ES2314538T3 - Potenciadores de la penetracion dermica y sistemas de aporte de farmacos que los utilizan. - Google Patents
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Abstract
Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos que comprende: una cantidad eficaz de al menos un agente fisiológicamente activo que es una hormona o esteroide seleccionado de estrógenos, andrógenos, progesterona y progestágenos distintos de progesterona; al menos un líquido volátil; y al menos un potenciador no volátil de la penetración dérmica, presente en una cantidad de 10 a 10.000% en peso en base al peso del agente activo; en donde el potenciador no volátil de la penetración dérmica se selecciona del grupo que consiste en para-aminobenzoato de alquilo C 6 a C 18, dimetil-para-aminobenzoato de alquilo C 6 a C 18, cinamato de alquilo C6 a C18, metoxicinamato de alquilo C6 a C18 y salicilato de alquilo C6 a C18.
Description
Potenciadores de la penetración dérmica y
sistemas de aporte de fármacos que los utilizan.
La presente invención se refiere al aporte de
fármacos percutáneo o transdérmico. Más específicamente, la
invención se refiere a un agente que potencia la
absorción/penetración tópica para uso en el aporte de un agente
fisiológicamente activo a un animal, incluido un ser humano. La
invención también se refiere a un sistema para el aporte no
oclusivo a un animal de un agente fisiológicamente activo a través
de una superficie dérmica o membrana mucosa del animal. Las
formulaciones de fármacos transdérmicos de la presente invención se
pueden utilizar para aplicación local o aporte sistémico.
La prevención o el tratamiento de estados o
condiciones patológicos locales o tópicos de la piel ha usado
tradicionalmente sistemas de aporte no oclusivos simples. Estos
sistemas de aporte de fármacos incluyen habitualmente un medio
volátil y/o no volátil por medio del cual una composición del
fármaco y medio se aplica tópicamente a la piel, generalmente en la
vecindad de o directamente sobre el área de piel que ha de tratarse.
Tales sistemas de aporte toman habitualmente forma de emulsiones,
cremas, pomadas, espumas, geles, líquidos, pulverizaciones y
aerosoles. Estos sistemas de aporte se usan generalmente para tratar
inflamaciones de la piel, contusiones de tejidos blandos,
parásitos, infección tópica fúngica y bacteriana y analgesia tópica.
La limitación con este tipo de sistemas de aporte es que los
fármacos sistémicos generalmente no son adecuados para este tipo de
administración. Algunos problemas principales con el estado actual
de la técnica se refieren a una falta de eficacia de los fármacos
sistémicos debido al bajo flujo de fármaco a través de la piel,
según se observa para fármacos tales como testosterona, amlodipina,
fentanilo, buprenorfina y muchos otros. Otros fármacos, tales como
el trinitrato de glicerilo, Nitrobid^{TM} (un fármaco para el
tratamiento de la angina), son difíciles de aportar mediante estos
sistemas debido a la incapacidad para controlar adecuadamente la
velocidad de aporte del fármaco, o el requerimiento de un área de
aplicación muy grande. Otros problemas con la escasa penetración
dérmica de los fármacos es que el fármaco puede fácilmente
eliminarse por lavado o transferirse a las ropas, a otras
superficies o a otros animales.
El aporte dérmico de fármacos puede representar
la forma más antigua de aporte de fármacos en la historia humana.
Las resinas y las grasas animales fueron usadas probablemente por
los seres humanos en los primeros tiempos para tratar daños de la
piel resultantes de lesiones y quemaduras. Tales sustancias para el
aporte local de sustancias activas permanecieron mucho tiempo
inalteradas hasta tan tarde como este siglo. El concepto del aporte
transdérmico de fármacos sistémicos fue defendido por primera vez
seriamente por el Dr Alejandro Zaffaroni en las Patentes de EE.UU.
N^{os} 3.598.122, 3.731.683 y 3.797.494 desde los primeros 1970.
El aporte transdérmico de fármacos sistémicos proporciona un método
eficaz para alcanzar biodisponibilidad potenciada para sustancias
fisiológicamente activas cuando los fármacos son escasamente
absorbidos mediante rutas de aporte tradicionales. También puede
usarse cuando la dosificación oral es escasamente tolerada o no es
posible.
Sin embargo, las formulaciones transdérmicas son
limitadas. Por ejemplo, los fármacos polares tienden a penetrar en
la piel demasiado lentamente. Puesto que la mayoría de los fármacos
son de naturaleza polar, esta limitación es significativa, como lo
es el hecho de que muchos fármacos provoquen irritación en la zona
de aplicación tópica.
Se conocen dos métodos principales para ayudar a
la velocidad de penetración de los fármacos a través de la piel. El
primero es incrementar la actividad termodinámica del fármaco. La
actividad termodinámica del fármaco en una formulación dérmica es
proporcional a la concentración del fármaco y la selección del
vehículo. De acuerdo con las leyes de la termodinámica, la
actividad máxima de un fármaco está relacionada con la del cristal
del fármaco puro. El segundo método implica el uso de compuestos
conocidos como potenciadores de la penetración para incrementar la
permeabilidad de la superficie dérmica y generalmente ha resultado
más conveniente y eficaz.
Desde los primeros 1970, el principal foco del
aporte transdérmico de fármacos sistémicos ha estado, y todavía
está, en dispositivos de parche transdérmico. Estos dispositivos de
parche son como vendajes que se unen a la superficie de piel
intacta durante períodos de tiempo prolongados para permitir un
aporte sistémico deseado de un fármaco u otro agente
fisiológicamente activo. Estos dispositivos de parche transdérmico
ocluyen la piel y atrapan el fármaco, junto con materiales
volátiles y excipientes vehiculares, entre la piel y una membrana
de soporte impermeable externa. La membrana evita la evaporación o
la difusión de excipientes vehiculares, materiales volátiles y
fármaco a un ambiente distinto de la zona de piel elegida. El
espacio de tiempo prolongado requerido para la transferencia del
fármaco y los excipientes desde el parche hacia la piel puede dar
como resultado, y a menudo lo hace, irritación local de la piel. La
irritación está provocada por el contacto prolongado sobre la piel
del fármaco, los materiales volátiles, los excipientes vehiculares o
el adhesivo usado para unir el dispositivo de parche a la piel. La
naturaleza oclusiva del dispositivo de parche también restringe la
capacidad natural de la piel para "respirar", incrementando el
riesgo de irritación. Con problemas añadidos de procedimientos de
fabricación complejos y costosos para dispositivos de parche
transdérmicos, existe una necesidad de sistemas de aporte de
fármacos transdérmicos mejorados.
La velocidad de aporte del fármaco a través de
una superficie dérmica puede incrementarse mediante potenciadores
de la penetración dérmica. El problema con la mayoría de los
potenciadores de la penetración dérmica conocidos es que a menudo
son tóxicos, irritantes o alergénicos. Estos potenciadores tienden a
ser disolventes aceptores de protones, tales como dimetilsulfóxido
y dimetilacetamida. Más recientemente, la
2-pirrolidina, la
N,N-dietil-m-toluamida (Deet), la
1-dodecil-azacicloheptan-2-ona
(Azone®), la N,N-dimetilformamida, la
N-metil-2-pirrolidina y el
tioglicolato cálcico se han presentado como potenciadores eficaces.
Sin embargo, sigue habiendo dificultades con tales potenciadores
dérmicos debido que no se ha vencido el problema de la irritación en
la zona de aplicación.
Sin embargo, el problema más crítico con estos
compuestos es su toxicidad. Si un compuesto, cuando se usa como un
potenciador dérmico, es tóxico, irritante o alergénico, entonces ese
compuesto es inadecuado para la aplicación al cuerpo de un animal.
El dimetilsulfóxido y la dimetilacetamida no son clínicamente
aceptables por estas razones. Aunque Deet y Azone® tienen
toxicidades presentadas inferiores, su toxicidad todavía es tal que
no se usan ampliamente. Es posible que Azone® pueda emplearse como
un potenciador de la penetración dérmica si la cantidad aplicada es
suficientemente pequeña para que no sea apreciablemente tóxico,
irritante o alergénico para el animal.
La actividad termodinámica de un fármaco puede
incrementarse al emplear sistemas sobresaturados que dan lugar a
potenciales termodinámicos inusualmente altos [Coldman y otros, J.
Pharm. Sci., 58(9), 119, 1969]. Sin embargo, los vehículos
tópicos que se basan en la sobresaturación tienen la limitación
principal de la inestabilidad de la formulación, tanto antes de
como durante la aplicación a la piel. Como tales, son de valor
clínico limitado dentro de un vehículo de aporte volátil:no volátil
no oclusivo, debido a que tan pronto como la formulación entra en
contacto con la ropa de una persona o similares, el fármaco a menudo
precipita; de ahí que la formulación ya no esté sobresaturada y
cese cualquier absorción percutánea potenciada.
Otros investigadores tales como Kondo y otros,
[J. Pharmacobio-Dyn., 10, 743, 1987], que usaron la
sobresaturación para alcanzar un aporte transdérmico potenciado de
fármaco, se han basado en el uso de polímeros antinucleantes para
estabilizar la formulación. Sin embargo, la formulación de fármaco
aplicada estabilizada con polímeros formaba una masa superficial
apreciable sobre la piel que permanecía allí a lo largo de una
duración prolongada de muchas horas, no unos pocos minutos. Así,
aunque Kondo recomendaba el uso de una pulverización dosificada
para aportar estas formulaciones, en realidad sería imposible
obtener un sistema de aporte no oclusivo con un tiempo de
aplicación corto y mantener sin embargo una potenciación de la
penetración transdérmica clínicamente útil.
La Solicitud de Patente Alemana DE
4334553-A1 de Jenapharm GmbH describe un sistema
líquido farmacéutico que consiste en un fármaco (diclofenac), una
fase lipófila, un componente volátil y antioxidantes, conservantes
o estabilizantes apropiados. Este sistema se basa en la
sobresaturación para incrementar el caudal de absorción dérmica. Se
usa una cámara de aplicación para evitar la precipitación accidental
del sistema de aporte de fármacos sobresaturado a lo largo del
tiempo de aplicación de 150 minutos.
La Patente Japonesa JP 61-268631
de Showa Denko KK describe potenciadores de la penetración dérmica
adecuados para usar con fármacos solubles en agua. Los
potenciadores de la penetración dérmica descritos incluyen ésteres
de ácido graso de 1-5 carbonos de ácido
para-aminobenzoico, pero sus estructuras químicas
son bastante distintas de los compuestos usados en la presente
invención, y las propiedades fisicoquímicas de los ésteres de ácido
graso de 1-5 carbonos de ácido
para-aminobenzoico son notablemente diferentes de
las de los que han de usarse de acuerdo con la presente invención.
Por ejemplo, los coeficientes de partición
octanol-agua para todos los ésteres de ácido graso
de 1-5 carbonos de ácido
para-aminobenzoico son al menos 200 veces inferiores
que los de la presente invención. Además, el potenciador de la
penetración dérmica preferido descrito en el documento JP
61-268631 es el éster de ácido graso de 2 carbonos
de ácido para-aminobenzoico (o benzocaína) que tiene
un coeficiente de partición octanol-agua que es más
de 8000 veces menor que el de los de la presente invención. A
diferencia de los de la presente invención, el potenciador de la
penetración dérmica preferido descrito en el documento JP
61-268631 tiene propiedades farmacológicas
significativas ya que es un anestésico local, que también se ha
presentado que provoca reacciones cutáneas irritantes y alérgicas.
Los compuestos usados en la presente invención cumplen las
propiedades ideales de un potenciador de la penetración dérmica ya
que son no irritantes y farmacológicamente inertes [Barry, B. W.
Vehicle Effect: What Is an Enhancer? En: Topical Drug
Bioavailability, Bioequivalence, and Penetration. Shah, V. P.;
Maibach, H. I. Eds. Plenum Press: Nueva York, 1993; pp
261-276.].
Por tanto, no fue sorprendente encontrar que en
estudios previos [Feldmann y otros, Arch. Derm., 94, 649, 1996;
Coldman y otros, J. Pharm. Sci., 58(9), 119, 1969 y Bhatt y
otros, Int. J. Pharm., 50, 157, 1989] en los que se han aplicado a
la piel volúmenes bajos de vehículos volátiles:no volátiles no
oclusivos, la extensión de aporte de fármaco era muy limitada.
Hasta la fecha, las únicas formulaciones que se han empleado
clínicamente son para terapias locales, tales como minoxidil tópico
y antiinflamatorios no esteroideos tópicos, o para aporte de
fármacos transdérmico de compuestos que se difunden fácilmente a
través de la piel tales como trinitrato de glicerilo y dinitrato de
isosórbido. Como los coeficientes de permeabilidad de las hormonas
sexuales, por ejemplo, son un orden de magnitud inferior que el del
trinitrato de glicerilo, se necesitaría un notable efecto de
potenciación de la penetración para alcanzar aporte transdérmico de
fármacos clínicamente aceptable.
Es deseable tener un sistema de aporte de
fármacos transdérmico no oclusivo clínicamente aceptable en el que
el fármaco y el potenciador de la penetración sufran reparto rápido
en la piel para permitir un tiempo de aplicación conveniente, no
dejando formulación residual sobre la superficie de la piel y
manteniendo buena sustantividad dentro de la piel. Estas
características pueden vencer problemas tales como una pérdida de
penetración de fármaco o posiblemente una transferencia del fármaco
desde el individuo tratado a otro durante el contacto íntimo, tal
como el observado para una pomada de testosterona que se usa para un
paciente varón, pero que provocaba virilización en su pareja sexual
femenina [Delance y otros, Lancet, 1, 276, 1984].
\newpage
El documento de patente
US-A-5 212 199 (HEIBER ET AL)
18 Mayo de 1993 (1993-05-18)
describe en el ej. 7 un sistema de aporte transdérmico de fármacos
que comprende progesterona, etanol, junto con monolaurato/monooleato
de sorbitán como potenciador de la penetración.
Un objetivo de la presente invención es vencer o
al menos mitigar una o más de las desventajas mencionadas
previamente de los sistemas de la técnica anterior.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de
fármacos que comprende:
una cantidad eficaz de al menos un agente
fisiológicamente activo que es una hormona o esteroide seleccionado
de estrógenos, andrógenos, progesterona y progestágenos distintos de
progesterona;
al menos un líquido volátil; y
al menos un potenciador no volátil de la
penetración dérmica, presente en una cantidad de 10 a 10.000% en
peso en base al peso del agente activo; en donde el potenciador no
volátil de la penetración dérmica se selecciona del grupo que
consiste en para-aminobenzoato de alquilo C_{6} a
C_{18},
dimetil-para-aminobenzoato de
alquilo C_{6} a C_{18}, cinamato de alquilo C_{6} a C_{18},
metoxicinamato de alquilo C_{6} a C_{18} y salicilato de
alquilo C_{6} a C_{18}.
Los presentes inventores han encontrado una
nueva clase de potenciadores de la penetración dérmica que son
protectores solares de éster tolerantes para la piel, que
generalmente son considerados seguros por la FDA (EE.UU.).
Compuestos tales como el
dimetil-para-aminobenzoato de octilo
(Padimate O) y el salicilato de octilo se han usado ampliamente en
los últimos diez a veinte años como protectores solares seguros y
eficaces en concentraciones de hasta 8% v/v para el Padimate O y 5%
v/v para el salicilato de octilo.
Lo más preferiblemente, el éster es
dimetil-para-aminobenzoato de
octilo, para-metoxicinamato de octilo, salicilato
de octilo o salicilato de isoamilo.
Algunos ejemplos de vehículos adecuados se dan
en las Patentes de EE.UU. N^{os} 3.598.122, 3.598.123, 3.742.951,
3.814.097, 3.921.636, 3.993.072, 3.993.073, 3.996.934, 4.031.894,
4.060.084, 4.069.307, 4.201.211, 4.230.105,
4.292.299, 4.292.303, 5.323.769, 5.023.085, 5.474.783, 4.941.880 y la Patente de EE.UU. Nº 4.077.407. Estas patentes también describen una variedad de agentes sistémicamente activos específicos que también pueden ser útiles en el aporte transdérmico además de los de esta invención.
4.292.299, 4.292.303, 5.323.769, 5.023.085, 5.474.783, 4.941.880 y la Patente de EE.UU. Nº 4.077.407. Estas patentes también describen una variedad de agentes sistémicamente activos específicos que también pueden ser útiles en el aporte transdérmico además de los de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos agentes activos son:
Estrógenos tales como estradiol, estriol,
estrona, etinilestradiol, mestranol, estilbestrol, dienestrol,
epiestrol, estropipato y zeranol.
Progesterona y otros progestágenos tales como
alilestrenol, didrogesterona, linestrenol, norgestrel, noretindrel,
noretisterona, acetato de noretisterona, gestodeno, levonorgestrel,
medroxiprogesterona y megestrol.
Andrógenos y agentes anabólicos tales como
testosterona, metiltestosterona, acetato de clostebol, drostanolona,
furazabol, nandrolona, oxandrolona, estanozolol, acetato de
trenbolona, dihidrotestosterona,
17-\alpha-metil-19-nortestosterona
y fluoximesterona.
Además, los sistemas de aporte de fármacos de la
presente invención se pueden usar para el tratamiento o la
profilaxis de una enfermedad o afección en un animal que comprende
administrar a una superficie dérmica o membrana mucosa de dicho
animal en necesidad de dicho tratamiento una cantidad
terapéuticamente eficaz de un sistema de aporte de fármacos de
acuerdo con la presente invención.
La aplicación controlada de una composición en
aerosol o pulverizador a la superficie dérmica o membrana mucosa de
un animal se puede obtener usando un aparato que comprende un escudo
como se describe aquí más adelante.
Preferiblemente, el animal es un ser humano,
pero los sistemas de aporte de fármacos de la invención también se
pueden utilizar para el tratamiento de animales no humanos.
Preferiblemente, el sistema de aporte de
fármacos no oclusivo no está sobresaturado con respecto al agente
fisiológicamente activo. A medida que el líquido volátil del sistema
de aporte de fármacos no oclusivo se evapora, la composición no
volátil resultante se conduce rápidamente a la superficie dérmica o
membrana mucosal. Es posible que a medida que el líquido volátil se
evapora, el potenciador de la penetración dérmica no volátil se
sobresature con respecto al agente activo. Sin embargo, se prefiere
que no se produzca ninguna sobresaturación antes de que se haya
producido el transporte de la composición no volátil resultante a
través de la superficie epidérmica.
Lo más deseable es que, después de la aplicación
del sistema de aporte de fármacos percutáneo o transdérmico no
oclusivo, el componente volátil del sistema de aporte se evapore y
la zona de la piel donde se aplicó el sistema de aporte de fármaco
se vuelva seca al tacto. Preferiblemente, dicha zona de la piel se
vuelve seca al tacto en 10 minutos, más preferiblemente en 3
minutos, lo más preferiblemente en 1 minuto.
El grupo de compuestos de protección solar de
éster que potencian la penetración dérmica de la presente invención
es particularmente adecuado para el aporte transdérmico no oclusivo
de agentes activos a través de la piel y las membranas de un
animal. Estos compuestos que potencian la penetración dérmica son de
baja toxicidad para la piel y son excelentes promotores de la
absorción percutánea y mucosal oral (especialmente gingival).
Además de los potenciadores de la penetración dérmica de la presente
invención, se pueden emplear potenciadores conocidos de la
penetración dérmica en el sistema no oclusivo de aporte transdérmico
de fármacos de la presente invención. Estos potenciadores conocidos
de la penetración dérmica incluyen laurocapram (Azoene® y derivados
de laurocapram, tales como las
1-alquilazacicloheptan-2-onas
especificadas en la patente de Estados Unidos nº 5.196.410, y ácido
oelico y sus derivados éster, tales como monooleato de metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo y glicerilo, y ésteres
de sorbitán tales como monolaurato de sorbitán y monooleato de
sorbitán, y otros ésteres de ácidos grasos tales como laurato de
isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo,
adipato de diisopropilo, monolaurato de propilenglicol y monooleato
de propilenglicol, y ésteres alquílicos de cadena larga de
2-pirrolidona, particularmente los ésteres
1-laurílico, 1-hexílico y
1-(2-etilhexílico) de 2-pirrolidona
y los potenciadores de la penetración dérmica dados en la patente de
Estados Unidos nº 5.082.866, particularmente
(N,N-dimetilamino)acetato de dodecilo y
(N,N-dimetilamino)propionato de dodecilo y en
la patente de Estados Unidos nº 4.861.764, particularmente
2-n-nonil-1,3-dioxolano.
Potenciadores conocidos preferidos de la
penetración dérmica son laurocapram y derivados de laurocapram,
tales como las
1-alquilazacicloheptan-2-onas
especificadas en la patente de Estados Unidos nº 5.196.410, y ácido
oleico y sus derivados éster tales como monooleato de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, vinilo y glicerilo, y los dados en la
patente de Estados Unidos 5.082.866, particularmente
(N,N-dimetilamino)acetato de dodecilo y
(N,N-dimetilamino)propionato de dodecilo y en
la patente de Estados Unidos nº 4.861.764, particularmente
2-n-nonil-1,3-dioxolano.
Los potenciadores conocidos y más preferidos de la penetración
dérmica son ácido oleico y sus derivados éster, tales como
monooleato de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo y
glicerilo, y los dados en la patente de Estados Unidos nº 5.082.866,
particularmente (N,N-dimetilamino)acetato
de dodecilo y (N,N-dimetilamino)propionato de
dodecilo y en la patente de Estados Unidos nº 4.861.764,
particularmente
2-n-nonil-1,3-dioxolano.
Líquidos volátiles preferidos de la presente
invención incluyen disolventes seguros tolerantes para la piel
tales como etanol e isopropanol. Un propelente de aerosol, tal como
éter dimetílico, puede constituir un líquido volátil para el
propósito de la presente invención.
Sorprendentemente, el grupo de compuestos para
la penetración dérmica identificados potencian la absorción de
agentes activos a través de la piel y las membranas mucosales
mientras que evita las desventajas farmacológicas significativas y
las toxicidades de potenciadores de la técnica anterior.
Adicionalmente, el grupo de compuestos de la invención exhiben
sorprendentemente una penetración apreciable en y una
sustantitividad para las capas externas de la piel, a saber, el
estrato córneo que ha presentado previamente una importantísima
barrera para la absorción percutánea de fármacos.
Los agentes de combinación farmacéuticos pueden
incluir aceites parafínicos, ésteres tales como miristato de
isopropilo, etanol, aceites silicónicos y aceites vegetales. Estos
se usan preferiblemente en el intervalo 1 a 50%. Pueden usarse
tensioactivos tales como alcoholes grasos etoxilados, monoestearato
de glicerol, ésteres de fosfato y otros emulsionantes y
tensioactivos comúnmente usados en el intervalo de 0,1 a 10%, como
también conservantes tales como ésteres de hidroxibenzoato para la
conservación del compuesto, preferiblemente en cantidades de 0,01%
a 0,5%. Codisolventes y adyuvantes típicos pueden ser alcohol
etílico, alcohol isopropílico, acetona, éter dimetílico y éteres
glicólicos tales como éter monoetílico de dietilenglicol. Estos
pueden usarse en cantidades de 1 a 50%.
En sistemas de aporte de fármacos de acuerdo con
la presente invención, aunque puede incorporarse un agente de
combinación farmacéutico, un codisolvente, un tensioactivo, un
emulsionante, un antioxidante, un conservante, un estabilizante, un
diluyente o una mezcla de dos o más de dichos compuestos; estos
deben ser compatibles con la capacidad del sistema para volverse
seco al tacto después de la aplicación.
Debido al efecto del potenciador de la
penetración, la dosificación del agente fisiológicamente activo a
menudo puede ser menor que la usada convencionalmente. Se propone
que puede emplearse inicialmente una dosis cerca del extremo
inferior del intervalo útil del agente particular e incrementarse
según se indique a partir de la respuesta observada si es
necesario.
La concentración de agente fisiológicamente
activo usada en el sistema de aporte de fármacos dependerá de sus
propiedades y puede ser equivalente a la utilizada normalmente para
el agente particular en formulaciones convencionales. Tanto la
cantidad de agente fisiológicamente activo como la cantidad de
potenciador de la penetración estarán influidas por el tipo de
efecto deseado. Por ejemplo, si se requiere un efecto más
localizado, pueden ser apropiadas cantidades inferiores de agentes
fisiológicamente activos y concentraciones inferiores de
potenciador. Cuando se desee una penetración más profunda, puede ser
apropiada una concentración superior de potenciador.
Cuando se desea alcanzar concentración sistémica
de un agente, pueden requerirse concentraciones proporcionalmente
superiores del potenciador de la invención en el sistema de aporte
de fármacos transdérmico de la presente invención y la cantidad de
sustancia activa incluida en la composición debe ser suficiente para
proporcionar el nivel en sangre deseado.
La concentración de potenciador de la
absorción/penetración está en el intervalo de
10-10.000 por ciento en peso de potenciador de la
absorción/penetración basado en el peso de ingrediente activo. La
relación de potenciador de la penetración a ingrediente activo
puede variar considerablemente y estará gobernada, ante todo, por
los resultados farmacológicos que se requiere alcanzar. En
principio, es deseable usar tan poco potenciador de la absorción
como sea posible. Por otra parte, para algunas sustancias activas,
bien podría ser que se requiriera el intervalo superior de 10.000%
en peso. Se prefiere que el potenciador de la absorción y la
sustancia activa estén en proporciones aproximadamente iguales.
Sorprendentemente, se ha encontrado que una gran
gama de fármacos sistémicos puede aportarse a un sujeto que los
necesite mediante el sistema de aporte de fármacos no oclusivo de la
presente invención. Esto es, el sistema de aporte de fármacos
aporta el agente fisiológicamente activo a un animal sin la
necesidad de un dispositivo de parche oclusivo. La eficacia de
sistemas de aporte de fármacos sistémicos conocidos, y en particular
dispositivos de parche transdérmico, se mantiene y en algunos casos
se incrementa mediante el uso de sistemas de aporte de fármacos
percutáneos o transdérmicos no oclusivos de la presente
invención.
Una ventaja particular del sistema de aporte de
fármacos no oclusivo de la presente invención es que se mejora la
aceptación del paciente ya que el sistema no ocluye la piel o la
membrana y por lo tanto se reducen problemas de irritación local y
sensibilización alérgica que surgen de la exposición prolongada de
la piel tanto al sistema de aporte de dispositivos de parche
transdérmico oclusivos como al adhesivo usado para fijar estos
parches a la piel.
Las siguientes definiciones se aplican a lo
largo de esta descripción y las reivindicaciones que siguen.
El término "membrana mucosal" se refiere
generalmente a cualquiera de las membranas mucosales del cuerpo, de
las que es de particular interés la absorción a través de las
membranas mucosales de la cavidad oral. Así, la absorción bucal,
sublingual, gingival y palatal son contempladas específicamente por
la presente invención. En una realización preferida, los
potenciadores de la penetración de la presente invención se usan
para mejorar la absorción a través de los tejidos orales que se
asemejan más a la piel en su estructura celular, es decir, las
encías y el paladar.
El término "agente fisiológicamente activo"
se usa aquí para referirse a una amplia clase de agentes químicos y
terapéuticos útiles.
El término "fisiológicamente activo" al
describir los agentes contemplados aquí se usa en un sentido amplio
para comprender no solo agentes que tienen un efecto farmacológico
directo sobre el paciente, sino también los que tienen un efecto
indirecto u observable que es útil en las técnicas médicas.
Un "profármaco" de un agente
fisiológicamente activo significa aquí un compuesto o derivado
estructuralmente relacionado de un compuesto activo que en el
cuerpo del animal se convierte en el compuesto fisiológicamente
activo deseado. El propio profármaco puede tener poco o nada de la
actividad deseada.
Los términos "percutáneo" y
"transdérmico" se usan aquí en el sentido más amplio para
referirse a poder pasar a través de piel sin romper.
El término "potenciador de la penetración
dérmica" se usa aquí en su sentido más amplio para referirse a un
agente que mejora la velocidad de transporte percutáneo de agentes
activos a través de la piel para el uso y el aporte de agentes
activos a organismos tales como animales, ya sea para aplicación
local o aporte sistémico.
El término "no oclusivo" se usa aquí en su
sentido más amplio para referirse a no bloquear o cerrar la piel a
la atmósfera por medio de un dispositivo de parche, un reservorio
fijado, una cámara de aplicación, una cinta, un vendaje, una
escayola adherente o similares que permanecen sobre la piel en la
zona de aplicación durante un espacio de tiempo prolongado.
El término "estrato córneo" se usa aquí en
su sentido más amplio para referirse a la capa externa de la piel,
que está comprendida por (aproximadamente 15) capas de
queratinocitos terminalmente diferenciados formados principalmente
por el material proteínico queratina dispuestos de un modo de
"ladrillo y cemento", estando comprendido el cemento por una
matriz lipídica formada principalmente por colesterol, ceramidas y
ácidos grasos largos. El estrato córneo crea la barrera limitativa
de la velocidad para la difusión del agente activo a través de la
piel.
El término "depósito cutáneo" se usa aquí
en su sentido más amplio para referirse a un reservorio o depósito
de agente activo y potenciador de la penetración dérmica dentro del
estrato córneo, ya sea intracelular (dentro de los queratinocitos)
o intercelular.
El término "vehículo líquido volátil:no
volátil" se usa en la técnica para referirse a un vehículo
farmacéutico líquido que comprende un líquido volátil mezclado con
un vehículo líquido no volátil, tal como un potenciador de la
penetración dérmica. Un sistema o vehículo que comprende un líquido
volátil mezclado con un potenciador de la penetración dérmica no
volátil cuando se describe aquí se usa en su sentido más amplio para
incluir los sistemas conocidos como vehículos líquidos volátiles:no
volátiles.
Los grupos alquilo y alcoxi referidos aquí puede
ser o bien de cadena lineal o bien de cadena ramificada. La
expresión "alquilo inferior" significa grupos alquilo que
contienen de 1 a 5 átomos de carbono. La expresión "alcoxi
inferior" tiene un significado similar. La expresión "alquilo
de cadena larga" significa grupos alquilo que contienen de 5 a
18 átomos de carbono, más preferiblemente 6 a 18 átomos de carbono.
El término "haluro" significa fluoruro, cloruro, bromuro o
yoduro. La expresión "anillo heterocíclico" se define aquí para
significar un anillo de átomos de carbono que contiene al menos un
heteroátomo, y además el anillo puede ser saturado o insaturado en
cualquier grado permisible.
El término "protector solar" se usa aquí en
su sentido más amplio para referirse a un agente químico capaz de
separar por filtración la luz ultravioleta.
El sistema de aporte de fármacos percutáneo o
transdérmico no oclusivo de la presente invención permite que una
amplia gama de agentes fisiológicamente activo se aporte a través de
la piel para alcanzar un efecto sistémico deseado. Preferiblemente
el sistema de aporte de fármacos comprende el agente activo mezclado
íntimamente con un potenciador de la penetración dérmica no volátil
y un líquido volátil. Cuando el sistema de aporte de fármacos se
aplica a la piel, el agente activo y el líquido no volátil se
conducen termodinámicamente hacia dentro de la piel a medida que el
líquido volátil se evapora. Una vez dentro de la piel, el líquido no
volátil puede romper la matriz lipídica y/o actuar como un
solubilizante para permitir una velocidad de penetración potenciada
del agente activo a través de la piel y hacia el interior del sujeto
que se trata. De este modo, el potenciador de la penetración
dérmica actúa como un vehículo y muchos agentes activos sistémicos
pueden administrarse transdérmicamente a un animal.
Se cree que el potenciador de la penetración
dérmica no volátil es fácilmente absorbido en el estrato córneo en
cantidades suficientes para formar un reservorio o depósito del
potenciador de la penetración dérmica dentro del estrato córneo. El
potenciador de la penetración dérmica también contiene el agente
activo que ha de administrarse y a medida que el potenciador de la
penetración dérmica cruza la piel para formar el depósito cutáneo,
el agente activo contenido en él se transporta a través de la piel
y está contenido dentro del depósito. Se cree que estos depósitos
se forman dentro de la matriz lipídica del estrato córneo en donde
la matriz lipídica crea una barrera limitativa de la velocidad para
la difusión del agente activo a través de la piel y permite que el
agente activo dérmicamente administrado se libere sistémicamente a
lo largo de un período de tiempo, habitualmente hasta 24 horas.
Una vez que el líquido volátil del sistema de
aporte de fármacos no oclusivo se ha evaporado, conduciendo la
mezcla de potenciador de la penetración dérmica no volátil y agente
activo hacia el estrato córneo, la superficie externa de la piel
está entonces sustancialmente libre de agente activo y potenciador
de la penetración dérmica no volátil. El tocamiento normal, el uso
de ropas, el enjuague o incluso el lavado de la piel no afectará,
en una extensión significativa, al aporte del fármaco o desplazará
el agente activo o el potenciador de la penetración dérmica no
volátil, una vez que el líquido volátil se ha evaporado.
Esto contrasta con sistemas de la técnica
anterior en los que se usan soluciones sobresaturadas para
incrementar la velocidad de infiltración de fármaco a través de la
piel. Tales soluciones sobresaturadas son susceptibles de una
precipitación rápida y requieren estabilización, tal como con
polímero, o protección de superficies u objetos externos que pueden
efectuar la nucleación.
La velocidad de absorción del agente
fisiológicamente activo a través del estrato córneo se incrementa
mediante el potenciador de la penetración dérmica no volátil. El
agente activo puede disolverse o suspenderse en el potenciador de
la penetración dérmica en el momento en el que se está transportando
desde la superficie de la piel y hacia el estrato córneo. El
comportamiento del potenciador de la penetración dérmica para
aportar un agente activo deseado varía con las diferencias tanto en
la naturaleza del potenciador de la penetración dérmica como del
agente activo. Se entiende que puede necesitarse seleccionar
diferentes potenciadores de la penetración dérmica para que sean
apropiados para el aporte de diversos agentes activos.
Agentes fisiológicamente activos que se usan en
el sistema de aporte de fármacos transdérmico incluyen agentes
localmente o sistémicamente activos que sean fármacos o sus
profármacos y que sean compatibles con los potenciadores de la
penetración dérmica no volátiles y los líquidos volátiles y que
puedan aportarse a través de la piel con la ayuda del potenciador
de la penetración dérmica para alcanzar un efecto deseado.
Los agentes activos son esteroides y otros
derivados de hormonas, más preferiblemente testosterona, estradiol,
etinilestradiol, progesterona, acetato de noretisterona y
gestodeno.
Enfermedades o estados que pueden tratarse al
usar el sistema de aporte de fármacos y los métodos de la presente
invención incluyen, pero no se limitan a, reemplazo de hormonas
masculinas en hombres hipogonadales deficientes en testosterona,
terapia de reemplazo de hormonas femeninas para mujeres
postmenopáusicas, terapia de reposición de andrógenos para mujeres
que carecen de libido.
\newpage
El sistema de aporte de fármacos de la presente
invención puede aplicarse a la piel por medio de un aerosol, una
pulverización, un envase bombeador, un cepillo, una torunda u otra
aplicación. Preferiblemente, el aplicador proporciona una
aplicación de dosis medidas fijas o variables tal como un aerosol de
dosis medidas, una bomba de dosis medidas con energía almacenada o
una bomba de dosis medidas manual. La aplicación se realiza lo más
preferiblemente por medio de un aerosol de dosis medidas tópico
combinado con una cubierta de tobera impulsora que juntos controlan
exactamente la cantidad y/o uniformidad de la dosis aplicada. Una
función de la cubierta es mantener la tobera a una altura
predeterminada por encima de, y perpendicular a, la piel o la
membrana a la que se está aplicando el sistema de aporte de
fármacos. Esta función también puede alcanzarse por medio de una
barra espaciadora o similares. Otra función de la cubierta es
encerrar el área por encima de la piel o la membrana para evitar o
limitar el rebote y/o la pérdida del sistema de aporte de fármacos
al ambiente circundante. Preferiblemente, el área de aplicación
definida por la cubierta es sustancialmente de conformación
circular.
El sistema de aporte de fármacos puede
impulsarse mediante un envase bombeador o más preferiblemente
mediante el uso de propelentes tales como hidrocarburos,
hidrofluorocarbonos, nitrógeno, óxido nitroso, dióxido de carbono o
éteres, preferiblemente éter dimetílico. El sistema de aporte de
fármacos no oclusivo está preferiblemente en un sistema monofásico
ya que esto permite la fabricación menos complicada y la facilidad
de uniformidad de dosis. También puede ser necesario aplicar un
número de dosificaciones sobre piel sin tratar para obtener el
resultado deseado.
La invención se describirá ahora con referencia
a los siguientes ejemplos y dibujos adjuntos. Los ejemplos y
dibujos no deben considerarse limitativos de la invención de ningún
modo. Se incluyen para ilustrar adicionalmente la presente
invención y sus ventajas.
En los dibujos:
La Fig. 1 es una representación esquemática que
muestra las mitades de una celda de difusión de flujo pasante de
acero inoxidable.
La Fig. 2 es una representación gráfica que
muestra el efecto del pretratamiento con diversos potenciadores
sobre la difusión de ketoprofeno a través de piel de serpiente
mudada.
La Fig. 3 es una representación gráfica que
muestra el efecto de diversos potenciadores sobre la difusión de
ketoprofeno a través de piel de serpiente mudada.
La Fig. 4 es una representación gráfica que
muestra la difusión de ibuprofeno desde formulaciones en forma de
gel a través de piel de serpiente mudada.
La Fig. 5 es una representación gráfica que
muestra el perfil en plasma de testosterona en cerdos domésticos en
destete después de una sola aplicación de un aerosol tópico de dosis
medida. Las barras de error representan el error estándar de la
media.
La Fig. 6 es una representación gráfica que
muestra el perfil en plasma de estradiol en cerdos domésticos en
destete después de una sola aplicación de un aerosol tópico de dosis
medida. Las barras de error representan el error estándar de la
media.
La Fig. 7 es una representación gráfica que
muestra el perfil en plasma de testosterona en cerdos domésticos en
destete castrados después de la sexta aplicación diaria de un
aerosol tópico de dosis medida. Cada punto representa la media de
cuatro valores individuales y las barras de error representan el
error estándar de la media. A los niveles de testosterona mostrados
se les sustrae la línea de base y la línea de base media (\pmsem)
el día 1 a las 0 h era 0,8 ng.ml^{-1} \pm 0,3 ng.ml^{-1}.
La Fig. 8 es una representación gráfica que
muestra la entrada de testosterona predicha a través de piel humana
in vivo y piel de serpiente pitón de Children in
vitro. Las barras de error representan el error estándar de la
media.
La Fig. 9 es una representación gráfica que
muestra la concentración en plasma de testosterona predicha en
varones hipogonadales después de la dosificación una vez al día
hasta un estado estacionario con un aerosol tópico de dosis
medida.
En los ejemplos, la eficacia de los
potenciadores de la penetración se ilustra al medir la penetración
en la piel de formulaciones de un número de agentes
fisiológicamente activos representativos con los potenciadores de
la penetración dérmica. Además, la penetración en la piel de agentes
fisiológicamente activos se midió con otros potenciadores de la
penetración de la técnica anterior así como formulaciones de los
agentes fisiológicamente activos con adyuvantes comunes, que sirven
como formulaciones de control. Las comparaciones realizadas
consistían generalmente en medir la penetración relativa a través
de piel de serpiente mudada de las diversas formulaciones. En
cualquier caso, las formulaciones que contenían los potenciadores de
la penetración dérmica aportaban más agente activo a través de la
piel que la correspondiente formulación de control o preparación
comercial.
La piel de serpiente mudada de pitón de Children
se obtuvo durante la muda natural y se usó la piel dorsal. Ha sido
mostrado por Itoh y otros, Use of Shed Snake Skin as a Model
Membrane for In Vitro Percutaneous Penetration Studies:
Comparison with Human Skin, Pharm. Res., 7 (10),
1042-1047, 1990 y Rigg y otros, Shed Snake Skin and
Hairless Mouse Skin as Model Membranes for Human Skin During
Permeation Studies, J. Invest. Dermatol., 94;
235-240, 1990, que la piel de serpiente mudada es
una membrana modélica adecuada para piel humana.
Los animales usados en estas investigaciones se
obtuvieron del zoológico de the Victorian College of Pharmacy,
Monash University, Parkville, Australia.
Se usaron ratones sin pelo de
4-8 semanas de edad. La piel del ratón se retiró y
piel de grosor completo se aisló del torso, la grasa subcutánea y
el tejido conectivo se retiraron y la piel se cortó en círculos de
2-0 cm^{2}, y a continuación se puso en celdas de
difusión para medidas del flujo.
Se usaron cobayas adultas de cualquier sexo
(intervalo de peso 500 g-750 g). El pelo del costado
del lomo y del lomo se retiró con la ayuda de cera depilatoria
(Arielle^{TM}) bajo anestesia con halotano. Siete días más tarde,
después de que el estrato córneo se hubiera regenerado
completamente, las cobayas se sacrificaron y la piel se retiró y se
puso sobre una plancha refrigerada. La grasa subcutánea y el tejido
conectivo se retiraron y la piel se cortó en círculos y se puso a
continuación en las celdas de difusión para las medidas del flujo.
Para experimentos in vivo las cobayas se alojaron en jaulas
individuales y las formulaciones de hidroquinona tópicas se
aplicaron a las áreas libres de pelo. Cada cobaya recibía la
formulación de prueba o control en la zona contralateral
correspondiente, permitiendo así que cada animal actuara como su
propio control.
El trabajo que usaba hidroquinona se realizó
usando celdas de difusión de Franz verticales que tenían un área de
difusión efectiva de 1,3 cm^{2}, una temperatura de la cámara
receptora de 37 ó 32 grados Celsius y un volumen de la cámara
receptora de 13 ml de solución salina normal.
Un dispositivo de celda de difusión de flujo
pasante de acero inoxidable modificado basado en el mostrado en
primer lugar por Cooper en J. Pharm. Sci. 73(8), 1984 se usó
para realizar los experimentos sobre la difusión de los fármacos
desde diversas composiciones donantes a través de la piel (serpiente
o ratón sin pelo). La celda de difusión de flujo pasante usada para
realizar los presentes experimentos se muestra en la Figura 1. La
celda consiste en una sección superior (1) y una sección inferior
(2). Un soporte (4) de malla de alambre de acero inoxidable se
aloja en una depresión (5) en la sección inferior de la celda. La
muestra (3) de piel, cortada como un círculo, se pone
cuidadosamente sobre el soporte (4) y las dos secciones (1, 2) de
las celdas se aseguran entre sí mediante roscas (no mostradas),
usando los orificios (9) de colocación, para formar una junta
hermética. Una abertura (8) en la sección superior de la celda, que
tiene un área de 0,79 cm^{2} (0,5 cm de diámetro), forma una
cavidad por encima de la piel en la que se aplica la formulación
tópica. En la mayoría de los casos, 400 microlitros de formulación,
solución o suspensión que contenía la sustancia farmacológica que
había de probarse se aplicaron uniformemente sobre la piel. La
sección de fondo de la celda está provista de tubos de entrada (6)
y salida (7) que conectan con el fondo de la depresión (5) y a
través de los cuales una solución receptora era bombeada por una
bomba peristáltica de microcasete (Watson Marlow, UK) (no mostrada)
a un caudal constante para mantener condiciones de hundimiento. La
solución receptora consistía en 50% de propilenglicol en agua,
hecha isotónica con cloruro sódico al 0,9% y conservada con azida
sódica al 0,1% o fluoruro sódico al 0,1%. Para evitar que se
formaran burbujas de aire bajo la piel, la malla (4) de alambre
asegura un flujo turbulento del receptor. La depresión (5) está
llena con solución receptora antes de colocar la piel en la celda.
La solución receptora se desgasificó al pulverizar la solución en
gotículas finas bajo vacío mientras se agitaba a 40ºC. La
desgasificación se repitió tres veces. Estas precauciones eliminaban
la necesidad de una cámara de burbujas en la celda de difusión. Las
celdas de difusión se fijaron en una barra calentadora metálica
hueca que mantenía la temperatura de piel normal de 32ºC (\pm
0,5ºC) de medios de agua circulante calentada (Thermomix, Braun,
Alemania). Cada celda de difusión había recogido su solución
receptora a través del tubo (7) en viales de polietileno (viales de
centelleo de líquido de 6 ml, Packard instruments, Países Bajos) a
intervalos de 2 ó 4 horas durante 24 horas, por medio de un colector
de fracciones giratorio automatizado (Retriever II, ISCO,
Australia). La cantidad de fármaco en cada vial que contenía
solución receptora se determinó mediante HPLC en fase inversa.
Antes del análisis, cada vial se pesó con una balanza analítica
(Mettler, AT261, Australia) y el volumen se calculó a partir de la
densidad de la solución receptora que era 1,0554 g/cm^{3} a
22ºC.
La concentración de fármaco aplicado en cada
muestra de celda de difusión se midió usando cromatografía líquida
a alta presión (HPLC). La solución receptora se ensayó pura, con 20
microlitros inyectados (autoinyector WISP 712, Waters, Australia)
hacia una fase móvil recientemente preparada y desgasificada
(mediante filtración). Cada fármaco se preparó usando una
precolumna equipada con un inserto C18 y una columna de HPLC
\muBandapak C18 (30 cm x
3,9 nm) (Waters). La absorbancia se midió a la longitud de onda apropiada usando un detector de absorbancia graduable de Waters y el área de los picos se representó y se integró usando un integrador Shimadzu C-R3A. Los resultados presentados para cada experimento son los valores promedio de cuatro celdas de difusión de réplica a no ser que se indique otra cosa. Las condiciones de ensayo usadas para cada fármaco diferente se dan en cada ejemplo.
3,9 nm) (Waters). La absorbancia se midió a la longitud de onda apropiada usando un detector de absorbancia graduable de Waters y el área de los picos se representó y se integró usando un integrador Shimadzu C-R3A. Los resultados presentados para cada experimento son los valores promedio de cuatro celdas de difusión de réplica a no ser que se indique otra cosa. Las condiciones de ensayo usadas para cada fármaco diferente se dan en cada ejemplo.
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(No relacionado con la
invención)
El método de la celda de difusión in
vitro descrito anteriormente se usó para comparar la penetración
de 400 microlitros de ketoprofeno al 2% p/v en etanol acuoso al 70%
v/v aplicados a la piel de serpiente mudada después de la
aplicación de 400 microlitros de los diferentes potenciadores de la
penetración dérmica en una solución al 2% v/v en etanol al 70%, 2
horas antes de la aplicación del ketoprofeno. El experimento de
control implicaba la aplicación de 400 microlitros de etanol acuoso
al 70% solo durante 2 horas, seguido por la aplicación de 400
microlitros de la solución de ketoprofeno al 2%. Las muestras se
ensayaron de acuerdo con el método descrito previamente. La
longitud de onda de detección era 255 nm y la fase móvil consistía
en acetonitrilo:agua (55:45) llevada hasta pH 3,0 con ácido
ortofosfórico (BDH, Australia). La Tabla 1 muestra el flujo medio de
ketoprofeno a través de la piel de serpiente durante 24 horas según
se determina mediante la regresión lineal de la cantidad
acumulativa de ketoprofeno que cruza la piel frente al tiempo
(Unidades = microgramos/cm^{2}.h). La Figura 2 muestra las
gráficas representativas de cantidad acumulativa media frente al
tiempo para el ketoprofeno.
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\vskip1.000000\baselineskip
La significación estadística se determinó por
medio de una prueba t de Student. Azone se seleccionó como el
potenciador de la penetración estándar para comparación ya que se ha
usado ampliamente en experimentos de penetración percutánea
previa.
\vskip1.000000\baselineskip
(No relacionado con la
invención)
El método de la celda de difusión in
vitro descrito anteriormente se usó para comparar la penetración
de 30 microlitros de la formulación comercial Indospray^{TM}
(Rhone-Poulenc Rorer, Australia), que es una
solución al 1,0% p/p de indometacina en etanol al 95% v/v, cuando
se aplica a la piel de serpiente. Se aplicaron 10 microlitros de
concentraciones crecientes de dimetil-PABA de octilo
en etanol absoluto 30 minutos antes de la aplicación de la
formulación de indometacina. El experimento de control implicaba la
aplicación de 10 microlitros de etanol absoluto solo 30 minutos
antes de la aplicación de la formulación de indometacina. Las
muestras se ensayaron de acuerdo con el método descrito
previamente. La longitud de onda de detección era 254 nm y la fase
móvil consistía en acetonitrilo:agua (55% v/v:45% v/v) llevados
hasta pH 3,0 con ácido ortofosfórico. La Tabla 2 muestra el flujo
medio de indometacina a través de la piel de serpiente durante 24
horas.
Estos resultados demuestran la capacidad de los
potenciadores de la penetración dérmica que han de aplicarse solos
antes de la exposición de la piel a las formulaciones de ingrediente
o ingredientes fisiológicamente activos sin potenciadores de la
penetración. La potenciación de la penetración percutánea es
intensiva, así como es dependiente de la dosis, de modo que el
nivel deseado de potenciación puede alcanzarse al utilizar la dosis
apropiada de potenciador de la penetración dérmica aplicado a la
piel.
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(No relacionado con la
invención)
Se repitió el mismo protocolo que en el Ejemplo
1, excepto que los potenciadores de la penetración dérmica se
incluían en la formulación de ketoprofeno, de modo que 400
micromoles de ketoprofeno al 2% p/v y potenciador de la penetración
dérmica al 2% v/v en etanol acuoso al 70% v/v se aplicaban a la piel
desde el principio del experimento de difusión.
La Tabla 3 muestra el flujo medio de ketoprofeno
a través de la piel de serpiente durante 24 horas. La Figura 3
muestra las gráficas representativas de cantidad acumulativa media
frente al tiempo para el ketoprofeno.
Estos resultados muestran la capacidad de los
potenciadores de la penetración dérmica que han de aplicarse junto
con el ingrediente o los ingredientes fisiológicamente activos
dentro de la misma formulación para alcanzar su potenciación de la
absorción percutánea.
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(No relacionado con la
invención)
La Tabla 4 muestra el flujo medio (% de dosis/h)
+/- el error estándar de la media de hidroquinona (HQ) que penetra
a través de piel de cobaya de grosor completo in vitro desde
una formulación en forma de gel aplicada a la piel a una dosis de
15 mg/cm^{2}. Se añadió hidroquinona radiomarcada (C14, Amersham)
a cada una de las formulaciones tópicas. A intervalos de tiempo
especificados, 200 microlitros de solución receptora se extrajeron
con una micropipeta y se reemplazaron por 200 microlitros de
solución salina normal reciente. Las muestras de 200 microlitros se
añadieron a 800 microlitros de agua que a su vez se añadían a 10 ml
de cóctel de centelleo que consistía en 1 l de Toluene^{TM}, 5 g
de PPO, 0,1 g de POPOP y 500 ml de Triton X^{TM}. El conteo de
centelleo se realizó en un instrumento Packard Tricarb 460C. Las
desintegraciones por minuto se determinaron mediante un
procedimiento estándar externo y se calcularon mediante el sistema
de datos del instrumento.
La Tabla 5 muestra el efecto de la penetración
de hidroquinona (HQ) a través de piel de cobaya de grosor completo
in vivo sobre el contenido de melanina medio (mg/cm^{2})
+/- error estándar de la media después de la aplicación de una
solución de dosis finita (5 micromoles/cm^{2}). El contenido de
melanina se midió mediante absorbancia por reflectancia desde la
piel tratada y no tratada de acuerdo con los métodos esbozados en la
tesis doctoral en farmacia de Anderson, J.R., titulada The
Development of Techniques for Measuring the Bioavailability of
Topical Depigmenting Agents (School of Pharmaceutics, Victorian
College of Pharmacy Ltd., Parkville, Victoria, Australia, Diciembre
de 1985).
(No relacionado con la
invención)
La Tabla 6 muestra la cantidad media
(\mug/cm^{2}) de ibuprofeno que penetra a través de piel de
ratón sin pelo de grosor completo in vitro cuando se aplican
400 microlitros de ibuprofeno al 2% p/v y potenciador de la
penetración dérmica al 2% v/v en etanol acuoso al 70% v/v. De nuevo,
el Azone se seleccionó como el patrón para la comparación y la
formulación de control no contenía potenciador de la penetración. La
longitud de onda de detección era 210 nm y la fase móvil consistía
en acetonitrilo:agua 55:45 llevados hasta pH 3,0 con ácido
ortofosfórico.
La Tabla 7 muestra la cantidad media
(\mug/cm^{2}) +/- error estándar de la media de testosterona que
ha penetrado a través de piel porcina neonatal con dermatoma (300
\mum de grosor) cuando se aplicaban 10 microlitros de
testosterona al 12% p/v y 8% v/v de potenciador de la penetración
dérmica en etanol absoluto. La longitud de onda de detección era
241 nm y la fase móvil consistía en acetonitrilo:agua (55%:45%).
(No relacionado con la
invención)
La Figura 4 muestra la cantidad acumulativa de
ibuprofeno transferida a través de piel de serpiente mudada frente
al tiempo para formulaciones de ibuprofeno en forma de gel. Se
aplicaron a la piel 5 mg de cada gel. Las muestras se ensayaron
mediante el método de HPLC mencionado en el Ejemplo 5. Los geles se
llevaron hasta una concentración final de 5% p/p de ibuprofeno y 2%
p/p de potenciador de la penetración dérmica al disolverlos en
primer lugar en etanol acuoso al 50% v/v y a continuación añadir
Sepigel 305^{TM} (SEPPIC, París, Francia) al 2% p/p como un
agente de gelificación y agitar a temperatura ambiente hasta que se
formaba un gel. Esta formulación se comparó con la formulación
IBUGEL^{TM} (Dermal Laboratories, UK) comercial que contenía 5%
p/p de ibuprofeno en una base de gel etanólica formada con carbopol.
Además, se añadió potenciador de la penetración dérmica al 2% p/p
al IBUGEL mediante mezcladura simple. El contenido de ibuprofeno de
cada gel se determinó mediante HPLC y se encontró que era 5,02,
5,75 y 5,43 mg/g para el gel que usaba
Sepigel-305^{TM} y potenciador, el IBUGEL y el
IBUGEL con potenciador, respectivamente.
Tanto las cantidades acumulativas a las 12 y 24
h como el flujo medio durante 24 h eran significativamente mayores
(p < 0,05) para ambas formulaciones de gel potenciadas cuando se
comparaban con la formulación de IBUGEL comercial. Las relaciones
de potenciación del flujo eran 6,15 y 2,61 para el gel que usaba
Sepigel-305^{TM} y potenciador y el IBUGEL con
potenciador (n = 3), respectivamente, cuando se comparaban con el
IBUGEL (p < 0,05).
(No es de la
invención)
La Tabla 8 muestra el flujo medio (g/cm^{2}.h)
de hidrocortisona que penetra a través de piel de serpiente in
vitro cuando se aplicaban 400 microlitros de hidrocortisona al
1% p/v y dimetil-PABA de octilo al 2% v/v en etanol
acuoso al 70% v/v. La formulación de control no contenía potenciador
de la penetración. La longitud de onda de detección era 242 nm y la
fase móvil consistía en acetonitrilo:agua (35%:65%).
(No es de la
invención)
La Tabla 9 muestra el flujo medio durante 24 h
de ketoprofeno procedente de un parche transdérmico usando el
potenciador salicilato de octilo en comparación con un control sin
potenciador. Los parches se prepararon al disolver 300 mg de
ketoprofeno, 400 mg de potenciador de la penetración, 300 mg de
polietilenglicol 400 y 800 mg de hidroxipropilcelulosa en 20 ml de
etanol y agitando hasta alcanzar viscosidad. Esto se vertió a
continuación en una placa de vidrio limpia y se secó a 40 grados
Celsius durante 1 h. El grosor de esta película era aproximadamente
1 mm. Se cortaron a continuación círculos de 0,8 cm^{2} de esta
matriz y se pegaron en el medio de círculos de 2,0 cm^{2} de
vendaje adhesivo OPSITE^{TM}. Este parche se pegó a continuación
sobre piezas de 2,0 cm^{2} de piel de serpiente y se puso en la
celda de difusión. El contenido de ketoprofeno de cada formulación
de parche se determinó mediante HPLC por triplicado y se encontró
que era 6,99 +/- 0,30 mg/cm^{2} y 6,76 +/- 0,24 mg/cm^{2}, para
los parches de control y salicilato de octilo, respectivamente
(contenido medio +/- error estándar, n = 4).
Para ilustrar adicionalmente la presente
invención y sus ventajas, se dan los siguientes ejemplos
específicos, entendiéndose que los mismos se consideran solo
ilustrativos y de ningún modo limitativos. En los ejemplos, la
eficacia de los potenciadores de la penetración dérmica se ilustra
al medir la penetración en la piel de agentes fisiológicamente
activos. Además, la penetración en la piel de los potenciadores de
la penetración dérmica de esta invención era comprable con la de
otros potenciadores de la penetración así como formulaciones de
agentes bioinfluyentes con adyuvantes comunes. Las comparaciones
realizadas generalmente consistían en medir la penetración relativa
a través de piel de serpiente mudada de las diversas formulaciones.
En los ejemplos, los estudios de penetración en piel in
vitro se realizaron usando el mismo aparato de celda de difusión
in vitro que se menciona previamente.
La Figura 5 muestra la cantidad acumulativa
media de testosterona que cruza la piel de serpiente mudada frente
al tiempo.
El volumen de cada formulación aplicada a la
piel era 5 microlitros/cm^{2}. Cada formulación contenía 12% p/v
de testosterona en etanol absoluto. La dosis se aplicó con una
jeringa de GC. Todas excepto la formulación de control tenían un
potenciador de la penetración añadido a una concentración de 8%
v/v.
Las muestras se ensayaron con respecto a la
testosterona mediante HPLC según se muestra anteriormente en el
Ejemplo 6.
La Tabla 10 muestra el flujo medio de
testosterona durante 24 h para cada una de las formulaciones y el
grado de potenciación expresado como la relación de un flujo medio
de la formulación potenciadora de la penetración dividido por el
flujo medio de la formulación de control.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 11 muestra el flujo medio a lo largo de
24 h y las relaciones de potenciación para un número de diferentes
compuestos preferidos después de que se apliquen a la piel en una
dosis de 5 microlitros/cm^{2}. Los dos potenciadores de la
penetración dados como ejemplos son dimetil-PABA de
octilo y Azone. Ambos potenciadores de la penetración estaban de
nuevo a una concentración de 8% v/v dentro de las formulaciones y el
control no contenía un potenciador de la penetración. Se usó una
concentración de 2% p/v de estradiol en la formulación y la
longitud de onda de detección era 212 nm y la fase móvil consistía
en acetonitrilo:agua (40%:60%). Se usó una concentración de 6% p/v
de progesterona en la formulación, la longitud de onda de detección
era 240 nm y la fase móvil consistía en acetonitrilo:agua
(55%:45%). Se usó una concentración de 6% p/v de acetato de
noretisterona en la formulación. La longitud de onda de detección
era 240 nm y la fase móvil consistía en acetonitrilo:agua (55%:45%)
ajustados hasta pH 3,0 con ácido ortofosfórico. Se usó una
concentración de 20% de ibuprofeno en la formulación, la longitud
de onda de detección era 210 nm y la fase móvil consistía en
acetonitrilo:agua (55%:45%) ajustados hasta pH 3,0 con ácido
ortofosfórico. Se usó en la formulación una concentración de 20% de
flurbiprofeno, la longitud de onda de detección era 247 nm y la fase
móvil consistía en acetonitrilo:agua (55%:45%) ajustados hasta pH
3,0 con ácido ortofosfórico.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los valores de flujo obtenidos para estos
fármacos son clínicamente pertinentes, dado por ejemplo que en la
terapia de reemplazo de hormonas para mujeres postmenopáusicas los
sistemas de aporte transdérmicos actuales pretenden proporcionar 25
a 100 microgramos de estradiol al día y 250 microgramos de
noretisterona al día (Estracombi^{TM}) y en las terapias de
reemplazo de testosterona el objetivo varía de remplazar 0,1 a 0,3
mg al día en mujeres que carecen de testosterona (Patente de EE.UU.
Nº 5.460.820) hasta 5 a 6 mg al día en hombres hipogonadales
deficientes en testosterona (Androderm^{TM}) y hasta 6 a 10 mg al
día para anticoncepción masculina (ref. J. Clin. Endocrinol.
Metabl. Vol. 81, 4113-4121, 1996). Para los NSAIDs,
el flujo de fármaco incrementado por ibuprofeno y flurbiprofeno se
predice deseablemente sobre la base de que esto conducirá a
concentraciones locales superiores del fármaco activo en la zona
buscada de dolor e inflamación.
Las Figuras 5 y 6 muestran los niveles en plasma
medios de testosterona y estradiol, respectivamente, después de la
aplicación de los aerosoles transdérmicos tópicos (descritos
previamente en los Ejemplos 15 y 14, respectivamente) a cerdos
domésticos en destete (de 7 a 8 semanas de edad) in vivo. Los
niveles de testosterona y estradiol en plasma se determinaron
mediante radioinmunoensayos de alta especificidad, usando estuches
("kits") de ensayo disponibles comercialmente. El ensayo de
estradiol (Orion Diagnostica, Finlandia) se efectuó de acuerdo con
las directrices de los fabricantes. El ensayo de testosterona
(Pantex, CAL, EE.UU. de A.) también se efectuó de acuerdo con las
directrices, con el procedimiento modificado para incluir una etapa
de extracción (éter dietílico al 90%/acetato de etilo al 10%) para
retirar cualesquiera efectos de matriz específicos de la especie.
Las formulaciones de control eran los mismos sistemas de aerosol
anteriores, excepto que no contenían potenciador de la penetración
dérmica.
Los cerdos macho que recibían la dosis de
testosterona se castraron quirúrgicamente 1 semana antes del inicio
del estudio para retirar cualquier interferencia de la producción
endógena de testosterona y al mismo tiempo una cánula cefálica se
insertó para facilitar el muestreo de sangre. Estos procedimientos
se realizaron bajo halotano anestésico general
(Fluothane^{TM}).
A los resultados mostrados se les sustraía la
línea de base, donde el nivel de testosterona de la línea de base
en el tiempo 0 era 4,3 nmol/l +/- 1,1 nmol/l (media +/- error
estándar de la media) para el grupo de prueba (n = 4) y era <
0,5 nmol/l para cada cerdo en el grupo de control (n = 7). Una sola
aplicación de 9 pulverizaciones sobre 180 cm^{2} se aplicó a las
9 am y se tomaron muestras de sangre a los intervalos mostrados
durante 24 h. El peso corporal medio de los cerdos era 19,9 kg +/-
0,8 kg y 17,2 kg +/- 0,4 kg para los grupos de prueba y control,
respectivamente. El área bajo la curva de concentración de plasma
frente al tiempo (AUC) era 2,2 veces mayor (p < 0,05) para la
formulación potenciadora de la penetración en comparación con el
control. Los resultados calculados para la AUC se normalizaron hasta
un peso corporal de 20 kg suponiendo que el volumen de distribución
es directamente proporcional al peso corporal.
Los cerdos macho que recibían la dosis de
estradiol tenían niveles de estradiol de la línea de base de <
0,02 nmol/l para todos los cerdos del grupo de prueba (n = 4) y <
0,02 nmol/l para todos los cerdos del grupo de control (n = 6). Una
sola aplicación de tres pulverizaciones sobre 30 cm^{2} se aplicó
a las 9 am y se tomaron muestras de sangre a los intervalos
mostrados durante 24 h. Los pesos corporales medios de los cerdos
eran 21,3 kg +/- 1,0 kg y 17,5 kg +/- 0,4 kg para el grupo de prueba
y control, respectivamente. El área bajo la curva de plasma frente
al tiempo (AUC) era 14,1 veces mayor (p < 0,0003) para la
formulación potenciadora de la penetración en comparación con el
control. Los resultados calculados para la AUC se normalizaron
hasta un peso corporal de 20 kg suponiendo que el volumen de
distribución es directamente proporcional al peso corporal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron cerdos macho según se describe
anteriormente y la pulverización de testosterona se aplicó
diariamente sobre 180 cm^{2} según se describe previamente. Se
realizó una aplicación diaria de testosterona a las 9 am durante 6
días consecutivos y al sexto día se tomaron muestras de sangre a los
intervalos mostrados durante 24 h en la Figura 7. Se tomó una
muestra de sangre de la línea de base al tiempo = 0 h, el día 1, y
era 2,8 nmol/l +/- 1,1 nmol/l (media +/- media del error estándar),
n = 4. La Figura 7 muestra el nivel medio en plasma de testosterona
frente al tiempo durante 24 h. A los resultados mostrados se les
sustrae la testosterona de la línea de base y son representativos
del perfil de estado estacionario esperado para la testosterona.
La Figura 8 muestra la cantidad acumulativa
media de testosterona que cruza la piel de cerdo doméstico en
destete in vivo, según se determina mediante análisis de
Wagner-Nelson, que indica que el Flujo =
Concentración en plasma x Depuración (Berner B., John V.A.,
Pharmacokinetic Characterisation of Transdermal Delivery Systems,
Clin. Pharmacokinet., 26(2): 121-134, 1994.).
La depuración se determinó antes del inicio del estudio mediante
una dosis en bolo de testosterona intravenosa y se encontró que era
663 ml/h.kg +/- 139 ml/h.kg, que era similar al valor presentado
para varones de 655 ml/h.kg (Mazer N.A., Heiber W.E., Moellmer J.F.,
Meikle A.W., Stringham J.D., Sanders S.W., Tolman K.G., Odell W.D.,
Enhanced transdermal delivery of testosterone: a new physiological
approach for androgen replacement in hypogonadal men, J. Control.
Releas., 19, 347-362, 1992). También se incluye
para comparación en la Figura 8 la penetración in vivo
esperada a través de piel humana y la penetración in vitro
de testosterona a través de piel de serpiente mudada. La penetración
in vivo a través de piel humana se basaba en una
permeabilidad 2,2 veces inferior de testosterona en piel humana en
comparación con piel de cerdo según se determinaba in vivo
(Bartek M.J., LaBudde J., Maibach H.I., Skin Permeability In
vivo: Comparison in Rat, Rabbit, Pig and Man, J. Invest.
Dermatol., 58(3): 114-123, 1972).
La Figura 8 muestra la naturaleza controlada de
la penetración de testosterona a través de la piel in vivo,
así como la buena capacidad predictiva del modelo de difusión en
piel de serpiente mudada in vitro para determinar la
probable penetración de la testosterona a través de piel humana. Por
lo tanto, se prevé que los valores de flujo obtenidos en los
Ejemplos 10 y 11 sean muy similares a los obtenidos en seres humanos
en un entorno clínico.
Además, esta Figura 9 representa los niveles en
plasma predichos de testosterona en varones de un peso nominal de
70 kg basado en el valor de depuración de testosterona en varones
mostrado anteriormente. Para comparación, se da el intervalo de
confianza al 95% del nivel en plasma de testosterona en varones
adultos sanos normales (Mazer y otros, J. Control. Releas., 19,
347-362, 1992). Según se muestra, este sistema de
aporte es bastante capaz de alcanzar el nivel deseado de reemplazo
de testosterona en hombres hipogonadales deficientes en testosterona
basándose en una aplicación simple una vez al día del sistema de
aporte.
\vskip1.000000\baselineskip
Un recipiente para aerosol de vidrio revestido
con plástico de un volumen de llenado de 10 ml se equipó con una
válvula de dosis medida de calidad farmacéutica de un volumen de
descarga nominal (50 \mul para el aerosol de estradiol y 100
\mul para el aerosol de testosterona).
Una junta tórica de acero inoxidable cierra la
válvula en el recipiente para aerosol.
El recipiente para aerosol se carga con al menos
un agente fisiológicamente activo, potenciador de la penetración
dérmica no volátil, portador líquido volátil y opcionalmente
cualesquiera otros diluyentes, portadores, tensioactivos o
aditivos, seguido por el propelente de acuerdo con cualquier
procedimiento adecuado.
Una tobera de pulverización de calidad
farmacéutica y una cubierta para aerosol se ajusta para mantener la
tobera de aerosol perpendicular a la piel a una altura de 50 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Manténgase el dispositivo recto en la palma de la mano preferida con el pulgar descansando suavemente sobre el botón accionador.
- 2.
- Hágase descansar la abertura de la cubierta sobre la piel y presiónese el botón accionador una vez y libérese el botón. Retírese el dispositivo de la piel.
- 3.
- Repítanse las etapas 1 y 2 en una nueva área de piel hasta que se haya administrado el número correcto de dosis.
- 4.
- Déjese que la formulación aplicada se seque sobre la piel durante 1 minuto.
Durante la aplicación de la pulverización, la
cubierta de la tobera envuelve la pulverización, proporcionando un
sistema cerrado eficaz que deposita el agente activo en la piel, y
de modo que cuando la pulverización alcanza la superficie de la
piel no sufre ningún rebote apreciable a la atmósfera. Una dosis
definida de agente activo y potenciador de la penetración se fuerza
a través de una tobera de pulverización uniforme a una presión
constante desde una altura definida para dar una dosis uniforme por
cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una pulverización de 50 \mul aplicará 1 mg de
17-\beta-estradiol sobre un área
de aproximadamente 10 cm^{2}. Se administrarán 3 pulverizaciones
a la piel del antebrazo, aplicando una dosis de 3 mg sobre
aproximadamente 30 cm^{2}.
Una pulverización de 100 \mul aplicará 12 mg
de testosterona sobre un área de aproximadamente 20 cm^{2}. Se
administrarán 9 pulverizaciones a un área definida de piel del torso
(caja torácica), aplicando una dosis de 108 mg sobre
aproximadamente 180 cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
(No es de la
invención)
A lo largo de esta memoria descriptiva y las
reivindicaciones que siguen, a no ser que el contexto requiera otra
cosa, se entenderá que la palabra "comprende", o variaciones
tales como "comprenden" o "que comprende", implica la
inclusión de un integrante o grupo de integrantes indicado pero no
la exclusión de ningún otro integrante o grupo de integrantes.
Claims (27)
-
\global\parskip0.970000\baselineskip
1. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos que comprende:una cantidad eficaz de al menos un agente fisiológicamente activo que es una hormona o esteroide seleccionado de estrógenos, andrógenos, progesterona y progestágenos distintos de progesterona;al menos un líquido volátil; yal menos un potenciador no volátil de la penetración dérmica, presente en una cantidad de 10 a 10.000% en peso en base al peso del agente activo; en donde el potenciador no volátil de la penetración dérmica se selecciona del grupo que consiste en para-aminobenzoato de alquilo C_{6} a C_{18}, dimetil-para-aminobenzoato de alquilo C_{6} a C_{18}, cinamato de alquilo C_{6} a C_{18}, metoxicinamato de alquilo C_{6} a C_{18} y salicilato de alquilo C_{6} a C_{18}. - 2. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según la reivindicación 1, que comprende además un agente de combinación farmacéutica, un codisolvente, un tensioactivo, un emulsionante, un antioxidante, un conservante, un estabilizante, un diluyente o una mezcla de dos o más de dichos componentes.
- 3. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos que consiste en:una cantidad eficaz de al menos un agente fisiológicamente activo que es una hormona o esteroide seleccionado de estrógenos, andrógenos, progesterona y progestágenos distintos de progesterona;al menos un líquido volátil; yal menos un potenciador no volátil de la penetración dérmica, presente en una cantidad de 10 a 10.000% en peso en base al peso del agente activo; en donde el potenciador no volátil de la penetración dérmica se selecciona del grupo que consiste en para-aminobenzoato de alquilo C_{6} a C_{18}, dimetil-para-aminobenzoato de alquilo C_{6} a C_{18}, cinamato de alquilo C_{6} a C_{18}, metoxicinamato de alquilo C_{6} a C_{18} y salicilato de alquilo C_{6} a C_{18}; yopcionalmente un propelente.
- 4. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el potenciador no volátil de le penetración dérmica se selecciona del grupo que consiste en dimetil-para-aminobenzoato de octilo, para-metoxicinamato de octilo y salicilato de octilo.
- 5. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el sistema comprende al menos una hormona estrógena seleccionada del grupo que consiste en estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, mestranol, estilbestrol, dienestrol, epiestriol, estropipato y zeranol.
- 6. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el sistema comprende estradiol.
- 7. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el sistema comprende al menos una hormona o esteroide seleccionado del grupo de progestágenos distintos de la progesterona.
- 8. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el sistema comprende al menos un andrógeno.
- 9. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el sistema comprende testosterona.
- 10. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el líquido volátil se selecciona de etanol e isopropanol.
- 11. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el sistema de aporte de fármacos está en una sola fase.
- 12. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la composición no está sobresaturada con respecto al agente activo.
- 13. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el sistema comprende un propelente.
- 14. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según la reivindicación 13, donde el propelente se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos, hidrofluorocarbonos, nitrógeno, óxido nitroso, dióxido de carbono y éter dimetílico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 15. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, donde el agente activo es estradiol y la composición está contenida en un aerosol tópico de dosis medidas.
- 16. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, contenido en un aplicador, en donde el aplicador proporciona o una aplicación de dosis medida, o bien fija o bien variable, de la composición.
- 17. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según la reivindicación 16, donde el aplicador es un aerosol de dosis medidas, una bomba de dosis medidas con energía almacenada o una bomba de dosis medidas manual.
- 18. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde el sistema de aporte de fármacos está contenido en un aerosol de dosis medida fija o variable.
- 19. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según la reivindicación 18, donde el aplicador es un aerosol de dosis medida tópica combinado con un escudo de la boquilla accionadora que juntos controlan con precisión la cantidad y/o uniformidad de la dosis aplicada.
- 20. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según la reivindicación 19, donde el escudo está destinado a mantener la boquilla accionadora del aplicador a una altura predeterminada por encima del sitio de aplicación.
- 21. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o 16 a 20, donde el sistema comprende al menos una hormona o esteroide seleccionado del grupo que consiste en hormonas masculinas para terapia sustitutoria en hombres hipogonadales deficientes en testosterona, hormonas femeninas para terapia hormonal sustitutoria en mujeres posmenopáusicas y andrógenos para terapia androgénica sustitutoria en mujeres que carecen de líbido.
- 22. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o 16 a 20, donde el sistema comprende al menos una hormona o esteroide para contracepción femenina.
- 23. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o 16 a 20, donde el sistema comprende al menos una hormona o esteroide para contracepción masculina.
- 24. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para uso en terapia.
- 25. Un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para uso en sustitución hormonal masculina en hombres hipogonadales deficientes en testosterona, terapia hormonal sustitutoria femenina para mujeres posmenopáusicas, o terapia androgénica sustitutoria para mujeres que carecen de líbido.
- 26. Uso de un sistema no oclusivo de aporte transdérmico de fármacos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la fabricación de un medicamento para sustitución hormonal masculina en hombres hipogonadales deficientes en testosterona, terapia hormonal sustitutoria femenina para mujeres posmenopáusicas, o terapia de sustitución androgénica para mujeres que carecen de líbido.
- 27. Uso según la reivindicación 26, donde dicha terapia sustitutoria comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del sistema de aporte de fármacos a una superficie dérmica o una membrana mucosal de un animal que tiene necesidad de dicha terapia.
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