ES2314736T3 - Derivados de 4,7-dioxobenzotiazol-2-carboxamidas, su preparacion y sus aplicaciones terapeuticas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que responde a la fórmula general (I) (Ver fórmula) en forma racémica, en forma enantiómera o en cualquier combinación de estas formas; en la que: R 1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo; cicloalquilo, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR 6 R 7 o un radical -CHR 8 R 9 , representando X un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, representando Y un sistema cíclico carbonado saturado que contiene de 1 a 3 ciclos condensados elegidos independientemente entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien representando Y un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está unido al radical X por un miembro N o CH, conteniendo por otra parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios elegidos independientemente entre-CHR 10 -, -CO-, -NR 11 -, -O- y -S-, representando R 10 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R 11 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o incluso representando Y un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO2NHR 12 y un radical NR 13 R 14 , representando R 12 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando R 13 y R 14 independientemente radicales alquilo, representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, siendo elegidos R 6 y R 7 independientemente entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH2)n-OH en el cual n representa un número entero de 1 a 6, o representando R 6 un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y representando R 7 un átomo de hidrógeno o un radical metilo, o también formando R 6 y R 7 junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, siendo elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR 15 R 16 -, -O-, -S- y -NR 17 -, representando R 15 y R 16 independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R 17 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R 17 un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, formando R 8 y R 9 junto con el átomo de carbono que les sostiene un radical indanilo o tetralinilo, o también formando R 8 y R 9 junto con el átomo de carbono que les sostiene un heterociclo saturado que contiene de 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo eventualmente sustituidos con radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical bencilo; representando R 2 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo; o...
Description
Derivados de
4,7-dioxobenzotiazol-2-carboxamidas,
su preparación y sus aplicaciones terapéuticas.
La presente invención tiene por objeto nuevos
derivados de
4,7-dioxobenzotiazol-2-carboxamidas,
que inhiben las fosfatasas cdc25, en particular la fosfatasa
cdc25-C.
El control de la transición entre las diferentes
fases del ciclo celular durante la mitosis o durante la meiosis
está asegurado por un conjunto de proteínas cuyas actividades
enzimáticas están asociadas a diferentes estados de fosforilación.
Estos estados se controlan por dos grandes clases de enzimas: las
cinasas y las fosfatasas.
La sincronización de las diferentes fases del
ciclo celular permite así la reorganización de la arquitectura
celular en cada ciclo en el conjunto del mundo de los seres vivos
(microorganismos, levaduras, vertebrados, plantas). Entre las
cinasas, las cinasas dependientes de las ciclinas (CDKs) desempeñan
un papel importante en este control del ciclo celular. La actividad
enzimática de estas diferentes CDKs está controlada por otras dos
familias de enzimas que trabajan de forma opuesta (Jessus et Ozon,
Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). La
primera agrupa cinasas tales como las Weel y Mik1 que desactivan las
CDKs fosforilando ciertos aminoácidos (Den Haese et coll.,
Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385). La segunda
agrupa fosfatasas tales como la Cdc25 que activan las CDKs
desfosforilando los residuos de tirosina y treonina de las CDKs
(Gould et coll., Science (1990), 250,
1573-1576).
Las fosfatasas se clasifican en 3 grupos: las
fosfatasas de serinas/treoninas (PPasas), las fosfatasas de
tirosinas (PTPasas) y las fosfatasas con doble especificidad
(DSPasas). Estas fosfatasas desempeñan un papel importante en la
regulación de numerosas funciones celulares.
En lo que concierne a las fosfatasas cdc25
humanas, 3 genes (cdc25-A, cdc25-B y
cdc25-C) codifican las proteínas cdc25. Además, han
sido identificadas las variantes resultantes del proceso de corte y
empalme alternativo del gen cdc25B: se trata de cdc25B1, cdc25B2 y
cdc25B3 (Baldin et coll., Oncogene (1997), 14,
2485-2495).
El papel de las fosfatasas Cdc25 en la
oncogénesis es ahora mejor conocido y los mecanismos de acción de
estas fosfatasas están ilustrados en particular en las siguientes
referencias: Galaktionov et coll., Science (1995), 269,
1575-1577; Galaktionov et coll., Nature
(1996), 382, 511-517; y Mailand et coll.,
Science (2000), 288, 1425-1429.
En particular, la sobreexpresión de las
diferentes formas de cdc25 está descrita ahora en numerosas series
de tumores humanos:
- -
- Cáncer de mama: véase, Cangi et coll., Résumé 2984, AACR meeting San Francisco, 2000);
- -
- Linfomas: véase, Hernandez et coll., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152 y Hernandez et coll., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767;
- -
- Cánceres de cuello y de cabeza: véase, Gasparotto et coll., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368.
\vskip1.000000\baselineskip
Por otro lado, el grupo de E. Sausville describe
una correlación inversa entre el nivel de expresión de
cdc25-B en un panel de 60 líneas y sus
sensibilidades frente a los inhibidores de las CDK, dando a entender
que la presencia de cdc25 puede aportar una resistencia frente a
ciertos agentes antitumorales y más particularmente frente a los
inhibidores de las CDK (Hose et coll., Proceedings of AACR,
Abstract 3571, San Francisco, 2000).
Entre otros objetivos, la industria farmacéutica
busca por tanto ahora compuestos capaces de inhibir las fosfatasas
Cdc25 con el fin de utilizarlos especialmente como agentes
anti-cancerosos.
Las fosfatasas Cdc25 desempeñan igualmente un
papel en las enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer (véase, Zhou et coll., Cell Mol.
Life Sci. (1999), 56(9-10),
788-806; Ding et coll., Am. J. Pathol.
(2000), 157(6), 1983-90; Vincent et
coll., Neuroscience (2001), 105(3),
639-50) de forma que se puede considerar también la
utilización de los compuestos que tienen una actividad de inhibición
de estas fosfatasas, para tratar estas enfermedades.
Otro problema al que se dirige la invención es
la búsqueda de medicamentos destinados a prevenir o tratar el
rechazo de los trasplantes de órganos o incluso a tratar las
enfermedades auto-inmunes. En estos trastornos o
enfermedades, está implicada la activación no apropiada de los
linfocitos y de los monocitos/macrófagos. Ahora bien los
medicamentos inmunodepresores conocidos hasta la fecha tienen
efectos secundarios que podrían ser reducidos o modificados por los
productos que se dirigen específicamente a las vías de señalización
en las células hematopoyéticas que inician y mantienen la
inflamación.
La invención tiene por objeto en primer lugar
nuevos inhibidores de las fosfatasas cdc25 (en particular de la
fosfatasa cdc25-C), que son derivados de
4,7-dioxobenzotiazol-2-carboxamidas
y responden a la fórmula general (I) definida más adelante.
Teniendo en cuenta lo anterior, estos compuestos son susceptibles de
ser utilizados como medicamentos, en particular en el tratamiento
y/o en la prevención de las siguientes enfermedades o
trastornos:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
Por otro lado, los compuestos de la presente
invención, por el hecho de sus propiedades de inhibición de las
fosfatasas cdc25, son igualmente susceptibles de ser utilizados para
inhibir o prevenir la proliferación de los microorganismos,
especialmente de las levaduras. Una de las ventajas de estos
compuestos consiste en su baja toxicidad sobre las células
sanas.
La invención tiene por objeto en primer lugar
los compuestos que responden a la fórmula general (I)
en forma racémica, en forma
enantiómera o en cualquier combinación de estas formas, en la
que:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo,
-(CH_{2})-X-Y,
-(CH_{2})-Z-NR^{6}R^{7} o un
radical -CHR^{8}R^{9},
representando X un enlace o un radical alquileno
lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono,
representando Y un sistema cíclico carbonado
saturado que contiene de 1 a 3 ciclos condensados elegidos
independientemente entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien
representando Y un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2
heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está
unido al radical X por un miembro N o CH, conteniendo por otra
parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios
elegidos independientemente entre-CHR^{10}-, -CO-,
-NR^{11}-, -O- y -S-, representando
R^{10} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando
R^{11} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o
incluso representando Y un radical arilo carbocíclico o
heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con
sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo
constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical
haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical
hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un
radical SO_{2}NHR^{12} y un radical NR^{13}R^{14},
representando R^{12} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o
fenilo, y representando R^{13} y R^{14} independientemente
radicales alquilo,
\global\parskip0.930000\baselineskip
representando Z un enlace o un radical alquileno
lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono,
siendo elegidos R^{6} y R^{7}
independientemente entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo,
aralquilo o -(CH_{2})_{n}-OH
en el cual n representa un número entero de 1 a 6,
o representando R^{6} un radical
alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y
representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical
metilo,
o también formando R^{6} y R^{7} junto con
el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 miembros que tiene de
1 a 2 heteroátomos, siendo elegidos los miembros necesarios para
completar el heterociclo independientemente entre los radicales
-CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y
-NR^{17}-, representando R^{15} y R^{16} independientemente
cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
o aralquilo, o también representando R^{17} un radical fenilo
eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos
independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo
o alcoxi,
formando R^{8} y R^{9} junto con el átomo de
carbono que les sostiene un radical indanilo o tetralinilo, o
también formando R^{8} y R^{9} junto con el átomo de carbono que
les sostiene un heterociclo saturado que contiene de 5 a 7 miembros
y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando los átomos
de nitrógeno de dicho heterociclo eventualmente sustituidos con
radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical
bencilo;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o aralquilo;
o también formando R^{1} y R^{2} junto con
el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 8 miembros que tiene de
1 a 2 heteroátomos, siendo elegidos los miembros necesarios para
completar el heterociclo independientemente entre los radicales
-CR^{18}R^{19}-, -O-, -S- y
-NR^{20}-, representando R^{18} y R^{19} independientemente
cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
y representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
o aralquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
átomo de halógeno;
R^{4} representa un radical alquilo, un
radical haloalquilo, un radical cicloalquilo, un radical
cicloalquilalquilo, un radical alcoxialquilo, uno de los radicales
arilo carbocíclico o heterocíclico o aralquilo carbocíclico o
heterocíclico cuyo núcleo arilo está eventualmente sustituido de 1 a
3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el
grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un
radical alcoxi, un radical haloalquilo y un radical
-SO_{2}-NH_{2},
o también R^{4} representa uno de los
radicales
-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{p}]_{q}-O-Alk,
-(CH_{2})_{r}-[O-(CH_{2})_{s}]_{t}-NR^{21}R^{22}
o -
(CH_{2})_{v}-A en los cuales m, p y s son cada uno independientemente un número entero de 2 a 4, q es un número entero de 1 a 4, t es un número entero de 0 a 4, r es un número entero de 2 a 12 (y con preferencia un número entero de 2 a 8 y especialmente un número entero de 2 a 6) y v es un número entero de 1 a 12 (y con preferencia un número entero de 1 a 8 y especialmente un número entero de 1 a 6), Alk es un radical alquilo, R^{21} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, R^{22} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y A es un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está unido al grupo -(CH_{2})_{v}- por un miembro N o CH, conteniendo por otra parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{23}-, -CO-, -NR^{24}-, -O- y -S-, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{24} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un agrupamiento alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo,
(CH_{2})_{v}-A en los cuales m, p y s son cada uno independientemente un número entero de 2 a 4, q es un número entero de 1 a 4, t es un número entero de 0 a 4, r es un número entero de 2 a 12 (y con preferencia un número entero de 2 a 8 y especialmente un número entero de 2 a 6) y v es un número entero de 1 a 12 (y con preferencia un número entero de 1 a 8 y especialmente un número entero de 1 a 6), Alk es un radical alquilo, R^{21} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, R^{22} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y A es un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está unido al grupo -(CH_{2})_{v}- por un miembro N o CH, conteniendo por otra parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{23}-, -CO-, -NR^{24}-, -O- y -S-, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{24} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un agrupamiento alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo,
o también R^{4} representa un radical de la
fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{5} son idénticos a los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}
mencionados precedentemente y R^{5} mencionado más adelante, y L
se elige entre los radicales
-(CH_{2})_{g}-[O-(CH_{2})_{w}]_{x}-[O-(CH_{2})_{y}]_{z}-
y
-(CH_{2})_{a}-\Omega-(CH_{2})_{b}-
en los que g, w e y son números enteros de 2 a 4 (y con
preferencia de 2 a 3), x es un número entero de 1 a 3 y z es 0 o 1,
a y b son independientemente números enteros de 2 a 6 (y con
preferencia de 2 a 4) y \Omega se elige entre el grupo constituido
por -O-, -S-, -NR^{25}-, -CO-,
-CO-NR^{26}-, -CR^{27}R^{28}-, un radical
cicloalquileno que contiene de 3 a 7 átomos de carbono y finalmente
un radical arilo carbocíclico, representando R^{25} un radical
alquilo, representando R^{26} un átomo de hidrógeno o un radical
metilo, siendo elegido cada uno de R^{27} y R^{28}
independientemente entre un átomo de hidrógeno y un grupo
metilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
o incluso R^{4} representa un radical de la
fórmula
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o aralquilo, pudiendo igualmente representar
R^{5} un radical idéntico a R^{4} cuando R^{4} representa un
radical alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o aralquilo
carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo arilo está eventualmente
sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos
independientemente entre el grupo constituido por un átomo de
halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical
haloalquilo y un radical
-SO_{2}-NH_{2};
o también R^{4} y R^{5} forman junto con el
átomo de nitrógeno que les sostiene un heterociclo saturado de 4 a
7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos en total, siendo elegidos
los miembros necesarios para completar el heterociclo
independientemente entre los radicales
-CR^{29}R^{30}-, -O-, -S- y -NR^{31}-,
representando R^{29} y R^{30} un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o aralquilo y representando R^{31}
-COR^{32} o -SO_{2}R^{33},
representando R^{32} un radical alquilo, un
radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces
con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo
constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo y un
radical alcoxi, o también representando R^{32} un radical arilo
heterocíclico o un heterociclo saturado que contiene de 5 a 7
miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre
O, N y S (y especialmente uno de los radicales piperidino,
piperazino, morfolino, tiomorfolino o
2-tetrahidrofurilo),
representando R^{33} un átomo de hidrógeno o
un radical alquilo,
o finalmente R^{4} y R^{5} forman junto con
el átomo de nitrógeno que les sostiene, un radical arilo
heterocíclico elegido entre los radicales
cuyo núcleo aromático puede estar
sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos
independientemente entre el grupo constituido por un radical
alquilo y un radical
alcoxi;
y sus
sales.
El solicitante ha descubierto de forma
sorprendente que los compuestos anteriores que responden a la
fórmula general (I) son poderosos inhibidores de las fosfatasas
Cdc25 (y especialmente de la fosfatasa Cdc25C), lo que les hace
aptos para ser utilizados como agentes
anti-cancerosos.
La invención se refiere pues en primer lugar a
los compuestos de la fórmula general (I) definida precedentemente y
a las sales de dichos compuestos.
Por alquilo, cuando no se dan más precisiones,
se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de
1 a 12 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 10 átomos de
carbono y más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono (y
especialmente de 1 a 6 átomos de carbono).
Por alquileno, cuando no se dan más precisiones,
se entiende un radical alquilo saturado, lineal o ramificado, que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo un radical
-CH_{2}- o
-CH_{2}-CH_{2}-.
Por alcoxi, cuando no se dan más precisiones, se
entiende un radical alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a
6 átomos de carbono (y especialmente de 1 a 4 átomos de
carbono).
Por alcoxicarbonilo, cuando no se dan más
precisiones, se entiende un radical de tipo
-CO-O-alquilo.
Por haloalcoxicarbonilo cuando no se dan más
precisiones, se entiende un radical de tipo
-CO-O-haloalquilo.
Por haloalquilo, se entiende un radical alquilo
en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno (y eventualmente
todos) está reemplazado por un átomo de halógeno.
Por aralcoxicarbonilo, cuando no se dan más
precisiones, se entiende un radical de tipo
-CO-O-alquil-arilo.
Por cicloalquilo, cuando no se dan más
precisiones, se entiende un radical cicloalquilo que contiene de 3
a 7 átomos de carbono.
Por cicloalquileno, cuando no se dan más
precisiones, se entiende un radical cicloalquilo que contiene de 3
a 7 átomos de carbono, por ejemplo un radical
Por alquiltioalquilo, cuando no se dan más
precisiones, se entiende un radical de tipo
-alquil-S-alquilo.
Por arilo carbocíclico o heterocíclico, se
entiende un sistema carbocíclico o heterocíclico de 1 a 3 ciclos
condensados que comprende al menos un ciclo aromático, siendo
denominado un sistema heterocíclico cuando uno al menos de los
ciclos que le componen lleva al menos un heteroátomo (O, N o S);
cuando un radical arilo carbocíclico o heterocíclico se dice
sustituido sin que se den más precisiones, se entiende que dicho
radical arilo carbocíclico o heterocíclico está sustituido de 1 a 3
veces, y con preferencia de 1 a 2 veces con radicales diferentes de
un átomo de hidrógeno que si no son precisados, se eligen entre un
átomo de halógeno y los radicales alquilo o alcoxi; por otro lado,
cuando no se dan más precisiones, se entiende por arilo un arilo
carbocíclico exclusivamente.
Por halógeno o átomo de halógeno se entiende un
átomo de cloro, de bromo, de flúor o de yodo.
Por radicales cicloalquilalquilo, alcoxialquilo,
haloalquilo, haloalcoxi y aralquilo, se entienden respectivamente
los radicales cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo,
haloalcoxi y aralquilo en los que los radicales alquilo,
cicloalquilo y arilo tienen los significados indicados
precedentemente.
Cuando se indica que un radical está
eventualmente sustituido de 1 a 3 veces, está con preferencia
eventualmente sustituido de 1 a 2 veces y más preferiblemente
eventualmente sustituido una vez.
Por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a
6 átomos de carbono, se entienden en particular los radicales
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo y
terc-butilo, pentilo, neopentilo,
isopentilo, hexilo, isohexilo. Por haloalquilo, se entiende
principalmente el radical trifluorometilo. Por haloalcoxi, se
entiende principalmente el radical trifluorometoxi. Por arilo
carbocíclico, se entienden en particular los radicales fenilo y
naftilo. Por aralquilo, se entienden en particular los radicales
fenilalquilo, y especialmente el radical bencilo. Por sistema
cíclico carbonado saturado que contiene de 1 a 3 ciclos condensados
elegidos independientemente entre los ciclos de 3 a 7 miembros, se
entienden en particular los radicales ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclohexilo y adamantilo. Por arilo heterocíclico o heteroarilo, se
entienden en particular los radicales tienilo, furanilo, pirrolilo,
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo y piridilo. Finalmente, por
halógeno, se entienden los átomos de flúor, cloro, bromo o
yodo.
Por sal de un compuesto, se entienden las sales
de adición de dicho compuesto con un ácido orgánico o inorgánico o,
llegado el caso, con una base, y especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se
entienden principalmente las sales de adición de ácidos inorgánicos
tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato,
fosfato, difosfato y nitrato o de ácidos orgánicos tales como
acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato,
metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y
estearato. En el campo de la presente invención se incluyen
igualmente, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de
bases tales como hidróxido de sodio o de potasio. Para otros
ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede consultar
"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33,
201-217.
En ciertos casos, los compuestos según la
presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Por
consiguiente, los compuestos según la presente invención tienen dos
formas enantiómeras posibles, es decir las configuraciones "R"
y "S". La presente invención incluye las dos formas
enantiómeras y todas las combinaciones de estas formas, y comprende
las mezclas racémicas "RS". En un intento de simplificación,
cuando no se indica ninguna configuración específica en las
fórmulas estructurales, se debe entender que están representadas las
dos formas enantiómeras y sus mezclas.
De una forma general, se prefiere que el
heterociclo saturado A sea tal que tenga como máximo 2 miembros
-CO-, como máximo 2 miembros elegidos
independientemente entre -NR^{24}-, -O- y
-S- y como máximo un miembro
-CHR^{23}- en el que R^{23} no es un átomo de
hidrógeno. Igualmente, en el caso en que R^{4} y R^{5} formen
junto con el átomo de nitrógeno que les sostiene un heterociclo
saturado de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, se
prefiere que dicho heterociclo saturado sea tal que lleve como
máximo dos miembros -CR^{29}R^{30}- en
el cual al menos uno de R^{29} y R^{30} no es un átomo de
hidrógeno.
\newpage
Según una variante de la invención, los
compuestos de la fórmula general (I) o sus sales serán aquellos en
los que R^{4} no representa un radical de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para la continuación de esta
exposición, tales compuestos serán denominados los "compuestos de
la sub-fórmula general
(I)_{M}".
Entre los compuestos de la
sub-fórmula general (I)_{M}, algunos
responderán a la sub-fórmula general
(I)_{M5}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el mismo significado que en la
sub-fórmula general
(I)_{M};
mientras que los otros responderán a la
sub-fórmula general (I)_{M6}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el mismo significado que en la
sub-fórmula general
(I)_{M}.
\newpage
Según otra variante de la invención, los
compuestos de la fórmula general (I) o sus sales serán aquellos en
los que R^{4} representa un radical de la fórmula
para la continuación de esta
exposición, tales compuestos serán denominados los "compuestos de
la sub-fórmula general
(I)_{D}".
Entre los compuestos de la
sub-fórmula general (I)_{D}, algunos
responderán a la sub-fórmula general
(I)_{D5}
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{5} tienen el mismo significado que en la
sub-fórmula general (I)_{D} y R^{4}
representa un radical de la
fórmula
en la que L tiene el mismo
significado que en la sub-fórmula general
(I)_{D};
mientras que los otros responderán a la
sub-fórmula general (I)_{D6}
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{5} tienen el mismo significado que en la
sub-fórmula general (I)_{D} y R^{4}
representa un radical de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L tiene el mismo
significado que en la sub-fórmula general
(I)_{D};
Cuando los compuestos de la
sub-fórmula general (I)_{D} o sus sales
sean aquellos en los que L representa
-(CH_{2})_{a}-\Omega-(CH_{2})_{b}-,
\Omega será con preferencia -O-, -CO-,
-CR^{27}R^{28}- y más preferiblemente
-O-.
Con preferencia, los compuestos de la fórmula
general (I) o sus sales serán aquellos que tengan independientemente
al menos una de las siguientes características:
- \blacklozenge
- R^{1} representa un radical alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, -(CH_{2})-X-Y, -(CH_{2})-Z-NR^{6}R^{7} o -CHR^{8}R^{9}; o
- \blacklozenge
- R^{2} representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo, etilo o bencilo; o
- \blacklozenge
- R^{3} representa un átomo de hidrógeno; o
- \blacklozenge
- R^{4} representa un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical alcoxialquilo, uno de los radicales arilo carbocíclico o heterocíclico o aralquilo carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical haloalquilo y un radical -SO_{2}-NH_{2}, o también R^{4} representa uno de los radicales -(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{p}]_{q}-O-Alk, -(CH_{2})_{r}-[O-(CH_{2})_{s}]_{t}-NR^{21}R^{22} o -(CH_{2})_{v}-A en los cuales m, p y s son cada uno independientemente 2 o 3, q es un número entero de 1 a 3, t es un número entero de 0 a 3, r es un número entero de 2 a 6 y v es un número entero de 1 a 6, Alk es un radical alquilo, R^{21} es un átomo de hidrógeno o un radical alcoxicarbonilo, R^{22} es un átomo de hidrógeno o un radical metilo y A es un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está unido al grupo -(CH_{2})_{v}- por un miembro N o CH, conteniendo por otra parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{23}-, -CO-, -NR^{24}-, -O- y-S-, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical metilo y representando R^{24} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un agrupamiento alcoxicarbonilo;
- \quad
- o incluso R^{4} representa un radical de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o
- \blacklozenge
- R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, pudiendo igualmente representar R^{5} un radical idéntico a R^{4} cuando R^{4} representa un radical alquilo, alcoxialquilo o aralquilo carbocíclico cuyo núcleo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical haloalquilo y un radical -SO_{2}-NH_{2};
\global\parskip0.930000\baselineskip
- \blacklozenge
- o también R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de nitrógeno que les sostiene un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en total, siendo elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CH_{2}-, -O-, -S- y -NR^{31}-, representando R^{31} -COR^{32}- o -SO_{2}R^{33}-,
- \quad
- representando R^{32} un radical alquilo, un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi, o también representando R^{32} un radical arilo heterocíclico o bien un heterociclo saturado elegido entre los radicales piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino y 2-tetrahidrofurilo,
- \quad
- representando R^{33} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
- \quad
- o también R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de nitrógeno que les sostiene un radical arilo heterocíclico de la fórmula
- \quad
- cuyo núcleo aromático puede estar sustituido de 1 a 3 veces con un radical alquilo o alcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, los compuestos de la
fórmula general (I) o sus sales serán aquellos que tengan
independientemente una de las siguientes características:
- \blacklozenge
- R^{1} representa un radical -(CH_{2})-Z-NR^{6}R^{7},
- \quad
- representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono,
- \quad
- siendo elegidos R^{6} y R^{7} independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o también formando R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, siendo elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CH_{2}-, -O-, -S- y -NR^{17}-,
- \quad
- representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; o
- \blacklozenge
- R^{2} representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo; o
- \blacklozenge
- R^{4} representa un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical alcoxialquilo o un radical arilo carbocíclico o heterocíclico o aralquilo carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical haloalquilo y un radical -SO_{2}-NH_{2} (y con preferencia elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi), o también R^{4} representa uno de los radicales -(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{p}]_{q}-O-Alk, -(CH_{2})_{r}-[O-(CH_{2})_{s}]_{t}-NR^{21}R^{22} o -(CH_{2})_{v}-A en los cuales m, p y s son cada uno independientemente 2 o 3, q es un número entero de 1 a 3, t es un número entero de 0 a 3, r es un número entero de 2 a 6 y v es un número entero de 1 a 6, Alk es un radical alquilo, R^{21} es un átomo de hidrógeno o un radical alcoxicarbonilo, R^{22} es un átomo de hidrógeno o un radical metilo y A es un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está unido al grupo -(CH_{2})_{v}- por un miembro N o CH, conteniendo por otra parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios elegidos independientemente entre-CHR^{23}-, -CO-, -NR^{24}-, -O- y -S-, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical metilo y representando R^{24} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un agrupamiento alcoxicarbonilo;
- \quad
- o incluso R^{4} representa un radical de la fórmula
- \blacklozenge
- R^{5} representa un átomo de hidrógeno, pudiendo igualmente representar R^{5} un radical idéntico a R^{4} cuando R^{4} representa un radical alquilo, alcoxialquilo o aralquilo carbocíclico cuyo núcleo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical haloalquilo y un radical -SO_{2}-NH_{2};
- \blacklozenge
- o también R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de nitrógeno que les sostiene un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en total, siendo elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CH_{2}-, -O-, -S- y -NR^{31}-, representando R^{31} -COR^{32}- o -SO_{2}R^{33}-,
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- representando R^{32} un radical alquilo, un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi, o también representando R^{32} un radical arilo heterocíclico elegido entre los radicales 2-furilo, 2-pirrolilo y 2-tienilo, o bien un heterociclo saturado elegido entre los radicales piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino y 2-tetrahidrofurilo,
- \quad
- representando R^{33} un átomo de hidrógeno o un radical metilo, o también R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de nitrógeno que les sostiene un radical arilo heterocíclico de la fórmula
- \quad
- cuyo núcleo aromático puede estar sustituido de 1 a 3 veces con un radical alquilo o alcoxi (y con preferencia con un radical alcoxi).
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más preferiblemente, los compuestos de la
fórmula general (I) o sus sales serán aquellos que tengan
independientemente una de las siguientes características:
- \blacklozenge
- R^{1} representa un radical -(CH_{2})-Z-NR^{6}R^{7},
- \quad
- representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono (y en particular 1 átomo de carbono),
- \quad
- siendo elegidos R^{6} y R^{7} independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo (y en particular representando R^{6} y R^{7} cada uno un radical metilo), o también formando R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno un ciclo pirrolidinilo o piperidinilo (y en particular pirrolidinilo);
- \blacklozenge
- representando R^{2} un átomo de hidrógeno;
- \blacklozenge
- representando R^{4} un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical alcoxialquilo o un radical arilo carbocíclico o heterocíclico o aralquilo carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 2 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo o un radical alcoxi,
- \quad
- o también representando R^{4} uno de los radicales -(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{p}]_{q}-O-Alk, -(CH_{2})_{r}-[O-(CH_{2})_{s}]_{t}-NR^{21}R^{22} o -(CH_{2})_{v}-A en los cuales m, p y s son cada uno independientemente 2 o 3, q es un número entero de 1 a 3, t es un número entero de 0 a 3, r es un número entero de 2 a 6 y v es un número entero de 1 a 6, Alk es un radical alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, R^{21} es un átomo de hidrógeno o un radical alcoxicarbonilo (y especialmente terc-butoxicarbonilo), R^{22} es un átomo de hidrógeno y A es un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está unido al grupo -(CH_{2})_{v}- por un miembro N o CH, conteniendo por otra parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios elegidos independientemente entre -CH_{2}-, -CO-, -NR^{24}-, -O- y -S-, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical metilo y representando R^{24} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un agrupamiento alcoxicarbonilo;
- \quad
- o incluso R^{4} representa un radical de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \blacklozenge
- representando R^{5} un átomo de hidrógeno;
- \blacklozenge
- o también formando R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno que les sostiene un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en total, siendo elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CH_{2}-, -O-, -S- y -NR^{31}-, representando R^{31} -COR^{32}- o -SO_{2}R^{33}-,
- \quad
- representando R^{32} un radical alquilo, un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi, o también representando R^{32} un radical arilo heterocíclico elegido entre los radicales 2-furilo, 2-pirrolilo y 2-tienilo, o bien un heterociclo saturado elegido entre los radicales piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino y 2-tetrahidrofurilo,
- \quad
- representando R^{33} un radical alquilo;
- \quad
- o también formando R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno que les sostiene un radical arilo heterocíclico de la fórmula
- \quad
- cuyo núcleo aromático puede estar sustituido de 1 a 3 veces (y con preferencia 1 vez) con un radical alcoxi (y con preferencia con un radical metoxi).
\vskip1.000000\baselineskip
Más particularmente los compuestos de la fórmula
general (I) o sus sales serán aquellos que tengan independientemente
al menos una de las siguientes características:
- \blacklozenge
- R^{1} representa al menos un radical elegido entre los siguientes radicales: -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}, o -(CH_{2})_{2}-O-CH_{3}, o un radical
- \blacklozenge
- O bien R^{1}R^{2}N- representa un radical
- \blacklozenge
- O bien R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
- \blacklozenge
- O bien R^{3} representa un átomo de hidrógeno o de bromo;
- \blacklozenge
- O bien R^{4} representa al menos un radical elegido entre los siguientes radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o un radical etilo, isobutilo, butilo o -(CH_{2})_{2}-O-CH_{3},
\newpage
- \quad
- o también R^{4} representa un radical de la fórmula
- \quad
- en el cual L representa un radical elegido independientemente entre -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-, R^{5}, R^{3} y R^{2} representan H y R1 representa -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2};
- \blacklozenge
- O bien R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical -(CH_{2})_{2}-O-CH_{3} o un radical
- \blacklozenge
- o también formando R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno que les sostiene un heterociclo elegido entre los siguientes heterociclos:
siendo entendido que \rightarrow
* significa el punto de unión a la fórmula general
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de la fórmula general (I),
se preferirán en particular los siguientes compuestos descritos en
los ejemplos:
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
{2-[2-(2-{[(5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-il)carbonil]amino}etoxi)etoxi]etil}carbamato
de terc-butilo;
-
N,N-dibencil-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N,N-bis(2-metoxietil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
4,7-dioxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-isobutil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
(4-{[(5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-il)carbonil]amino}butil)carbamato
de terc-butilo;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(2-furoil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-(2-metoxietil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-butil-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-bencil-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-(ciclohexilmetil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N,N'-(oxidietano-2,1-diil)bis(5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida);
-
N,N-[etano-1,2-diilbis(oxietano-2,1-diil)]bis(5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida);
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
2-{[4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-(4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
6-bromo-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-etil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-1,3-benzodioxol-5-il-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-[(2-metoxietil)amino]-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-[(2-piridin-2-iletil)amino]-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-[(2-ciclohexiletil)amino]-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-(4-fluorofenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)carbonil]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(4-metoxibenzoil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-N-etil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-etil-5-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
y las sales de estos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Serán más particularmente preferidos los
siguientes compuestos:
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(2-furoil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-(4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
N-1,3-benzodioxol-5-il-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]etil]amino}-N-(4-fluorofenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)carbonil]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(4-metoxibenzoil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
y las sales de estos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere igualmente, a título de
medicamentos, a los compuestos de la fórmula general (I) mencionados
antes, o a sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene también por objeto las
composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo,
un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable de tal compuesto, con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Otro objeto de la invención es la utilización de
los compuestos de la fórmula general (I) o de sus sales
farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento destinado
a tratar una enfermedad o un trastorno elegido entre las siguientes
enfermedades o los siguientes trastornos: las enfermedades
proliferativas tumorales (y en particular el cáncer), las
enfermedades proliferativas no tumorales, las enfermedades
neurodegenerativas, las enfermedades parasitarias, las infecciones
virales, la alopecia espontánea, la alopecia inducida por productos
exógenos, la alopecia radio-inducida, las
enfermedades auto-inmunes, los rechazos de
trasplantes, las enfermedades inflamatorias o las alergias.
Muy particularmente, los compuestos de la
fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables podrán
ser utilizados para preparar un medicamento destinado a tratar el
cáncer, y especialmente el cáncer de mama, los linfomas, los
cánceres de cuello o de cabeza, el cáncer de pulmón, el cáncer de
colon, el cáncer de próstata o el cáncer de páncreas.
La invención se refiere también a un método de
tratamiento de una de las enfermedades o uno de los trastornos
mencionados, comprendiendo dicho método la administración al
paciente afectado de dicha enfermedad o dicho trastorno de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula
general (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal
compuesto.
La invención ofrece igualmente, como productos
industriales nuevos, los intermedios de la fórmula general (A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un radical
alquilo,
R^{5} tiene el mismo significado que en la
fórmula general (I)
y R^{4} representa un radical alquilo, un
radical haloalquilo, un radical cicloalquilo, un radical
cicloalquilalquilo, un radical alcoxialquilo, uno de los radicales
arilo carbocíclico o heterocíclico o aralquilo carbocíclico o
heterocíclico cuyo núcleo arilo está eventualmente sustituido de 1 a
3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el
grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un
radical alcoxi, un radical haloalquilo y un radical
-SO_{2}-NH_{2},
o también R^{4} representa uno de los
radicales
-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{p}]_{q}-O-Alk,
-(CH_{2})_{r}-[O-(CH_{2})_{s}]_{t}-NR^{21}R^{22}
o
-(CH_{2})_{v}-A en los cuales m, p y s son cada uno independientemente un número entero de 2 a 4, q es un número entero de 1 a 4, t es un número entero de 0 a 4, r es un número entero de 2 a 12 (y con preferencia un número entero de 2 a 8 y especialmente un número entero de 2 a 6) y v es un número entero de 1 a 12 (y con preferencia un número entero de 1 a 8 y especialmente un número entero de 1 a 6), Alk es un radical alquilo, R^{21} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, R^{22} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y A es un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está unido al grupo -(CH_{2})_{v}-por un miembro N o CH, conteniendo por otra parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{23}-, -CO-, -NR^{24}-, -O- y -S-, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{24} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un agrupamiento alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, o también R^{4} representa un radical de la fórmula
-(CH_{2})_{v}-A en los cuales m, p y s son cada uno independientemente un número entero de 2 a 4, q es un número entero de 1 a 4, t es un número entero de 0 a 4, r es un número entero de 2 a 12 (y con preferencia un número entero de 2 a 8 y especialmente un número entero de 2 a 6) y v es un número entero de 1 a 12 (y con preferencia un número entero de 1 a 8 y especialmente un número entero de 1 a 6), Alk es un radical alquilo, R^{21} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, R^{22} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y A es un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está unido al grupo -(CH_{2})_{v}-por un miembro N o CH, conteniendo por otra parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{23}-, -CO-, -NR^{24}-, -O- y -S-, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{24} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un agrupamiento alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, o también R^{4} representa un radical de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R y R^{5} son idénticos
a los radicales R y R^{5} mencionados precedentemente y L se elige
entre los radicales
-(CH_{2})g-[O-(CH_{2})_{w}]_{x}-[O-(CH_{2})_{y}]_{z}-
y
-(CH_{2})_{a}-\Omega-(CH_{2})_{b}-
en los cuales g, w e y son números enteros de 2 a 4 (y
con preferencia de 2 a 3), x es un número entero de 1 a 3 y z es 0
o 1, a y b son independientemente números enteros de 2 a 6 (y con
preferencia de 2 a 4) y \Omega se elige entre el grupo
constituido por -O-, -S-, -NR^{25}-, -CO-,
-CO-NR^{26}-, -CR^{27}R^{28}-, un radical
cicloalquileno que contiene de 3 a 7 átomos de carbono y finalmente
un radical arilo carbocíclico, representando R^{25} un radical
alquilo, representando R^{26} un átomo de hidrógeno o un radical
metilo, siendo elegidos cada uno de R^{27} y R^{28}
independientemente entre un átomo de hidrógeno y un grupo
metilo;
o incluso R^{4} representa un radical de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales de dichos
compuestos.
Según una variante de la invención, dichos
compuestos de la fórmula general (A) serán aquellos en los que
R^{4} no representa un radical de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para la continuación de esta
exposición, tales compuestos serán denominados los "compuestos de
la sub-fórmula general
(A)_{M}".
\newpage
Un aspecto particular de esta variante de la
invención se refiere a los compuestos de la
sub-fórmula general (A)_{M5}
en la que R, R^{4} y R^{5}
tienen el mismo significado que en la fórmula general
(A).
Otro aspecto de esta variante de la invención se
refiere a los compuestos de la sub-fórmula general
(A)_{M6}
en la que R, R^{4} y R^{5}
tienen el mismo significado que en la fórmula general
(A).
Según otra variante de la invención, dichos
compuestos de la fórmula general (A) serán aquellos en los que
R^{4} representa un radical de la fórmula
para la continuación de esta
exposición, tales compuestos serán denominados los compuestos de la
sub-fórmula general
(A)_{D}.
Un aspecto particular de esta variante de la
invención se refiere a los compuestos de la
sub-fórmula general (A)_{D5}
en la que R y R^{5} tienen el
mismo significado que en la fórmula general (A) mientras que R^{4}
representa un radical de la
fórmula
en la que L, R y R^{5} tienen el
mismo significado que en la fórmula general
(A).
Otro aspecto de esta variante de la invención se
refiere a los compuestos de la sub-fórmula general
(A)_{D6}
en la que R y R^{5} tienen el
mismo significado que en la fórmula general (A) mientras que R^{4}
representa un radical de la
fórmula
en la que L, R y R^{5} tienen el
mismo significado que en la fórmula general
(A).
Las preferencias indicadas para los compuestos
de las fórmulas generales (I), (I)_{M} o (I)_{D} o
sus sales son aplicables mutatis mutandis a estos compuestos
o sus sales farmacéuticamente aceptables como medicamentos, a las
composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos o sus
sales farmacéuticamente aceptables, a las utilizaciones de estos
compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables, a los
métodos de tratamiento según la invención o a los intermedios de
las fórmulas generales (I), (A)_{M} o (A)_{D} o
sus sales.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de la invención se pueden presentar en forma de sólidos,
por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, liposomas o
supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por
ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de la invención se pueden presentar también en forma
líquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o
jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo,
agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, así como
sus mezclas, en proporciones variadas, en agua.
La administración de un medicamento según la
invención se podrá hacer por vía tópica, oral, parenteral, por
inyección intramuscular, etc.
La dosis de administración considerada para un
medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg a 10 g
según el tipo de compuesto activo utilizado.
Según la invención, los compuestos de la fórmula
general (I) se pueden preparar por los procedimientos descritos a
continuación.
Hay que distinguir dos casos, según que se trate
de los compuestos de la sub-fórmula general
(I)_{M} o de los compuestos de la
sub-fórmula general (I)_{D}.
Se debe entender que los procedimientos de
preparación que siguen se dan a título ilustrativo y los expertos
en la técnica podrán hacer las variaciones que juzguen útiles, tanto
en lo que concierne a los reactivos como a las condiciones y
técnicas de las reacciones.
Los compuestos de la fórmula general
(I)_{M} en los cuales R^{3} representa un átomo de
hidrógeno pueden ser preparados según el procedimiento resumido en
el esquema 1 que sigue.
Esquema
1
Según este método, los compuestos de la fórmula
general (I)_{M}, en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{4} y
R^{5} son tal como se han descrito anteriormente, se obtienen por
tratamiento de los compuestos de la fórmula general
(A)_{M}, en los cuales R^{4} y R^{5} tienen el mismo
significado que en la fórmula general (I)_{M}, con las
aminas de la fórmula general R^{1}R^{2}NH en un disolvente
prótico tal como el metanol o el etanol, a una temperatura
comprendida entre 20ºC y 80ºC y eventualmente en presencia de una
base tal como, por ejemplo, la diisopropiletilamina (véase,
Yasuyuki Kita et coll., J. Org. Chem. (1996), 61,
223-227).
Los compuestos de la fórmula general
(I)_{D} en los cuales R^{3} representa un átomo de
hidrógeno pueden ser preparados según el procedimiento resumido en
el esquema 1bis que sigue.
Esquema
1bis
Según este método, los compuestos de la
sub-fórmula general (I)_{D}, en los cuales
R^{1}, R^{2}, L y R^{5} son tal como se han descrito
anteriormente, se obtienen por tratamiento de los compuestos de la
fórmula general (A)_{D}, en los cuales L y R^{5} tienen
el mismo significado que en la sub-fórmula general
(I)_{D}, con las aminas de la fórmula general
R^{1}R^{2}NH en un disolvente prótico tal como el metanol o el
etanol, a una temperatura comprendida entre 20ºC y 80ºC y
eventualmente en presencia de una base tal como, por ejemplo, la
diisopropiletilamina (véase, Yasuyuki Kita et coll., J. Org.
Chem. (1996), 61, 223-227).
De una forma general, los compuestos de las
sub-fórmulas generales (I)_{M} o
(I)_{D} en los cuales R^{3} representa un átomo de
halógeno (Hal) pueden ser obtenidos a partir de los compuestos de
las sub-fórmulas generales (I)_{M} o
(I)_{D} correspondientes, en los cuales R^{3} representa
un átomo de hidrógeno, por ejemplo por acción de
N-clorosuccinimida o
N-bromosuccinimida en un disolvente aprótico tal
como diclorometano o tetrahidrofurano (Paquette et Farley, J. Org.
Chem. (1967), 32, 2725-2731), por acción de una
solución acuosa de hipoclorito de sodio (agua de Javel) en un
disolvente tal como el ácido acético (Jagadeesh et coll.,
Synth Commun. (1998), 28, 3827-3833), por acción de
Cu(II) (en una mezcla de CuCl_{2}/HgCl_{2}) en presencia
de una cantidad catalítica de yodo en un disolvente tal como ácido
acético en caliente (Thapliyal, Synth. Commun. (1998), 28,
1123-1126), por acción de un agente tal como
dicloroyodato de benciltrimetilamonio en presencia de NaHCO_{3}
en un disolvente tal como una mezcla de diclorometano/metanol
(Kordik et Reitz, J. Org. Chem. (1996), 61,
5644-5645), o también por utilización de cloro,
bromo o yodo en un disolvente tal como diclorometano (J. Renault,
S. Giorgi-Renault et coll., J. Med. Chem.
(1983), 26, 17151719). (véase, esquema 1ter en el que sólo están
representados los compuestos de la sub-fórmula
general (I)_{M}).
Esquema
1ter
Los compuestos de la sub-fórmula
general (A)_{M}, en los cuales R^{4} y R^{5} son tal
como se han definido antes, pueden ser obtenidos, esquema 2, a
partir de los compuestos de la fórmula general (B)_{M} en
los cuales R^{4} y R^{5} son tal como se han definido antes y
uno de Q y Q' representa un radical amino mientras que el otro
representa un átomo de hidrógeno.
Esquema
2
De la misma forma, los compuestos de la fórmula
general (A)_{D}, en los cuales L y R^{5} son tal como se
han definido antes, pueden ser obtenidos, esquema 2bis, a partir de
los compuestos de la fórmula general (B)_{D} en los cuales
L y R^{5} son tal como se han definido antes y uno de Q y Q'
representa un radical amino mientras que el otro representa un
átomo de hidrógeno.
Esquema
2bis
Los compuestos de la fórmula general
(A)_{M} o (A)_{D} se obtienen por oxidación de los
compuestos de la fórmula general (B)_{M} o
(B)_{D} respectivamente, por ejemplo mediante utilización
de una resina de intercambio iónico de tipo Dowex bajo la forma de
hipoclorito en medio anhidro (Hashemi et coll., J. Chem.
Res., Synop. (1999), 11, 672-673) o de sal de Fremy
(nitrosodisulfonato de potasio) (Ryu et coll., Bioorg. Med.
Chem. Lett. (2000), 10, 461-464), o mediante la
utilización de un reactivo que tiene un yodo hipervalente tal como
el [bis(acetoxi)yodo]benceno o el
[bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno en
acetonitrilo acuoso a una temperatura con preferencia comprendida
entre -20ºC y la temperatura ambiente (es decir
aproximadamente 25ºC), y con preferencia a aproximadamente
-5ºC (Kinugawa et coll., Synthesis, (1996), 5,
633-636).
Los compuestos de la fórmula general
(B)_{M}, en los cuales Q, Q', R^{4} y R^{5} son tal
como se han definido antes, pueden ser obtenidos a partir de los
derivados nitro de la fórmula (C)_{M} en los cuales
R^{4} y R^{5} son tal como se han definido antes y uno de Q y Q'
representa un radical nitro mientras que el otro es un átomo de
hidrógeno, por métodos de reducción bien conocidos por los expertos
en la técnica tales como, por ejemplo la hidrogenación en presencia
de un catalizador de paladio o el tratamiento por cloruro de estaño
en ácido clorhídrico.
La preparación de los compuestos de la fórmula
general (B)_{M} en los cuales el grupo metoxi está en la
posición 5 se representa en el esquema 3 que sigue para el caso en
que, por ejemplo, Q = NH_{2} y Q' = H.
Esquema
3
La preparación de los compuestos de la fórmula
general (B)_{M} en los cuales el grupo metoxi está en la
posición 6 se representa en el esquema 3bis que sigue para el caso
en que, por ejemplo, Q = H y Q' = NH_{2}.
Esquema
3bis
De la misma forma, los compuestos de la fórmula
general (B)_{D}, en los cuales Q, Q', L y son tal como se
han definido antes, pueden ser obtenidos a partir de los derivados
nitro de la fórmula (C)_{D} en los cuales L y R^{5} son
tal como se han definido antes y uno de Q y Q' representa un radical
nitro mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno (véanse
los esquemas 3ter y 3quater que siguen).
Esquema
3ter
Esquema
3quater
Los compuestos de la fórmula general
(C)_{M} en los cuales R^{4} y R^{5} son tal como se han
definido antes y uno de Q y Q' representa un radical nitro mientras
que el otro representa un átomo de hidrógeno, pueden ser obtenidos,
esquema 4, a partir de los compuestos de la fórmula general (D), en
los cuales Q y Q' son tal como se han definido antes, y de las
aminas de la fórmula general R^{4}R^{5}NH.
Esquema
4
De la misma forma, los compuestos de la fórmula
general (C)_{D} en los cuales L y R^{5} son tal como se
han definido antes y uno de Q y Q' representa un radical nitro
mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, pueden ser
obtenidos, esquema 4bis, a partir de los compuestos de la fórmula
general (D), en los cuales Q y Q' son tal como se han definido
antes, y de las diaminas de la fórmula general
R^{5}HN-L-NHR^{5}.
Esquema
4bis
Los compuestos de la fórmula general
(C)_{M} o (C)_{D} se obtienen como se ha indicado
antes utilizando las condiciones clásicas de la síntesis peptídica
(M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145
(Springer-Verlag, 1984)), por ejemplo en
diclorometano en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como
hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBroP) en presencia de dimetilaminopiridina (DMAP) (Coste et
coll., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 669), o en una mezcla
(dimetilformamida/diclorometano/dioxano: 1/1/1) en presencia de
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina y de
diisopropiletilamina, o también por formación de un cloruro de
ácido intermedio obtenido por adición de cloruro de oxalilo en
solución en diclorometano.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula general (D), en los
cuales Q y Q' son tal como se han definido antes, pueden ser
obtenidos, esquema 5, por oxidación de los carboxaldehídos de la
fórmula general (E.i) por acción de un oxidante tal como, por
ejemplo clorito de sodio en una solución tampón de hidrogenofosfato
de sodio (pH 3,5) y en una solución acuosa de
terc-butanol en presencia de
2-metil-2-buteno;
siendo obtenidos estos aldehídos de la fórmula general (E.i) por
oxidación de los compuestos de la fórmula general (E) por acción,
por ejemplo, de óxido de selenio en 1,4-dioxano a
80ºC (Bu et coll., J. Med Chem. (2001), 44,
2004-2014).
Esquema
5
Los compuestos de la fórmula general (E), en los
cuales Q y Q' son tal como se han definido antes, pueden ser
obtenidos a partir de los compuestos de la fórmula general (F), en
los cuales las posiciones que corresponden a los radicales Q y Q'
son sustituidas por átomos de hidrógeno, mediante métodos de
nitración bien conocidos por los expertos en la técnica tales como,
por ejemplo, el tratamiento por una mezcla de ácido nítrico y ácido
sulfúrico.
La preparación de los compuestos de la fórmula
general (E) en los cuales el grupo metoxi está en la posición 5 se
representa en el esquema 6 que sigue para el caso en que, por
ejemplo, Q = NO_{2} y Q' = H.
Esquema
6
La preparación de los compuestos de la fórmula
general (E) en los cuales el grupo metoxi está en la posición 6 se
representa en el esquema 6bis que sigue para el caso en que, por
ejemplo, Q = H y Q' = NO_{2}.
Esquema
6bis
Los compuestos de la fórmula general (F) son
productos industriales conocidos disponibles en los proveedores
habituales o que pueden ser sintetizados a partir de tales productos
según métodos habituales para los expertos en la técnica.
En lo que concierne a las temperaturas a las que
se hace referencia en el presente texto, el término
"aproximadamente XXºC" indica que la temperatura en cuestión
corresponde a un intervalo de más o menos 10ºC alrededor de la
temperatura de XXºC, y con preferencia a un intervalo de más o menos
5ºC alrededor de la temperatura de XXºC.
A no ser que se definan de otra manera, todos
los términos técnicos y científicos utilizados en la presente
memoria tienen el mismo significado que el entendido habitualmente
por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Así
mismo, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, todas las
patentes y todas las demás referencias mencionadas en la presente
memoria se incorporan por referencia.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar los procedimientos anteriores y no se deben considerar en
ningún caso como un límite del alcance de la invención.
Los puntos de fusión han sido medidos con un
aparato de capilares Büchi 535.
Los espectros de RMN han sido registrados con un
espectrofotómetro Brücker ARX 400. Los desplazamientos químicos se
expresan en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano
(TMS) y la multiplicidad de las señales se da bajo la forma de s
(singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete).
Los compuestos se caracterizan por su tiempo de
retención (t.r.), expresado en minutos, determinado por
cromatografía de líquidos (CL) y su pico molecular (MH+)
determinado por espectrometría de masas (SM), se utiliza un
espectrómetro de masas simple cuadripolar (Micromass, modelo
Platform) equipado con una fuente de electronebulización con una
resolución de 0,8 da al 50% de valle.
Para los ejemplos 1 a 15 que siguen, las
condiciones de elución correspondientes a los resultados indicados
son las siguientes: elución con la mezcla
acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético
50-950-0,2 (A) durante 1 minuto,
después paso de la mezcla (A) a una mezcla
acetonitrilo-agua 950-50 (B)
mediante un gradiente lineal durante un periodo de 7,5 minutos
antes de la elución con la mezcla B pura durante 2 minutos.
Se añaden 12,8 g (0,115 mol; 6 equivalentes) de
dióxido de selenio a 4,34 g (19,3 mmol) de
5-metoxi-2-metil-4-nitro-1,3-benzotiazol
en solución en 180 ml de dioxano anhidro. Se agita la mezcla de
reacción a 80ºC durante 18 horas, después se filtra el material
insoluble y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtiene
el aldehído esperado en forma de un aceite amarillo y se purifica
sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano:
gradiente de 30% a 70%). Punto de fusión:
154-155ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 10,06
(s, 1H, CHO); 8,52-8,49 (d, 1H, H aromático);
7,80-7,78 (d, 2H, H aromático); 4,04 (s, 3H,
OCH_{3}).
Una solución de 18 g de clorito de sodio y 18 g
de hidrogenofosfato de sodio en 180 ml de agua se añade gota a gota
al residuo de carbaldehído recogido en 420 ml de
terc-butanol y 100 ml de
2-metil-but-2-eno.
La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 18 horas a
temperatura ambiente, después se filtra el material insoluble, se
recoge en agua y la solución acuosa obtenida se acidifica con una
solución de ácido clorhídrico 1 M. Se filtra el precipitado
obtenido y se lava con agua. Se obtiene el ácido en forma de un
polvo beige. (m = 3,12 g; rendimiento = 64%). Punto de fusión:
140-142ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
8,45-8,43 (d, 1H, H aromático);
7,74-7,71 (d, 1H, H aromático); 3,99 (s, 3H,
CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 254,99; t.r. = 8,20
min.
A 500 mg (1,97 mmol) de ácido
5-metoxi
4-nitro-1,3-benzotiazol-2-carboxílico
y 344 \mul (1,97 mmol; 1 equivalente) de diisopropiletilamina en
solución en 40 ml de diclorometano, se añaden 980 mg (2,1 mmol; 1,1
equivalente) de hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBroP). La mezcla de reacción se mantiene durante 15 minutos en
agitación a temperatura ambiente, y después se añaden al medio 202
\mul (2,3 mmol; 1,2 equivalente) de morfolina y una punta de
espátula de dimetilaminopiridina y se mantiene en agitación durante
18 horas a temperatura ambiente. Se filtra a continuación el
material insoluble y se evapora el disolvente a presión reducida.
Se purifica a continuación el residuo sobre una columna de silice
(eluyente: acetato de etilo/heptano: gradiente de 30 a 70% durante
40 minutos y después durante 5 minutos a 70% de acetato de etilo en
heptano) y se obtienen 210 mg (rendimiento = 33%) del producto
esperado en forma de un polvo beige.
SM-CL: MH+ = 324,01; t.r. = 9,63
min.
\global\parskip0.900000\baselineskip
A 210 mg (0,65 mmol) de
5-metoxi-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4-nitro-1,3-benzotiazol
en solución en 10 ml de metanol se añaden 20 mg de paladio al 10%
sobre carbón activado. A continuación se pone en agitación el medio
de reacción en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Después se
filtra el catalizador y se evapora el disolvente. Se obtienen 173
mg del producto esperado (rendimiento bruto = 91%) en forma de un
aceite amarillo y se utilizan en la siguiente etapa sin otra
purificación.
SM = CL: MH+ = 294;04 t;r. = 9,09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 570 mg (1,063 mmol; 1,8
equivalentes) de sal de Fremy (nitrosodisulfonato de potasio, que
contiene de 25 a 50% de agua y metanol) en una solución acuosa de
hidrogenofosfato de sodio 0,3 M (12 ml) se añade gota a gota a 173
mg (0,6 mmol) de
5-metoxi-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4-amina
en solución en 5 ml de acetona. La mezcla de reacción se mantiene
en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, después se
evapora la acetona y se recoge el medio en 10 ml de diclorometano y
se lava 2 veces con 7 ml de una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de
magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen
175 mg (rendimiento bruto = 99%) del producto esperado en forma de
un polvo amarillo y se utilizan en la siguiente etapa sin otra
purificación.
SM-CL: MH+ = 308,99; t.r. = 8,40
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 66 \mul (0,6 mmol; 1 equivalente) de
N,N-dimetiletilenodiamina a 175 mg de
5-metoxi-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
en solución en 10 ml de etanol anhidro. La mezcla de reacción se
agita a 80ºC durante 2 horas y después se evapora el disolvente a
presión reducida. Se purifica el residuo sobre columna de silice
(eluyente: metanol en diclorometano: gradiente de 0 a 5% durante 35
minutos y después durante 5 minutos a 5% de metanol en
diclorometano) y se obtienen 50 mg (rendimiento = 23%) del compuesto
esperado en forma de un polvo rojo. Punto de fusión =
207-208ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,56
(t, 1H, NH); 5,61 (s, 1H, CH); 4,24 (m, 2H); 3,69 (m, 6H); 3,26 (m,
2H, CH_{2}); 2,49 (m, 2H, CH_{2}) 2,19 (s, 6H, 2CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 365,06; t.r. = 7,19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
55-57ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,10
(t, 1H, NH); 7,54 (t, 1H, NH); 6,69 (t, 1H, NH); 5,62 (s, 1H, CH);
3,56-3,43 (m, 8H); 3,37-3,35 (m,
2H); 3,29-3,25 (m, 2H); 3,04-3,02
(m, 2H, CH_{2}); 2,51 (m, 2H, CH_{2}); 2,18 (s, 6H, 2CH_{3});
1,35 (s, 9H, 3CH_{3}). SM-CL: MH+ = 526,34; t.r. =
7,80 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,51
(t, 1H, NH); 7,36-7,27 (m, 10H, H aromático); 5,61
(s, 1H, CH); 5,26 (s, 2H, CH_{2}); 4,61 (s, 2H, CH_{2});
3,26-3,23 (m, 2H, CH_{2});
2,46-2,44 (m, 2H, CH_{2}); 2,17 (s, 6H,
2CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 475,44; t.r. = 8,98
min.
\newpage
Polvo rojo. Punto de fusión:
92-94ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
7,53-7,52 (t, 1H, NH); 5,60 (s, 1H, CH);
4,18-4,15 (m, 2H, CH_{2});
3,69-3,67 (m, 2H, CH_{2});
3,56-3,53 (m, 4H, 2 CH_{2});
3,29-3,24 (m, 5H); 3,19 (m, 3H, CH_{3});
2,48-2,27 (m, 2H, CH_{2}); 2,19 (s, 6H, 2
CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 411,43; t.r. = 7,52
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
154-156ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,19
(t, 1H, NH); 7,55 (t, 1H, NH); 5,61 (s, 1H, CH);
3,37-3,18 (m, 10H); 2,51-2,49 (m,
2H, CH_{2}); 2,20-2,19 (m, 6H, 2 CH_{3});
1,93-1,89 (m, 2H, CH_{2});
1,74-1,69 (m, 2H, CH_{2}).
LC-MS: MH+ = 420,14; t.r. = 7,26
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,18
(t, 1H, NH); 7,67 (t, 1H, NH); 5,61 (s, 1H, CH);
3,37-3,18 (m, 10H); 2,68-2,67 (t,
2H, CH_{2}); 2,49 (m, 2H, CH_{2}); 2,20 (t, 2H, CH_{2});
1,93-1,89 (m, 2H, CH_{2});
1,74-1,68 (m, 6H).
SM-CL: MH+ = 446,17; t.r. = 7,32
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
163-164ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,21
(t, 1H, NH); 7,54 (t, 1H, NH); 5,61 (s, 1H, CH);
3,28-3,23 (m, 2H, CH_{2});
3,11-3,08 (m, 2H, CH_{2}); 2,49 (m, 2H, CH_{2});
2,18 (m, 6H, 2 CH_{3}); 1,92-1,89 (m, 1H, CH);
0,88-0,86 (m, 6H, 2 CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 351,16; t.r. = 7,71
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,21
(t, 1H, NH); 7,54 (t, 1H, NH); 6,77 (t, 1H, NH); 5,61 (s, 1H, CH);
3,28-3,24 (m, 4H, 2CH_{2});
2,93-2,90 (m, 2H, CH_{2}); 2,49 (m, 2H, CH_{2});
2,18 (s, 6H, 2CH_{3}); 1,53-1,49 (m, 2H,
CH_{2}); 1,39-1,32 (m, 11H).
SM-CL: MH+ = 466,25; t.r. = 7,75
min.
\newpage
Polvo rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,86
(m, 1H, H aromático); 7,58 (t, 1H, NH); 7,06 (m, 1H, H aromático);
6,64 (m, 1H, H aromático); 5,62 (s, 1H, CH); 4,32 (m, 2H);
3,82-3,78 (m, 6H); 3,26-3,25 (m, 2H,
CH_{2}); 2,49 (m, 2H, CH_{2}); 2,18 (s, 6H, 2CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 458,08; t.r. = 7,39
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,11
(t, 1H, NH); 7,55 (t, 1H, NH); 5,61 (s, 1H, CH);
3,50-3,44 (m, 4H); 3,27-3,24 (m,
5H); 2,49 (m, 2H, CH_{2}); 2,18 (s, 6H, 2CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 353,11; t.r. = 7,27
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,20
(t, 1H, NH); 7,54 (t, 1H, NH); 5,61 (s, 1H, CH);
3,28-3,25 (m, 4H); 2,49 (m, 2H, CH_{2}); 2,18 (s,
6H, 2CH_{3}); 1,54-1,50 (m, 2H, CH_{2});
1,32-1,27 (m, 2H, CH_{2}); 0,88 (t, 3H,
CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 351,10; t.r. = 7,78
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
188-189ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,78
(t, 1H, NH); 7,55 (t, 1H, NH); 7,34-7,23 (m, 5H, H
aromático); 5,62 (s, 1H, CH); 4,46-4,45 (m, 2H,
CH_{2}); 3,27-3,24 (m, 2H, CH_{2}); 2,49 (m, 2H,
CH_{2}); 2,19 (m, 6H, 2 CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 385,09; t.r. = 7,89
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
171-172ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,17
(t, 1H, NH); 7,54 (t, 1H, NH); 5,61 (s, 1H, CH);
3,27-3,24 (m, 2H, CH_{2});
3,13-3,10 (m, 2H, CH_{2}); 2,49 (m, 2H, CH_{2});
2,18 (m, 6H, 2 CH_{3}); 1,67-1,60 (m, 6H);
1,22-1,13 (m, 3H); 0,95-0,89 (m,
2H).
SM-CL: MH+ = 391,13; t.r. = 8,23
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 12,8 g (0,115 mol; 6 equivalentes) de
dióxido de selenio a 4,34 g (19,3 mmol) de
5-metoxi-2-metil-4-nitro-1,3-benzotiazol
en solución en 180 ml de dioxano anhidro. Se agita la mezcla de
reacción a 80ºC durante 18 horas, después se filtra el material
insoluble y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtiene
el aldehído esperado en forma de un aceite amarillo y se purifica
sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano:
gradiente de 30% a 70%). Punto de fusión:
154-155ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 10,06
(s, 1H, CHO); 8,52-8,49 (d, 1H, H aromático);
7,80-7,78 (d, 2H, H aromático); 4,04 (s, 3H,
OCH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 18 g de clorito de sodio y 18 g
de hidrogenofosfato de sodio en 180 ml de agua se añade gota a gota
al residuo de carbaldehído recogido en 420 ml de
terc-butanol y 100 ml de
2-metil-but-2-eno.
La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 18 horas a
temperatura ambiente, después se filtra el material insoluble, se
recoge en agua y la solución acuosa obtenida se acidifica con una
solución de ácido clorhídrico 1 M. Se filtra el precipitado
obtenido y se lava con agua. Se obtiene el ácido en forma de un
polvo beige. (m = 3,12 g; rendimiento = 64%). Punto de fusión:
140-142ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
8,45-8,43 (d, 1H, H aromático);
7,74-7,71 (d, 1H, H aromático); 3,99 (s, 3H,
CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 254,99; t.r. = 8,20
min.
\vskip1.000000\baselineskip
A 1,5 g (5,9 mmol) de ácido
5-metoxi-4-nitro-1,3-benzotiazol-2-carboxílico
y 1,13 ml (6,5 mmol; 1,1 equivalentes) de diisopropiletilamina en
solución en 100 ml de diclorometano, se añaden 3,03 g (6,5 mmol; 1,1
equivalentes) de hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBroP). La mezcla de reacción se mantiene durante 10 minutos en
agitación a temperatura ambiente, y después se añaden al medio 0,31
g (2,9 mmol; 0,5 equivalentes) de
2,2'-oxibis(etilamina) y una punta de
espátula de dimetilaminopiridina y se mantiene en agitación durante
18 horas a temperatura ambiente. Se filtra el material insoluble y
se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica a
continuación el residuo sobre una columna de silice (eluyente:
acetato de etilo/heptano: 4/1) y se obtienen 250 mg del producto
esperado (rendimiento = 8%) en forma de polvo beige.
SM-CL: MH+ = 577,11; t.r. =
10,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A 250 mg (0,43 mmol) de
N,N'-(oxidietano-2,1-diil)bis(5-metoxi-4-nitro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida)
en solución en 10 ml de ácido clorhídrico concentrado, se añaden
0,33 g (1,5 mmol; 3,4 equivalentes) de cloruro de estaño
dihidratado. Se mantiene el medio de reacción en agitación a 60ºC
durante 4 horas, se vierte después sobre agua helada y se
neutraliza con una solución de sosa 5 N. Se extrae a continuación el
producto esperado 3 veces con 25 ml de diclorometano, después se
reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se
evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 220 mg del
producto esperado (rendimiento bruto = 98%) en forma de un aceite
amarillo y se utilizan en la siguiente etapa sin otra
purificación.
SM-CL: MH+ = 517,23; t.r. = 9,59
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,91 g (1,7 mmol; 4
equivalentes) de sal de Fremy (nitrosodisulfonato de potasio, que
contiene de 25 a 50% de agua y metanol) en una solución acuosa de
hidrogenofosfato de sodio 0,3 M (35 ml) se añade gota a gota a 220
mg (0,43 mmol) de
N,N'-(oxidietano-2,1-diil)bis(4-amino-5-metoxi-1,3-benzotiazol-2-carboxamida)
en solución en 10 ml de acetona. La mezcla de reacción se mantiene
en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, después se
evapora la acetona y se recoge el medio en 25 ml de diclorometano y
se lava 2 veces con 15 ml de una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre
sulfato de magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida.
Se obtienen 230 mg del producto esperado (rendimiento bruto = 99%)
en forma de un polvo amarillo y se utilizan en la siguiente etapa
sin otra purificación.
SM-CL: MH+ = 547,12; t.r. = 8,76
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 81 \mul (0,73 mmol; 2 equivalentes)
de N,N-dimetiletilendiamina a 200 mg de
NN'-(oxidietano-2,1-diil)bis(5-metiloxi-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida)
en solución en 300 ml de etanol anhidro. La mezcla de reacción se
agita a 60ºC durante 4 horas y después se evapora el disolvente a
presión reducida. Se purifica el residuo sobre columna de silice
(eluyente: metanol en diclorometano: gradiente de 0 a 20% durante
30 minutos y después durante 15 minutos a 20% de metanol en
diclorometano) y se obtienen 12 mg (rendimiento = 5%) del compuesto
esperado en forma de un polvo rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,04
(t, 2H, 2NH); 7,49 (t, 2H, 2NH); 5,56 (s, 2H,
2CH);3,64-3,58 (m, 4H, 2CH_{2});
3,45-3,41 (m, 4H, 2CH_{2});
3,26-3,22 (m, 4H, 2CH_{2});
2,51-2,49 (m, 4H, 2CH_{2}); 2,19 (s, 12H,
4CH_{3}).
SM-CL: MH+ = 659,20; t.r. = 6,99
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,07
(t, 2H, 2NH); 7,55 (t, 2H, 2NH); 5,59 (s, 2H, 2CH);
3,57-3,54 (m, 8H, 4CH_{2});
3,43-3,37 (m, 4H, 2CH_{2});
3,26-3,22 (m, 4H, 2CH_{2});
2,50-2,49 (m, 4H, 2CH_{2}); 2,18 (m, 12H,
4CH_{3}). SM-CL: MH+ = 703,24; t.r. = 7,14
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
211-212ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,57
(t, 1H, NH); 5,62 (s, 1H, CH); 4,24 (m, 2H); 3,69 (m, 2H);
3,59-3,56 (m, 4H; 3,30 (m, 4H);
3,19-3,16 (m, 4H); 2,52 (m, 4H); 2,20 (s, 6H,
2CH_{3}).
SM-LC: MH+ = 477,20; t.r. = 7,23
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
193-194ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,72
(t, 1H, NH); 5,64 (s, 1H, CH); 4,24 (m, 2H); 3,69 (m, 4H);
3,59-3,56 (m, 6H); 3,19-3,16 (m,
6H); 2,66-2,60 (m, 6H); 1,73 (m, 4H).
SM-LC: MH+ = 503,26; t.r. = 7,29
min.
\newpage
Polvo rojo. Punto de fusión:
207-208ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 10,96
(s, 1H, NH); 7,78-7,75 (m, 2H, aromático); 7,58 (t,
1H, NH); 6,96-6,93 (m, 2H, aromático); 5,65 (s, 1H,
CH); 3,75 (s, 3H, OCH_{3}); 3,27-3,26 (m, 2H);
2,53-2,50 (m, 2H); 2,20 (s, 6H, 2CH_{3}).
SM-LC: MH+ = 401,11; t.r: = 7,98
min.
Se obtiene este compuesto en forma de sal,
(siendo la sal preparada un metanosulfonato) según los métodos
clásicos conocidos por los expertos en la técnica.
Polvo anaranjado.
SM-LC: MH+ = 401,17; t.r. = 8,07
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
201-202ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,57
(t, 1H, NH); 5,62 (s, 1H, CH); 4,32 (m, 2H); 3,78 (m, 2H);
3,28-3,25 (m, 6H); 2,91 (s, 3H, CH_{3});
2,53-2,50 (m, 2H); 2,18 (s, 6H, 2CH_{3}).
SM-LC: MH+ = 442,15; t.r. = 7,31
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
168-169ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,57
(t, 1H, NH); 5,62 (s, 1H, CH); 4,73-4,69 (m, 1H);
4,25-4,21 (m, 2H); 3,79-3,72 (m,
2H); 3,68-3,57 (m, 6H); 3,28-3,25
(m, 2H); 2,51-2,49 (m, 2H); 2,19 (s, 6H, 2CH_{3});
2,05-2,01 (m, 2H); 1,85-1,80 (m,
2H).
SM-LC: MH+ = 462,19; t.r. = 7,22
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen 78 mg (0,17 mmol) del compuesto del
ejemplo 20 en solución en 10 ml de ácido acético. Se añaden 33 mg
(0,19 mmol; 1,1 equivalentes) de
N-bromosuccinimida y se agita la mezcla de
reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de
concentración a presión reducida, se purifica el residuo por
cromatografía sobre columna de silice (eluyente:
diclorometano/metanol 90/10) y se obtiene el producto esperado,
después de recoger en éter etílico, en forma de un polvo
violeta.
Punto de fusión: 161-162ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,47
(t, 1H,NH); 4,73-4,69 (m, 1H)
4,25-4,21 (m, 2H); 3,79-3,72 (m,
2H); 3,68-3,57 (m, 6H); 3,28-3,25
(m, 2H); 2,51-2,49 (m, 2H); 2,19 (s, 6H, 2CH_{3});
2,05-2,01 (m, 2H); 1,85-1,80 (m,
2H).
SM-LC: MH+ = 540,09; t.r. = 7,39
min.
\newpage
Polvo rojo. Punto de fusión:
207-208ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,54
(t, 1H, NH); 5,61 (s, 1H, CH); 4,01 (t, 2H, CH_{2}); 3,55 (t, 2H,
CH_{2}); 3,29-3,25 (m, 2H);
2,52-2,49 (m, 2H); 2,19 (s, 6H, 2CH_{3});
1,98-1,93 (m, 2H); 1,89-1,84 (m,
2H).
SM-LC: MH+ = 349,16; t.r. = 7,45
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta):
7,79-7,78 (m, 1H); 7,57 (t, 1H, NH);
7,50-7,49 (m, 1H); 7,16-7,13 (m,
1H); 5,62 (s, 1H, CH); 4,33 (m, 2H); 3,79 (m, 6H);
3,28-3,25 (m, 2H); 2,50-2,48 (m,
2H); 2,19 (s, 6H, 2 CH_{3}).
SM-LC: MH+ = 474,15; t.r. = 7,55
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
174-175ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,21
(t, 1H, NH); 7,54 (t, 1H, NH); 5,61 (s, 1H, CH);
3,27-3,24 (m, 4H); 2,52-2,49 (m,
2H); 2,19 (s, 6H, 2CH_{3}); 1,13 (t, 3H, CH_{3}).
SM-LC: MH+ = 323,12; t.r. = 7,29
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 11,22
(s, 1H, NH); 7,95-7,85 (m, 3H);
7,46-7,39 (m, 2H); 5,79 (s, 1H, CH); 3,50 (m, 2H);
2,66 (m, 2H); 2,19 (s, 6H, 2 CH_{3}).
SM-LC: MH+ = 405,03; t.r. = 8,35
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
220-221ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 10,98
(s, 1H, NH); 7,58 (t, 1H, NH); 7,47 (s, 1H);
7,37-7,34 (m, 1H); 6,93-6,91 (m,
1H); 6,02 (s, 2H, CH_{2}); 5,65 (s, 1H, CH);
3,27-3,25 (m, 2H); 2,53-2,51 (m,
2H); 2,19 (s, 6H, 2 CH_{3}).
SM-LC: MH+ = 415,07; t.r. = 8,00
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
SM-LC: MH+ = 449,16; t.r. = 8,16
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
SM-LC: MH+ = 474,20; t.r. = 7,31
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
SM-LC: MH+ = 496,20; t.r. = 7,42
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
SM-LC: MH+ = 518,22; t.r. = 7,34
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
SM-LC: MH+ = 550,22; t.r. = 7,70
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo.
SM-LC: MH+ = 501,21; t.r. =
10,83 min.
El compuesto del ejemplo 33 se obtiene según
un protocolo análogo al empleado para el ejemplo 1, reemplazando la
morfolina por la 4-fluoroanilina en la segunda
etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
208-209ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 11,15
(s, 1H, NH); 7,90-7,85 (m, 2H); 7,60 (t, 1H, NH);
7,26-7,20 (m, 1H); 5,66 (s, 1H, CH);
3,27-3,25 (m, 2H); 2,53-2,51 (m,
2H); 2,19-(s, 6H, 2CH_{3}).
SM-LC: MH+ = 389,14; t.r. = 8,11
min.
\newpage
Polvo rojo. Punto de fusión:
224-225ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,32
(t, 1H, NH); 5,55 (s, 1H, CH); 4,01 (t, 2H, CH_{2}); 3,55 (t, 2H,
CH_{2}); 3,27-3,22 (m, 2H);
2,49-2,47 (m, 2H); 2,18 (s, 6H, 2CH_{3});
1,98-1,93 (m, 2H); 1,89-1,84 (m,
2H).
SM-LC: MH+ = 349,16; t.r. = 7,35
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
199-200ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 11,11
(s, 1H, NH); 7,80-7,76 (m, 1H);
7,68-7,66 (m, 1H); 7,60 (t, 1H, NH);
7,21-7,16 (m, 1H); 5,65 (s, 1H, CH); 3,83 (s, 3H,
CH_{3}); 3,28-3,26 (m, 2H);
2,53-2,52 (m, 2H); 2,20 (s, 6H, 2CH_{3}).
SM-LC: MH+ = 419,15; t.r. = 8,11
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
192-193ºC.
RMN.^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,54
_(m, 2H); 6,80 (m, 1H); 6,70 (m, 1H); 5,60 (s, 1H, CH);
4,05-4,15 (m, 2H); 3,73 (s, 3H, CH_{3});
3,27-3,24 (m, 2H); 2,82-2,79 (m,
2H); 2,51-2,49 (m, 2H); 2,18 (s, 6H, 2CH_{3});
1,98-1,96 (m, 2H).
SM-LC: MH+ = 441,22; t.r. = 8,01
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
209-210ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 7,60
(t, 1H, NH); 7,44-7,42 (m, 2H);
7,01-6,99 (m, 2H); 5,61 (s, 1H, CH);
4,29-4,31 (m, 2H); 3,80 (s, 3H, CH_{3});
3,73-3,71 (m, 2H); 3,63-3,61 (m,
4H); 3,28-3,26 (m, 2H); 2,50-2,48
(m, 2H); 2,19 (s, 6H, 2 CH_{3}).
SM-LC: MH+ = 498,30; t.r. = 7,73
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
163-164ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,10
(t, 1H, NH); 5,65 (s, 1H, CH); 3,77-3,74 (m, 2H);
3,34-3,32 (m, 2H); 2,98 (s, 3H, CH_{3});
2,35-2,33 (m, 2H); 1,93 (s, 6H, 2CH_{3}); 1,13 (t,
3H, CH_{3}).
SM-LC: MH+ = 337,19; t.r. = 7,36
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo rojo. Punto de fusión:
260-261ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 9,20
(t, 1H, NH); 7,96 (t, 1H, NH); 7,33-7,29 (m, 2H);
7,13-7,09 (m, 2H); 5,66 (s, 1H, CH);
3,44-3,42 (m, 2H); 3,30-3,29 (m,
2H); 2,89 (t, 2H, CH_{2}); 1,13 (t, 3H, CH_{3}).
SM-LC: MH+ = 374,13; t.r. =
10,27 min.
y las sales de estos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad fosfatasa de la proteína
MBP-Cdc25C se evalúa mediante la desfosforilación
del fosfato de 3-O-metilfluoresceína
(OMFP) hasta 3-O-metilfluoresceína
(OMF) con una determinación de la fluorescencia del producto de la
reacción a 475 nm. Este ensayo permite identificar a los
inhibidores de la enzima recombinante cdc25. La preparación de la
proteína de fusión MBP-Cdc25C está descrita en la
solicitud de patente PCT WO 01/44467.
La reacción se lleva a cabo en una placa de 384
pocillos con un volumen final de 50 \mul. La proteína
MBP-Cdc25C (preparada como se ha descrito antes) se
conserva en el siguiente tampón de elución: Tris-HCl
20 mM a pH 7,4; NaCl 250 mM; EDTA 1 mM; ditiotreitol 1 mM (DTT);
maltosa 10 mM. Se diluye a una concentración 60 \muM en el
siguiente tampón de reacción: Tris-HCl 50 mM a pH
8,2; NaCl 50 mM; DTT 1 mM; glicerol al 20%. La medida del ruido de
fondo se efectúa con el tampón sin adición de la enzima. Los
productos se ensayan a concentraciones decrecientes a partir de 40
\muM. Se inicia la reacción mediante la adición de una solución
OMFP a una concentración final de 500 \muM (preparada
extemporáneamente a partir de una solución madre 12,5 mM en DMSO al
100% (Sigma #M2629)). Después de 4 horas a 30ºC en una placa de 384
pocillos de un solo uso, se lee la fluorescencia medida a DO 475 nm
con ayuda de un lector de placas Victor^{2}
(EGG-Wallac). La determinación de la concentración
que inhibe el 50% de la reacción enzimática se calcula a partir de
tres experimentos independientes. Para el análisis de regresión
lineal sólo se retienen los valores contenidos en la parte lineal de
la curva sigmoide.
A título de ejemplo, se estudia el efecto de un
tratamiento sobre dos líneas de células humanas
Mia-Paca2 y DU145 por los compuestos de los
ejemplos descritos precedentemente. Las líneas celulares DU145
(células humanas de cáncer de próstata) y Mia-PaCa2
(células humanas de cáncer de páncreas) se adquirieron de American
Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Las células
puestas en 80 \mul de medio Eagle modificado por Dulbecco
(Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France)
suplementado con 10% de suero fetal de ternera inactivado por
calentamiento (Gibco-Brl,
Cergy-Pontoise, France), 50000 unidades/l de
penicilina y 50 mg/l de estreptomicina (Gibco-Brl,
Cergy-Pontoise, France), y glutamina 2 mM
(Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France)
se sembraron en una placa de 96 pocillos el día 0. Se trataron las
células el día 1 durante 96 horas con concentraciones crecientes de
cada uno de los compuestos a ensayar hasta una concentración 10
\muM. Al final de este periodo, se evalúa la cuantificación de la
proliferación celular por un ensayo colorimétrico basándose en la
división de la sal de tetrazolio WST1 por las deshidrogenasas
mitocondriales en las células viables que llevan a la formación de
formazán (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Estos ensayos se
efectúan por duplicado con 8 determinaciones por concentración
ensayada. Para cada compuesto a ensayar, los valores incluidos en la
parte lineal de la curva sigmoide se retienen para un análisis de
regresión lineal y se utilizan para estimar la concentración
inhibidora CI_{50}. Los productos se disuelven en dimetilsulfóxido
(DMSO) a una concentración
10^{-2} M y se utilizan en cultivo con DMSO al 0,1% al final.
10^{-2} M y se utilizan en cultivo con DMSO al 0,1% al final.
- a)
- Los compuestos de los ejemplos 1 a 39 presentan una CI_{50} inferior o igual a 1,1 \muM sobre la actividad fosfatasa de la enzima recombinante Cdc25-C purificada.
- b)
- Los compuestos de los ejemplos 1 a 39 presentan una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM, más particularmente inferior o igual a 4 \muM sobre la proliferación celular de las líneas Mia-Paca2.
- c)
- Los compuestos de los ejemplos 1 a 39 presentan una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM, más particularmente inferior o igual a 6 \muM sobre la proliferación celular de las líneas DU-145.
Claims (10)
1. Un compuesto que responde a la fórmula
general (I)
en forma racémica, en forma
enantiómera o en cualquier combinación de estas formas; en la
que:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo; cicloalquilo,
-(CH_{2})-X-Y,
-(CH_{2})-Z-NR^{6}R^{7} o un
radical -CHR^{8}R^{9},
representando X un enlace o un radical alquileno
lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono,
representando Y un sistema cíclico carbonado
saturado que contiene de 1 a 3 ciclos condensados elegidos
independientemente entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien
representando Y un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2
heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está
unido al radical X por un miembro N o CH, conteniendo por otra
parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios
elegidos independientemente entre-CHR^{10}-, -CO-,
-NR^{11}-, -O- y -S-, representando
R^{10} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando
R^{11} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o
incluso representando Y un radical arilo carbocíclico o
heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con
sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo
constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical
haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical
hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un
radical SO_{2}NHR^{12} y un radical NR^{13}R^{14},
representando R^{12} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o
fenilo, y representando R^{13} y R^{14} independientemente
radicales alquilo,
representando Z un enlace o un radical alquileno
lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono,
siendo elegidos R^{6} y R^{7}
independientemente entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo,
aralquilo o -(CH_{2})_{n}-OH
en el cual n representa un número entero de 1 a 6,
o representando R^{6} un radical
alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y
representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical
metilo,
o también formando R^{6} y R^{7} junto con
el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 miembros que tiene de
1 a 2 heteroátomos, siendo elegidos los miembros necesarios para
completar el heterociclo independientemente entre los radicales
-CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y
-NR^{17}-, representando R^{15} y R^{16} independientemente
cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
o aralquilo, o también representando R^{17} un radical fenilo
eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos
independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo
o alcoxi,
formando R^{8} y R^{9} junto con el átomo de
carbono que les sostiene un radical indanilo o tetralinilo, o
también formando R^{8} y R^{9} junto con el átomo de carbono que
les sostiene un heterociclo saturado que contiene de 5 a 7 miembros
y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando los átomos
de nitrógeno de dicho heterociclo eventualmente sustituidos con
radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical
bencilo;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o aralquilo;
o también formando R^{1} y R^{2} junto con
el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 8 miembros que tiene de
1 a 2 heteroátomos, siendo elegidos los miembros necesarios para
completar el heterociclo independientemente entre los radicales
-CR^{18}R^{19}-, -O-, -S- y
-NR^{20}-, representando R^{18} y R^{19} independientemente
cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
y representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
o aralquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
átomo de halógeno;
R^{4} representa un radical alquilo, un
radical haloalquilo, un radical cicloalquilo, un radical
cicloalquilalquilo, un radical alcoxialquilo, uno de los radicales
arilo carbocíclico o heterocíclico o aralquilo carbocíclico o
heterocíclico cuyo núcleo arilo está eventualmente sustituido de 1 a
3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el
grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un
radical alcoxi, un radical haloalquilo y un radical
-SO_{2}-NH_{2},
o también R^{4} representa uno de los
radicales
-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})p]q-O-Alk,
-(CH_{2})_{r}-[O-(CH_{2})_{s}]_{t}-NR^{21}R^{22}
o
-(CH_{2})_{v}-A en los cuales m, p y s son cada uno independientemente un número entero de 2 a 4, q es un número entero de 1 a 4, t es un número entero de 0 a 4, r es un número entero de 2 a 12 y v es un número entero de 1 a 12, Alk es un radical alquilo, R^{21} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, R^{22} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y A es un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está unido al grupo -(CH_{2})_{v}- por un miembro N o CH, conteniendo por otra parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{23}-, -CO-, -NR^{24}-, -O- y -S-, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{24} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un agrupamiento alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo,
-(CH_{2})_{v}-A en los cuales m, p y s son cada uno independientemente un número entero de 2 a 4, q es un número entero de 1 a 4, t es un número entero de 0 a 4, r es un número entero de 2 a 12 y v es un número entero de 1 a 12, Alk es un radical alquilo, R^{21} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, R^{22} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y A es un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está unido al grupo -(CH_{2})_{v}- por un miembro N o CH, conteniendo por otra parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{23}-, -CO-, -NR^{24}-, -O- y -S-, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{24} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un agrupamiento alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo,
o también R^{4} representa un radical de la
fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{5} son idénticos a los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}
mencionados precedentemente y R^{5} mencionado más adelante, y L
se elige entre los radicales
-(CH_{2})g-[O-(CH_{2})_{w}]_{x}-[O-(CH_{2})_{y}]_{z}-
y
-(CH2)_{a}-\Omega-(CH_{2})_{b}-
en los cuales g, w e y son números enteros de 2 a 4, x
es un número entero de 1 a 3 y z es 0 o 1, a y b son
independientemente números enteros de 2 a 6 y \Omega se elige
entre el grupo constituido por -O-, -S-, -NR^{25}-,
-CO-, -CO-NR^{26}-, -CR^{27}R^{28}-, un
radical cicloalquileno que contiene de 3 a 7 átomos de carbono y
finalmente un radical arilo carbocíclico, representando R^{25} un
radical alquilo, representando R^{26} un átomo de hidrógeno o un
radical metilo, siendo elegido cada uno de R^{27} y R^{28}
independientemente entre un átomo de hidrógeno y un grupo
metilo;
o incluso R^{4} representa un radical de la
fórmula
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o aralquilo, pudiendo igualmente representar
R^{5} un radical idéntico a R^{4} cuando R^{4} representa un
radical alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o aralquilo
carbocíclico o heterocíclico cuyo núcleo arilo está eventualmente
sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos
independientemente entre el grupo constituido por un átomo de
halógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical
haloalquilo y un radical
-SO_{2}-NH_{2};
o también R^{4} y R^{5} forman junto con el
átomo de nitrógeno que les sostiene un heterociclo saturado de 4 a
7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos en total, siendo elegidos
los miembros necesarios para completar el heterociclo
independientemente entre los radicales
-CR^{29}R^{30}-, -O-, -S- y -NR^{31}-,
representando R^{29} y R^{30} un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o aralquilo y representando R^{31}
-COR^{32} o -SO_{2}R^{33},
representando R^{32} un radical alquilo, un
radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces
con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo
constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo y un
radical alcoxi, o también representando R^{32} un radical arilo
heterocíclico o un heterociclo saturado que contiene de 5 a 7
miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre
O, N y S,
representando R^{33} un átomo de hidrógeno o
un radical alquilo,
o finalmente R^{4} y R^{5} forman junto con
el átomo de nitrógeno que les sostiene, un radical arilo
heterocíclico elegido entre los radicales
cuyo núcleo aromático puede estar
sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos
independientemente entre el grupo constituido por un radical
alquilo y un radical
alcoxi;
o una sal de dicho
compuesto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{4} no representa un radical de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ni una sal de dicho
compuesto.
3. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{4} representa un radical de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de dicho
compuesto.
4. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque se elige entre los siguientes
compuestos:
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
{2-[2-(2-{[(5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-il)carbonil]amino}etoxi)etoxi]etil}carbamato
de terc-butilo;
-
N,N-dibencil-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N,N-bis(2-metoxietil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-4,7-dihidro-1,3-benzatiazol-2-carboxamida;
-
4,7-dioxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-isobutil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
(4-{[(5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-il)carbonil]amino}butil)carbamato
de terc-butilo;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(2-furoil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-(2-metoxietil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-butil-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-bencil-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-(ciclohexilmetil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N,N'-(oxidietano-2,1-diil)bis(5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida);
-
N,N'-[etano-1,2-diilbis(oxietano-2,1-diil)]bis(5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida);
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
2-{[4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-(4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona-;
-
6-bromo-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-etil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-1,3-benzodioxol-5-il-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-[(2-metoxietil)amino]-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-[(2-piridin-2-iletil)amino]-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-[(2-ciclohexiletil)amino]-2-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-(4-fluorofenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)carbonil]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-{[4-(4-metoxibenzoil)piperazin-1--il]carbonil}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
-
5-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-N-etil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
-
N-etil-5-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-2-carboxamida;
o una sal de dicho
compuesto.
5. Un compuesto de la fórmula general (A)
en la
que:
R es un radical alquilo;
R^{5} tiene el mismo significado que en la
fórmula general (I) de la reivindicación 1;
y R^{4} representa un radical alquilo, un
radical haloalquilo, un radical cicloalquilo, un radical
cicloalquilalquilo, un radical alcoxialquilo, uno de los radicales
arilo carbocíclico o heterocíclico o aralquilo carbocíclico o
heterocíclico cuyo núcleo arilo está eventualmente sustituido de 1 a
3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el
grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un
radical alcoxi, un radical haloalquilo y un radical
-SO_{2}-NH_{2},
o también R^{4} representa uno de los
radicales
-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})p]q-O-Alk,
-(CH_{2})_{r}-[O-(CH2)_{s}]_{t}-NR^{21}R^{22}
o
-(CH_{2})_{v}-A en los cuales m, p y s son cada uno independientemente un número entero de 2 a 4, q es un número entero de 1 a 4, t es un número entero de 0 a 4, r es un número entero de 2 a 12 y v es un número entero de 1 a 12, Alk es un radical alquilo, R^{21} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, R^{22} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y A es un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está unido al grupo -(CH_{2})_{v}- por un miembro N o CH, conteniendo por otra parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{23}-, -CO-, -NR^{24}-, -O- y -S-, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{24} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un agrupamiento alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo,
-(CH_{2})_{v}-A en los cuales m, p y s son cada uno independientemente un número entero de 2 a 4, q es un número entero de 1 a 4, t es un número entero de 0 a 4, r es un número entero de 2 a 12 y v es un número entero de 1 a 12, Alk es un radical alquilo, R^{21} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, R^{22} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y A es un heterociclo saturado que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S y que está unido al grupo -(CH_{2})_{v}- por un miembro N o CH, conteniendo por otra parte dicho heterociclo saturado de 2 a 6 miembros suplementarios elegidos independientemente entre -CHR^{23}-, -CO-, -NR^{24}-, -O- y -S-, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{24} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un agrupamiento alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo,
o también R^{4} representa un radical de la
fórmula
en la que R y R^{5} son idénticos
a los radicales R y R^{5} mencionados precedentemente y L se elige
entre los radicales
-(CH_{2})_{g}-[O-(CH_{2})_{w}]_{x}-[O-(CH_{2})_{y}]_{z}-
y
-(CH_{2})_{a}-\Omega-(CH_{2})_{b}-
en los cuales g, w e y son números enteros de 2 a 4, x
es un número entero de 1 a 3 y z es 0 o 1, a y b son
independientemente números enteros de 2 a 6 y \Omega se elige
entre el grupo constituido por -O-, -S-, -NR^{25}-,
-CO-, -CO-NR^{26}-, -CR^{27}R^{28}-, un
radical cicloalquileno que contiene de 3 a 7 átomos de carbono y
finalmente un radical arilo carbocíclico, representando R^{25} un
radical alquilo, representando R^{26} un átomo de hidrógeno o un
radical metilo, siendo elegidos cada uno de R^{27} y R^{28}
independientemente entre un átomo de hidrógeno y un grupo
metilo;
o incluso R^{4} representa un radical de la
fórmula
o una sal de dicho
compuesto.
6. A título de medicamento, un compuesto de la
fórmula general (I) según la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
7. Una composición farmacéutica que comprende,
como principio activo, un compuesto de la fórmula general (I) según
la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto, con al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
8. La utilización de un compuesto de la fórmula
general (I) según la reivindicación 1, o de una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para preparar un
medicamento destinado a tratar una enfermedad o un trastorno
elegido entre las siguientes enfermedades o los siguientes
trastornos: las enfermedades proliferativas tumorales y en
particular el cáncer, las enfermedades proliferativas no tumorales,
las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades parasitarias,
las infecciones virales, la alopecia espontánea, la alopecia
inducida por productos exógenos, la alopecia
radio-inducida, las enfermedades
auto-inmunes, los rechazos de trasplantes, las
enfermedades inflamatorias o las alergias.
9. La utilización según la reivindicación 8,
caracterizada porque el medicamento preparado se destina a
tratar el cáncer.
10. La utilización según la reivindicación 9,
caracterizada porque el cáncer destinado a ser tratado se
elige entre el cáncer, y especialmente el cáncer de mama, los
linfomas, los cánceres de cuello o de cabeza, el cáncer de pulmón,
el cáncer de colon, el cáncer de próstata o el cáncer de
páncreas.
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