ES2314933T3 - Compuestos de naftiridina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) donde uno o dos de X, Y, y Z es N, y el resto de X, Y, y Z son CR 5 ; L es -O- o -CH2- y n es 1 o 2; o L es -C C- y n es 0 o 1; m es 0, 1, o 2; R 1 es -H; o es -alquilo C1-C6, -alquenilo C3-C6, -alquinilo C3-C6, -cicloalquilo C3-C7, -alquil(C1-C6)cicloalquilo C3-C7, -COO-alquilo C1-C6, o -COO-bencilo, cada uno mono-, di-, o tri-sustituido opcionalmente con R a ; R a se selecciona del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo C1-C6, fenilo sustituido opcionalmente con -O-alquilo C1-C4 o halo, -CN, -NO2, -N(R b )R c (donde R b y R c son independientemente -H o -alquilo C1-C6), -C(O)N(R b )R c , -N(R b )C(O)R b , -N(R b )SO2-alquilo C1-C6, -C(O)-alquilo C1-C6, -S(O)0 - 2-alquilo C1-C6, -SO2N(R b )R c , -SCF3, halo,-CF3, -OCF3, -COOH, y -COO-alquilo C1-C6; R 2 y R 3 se seleccionan independientemente entre -H, o del grupo que consiste en: A) -alquilo C1-C6, -alquenilo C3-C6, -alquinilo C3-C6, -cicloalquilo C3-C7, -alquil(C1-C6)cicloalquilo C3-C7, bencilo; B) fenilo o piridilo, fusionados opcionalmente en dos miembros anulares carbonados adyacentes a un radical hidrocarbonado de tres o cuatro miembros para formar un radical aromático de cinco o seis miembros, cuyo radical tiene un átomo de carbono remplazado por >O, >S, >NH, o >N(alquilo C1-C4), y cuyo radical tiene hasta un átomo de carbono adicional remplazado opcionalmente por -N=; C) un anillo heterocíclico de 4-8 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene 1 o 2 miembros heteroatómicos seleccionados entre >O, >S(O) 0 - 2, y >NH, y que tiene 0 o 1 enlaces dobles; y D) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene cinco o seis átomos anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene un átomo de carbono remplazado por >O, >S, >NH, o >N(alquilo C1-C4), que tiene hasta un átomo de carbono adicional remplazado opcionalmente por -N=, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado; donde cada uno de A)-D) está mono-, di- o tri-sustituido opcionalmente con un radical seleccionado del grupo que consiste en -OH, -alquil(C1-C4)-OH, -O-alquilo C1-C6, -CN, -NO2, -N(R d )R e (donde R d y R e son independientemente -H o -alquilo C1-C6), -C(O)N(R d )R e , -N(R d )C(O)R d , -N(R d )SO2-alquilo C1-C6, -C(O)-alquilo C1-C6, -S(O)0 - 2-alquilo C1-C6, -SO2N(R d )R e , -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH, -COO-alquilo C1-C6, -OC(O)N(R d )R e , y -OC(O)OR d ; o...

Description

Compuestos de naftiridina.

Campo de la invención

La presente invención proporciona compuestos que son moduladores del receptor de histamina H3 y del transportador de serotonina. Más concretamente, la presente invención proporciona compuestos de naftiridina y compuestos para el tratamiento de trastornos y afecciones mediados por el receptor de histamina H_{3} y el trasportador de serotonina. Como consecuencia de estas actividades los compuestos de la presente invención tendrán utilidad terapéutica para el tratamiento de la depresión y una serie de trastornos relacionados.

Antecedentes de la invención

La depresión es una dolencia crónica con una prevalencia estimada a lo largo de la vida de 17%. El coste anual total de la depresión en los Estados Unidos está estimado en 44 millardos de dólares. Como tal, representa un importante problema sanitario con un grave impacto farmacoeconómico (Griffiths, R.I. et al. Pharmacoeconomics 1999, 15(5), 495-505). Aunque la base bioquímica de la depresión no está elucidada completamente, la hipótesis más comúnmente aceptada establece que la depresión se produce cuando se deteriora la neurotransmisión monoaminérgica en el cerebro. Esta teoría se basa en gran parte en la observación de que los compuestos que mejoran la neurotransmisión noradrenérgica y/o serotoninérgica a menudo tienen efectos beneficiosos en la depresión. Tal mejora de la neurotransmisión monoaminérgica se puede lograr de varias maneras. El efecto biológico de la noradrenalina está determinado por dos mecanismos: la reabsorción desde la hendidura sináptica al interior de la neurona a través del transportador de norepinefrina (NET), y la degradación mediante monoaminooxidasa (MAO). Para la serotonina, la reabsorción en la neurona a través del transportador de serotonina (SERT) limita igualmente su disponibilidad en la hendidura sináptica.

Actualmente, el tratamiento clínico de la depresión está basado principalmente en cuatro tipos de fármacos: 1) inhibidores de la MAO; 2) antidepresivos tricíclicos (TCA); 3) inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI); y 4) otros fármacos tales como la reboxetina y la venlafaxina. Las MAO se han utilizado durante mucho tiempo como fármacos de segunda línea debido a sus efectos secundarios potencialmente peligrosos, y mas recientemente, se han descrito inhibidores selectivos de MAO-A reversibles con perfiles mejorados (Bonnet, U. CNS Drug Rev. 2002, 8(3), 283-308). Los TCA tales como la amitriptilina despliegan actividades farmacológicas complejas. Inhiben la reabsorción de noradrenalina y serotonina a través de sus respectivos transportadores, pero también tienen afinidad hacia los receptores H_{1} muscarínicos e histamínicos. Así, su eficacia para tratar la depresión está compensada por numerosos efectos secundarios no buscados. Los SSRI, que representan el grupo más grande y más exitoso de antidepresivos, muestran una selectividad más alta por SERT que por NET, aunque la proporción de afinidad exacta varía de fármaco a fármaco. Esta clase de fármacos está caracterizada por un perfil de efectos secundarios más suave que los inhibidores de la MAO o los TCA. Se han descrito otros fármacos, tales como la reboxetina, que se dirigen preferentemente a NET, y la venlafaxina, que tiene actividad dual en SERT y NET (Olver, J.S. et al. CNS Drugs 2001, 15(12), 941-954).

Si bien se ha alcanzado un progreso notable en el tratamiento de la depresión, queda ocasión para la mejora. El retraso entre el comienzo del tratamiento y la mejora subjetiva es un caso en cuestión. La mayoría de los fármacos no ocasionan una mejora de la Escala de Puntuación de Hamilton para la Depresión hasta después de varias semanas de tratamiento, dejando potencialmente sujeto al paciente a angustia mental severa durante este tiempo. Los fármacos asequibles actualmente tienen una tasa de respuesta limitada y en la mayoría de las pruebas clínicas sólo aproximadamente el 30% de pacientes muestra mejoría clínica (Menza, M.A. et al. J. Clin. Psych. 2000, 61 (5), 378-381). Los psiquiatras tienen que evaluar frecuentemente diversos fármacos para pacientes individuales antes de observar una respuesta terapéutica satisfactoria. Por consiguiente existe una necesidad terapéutica significativa de fármacos con un comienzo de acción más rápido, perfiles de efectos secundarios mejorados y mayor tasa de respuesta.

Con el fin de apreciar la razón fundamental para un antagonista de SERT/H_{3} combinado, es necesario entender la fisiología del receptor de histamina H_{3}. Este receptor fue descrito en 1983 (Arrang, J. M. et al. Nature (Londres) 1983, 302(5911), 832-837) como receptor auto-inhibidor presináptico, en neuronas histaminérgicas con una farmacología característica. Se demostró que la activación del receptor H_{3} disminuye la cantidad de histamina liberada desde los terminales nerviosos e inhibe la actividad de la histidina descarboxilasa, la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de histamina. La clonación y caracterización del receptor H_{3} humano hace posible explorar su farmacología (Lovenberg, T.W. et al. Molec. Pharmacol. 1999, 55(6), 1101-1107). Se sabe que el receptor H_{3} es expresado en una variedad de neuronas y de este modo, cuando se activa, disminuye la liberación de otros numerosos neurotransmisores incluyendo la noradrenalina, la dopamina, y la acetilcolina (Hill, S.J. et al. Pharmacol. Rev. 1997, 49(3), 253-278). Para los fines de este estudio, los autores de la presente invención se centrarán en sus efectos conocidos sobre la liberación de los neurotransmisores implicados en la depresión, noradrenalina y serotonina. Aunque los cuerpos celulares serotoninérgicos se encuentran en el núcleo dorsal del rafe mientras que las células histaminérgicas se localizan en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo, ambos sistemas tienen extensas proyecciones a lo largo del cerebro. En varias regiones, tales como en el núcleo supraquiasmático (Laitinen, K.S.M. et al. Eur. J. Pharmacol. 1995, 285(2), 159-164) y el striatum están presentes ambos neurotransmisores. Se sabe que la activación del receptor H_{3} conduce a un descenso de la liberación de serotonina, por ejemplo en porciones de córtex de rata (Fink, K. et al. Naunin-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1990, 342(5), 513-519; Sclicker, E. et al. Naunin-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1988, 337(5), 588-590). Los antagonistas funcionales del receptor H_{3} conducen a un aumento de la liberación de noradrenalina en el sistema nervioso central (porciones de córtex de ratón, Leurs, R. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 276(3), 1009-1015; hipocampo de rata, Alvez-Rodrigues, A. et al. Brain Res. 1998, 788(1-2), 179-186) y periférico (nervios miocárdicos humanos, Hatta, E. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 283(2), 494-500; nervios simpáticos de intestino de cobaya, Blandizzi, C. et al. Br. J. Pharmacol. 2000, 129(7), 1387-1396). No obstante, existe la ligera evidencia de que los antagonistas del receptor H_{3} solos son capaces de aumentar los niveles de serotonina in vivo a los requeridos para los efectos antidepresivos. Faltan estudios de microdiálisis de los efectos de los antagonistas de H_{3} sobre los niveles de serotonina en el cerebro de animales vivos. Existen informes dispersos que indican que la tioperamida, un antagonista del receptor H_{3}, puede tener un efecto antidepresivo per se en el ensayo de natación forzada con ratón o rata (Lamberti, C. et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336; Perez-Garcia, C. et al. Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220).

La razón fundamental para combinar el bloqueo del receptor H_{3} y la actividad SERT en una sola molécula es la expectativa de que ambos mecanismos contribuirán sinérgicamente al aumento de concentraciones de serotonina en la hendidura sináptica. El antagonismo en el receptor H_{3} proporcionará un aumento de liberación de vesículas que contienen serotonina en la hendidura sináptica, y el bloqueo concomitante de SERT disminuirá la reabsorción neuronal de estas moléculas neurotransmisoras. Así, se lograrán concentraciones más altas de serotonina, conduciendo a un aumento del efecto terapéutico.

Entre los síntomas vegetativos prominentes de la depresión están la alteración del sueño y la fatiga diurna asociada con ella. Investigaciones polisomnográficas han demostrado alteraciones severas en la arquitectura del sueño de los pacientes deprimidos. Entre las anomalías típicas observadas están: sueño discontinuo, descenso del sueño de ondas lentas, menor latencia al sueño REM y un aumento de la intensidad y la duración del sueño REM (Riemann, D. et al. Neuropsychobiology 2002, 45(Suppl. 1), 7-12). Se cree que la supresión del sueño REM está implicada en la eficacia antidepresiva. Esto es ilustrado por el éxito espectacular de la privación nocturna del sueño (REM) (Riemann et al. 2002). Otro tratamiento no farmacológico para la depresión, la terapia electroconvulsiva, disminuye igualmente el sueño REM. Virtualmente todos los fármacos antidepresivos disponibles, con independencia de su mecanismo neuroquímico de acción, suprime el sueño REM, siendo la excepción la nefazodona (un antagonista de 5-HT_{2A}), (Sharpley, A.L., Cowen, P.J. Biol. Psych. 1995, 37(2), 85-98). Los fármacos antidepresivos también afectan al sueño de ondas lentas, aunque de una manera menos clara. Los antagonistas de H_{3} comparten esta propiedad de supresión del sueño REM y uno de los efectos biológicos principales de los antagonistas de histamina H_{3} es mejorar la vigilia. Se ha demostrado que la administración de antagonistas de H_{3} disminuye el sueño REM y no-REM en varias especies animales. Por ejemplo, el antagonista de H_{3} carboperamida induce vigilia en ratas (Monti, J.M. et al. Neuropsychopharmacology 1996, 15(1), 31-35). Otro antagonista de H_{3}, la tioperamida, disminuye tanto el sueño REM como no-REM en ratas (Monti, J.M. et al. Eur. J. Pharmacol. 1991, 205(3), 283-287) y gatos (Lin, J.-S. et al. Brain Res. 1990, 523(2), 325-330). Resulta de interés observar que aunque los antagonistas de H_{3} promueven la vigilia, lo hacen mucho menos potentemente que los derivados de anfetamina. Se pueden considerar así estimulantes suaves. La correlación diaria de la alteración del sueño es la fatiga. Por supuesto, la fatiga y el letargo son síntomas prominentes de la depresión, y existe un interés considerable en el uso de estimulantes para aumentar la terapia antidepresiva (Menza et al., 2000). No obstante, la mayoría de los estimulantes disponibles, al igual que los derivados de anfetamina y metilfenidato, conllevan un riesgo considerable de abuso y no son elecciones terapéuticamente ideales. El modafinilo, un compuesto promotor de la vigilia de mecanismo desconocido con un potencia adictivo menor, se comercializa para el tratamiento de narcolepsia. En una pequeña serie de pacientes se ha demostrado que la adición de una pequeña dosis de modafinilo a la terapia antidepresiva tradicional dio como resultado un comienzo de la acción más rápido. La fatiga fue concretamente sensible a esta terapia, pero también se mejoraron las escalas cognitiva y física de la Escala de Puntuación de Hamilton para la Depresión (Menza et al., 2000).

El perfil de funcionamiento de los antagonistas de H_{3} (supresión de sueño sin estimulación de la actividad locomotora y potencial adictivo limitado) es muy parecido al del modafinilo. Por lo tanto, un compuesto de H_{3}/SSRI combinado podría proporcionar el alivio sintomático de la fatiga durante las primeras semanas de tratamiento, antes de que se pueda notar el efecto elevador del estado de ánimo de SSRI.

La depresión también está asociada con varios síntomas congnitivos tales como el deterioro de la memoria y dificultades de concentración. Se ha demostrado que los antagonistas de H_{3} mejoran la memoria en algunas pruebas de memoria, incluyendo el laberinto elevado en cruz en ratones (Miyazaki, S. et al. Life Sci. 1995, 57(23), 2137-2144), una tarea de reconocimiento de lugar de dos pruebas (Orsetti, M. et al. Behav. Brain Res. 2001, 124(2), 235-242), la prueba de evitación pasiva en ratones (Miyazaki, S. et al. Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1995, 17(10), 653-658) y el laberinto radial en ratas (Chen, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21 (10), 905-910). Asimismo, en ratas hipertensas por naturaleza, un modelo animal para los deterioros del aprendizaje en los trastornos por déficit de atención, se demostró que los antagonistas de H_{3} mejoran la memoria (Fox, G.B. et al. Behav. Brain Res. 2002, 131 (1-2), 151-161). Si bien no se encuentran disponibles estudios en seres humanos, la evidencia indica que un antagonista de SERT/H_{3} combinado proporcionará beneficios adicionales para combatir los deterioros cognitivos asociados con la depresión.

En resumen, la combinación del antagonismo del receptor H_{3} con la actividad SERT dará como resultado la producción de fármacos con un perfil antidepresivo mejorado en comparación con un SSRI solo. Estos fármacos serán especialmente eficaces en la mejora de los síntomas de fatiga, interrupción del sueño y pérdida de memoria asociados con la depresión.

Las características y ventajas de la invención resultarán evidentes para un experto normal en la técnica. Basándose en esta descripción, incluyendo el resumen, la descripción detallada, los antecedentes, los ejemplos, y las reivindicaciones, un experto normal en la técnica será capaz de realizar modificaciones y adaptaciones para las diferentes condiciones y usos.

Compendio de la invención

La invención caracteriza un compuesto de fórmula (I):

1

donde

uno o dos de X, Y, y Z es N, y el resto de X, Y, y Z son CR^{5};

L

es -O- o -CH_{2}- y n es 1 o 2; o L es -C\equivC- y n es 0 o 1;

m

es 0, 1, o 2;

R^{1}

es -H; o es -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquenilo C_{3}-C_{6}, -alquinilo C_{3}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -COO-alquilo C_{1}-C_{6}, o -COO-bencilo, cada uno mono-, di-, o tri-sustituido opcionalmente con R^{a};

R^{a}

se selecciona del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo sustituido opcionalmente con -O-alquilo C_{1}-C_{4} o halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{b})R^{c} (donde R^{b} y R^{c} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)N(R^{b})R^{c}, -N(R^{b})C(O)R^{b}, -N(R^{b})SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}N(R^{b})R^{c}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH, y -COO-alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre -H, o del grupo que consiste en:

A)

-alquilo C_{1}-C_{6}, -alquenilo C_{3}-C_{6}, -alquinilo C_{3}-C_{6},-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bencilo;

B)

fenilo o piridilo, fusionados opcionalmente en dos miembros anulares carbonados adyacentes a un radical hidrocarbonado de tres o cuatro miembros para formar un radical aromático de cinco o seis miembros, cuyo radical tiene un átomo de carbono remplazado por >O, >S, >NH, o >N(alquilo C_{1}-C_{4}), y cuyo radical tiene hasta un átomo de carbono adicional remplazado opcionalmente por -N=;

C)

un anillo heterocíclico de 4-8 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene 1 o 2 miembros heteroatómicos seleccionados entre >O, >S(O)_{0-2}, y >NH, y que tiene 0 o 1 enlaces dobles; y

D)

un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene cinco o seis átomos anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene un átomo de carbono remplazado por >O, >S, >NH, o >N(alquilo C_{1}-C_{4}), que tiene hasta un átomo de carbono adicional remplazado opcionalmente por -N=, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado;

donde cada uno de A)-D) está mono-, di- o tri- sustituido opcionalmente con un radical seleccionado del grupo que consiste en -OH, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{d})R^{e} (donde R^{d} y R^{e} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)N(R^{d})R^{e}, -N(R^{d})C(O)R^{d}, -N(R^{d})SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}N(R^{d})R^{e}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{6}, -OC(O)N(R^{d})R^{e}, y -OC(O)OR^{d};

\vocalinvisible

\textoinvisible

o, alternativamente,

R^{2} y R^{3} se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4-8 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 miembros heteroatómicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbonado y seleccionados entre >O, >S(O)_{0-2}, >NH, y >NR^{f}, que tienen 0 o 1 enlaces dobles, que tiene 0, 1, o 2 miembros carbonados separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbonado que es un carbonilo, opcionalmente fusionado con benzo o pirido, que tiene opcionalmente un miembro carbonado que forma un puente, y que tiene 0-5 miembros carbonados sustituyentes R^{ff},

\quad

R^{f} se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con halo, -alquenilo C_{3}-C_{6}, -alquinilo C_{3}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil(C_{2}-C_{6})-OH, -C(O)N(R^{g})R^{h} (donde R^{g} y R^{h} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)R^{i} (donde R^{i} es -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, o heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros, cada uno mono-, di-, o tri-sustituido opcionalmente con -alquilo C_{1}-C_{3}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, o halo), -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, y -COO-alquilo C_{1}-C_{6};

\quad

R^{ff} se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con halo, -alquenilo C_{2}-C_{6}, -alquinilo C_{2}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{7}, halo, -OH, -alquil(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquil(C_{2}-C_{3})-O-, -CN, -NO_{2}, -N(R^{g})R^{h} (donde R^{g} y R^{h} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)N(R^{g})R^{h}, -N(R^{g})C(O)R^{g}, -N(R^{g})SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{i} (donde R^{i} es -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, o heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros, cada uno mono-, di-, o tri-sustituido opcionalmente con -alquilo C_{1}-C_{3},-OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, o halo), -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}N(R^{y})R^{z}, -SCF_{3}, -OCF_{3}, -COOH, y -COO-alquilo C_{1}-C_{6};

R^{4}

es -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -alquilo C_{1}-C_{6}, o halo; dos sustituyentes R^{4} se pueden tomar juntos para formar metileno o etileno; o uno de R^{4} se toma junto con R^{2} para formar metileno, etileno, o propileno; donde cada metileno, etileno, o propileno está sustituido opcionalmente con -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -alquilo C_{1}-C_{6}, amino, o halo;

R^{5}

se selecciona del grupo que consiste en -H, -alquilo C_{1}-C_{6}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, y halo;

Ar^{1}

es un arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:

a)

fenilo, opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con R^{j} o di-sustituido en los carbonos adyacentes con -O-alquilen(C_{1}-C_{4})-O- opcionalmente mono- o di-sustituido con flúor, -(CH_{2})_{2-3}NH-, -(CH_{2})_{1-2}NH(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2-3}N(alquilo C_{1}-C_{4})-, o -(CH_{2})_{1-2}N(alquil C_{1}-C_{4})(CH_{2})-;

\quad

R^{j} se selecciona del grupo que consiste en

1)

-OH, -alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con halo, -alquenilo C_{2}-C_{6}, -O-alquenilo C_{3}-C_{6}, -alquinilo C_{2}-C_{6}, -O-alquinilo C_{3}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{k})R^{l} (donde R^{k} y R^{l} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}), -N(R^{k})COR^{l}, -N(R^{k})SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)N(R^{m})R^{n} (donde R^{m} y R^{n} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{m} y R^{n} tomados junto con su nitrógeno de unión forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que tiene 1 o 2 miembros heteroatómicos seleccionados entre >O, >S(O)_{0-2}, >NH, y >N-alquilo C_{1}-C_{6}, que tienen 0 o 1 enlaces dobles, que tienen 0 o 1 miembros carbonilados), -SO_{2}N(R^{m})R^{n}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{6}, y -COO-cicloalquilo C_{3}-C_{7}; y

2)

un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4-8 miembros, que tiene 1 o 2 miembros heteroatómicos seleccionados entre >O, >S(O)_{0-2}, >NH, y >N-alquilo C_{1}-C_{6}, que tienen 0 o 1 miembros carbonilados; dicho anillo opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con R^{p};

\quad

R^{p} es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, -alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{q})R^{r} (donde R^{q} y R^{r} son independientemente -H, -alquilo C_{1}-C_{6}, o -C_{2-6}alkenil), -C(O)N(R^{q})R^{r}, -N(R^{q})C(O)R^{r}, -N(R^{q})SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}N(R^{q})R^{r}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -COOH, y -COO-alquilo C_{1}-C_{6};

b)

fusionado mediante fenilo o piridilo a dos miembros anulares carbonados adyacentes a un radical hidrocarbonado de tres miembros para formar un anillo aromático de cinco miembros fusionado, cuyo radical tiene un átomo de carbono remplazado por >O, >S, >NH, o >N(alquilo C_{1}-C_{4}), y cuyo radical tiene hasta un átomo de carbono adicional remplazado opcionalmente por -N=, los anillos fusionados opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituidos con R^{t};

\quad

R^{t} es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, -alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{u})R^{v} (donde R^{u} y R^{v} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)N(R^{u})R^{v}, -N(R^{u})C(O)R^{v}, -N(R^{u})SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}N(R^{u})R^{v}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -COOH, y -COO-alquilo C_{1}-C_{6};

c)

fenilo fusionado en dos miembros anulares adyacentes a un radical hidrocarbonado de cuatro miembros para formar un anillo aromático de seis miembros fusionado, cuyo radical tiene 0, 1, o 2 átomos de carbono remplazados por -N=, los anillos fusionados opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con R^{t};

d)

un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene cinco átomos anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene un átomo de carbono remplazado por >O, >S, >NH, o >N(alquilo C_{1}-C_{4}), que tiene hasta un átomo de carbono adicional remplazado opcionalmente por -N=, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{t}, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, donde el radical benzofusionado o piridofusionado está mono-, di- o tri-sustituido opcionalmente con R^{t}; y

e)

un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene seis átomos anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene uno o dos átomos de carbono remplazados por -N=, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{t}, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, donde el radical benzofusionado o piridofusionado está opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{t};

y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, ésteres, y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

Las formas isoméricas de los compuestos de fórmula (I), y de sus sales, ésteres, y amidas farmacéuticamente aceptables, se encuentran abarcadas en la presente invención, y se pretende que la referencia en la presente memoria a una de tales formas isoméricas remita a una de tales formas isoméricas. Un experto normal en la técnica advertirá que los compuestos de acuerdo con esta invención pueden existir, por ejemplo en una sola forma isomérica mientras que otros compuestos pueden existir en forma de una mezcla regioisomérica.

La invención también caracteriza composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos de uso de tales compuestos y composiciones en el tratamiento o prevención de condiciones de enfermedad mediadas por el receptor de histamina H_{3} y el trasportador de serotonina.

Los compuestos de la presente invención son útiles combinados con otros agentes terapéuticos como método de terapia combinada, incluyendo el uso combinado con antagonistas del receptor H_{1}, antagonistas del receptor H_{2}, antagonistas del receptor H_{3}, y moduladores de neurotransmisores tales como inhibidores de la reabsorción de serotonina-norepinefrina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI), inhibidores de la absorción noradrenérgicos, inhibidores no selectivos de la reabsorción de serotonina (NSSRIs), y modafinilo.

Las características y ventajas adicionales de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada y de los ejemplos de más abajo, y de las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada

Los compuestos preferidos concretos de la invención comprenden un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, hidrato, solvato del mismo, o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, donde n, m, L, X, Y, Z, R^{1-4} , y Ar^{1} tienen cualquiera de los significados definidos antes y sus equivalentes, o al menos una de las siguientes asignaciones o sus equivalentes. Tales asignaciones se pueden utilizar cuando sea apropiado con cualquiera de sus definiciones, reivindicaciones o realizaciones descritas en la presente memoria:

\quad

Preferiblemente, X es N.

\quad

Preferiblemente, Y es N.

\quad

Preferiblemente, Z es N.

\quad

Preferiblemente, Y y Z son N.

\quad

Preferiblemente, L es -O- y n es 1,

\quad

Preferiblemente, L es -CH_{2}- y n es 1,

\quad

Preferiblemente, L es -C\equivC- y n es 0,

\quad

Preferiblemente, m es 0 o 1,

\quad

Preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, bencilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, -COOCH_{3}, -COO-t-butilo, y -COO-bencilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Más preferiblemente, R^{1} es metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, o bencilo.

Incluso más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno o metilo.

Preferiblemente, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre -H, o, sustituidos opcionalmente, del grupo que consiste en:

A)

metilo, etilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropil-metilo, bencilo,

B)

fenilo, piridilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6'; o 7-benzotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1,2-a]piridin-5, 6, 7 o 8-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-4, 5, 6 o 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 o 6-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 o 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 o 7-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5, 6 o 7-ilo,

C)

azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y

D)

furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 3-indoxazinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzimidazolilo, y 3-indazolilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Más preferiblemente, R^{2} y R^{3}, sustituidos opcionalmente, se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, isopropilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-benzotiazolilo, y metoxietilo.

Incluso más preferiblemente, R^{2} y R^{3} son, independientemente, etilo, isopropilo, metoxietilo, o 2-benzotiazolilo.

En una realización preferida, R^{2} y R^{3}, sustituidos opcionalmente, se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-pirimidin-1-ilo, y 1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-ilo.

En una realización alternativa, R^{2} y R^{3} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4-8 miembros, dicho anillo heterocíclico seleccionado entre piperidina, pirrolidina, y morfolina, dicho anillo sustituido con 1 o 2 sustituyentes R^{ff}.

Preferiblemente, R^{ff} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, butilo, hexilo, -CF_{3}, -CHF_{2}, vinilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, bromo, cloro, flúor, yodo, -OH, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, pentiloxi, -O(CH_{2})_{2}O-, -O(CH_{2})_{3}O-, -CN, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, dietilcarbamoilo, metanosulfanilo, metanosulfonilo, metanosulfonamido, -C(O)R^{i}, -COOH, y etoxicarbonilo.

Más preferiblemente, R^{ff} se selecciona del grupo que consiste en metilo, flúor, -OH, -CF_{3}, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, etoxicarbonilo, y -O(CH_{2})_{2}O-.

Preferiblemente, R^{i} se selecciona del grupo que consiste en metilo, piridilo, isopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo, N-metilpirrolilo, y 1-metilimidazolilo.

Más preferiblemente, R^{2} y R^{3} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, 2-metilpirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3-dimetilaminopirrolidinilo, 2,5-dimetilpirrolidinilo, 2-trifluorometilpirrolidinilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, piperidinilo, 4-fluoropiperidinilo, 3,3-difluoropiperidinilo, 4,4-difluoropiperidinilo, 3-trifluorometilpiperidinilo, 4-trifluorometilpiperidinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ilo, morfolinilo, 4-cianopiperidinilo, 4-carboetoxipiperidinilo, 3-hidroxipiperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 2-hidroximetilpiperidinilo, 3-hidroximetilpiperidinilo, 4-hidroximetilpiperidinilo, 4-hidroxietilpiperidinilo, 3-metilmorfolin-4-ilo, 3-hidroximetilmorfolin-4-ilo, 2-hidroximetilmorfolin-4-ilo, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-pirimidin-1-ilo, 1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-ilo, o 2-metilmorfolin-4-ilo.

Incluso más preferiblemente, R^{2} y R^{3} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar piperidinilo, 4-fluoropiperidinilo, 4,4-difluoro-piperidinilo, morfolinilo, o 3-metilmorfolin-4-ilo.

Preferiblemente, R^{4} es metoxi, etoxi, isopropoxi, pentiloxi, -CF_{3}, metilo, etilo, propilo, isobutilo, pentilo, cloro, o flúor.

Más preferiblemente, R^{4} es hidroxi, metilo, metoxi, flúor, o -CF_{3,}

Preferiblemente, dos R^{4} se toman juntos para formar metileno.

Preferiblemente, R^{2} y uno de R^{4} se toman juntos para formar etileno o propileno.

\newpage

Preferiblemente, R^{5} es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, hexilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, metilsulfanilo, bromo, cloro, flúor, o yodo.

Más preferiblemente, R^{5} es hidrógeno.

Preferiblemente, Ar^{1}, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste en:

a)

fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4, 5, 6 o 7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4, 5, 6 o 7-ilo,

b)

4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1,2-a]piridin-5, 6, 7 o 8-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-4, 5, 6 o 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 o 6-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 o 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 o 7-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5, 6 o 7-ilo,

c)

naftil, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- o 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo,

d)

furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 3-indoxazinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzimidazolilo, 3-indazolilo, y

e)

piridinilo, piridinil-N-oxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo, [1,5], [1,6], [1,7], o [1,8]naftiridin-2-, 3-, o 4-ilo, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]naftiridin-1-3-, o 4-ilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Más preferiblemente, Ar^{1}, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, tiazolilo, pirazolilo, y tiofenilo.

Incluso más preferiblemente, Ar^{1} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etinilfenilo, 4-etinilfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3-yodofenilo, 4-yodofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-difluorometoxifenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, benzo[1,3]dioxol-4 o 5-ilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-2-metilfenilo, 4-hidroxi-3-fluorofenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4-metanosulfanilfenilo, 4-metanosulfinilfenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 4-trifluorometanosulfanilfenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-cloro-5-piridinilo, 2-dimetilamino-5-piridinilo, 2-metoxi-5-piridinilo, 2-tiometil-5-piridinilo, 2-hidroxi-5-piridinilo, oxazol-5-ilo, tiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, pirazin-2-ilo, 1-naftil, 2-naftil, 4-imidazol-1-ilfenilo, 4-pirazol-1-ilfenilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-benzimidazol-5-ilo, benzo[b]tiofen-7-ilo, y 4-bifenilo.

En una realización concreta, Ar^{1}, sustituido opcionalmente con halo, es 4-metoxifenilo o 4-metanosulfanilfenilo.

Se entiende que algunos compuestos referidos en la presente memoria son quirales y/o tienen centros isoméricos geométricos, por ejemplo isómeros E y Z. La presente invención abarca todos estos isómeros ópticos, incluyendo estereoisómeros y mezclas racémicas, diastereómeros, e isómeros geométricos que poseen la actividad que caracteriza los compuestos de esta invención. Los compuestos de la invención pueden existir como enantiómeros sencillos, mezclas de enantiómeros, o mezclas racémicas. En algunas realizaciones, la configuración absoluta de un enantiómero individual puede ser desconocida. Además, algunos compuestos referidos en la presente memoria pueden existir en forma solvatada así como no solvatada. Se entiende que esta invención abarca todas estas formas solvatadas y no solvatadas que poseen la actividad que caracteriza los compuestos de esta invención.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención que han sido modificados para que sean detectables mediante cualquier técnica analítica también están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención se pueden marcar con elementos radioactivos tales como I^{125}, F^{18}, C^{11}, Cu^{64}, y similares para su uso en la formación de imágenes o para el tratamiento radiactivo de pacientes. Un ejemplo de tales compuestos es un compuesto marcado isotópicalmente, tal como un compuesto marcado isotópicamente con F^{18} que se puede utilizar como sonda en técnicas de detección y/o formación de imágenes, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) y tomografía computarizada de emisión de un solo protón (SPECT). Preferiblemente, los compuestos de la presente invención marcados con F^{18} o C^{11} se pueden utilizar como sonda molecular para la tomografía de emisión de positrones (PET) para el estudio de trastornos mediados por el receptor de histamina H_{3} y el trasportador de serotonina. Otro ejemplo de tales compuestos es un compuesto marcado isotópicalmente, tal como un compuesto marcado con deuterio o tritio que se puede utilizar en estudios de cinética de reacción. Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden hacer reaccionar con reactivos radiactivos apropiadamente funcionalizados utilizando la química convencional para proporcionar compuestos radiomarcados.

En la presente memoria se describen profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. El término "administrar" abarcará el tratamiento de los diferentes trastornos descritos con un compuesto de fórmula (I) o con un compuesto que se convierte en un compuesto de fórmula (I) in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Además de las sales, la invención proporciona los ésteres, amidas, y otras formas protegidas o derivadas de los compuestos descritos.

Los compuestos preferidos, que son compuestos de tetrahidronaftiridina, se seleccionan del grupo que consiste en:

2

3

4

5

6

Las características y ventajas de la invención resultarán evidentes para un experto normal en la técnica. Basándose en esta descripción, incluyendo el resumen, la descripción detallada, los antecedentes, los ejemplos, y las reivindicaciones, un experto normal en la técnica será capaz de realizar modificaciones y adaptaciones a diferentes condiciones y usos. Las publicaciones descritas en la presente memoria son incorporadas como referencia en su totalidad. Cuando se utilizan símbolos químicos, se entiende que se leen de izquierda a derecha, y que su orientación espacial por otra parte no tiene trascendencia.

Los compuestos descritos antes se pueden elaborar de acuerdo con procedimientos que se encuentran en el conocimiento práctico de la técnica y/o que se describen en los esquemas y ejemplos que siguen. Para obtener los diferentes compuestos en la presente memoria, se pueden emplear sustancias de partida que portan los sustituyentes deseados fundamentalmente a través del esquema de reacción con o sin protección según resulte apropiado. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^{a} ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. Alternativamente, puede ser necesario emplear, en lugar de los sustituyentes deseados fundamentalmente, un grupo adecuado que se puede llevar a través de la reacción y remplazar según sea apropiado por el sustituyente deseado. Tales compuestos, precursores, o profármacos se encuentran también dentro del alcance de la invención. Las reacciones se pueden realizar entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.

Los compuestos de naftiridina de fórmula (I) se pueden preparar mediante varios esquemas de reacción. El acceso a los compuestos de fórmula (I) se describe en los Esquemas A-D. Los expertos en la técnica advertirán que algunos compuestos son producidos más ventajosamente mediante un esquema en comparación con el otro.

\newpage

Esquema A

\vskip1.000000\baselineskip

7

\vskip1.000000\baselineskip

Remitiéndose al Esquema A, los reactivos de fórmulas A1, A2, y A6 son asequibles comercialmente, o se preparan de acuerdo con métodos conocidos. Los derivados A1 se hacen reaccionar con los agentes alquilantes A2, donde LG es un grupo eliminable haluro o tosilato, utilizando una base adecuada tal como NaH, a temperaturas entre -78ºC y temperatura ambiente, para formar los éteres A3. Alternativamente, los derivados A1 se pueden hacer reaccionar con los alcoholes A2 (donde LG es OH) de acuerdo con un protocolo de síntesis de éteres de Williamson (utilizando una base adecuada tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, o NaH, en un disolvente tal como acetonitrilo, con o sin KI o NaI catalítico) o en las condiciones de Mitsunobu. Los éteres A3 se hacen reaccionar con una base fuerte tal como LDA, en un disolvente tal como THF, a temperaturas reducidas tales como -78ºC, y después con un equivalente de CO_{2}, tal como DMF, cloroformiato de etilo, o similares, para instalar un aldehído o una funcionalidad relacionada que se pueda convertir en los aldehídos A4. Cuando Z es N, los compuestos A4 se pueden preparar alternativamente de acuerdo con Kelly, S.A. et al. Org. Biomol. Chem. 2003, 1(16), 2865-2876. Los aldehídos A4 se pueden proteger en forma de sus análogos acetálicos A5 de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo mediante tratamiento con
(MeO)_{3}CH y H_{2}SO_{4} en MeOH. Los acetales A5 se pueden formar también in situ o durante la purificación de los aldehídos A4. Los acetales A5 se hacen reaccionar después en condiciones de intercambio de halógeno-metal, por ejemplo con BuLi, en un disolvente tal como THF o tolueno, a temperaturas reducidas tales como -78ºC, y se acoplan a las nitroolefinas A6, para proporcionar los nitroalcanos A7. Cuando X es N, los compuestos de A7 se pueden preparar alternativamente a partir de ácido 2-cloro-5-hidroxi-nicotínico (Nemec, J. et al. J. Het. Chem. 1974, 11 (4), 569-573) utilizando métodos conocidos en la técnica. Los nitroalcanos se reducen, preferiblemente mediante tratamiento con Zn en ácido acético a temperaturas elevadas, efectuándose la ciclación para formar las naftiridinas A8. La formación de productos ciclados puede requerir tratamiento con un ácido fuerte tal como HCl 6 N, y/o la reducción de una imina intermedia con un agente reductor tal como NaBH_{4} y similares. Los compuestos A8 se pueden transformar en otros compuestos de fórmula (I) mediante aminación reductiva o acilación. Otras realizaciones de R^{1} se pueden introducir mediante acilación o protocolos de acoplamiento peptídico conocidos por los expertos en la técnica.

\newpage

Esquema B

8

Remitiéndose al Esquema B, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también a partir de los éteres metílicos B1, que son accesibles de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema A. La desprotección del grupo metilo se puede lograr mediante tratamiento en condiciones ácidas, tales como HCl 4 M a temperaturas elevadas o TMSCl/NaI. Alternativamente, cuando el grupo metoxi no está en posición orto respecto a un anillo N, la desprotección se puede efectuar mediante tratamiento con BBr_{3}. Los alcoholes B2 resultante se pueden alquilar o acoplar a los agentes alquilantes A2 como se ha descrito en el Esquema A. Alternativamente, los alcoholes B2 se pueden alquilar con los yoduros de alquilo B3, utilizando una base tal como NaH, en un disolvente tal como DMF o THF o mezclas de los mismos; los cloruros de alquilo intermedios resultantes (no mostrados) se pueden desplazar con las aminas adecuadas R^{3}R^{2}NH, en presencia de una base tal como Na_{2}CO_{3}, en un disolvente polar tal como n-butanol, con o sin NaI catalítico, para formar los compuestos de fórmula (I).

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema C

9

Remitiéndose al Esquema C, el ácido C_{1} es asequible comercialmente o se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos por Gero, T.W. et al. (Sinth. Commun. 1989,19(3-4), 553-559). La funcionalidad ácida se reduce utilizando condiciones conocidas por un experto en la técnica. Las condiciones preferidas implican: convertir primero el ácido en un carbonato, tal como carbonato de isobutilo, mediante tratamiento con cloroformiato de isobutilo en presencia de una base amínica terciaria tal como Et_{3}N, en un disolvente tal como THF; y reducir después el intermedio con un agente reductor adecuado tal como NaBH_{4}. Los alcoholes C_{2} se convierten después en las aminas C_{3}: convirtiendo primero la funcionalidad alcohólica en un grupo eliminable adecuado tal como mesilato o haluro, y preferiblemente en los mesilatos correspondientes a través de tratamiento con MsCl, en presencia de una base amínica terciaria tal como Et_{3}N o DIPEA, en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} o THF; y desplazando después el grupo eliminable con las aminas R^{1}NH_{2}, con o sin la adición de una base tal como Et_{3}N, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, o R^{1}NH_{2} en exceso, en un disolvente polar tal como EtOH o n-butanol. Un experto en la técnica advertirá que cuando el R^{1} deseado fundamentalmente es un grupo acilo, se puede instalar en esta fase un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como un grupo protector bencilo, y eliminar y remplazar con posterioridad por el grupo acilo apropiado en el extremo de la secuencia como se describe en el Esquema A. Las aminas C_{3} se pueden hacer reaccionar después con los agentes acilantes C_{4} para formar las amidas C_{5}. Cuando LG es un haluro, tal como cloruro, las reacciones incluyen el tratamiento con una base amínica terciaria adecuada, tal como Et_{3}N o N-metilmorfolina, en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} o THF. Cuando LG es OH, el acoplamiento se efectúa en condiciones de acoplamiento peptídico conocidas en la técnica. La ciclación para formar los compuestos C_{6} se realiza en presencia de una base fuerte, tal como NaH, en un disolvente polar, aprótico tal como DMSO. La reducción de los compuestos C_{6}, utilizando un agente reductor tal como BH_{3}, en un disolvente tal como THF, proporciona los bromuros de arilo C_{7}. Preferiblemente, las reducciones se realizan a temperaturas elevadas. Los bromuros C_{7} se pueden acoplar después a los alquinos C_{8}, en las condiciones de Sonogashira u otras catalizadas por paladio, para proporcionar los alquinos C_{9}, que son realizaciones de fórmula (I). Las condiciones preferidas incluyen un catalizador de paladio tal como (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2}, con o sin aditivos tales como Et_{2}NH, CuI, y Ph_{3}P, o similares, en un disolvente polar tal como DMF o NMP. Preferiblemente, las reacciones se realizan a temperaturas elevadas. Los alquinos C_{9} se pueden hidrogenar después, en presencia de catalizadores adecuados tales como Pd sobre BaSO_{4}, en un disolvente tal como EtOH, para formar los alcanos C_{10}, que son realizaciones de fórmula (I).

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema D

10

\vskip1.000000\baselineskip

Remitiéndose al Esquema D, los alcoholes D_{1} se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en los Esquemas A y B, y se pueden activar a un cloruro de arilo, bromuro de arilo, o triflato de arilo mediante tratamiento con un reactivo tal como POCl_{3} o anhídrido tríflico para formar los cloruros D2. Preferiblemente, las reacciones se realizan con POCl_{3} a temperaturas elevadas. Los compuestos activados D2 se pueden acoplar a los alquinos C_{8} y reducir para formar los alquinos D3 y los alcanos D4, respectivamente, como se ha descrito en el Esquema C.

Los expertos en la técnica advertirán que, si se requiere, se puede utilizar un grupo amino protegido o sustituto, en lugar de "R" y después transformar en el grupo "R".

Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas descritos antes se pueden obtener en forma de enantiómeros, diastereómeros, o regioisómeros sencillos, o en forma de mezclas racémicas o mezclas de enantiómeros, diastereómeros, o regioisómeros. Cuando se obtienen mezclas regioisoméricas o diastereoméricas, los isómeros se pueden separar utilizando métodos convencionales tales como cromatografía o cristalización. Cuando se obtienen mezclas racémicas (1:1) y no racémicas (no 1:1) de enantiómeros, los enantiómeros individuales se pueden aislar utilizando métodos de separación convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos de separación particularmente útiles pueden incluir cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sales diastereoméricas, o transformación en aductos diastereoméricos seguido de separación.

Para su uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención son aquellas que son farmacéuticamente aceptables. No obstante, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden encontrar también uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no están incluidas en el ámbito de la presente invención.

Las sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la presente invención hacen referencia a aquellas formas de sal, éster, y amida de los compuestos de la presente invención que resultarían evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquellas que no son tóxicas y que afectarían favorablemente a las propiedades farmacocinéticas de dichos compuestos de la presente invención. Aquellos compuestos que tienen propiedades farmacocinéticas favorables resultarían evidentes al químico farmacéutico, es decir, aquellos que no son tóxicos y que poseen las propiedades farmacocinéticas para proporcionar suficiente palatabilidad, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores, de naturaleza más práctica, que también son importantes en la selección, son el coste de las materias primas, la facilidad de cristalización, el rendimiento, la estabilidad, el carácter higroscópico y la fluidez del fármaco a granel resultante.

Los ejemplos de los ácidos que se pueden utilizar en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido(+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido \alpha-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (\pm)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (\pm)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido(+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecilénico, y ácido valérico.

Los compuestos de la presente invención que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus formas salinas de adición de metal o amina no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas o inorgánicas apropiadas. Las formas salinas alcalinas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio; las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos (p. ej. sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, que se pueden preparar mediante tratamiento, por ejemplo, con hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de cinc, o hidróxido de sodio); y sales de aminas elaboradas con bases orgánicas (p. ej. aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, y trometamina). Véase, p. ej., S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, que se incorpora en la presente memoria como referencia.

Los ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables son aquellos que tienen una razón beneficio/riesgo razonable, son farmacológicamente eficaces y adecuados para el contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebidas. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen las derivadas de amoníaco, alquil(C_{1}-C_{6})aminas primarias y di(alquil C_{1}-C_{6})aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen radicales anulares heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas están derivadas de amoníaco, alquil(C_{1}-C_{3})aminas primarias, y di(alquil C_{1}-C_{2})aminas.

Los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen ésteres alquílicos C_{1}-C_{7}, cicloalquílicos C_{5}-C_{7}; fenílicos, fenílicos sustituidos, y fenilalquílicos C_{1}-C_{6}. Los ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos. Además, los ejemplos de los ésteres adecuados incluyen los ésteres en los que uno o más sustituyentes carboxilados se remplazan por p-metoxibenziloxi-carbonilo, 2,4,6-trimetilbenziloxi-carbonilo; 9-antriloxicarbonilo, CH_{3}SCH_{2}COO-, tetrahidrofur-2-iloxicarbonilo, tetrahidro-piran-2-iloxi-carbonilo, fur-2-iloxicarbonilo, benzoil-metoxi-carbonilo, p-nitrobenziloxi-carbonilo, 4-piridilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, trifenil-metoxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, 2-benziloxifenil-oxicarbonilo, 4-metiltiofeniloxicarbonilo, o tetrahidro-piran-2-iloxicarbonilo.

Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de histamina H_{3} y del trasportador de serotonina, y como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de las condiciones de enfermedad mediadas por histamina H_{3} y serotonina. Los compuestos de la presente invención poseen actividad moduladora del trasportador de serotonina y del receptor H_{3}. Como moduladores, los compuestos pueden actuar como antagonistas o agonistas. El efecto de un antagonista puede ser producido también por un agonista inverso.

Los compuestos de la presente invención son útiles en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir trastornos neurológicos o del SNC incluyendo trastornos de sueño/vigilia y activación/vigilancia (p. ej. insomnio, desajuste horario, e interrupción del sueño), trastornos de hiperactividad por déficit de atención (THDA), trastornos por déficit de atención, trastornos del aprendizaje y la memoria, deterioro del aprendizaje, deterioro de la memoria, pérdida de memoria, disfunción cognitiva, migraña, inflamación neurogénica, demencia, deterioro cognitivo leve (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia con o sin cataplexia asociada, cataplexia, homeostasis de los trastornos de sueño/vigilia, somnolencia idiopática, insomnio diurno excesivo (EDS), trastornos de los ritmos circadianos, trastornos del sueño/fatiga, fatiga, la somnolencia asociada con apnea del sueño, deterioro del sueño debido a alteraciones hormonales perimenospáuticas, fatiga relacionada con el Parkinson, fatiga relacionada con MS, fatiga relacionada con la depresión, fatiga inducida por quimioterapia, fatiga relacionada con el trabajo, trastornos de la ingesta, obesidad, mareo por movimiento, vértigo, esquizofrenia, abuso de sustancias, trastornos bipolares, trastornos maníacos y depresión. Tales métodos comprenden la etapa de administración a un mamífero que padece de ello de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invención.

Concretamente, como moduladores del receptor de histamina H_{3} y del trasportador de serotonina, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento o la prevención de la depresión, la interrupción del sueño, la fatiga, el letargo, el deterioro cognitivo, el deterioro de la memoria, la pérdida de memoria, el deterioro del aprendizaje, y los trastornos por déficit de atención.

La presente invención también contempla compuestos para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediadas por el receptor de histamina H_{3} y el trasportador de serotonina con una terapia combinada, que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención combinado con uno o más agentes terapéuticos. Los agentes terapéuticos adecuados incluyen: antagonistas del receptor H_{1}, antagonistas del receptor H_{2}, antagonistas del receptor H_{3}, y moduladores de neurotransmisores tales como los inhibidores de la reabsorción de serotonina-norepinefrina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI), inhibidores de la reabsorción noradrenérgicos, inhibidores no selectivos de la reabsorción de serotonina (NSSRI), y modafinilo. En una realización concreta, un método de terapia combinada incluye administrar al menos un compuesto de la presente invención y administrar modafinilo, por ejemplo, para el tratamiento de la narcolepsia, el insomnio diurno excesivo (EDS); la enfermedad de Alzheimer, la depresión, los trastornos por déficit de atención, la fatiga relacionada con MS, el aturdimiento post-anestesia, el deterioro cognitivo, la esquizofrenia, la espasticidad asociada con parálisis cerebral, el descenso de la memoria relacionado con la edad, la somnolencia idiopática, o el desajuste horario.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes (seres humanos y otros mamíferos) con trastornos mediados por el receptor H_{3} y el trasportador de serotonina. De este modo, la invención caracteriza composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Una composición de la invención puede incluir adicionalmente al menos un agente terapéutico (por ejemplo, una formulación combinada o una combinación de agentes activos formulados de modo distinto para su uso en un método de terapia combinada).

La presente invención también caracteriza métodos para usar o preparar o formular tales composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar utilizando excipientes farmacéuticos convencionales y técnicas para la formación de composiciones conocidos por los expertos en la técnica de preparación de formas de dosificación. Se espera que los compuestos de la invención puedan ser administrados por las rutas oral, parenteral, rectal, tópica, u ocular, o mediante inhalación. Las preparaciones también se pueden diseñar para producir la liberación lenta del ingrediente activo. La preparación puede estar forma de comprimidos, cápsulas, saquitos, viales, polvos, gránulos, grageas, polvos para su reconstitución, preparaciones líquidas, o supositorios. Preferiblemente, los compuestos se pueden administrar mediante infusión intravenosa o administración tópica, pero más preferiblemente mediante administración oral.

Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas, o como una solución, emulsión, o suspensión. Los comprimidos para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y similares; los excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, la polivinil-pirrolidona, el glicolato de almidón sódico, la celulosa microcristalina, y el ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si estuviera presente, será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con una sustancia tal como monoestearato de glicerilo o diesterato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, se pueden recubrir con un recubrimiento entérico. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido, semisólido, o líquido, y cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y di-glicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400, o propilenglicol.

Los líquidos para la administración oral pueden ser suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otros vehículos adecuados antes de su uso. Las composiciones de tal líquido pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensores (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato sódico, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); los vehículos no acuosos, que incluyen aceites (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si fuera necesario, agentes aromatizantes o colorantes.

Los compuestos de esta invención también se pueden administrar mediante rutas no orales. Las composiciones se pueden formular para la administración rectal en forma de supositorios. Para uso parenteral, incluyendo las rutas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, o subcutánea, los compuestos de la invención serán proporcionados generalmente en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Tales formas se presentarán en formas de dosificación unitaria tales como ampollas o dispositivos inyectables desechables, en formas multidosis tales como viales de los que se puede retirar la dosis apropiada, o en una forma o preconcentrado sólidos o que se pueden utilizar para preparar una formulación inyectable. Otro modo de administración de los compuestos de la invención puede utilizar una formulación en parche para efectuar la liberación transdérmica. Los compuestos de esta invención se pueden administrar también mediante inhalación, a través de las rutas nasal u oral utilizando una formulación para pulverización que consiste en el compuesto de la invención y un portador adecuado.

Se conocen métodos en la técnica para determinar las dosis eficaces para los fines terapéuticos y profilácticos para las composiciones farmacéuticas o las combinaciones de fármacos de la presente invención, se formulen o no en la misma composición. El nivel de dosificación específico requerido para cualquier paciente concreto dependerá de varios factores, incluyendo la gravedad de la afección que esté siendo tratada, la ruta de administración, y el peso del paciente. Para fines terapéuticos, "dosis eficaz" o "cantidad eficaz" hace referencia a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal, o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina, u otro facultativo, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado. Para fines profilácticos (es decir, inhibición del comienzo o el progreso de un trastorno), el término "dosis eficaz" o "cantidad eficaz" hace referencia a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que inhibe en un sujeto el comienzo o el progreso de un trastorno que esta siendo buscado por un investigador, veterinario, doctor en medicina, u otro facultativo, retraso de cuyo trastorno está mediado, al menos en parte, por la modulación del receptor de histamina H_{3} y/o del trasportador de serotonina. De este modo, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más fármacos donde, por ejemplo, (a) cada fármaco es administrado en una cantidad eficaz terapéuticamente o profilácticamente independientemente; (b) al menos un fármaco de la combinación se administra en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administra solo, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra combinado con un segundo fármaco o con fármacos dicionales de acuerdo con la invención; o (c) ambos fármacos se administran en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administran solos, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administran juntos. Las combinaciones de tres o más fármacos son análogamente posibles. Los métodos de terapia combinada incluyen co-administración de una sola formulación que contiene todos los agentes activos; administración esencialmente contemporánea de más de una formulación; y administración de dos o más agentes activos formulados separadamente.

Se espera que la dosis diaria (se administre en una sola dosis o en dosis divididas) se encuentre en el intervalo de 0,01 a 1000 mg por día, más usualmente de 1 a 500 mg por día, y muy usualmente de 10 a 200 mg por día. Expresado como dosificación por peso corporal unitario, se esperará que una dosis típica se encuentre entre 0,0001 mg/kg y 15 mg/kg, especialmente entre 0,01 mg/kg y 7 mg/kg, y muy especialmente entre 0,15 mg/kg y 2,5 mg/kg.

Preferiblemente, las dosis orales oscilan de aproximadamente 0,05 a 200 mg/kg, diariamente, tomadas en hasta 4 dosis separadas. Algunos compuestos de la invención se pueden dosificar oralmente en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg/kg diariamente, otros se pueden dosificar de 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg diariamente, mientras que otros más se pueden dosificar de 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg diariamente. Las dosis de infusión pueden oscilar de aproximadamente 1 a 1000 \mug/kg/min de inhibidor, mezclado con un portador farmacéutico a lo largo de un período que oscila de varios minutos a varios días. Para la administración tópica los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% de fármaco a vehículo.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos

Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención. Simplemente sugieren un método para poner en práctica la invención. Los expertos en la técnica pueden encontrar otros métodos para poner en práctica la invención, que resultan obvios para ellos. No obstante, se considera que esos métodos se encuentran dentro del alcance de esta invención.

Protocolo para la HPLC en Fase Reversa Preparativa

Aparato: Gilson®

Columna: YMC-Pack ODS-A, 5 \mum, 75x30 mm

Velocidad de flujo: 25 mL/min

Detección: \lambda = 220 & 254 nm

Gradiente (CH_{3}CN/H_{2}O, ácido trifluoroacético al 0,05%)

11

Protocolo para la HPLC (Fase Reversa)

Método A

Aparato: Hewlett Packard Serie 1100

Columna: Agilent ZORBAX® Bonus RP, 5 \mum, 4,6x250 mm

Velocidad de flujo: 1 mL/min

Detección: \lambda = 220 & 254 nm

Gradiente (CH_{3}CN/H_{2}O, ácido trifluoroacético al 0,05%)

12

Método B

Aparato: Hewlett Packard HPLC

Columna: Agilent ZORBAX® Eclipse XDB-C_{8}, 5 \mum, 4,6x150 mm

Velocidad de flujo: 1 mL/min

Detección: \lambda = 220 & 254 nm

Gradiente (CH_{3}CN/H_{2}O, ácido trifluoroacético al 0,05%)

13

Protocolo para la SFC Preparativa

Aparato: Thar Technologies®

Columna: Chiracel AD, 10 \mum, 250x20 mm

Velocidad de flujo: 37 gm/min

Detección: \lambda = 220 & 254 nm

Fase móvil: IPA isocrático 30%/CO_{2} 70%

Presión: 150 Bares

Temperatura: 35ºC

\vskip1.000000\baselineskip

Protocolo para la SFC Analítica

Aparato: Jasco®

Columna: Chiracel AD, 10 \mum, 250x4,6 mm

Velocidad de flujo: 1 gm/min

Detección: \lambda = 220 & 254 nm

Fase móvil: IPA isocrático 30%/CO_{2} 70%

Presión: 150 Bares

Temperatura: 35ºC

\vskip1.000000\baselineskip

Los espectros de masas se obtuvieron en un MSD Agilent de la serie 1100 utilizando ionización de electropulverización (ESI) en modos positivo o negativo según se indique. La masa calculada corresponde a la masa exacta.

La cromatografía en capa fina se realizó utilizando placas de gel de sílice pre-recubiertas de 250 \mum 2,5 cm x 7,5 cm o 250 \mum 5,0 cm x 10,0 cm de gel de sílice 60 F_{254} de Merck. La cromatografía en capa fina preparativa se realizó utilizando placas de gel de sílice pre-recubiertas de 0,5 mm 20 cm x 20 cm de gel de sílice 60 F_{254} EM Science con una zona de concentración de 20 cm x 4 cm.

Los espectros de RMN se obtuvieron con un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El formato de los datos de RMN H^{1} de más abajo es: desplazamiento químico en ppm campo bajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).

La cromatografía en columna instantánea en fase normal (FCC) se realizó típicamente con columnas de gel de sílice RediSep®.

La cromatografía quiral se realizó utilizando HPLC SFC (columna Chiralpak AD-h), IPA/MeOH/CO_{2}, o mediante HPLC quiral (21x250 mm Chiracel AD-H, 5 \muM (Chiral Technologies), dietilamina al 0,2% en EtOH, 8 mL/min).

Cuando un potencial centro quiral se designa con un enlace denso (no en negrita o sombreado), se pretende que la estructura remita a la mezcla racémica, una mezcla de enantiómeros, o un enantiómero individual según se describa. Cuando se describe un enantiómero individual sin designación isomérica en el centro quiral, se entiende que la configuración absoluta del enantiómero individual es desconocida.

A no ser que especifique lo contrario, las soluciones se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron utilizando un evaporador rotatorio a presión reducida.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

14

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1 4-(2-Fuoro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

\newpage

15

Etapa A

5-Bromo-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-piridina

Una solución de 3-piperidin-1-il-propan-1-ol (5,8 mL, \sim4,6 g, 32,2 mmoles) en DMF (250 mL) se trató con NaH (60% en aceite; 2,58 g, 67,3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente (rt) durante 1 h, y después se trató con 2,5-dibromopiridina (6,81 g, 28,7 mmoles). Después de 18 h, se añadió lentamente MeOH (10 mL), y la mezcla se diluyó con NaHCO_{3}, y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H_{2}O (3x), se secaron, y se concentraron para dar un aceite. El residuo se purificó (SiO_{2}; NH_{3} 2 M en MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (7,38 g, 86%) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI): masa calculada para C_{13}H_{19}BrN_{2}O, 298,07; m/z encontrada, 299,3 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 8,17 (dd, J = 2,5, 0,6, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 2,5, 1H), 6,64 (dd, J = 8,8, 0,6, 1H), 4,28 (t, J = 6,5, 2H), 2,47-2,33 (m, 6H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).

16

Etapa B

5-Bromo-4-dimetoximetil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-piridina

Una solución a -78ºC de iPr_{2}NH (1,7 mL, 12,2 mmoles) en THF (35 mL) se trató con n-BuLi (2,5 M en hexanos; 4,8 mL). La mezcla se dejó templando a 0ºC, después se enfrió a -78ºC y se trató con una solución pre-refrigerada a 0ºC de 5-bromo-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-piridina (3,60 g, 12,0 mmoles) en THF (25 mL) a través de una cánula. Después de 30 min, se añadió DMF (1,8 mL, 23,3 mmoles), y la mezcla se dejó templando a 0ºC. La mezcla se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró para producir un aceite. El aceite se purificó (SiO_{2}; NH_{3} 2 M en MeOH/DCM) para producir una mezcla del aldehído y un hemiacetal de metanol, que se utilizó directamente en la siguiente etapa: Una solución a 0ºC de la mezcla en MeOH (20 mL) se trató con H_{2}SO_{4} conc. (1 mL). Después de 2,5 días a 0ºC, la mezcla se concentró, se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró. La mezcla bruta se sometió a cromatografía (SiO_{2}; NH_{3} 2 M 1-10% en MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (1,66 g, 37%) en forma de un aceite. MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{25}BrN_{2}O_{3}, 372,10; m/z encontrada, 373,40 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 8,21 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,29 (t, J = 6,5, 2H), 3,38 (s, 6H), 2,48-2,35 (m, 6H), 2,00-1,92 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).

17

Etapa C

1-(3-{3-Dimetoximetil-4-[1-(2-fluoro-fenil)-2-nitro-etil]-fenoxi}-propil)-piperidina

Una solución a -78ºC de 5-bromo-4-dimetoximetil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-piridina (359 mg, 0,962 mmoles) en THF (8 mL) se trató con n-BuLi (2,5 M en hexanos; 0,4 mL). Después de 20 min a -78ºC, la mezcla se trató con una solución de 1-fluoro-2-(2-nitro-vinil)-benceno (171 mg, 1,02 mmoles) en THF (5 mL). Después de 20 min a -78ºC, la mezcla se trató con ácido acético (1 mL) y se dejó templando a 0ºC. La mezcla se concentró y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}; NH_{3} 2 M al 1-10% en MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (285 mg, 64%) en forma de un aceite. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{32}FN_{3}O_{5}, 461,23; m/z encontrada, 462,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 8,03 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,15-7,03 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,55 (t, 8,2, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,02-4,92 (m, 2H), 4,34-4,27 (m 2H), 3,35 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,55-2,42 (m, 6H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 4H), 1,49-1,42 (m, 2H).

Etapa D

Una solución de 1-(3-{3-dimetoximetil-4-[1-(2-fluoro-fenil)-2-nitro-etil]-fenoxi}-propil)-piperidina (280 mg,
0,607 mmoles) en ácido acético (5 mL) se trató con polvo de cinc (308 mg, 4,7 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 40ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a 0ºC y se filtró, lavando con MeOH. El producto filtrado se concentró, y el aceite resultante se trató con HCl 6 N a 0ºC durante 3 d. La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de NaHCO_{3} acuoso saturado, y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró. La sustancia bruta se sometió a cromatografía (SiO_{2}; NH_{3} 2 M al 1-10% en MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (60,9 mg, 27%) en forma de un aceite. MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{28}FN_{3}O, 369,22; m/z encontrada, 370,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,71 (s, 1H), 7,26-7,17 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,88-6,80 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,41 (t, J = 5,1, 1H), 4,27 (t, J = 6,5, 1H), 4,08 (d, J = 17,4, 1H), 4,01 (d, J = 17,2, 1H), 3,34 (dd, J = 13,2, 5,0, 1H), 3,14 (dd, J = 13,1, 5,7, 1H), 2,49-2,35 (m, 6H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H).

18

Ejemplo 2 4-(2-Fluoro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2;6]-naftiridina

Una solución de 4-(2-fluoro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina (50,2 mg, 0,136 mmoles) en MeOH (5 mL) se trató con paraformaldehído (62 mg). La mezcla se calentó a 55ºC durante 1 h, se enfrió a 0ºC, y se trató con NaBH_{4} (66 mg, 1,74 mmoles). Después de 2 h a 0ºC, la mezcla se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}; NH_{3} 2 M al 1-10% en MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (20,4 mg, 39%) en forma de un aceite. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{30}FN_{3}O, 383,24; m/z encontrada, 384,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1}. (CDCl_{3}): 7,69 (s, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,57-4,54 (m, 1H), 4,26 (t, J = 6,7, 2H), 3,62 (d, J = 15,9, 1H), 3,58 (d, J = 15,9, 1H), 2,97 (dd, J = 12,0, 5,1, 1H), 2,65 (dd, J = 11,5, 7,5, 1H), 2,47-2,36 (m, 9H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,61-1,55 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H).

19

Ejemplo 3 2-Metil-4-fenil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

20

Etapa A

6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-[2,6]naftiridin-3-ona

Una solución a 0ºC de 7-metoxi-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina (74,5 mg, 0,293 mmoles) en CH_{3}CN (1 mL) se trató con TMSCl (1 mL) y NaI (\sim10 mg). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 min, después a 50ºC durante 18 h. La mezcla se concentró, se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró. El RMN H^{1} indicó \sim30% de conversión en el producto deseado. La sustancia se diluyó con CH_{3}CN (2 mL), se trató con TMSCl (1 mL) y NaI (\sim10 mg) y se calentó a 60ºC durante 18 h. La mezcla se concentró, se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró. La mezcla bruta se sometió a cromatografía (SiO_{2}; NH_{3} 2 M al 1-10% en MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (29,6 mg, 42%). RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,33-7,23 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,73 (d, J = 15,9, 1H), 3,40 (d, J = 15,2, 1H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,46 (dd, J = 11,6, 10,0, 1H), 2,41 (s, 3H).

Etapa B

Una solución de 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-[2,6]naftiridin-3-ona (82,8 mg, 0,326 mmoles) en DMF (3 mL) y THF (2 mL) se trató con NaH (60% en aceite; 62 mg). Después de 30 min, se añadió 1-cloro-3-yodopropano (0,075 mL). Después de 1 h a 0ºC, la mezcla se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con H_{2}O (2x), se secó, y se concentró. El residuo se diluyó con n-butanol (5 mL) y se trató con piperidina (1,5 mL), Na_{2}CO_{3} (150 mg), y KI (\sim10 mg). Después de 18 h a 55ºC, la mezcla se enfrió, se concentró, se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró. La TLC preparativa SiO_{2};NH_{3} 2 M al 10% en MeOH/DCM) produjo el compuesto del título (2,5 mg, 2%). RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,34-7,19 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,66 (d, J = 15,9, 1H), 3,40 (d, J = 16,0, 1H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,55-2,06 (m, 6H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,46-1,33 (m, 6H). También se obtuvo 6-Metil-8-fenil-2-(3-piperidin-1-il-propil)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-[2,6]naftiridin-3-ona (22,6 mg, 19%). RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,65 (s, 1H), 7,32-7,17 (m, 5H), 6,45 (s, 1H), 4,27-4,18 (m, 3H), 3,65 (d, J = 15,7, 1H), 3,53 (d, J = 15,6, 1H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,58-2,37 (m, 9H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 5H), 1,47-1,40 (m, 2H).

Los compuestos de los Ejemplos 4-47 se prepararon mediante los métodos descritos antes.

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4 4-Fenil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{29}N_{3}O, 351,23; m/z encontrada, 352,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,71 (s, 1H), 7,33-7,20 (m, 3H) 7,11-7,07 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,27 (t, J = 6,5, 2H), 4,11-3,99 (m, 3H), 3,36 (dd, J = 13,9, 5,1, 1H), 3,08 (dd, J = 13,2, 6,3, 1H), 2,51-2,37 (m, 6H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 4H), 1,47-1,41 (m, 2H).

\vskip1.000000\baselineskip

22

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5 Dietil-[3-(8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-3-iloxi)-propil]-amina

MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{29}N_{3}O, 339,23; m/z encontrada, 340,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,71 (s, 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,26 (t, J = 6,4, 2H), 4,12-3,99 (m, 3H), 3,36 (dd, J = 13,3, 5,1, 1H), 3,08 (dd, J = 13,1, 6,5, 1H), 2,63-2,50 (m, 6H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,07-1,00 (m, 6H).

23

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 4-(4-Metoxi-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{31}N_{3}O_{2}, 381,24; m/z encontrada, 382,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,71 (s, 1H), 7,02-6,99 (m, 2H), 6,86-6,82 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,26 (t, J = 6,4, 2H), 4,10-3,97 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 13,1, 5,3, 1H), 3,04 (dd, J = 13,1, 6,3, 1H), 2,50-2,35 (m, 7H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 2H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

24

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 Dietil-[3-(6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-3-iloxi)-propil]-amina

MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{31}N_{3}O, 353,25; m/z encontrada, 354,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,66 (s, 1H), 7,33-7,17 (m, 5H), 6,46 (s, 1H), 4,27-4,17 (m, 3H), 3,70 (d, J = 15,7, 1H), 3,53 (d, J = 15,7, 1H), 3,04-2,94 (m, 1H), 2,06-2,05 (m, 7H), 2,41 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,2, 6H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

25

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{33}N_{3}O_{2}, 395,26; m/z encontrada, 396,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,66 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,8, 2H), 6,83 (d, J = 8,8, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,25 (t, J = 6,5, 2H), 4,16 (dd, J = 8,9, 5,9, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (d, J = 15,8, 1H), 3,51 (d, J = 15,8, 1H), 2,98 (ddd, J = 11,5, 5,6, 1,1, 1H), 2,53-2,35 (m, 10 H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,61-1,38 (m, 4H), 1,46-1,38 (m, 2H).

26

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9 4-(4-Metoxi-fenil)-7-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{29}N_{3}O_{2}, 367,23; m/z encontrada, 368,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,72,(s, 1H), 7,01 (d, J = 8,8, 2H), 6,84 (d, J = 8,5, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,34-4,22 (m, 2H), 4,11-3,97 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 13,0, 5,0, 1H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,23-2,10 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,85-1,49 (m, 5H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

27

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10 4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-7-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,60 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,8, 1H), 6,76 (d, J = 8,9, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,26-4,05 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (d, J = 15,6, 1H), 3,44 (d, J = 15,6, 1H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,91 (ddd, J = 11,6, 5,5, 1,2, 1H), 2,43 (dd, J = 11,6, 8,8, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,27-2,25 (m, 3H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,76-1,41 (m, 4H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

28

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11 4-(4-Metoxi-fenil)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{29}N_{3}O_{3}, 383,2; m/z encontrada, 384,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,74 (s, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,90-6,85 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,32 (t, J = 6,5, 2H), 4,14-3,97 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (t, J = 4,7, 4H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,59-2,21 (m, 7H), 2,21-2,05 (s ancho, 1H), 2,03-2,93 (m, 2H).

29

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12 4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{31}N_{3}O_{3}, 397,2; m/z encontrada, 398,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,59 (s, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,89-6,74 (m, 2H), 6,80-6,74 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,21 (t, J = 4,5, 2H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,69-3,58 (m, 6H),3,48-3,40 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,49-2,36 (m, 8H), 2,34 (s, 3H), 1,95-1,82 (m, 3H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

30

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13 4-(3-Metoxi-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{31}N_{3}O_{2}, 381,24; m/z encontrada, 382,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,65 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 7,9, 7,9, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 6,55-6,54 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,19 (t, J = 6,4, 2H), 4,02-3,90 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 13,2, 5,2, 1H), 3,02 (dd, J = 13,3, 6,1, 1H), 2,49-2,31 (m, 6H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 4H), 1,42-1,33 (m, 2H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14 4-(3-Metoxi-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,61 (s, ^{1}H), 7,14 (t, J = 7,9, 1H), 6,74-6,65 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 4,18 (t, J = 6,5, 2H), 4,10 (dd, J = 8,6, 5,6, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (d, J = 15,9, 1H), 3,45 (d, J = 15,7, 1H), 2,92 (ddd, J = 11,6, 5,5, 1,3, 1H), 2,48 (dd, J = 11,5, 8,8, 1H), 2,43-2,29 (m, 9H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 4H), 1,41-1,33 (m, 2H).

32

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 15 4-(3,4-Dicloro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{27}Cl_{2}N_{3}O, 419,2; m/z encontrada, 420,4 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,61 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,2, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6,5, 2H), 4,04-3,88 (m, 3H), 3,40 (s, 1H), 3,27 (dd, J = 12,9, 5,1, 1H), 2,96 (dd, J = 12,9, 6,1, 1H), 2,64-2,45 (m, 8H), 1,96-1,84 (m, 3H), 1,42-1,30 (m, 3H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

33

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 16 4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina.

MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{29}Cl_{2}N_{3}O, 433,2; m/z encontrada, 434,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,59 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 2,2, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,19 (t, J = 6,5, 2H); 4,07 (t, J = 6,3, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,85 (dd, J = 11,5, 5,3, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 9H), 1,94-1,81 (m, 3H), 1,57-1,47 (m, 4H), 1,41-1,30 (m, 2H), 1,25-1,11 (m, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

34

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 17 4-(4-Fluoro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{28}FN_{3}O, 369,22; m/z encontrada, 370,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,68 (s, 1H), 7,08-6,93 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 4,26 (t, J = 6,4, 2H), 4,10-3,98 (m, 4H), 3,35 (dd, J = 13,1, 5,0, 1H), 3,03 (dd, J = 13,1, 6,3, 1H), 2,50-2,33 (m, 6H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 4H), 1,48-1,40 (m, 2H).

35

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 18 4-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{30}FN_{3}O, 383,24; m/z encontrada, 384,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,65 (s, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,26 (t, J = 6,6, 2H), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,66 (d, J = 15,8, 1H), 3,54 (d, J = 15,8, 1H), 2,97 (ddd, J = 11,5, 5,5, 1,2, 1H), 2,52 (dd, J = 11,5, 8,2, 1H), 2,47-2,36 (m, 9H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

36

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 19 7-[3-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-propoxi]-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{29}F_{2}N_{3}O_{2}, 417,2; m/z encontrada, 418,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,71 (s, 1H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,88-6,78 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,32-4,24 (m, 2H), 4,13-3,95 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,09-3,00 (m, 1H), 2,62-2,48 (m, 6H), 2,07-1,88 (m, 6H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

37

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 20 Dietil-{3-[8-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-3-iloxil-propil}-amina

MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{31}N_{3}O_{2}, 369,2; m/z encontrada, 370,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,71 (s, 1H), 7,07-6,96 (m, 2H), 6,90-6,77 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,35-4,20 (m, 2H), 4,12-3,95 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,36-3,28 (m, 1H), 3,09-2,99 (m, 1H), 2,69-2,45 (m, 6H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,09-0,97 (m, 6H).

38

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 21 {3-[8-(3,4-Dicloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-3-iloxi]-propil}-dietil-amina

MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{27}Cl_{2}N_{3}O, 407,2; m/z encontrada, 408,4 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,69 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,27 (t, J = 6,5, 2H), 1,12-3,97 (m, 3H), 3,35 (dd, J = 12,9, 5,3, 1H), 3,04 (dd, J = 12,9, 6,1, 1H), 2,65-2,48 (m, 6H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,07-0,98 (m, 6H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

39

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 22 7-(1-Bencil-piperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{27}H_{31}N_{3}O_{2}, 429,24; m/z encontrada, 430,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,69 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 5H), 7,01 (d, J = 8,4, 2H), 6,84 (d, J = 8,8, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,02-4,94 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 3H), 3,79 9s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,31 (dd, J = 12,9, 5,0, 1H), 3,03 (dd, J = 12,9, 6,5, 1H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,33-2,25 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

40

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 23 4-(4-Cloro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{28}CIN_{3}O, 385,19; m/z encontrada, 386,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,68 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,7, 2H), 7,03 (d, J = 8,4, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,26 (t, J = 6,6, 2H), 4,10-3,98 (m, 3H), 3,34 (dd, J = 13,3, 4,9, 1H), 3,03 (dd, J = 12,9, 6,5, 1H), 2,48-2,35 (m, 6H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).

41

Ejemplo 24 4-(3-Cloro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{28}ClN_{3}O, 385,19; m/z encontrada, 386,5 [M+H]^{+}.

42

Ejemplo 25 4-(2-Cloro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

43

Ejemplo 26 4-(3,4-Dicloro-fenil)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{2}, 421,1; m/z encontrada, 422,4 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,69 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,30 (t, J = 6,5, 2H), 4,12-3,97 (m, 3H), 3,75-3,67 (m, 4H), 3,35 (dd, J = 12,9, 5,3, 1H), 3,04 (dd, J = 12,9, 6,1, 1H), 2,55-2,39 (m, 6H), 2,01-1,89 (m, 2H).

44

Ejemplo 27 4-(3-Cloro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{30}ClN_{3}O, 399,21; m/z encontrada, 400,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,66 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 3H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,26 (t, J = 6,5, 2H), 4,19-4,15 (m, 1H), 3,64 (d, J = 15,7, 1H), 3,56 (d, J = 15,7, 1H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 11,7, 8,0, 1H), 2,48-2,38 (m, 8H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).

45

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 28 7-[3-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-propoxi]-4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{31}F_{2}N_{3}O_{2}, 431,2; m/z encontrada, 432,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,67 (s 1 H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,27 (t, J = 6,5, 2H), 4,16 (dd, J = 8,4,5,5, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,61-2,47 (m, 7H), 2,41 (s, 3H), 2,06-1,88 (m, 6H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

46

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 29 Dietil-{3-[8-(4-metoxi-fenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-3-iloxi]-propil}-amina

MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{33}N_{3}O_{2}, 383,3; m/z encontrada, 384,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,67 (s, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,86-4,23 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (d, J = 15,8, 1H), 3,52 (d, J = 15,6, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,70-2,46 (m, 7H), 2,41 (s, 3H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 6H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

47

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 30 {3-[8-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-3-iloxi]-propil}-dietil-amina

MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{29}Cl_{2}N_{3}O, 421,2; m/z encontrada, 422,4 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,71-7,61 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,13-7,01 (m, 1H), 6,63-6,54 (m, 1H), 4,71-4,24 (m, 6H), 3,82-3,64 (m, 2H), 3,33-3,07 (m, 8H), 2,49-2,12 (m, 2H), 1,41-1,21 (m, 6H).

48

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 31 7-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{33}N_{3}O_{2}, 395,3; m/z encontrada, 396,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,71 (s, 1H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,13-3,95 (m, 5H), 3,79 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 12,9, 5,1, 1H), 3,04 (dd, J = 12,9, 6,3, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 2H), 1,92-1,70 (m, 4H), 1,46-1,32 (m, 2H), 1,09-1,01 (m, 6H).

\vskip1.000000\baselineskip

49

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 32 4-(3-Fluoro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{28}FN_{3}O 369,22; m/z encontrada, 370,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,70 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,27 (t, J = 6,4, 2H), 4,10-3,98 (m, 3H), 3,35 (dd, J = 13,0, 5,1, 1H), 3,07 (dd, J = 13,0, 6,1, 1H), 2,50-2,31 (m, 5H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,46-1,40 (m, 2H).

\vskip1.000000\baselineskip

50

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 33 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{27}ClFN_{3}O, 403,18; m/z encontrada, 404,4 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,68 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 7,1, 2,2, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 8,5, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,27 (t, J = 6,4, 2H), 4,10-3,97 (m, 3H), 3,34 (dd, J = 12,9, 5,1, 1H), 3,03 (dd, J = 12,9, 6,3, 1H), 2,49-2,36 (m, 6H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).

51

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 34 4-(3-Fluoro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{30}FN_{3}O, 383,24; m/z encontrada, 384,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,67 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,29 (t, J = 6,6, 2H), 4,21-4,17 (m, 1H), 3,64 (d, J = 15,7, 1H), 3,57 (d, J = 16,0, 1H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,67-2,46 (m, 5H), 2,41 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,77-1,43 (m, 8H):

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

52

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 35 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{29}ClFN_{3}O, 417,20; m/z encontrada, 418,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,65 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,27 (d, J = 6,4, 2H), 4,16-4,13 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 11,5, 5,5, 1H), 2,60-2,40 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,72-1,52 (m, 8H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

53

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 36 4-(4-Cloro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{30}ClN_{3}O, 399,21; m/z encontrada, 400,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,64 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,6, 2H), 7,13 (d, J = 8,3, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,25 (t, J = 6,2, 2H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,65 (d, J = 15,9, 1H), 3,56 (d, J = 15,6, 1H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,53 (dd, J = 11,5, 7,9, 1H), 2,50-2,38 (m, 9H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).

54

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 37 4-(3,4-Dicloro-fenil)-7-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{33}N_{3}O_{2} 395,3; m/z encontrada, 396,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,68 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 2,2, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,12-3,97 (m, 5H), 3,34 (dd, J = 12,9, 5,1, 1H), 3,04 (dd, J = 12,9, 6,1, 1H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 2H), 1,89-1,71 (m, 4H), 1,47-1,33 (m, 2H), 1,11-1,00 (m, 6H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

55

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 38 4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina (enantiómero A)

La 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina racémica (Ejemplo 16) se separó en sus enantiómeros mediante HPLC quiral (Condiciones: AD-H 30% MeOH/Et_{3}N, 100 bares, 30ºC, 3 ml/min). R_{T} = 3,7 min.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

56

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 39 4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina (enantiómero B)

Este compuesto se obtuvo como se ha descrito en el Ejemplo 38, R_{T} = 6,2 min.

57

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 40 7-(11-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{25}H_{35}N_{3}O_{2}, 409,3; m/z encontrada, 410,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,72 (s, 1H), 7,15-7,08 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,93-4,41 (m, 2H), 4,40-4,04 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,79-3,65 (m, 1H), 3,61-3,45 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,84-2,66 (m, 2H), 2,14-1,89 (m, 5H), 1,49-1,20 (m, 6H).

\vskip1.000000\baselineskip

58

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 41 4-(3,4-Dicloro-fenil)-7-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{31}Cl_{2}N_{3}O, 447,2; m/z encontrada, 448,4 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,72 (s, 1H), 7,53-7,43 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,75-4,50 (m, 2H), 4,35-4,10 (m, 3H), 3,87-3,71 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 3H), 3,25-3,05 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,10-1,78 (m, 5H), 1,44-1,28 (m, 6H).

\vskip1.000000\baselineskip

59

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 42 4-(4-Metoxi-fenil)-7-(piperidin-4-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{25}N_{3}O_{2}, 339,19; m/z encontrada, 340,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,69 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,6, 2H), 6,84 (d, J = 8,7, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,13-5,01 (m, 1H), 4,11-3,96 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,36-3,28 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, 3H), 2,81-2,69 (m, 2H), 2,08-1,94 (m, 3H), 1,70-1,57 (m, 3H).

60

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 43 4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-7-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{29}N_{3}O_{2}, 367,26; m/z encontrada, 368,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,65 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,5, 2H), 6,83 (d, J = 8,9, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 8,6, 5,6, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (d, J = 16,0, 1H), 3,50 (d, J = 15,5, 1H), 2,98 (ddd, J = 11,6, 5,5, 1,2, 1H), 2,76-2,66 (m, 2H), 2,51 (dd, J = 11,6, 8,9, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,33-2,25 (m, 5H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

61

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 44 7-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{28}F_{3}N_{3}O_{2}, 435,2; m/z encontrada, 436,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,60 (s, 1H), 7,13-7,02 (m, 4H), 6,39 (s, 1H), 4,2 (t, J = 6,5, 2H), 4,05-3,90 (m, 3H), 3,29 (dd, J = 12,9, 5,1, 1H), 2,98 (dd, J = 12,9, 6,3, 1H), 2,50-2,26 (m, 6H), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 5H), 1,28-1,14 (m, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

62

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 45 4-(3,4-Dicloro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina (enantiómero A)

La 4-(3,4-dicloro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina racémica (Ejemplo 15) se separó en sus enantiómeros mediante HPLC quiral (Condiciones: OD 25% MeOH/Et_{3}N, 100 bar, 30ºC, 2 mL/min). R_{T} = 12,7 min.

63

Ejemplo 46 4-(3,4-Dicloro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina (enantiómero B)

Este compuesto se obtuvo como se ha descrito en el Ejemplo 45, R_{T} = 18,5 min.

64

Ejemplo 47 7-(3-Morfolin-4-il-propoxi)-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina

MS (ESI): masa calculada para C_{21} H_{27}N_{3}O_{2}, 353,21; m/z encontrada, 354,4 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,70 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,1, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,28 (t, J = 6,7, 2H), 4,01-3,98 (m, 3H), 3,71-3,69 (m, 4H), 3,35 (dd, J = 13,3, 5,2, 1H), 3,08 (dd, J = 13,2, 6,3, 1H), 2,51-2,42 (m, 7H), 1,96-1,90 (m, 2H).

65

Ejemplo 48 Sal de ácido trifluoroacético de 8-(4-metoxi-fenil)-6-metil-3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina

66

Etapa A

Ácido 5-bromo-2-hidroxi-nicotínico

A una solución a 0ºC de NaOH ac. al 50% (45,4 g) y H_{2}O (251 mL) se le añadieron Br_{2} (10 mL) gota a gota a lo largo de 5 min, NaOH ac. al 50% adicional (59,3 g), y ácido 2-hidroxi-nicotínico (33,4 g). La solución de color verde oscuro resultante se calentó a 50ºC durante 18 h, después se enfrió a 0ºC y se trató lentamente con HCl 12,1 N hasta que precipitó un sólido. El sólido se recogió mediante filtración a vacío y se secó a vacío para producir un sólido de color blanco (40,8 g, 78%), que se recogió para la siguiente etapa sin purificación. MS (ESI): masa calculada para C_{6}H_{4}BrNO_{3}, 216,94; m/z encontrada, 218,2 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): 14,33 (s ancho, 1H), 13,80 (s ancho, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).

67

Etapa B

Ácido 5-bromo-2-cloro-nicotínico

Una mezcla de ácido 5-bromo-2-hidroxi-nicotínco (32,9 g, 0,151 moles), SOCl_{2} (167 mL), y DMF (10,5 mL) se calentó a 70ºC durante 4 h. La mezcla se concentró, se enfrió a 0ºC, y se sofocó lentamente con H_{2}O para producir un precipitado de color blanco. El precipitado se agitó in H_{2}O durante 1 h, y después se recogió mediante filtración y se secó a vacío para producir el compuesto del título (35,5 g, 99%). El producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación, pero alternativamente se puede recristalizar en H_{2}O caliente. MS (ESI): masa calculada para C_{6}H_{3}BrClNO_{2}, 234,90; m/z encontrada, 236,2 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (acetona-d_{6}): 8,66 (d, J = 2,5, 1H), 8,43 (d, J = 2,5, 1H).

68

Etapa C

(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-metanol

Una mezcla a 0ºC de ácido 5-bromo-2-cloro-nicotínico (10,0 g, 42,3 mmoles) y Et_{3}N (50,8 mmoles) en THF (440 mL) se trató con cloroformiato de isobutilo (6,7 mL, 51 mmoles). Después de 75 min, la mezcla se filtró. El producto filtrado se concentró hasta aproximadamente 220 mL, se diluyó con H_{2}O, se enfrió a 0ºC, y se trató con NaBH_{4} (3,38 g). Después de 2 h, la mezcla se dejó templando a rt y se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con H_{2}O (3x), salmuera, se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró para producir un sólido blanquecino. La purificación cromatográfica (SiO_{2}; EtOAc/hexanos) produjo el compuesto del título (6,61 g, 70%) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C_{6}H_{5}BrClNO, 220,92; m/z encontrada, 222,2 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (acetona-d_{6}): 8,38 (d, J = 2,5, 1H), 8,12 (m, 1H), 4,82 (s ancho, 1H), 4,69 (s, 2H).

69

Etapa D

Éster 5-bromo-2-cloro-piridin-3-ilmetílico de ácido metanosulfónico

Una mezcla a 0ºC de (5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-metanol (1,00 g, 4,50 mmoles) y DIPEA (2,40 mL, 13,5 mmoles) en THF (22 mL) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,35 mL, 4,50 mmoles). Después de 50 min, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con H_{2}O, NaHCO_{3} acuoso saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir el compuesto del título (1,47 g, >100%) en forma de un aceite de color amarillo.

70

Etapa E

(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-ilmetil)-metil-amina

Una solución de éster 5-bromo-2-cloro-piridinil-3-ilmetílico de ácido metanosulfónico (6,84 g, 22,8 mmoles) en EtOH (225 mL) se trató con MeNH_{2} (40% en H_{2}O 10 mL, 0,114 moles). Después de 2 h a rt, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con DCM. La mezcla se filtró, y el producto filtrado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}; EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título (3,23 g, 13,7 mmoles) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C_{7}H_{8}BrClN_{2}, 233,96; m/z encontrada, 235,2 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CD_{3}OD): 8,34 (d, J = 2,4, 1H), 8,04 (d, J = 2,4, 1H), 4,8 (s ancho, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).

71

Etapa F

N-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-ilmetil)-2-(4-metoxi-fenil)-N-metilacetamida

Una solución a 0ºC solución de (5-bromo-2-cloro-piridin-3-ilmetil)-metil-amina (3,07 g, 13,0 mmoles) y N-metilmorfolina (4,40 mL, 39,1 mmoles) en DCM (130 mL) se trató con cloruro de (4-metoxi-fenil)-acetilo (2,40 mL, 15,6 mmoles) gota a gota a lo largo de 4 min. La solución de color amarillo brillante resultante se dejó templando a rt y se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con H_{2}O (2x), salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró hasta un aceite de color amarillo. La purificación cromatográfica (SiO_{2}; EtOAc/hexanos) produjo el compuesto del título (4,71 g, 94%) en forma de un aceite de color amarillo descolorido. MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{16}BrClN_{2}O_{2}, 382,01; m/z encontrada, 383,3 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (acetona-d_{6}, mezcla de rotámeros): 8,36 (d, J = 2,3, 0,75H), 8,32 (d, J = 2,1, 0,25H), 7,59-7,58 (m, 0,75H), 7,25-7,23 (m, 1,75H), 7,11 (d, J = 8,5, .5H), 6,92-6,89 (m, 1,5H), 6,73 (d, J = 8,6, 0,5H), 4,70 (s, 0,5H), 4,61 (s, 1,5H), 3,80-3,72 (m, 5H), 3,16 (s, 2,25H), 2,93 (s, 0,75H).

72

Etapa G

3-Bromo-8-(4-metoxi-fenil)-6-metil-5,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-7-ona

Una suspensión de NaH (95%; 530 mg, 17,3 mmoles) en DMSO (3 mL) se trató con una solución de N-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-ilmetil)-2-(4-metoxi-fenil)-N-metil-acetamida (2,21 g, 5,77 mmoles) en DMSO (50 mL) a lo largo de 5 min. Después de 2 h, la mezcla se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O (3x), salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se purificó (SiO_{2}; EtOH/hexanos) para producir el compuesto del título (1,30 g, 65%) en forma de un espuma de color tostado rojizo. MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{15}BrN_{2}O_{2}, 346,03; m/z encontrada, 347,3 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (acetona-d_{6}): 8,57 (d, J = 1,9, 1H), 7,99-7,98 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 2H), 6,82-6,80 (m, 2H), 4,76 (d, J = 16,8, 1H), 4,53 (d, J = 16,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,07 (s, 3H).

73

Etapa H

3-Bromo-8-(4-metoxi-fenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina

Una solución de 3-bromo-8-(4-metoxi-fenil)-6-metil-5,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-7-ona, (212 mg, 0,611 mmoles) en THF (6,25 mL) se trató con BH_{3}\cdotTHF (1 M en THF; 2,0 mL). La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 h, después se dejó enfriando a rt y se agitó durante 18 h. La reacción se sofocó mediante la adición lenta de H_{2}O (5 mL) y HCl conc. (5 mL), y la mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a rt, se neutralizó con NaOH 1 N a pH - 10, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró. El residuo se purificó (SiO_{2}; EtOH/hexanos) para producir el compuesto del título (144 mg, 71%) en forma de un aceite incoloro. La purificación adicional mediante HPLC en fase reversa preparativa produjo el producto en forma de la sal de TFA. MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{17}BrN_{2}O, 332,05; m/z encontrada, 333,3 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CD_{3}OD): 8,52 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,0, 1H), 7,07 (d, J = 8,6, 2H), 6,92-6,90 (m, 2H), 4,93 (s, 2,5H), 4,69-4,56 (m, 3H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,08 (s, 3H).

Etapa I

Un vial para procedimiento de Smith que contenía 3-bromo-8-(4-metoxi-fenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (81,6 mg, 0,245 mmoles), PPh_{3} (22,6 mg, 0,086 mmoles), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (3,7 mg, 0,0053 mmoles), CuI (18,7 mg, 0,098 mmoles), 1-but-3-inil-piperidina (208,6 mg, 1,52 mmoles), y Et_{2}NH (1,0 mL) en DMF (1 mL) se purgó con N_{2}. La mezcla se calentó a 120ºC durante 75 min, y después se dejó enfriando a rt. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con H_{2}O (3x), salmuera, se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró para producir un aceite de color pardo rojizo. La purificación cromatográfica (SiO_{2}; NH_{3} 2 N al 0-8% en MeOH/DCM) produjo un aceite de color amarillo descolorido, que se purificó adicionalmente mediante HPLC en fase reversa preparativa para producir 102,0 mg (67%) del producto en forma de la sal de TFA. MS (ESI): masa calculada para C_{25}H_{31}N_{3}O, 389,25; m/z encontrada, 390,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CD_{3}OD): 8,45 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,6, 2H), 6,91-6,90 (m, 2H), 4,92 (s, 5H), 4,67-4,61 (m, 3H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,65-3,60 (m, 3H), 3,39 (t, J = 7,3, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,03-2,99 (m, 4H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 3H), 1,53-1,51 (m, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

74

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 49 Sal de ácido trifluoroacético de 8-(4-metoxi-fenil)-6-metil-3-(4-piperidin-1-il-butil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridina

Un matraz que contenía una mezcla de 8-(4-metoxi-fenil)-6-metil-3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (71,7 mg) y Pd/BaSO_{4} (101,3 mg) en EtOH (5 mL) y se cargó con N_{2} (3x) y después con H_{2} (3x). La mezcla se trató con H_{2} bajo presión de balón durante 4 h, después se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas. El producto filtrado se concentró para producir el compuesto del título (47,3 mg, 96%). El tratamiento con TFA produjo la sal de TFA. MS (ESI): masa calculada para C_{25}H_{35}N_{3}O, 393,28; m/z encontrada, 394,5 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CD_{3}OD): 8,34 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,6, 2H), 6,91 (d, 8,7, 2H), 4,90 (s, 6H), 4,70-4,64 (m, 3H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,53-3,50 (m ancho, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,7, 2H), 1,98-1,94 (m ancho, 2H), 1,84-1,69 (m, 7H), 1,54-1,48 (m, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

75

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 50 5-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridina

\newpage

76

Etapa A

2-Metoxi-6-metil-piridina

A una mezcla de 6-metil-piridin-2-ol (10,0 g, 91,6 mmoles) y Ag_{2}CO_{3} (34,5 g, 125,1 mmoles) en CHCl_{3} (300 mL) se le añadió MeI (64,4 mL, 1,04 moles) a lo largo de 30 min. La mezcla se agitó durante 48 h a rt en la oscuridad, después se filtró a través de un lecho de SiO_{2}, lavando con Et_{2}O. El producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (9,03 g, 80%). MS (ESI): masa calculada para C_{7}H_{9}NO, 123,07; m/z encontrada, 124,3 [M+H]^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,46-7,41 (m, 1H), 6,70 (d, J = 7,2, 1H), 6,53 (d, J = 8,2, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).

77

Etapa B

3-Bromo-6-metoxi-2-metil-piridina

Una mezcla de 2-metoxi-6-metilpiridina (15,2 g, 123 mmoles) y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (35,3 g, 123 mmoles) en THF (1 L) se agitó a rt durante 48 h en la oscuridad. La mezcla se trató con Na_{2}S_{2}O_{3} ac. al 10% (100 mL) y se agitó durante 1 h. La mezcla se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó con H_{2}O (2x), se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se purificó (SiO_{2}; EtOAc/hexanos 0-5%) para producir el compuesto del título (18,7 g, 76%). MS (ESI): masa calculada para C_{7}H_{8}BrNO, 200,98; m/z encontrada, 202,2 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,60 (d, J = 8,6, 1H), 8,45 (d, J = 8,7, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).

78

Etapa C

N-Óxido de 3-bromo-6-metoxi-2-metil-piridina

Una solución a 5ºC de 3-bromo-6-metoxi-2-metil-piridina (20,8 g, 103 mmoles) en CHCl_{3} (550 mL) se trató con mCPBA (60%; 44,4 g, 154 mmoles) lentamente en porciones a lo largo de 1 h. La mezcla se dejó templando a rt, y después se calentó a 50ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a rt, se trató con Na_{2}CO_{3} ac. al 5% (300 mL), y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con H_{2}O (3x). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y se concentró hasta un aceite de color amarillo claro (26,9 g). El aceite se purificó (SiO_{2}; NH_{3} 2 M al 0-5% en MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (15,7 g, 70%). MS (ESI): masa calculada para C_{7}H_{8}BrNO_{2}, 216,97; m/z encontrada, 218,2 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,44 (d, J = 8,9, 1H), 6,68 (d, J = 9,0, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).

79

Etapa D

Éster 3-bromo-6-metoxi-piridin-2-ilmetílico de ácido acético

Una solución de N-oxido de 3-bromo-6-metoxi-2-metil-piridina (6,73 g, 30,9 mmoles) en Ac_{2}O (42 mL) se calentó a 120ºC durante 3,5 h, después se enfrió a rt. La mezcla se diluyó con MeOH (250 mL) y se concentró (3x) para producir un aceite de color pardo (7,29 g), que se purificó (SiO_{2}; NH_{3} 2 M al 0-12% en MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (6,42 g, 80%). RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,65 (d, J = 8,7, 1H), 6,58 (d, J = 8,7, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

80

Etapa E

(3-Bromo-6-metoxi-piridin-2-il)-metanol

Una mezcla de éster 3-bromo-6-metoxi-piridin-2-ilmetílico de ácido acético (3,94 g, 15,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} ac. 1 M (26,2 mL, 26,2 mmoles) en MeOH (30 mL) se agitó a rt durante 18 h. La mezcla se concentró, se diluyó con H_{2}O (15 mL), y se extrajo con DCM (3x). Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O se secaron, y se concentraron para producir el compuesto del título (2,97 g, 90%). MS (ESI): masa calculada para C_{7}H_{8}BrNO_{2}, 216,97; m/z encontrada, 218,2 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,68 (d, J = 8,6, 1H), 6,60 (d, J = 8,6, 1H), 4,67 (dd, J = 4,7, 0,6, 2H), 4,01 (t, 4,7, 1H), 3,97 (s, 3H).

81

Etapa F

3-Bromo-6-metoxi-piridin-2-carbaldehído

Una mezcla de (3-bromo-6-metoxi-piridin-2-il)-metanol (3,25 g, 14,9 mmoles) y MnO_{2} (9,07 g, 104 mmoles) en CHCl_{3} (50 mL) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se filtró mientras estuvo caliente y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó (SiO_{2} EtOAc/hexanos al 10%) para producir el compuesto del título (2,55 g, 80%). MS (ESI): masa calculada para C_{7}H_{6}BrNO_{2}, 214,96; m/z encontrada, 218,2 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 10,13 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,7, 1H), 6,83 (d, J = 8,7, 1H), 3,99 (s, 3H).

82

Etapa G

3-Bromo-2-dimetoximetil-6-metoxi-piridina

Una solución de 3-bromo-6-metoxi-piridino-2-carbaldehído (4,63 g, 21,4 mmoles) y ortoformiato de trimetilo (120 mL) en MeOH (200 mL) se trató con H_{2}SO_{4} conc. (4 mL). La mezcla se agitó durante 18 h, después se trató con NaHCO_{3} ac. al 5% (150 mL), agitando, y se extrajo con DCM (5x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), H_{2}O (100 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para producir el compuesto del título (5,07 g, 90%). RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,67 (d, J = 8,6, 1H), 6,61 (d, J = 8,6, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,52 (s, 6H).

83

Etapa H

2-Dimetoximetil-6-metoxi-3-[1-(4-metoxi-fenil)-2-nitro-etil]-piridina

Una solución a -78ºC de 3-bromo-2-dimetoximetil-6-metoxi-piridina (4,05 g, 15,4 mmoles) en tolueno (120 mL) se trató con n-BuLi (1,6 M en hexanos; 10,6 mL, 17,0 mmoles) a lo largo de 15 min. Después de 40 min, se añadió una solución a -78ºC de 1-metoxi-4-(2-nitro-vinil)-benceno (2,99 g, 16,7 mmoles) en tolueno (72 mL) a lo largo de 8 min. Al cabo de 1 h, se añadió gota a gota una solución de ácido acético (4 mL) en tolueno (20 mL) a -78ºC. Al cabo de 30 min, la mezcla se dejó templando a rt, se diluyó con salmuera, y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para producir un producto bruto oleoso de color rojo (7,30 g). La purificación (SiO_{2}; EtOAc/hexanos) al 0-15% produjo el compuesto del título (2,70 g, 48%). MS (ESI): masa calculada para C_{18}H_{22}N_{2}O_{6}, 362,15; m/z encontrada, 363,4 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,39 (d, J = 8,7, 1H), 7,21 (d, J = 8,7, 2H), 6,85 (d, J = 8,7, 2H), 6,63 (d, J = 8,6, 1H), 5,76 (dd, J = 6,7, 2,7, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,93-4,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (s,3H), 3,53 (s, 3H), 3,49 (s, 3H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

84

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa I

2-Metoxi-5-(4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-[1,7]naftiridina

Una solución de 2-dimetoxi-metil-6-metoxi-3-[1-(4-metoxi-fenil)-2-nitro-etil]-piridina (3,78 g, 10,4 mmoles) en ácido acético (10 mL) se trató con polvo de cinc (6,83 g, 104 mmoles) y la mezcla se calentó a 40ºC durante 18 h. La mezcla se filtró, se lavó con MeOH. El producto filtrado se concentró para producir un sólido de color blanco, que se disolvió en HCl 6 N (180 mL) y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió a 20ºC, se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado a pH -8, y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación (SiO_{2}; NH_{3} 2 M al 5% en MeOH/DCM) produjo el compuesto del título (3,18 g, 95%). MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{16}N_{2}O_{2}, 268,12; m/z encontrada, 269,4 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,26 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4, 1H), 7,00 (d, J = 8,7, 2H), 6,84 (d, J = 8,7, 2H), 6,50 (d, J = 8,4, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,33-3,36 (m, 1H), 3,04-2,99 (m, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

85

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa J

2-Metoxi-5-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridina

Una solución de 2-metoxi-5-(4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-[1,7]naftiridina (3,18 g, 10,4 mmoles) en EtOH (80 mL) se trató con NaBH_{4} (2,00 g, 52,9 mmoles) en porciones a lo largo de 2 h. La mezcla se agitó 18 h, después se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron. El residuo se purificó (SiO_{2}; NH_{3} 2 M al 2-4% en MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (2,54 g, 90%). MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{18}N_{2}O_{2}, 270,14; m/z encontrada, 271,4 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,26 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4, 1H), 7,00 (d, J = 8,7, 2H), 6,84 (d, J = 8,7, 2H), 6,50 (d, J = 8,4, 1H), 4,12-3,96 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,04-2,99 (m, 1H).

86

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa K

2-Metoxi-5-(4-metoxi-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridina

Una mezcla de 2-metoxi-5-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridina (2,54 g, 9,40 mmoles) y paraformaldehído (4,22 g, 141 mmoles) en MeOH (50 mL) se calentó a 55ºC durante 2,5 h, después se enfrió a rt y se trató con NaBH_{4} (5,20 g, 136 mmoles) en porciones. Después de 18 h a rt, la mezcla se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado (hasta pH - 8) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, se secaron, y se concentraron para producir el compuesto del título (1,75 g, 65%). MS (ESI): masa calculada para C_{17}H_{20}N_{2}O_{2}, 284,15; m/z encontrada, 285,4 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,10-7,05 (m, 3H), 6,85-6,80 (m, 2H), 6,47 (d, J = 8,5, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,44 (s, 3H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

87

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa L

5-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridin-2-ol

Una solución de 2-metoxi-5-(4-metoxi-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridina (1,75 g, 6,15 mmoles) en HCl 4 M (100 mL) se calentó a reflujo durante 5 h. La solución se concentró para producir hidrocloruro de 5-(4-metoxi-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridin-2-ol. La sal se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto del título (1,14 g, 68%) en forma de la base libre. MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{18}N_{2}O_{2}, 270,33; m/z encontrada, 271,4 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,12-7,07 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,3, 1H), 6,87-6,82 (m, 2H), 6,37 (d, J = 9,3, 1H), 4,00-4,92 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,44 (s, 3H).

Etapa M

A una mezcla de 5-(4-metoxi-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridin-2-ol (0,10 g, 0,37 mmoles) y PPh_{3} (0,097 g, 0,37 mmoles) en THF (5 mL) se le añadió una solución de diazodicarboxilato de di-terc-butilo (0,085 g, 0,37 mmoles) en THF (5 mL). Después de 30 min, se añadió lentamente una solución de 3-piperidin-1-il-propan-1-ol (0,053 g, 0,37 mmoles) en THF (5 mL). Al cabo de 18 h, la mezcla se concentró, y el sólido resultante se purificó (SiO_{2} NH_{3} 2 M al 0-8% en MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (30 mg, 20%). MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{33}N_{3}O_{2}, 395,26; m/z encontrada, 396,6 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,10-7,04 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,6, 2H), 6,45 (d, J = 8,4, 1H), 4,33-4,25 (m, 2H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 1H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,42-2,38 (m, 3H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 7H).

88

Ejemplo 51 5-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridina

89

Etapa A

2-Cloro-5-(4-metoxi-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridina

Una solución de hidrocloruro de 5-(4-metoxi-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridin-2-ol (153 mg, 0,499 mmoles) en POCl_{3} (1 mL) se calentó a 100ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió a rt, y se vertió en una mezcla en agitación de hielo y NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron para producir el compuesto del título (180 mg), que se llevó directamente a la siguiente etapa. MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{17}CIN_{2}O, 288,10; m/z encontrada, 289,8 [M+H]^{+}.

Etapa B

Un matraz de contenía una mezcla de 2-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridina (0,080 g, 0,28 mmoles), Et_{2}NH (1,0 mL), 1-but-3-inil-piperidina (0,077 g, 0,56 mmoles), CuI (5,3 mg, 27,8 \mumoles), PPh_{3} (36 mg, 0,14 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,020 g, 0,028 mmoles) en DMF (0,5 mL) se evacuó y se cargó con N_{2} (3x). La mezcla se calentó a 105ºC durante 18 h, después se enfrió a rt, se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, se secaron, y se concentraron. El residuo se purificó (SiO_{2}; NH_{3} 2 M en al 0-6% MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (35 mg, 33%). MS (ESI): masa calculada para C_{25}H_{31}N_{3}O, 389,25; m/z encontrada, 390,6 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,15-7,08 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,7, 2H), 6,83 (d, J = 8,7, 2H), 4,23-4,17 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66-3,59 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 4H), 2,56-2,46 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,49-1,40 (m, 2H).

Métodos Biológicos Unión al receptor H_{3}

Se realizó la unión de los compuestos al receptor H_{3} humano clonado, expresado establemente en células SK-N-MC (Lovenberg, T.W. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 771-778). Brevemente, los sedimentos celulares de células SK-N-MC que expresan el receptor H_{3} humano se homogeneizaron en Tris-HCl 50 mM/EDTA 5 mM y se recentrifugaron a 30.000 g durante 30 min. Los sedimentos se re-homogeneizaron en Tris 50 mM/EDTA 5 mM (pH 7,4). Las membranas se incubaron con N-[H^{3}]-\alpha-metilhistamina 0,8 nM más/menos compuestos de ensayo durante 60 min a 25ºC y se recogieron mediante filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio GF/C (pretratados con polietilenimina al 0,3%) seguido de cuatro lavados con tampón enfriado con hielo. La unión no específica se definió en presencia de histamina 10 \muM. Los valores de CI_{50} se determinaron mediante un programa de ajuste de curvas de un solo sitio (GraphPad, San Diego, CA) y convirtieron en valores de K_{i} basándose en una K_{d} de N-[H^{3}]-\alpha-metilhistamina 800 pM y una concentración de ligando 800 pM (Cheng & Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108). Los datos se presentan en la Tabla 1.

SERT de cerebro de rata

Un cerebro de rata sin cerebelo (Zivic Laboratories, Inc. Pittsburgh, PA) se homogeneizó en una mezcla de Tris 52,6 mM pH 8/NaCl 126,4 mM/KCl 5,26 mM y se centrifugó a 1.000 rpm durante 5 min. El sobrenadante se eliminó y se recentrifugó a 15.000 rpm durante 30 min. Los sedimentos se re-homogeneizaron en una mezcla de Tris 52,6 mM (pH 8/NaCl 126,4 mM/KCl 5,26 mM. Las membranas se incubaron con Citalopram 0,6 nM más/menos compuestos de ensayo durante 60 min a 25ºC y se recogieron mediante filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio GF/C (pretratados con polietilenimina al 0,3%) seguido de cuatro lavados con tampón enfriado con hielo. La unión no específica se definió en presencia de fluoxetina 100 \muM. Los valores de CI_{50} se determinaron mediante un programa de ajuste de curvas de un solo sitio (GraphPad, San Diego, CA) y se convirtieron en valores de K_{i} basándose en una K_{d} de Citalopram-[H^{3}] 0,6 nM y una concentración de ligando 0,6 nM. Los datos se presentan en la Tabla 1.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1

90

91

\vskip1.000000\baselineskip

SERT Humano

Se incubaron membranas HEK293 (Riñón Embrionario Humano por "Human Embryonic Kidney") homogeneizadas que expresaban SERT humano con citalopram-H^{3} (SERT) a rt durante 1 h en Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM (pH 7,4). La unión no específica se determinó en presencia de fluoxetina 10 \muM para el SERT. Las membranas se lavaron y la radiactividad se contó como antes. Los cálculos de la K_{i} en el SERT estuvieron basados en el valor de K_{d} para el citalopram-H^{3} y una concentración de ligando 3,1 nM. Los datos se presentan en la Tabla 2.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2

92

Acumulación de AMP cíclico

Se crearon sublíneas de células SK-N-MC que expresaban un constructo informador y el receptor H_{3} humano. El gen informador (\beta-galactosidasa) se encuentra bajo en control de elementos sensibles al AMP cíclico múltiples. En placas de 96 pocillos, se añadió histamina directamente al medio celular seguido 5 min más tarde de la adición de forscolina (concentración final 5 \muM). Cuando resultó apropiado, se añadieron los antagonistas 10 min antes de la adición del agonista. Después de una incubación de 6 h a 37ºC, el medio se aspiró y las células se lavaron con 200 \mul de solución salina tamponada con fosfato seguido de una segunda aspiración. Las células se lisaron con 25 \muL de 0,1 x tampón de análisis (fosfato de Na 10 mM, pH 8, MgSO_{4} 0,2 mM, MnCl_{2} 0,01 mM) y se incubaron a rt durante 10 min. Las células se incubaron después durante 10 min con 100 \muL de 1 x tampón de análisis que contenía Triton al 0,5% y \beta-mercaptoetanol 40 mM. El color se desarrolló utilizando 25 \muL de solución sustrato de 1 mg/mL (rojo de clorofenol-\beta-D-galactopiranosido; Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). El color se cuantificó en un lector de microplaca a una absorbancia de 570 nM. Los valores de pA_{2} se calcularon mediante un análisis de regresión de Schild de los valores pCE_{50} y se presentan en la Tabla 3.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 3

93

Claims (39)

1. Un compuesto de fórmula (I):

94

donde

uno o dos de X, Y, y Z es N, y el resto de X, Y, y Z son CR^{5};

L

es -O- o -CH_{2}- y n es 1 o 2; o L es -C\equivC- y n es 0 o 1;

m

es 0, 1, o 2;

R^{1}

es -H; o es -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquenilo C_{3}-C_{6}, -alquinilo C_{3}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -COO-alquilo C_{1}-C_{6}, o -COO-bencilo, cada uno mono-, di-, o tri-sustituido opcionalmente con R^{a};

R^{a}

se selecciona del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo sustituido opcionalmente con -O-alquilo C_{1}-C_{4} o halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{b})R^{c} (donde R^{b} y R^{c} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)N(R^{b})R^{c}, -N(R^{b})C(O)R^{b}, -N(R^{b})SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}N(R^{b})R^{c}, -SCF_{3}, halo,-CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH, y -COO-alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre -H, o del grupo que consiste en:

A)

-alquilo C_{1}-C_{6}, -alquenilo C_{3}-C_{6}, -alquinilo C_{3}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{7}, bencilo;

B)

fenilo o piridilo, fusionados opcionalmente en dos miembros anulares carbonados adyacentes a un radical hidrocarbonado de tres o cuatro miembros para formar un radical aromático de cinco o seis miembros, cuyo radical tiene un átomo de carbono remplazado por >O, >S, >NH, o >N(alquilo C_{1}-C_{4}), y cuyo radical tiene hasta un átomo de carbono adicional remplazado opcionalmente por -N=;

C)

un anillo heterocíclico de 4-8 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene 1 o 2 miembros heteroatómicos seleccionados entre >O, >S(O)_{0-2}, y >NH, y que tiene 0 o 1 enlaces dobles; y

D)

un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene cinco o seis átomos anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene un átomo de carbono remplazado por >O, >S, >NH, o >N(alquilo C_{1}-C_{4}), que tiene hasta un átomo de carbono adicional remplazado opcionalmente por -N=, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado;

\quad

donde cada uno de A)-D) está mono-, di- o tri-sustituido opcionalmente con un radical seleccionado del grupo que consiste en -OH, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{d})R^{e} (donde R^{d} y R^{e} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)N(R^{d})R^{e}, -N(R^{d})C(O)R^{d}, -N(R^{d})SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}N(R^{d})R^{e}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{6}, -OC(O)N(R^{d})R^{e}, y -OC(O)OR^{d};

o, alternativamente,

R^{2} y R^{3} se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4-8 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 miembros heteroatómicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbonado y seleccionados entre >O, >S(O)_{0-2}, >NH, y >NR^{f}, que tiene 0 o 1 enlaces dobles, que tiene 0, 1, o 2 miembros carbonados separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbonado que es un carbonilo, opcionalmente fusionado con benzo o pirido, que tiene opcionalmente un miembro carbonado que forma un puente, y que tiene 0-5 miembros carbonados sustituyentes R^{ff},

\quad

R^{f} se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con halo, -alquenilo C_{3}-C_{6}, -alquinilo C_{3}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil(C_{2}-C_{6})-OH, -C(O)N(R^{g})R^{h} (donde R^{g} y R^{h} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)R^{i} (donde R^{i} es -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, o heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros, cada uno mono-, di-, o tri-sustituido opcionalmente con -alquilo C_{1}-C_{3}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, o halo), -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, y -COO-alquilo C_{1}-C_{6};

\quad

R^{ff} se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con halo, -alquenilo C_{2}-C_{6}, -alquinilo C_{2}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{7}, halo, -OH, -alquil(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquil(C_{2}-C_{3})-O-, -CN, -NO_{2}, -N(R^{g})R^{h} (donde R^{g} y R^{h} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)N(R^{g})R^{h}, -N(R^{g})C(O)R^{g}, -N(R^{g})SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{i} (donde R^{i} es -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, o heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros, cada uno mono-, di-, o tri-sustituido opcionalmente con -alquilo C_{1}-C_{3},-OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, o halo), -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}N(R^{y})R^{z}, -SCF_{3}, -OCF_{3}, -COOH, y -COO-alquilo C_{1}-C_{6};

R^{4}

es -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -alquilo C_{1}-C_{6}, o halo; dos sustituyentes R^{4} se pueden tomar juntos para formar metileno o etileno; o uno de R^{4} se toma junto con R^{2} para formar metileno, etileno, o propileno; donde cada metileno, etileno, o propileno está sustituido opcionalmente con -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -alquilo C_{1}-C_{6}, amino, o halo;

R^{5}

se selecciona del grupo que consiste en -H, -alquilo C_{1}-C_{6}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, y halo;

Ar^{1}

es un arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:

a)

fenilo, opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con R^{j} o di-sustituido en los carbonos adyacentes con -O-alquilen(C_{1}-C_{4})-O- opcionalmente mono- o di-sustituido con flúor, -(CH_{2})_{2-3}NH-, -(CH_{2})_{1-2}NH(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2-3}N(alquilo C_{1}-C_{4})-, o -(CH_{2})_{1-2}N(alquil C_{1}-C_{4})(CH_{2})-;

\quad

R^{j} se selecciona del grupo que consiste en

1)

-OH, -alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente mono-, di-; o tri-sustituido con halo, -alquenilo C_{2}-C_{6}, -O-alquenilo C_{3}-C_{6}, -alquinilo C_{2}-C_{6}, -O-alquinilo C_{3}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{k})R^{l} (donde R^{k} y R^{l} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}), -N(R^{k})COR^{l}, -N(R^{k})SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)N(R^{m})R^{n} (donde R^{m} y R^{n} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{m} y R^{n} tomados junto con su nitrógeno de unión forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que tiene 1 o 2 miembros heteroatómicos seleccionados entre >O, >S(O)_{0-2}, >NH, y >N-alquilo C_{1}-C_{6}, que tienen 0 o 1 enlaces dobles, que tienen 0 o 1 miembros carbonilados), -SO_{2}N(R^{m})R^{n}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{6}, y -COO-cicloalquilo C_{3}-C_{7}; y

2)

un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4-8 miembros, que tiene 1 o 2 miembros heteroatómicos seleccionados entre >O, >S(O)_{0-2}, >NH, y >N-alquilo C_{1}-C_{6}, que tienen 0 o 1 miembros carbonilados; dicho anillo opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con R^{p};

\quad

R^{p} es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, -alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{q})R^{r} (donde R^{q} y R^{r} son independientemente -H, -alquilo C_{1}-C_{6}, o -C_{2-6}alkenil), -C(O)N(R^{q})R^{r}, -N(R^{q})C(O)R^{r}, -N(R^{q})SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}N(R^{q})R^{r} -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -COOH, y -COO-alquilo C_{1}-C_{6};

b)

fusionado mediante fenilo o piridilo en dos miembros anulares carbonados adyacentes a un radical hidrocarbonado de tres miembros para formar un anillo aromático de cinco miembros fusionado, cuyo radical tiene un átomo de carbono remplazado por >O, >S, >NH, o >N(alquilo C_{1}-C_{4}), y cuyo radical tiene hasta un átomo de carbono adicional remplazado opcionalmente por -N=, los anillos fusionados opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituidos con R^{t};

\quad

R^{t} es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, -alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{u})R^{v} (donde R^{u} y R^{v} son independientemente -H o -alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)N(R^{u})R^{v}, -N(R^{u})C(O)R^{v}, -N(R^{u})SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}N(R^{u})R^{v}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -COOH, y -COO-alquilo C_{1}-C_{6};

c)

fenilo fusionado en dos miembros anulares adyacentes a un radical hidrocarbonado de cuatro miembros para formar un anillo aromático de seis miembros fusionado, cuyo radical tiene 0, 1, o 2 átomos de carbono remplazados por -N=, los anillos fusionados opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con R^{t};

d)

un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene cinco átomos anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene un átomo de carbono remplazado por >O, >S, >NH, o >N(alquilo C_{1}-C_{4}), que tiene hasta un átomo de carbono adicional remplazado opcionalmente por -N=, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{t}, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, donde el radical benzofusionado o piridofusionado está mono-, di- o tri-sustituido opcionalmente con R^{t}; y

e)

un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene seis átomos anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene uno o dos átomos de carbono remplazados por -N=, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{t}, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, donde el radical benzofusionado o piridofusionado está opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{t};

y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos de los mismos, y sales, ésteres, y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es N.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y es N.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es N.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y y Z son N.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde L es -O- y n es 1.

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde L es -CH_{2}- y n es 1.

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde L es -C\equivC- y n es 0.

9. El compuesto de la reivindicación 1, donde m es 0 o 1.

10. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, bencilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, -COOCH_{3}, -COO-t-butilo, y -COO-bencilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, o bencilo.

12. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es hidrógeno o metilo.

13. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre -H, o, sustituido opcionalmente, del grupo que consiste en:

A)

metilo, etilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, bencilo,

B)

fenilo, piridilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1,2-a]piridin-5, 6, 7 o 8-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-4, 5,6 o 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 o 6-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 o 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 o 7-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5, 6 o 7-ilo,

C)

azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y

D)

furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 3-indoxazinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzimidazolilo, y 3-indazolilo.

14. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} y R^{3}, sustituidos opcionalmente, se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, isopropilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-benzotiazolilo, y metoxietilo.

15. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} y R^{3} son, independientemente, etilo, isopropilo, metoxietilo, o 2-benzotiazolilo.

16. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} y R^{3}, sustituidos opcionalmente, se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-pirimidin-1-ilo, y 1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-ilo.

17. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} y R^{3} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4-8 miembros, dicho anillo heterocíclico seleccionado entre piperidina, pirrolidina, y morfolina, dicho anillo sustituido con 1 o 2 sustituyentes R^{ff}.

18. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{ff} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, butilo, hexilo, -CF_{3}, -CHF_{2}, vinilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropil-metilo, ciclobutiletilo, bromo, cloro, flúor, yodo, -OH, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, pentiloxi, -O(CH_{2})_{2}O-,
-O(CH_{2})_{3}O-, -CN, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, dietilcarbamoilo, metano-sulfanilo, metanosulfonilo, metanosulfonamido, -C(O)R^{i}, -COOH, y etoxicarbonilo.

19. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{ff} se selecciona del grupo que consiste en metilo, flúor, -OH, -CF_{3}, hidroximetilo, hidroxietilo, dimetilamino, etoxicarbonilo, y -O(CH_{2})_{2}O-.

20. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{i} se selecciona del grupo que consiste en metilo, piridilo, isopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo, N-metilpirrolilo, y 1-metilimidazolilo.

21. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} y R^{3} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, 2-metilpirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3-dimetilaminopirrolidinilo, 2,5-dimetilpirrolidinilo, 2-trifluorometilpirrolidinilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, piperidinilo, 4-fluoropiperidinilo, 3,3-difluoropiperidinilo, 4,4-difluoropiperidinilo, 3-trifluorometilpiperidinilo, 4-trifluorometilpiperidinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]-dec-8-ilo, morfolinilo, 4-cianopiperidinilo, 4-carboetoxipiperidinilo, 3-hidroxipiperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 2-hidroximetilpiperidinilo, 3-hidroximetilpiperidinilo, 4-hidroximetilpiperidinilo, 4-hidroxietilpiperidinilo, 3-metilmorfolin-4-ilo, 3-hidroximetilmorfolin-4-ilo, 2-hidroximetilmorfolin-4-ilo, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-pirimidin-1-ilo, 1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-ilo, o 2-metilmorfolin-4-ilo.

22. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} y R^{3} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar piperidinilo, 4-fluoropiperidinilo, 4,4-difluoropiperidinilo, morfolinilo, o 3-metilmorfolin-4-ilo.

23. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{4} es metoxi, etoxi, isopropoxi, pentiloxi, -CF_{3}, metilo, etilo, propilo, isobutilo, pentilo, cloro, o flúor.

24. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{4} es hidroxi, metilo, metoxi, flúor, o -CF_{3}.

25. El compuesto de la reivindicación 1, donde dos R^{4} se toman juntos para formar metileno.

26. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} y uno de R^{4} se toman juntos para formar etileno o propileno.

27. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{5} es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, hexilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, metilsulfanilo, bromo, cloro, flúor, o yodo.

28. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{5} es hidrógeno.

29. El compuesto de la reivindicación 1, donde Ar^{1}, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste en:

a)

fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4, 5, 6 o 7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4, 5, 6 o 7-ilo,

b)

4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1,2-a]piridin-5, 6, 7 o 8-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-4, 5, 6 o 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 o 6-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 o 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 o 7-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5, 6 o 7-ilo,

c)

naftil, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- ol 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo,

d)

furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3 triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 3-indoxazinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzimidazolilo, 3-indazolilo, y

e)

piridinilo, piridinil-N-oxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo, [1,5], [1,6], [1,7], o [1,8]naftiridin-2-, 3-, o 4-ilo, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]naftiridin-1 3-, o 4-ilo.

30. El compuesto de la reivindicación 1, donde Ar^{1}, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, tiazolilo, pirazolilo, y tiofenilo.

31. El compuesto de la reivindicación 1, donde Ar^{1} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etinilfenilo, 4-etinilfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3-yodofenilo, 4-yodofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 3,4-difluorofenilo; 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-difluorometoxifenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, benzo[1,3]dioxol-4 o 5-ilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-2-metilfenilo, 4-hidroxi-3-fluorofenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4-metanosulfanilfenilo, 4-metanosulfinilfenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 4-trifluorometanosulfanilfenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-cloro-5-piridinilo, 2-dimetilamino-5-piridinilo, 2-metoxi-5-piridinilo, 2-tiometil-5-piridinilo, 2-hidroxi-5-piridinilo, oxazol-5-ilo, tiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, pirazin-2-ilo, 1-naftil, 2-naftil, 4-imidazol-1-ilfenilo, 4-pirazol-1-ilfenilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-benzimidazol-5-ilo, benzo[b]tiofen-7-ilo, y 4-bifenilo.

32. El compuesto de la reivindicación 1, donde Ar^{1}, sustituido opcionalmente con halo, es 4-metoxifenilo o 4-metanosulfanilfenilo.

33. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

4-(2-Fluoro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridina;

4-(2-Fluoro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

2-Metil-4-fenil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-Fenil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

Dietil-[3-(8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-3-iloxi)-propil]-amina;

4-(4-Metoxi-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

Dietil-[3-(6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-3-iloxi)-propil]-amina;

4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(4-Metoxi-fenil)-7-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-7-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(4-Metoxi-fenil)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(3-Metoxi-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(3-Metoxi-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(3,4-Dicloro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(4-Fluoro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

4-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

7-[3-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-propoxi]-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

Dietil-{3-[8-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-3-iloxi]-propil}-amina;

{3-[8-(3,4-Dicloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-3-iloxi]-propil}-dietil-amina;

7-(1-Bencil-piperidin-4-iloxi)-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(4-Cloro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

4-(3-Cloro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

4-(2-Cloro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

4-(3,4-Dicloro-fenil)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(3-Cloro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

7-[3-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-propoxi]-4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

Dietil-{3-[8-(4-metoxi-fenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-3-iloxi]-propil}-amina;

{3-[8-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-3-iloxi]-propil}-dietil-amina;

7-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(3-Fluoro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

4-(3-Fluoro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

4-(4-Cloro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

4-(3,4-Diclorofenil)-7-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina (enantiómero A);

4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina (enantiómero B);

7-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina;

4-(3,4-Dicloro-fenil)-7-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

4-(4-Metoxi-fenil)-7-(piperidin-4-iloxi)-1,2, 3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-7-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

7-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

4-(3,4-Dicloro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina (enantiómero A);

4-(3,4-Dicloro-fenil)-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]-naftiridina (enantiómero B);

7-(3-Morfolin-4-il-propoxi)-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina;

8-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina;

8-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-3-(4-piperidin-1-il-butil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridina;

5-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridina; y

5-(4-)Metoxi-fenil)-7-metil-2-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridina.

\vskip1.000000\baselineskip

34. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I).

35. Un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento o la prevención de un trastorno del CNS seleccionado del grupo que consiste en: trastornos de sueño/vigilia y activación/vigilancia, insomnio, desajuste horario, interrupción del sueño, trastornos de hiperactividad por déficit de atención (THDA), trastornos por déficit de atención, trastornos del aprendizaje y la memoria, deterioro del aprendizaje, deterioro de la memoria, pérdida de memoria, disfunción cognitiva, migraña, inflamación neurogénica, demencia, deterioro cognitivo leve (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia con o sin cataplexia asociada, cataplexia, homeostasis de los trastornos de sueño/vigilia, somnolencia idiopática, insomnio diurno excesivo (EDS), trastornos de los ritmos circadianos, trastornos del sueño/fatiga, fatiga, somnolencia asociada con apnea del sueño, deterioro del sueño debido a alteraciones hormonales perimenospáuticas, fatiga relacionada con el Parkinson, fatiga relacionada con MS, fatiga relacionada con la depresión, fatiga inducida por quimioterapia, fatiga relacionada con el trabajo, trastornos de la ingesta, obesidad, mareo por movimiento, vértigo, esquizofrenia, abuso de sustancias, trastornos bipolares, trastornos maníacos y depresión en mamíferos.

36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, que comprende adicionalmente administrar uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste antagonistas del receptor H_{1}, antagonistas del receptor H_{2}, antagonistas del receptor H_{3}, inhibidores de la reabsorción de serotonina-norepinefrina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción noradrenérgicos, inhibidores no selectivos de la reabsorción de serotonina, y modafinilo.

37. Un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento o la prevención de un trastorno del SNC seleccionado del grupo que consiste en: depresión, interrupción del sueño, fatiga, letargo, deterioro cognitivo, deterioro de la memoria, pérdida de memoria, deterioro del aprendizaje, y trastornos por déficit de atención en mamíferos.

38. Un compuesto de la reivindicación 1 marcado isotópicamente para que sea detectable mediante PET o SPECT.

39. Un método para estudiar trastornos mediados por el receptor de histamina H_{3} y el trasportador de serotonina que comprende la etapa de utilizar un compuesto marcado con F^{18} o marcado con C^{11} de la reivindicación 1 como sonda molecular en una tomografía de emisión de positrones (PET).