ES2315394T3 - Analogos de nociceptina. - Google Patents

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ES2315394T3 ES02764236T ES02764236T ES2315394T3 ES 2315394 T3 ES2315394 T3 ES 2315394T3 ES 02764236 T ES02764236 T ES 02764236T ES 02764236 T ES02764236 T ES 02764236T ES 2315394 T3 ES2315394 T3 ES 2315394T3
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Qun Sun
R. Richard Goehring
Donald Kyle
Zhengming Chen
Sam Victory
John Whitehead
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Euro Celtique SA
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Abstract

Compuesto de fórmula (IV): (Ver fórmula) donde R es C1 - 10alquilo, C3 - 12cicloalquilo, C3 - 12cicloalquilC1 - 4alquil-, C1 - 10alcoxi, C3 - 12cicloalcoxi-, C1 - 10alquilo sustituido con 1-3 halógenos, C3 - 12cicloalquilo sustituido con 1-3 halógenos, C3 - 12cicloalquilC1 - 4alquil- sustituido con 1-3 halógenos, C1 - 10alcoxi sustituido con 1-3 halógenos, C3 - 12cicloalcoxi- sustituido con 1-3 halógenos, -COOV1, -C1 - 4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, hidroxiC1 - 10alquil-, hidroxiC3 - 10cicloalquil-, cianoC1 - 10al-quil-, cianoC3 - 10cicloalquil-, -CON(V1)2, NH2SO2C1 - 4alquil-, NH2SOC1 - 4alquil-, sulfonilaminoC1 - 10alquil-, diaminoalquil-, sulfonilC1 - 4alquilo, un anillo heterocíclico de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros, C1 - 4alquil- heterocíclico de 6 miembros, C1 - 4alquil- heteroaromático de 6 miembros, un anillo aromático de 6 miembros, un C1 - 4alquil- aromático de 6 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente con un oxo o tio, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un C1 - 4alquil- heterocíclico de 5 miem-bros sustituido opcionalmente con un oxo o tio, un C1 - 4alquil- heteroaromático de 5 miembros, -C1 - 5(=O)W1, -C1 - 5(=NH)W1, -C1 - 5NHC(=O)W1, -C1 - 5NHS(=O)2W1, -C1 - 5 NHS(=O)W1, donde W1 es hidrógeno, C1 - 10alquilo, C3 - 12cicloalquilo, C1 - 10alcoxi, C3 - 12cicloalcoxi, -CH2OH, amino, C1 - 4alquilamino-, diC1 - 4alquilamino- o un anillo heteroaromático de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 alquilos inferiores; donde cada V1 es seleccionado independientemente de entre H, C1 - 6alquilo, C3 - 6cicloalquilo, bencilo y fenilo; D es un cicloalquilo de 5-8 miembros, un grupo aromático o heteroaromático de 6 miembros o heterocíclico de 5- 8 a miembros; n es un entero de 0 a 3; A, B y Q son independientemente hidrógeno, C1 - 10alquilo, C3 - 12cicloalquilo, C1 - 10alcoxi, C3 - 12cicloalcoxi, -CH2 OH, -NHSO2, hidroxiC1 - 10alquil-, aminocarbonil-, C1 - 4alquilaminocarbonil-, diC1 - 4alquilaminocarbonil-, acila-mino-, acilaminoalquil-, amida, sulfonilaminoC1 - 10alquil-; o A-B pueden formar conjuntamente un puente C2 - 6, o B-Q pueden formar conjuntamente un puente C3 - 7, o A-Q pueden formar conjuntamente un puente C1 - 5; Z es seleccionado de entre el grupo que comprende un enlace, C1 - 6alquileno lineal o ramificado, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -O- y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi, halo o alcoxi; R1 es seleccionado de entre el grupo que comprende hidrógeno, C1 - 10alquilo, C3 - 12cicloalquilo, C2 - 10alquenilo, amino, C1 - 10alquilamino-, C3 - 12cicloalquilamino-, -COOV1, -C1 - 4COOV1, ciano, cianoC1 - 10alquil-, cianoC3 - 10 cicloalquil-, NH2SO2-, NH2SO2C1 - 4alquil-, NH2SOC1 - 4alquil-, aminocarbonil-, C1 - 4alquilaminocarbonil-, diC1 - 4 alquilaminocarbonil-, bencilo, C3 - 12cicloalquenil-, un anillo arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo hetero-monocíclico, un sistema anillo hetero-bicíclico y un sistema anillo espiro de fórmula (V): (Ver fórmula) donde X1 y X2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que comprende NH, O, S y CH2; y donde dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, C1 - 10alquilamino-, C3 - 12cicloalquilamino- o bencilo de R1 está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, hidroxi, C1 - 10alquilo, C1 - 10alcoxi, nitro, trifluorometil-, ciano, -COOV1, -C1 - 4COOV1, cianoC1 - 10alquil-, -C1 - 5(=O)W1, -C1 - 5 NHS(=O)2 W1, -C1 - 5NHS(=O)W1, un C0 - 4alquil- heteroaromático de 5 miembros, fenilo, bencilo, benciloxi, estando dichos fenilo, bencilo y benciloxi opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C1 - 10alquil-, C1 - 10alcoxi- y ciano, y donde dicho C3 - 12cicloalquilo, C3 - 12cicloalquenilo, anillo arilo, heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo hetero-monocíclico, sistema anillo hetero-bicíclico o sistema anillo espiro de fórmula (II) está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C1 - 10alquilo, C1 - 10alcoxi, nitro, trifluorometil-, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C1 - 10alquilo, C1-10alcoxi y ciano; R2 es seleccionado de entre el grupo que comprende hidrógeno, C1 - 10alquilo, C3 - 12cicloalquil- y halógeno, estando dichos alquilo o cicloalquilo sustituidos opcionalmente con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo.

Description

Análogos de nociceptina.
Esta solicitud reivindica prioridad de la Serie de Solicitudes Provisionales US Nos. 60/284.666; 60/284.667; 60/284.668; 60/284.669 presentadas todas ellas el 18 de Abril de 2001.
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Antecedentes de la invención
El dolor crónico contribuye de manera importante a la discapacidad y es la causa de una cantidad de sufrimiento incalculable. El tratamiento satisfactorio del dolor intenso y crónico es un objetivo principal del médico siendo los analgésicos opiáceos los fármacos preferentes.
Hasta fechas recientes, había evidencia de tres clases principales de receptores opiáceos en el sistema nervioso central (CNS), teniendo cada clase receptores subtipo. Estas clases de receptores fueron designadas como \mu, \delta y \kappa. Debido a que los opiáceos tenían una alta afinidad por estos receptores a pesar de no ser endógenos del cuerpo, se continuó la investigación con el fin de identificar y aislar los ligandos endógenos a estos receptores. Estos ligandos fueron identificados como encefalinas, endorfinas y dinorfinas.
La experimentación reciente ha llevado a la identificación de un ADNc que codifica un receptor similar al receptor de opiáceos (ORL1) con un alto grado de homología con las clases de receptores conocidas. Este receptor recientemente descubierto fue clasificado como un receptor opiáceo solo en base a fundamentos estructurales, ya que el receptor no exhibía homología farmacológica. Se demostró inicialmente que los ligandos no selectivos que tenían una alta afinidad por los receptores \mu, \delta y \kappa tenían baja afinidad por el ORL1. Esta característica, junto con el hecho de que todavía no se había descubierto un ligando endógeno, llevó a la expresión "receptor huérfano".
La investigación subsiguiente llevó al aislamiento y estructura del ligando endógeno del receptor ORL1. Este ligando es un péptido de diecisiete aminoácidos estructuralmente similar a los miembros de la familia de los péptidos opiáceos.
El descubrimiento del receptor ORL1 presenta una oportunidad en el descubrimiento de fármacos de nuevos compuestos que pueden ser administrados para la gestión del dolor u otros síndromes modulados por este receptor.
La publicación de Obase et al., JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 20, no. 3, 1983, páginas 565-573 describe modificaciones estructurales de 4-piperidilbencimidazolinonas, que se realizaron reemplazando el grupo bencimidazolinona con otros heterociclos (2-cianoamino, 2-etoxi y 2-metilbencimidazola y 2-cianoamino-3,4-dihidroquinazolina).
Otro artículo de Obase et al., BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 56, n. 19, 1983, páginas 3189-3190, ISSN: 0009-2673 describe un procedimiento sintético para guanidinas cíclicas de 5 y 6 miembros fusionadas a un anillo aromático. Para ésto, 2-aminoanilina o 2-(aminometil)anilina fue tratada con di-Me carbonimidoditioatos para proporcionar isotioureas que fueron ciclizadas usando cationes de metales blandos. Además, derivados de piperidina, un procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados se describen en EP 0029707 a nombre de Kyowa Hakko Koygyo Co. LTD.
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Objetos y resumen de la invención
Por consiguiente, es un objeto de determinadas formas de realización de la presente invención proporcionar nuevos compuestos que exhiben afinidad por el receptor ORL1.
Es un objeto de determinadas formas de realización de la presente invención proporcionar nuevos compuestos que exhiben afinidad por el receptor ORL1 y uno o más de los receptores \mu, \delta y \kappa.
Es un objeto de determinadas formas de realización de la presente invención proporcionar nuevos compuestos para tratar un paciente que padece de dolor crónico o agudo administrando un compuesto que tiene afinidad por el receptor ORL1.
Es un objeto de determinadas formas de realización de la presente invención proporcionar nuevos compuestos que tienen una actividad agonista en los receptores \mu, \delta y \kappa que es mayor que los compuestos disponibles en la actualidad, por ejemplo morfina.
Es un objeto de determinadas formas de realización de la presente invención describir el uso de nuevos compuestos según la invención en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor crónico y agudo administrando compuesto que tienen una actividad agonista en los receptores \mu, \delta y \kappa que es mayor que los compuestos disponibles en la actualidad.
Es un objeto de determinadas formas de realización de la presente invención describir el uso de nuevos compuestos según la invención en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor crónico y agudo administrando compuestos no opiáceos que tienen actividad agonista en los receptores \mu, \delta y \kappa y que produce menos efectos secundarios que los compuestos disponibles en la actualidad.
Es un objeto de determinadas formas de realización de la presente invención proporcionar compuestos útiles como analgésicos, antiinflamatorios, diuréticos, anestésicos y agentes neuroprotectores, antihipertensivos, antiansiolíticos; agentes para el control del apetito; reguladores de la audición, antitusivos, antiasmáticos, moduladores de la actividad locomotora, moduladores del aprendizaje y memoria, reguladores de liberación de hormona y neurotransmisor, moduladores de la función renal, antidepresivos, agentes para tratar pérdida de memoria debida a la enfermedad de Alzheimer u otras demencias, antiepilépticos, anticonvulsivos, agentes para tratar el síndrome de abstinencia por alcohol o drogas adictivas, agentes para controlar el balance de agua, agentes para controlar la excreción de sodio y agentes para controlar trastornos de la presión sanguínea arterial y procedimientos para administrar dichos
compuestos.
Los compuestos de la presente invención son útiles para modular una respuesta farmacodinámica de uno o más receptores opiáceos (ORL-1, \mu, \delta y \kappa) central y/o periféricamente. La respuesta puede ser atribuida al compuesto que estimula (agonista) o inhibe (antagonista) el uno o más receptores. Determinados compuestos pueden estimular un receptor (por ejemplo, un agonista \mu) e inhibir un receptor diferente (por ejemplo un antagonista ORL-1).
La presente invención en determinadas formas de realización comprende compuestos que tienen la fórmula general (IV):
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1 
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\quad
donde R es hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquilC_{1-4}alquil-, C_{1-10}alcoxi, C_{3-12}cicloalcoxi-, C_{1-10}alquilo sustituido con 1-3 halógenos, C_{3-12}cicloalquilo sustituido con 1-3 halógenos, C_{3-12}cicloalquilC_{1-4}al- quil- sustituido con 1-3 halógenos, C_{1-10}alcoxi sustituido con 1-3 halógenos, C_{3-12}cicloalcoxi- sustituido con 1-3 halógenos, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, -CH_{2}OH, -SO_{2}N(V_{1})_{2}, hidroxiC_{1-10}alquil-, hidroxiC_{3-10}cicloalquil-, cianoC_{1-10} alquil-, cianoC_{3-10}cicloalquil-, -CON(V_{1})_{2}, NH_{2}SO_{2}C_{1-4}alquil-, NH_{2}SOC_{1-4}alquil-, sulfonilaminoC_{1-10}alquil-, diaminoalquil-, sulfonilC_{1-4}alquil, un anillo heterocíclico de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros, un C_{1-4}alquil- heterocíclico de 6 miembros, un C_{1-4}alquil- heteroaromático de 6 miembros, un anillo aromático de 6 miembros, un C_{1-4}alquil- aromático de 6 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente con un oxo o tio, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un C_{1-4}alquil- heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente con un oxo o tio, un C_{1-4}alquil- heteroaromático de 5 miembros, -C_{1-5}(=O)W_{1}, -C_{1-5}(=NH)W_{1}, -C_{1-5}NHC(=O)W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)_{2}W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)W_{1}, donde W_{1} es hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo, C_{1-10}alcoxi, C_{3-12}cicloalcoxi, -CH_{2}OH, amino, C_{1-4}alquilamino-, diC_{1-4}alquilamino- o un anillo heteroaromático de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 alquilos inferiores;
\quad
donde cada V_{1} es seleccionado independientemente de entre H, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, bencilo y fenilo;
\quad
D es un cicloalquilo de 5-8 miembros, un grupo heterocíclico de 5-8 miembros o aromático o heteroaromático de 6 miembros;
\quad
n es un entero de 0 a 3;
\quad
A, B y Q son independientemente hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo, C_{1-10}alcoxi, C_{3-12}cicloalcoxi, -CH_{2} OH, -NHSO_{2}, hidroxiC_{1-10}alquil-, aminocarbonil-, C_{1-4}alquilaminocarbonil-, diC_{1-4}alquilaminocarbonil-, acila- mino-, acilaminoalquil-, amida, sulfonilaminoC_{1-10}alquil-, o A-B pueden formar conjuntamente un puente C_{2-6} o B-Q pueden formar conjuntamente un puente C_{3-7} o A-Q pueden formar conjuntamente un puente C_{1-5};
\quad
Z se selecciona de entre el grupo que comprende un enlace, C_{1-6}alquileno lineal o ramificado, -NH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}N(CH_{3})-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}CONH-, -NHCH_{2}CO-, -CH_{2}CO-, -COCH_{2}-, -CH_{2}COCH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH=, -O- y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi, halo o alcoxi;
\quad
R_{1} se selecciona de entre el grupo que comprende hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo, C_{2-10}alquenilo, amino, C_{1-10}alquilamino-, C_{3-12}cicloalquilamino, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, ciano, cianoC_{1-10}alquil-, cianoC_{3-10}cicloal- quil-, NH_{2}SO_{2}-, NH_{2}SO_{2}C_{1-4}alquil-, NH_{2}SOC_{1-4}alquil-, aminocarbonil-, C_{1-4}alquilaminocarbonil-, diC_{1-4}alqui- laminocarbonil-, bencilo, C_{3-12}cicloalquenil-, un anillo arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo hetero-monocíclico, un sistema anillo hetero-bicíclico, y un sistema anillo espiro de fórmula (V):
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2 
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\quad
donde X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo que comprende NH, O, S y CH_{2}; y donde dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, C_{1-10}alquilamino-, C_{3-12}cicloalquilamino- o bencilo de R_{1} está sustituido opcionalmente con 1-3 substituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, hidroxi, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifulorometil-, ciano, -COOV_{1}, -C_{1-4} COOV_{1}, cianoC_{1-10}alquil-, -C_{1-5}(=O)W_{1}, -C_{1-5}4NHS (=O)_{2}W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)W_{1}, un C_{0-4}alquil- heteroaromático de 5 miembros, fenilo, bencilo, benciloxi, estando dicho fenilo, bencilo y benciloxi sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquil-, C_{1-10}alcoxi- y ciano; y donde dicho C_{3-12}cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquenilo, anillo arilo, heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo hetero-monocíclico, sistema anillo hetero-biclíclico o sistema anillo espiro de fórmula (V) está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifluorometil-, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi y ciano; R_{2} es seleccionado de entre el grupo que comprende hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquil- y halógeno, dicho alquilo o cicloalquilo estando sustituidos opcionalmente con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilamino.
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los solvatos de los mismos.
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La presente invención en determinadas formas de realización comprende compuestos que tienen la fórmula (IVA):
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3 
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\quad
donde
\quad
n es un entero de 0 a 3;
\quad
Z se selecciona de entre el grupo que comprende un enlace, -CH_{2}-, -NH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}-,-CH_{2}NH-,-CH_{2}N(CH_{3})-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}CONH-, -NHCH_{2}CO-, -CH_{2}CO-, -COCH_{2}-, -CH_{2}COCH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH= y -HC= CH-, donde los átomos de carbono y/o hidrógeno son no sustituidos o sustituidos con un alquilo inferior, halógeno, hidrógeno o un grupo alcoxi;
\quad
R es seleccionado de entre el grupo que comprende hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi y C_{3-12}cicloalquilo;
\quad
R_{1} se selecciona de entre el grupo que comprende hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo, C_{2-10}alquenilo, amino, C_{1-10}alquilamino, C_{3-12}cicloalquilamino, bencilo, C_{3-12}cicloalquenilo, un anillo arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo heteromonocíclico, un sistema anillo heterobicíclico y un sistema anillo espiro de fórmula (V):
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4 
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\quad
donde X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo formado por NH, O, S y CH_{2};
\quad
donde dicho arilo monocíclico es preferentemente fenilo;
\quad
donde dicho arilo bicíclico es preferentemente naftilo;
\quad
donde dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, C_{1-10}alquilamino, C_{3-12}cicloalquilamino o bencilo es sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, bencilo, benciloxi, dicho fenilo, bencilo y benciloxi estando sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi y ciano;
\quad
donde dicho C_{3-12}cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquenilo, anillo arilo, heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo heteromonocíclico, sistema anillo heterobicíclico y sistema anillo espiro de fórmula (V) están sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi están sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, y ciano;
\quad
R_{2} es seleccionado de entre el grupo que comprende hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo y halógeno, dicho alquilo sustituido opcionalmente con un grupo oxo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas formas de realización preferentes de la fórmula (IV), D es fenilo o un grupo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno.
En determinadas formas de realización preferentes de la fórmula (IV) o (IVA), el R_{1} alquilo es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo.
En determinadas formas de realización preferentes de la fórmula (IV) o (IVA), el R_{1} cicloalquilo es ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo o norbornilo.
En otras formas de realización preferentes de la fórmula (IV) o (IVA), el sistema anillo bicíclico R_{1} es naftilo. En otras formas de realización preferentes de la fórmula (IV) o (IVA), el sistema anillo bicíclico R_{1} es tetrahidronaftilo o decahidronaftilo y el sistema anillo tricíclico R_{1} es dibenzocicloheptilo. En otras formas de realización preferentes R_{1} es fenilo o bencilo.
En otras formas de realización preferentes de la fórmula (IV) o (IVA), el anillo aromático bicíclico R_{1} es un anillo de 10 miembros, preferentemente quinolina o naftilo.
En otras formas de realización preferentes de la fórmula (IV) o (IVA), el anillo aromático bicíclico R_{1} es un anillo de 9 miembros, preferentemente indenilo.
En determinadas formas de realización de la fórmula (IV) o (IVA), Z es un enlace, metilo o etilo.
En determinadas formas de realización de la fórmula (IV) o (IVA), el grupo Z es sustituido al máximo de manera que no tenga ninguna sustitución de hidrógeno en el grupo Z base. Por ejemplo, si el grupo Z base es -CH_{2}-, la sustitución con dos grupos metilo eliminaría los hidrógenos del grupo Z base -CH_{2}-.
En otras formas de realización preferentes de la fórmula (IV) o (IVA), n es 0.
En determinadas formas de realización de la fórmula (IV) o (IVA), X_{1} y X_{2} son ambos O.
En determinadas formas de realización de la fórmula (IV), R es -CH_{2}C(=O)NH_{2}, -C(NH)NH_{2}, piridilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, furanilmetilo, -C(=O)CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHC(=O)CH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, furanilcar-
bonil-, metilpirrolilcarbonil-, diazolecarbonil-, azolemetil-, trifluoroetil-, hidroxietil-, cianometil-, oxo-oxazolemetil- o diazolemetil-.
En determinadas formas de realización de la fórmula (IV), ZR_{1} es ciclohexiletil-, metilciclohexil-, ciclopentilmetil-,
dimetilciclohexilmetil-, feniletil-, pirroliltrifluoroetil-, tieniltrifluoroetil-, piridiletil-, ciclopentil-, ciclohexil-, metoxi-
ciclohexil-, tetrahidropiranil-, propilpiperidinil-, indolilmetil-, pirazoilpentil-, tiazoliletil-, feniltrifluoroetil-, hidroxi-
hexil-, metoxihexil-, isopropoxibutil-, hexil- u oxocanilpropil-.
En determinadas formas de realización de la fórmula (IV), al menos uno de entre ZR_{1} y R es -CH_{2}COOV_{1}, tetrazolilmetil-, cianometil-, NH_{2}SO_{2}metil-, NH_{2}SOmetil-, aminocartonilmetil-, C_{1-4}alquilaminocarbonilmetil- o
diC_{1-4}alquilaminocarbonilmetil-.
En determinadas formas de realización de la fórmula (IV), ZR_{1} es 3,3 difenilpropil sustituido opcionalmente en el carbono 3 del propilo con -COOV_{1}, tetrazolilC_{0-4}alquil-, ciano-, aminocarbonil-, C_{1-4}alquilaminocarbonil- o diC_{1-4}alquilaminocarbonil-.
En formas de realización alternativas de las fórmulas (I), (IA), (II), (IIA), (III), (IIIA), (IV) y (IVA), ZR_{1} puede ser como se indica a continuación
5
donde
\quad
Y_{1} es R_{3}-(C_{1}-C_{12})alquilo, R_{4}-arilo, R_{5}-heteroarilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo, -CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, CN o -C(O)NR_{8}R_{9}; Y_{2} es hidrógeno o Y_{1}; Y_{3} es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})alquilo; o Y_{1}, Y_{2} e Y_{3}, conjuntamente con el carbono al cual están fijados, forman una de las estructuras siguientes:
6 
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7
o
8
\quad
donde r es de 0 a 3; w y u son cada uno de ellos 0-3, siempre que la suma de w y u sea 1-3; c y d son independientemente 1 ó 2; s es de 1 a 5; y el anillo E es un anillo R_{5}-heteroarilo o R_{4}-fenilo fusionado;
\quad
R_{10} es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} y -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
\quad
R_{11} es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende R_{10}, -CF_{3}, -OCF_{3}, NO_{2} y halo, o los sustituyentes de R_{11} en átomos de carbono del anillo adyacente pueden formar entre sí un anillo metilendioxi o etilendioxi;
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de entre el grupo que comprende hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, arilo y aril(C_{1}.C_{6})alquilo;
\quad
R_{3} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende H, R_{4}-arilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, R_{5}-heteroarilo, R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -S(O)_{0-2}R_{12};
\quad
R_{6} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -SR_{12};
\quad
R_{4} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -OCF_{3}, -NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N(R_{14})_{2}, -SO_{2}R_{8}, -SOR_{8}, -SR_{8}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -COCF_{3}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8}, -COOR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOOC(CH_{3})_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOCF_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NH SO_{2}-(C_{1}-C_{6})alquil, -(C_{1}-C_{6})alquil-NH-CONH-(C_{1}-C_{6})-alquil y
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9 
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\quad
donde f es de 0 a 6; o los sustituyentes de R_{4} en los átomos de carbono del anillo adyacente pueden formar entre sí un anillo metilendioxi o etilendioxi;
\quad
R_{5} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -OCF_{3}, -NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N(R_{14})_{2}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8} y -COOR_{8};
\quad
R_{7} es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} o -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
\quad
R_{12} es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-SR_{8} o aril (C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
R_{13} es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende H, (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alcoxi y halo;
\quad
R_{14} es seleccionado independientemente de entre el grupo que comprende H, (C_{1}-C_{6})alquilo y R_{13}-C_{6}H_{4}-CH_{2}-.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene un único radical y 1-10 átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo y pentilo. Un alquilo ramificado se refiere a que uno o más grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo, remplazan uno o ambos hidrógenos en un grupo -CH_{2}- de un cadena alquilo lineal. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un alquilo de 1-3 átomos de carbono.
El término "alcoxi" se refiere a un "alquilo" tal como se ha definido anteriormente conectado a un radical oxígeno.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema anillo hidrocarburo mono- o multicíclico no aromático que tiene un único radical y 3-12 átomos de carbono. Entre los anillos cicloalquilo monocíclicos ejemplares se incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Entre los anillos cicloalquilo multicíclicos ejemplares se incluyen adamantilo y norbornilo.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado que contiene un doble enlace carbono-carbono que tiene un único radical y 2-10 átomos de carbono.
Un alquenilo "ramificado" se refiere a que uno o más grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo remplazan uno o ambos hidrógenos en una cadena alquenilo lineal -CH_{2}- o -CH=. Entre los grupos alquenilo ejemplares se incluyen etenilo, 1- y 2-propenilo, 1-, 2- y 3-butenilo, -metilbut-2-enilo, 2-propenilo, heptenilo, octenilo y decenilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema anillo hidrocarburo monocíclico o multicíclico no aromático que contiene un doble enlace carbono-carbono que tiene un único radical y de 3 a 12 átomos de carbono. Entre los anillos cicloalquenilo monocíclicos ejemplares se incluyen ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. Un anillo cicloalquenilo multicíclico ejemplar es norbornenilo.
El término "arilo" se refiere a un sistema anillo aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos que pueden fijarse entre sí de manera colgante o fusionados, y que contiene un único radical. Entre los grupos arilo ejemplares se incluyen fenilo, naftilo y acenaftilo.
El término "heterocíclico" se refiere a compuestos cíclicos que tienen uno o más heteroátomos (átomos diferentes de carbono) en el anillo, y que tienen un único radical. El anillo puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado, y los heteroátomos pueden ser seleccionados de entre el grupo que comprende nitrógeno, azufre y oxígeno. Entre los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados se incluyen grupos hetero-monocíclicos de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolidinil, imidazolidimil, piperidino, piperazinil; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como morfolinil; grupos hetero-monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como tiazolidinil. Entre los ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados se incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano y dihidrofurano. Otros grupos heterocíclicos pueden ser anillos de 7 a 10 carbonos sustituidos con heteroátomos tales como oxocanilo y tiocanilo. Cuando el heteroátomo es azufre, el azufre puede ser un dióxido de azufre tal como tiocanildióxido.
El término "heteroarilo" se refiere a radicales heterocíclicos insaturados, donde "heterocíclico" es tal como se ha descrito anteriormente. Entre los grupos heteroarilo ejemplares se incluyen grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolilo, piridilo, pirimidilo y piracinilo; grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, tales como indolilo, quinolilo e isoquinolilo; grupos hetero-monocílicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, tal como furilo; grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, tal como tienilo; grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como oxazolilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados conteniendo de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como benzoxazolilo; grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como tiazolilo, grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tal como benzotiazolilo. El término "heteroarilo" incluye también radicales heterocíclicos insaturados, donde "heterocíclico" es tal como se ha descrito anteriormente, en los que el grupo heterocíclico está fusionado con un grupo arilo, donde arilo es tal como se ha descrito anteriormente. Entre los radicales fusionados ejemplares se incluyen benzofurano, benzodioxol y benzotiofeno.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "C_{1-4}alquilo heterocíclico", "C_{1-4}alquilo heteroaromático" y similares se refieren a una estructura anillo unida a un radical C_{1-4}alquilo.
Todas las estructuras anillo cíclico descritas en la presente memoria pueden fijarse a cualquier punto en el que dicha conexión sea posible, tal como reconocerá la persona con conocimientos en la materia.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "paciente" incluye un ser humano o un animal tal como un animal de compañía o ganado.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" incluye fluoruro, bromuro, cloruro, yoduro o alabamida.
La invención descrita en la presente memoria pretende abarcar todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la memoria. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales amino orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N, N'-dibenciletilendiamina y similares; sales de ácido inorgánico tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y similares; sales de ácidos orgánicos tales como formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y similares; sales de ácidos amino tales como arginato, asparginato, glutamato y similares.
La invención descrita en la presente memoria pretende abarcar también los compuestos descritos que están etiquetados isotópicamente porque presentan uno o más átomos remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente. Entre los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos descritos se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, fluorina y clorina, tal como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar de esta manera a enantiómeros, diasterómeros y otras formas estereoisoméricas. La presente invención pretende abarcar también la totalidad de dichas formas posibles así como sus formas racémicas y resueltas y mezclas de los mismos. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen enlaces olefínicos dobles y otros centros de asimetría geométrica, y si no se especifica lo contrario, se pretende incluir ambos isómeros geométricos E y Z. Se pretende que todos los tautómeros estén abarcados también por la presente invención.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares uno del otro (diastómeros).
El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual se fijan cuatro grupos diferentes.
El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no puede sobreponerse sobre su imagen especular y por lo tanto ópticamente activa donde el enantiómero gira el plano de la luz polarizada en una dirección y su imagen especular gira el plano de la luz polarizada en la dirección opuesta.
El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y que es ópticamente inactiva.
El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o reducción de una o más formas enantioméricas de una molécula.
El término "modular" tal como se usa en la presente memoria en relación al receptor ORL-1 se refiere a la mediación de una respuesta farmacodinámica (por ejemplo analgesia) en un sujeto de (i) inhibir o activar el receptor, o (ii) afectar directa o indirectamente la regulación normal de la actividad del receptor. Entre los compuestos que modulan la actividad del receptor se incluyen agonistas, antagonistas, agonistas/antagonistas mezclados y compuestos que afectan directa o indirectamente a la regulación de la actividad del receptor.
Otros compuestos preferentes de fórmula (IV) y (IVA) incluyen:
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(p-fenilbencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil] 1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil] 1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-[4-(2-propil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benci- midazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola; y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos.
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Otros compuestos preferentes de fórmula (IV) incluyen
\quad
2-cianoimino-3-(2-hidroxi)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-metoxicarbonilmetil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-cianometil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-butil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-(2-metanosulfonamido)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-acetomido-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-carboximetil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-(2-dimetilamino)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-1-[1-(ciclooctil)-3-hidroximetil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-7-azabencimidazola;
\quad
2-cianoimino-1-[1-(ciclooctil)-2,6-etano-4-ona-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola; y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos.
La presente invención proporciona también el uso de cualquiera de los compuestos descritos en la preparación de un medicamento para tratar el dolor y otros estados de enfermedad modulados por un receptor opiáceo, por ejemplo, el receptor ORL-1.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a cualquiera que requiera modulación de los receptores opiáceos y ORL1. La administración puede ser oral, tópica, mediante supositorio, inhalación o parenteral.
La presente invención abarca también todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. La persona con conocimientos en la materia reconocerá que las sales de adición ácida de los compuestos reivindicados en el presente documento pueden ser preparadas mediante la reacción de los compuestos con el ácido apropiado mediante una diversidad de procedimientos conocidos.
Pueden usarse diversas formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas tales como comprimidos, cápsulas de gel, cápsulas, comprimidos oblongos, gránulos, pastillas y polvos a granel y formas líquidas tales como emulsiones, soluciones y suspensiones. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados sólos o pueden ser combinados con varios excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables conocidos por las personas con conocimientos en la materia, incluyendo pero no limitándose a, diluyentes, agentes de suspensión, solubilizadores, aglutinantes, desintegrantes, conservantes, agentes colorantes, lubricantes y similares.
Cuando los compuestos de la presente invención son incorporados en comprimidos orales, tales comprimidos pueden ser comprimidos, comprimidos moldeados, con recubrimiento entérico, recubrimiento de azúcar, recubrimiento de película, de múltiples compresiones o de múltiples capas. Las formas de dosificación oral líquidas incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas o no acuosas y soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, que contienen solventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes colorantes y agentes aromatizantes adecuados. Cuando los compuestos de la presente invención deben inyectarse parenteralmente, puede estar, por ejemplo, en forma de una solución isotónica estéril. Alternativamente, cuando los compuestos de la presente invención deben ser inhalados, pueden estar formulados en un aerosol seco o pueden estar formulados en una solución acuosa o parcialmente acuosa.
Además, cuando los compuestos de la presente invención son incorporados en formas de dosificación orales, se contempla que dichas formas de dosificación pueden proporcionar una liberación inmediata del compuesto en el tracto gastrointestinal, o alternativamente pueden proporcionar una liberación controlada y/o prolongada a lo largo del tracto gastrointestinal. Una gran variedad de formulaciones de liberación controlada y/o prolongada son bien conocidas por las personas con conocimientos en la materia y se contemplan para el uso en conexión con las formulaciones de la presente invención. La liberación controlada y/o prolongada puede ser proporcionada, por ejemplo, mediante un recubrimiento en la forma de dosificación oral o incorporando el compuesto o los compuestos de la invención en una matriz de liberación controlada y/o prolongada.
Ejemplos específicos de excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados para formular formas de dosificación orales, se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986). Técnicas y composiciones para realizar formas de dosificación orales sólidas se describen en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, editores) 2a. edición, publicado por Marcel Dekker, Inc. Técnicas y composiciones para realizar comprimidos (comprimidos y moldeados), cápsulas (de gelatina blanda y dura) y píldoras se describen también en Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553B1593 (1980). Técnicas y composición para realizar formas de dosificación orales líquidas se describen en Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger y Banker, editores) publicado por Marcel Dekker, Inc.
Cuando los compuestos de la presente invención son incorporados para administración parenteral mediante inyección (por ejemplo, infusión continua o inyección en bolo), la formulación para la administración parenteral puede ser en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y dichas formulaciones pueden comprender además aditivos farmacéuticamente necesarios tales como agentes estabilizantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes y similares. Los compuestos de la invención pueden estar también en forma de polvo para la reconstitución como una formulación inyectable.
En determinadas formas de realización, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con al menos otro agente terapéutico. Los agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, agonistas opiáceos \mu, analgésicos no opiáceos; agentes antiinflamatorios no esteroides; inhibidores de Cox-II; antieméticos; bloqueadores \beta-adrenérgicos; anticonvulsivos; antidepresivos; bloqueadores de canal Ca2+; agentes anticáncer y mezclas de los mismos.
En determinadas formas de realización, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con un agonista opiáceo \mu. Los agonistas opiáceos \mu que pueden ser incluidos en las formulaciones de la presente invención incluyen pero no se limitan a alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normofina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En determinadas formas de realización, los agonistas opiáceos \mu son seleccionados de entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En otra forma de realización de la invención, el medicamento comprende una mezcla de un inhibidor de Cox-II y un inhibidor de 5-lipoxigenasa para el tratamiento del dolor y/o inflamación. Los inhibidores de Cox-II y 5-lipoxigenasa adecuados, así como combinaciones de los mismos se describen en la Patente US No. 6.136.839, que se incorpora de esta manera en su totalidad por referencia a la presente memoria. Los inhibidores de Cox-II incluyen, pero no se limitan a rofecoxib (Vioxx), celecoxib (Celebrex), DUP-697, flosulida, meloxicam, 6-MNA, L-745337, nabumetona, nimesulida, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulida, D-1367, SC-5766, PD-164387, etoricoxib, valdecoxib y parecoxib o las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros o tautómeros de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser combinados también en formas de dosificación con analgésicos no opiáceos, por ejemplo, agentes antiinflamatorios no esteroides, incluyendo aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprocina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetin, zomepiraco, tiopinaco, cidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos. Otros analgésicos no opiáceos adecuados que pueden ser incluidos en las formas de dosificación de la presente invención incluyen las siguientes clases químicas no limitativas de fármacos analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideos: derivados del ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalacina y olsalacina; derivados de para-aminofenol incluyendo acetaminofeno; ácidos indol e indeno acéticos, incluyendo indometacina, sulindaco y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco y cetorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicamos (piroxicam, tenoxicam) y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona. Para una descripción más detallada de los NSAIDs que pueden incluirse en los medicamentos empleados en la presente invención, ver Paul A. Insel Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon, Eds., Novena Edition, 1996), y Glen R. Hanson Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II, 1196-1221 (A. R. Gennaro, Ed. 19 Ed. 1995).
En determinadas formas de realización, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con agentes antimigraña. Los agentes antimigraña incluyen, pero no se limitan a, alpiroprida, dihidroergotamina, dolasetrona, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonacina, lisurida, lomericina, metisergida oxetorona, pizotilina y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico puede ser también una adyuvante para reducir cualquier potencial efecto secundario tal como por ejemplo, un agente antiemético. Los agentes antieméticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoclopromida, domperidona, proclorperacina, prometacina, clorpromacina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetron, hidroxicina, acetil leucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclicina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclicina, metalatal, metopimacina, nabilona, oxipendil, pipamacina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinoles, tietilperacina, tioproperacina, tropisetrón y mezclas de los mismos.
En determinadas formas de realización, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con bloqueadores \beta-adrenérgicos. Los bloqueadores \beta-adrenérgicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol y xibenolol.
En determinadas formas de realización, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con anticonvulsivos. Los anticonvulsivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamacepina, cinromida, clometiazola, clonacepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofan, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoin, 3-metil-5-fenilhidantoin, narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato sódico, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina y zonisamida.
En determinadas formas de realización, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con antidepresivos. Los antidepresivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, binedalina, caroxazona, citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxacina, nefopam, nomifensina, oxitriptan, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclocida, iproniacida, isocarboxacida, nialamida, octamoxina, fenelcina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtacepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacicina, imipramina, imipramina N-óxido, iprindol, lofepramina, melitracen, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benacticina, bupropion, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintana, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofan, venlafaxina, viloxacina y cimeldina.
En determinadas formas de realización, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con bloqueadores del canal Ca2+. Los bloqueadores del canal Ca2+ adecuados incluyen, pero no se limitan a, bepridil, clentiacem, diltiacem, fendilina, gallopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina, lomerizina, benciclan, etafenona, fantofarona y perhexilina.
En determinadas formas de realización, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con agentes anticáncer. Los agentes anticáncer adecuados incluyen, pero no se limitan a, acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adocelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero; carboplatina; carmustina; clorhidrato de carubicina; carcelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbacina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diacicuona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflomitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato sódico; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleuquina II (incluyendo interleuquina recombinante II o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-I a; interferón gamma-I b; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodio; metoprin; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitospero; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; sodio porfimer; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbacina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; sintraceno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; spiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; ceniplatino; cinostatina; clorhidrato de zorubicina. Otros fármacos anticancer incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etinil-uracil; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adocelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética anti-dorsalizante 1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apóptosis; reguladores de apóptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados beta-lactámicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaciridinilespermina; bisnafida; bistraten A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitana; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carcelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; porfirina-cis; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxana; dexverapamilo; diacicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemena; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestan; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestan; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos immunoestimulantes; inhibidor de receptor de factor de crecimiento similar a insulina 1; agonistas de interferón; interferones; interleuquinas; iobenguana; yododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamellarin-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa de leucocito; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofillina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de doble cadena no emparejado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblasto mitotoxin-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+pared celular micobacteriana sk; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor 1 de múltiples tumores; agente mostaza anticáncer; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutral; nilutamida; nisamicina; modulares de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrullin; O6-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleotidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracin; inductor de citoquina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicin; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pacelliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfato de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol de perillilo; fenacinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexima; placetin A; placetin B; inhibidor de activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejos de platino-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de proteína ras farnesil transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribocimas; retinamida RII; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleotidos sense; inhibidores de transducción de señal; moduladores de transducción de señal; proteína de cadena sencilla de enlace a antígeno; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedin; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentin; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células Stem; inhibidores de división de células Stem; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanas sintéticas; talimustina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; sodio tecogalan; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinan; hormona estimuladora de tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de celulas Stem totipotentes; inhibidores de translación; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas de receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema vector, terapia génica de eritrocito; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; ceniplatino; cilascorbo y estimalamero de cinostatina.
Los compuestos de la presente invención y el otro agente terapéutico pueden actuar aditivamente o, más preferentemente, sinergéticamente. En una forma de realización preferente, una composición que comprende unos compuestos de la presente invención es administrada de manera concurrente con la administración de otro agente terapéutico, que puede ser parte de la misma composición o en una composición diferente de la que comprende los compuestos de la presente invención. En otra forma de realización, una composición que comprende los compuestos de la presente invención es administrada previamente o posteriormente a la administración de otro agente terapéutico.
Los compuestos de la presente invención cuando se administran, por ejemplo por medio de las rutas oral, parenteral o tópica a mamíferos, puede estar en una dosificación comprendida en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 3.000 mg/kg de peso corporal del paciente por día, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal por día administrados de manera única o en dosis divididas. Sin embargo, necesariamente se darán variaciones dependiendo de las condiciones físicas y peso (por ejemplo, función hepática y renal) del sujeto bajo tratamiento, la aflicción a tratar, la gravedad de los síntomas, la ruta de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, la presencia de cualquier efecto secundario perjudicial y el compuesto particular utilizado, entre otras cosas.
Los compuestos de la presente invención tienen preferentemente una afinidad de unión K_{i} para el receptor ORL-1 del ser humano de aproximadamente 500 nM o inferior; 100 nM o inferior; 50 nM o inferior; 20 nM o inferior o 5 nM o inferior. La afinidad de unión K_{i} puede ser medida por una persona con conocimientos en la materia mediante un ensayo utilizando membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor similar al receptor opiáceo humano (ORL-1) tal como se describe más adelante.
Los ejemplos siguientes ilustran varios aspectos de la presente invención y no deben considerarse de ninguna manera como limitativas de las reivindicaciones.
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Ejemplo de referencia 1
Síntesis de grupos de cabeza benzoxazolona
Los grupos de cabeza de la presente invención fueron sintetizados según el procedimiento siguiente:
10
Procedimiento
A una mezcla de 1 (1,09 g, 10 mmol), 2 (1,99 g, 10 mmol) y ácido acético (0,60 g, 10 mmol) en 50 mL de dicloroetano, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,97 g, 14 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue filtrada a través de Celite y 1 N NaOH (50 mL) fueron añadidos para enfriar la reacción. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre K_{2}CO_{3}, filtradas y evaporadas en vacío para proporcionar 3 sin refinar como un sólido marrón (2,75 g, rendimiento: 94%).
^{1}HNMR (CDCl_{3}): d 1,20-1,60 (m, 11H), 2,00 (dd, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 6,60-6,85 (m, 4H).
A una solución de 3 sin refinar enfriada con hielo (12,0 g, 40 mmol) y DIEA (20,8 mL, 120 mmol) en 200 mL de THF, se añadió una solución de trifosgeno (4,32 g, 14,4 mmol) en 200 mL de THF. Después de completar la adición se retiró el baño de hielo y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos fueron filtrados y el filtrado fue evaporado en vacío. El aceite marrón residual fue disuelto en EtOAc y fue lavado con K_{2}CO_{2} acuoso saturado. La fase orgánica fue secada sobre K_{2}CO_{3}, fue filtrada y evaporada en vacío para proporcionar un aceite rojo que fue filtrado a través de una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de 5% Et_{3}N, 25% EtOAc y 70% hexano. Las fracciones seleccionadas fueron combinadas y el solvente fue evaporado en vacío para proporcionar un sólido marrón que fue cristalizado a partir de EtOAc para proporcionar 4 puro (10,0 g, rendimiento
78%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (s, 9H), 1,85 (d, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,20-4,45 (m, 3H), 7,00-7,25 (m, 4H).
Una solución de 4 (4,0 g, 17,2 mmol) en 30% TFA/diclorometano (25 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente fue evaporado en vacío y se añadió K_{2}CO_{3} saturado acuoso al residuo oleoso. La mezcla resultante fue extraída con diclorometano (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre K_{2}CO_{3}, fueron filtrados y evaporados en vacío para proporcionar el producto sin refinar. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de 10% Et_{3}N, 60% EtOAc y 30% hexano proporcionó 5 como un sólido amarillo (1,82 g, 66% de rendimiento).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,75-2,10 (m, 3H), 2,30 (d, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 7,00-7,25 (m, 4H).
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Ejemplo de referencia 2
Fijación de los grupos de cola
Los grupos de cola fueron fijados a los grupos de cabeza según los procedimientos siguientes:
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11 
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Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida, se añadió 1 eq de cloruro o bromuro de alquilo en una porción. La mezcla fue agitada y calentada a 80ºC durante la noche. TLC indicó que la reacción estaba completada. La reacción fue enfriada mediante la adición de agua seguida por 1N NaOH a pH 10. La mezcla fue extraída 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre carbonato de potasio y el solvente fue evaporado, seguido por cromatografía para proporcionar el producto puro.
Procedimiento general para la aminación reductiva
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina (1 eq) y ácido acético (1 eq) en metanol, se añadió cianoborohidruro de sodio (1,4 eq) en una porción. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. TLC indicó que la reacción estaba completada. La reacción fue enfriada mediante la adición de agua seguida por 1N NaOH a pH 10. La mezcla fue extraída 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre carbonato de potasio y el solvente fue evaporado, seguido por cromatografía para proporcionar el producto puro.
Los compuestos de referencia siguientes fueron preparados fijando los grupos de cola usando los procedimientos generales descritos:
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3-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
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\quad
3-[1-(naft-1-il-metil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
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\quad
3-[1-(p-fenilbencil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-[1-(p-cianobencil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona MS: m/z 334,4 (M+1)
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\quad
3-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-[1-[4,4-Bis-(4-fluorofenil)butil]-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona MS: m/z 463,6 (M+1).
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\quad
3-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
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\quad
3-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 343,6 (M+1).
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,25 (m, 2H), 1,40-1,7 (m, 17H), 2,10 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,20 (4H).
\quad
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): d 26,02, 26,87, 27,55, 29,27, 31,23, 35,31, 53,39, 53,70, 66,28, 110,45, 110,51, 122,45, 123,96, 130,45, 143,08, 154,51.
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\quad
3-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: 349,6 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 1H), 2,00 (b, 2H), 2,10 (b, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,90 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H).
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\quad
3-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: 317,4 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (d, 6H), 1,00 (d, 3H), 1,20 (m, 3H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 2,20-2,60 (m, 5H), 2,90 (b, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-[1-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona LC: 96,4%
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,80 (dd, 2H), 2,00 (dt, 2H), 2,30 (dq, 2H), 2,80-2,95 (m, 4H), 4,01 (s, 1H), 4,05-4,22 (m, 3H), 7,05-7,25 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-[1-(4-propil-ciclohexil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
\quad
MS: m/z 343,0
\quad
3-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
\quad
LC: 97%
\quad
MS: m/z 313,41 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m,1H), 1,30-2,50 (m,17H), 3,20 (m,2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
\quad
MS: m/z 355,4
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-[1-(3,3-dimetil-1,5-dioxaspiro[5.5]undeca-9-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
\quad
MS: m/z 401,3
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
\quad
MS: m/z 343,0
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 335,4 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,90 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 6H), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 329,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): d 1,40-2,00 (m, 16H), 2,40-2,65 (in, 4H), 2,80 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 4H).
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Ejemplo de referencia 3
La afinidad de la nociceptina en el receptor ORL 1 para los compuestos preferentes se obtuvo usando el ensayo siguiente:
Se prepararon membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor similar al receptor opiáceo humano (ORL-1) (Biología de Receptores) mediante la lisis de las células en tampón hipotónico helado (2,5 mM MgCl_{2}, 50 mM HEPES, pH 7,4) (platillo de 10 ml/10 cm) seguido por homogenización con un triturador de tejido/mortero de teflón. Las membranas fueron recogidas mediante centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y los pelets fueron resuspendidos en tampón hipotónico a una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína fueron determinadas usando el reactivo de ensayo de proteínas BioRad con albúmina de suero bovino como estándar. Las alícuotas de las membranas de receptor ORL-1 fueron almacenadas a
-80ºC.
Los ensayos funcionales de unión a SGTPgS fueron conducidos como se indica a continuación. La solución de membrana ORL-1 fue preparada mediante la adición secuencial de concentraciones finales de 0,066 mg/ml de proteína de membrana ORL-1, 10 mg/ml saponina, 3 mM GDP y 0,20 nM [^{35}S]GTPgS a tampón de unión (100 mM NaCl, 10 mM MgCl_{2}, 20 mM HEPES, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pozo) fue transferida a placas de polipropileno de 96 pozos poco profundos que contenían 10 ml de soluciones de almacén con una concentración 20x de agonista preparadas en DMSO. Las placas fueron incubadas durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones fueron determinadas mediante la filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/B (Packard) de 96 pozos usando un recolector de tejido de 96 pozos (Brander) y seguido de tres lavados por filtración con 200 ml de tampón de unión helado (10 mM NaH_{2}PO_{4}, 10 mM Na_{2}HPO_{4}, pH 7,4). Las placas de filtro fueron seguidamente secadas a 50ºC durante 2-3 horas. Se añadió un cóctel de centelleo de 50 ml/pozo (BetaScint; Wallac) y se realizó un recuento de las placas en un dispositivo Packard Top-count durante 1
min/pozo.
Los datos fueron analizados usando las funciones de ajuste de curvas en GraphPad PRISM\hat{O}, v. 3.0 y los resultados se exponen en la Tabla 1 siguiente:
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12 
\newpage
Ejemplo de referencia 4
Síntesis de grupos de cabeza indol sustituidos
13
Procedimiento
A una mezcla de 2 (23,3 g, 0,25 mol), 1 (47,3 g, 0,25 mol), ácido acético (15 g, 0,25 mol) y tamices moleculares (15 g) en 500 mL de dicloroetano, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (74,2 g, 0,35 mol) en una porción y la mezcla fue agitada durante la noche. Los tamices moleculares fueron filtrados y se añadió 1 N NaOH (500 mL) para enfriar la reacción. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre K_{2}CO_{3}, fueron filtrados y el solvente fue evaporado en vacío para proporcionar 3 sin refinar como un sólido marrón que fue usado directamente en la siguiente etapa.
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Compuesto 3
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,20 (bt, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,70 (t, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 5H).
A una solución de 3 sin refinar enfriada con hielo (0,25 mol, suponiendo rendimiento de 100%) y DIEA (48,4 g, 0,38 mol) en 500 mL de diclorometano, se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (42,4 g, 0,375 mol). Después de completar la adición el baño de hielo fue retirado y la mezcla de reacción fue agitada durante la noche. El solvente fue retirado en vacío y el residuo fue disuelto en diclorometano. La fase orgánica fue lavada con K_{2}CO_{3} acuoso saturado, fue secada sobre K_{2}CO_{3}, filtrada y el solvente fue retirado en vacío para proporcionar una goma marrón que fue filtrada a través de una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de 10% Et_{3}N, 40% EtOAc y 50% hexano. Las fracciones seleccionadas fueron combinadas y el solvente fue evaporado en vacío para proporcionar un sólido marrón que fue cristalizado adicionalmente a partir de EtOAc para proporcionar 42,2 g de 4 (49,2%, 2 etapas).
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Compuesto 4
^{1}H NMR (DMSO): d 1,22 (m, 2H), 1,70 (b, 2H), 2,00 (t, 2H), 2,80 (b, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 7H), 7,45 (m, 3H).
Una mezcla de 4 (42,2 g, 0,12 mol) y AlCl_{3} (49,2 g, 0,369 mol) fue mezclada en un matraz agitando rápidamente. A continuación la mezcla fue calentada en un baño de aceite a 130ºC. En los pocos minutos siguientes los sólidos se fundieron y se convirtieron en un líquido oscuro con evolución gaseosa concomitante. Después de calentar durante 1 h la mezcla de reacción fue enfriada en parte y mientras estaba todavía móvil fue vertida en un horno que contenía 500 mL de agua helada. La solución fue basificada y extraída con diclorometano. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4}, fue filtrada y el solvente fue evaporado en vacío para proporcionar un aceite oscuro que fue filtrado a través de una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de 10% Et_{3}N, 40% EtOAc y 50% hexano. Las fracciones seleccionadas fueron combinadas y el solvente fue evaporado en vacío para proporcionar 5 como un aceite rojo que se convirtió en un sólido claro (22,0 g, 58,5%).
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Compuesto 5
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 2H), 2,17 (m 2H), 2,50 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 9H).
A una solución de 5 (16,0 g, 0,052 mol) en 35 mL de metanol se añadió Pd(OH)_{2} (4,0 g). La suspensión resultante fue hidrogenada a 50 psi durante 12 h a temperatura ambiente. La solución fue filtrada mediante una almohadilla de Celite y la almohadilla fue lavada con metanol (2 x 20 mL). La evaporación del solvente en vacío proporcionó 6 como un sólido claro (11,2 g, 100%).
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Compuesto 6
LC: 100%
MS: m/z 217 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,75 (m, 3H), 2,35 (m 2H), 2,75 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 7,00-7,30 (m, 4H).
A una solución de 6 (8,0 g, 37 mmol) en 50 mL de diclorometano se añadió Et_{3}N (4,07 g, 40,7 mmol) y anhídrido BOC (8,87 g, 40,7 mmol). Después de agitar durante 3 horas se añadió K_{2}CO_{3} acuoso saturado y las capas fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclorometano (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada fue secada sobre K_{2}CO_{3}, fue filtrada y evaporada en vacío para proporcionar un aceite marrón que fue filtrado a través de una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de 10% Et_{3}N, 40% EtOAc y 50% hexano. Las fracciones seleccionadas fueron combinadas y el solvente fue evaporado en vacío para proporcionar 7 como un sólido de color hueso (8,50 g, 73%).
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Compuesto 7
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (m, 9H), 1,70 (m 2H), 2,20-2,50 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,20-4,50 (m, 3H), 6,90-7,60 (m, 5H).
A una mezcla de 7 (6,0 g, 19,0 mmol) y acetato de sodio (2,58 g, 19,0 mmol) en 150 mL de metanol se añadió acetaldehído (1,67 g, 38,0 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 2 h. El solvente fue evaporado en vacío para proporcionar un aceite oscuro que fue filtrado a través de una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de 10% Et_{3}N, 40% EtOAc y 50% hexano. Las fracciones seleccionadas fueron combinadas y el solvente fue evaporado en vacío para proporcionar 8 como un aceite rojo (5,90 g, 91%).
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Compuesto 8
LC: 2 isómeros en una relación de 2:1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): (mezcla de 2 isómeros) d 1,50 (m, 9H), 1,70 (m 2H), 2,20-2,50 (m, 6H), 2,60-3,00 (m, 2H), 4,20-4,50 (m, 3H), 6,90-7,60 (m, 5H).
Una solución de 8 (5,90 g, 17,2 mmol) en 30% TFA/diclorometano (100 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente fue evaporado en vacío y se añadió K_{2}CO_{3} acuoso saturado al residuo oleoso. La mezcla resultante fue extraída con diclorometano (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre K_{2}CO_{3}, fueron filtrados y evaporados en vacío para proporcionar el producto sin refinar. Cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de 10% Et_{3}N, 50% EtOAc y 40% hexano proporcionó 9 (isómeros E/Z) como una espuma amarilla (3,60 g, 82%).
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Compuesto 9
LC: 2 isómeros en una relación de 2:1.
MS: m/z 243,1 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): (mezcla de 2 isómeros) d 0,85 (m, 1H), 1,50 -2,00 (m, 4H), 2,20-2,50 (m, 5H), 2,60 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 6,90-7,60 (m, 5H).
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Ejemplo de referencia 5
14
A una mezcla de 5 (5,50 g, 18 mmol) y acetato de sodio (2,45 g, 18 mmol) en 150 mL de metanol se añadió acetaldehído (1,58 g, 36 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 2 h. El solvente fue evaporado en vacío para proporcionar un aceite oscuro que fue filtrado a través de una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de 10% Et_{3}N, 40% EtOAc y 50% hexano. Las fracciones seleccionadas fueron combinadas y el solvente fue evaporado en vacío para proporcionar 10 como un aceite rojo (5,90 g, 98%).
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Compuesto 10
LC: 2 isómeros en una relación de 2:1.
MS: m/z 333,2 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 2H), 2,17 (m 2H), 2,30 (d, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 9H), 7,6 (d, 1H).
A una solución de 10 (5,90 g, 17,7 mmol) en 30 mL de metanol se añadió Pd(OH)_{2} (3,0 g). La suspensión resultante fue hidrogenada a 50 psi durante 12 h a temperatura ambiente. La solución fue filtrada a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla fue lavada con metanol (2 x 20 mL). La evaporación del solvente en vacío proporcionó un sólido claro que fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de 10% metanol y 90% EtOAc para proporcionar 11 como un sólido de color hueso (2,02 g, 50%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 11
LC: 97%
MS: m/z 245,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (t, 3H), 1,26 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 6
15
Procedimiento
El compuesto 16 fue preparado en una manera similar a la preparación de 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 13
LC: 89,4%
MS: m/z 281,2 (M+1)
^{1}H-NMR (mezcla de trans y cis) (CDCl_{3}): d 0,95 (m, 3H), 1,50-2,75 (m, 5H), 2,80-3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,60 (menor)+3,70 (mayor) (dos s, 2H), 6,55-6,80 (m, 2H), 7,05-7,45 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 14
MS: m/z 357,2 (M+1)
^{1}H-NMR (mezcla de trans y cis) (CDCl_{3}): d 1,10 (m, 3H), 1,40-4,20 (m, 11H), 4,40 (m, 1H), 7,05-7,50 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 15
LC: 90,0%
MS: m/z 321,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,20 (d, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,10 (dt, 1H), 2,25 (b, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 4,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,37 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 16
LC: 92,5%
MS: m/z 231,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d d 1,20 (d, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,10 (dt, 1H), 2,25 (b, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,37 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 7
16
Procedimiento
El compuesto 18 fue preparado en una manera similar a la preparación 11.
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Compuesto 17
MS: m/z 347,3 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 18
LC: 82,6%
MS: m/z 259.3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (t, 3H), 1,20 (d, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,25 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 8
Fijación de grupos de cola
Los grupos de cola fueron fijados a los grupos de cabeza según los procedimientos siguientes:
17
Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida, se añadió 1 eq de cloruro o bromuro de alquilo en un porción. La mezcla fue agitada y calentada a 80ºC durante la noche. TLC indicó que la reacción estaba completada. La reacción fue enfriada mediante la adición de agua seguida de 1 N NaOH a pH 10. La mezcla fue extraída 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre carbonato de potasio y el solvente fue evaporado, seguido por cromatografía para proporcionar el producto puro.
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Procedimiento general para la aminación reductiva
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina (1 eq) y ácido acético (1 eq) en metanol, se añadió cianoborohidruro de sodio (1,4 eq) en una porción. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. TLC indicó que la reacción estaba completada. La reacción fue enfriada mediante la adición de agua seguida por 1 N NaOH a pH 10. La mezcla fue extraída 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre carbonato de potasio y el solvente fue evaporado, seguido por cromatografía para proporcionar el producto
puro.
Los compuestos de referencia siguientes fueron preparados fijando los grupos de cola usando los procedimientos generales descritos:
\quad
1-[1-(naft-1-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona MS: m/z 357,2 (M+1),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona MS: m/z 357,3 (M+1),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(p-fenilbencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona MS: m/z 383,2 (M+1),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 98,7%
\quad
MS: m/z 411,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,65 (bd, 2H), 2,05 (bt, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 3,02 (bd, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,01 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,15-7,35 (m, 13H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(p-cianobencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
MS: m/z 332,2 (M+1),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
MS: m/z 413,3 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 347,5 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,90 - 3,00 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,00-7,30 (m, 8H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 315,4 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 6H), 1,00 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 1,5-1,8(m, 2H), 2,2-2,6(m, 5H), 2,90 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H),
\newpage
\quad
1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 97%
\quad
MS: m/z 311,41 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 1H), 1,30-2,00 (m, 7H), 2,10-2,30 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 332,4 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,80 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 5H), 3,60 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(cicooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 97%
\quad
MS: m/z 341,50 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,25 (m, 3H), 1-4-1,7 (m, 14H), 2,10 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H),
\quad
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): d 23,07, 26,04, 26,89, 27,56, 28,63, 31,27, 32,00, 35,30, 36,33, 46,63, 50,65, 54,06, 66,47, 110,90, 122,17, 124,90, 125,26, 127,94, 144,25, 175,31,
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etil-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
MS: m/z 375,3 (M+1),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
MS: m/z 369,2 (M+1),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 342,4 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (t, 3H), 0,90 (m, 6H), 1,00 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etil-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 339,41 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (m, 3H), 0,90 (m, 1H), 1,30-1,45 (m, 5H), 1,50-2,05 (m, 8H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m,1H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
MS: m/z 381,3 (M+1),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etil-1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
MS: m/z 369,3 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,88 (t, 3H), 0,92 (d, 6H), 1,17 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 9H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,32-2,55 (m, 3H), 3,15 (b, 2H), 3,43 (t, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,28 (m, 2H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etil-1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
MS: m/z 361,2 (M+1),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 97%
\quad
MS: m/z 369,50 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (t, 3H), 1,25 (m, 3H), 1-4-1,7 (m, 14H), 2,10 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etiliden-1-[1-(bencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
MS: m/z 333,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 2H), 2,15 (dt, 2H), 2,28 (d, 3H), 2,47 (m, 2H), 3,05 (b, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,08-7,40 (m, 8H), 7,58 (d, 1H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etiliden-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
MS: m/z 405,2
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etiliden-1-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: >97% (2 isómeros combinados),
\quad
MS: m/z 437,5 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70 -1,80 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,20 - 2,40 (m, 8H), 3,10 (m, 2H), 4,10 (M, 1H), 4,3 (m, 1H), 7,00-7,30 (m, 15H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etiliden-1-[1-(p-cianobencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: >97% (2 isómeros combinados),
\quad
MS: m/z 358,5 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,80 (m, 4H), 2,10 - 2,60 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,60 (m, 8H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etiliden-1-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
MS: m/z 405,2,
\quad
3-etiliden-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: >97% (2 isómeros combinados),
\quad
MS: m/z 373,5 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70 - 3,10 (m, 18H), 4,3 (m, 1H), 7,00-7,30 (m, 9H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etiliden-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: >97% (2 isómeros combinados),
\quad
MS: m/z 367,5 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 1H), 1,30-2,00 (m, 7H), 2,10-2,30 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etiliden-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: >97% (2 isómeros combinados),
\quad
MS: m/z 341,4 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 -2,6 (m, 24H), 2,90 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etiliden-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: >97% (2 isómeros combinados),
\quad
MS: m/z 337,41 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 1H), 1,30-2,50 (m, 17H), 3,10 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etiliden-1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: >97% (2 isómeros combinados),
\quad
MS: m/z 359,4 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,80 - 3,10 (m, 17H), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 9H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etiliden-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: >97% (2 isómeros combinados),
\quad
MS: m/z 367,50 (M+1),
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,25 (m, 3H), 1,4-1,7 (m, 21H), 2,10 - 2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,60 (m, 5H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 425,3 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,20 (d, 3H), 1,69 (bd, 1H), 1,95 (dt, 1H), 2,13-2,30 (m, 5H), 2,72 (bd, 1H), 2,98 (bd, 1H), 3,15 (dq, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,03 (dt, 1H), 4,12 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(bencil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 321,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,20 (d, 3H), 1,70 (m, 1H), 2,10 (dt, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (dq, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,10 (dt, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,38 (m, 4H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(4-propil-ciclohexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 96,2%
\quad
MS: m/z 355,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (m, 3H), 1,15 (m, 3H), 1,22-1,85 (m, 13H), 2,05-2,90 (m, 6H), 2,95-3,20 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,22 (m, 2H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(5-metilhex-2-il)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 329,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (m, 9H), 1,15 (m, 3H),1,20-1,75 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,45-2,75 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,25 (m, 2H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(decahidro-2-naftil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 95,3%
\quad
MS: m/z 367,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,11 (d, 3H), 1,16-1,85 (m, 16H), 2,20 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,20 (m, 2H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(4-(1-metiletil)-ciclohexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 96,1%
\quad
MS: m/z 355,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (m, 6H), 1,15 (m, 3H), 1,22-1,48 (m, 3H), 1,50-1,90 (m, 6H), 2,15-2,90 (m, 4H), 2,95-3,25 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,22 (m, 2H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[1-(ciclooctilmetil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 355,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,12 (d, 3H), 1,15-1,75 (m, 16H), 1,92-2,10 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,12 (dq, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (dt, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,20 (m, 2H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 96,3%
\quad
MS: m/z 453,3 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d (dos t, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 3H), 2,12-2,30 (m, 5H), 7,73 (m, 1H), 2,97 (bd, 1H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,38 (t, 1H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,12 (q, 1H), 6,90-7,00 (dos d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,12-7,32 (m, 12H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 93,2%
\quad
MS: m/z 383,3 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,75-0,95 (m, 6H), 1,05-1,20 (m, 5H), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,35-1,75 (m, 6H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15-2,45 (m, 3H), 2,55 (d, 0,5H), 2,75 (d, 0,5H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,38 (t, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 6,90-7,05 (2H), 7,20-7,25 (m, 2H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
\quad
LC: 92,3%
\quad
MS: m/z 357,4 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,75-0,95 (m, 10H), 1,10 (d, 3H), 1,15-1,40 (m, 3H), 1,40-1,75 (m, 4H), 1,97-2,10 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,43-2,75 (m, 4H), 2,80-2,95 (m, 1H), 3,00-3,25 (m, 1H), 3,40 (t, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 2H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etil-1-[1-[4-(1-metiletil)ciclohexil]-3-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 94,7%
\quad
MS: m/z 383,4 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,75-1,05 (m, 8H), 1,10-1,50 (m, 7H), 1,50-1,90 (m, 7H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,15-2,43 (m, 3H), 2,55 (d, 0,5H), 2,75 (d, 0,5H), 2,90-3,25 (m, 3H), 3,40 (t, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 6,90-7,01 (m, 2H), 7,25 (m, 2H),
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
\quad
LC: 94,3%
\quad
MS: m/z 395,3 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,75-1,90 (dos t, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,15-1,90 (m, 15H), 2,00 (m, 2H), 2,20 (bs, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,90-3,20 (m, 2H), 3,40 (bs, 1H), 3,90-4,15 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 2H),
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 9
La afinidad nociceptiva en el receptor ORL1 para los compuestos preferentes fue obtenida usando el ensayo siguiente:
Se prepararon membranas de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor similar al receptor opiáceo humano (ORL-1) (Biología de receptores) mediante la lisis de células en tampón hipotónico helado (2,5 mM MgCl_{2}, 50 mM HEPES, pH 7,4) (platillo de 10 ml/10 cm) seguido por homogenización con un triturador de tejido/mortero de teflón. Las membranas fueron recogidas mediante centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y los pelets fueron resuspendidos en tampón hipotónico a una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína fueron determinadas usando el reactivo de ensayo de proteínas BioRad con albúmina de suero bovino como estándar. Las alícuotas de las membranas de receptor ORL-1 fueron almacenadas a -80ºC.
Los ensayos funcionales de unión a SGTPgS fueron realizados como se indica a continuación. La solución de membrana ORL-1 fue preparada añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,066 mg/ml de proteína de membrana ORL-1, 10 mg/ml saponina, 3 mM GDP y 0,20 nM [^{35}S]GTPgS a tampón de unión (100 mM NaCl, 10 mM MgCl_{2}, 20 mM HEPES, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pozo) fue transferida a placas de polipropileno de 96 pozos poco profundos que contenían 10 ml de soluciones de almacén de agonista concentradas 20x preparadas en DMSO. Las placas fueron incubadas durante 30 min a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones se terminaron mediante filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/B de 96 pozos (Packard) usando un recolector de tejidos de 96 pozos (Brandel) y seguido por tres lavados por filtración con 200 ml de tampón de unión helado (10 mM NaH_{2}PO_{4}, 10 mM Na_{2}HPO_{4}, pH 7,4). A continuación, las placas de filtro fueron secadas a 50ºC durante 2-3 horas. Se añadió un cóctel de centelleo de cincuenta ml/pozo (BetaScint; Wallac) y se realizó un recuento de las placas en un dispositivo Packard Top-count durante 1 min/pozo.
Los datos fueron analizados usando las funciones de ajuste de curvas en GraphPad PRISM\hat{O}, v. 3.0 y los resultados se exponen en la Tabla 2 a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página siguiente)
18
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 10
Síntesis de determinados grupos de cabeza
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20
Procedimiento
A una mezcla de 4 (21,6 g, 0,2 mol), 5 (15,6 g, 0,1 mol), ácido acético (6 g, 0,1 mol) en 500 ml de dicloroetano, se añadieron 29,7 g de triacetoxiborohidruro de sodio (0,14 mol, 1,4 eq) en una porción. El gas se desprende durante un periodo entre 30 min y 1 hora. La mezcla se agitó durante la noche. TLC indicó que la reacción estaba completada. Se añadió 1 N NaOH (500 ml) para enfriar la reacción. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída mediante EtOAc (300 ml x2). Los orgánicos combinados fueron secados sobre carbonato de potasio y el solvente fue evaporado para proporcionar un aceite rojo que fue filtrado en columna (5% Et_{3}N, 25% EtOAc y 70% hexano) para proporcionar el producto 6 como un sólido blanco (54%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 6
MS: m/z 249,3 (M+1),
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 - 1,90 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,95 (s, 4H), 6,60 -6,80 (m, 4H).
A una solución de 13,5 g de 6 (54,4 mmol) en 50 ml de acetonitrilo, se añadieron 11,02 g de carbonildiimidazol en una porción. La mezcla fue agitada durante la noche. Los sólidos precipitaron de la solución que fue filtrada y lavada mediante H_{2}O y TBME para proporcionar 7,5 g de producto. El filtrado fue evaporado y el material sin refinar fue disuelto en EtOAc, fue lavado con agua y una solución de carbonato de potasio saturada. Los orgánicos fueron secados sobre carbonato de potasio. El solvente fue evaporado para proporcionar un segundo lote de sólidos con un color rosa que fue filtrado en columna (10% Et_{3}N, 40% EtOAc y 50% hexano) para proporcionar otros 4,5 g de producto 7 (81%, combinado).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 7
MS: m/z 274,7 (M+1),
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 - 1,90 (m, 7H), 2,50 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,25 (m, 1H).
Una mezcla de 7 (7,5 g, 27,4 mmol) y 8,26 g de PPTS en 50 ml de acetona y H_{2}O (10:1) fue agitada en reflujo durante la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y la acetona fue evaporada. La adición de agua a la mezcla inició la cristalización para proporcionar 3 g del producto 8 (47,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 8
MS: m/z 231 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 2,20 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 7,10 (m, 4H), 9,5 (br, 1H).
A una mezcla de 8 (7,75 g, 33,65 mmol), bencilamina (3,61 g, 33,65 mmol), ácido acético (2,0 g, 33,65 mmol) en 150 ml de dicloroetano, 10,3 g de triacetoxiborohidruro de de sodio (47,1 mmol, 1,4 eq) fueron añadidos en una porción. El gas se desprende durante un periodo entre 30 minutos y 1 hora. La mezcla fue agitada durante la noche. TLC indicó que la reacción está completada. Se añadió 1N NaOH (500 ml) para enfriar la reacción. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (300 ml x2). Los orgánicos combinados fueron secados sobre carbonato de potasio y el solvente fue evaporado para proporcionar un sólido marrón, que fue filtrado en columna (5% Et_{3}N, 25% EtOAc y 70% hexano a 10% Et_{3}N, 40% EtOAc y 50% hexano) para proporcionar 4,7 g de producto 10 como un sólido blanco (53,4%) y 3,01 g de producto 9 como un sólido blanco (34,2%).
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Compuesto 9
MS: m/z 322 (M+1).
^{1}HNMR(CDCl_{3}): d 1,40 (m, 2H), 1,80-2,35 (m, 6H), 2,70 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,10 -7,50 (m, 9H), 9,6 (br, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 10
MS: m/z 322 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,60 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 7,10 -7,50 (m, 9H), 9,6 (br, 1H).
Se añadieron 2 g de Pd(OH)_{2} a una solución de 30 ml de metanol que contenían 4,7 g del compuesto 10. La suspensión resultante fue hidrogenada a 50 psi durante 12 horas a temperatura ambiente. TLC indicó que la reacción se completó durante la noche. La solución fue filtrada a través de una almohadilla de celite para retirar el catalizador. La celite fue lavada dos veces con metanol (20 ml). Los orgánicos fueron combinados y el solvente fue retirado para proporcionar un sólido claro que fue purificado mediante cromatografía (10% MeOH, 90% EtOAc) para proporcionar un producto 11 de color hueso (1,79 g, 50,7%).
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Compuesto 11
MS: m/z 232 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50-1,85 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,30 (m, 1H).
A una mezcla de 11 (1,7 g, 7,4 mmol), acetaldehído (0,33 g, 7,4 mmol) en 50 ml de dicloroetano, se añadieron 2,2 g de triacetoxiborohidruro de sodio (10,36 mmol, 1,4 eq) en una porción. El gas se desprendió durante un intervalo entre 30 minutos y 1 hora. La mezcla fue agitada durante la noche. TLC indicó que la reacción estaba completada. Se añadió 1N NaOH (500 ml) para enfriar la reacción. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (300 ml x2). Los orgánicos combinados fueron secados sobre carbonato de potasio y el solvente fue evaporado para proporcionar un aceite marrón que fue cromatografiado (10% Et_{3}N, 40% EtOAc y 50% Hexano) para proporcionar 1,5 g del producto 2 como un aceite pegadizo que fue recristalizado a partir de TBME para proporcionar un sólido blanco (78%).
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Compuesto 2
MS: m/z 259,7 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,15 (t, 3H), 1,50 -1,95 (m, 6H), 2,40 - 2,75 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 4,35 (m; 1H), 7,10 (m, 3H), 7,35 (m, 1H).
Se añadieron 1,5 g de Pd(OH)_{2} a una solución de 30 ml de metanol que contenía 3,01 g del compuesto 9. La suspensión resultante fue hidrogenada a 50 psi durante 12 horas a temperatura ambiente. TLC indicó que la reacción se completó durante la noche. La solución fue filtrada a través de una almohadilla de celite para retirar el catalizador. El celite fue lavado dos veces con metanol (20 ml). Los orgánicos fueron combinados y el solvente fue retirado para proporcionar un sólido claro que fue purificado mediante cromatografía (10% MeOH, 90% EtOAc) para proporcionar un producto de color hueso 1 (1,68 g, 77,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 1
MS: m/z 232 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (m, 2H), 1,90-2,35 (m, 6H), 3,00 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
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21 
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Procedimiento
Aproximadamente 2,5 g de NaH fueron lavados dos veces mediante THF, fueron suspendidos en 100 ml de DMF, a continuación se añadieron 8,15 g de 7 (38 mmol) a la mezcla. El gas se desprende y después de 5 minutos, se añadieron 7,13 g de yoduro de etilo (45,7 mmol). La mezcla fue agitada durante la noche. LC/MS indicó que el material de inicio estaba completamente consumido. La reacción fue enfriada y se añadió H_{2}O a la mezcla. El producto empezó a precipitar de la solución. Los cristales fueron recogidos mediante filtración para proporcionar 9,7 g de 12 (84,7%).
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Compuesto 12
MS: m/z 303,3 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,30 (t, 3H), 1,70-1,90 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 3,85-4,00 (m, 6H), 4,50 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,25 (m, 1H).
Una mezcla de 12 (9,7 g, 32,2 mmol) y 9,72 g de PPTS en 50 ml de acetona y H_{2}O (10:1) fue sometida a reflujo durante la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y la acetona fue evaporada. La adición de agua a la mezcla inició la cristalización para proporcionar 6,85 g del producto 13 (82,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 13
MS: m/z 259 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,35 (t, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,60 (m, 6H), 3,95 (q, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,10 (m, 4H).
A una mezcla de 13 (6,85 g, 26,5 mmol), bencilamina (2,84 g, 26,5 mmol), ácido acético (1,59 g, 26,5 mmol) en 150 ml de dicloroetano, se añadieron 7,86 g de triacetoxiborohidruro de sodio (37,1 mmol, 1,4 eq) en una porción. El gas se desprende durante un periodo entre 30 minutos y 1 hora. La mezcla fue agitada durante la noche. TLC indicó que la reacción estaba completada. Se añadió 1 N NaOH (500 ml) para enfriar la reacción. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (300 ml x2). Los orgánicos combinados fueron secados sobre carbonato de potasio y el solvente fue evaporado para proporcionar un sólido marrón, que fue filtrado en columna (5% Et_{3}N, 25% EtOAc y 70% Hexano a 10% Et_{3}N, 40% EtOAc y 50% Hexano) para proporcionar 1,52 g de producto 14 como un sólido blanco y 1,08 g de producto 15 como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 14
MS: m/z 350 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,35 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,95 (ddd, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,00 -7,50 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 15
MS: m/z 350 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,35 (m, 5H), 1,90 (m, 2H), 2,10-2,35 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,95 (ddd, 2H), 4,40 (m, 1H), 7,00 -7,50 (m, 9H).
Se añadieron 0,3 g de Pd(OH)_{2} a una solución de 20 ml d metanol que contenía 0,5 g del compuesto 14. La suspensión resultante fue hidrogenada a 50 psi durante 12 horas a temperatura ambiente. TLC indicó que la reacción se completó durante la noche. La solución fue filtrada a través de una almohadilla de celite para retirar el catalizador. El celite fue lavado dos veces con metanol (20 ml). Los orgánicos fueron combinados y el solvente fue retirado para proporcionar un sólido claro que fue purificado mediante cromatografía (10% MeOH, 90% EtOAc) para proporcionar un producto 3 de color hueso (300 mg, 50%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos 3
MS: m/z 232 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,35 (t, 3H), 1,50-1,85 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,95 (ddd, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,30 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 11
Fijación de los grupos de cola
Los grupos de cola fueron fijados a los grupos de cabeza según los procedimientos siguientes:
22
Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida, se añadió 1 eq de cloruro o bromuro de alquilo en una porción. La mezcla fue agitada y calentada a 80ºC durante la noche. TLC indicó que la reacción estaba completada. La reacción fue enfriada mediante la adición de agua seguida por 1 N NaOH a pH 10. La mezcla fue extraída 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre carbonato de potasio y el solvente fue evaporado, seguido por cromatografía para proporcionar el producto puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la aminación reductiva
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq) amina (1 eq) y ácido acético (1 eq) en metanol, se añadió cianoborohidruro de sodio (1,4 eq) en una porción. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. TLC indicó que la reacción estaba completada. La reacción fue enfriada mediante la adición de agua seguida por 1 N NaOH a pH 10. La mezcla fue extraída 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre carbonato de potasio y el solvente fue evaporado, seguido por cromatografía para proporcionar el producto puro.
Los compuestos siguientes fueron preparados fijando los grupos de cola usando los procedimientos generales descritos:
\quad
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(naft-2-il-metil)etilamino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
MS: m/z 400,2 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-(norbornan-2-ilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
MS: m/z 326,3 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[[4-(1-metiletil)-ciclohexil]amino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
MS: m/z 356,4 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
MS: m/z 368,2 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-(etilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(indan-2-il)bencilamino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
MS: m/z 466,3 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,30 (t, 3H), 1,50-1,75 (m, 2H), 1,90 (b, 2H), 2,02 (b, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,90 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 6,95-7,45 (m, 13H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 99%
\quad
MS: m/z 384,5
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d1,40 -1,90 (m, 24H), 2,30 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,90 (ddd, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,30 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(naft-2-il)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 97%
\quad
MS: m/z 399
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (t, 3H), 1,80 (m, 5H), 2,0 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,0 ( m, 2H), 4,40 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,90 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(p-benciloxibencil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 97%
\quad
MS: m/z 455
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 2,60 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,10 (m, 6H), 7,50 (m, 6H), 7,90 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 99%
\quad
MS: m/z 369
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d1,40 (t, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,90 (m, 12H), 2,10 (m,3H), 2,40 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,30 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 99%
\quad
MS: m/z 395
\quad
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d1,40 (t, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,80 (m, 3H), 1,90 (m, 12H), 2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 3H), 2,50 (q, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,30 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(p-fenilbencil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 440,8 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 1,75 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 4H), 3,35-3,52 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,59 (t, 2H), 7,60-7,72 (m, 6H), 7,78 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(1,2,3,4-tetrahidronaftil)amino]-ciclohexil]-5'-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol 2-ona
\quad
LC: 93,9%
\quad
MS: m/z 405,7 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 1,70 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,39 (b, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,00 (b, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (b, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,15 (b, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(4-propil-ciclohexil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 399,6 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 0,95 (t, 3H), 1,10 (m, 1H), 1,20-1,60 (m, 6H), 1,70 (b, 5H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,30 (b, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(5-metilhex-2-il)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 373,5 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 0,95 (d, 6H), 1,25-1,40 (m, 5H), 1,50-1,75 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 1,95 (b, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 2H), 3,35-3,55 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 411,7 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 0,90-2,10 (m, 18H), 2,10-2,50 (m, 5H), 2,82 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-(ciclooctilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
\quad
LC: 95,4%
\quad
MS: m/z 385,7 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}):d 1,50-2,10 (m, 13H), 2,30 (m, 2H), 2,40-2,52 (m, 3H), 2,80-2,95 (m, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,70 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(indan-2-il)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 391,6 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 1,70 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 4,30-4,45 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,72 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 399,5 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 1,40-1,85 (m, 15H), 2,00 (m, 4H), 2,25-2,50 (m, 4H), 2,93 (d, 2H), 3,30 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(4-fenil-ciclohexil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 433,7 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 1,65 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 8H), 2,25-2,50 (m, 5H), 3,90 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-(dibencilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 455,6 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 2,00-2,25 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 4,25-4,65 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,45-7,58 (m, 10H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
1-[4-[(5-metilhex-2-il)amino]-ciclohexil]-7-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
\quad
LC: 99,1%
\quad
MS: m/z 373,3 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 0,95 (d, 6H), 1,30 (d, 3H), 1,45-1,68 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,18-2,32 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 12
La afinidad nociceptiva en el receptor ORL 1 para los compuestos preferentes fue obtenida usando el ensayo siguiente:
Se prepararon membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor similar al receptor opiáceo humano (ORL-1) (Biología de receptores) mediante la lisis de las células en tampón hipotónico helado (2,5 mM MgCl_{2}, 50 mM HEPES, pH 7,4) (platillo de 10 ml/10 cm) seguido por homogenización con un triturador de tejido/mortero de teflón. Las membranas fueron recogidas mediante centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y los pelets fueron resuspendidos en tampón hipotónico a una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína fueron determinadas usando el reactivo del ensayo de proteínas BioRad con albúmina de suero bovino como estándar. Las alícuotas de las membranas de receptor ORL-1 fueron almacenadas a -80ºC.
Los ensayos funcionales de unión a SGTPgS fueron conducidos como se indica a continuación. La solución de membrana ORL-1 fue preparada añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,066 mg/ml de proteína de membrana ORL-1, 10 mg/ml saponina, 3 mM GDP y 0,20 nM [^{35}S]GTPgS a tampón de unión (100 mM NaCl, 10 mM MgCl_{2}, 20 mM HEPES, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pozo) fue transferida a placas de polipropileno de 96 pozos poco profundos que contenían 10 ml de soluciones de almacén con una concentración 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas fueron incubadas durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones se terminaron mediante filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/B de 96 pozos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pozos (Brandel) y seguido por tres lavados por filtración con 200 ml de tampón de unión helado (10 mM NaH_{2}PO_{4}, 10 mM Na_{2}HPO_{4}, pH 7.4). A continuación las placas de filtro fueron secadas a 50ºC durante 2-3 horas. Se añadió un cóctel de centelleo de cincuenta ml/pozo (BetaScint: Wallac) y se realizó un recuento de las placas en un dispositivo Packard Top-count durante 1 min/pozo.
Los datos fueron analizados usando las funciones de ajuste de curvas en GraphPad PRISM\hat{O}, v.3.0 y los resultados se exponen en la Tabla 3 a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
23
24
25
Ejemplo 13
Síntesis de los grupos de cabeza benzimidazola sustituidos 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
Una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0,67 g, 16,7 mmol) fue lavada con pentano seco y a continuación fue suspendida en 90 mL de THF seco bajo N_{2}. El compuesto 1 (Patente Europea 0029707) (3,80 g, 11,1 mmol) fue añadido y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos y después calentada a 50ºC. Se añadió bromuro de etilo (1,06 ml, 13,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 18 horas. TLC (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:MeOH 96:4) mostró que la reacción estaba aproximadamente al 40% de completarse. Se añadieron hidruro de sodio (0,67 g) y bromuro de etilo (1,06 mL) adicionales. Después de calentar a 50ºC durante 24 horas adicionales la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y enfriada con agua. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (1x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (1x), fueron secados sobre MgSO_{4} y el solvente fue evaporado para proporcionar el producto sin refinar como un sólido amarillo. La trituración con éter de dietilo proporcionó 2 puro como un sólido blanco (3,38 g, 82%), ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,45-1,55 (m, 12H), 1,82 (bs, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 4,30 (bs, 2H), 4,41 (q, 2H), 4,82 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H).
A una solución de 2 (3,60 g, 9,74 mmol) en 100 mL de acetato de etilo se añadieron 25 mL de una mezcla 1:1 de acetato de etilo y HCl concentrado. La mezcla fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas y fue evaporada hasta la sequedad. El residuo fue neutralizado con 50 mL de amoníaco metanólico 10:1 y fue evaporado de nuevo hasta la sequedad. El residuo fue suspendido en 100 mL de una mezcla 1:1 de MeOH y CH_{2}Cl_{2}, fue filtrado y el filtrado fue evaporado hasta la sequedad para dejar un sólido de color hueso. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} (300:10:1) proporcionó 3 puro como un sólido cristalino blanco (1,98 g, 76%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,45 (t, 3H), 1,82 (bs, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
Fijación de los grupos de cola
Los grupos de cola fueron fijados a los grupos de cabeza según los siguientes procedimientos:
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27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida, se añadió 1 eq de cloruro o bromuro de alquilo en una porción. La mezcla fue agitada y calentada a 80ºC durante la noche. TLC indicó que la reacción estaba completada. La reacción fue enfriada mediante la adición de agua seguida por 1N NaOH a pH 10. La mezcla fue extraída 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre carbonato de potasio y el solvente fue evaporado, seguido por cromatografía para proporcionar el producto puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la aminación reductiva
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina (1 eq) y ácido acético (1 eq) en metano, se añadió cianoborohidruro de sodio (1,4 eq) en una porción. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. TLC indicó que la reacción estaba completada. La reacción fue enfriada mediante la adición de agua seguida por 1 N NaOH a pH 10. La mezcla fue extraída 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre carbonato de potasio y el solvente fue evaporado, seguido por cromatografía para proporcionar el producto puro.
Los compuestos siguientes fueron preparados fijando los grupos de cola usando los procedimientos generales descritos:
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(p-fenilbencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,48 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,15-7,70 (m, 13H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil] 1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 96,5%
\quad
MS: m/z 466,5 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,55 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,48 (q, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,15-7,65 (m, 11H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil] 1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC:93,9%
\quad
MS: m/z
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,55 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,18 (bd, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,20-7,90 (m, 11H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
MS: m/z 394,4 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,90-2,28 (m, 21H), 3,10 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 4,42 (q, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,80 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-[4-(2-propil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 394,5 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,15-2,35 (m, 14H), 3,10 (m, 5H), 3,70 (m, 2H), 3,92 (bs, 1H), 4,40 (q, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,80 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 93,9%
\quad
MS: m/z 406,6 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,25-2,35 (m, 24H), 1,15 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,20-7,80 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 380,3 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,50-1,80 (m, 13H), 1,90 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 3,05 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,42 (q, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,78 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benci- midazola
\quad
LC: 94,5%
\quad
MS: m/z 462,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (t, 3H), 1,70 (bs, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,95 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,32 (q, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,00-7,32 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
MS: m/z 464,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (t, 3H), 1,73 (bs, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,18-2,45 (m, 6H), 2,98 (b, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,63 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 13H), 7,40 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 94,0%
\quad
MS: m/z 400,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,30-1,70 (m, 6H), 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,45 (m, 3H), 2,85 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,71 (m, 1H), 7,00-7,60 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 94,9%
\quad
MS: m/z 368,3 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (d, 6H), 0,95 (d, 3H), 1,12-1,65 (m, 8H), 1,80 (m, 2H), 2,27-2,60 (m, 5H), 2,85 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 7,08-7,30 (m, 3H), 7,45 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 99,2%
\quad
MS: m/z 364,7 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,10-2,10 (m, 13H), 2,35 (m, 1H), 2,50-2,70 (m, 3H), 2,70-2,90 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 92,1%
\quad
MS: m/z 386,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,42 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,02-3,19 (m, 4H), 3,23 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,08-7,30 (m, 7H), 7,45 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(ciclooctilrnetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 394,7 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (MeOH): d 1,35-2,00 (m, 20H), 2,60-2,85 (m, 6H), 3,40 (m, 2H), 2,52 (q, 2H), 4,90 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,70 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-(2-hidroxi)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 396,3 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (DMSO): 7,52 (dt, 1H), 7,45 (dt, 1H), 7,21 (m, 2H), 4,97 (t, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,76 (q, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,61 (bt, 1H), 2,33 (m, 4H), 1,76-1,37 (m, 16H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-metoxicarbonilmetil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 98,3%
\quad
MS: m/z 424,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (DMSO): 7,56 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,62 (bt, 1H), 2,32 (m, 4H), 1,80-1,35 (m, 16H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-cianometil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 391,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (DMSO): 7,60 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 4,77 9m, 1H), 3,33 (d, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,62 (bt, 1H), 2,33 (m, 4H), 1,86-1,37 (m, 16H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-butil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 95,4%
\quad
MS: m/z 352,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (DMSO): 7,58 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 4,59 (m,1H), 4,34 (t, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,38 (m, 2H),1,80-1,30 (m,18H), 0,90 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-(2-metanesulfonamido)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 473,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (DMSO): 7,53 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,60 (bt, 1H), 2,31 (m, 4H), 1,76-1,37 (m, 15H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-acetomido-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 409,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (DMSO): 7,75 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,33 (d, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,62 (bt, 1H), 2,30 (m, 4H), 1,80-1,37 (m, 15H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-carboximetil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 97,5%
\quad
MS: m/z 409,9 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (DMSO): 7,45 (dd, 1H), 7,14 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,61 (bt, 1H), 2,33 (m, 4H), 1,75-1,37 (m, 15H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-3-(2-dimetilamino)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 423,3 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (DMSO): 7,60-6,96 (m, 4H), 6,54 (2H, s), 4,65 (m, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,90 (t,2H),3,05 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,63 (m, 3H), 2,56-2,37 (m, 4H), 1,85-1,35 (m, 15H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-1-[1-(ciclooctil)-3-hidroximetil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola *
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-7-azabencimidazola; *
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
2-cianoimino-1-[1-(ciclooctil)-2,6-etano-4-ona-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol *
* compuestos de referencia
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos dentro del alcance de la fórmula (IV) o (IVA) de la presente invención pueden ser sintetizados mediante técnicas análogas.
\newpage
Ejemplo 15
La afinidad nociceptiva en el receptor ORL1 para los compuestos preferentes fue obtenida usando el ensayo siguiente:
Se prepararon membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor similar al receptor opiáceo humano (ORL-1) (Biología de receptores) mediante la lisis de las células en tampón hipotónico helado (2,5 mM MgCl_{2}, 50 mM HEPES, pH 7,4) (platillo de 10 ml/10 cm) seguido por la homogenización con un triturador de tejido/mortero de teflón. Las membranas fueron recogidas mediante centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y los pelets fueron resuspendidos en tampón hipotónico a una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína fueron determinadas usando el reactivo del ensayo de proteínas BioRad con albúmina de suero bovina como estándar. Las alícuotas de las membranas de receptor ORL-1 fueron almacenadas a
-80ºC.
Los ensayos funcionales de unión a SGTPgS fueron conducidos como se indica a continuación. La solución de membrana ORL-1 fue preparada añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,066 mg/ml de proteína de membrana ORL-1, 10 mg/ml de saponina, 3 mM GDP y 0,20 nM [^{35}S]GTPgS a tampón de unión (100 mM NaCl, 10 mM MgCl_{2}, 20 mM HEPES, pH 7.4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pozo) fue transferida a placas de polipropileno de 96 pozos poco profundos que contenían 10 ml de soluciones de almacén con una concentración 20x de agonista preparadas en DMSO. Las placas fueron incubadas durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones fueron terminadas mediante filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/B de 96 pozos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pozos (Brandel) y seguido por tres lavados por filtrado con 200 ml de tampón de unión helado (10 mM NaH_{2}PO_{4}, 10 mM Na_{2}HPO_{4}, pH 7.4). A continuación las placas de filtro fueron secadas a 50ºC durante 2-3 horas. Se añadió un cóctel de centelleo de cincuenta ml/pozo (BetaScint; Walac) y se realizó un recuento de las placas en un dispositivo Packard Top-count durante
1 min/pozo.
Los datos fueron analizados usando las funciones de ajuste de curvas en GraphPad PRISM\hat{O}, v. 3.0 y los resultados se exponen en la Tabla 4 siguiente:
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(Tabla pasa a página siguiente)
28
29 
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Ejemplo 16
La afinidad en el receptor \mu para los compuestos fue obtenida según el ensayo siguiente:
Una solución de membrana de receptor mu opiáceo fue preparada añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,075 \mug/\mul de la proteína de membrana deseada, 10 \mug/ml de saponina, 3 \muM GDO y 0,20 nM [^{35}S]GTP\gammaS a tampón de unión (100 mM NaCl, 10 mM MgCl_{2}, 20 mM HEPES, pH 7.4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 \mul/pozo) fue transferida a placas de polipropileno de 96 pozos de poca profundidad que contenían 10 \mul de soluciones de almacén con concentraciones 20x de agonista preparadas en DMSO. Las placas fueron incubadas durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones fueron terminadas mediante filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/B de 96 pozos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pozos (Brandel) y seguido por tres lavados por filtración con 200 \mul de tampón de unión helado (10 mM NaH_{2}PO_{4}, 10 mM Na_{2}HPO_{4}, pH 7.4). A continuación las placas de filtro fueron secadas a 50ºC durante 2-3 horas. Se añadió un cóctel de centelleo de cincuenta ml/pozo (MiCroScint20, Packard) y se realizó un recuento de las placas en un dispositivo Packard Top-count durante 1 min/pozo.
Los datos fueron analizados usando las funciones de ajuste de curvas en GraphPad PRISM^{TM}, v. 3.0 y los resultados para los diversos compuestos se exponen en la Tabla 5 siguiente:
30 
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Referencias citadas en la descripción
La lista de referencias citadas por el solicitante se proporciona solamente para conveniencia del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente europea. A pesar de que se ha tenido mucho cuidado durante la recopilación de las referencias, no deben excluirse la posibilidad de que se hayan producido errores u omisiones y a este respecto la OEP se exime de toda responsabilidad.
Documentos de patente citadas en la descripción
\bullet US 284666 P [0001]
\bullet US 60284667 P [0001]
\bullet US 60284668 P [0001]
\bullet US 60284669 P [0001]
\bullet EP 0029707 A [0008][0165]
\bullet US 6136839 A [0068]
Documentos (no patentes) citados en la descripción
\bulletOBASE et al. JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, 1983, vol. 20 (3), 565-573 [0007]
\bulletOBASE et al. BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN. 1983, vol. 56, 3189-3190 [0008]
\bullet Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association, 1986 [0063]
\bullet Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Marcel Dekker, Inc, [0063]
\bulletRemington's Pharmaceutical Sciences. 1980, 1553B1593 [0063]
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\bulletGOUT. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1996, 617-57 [0069]
\bulletGLEN R. HANSON. Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 1995, vol. II, 1196-1221 [0069]

Claims (29)

1. Compuesto de fórmula (IV):
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31 
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\quad
donde R es C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquilC_{1-4}alquil-, C_{1-10}alcoxi, C_{3-12}cicloalcoxi-, C_{1-10}alquilo sustituido con 1-3 halógenos, C_{3-12}cicloalquilo sustituido con 1-3 halógenos, C_{3-12}cicloalquilC_{1-4}alquil- sustituido con 1-3 halógenos, C_{1-10}alcoxi sustituido con 1-3 halógenos, C_{3-12}cicloalcoxi- sustituido con 1-3 halógenos, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, -CH_{2}OH, -SO_{2}N(V_{1})_{2}, hidroxiC_{1-10}alquil-, hidroxiC_{3-10}cicloalquil-, cianoC_{1-10}al- quil-, cianoC_{3-10}cicloalquil-, -CON(V_{1})_{2}, NH_{2}SO_{2}C_{1-4}alquil-, NH_{2}SOC_{1-4}alquil-, sulfonilaminoC_{1-10}alquil-, dia- minoalquil-, sulfonilC_{1-4}alquilo, un anillo heterocíclico de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros, C_{1-4}alquil- heterocíclico de 6 miembros, C_{1-4}alquil- heteroaromático de 6 miembros, un anillo aromático de 6 miembros, un C_{1-4}alquil- aromático de 6 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente con un oxo o tio, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un C_{1-4}alquil- heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente con un oxo o tio, un C_{1-4}alquil- heteroaromático de 5 miembros, -C_{1-5}(=O)W_{1}, -C_{1-5}(=NH)W_{1}, -C_{1-5}NHC(=O)W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)_{2}W_{1}, -C_{1-5} NHS(=O)W_{1}, donde W_{1} es hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo, C_{1-10}alcoxi, C_{3-12}cicloalcoxi, -CH_{2}OH, amino, C_{1-4}alquilamino-, diC_{1-4}alquilamino- o un anillo heteroaromático de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 alquilos inferiores;
\quad
donde cada V_{1} es seleccionado independientemente de entre H, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, bencilo y fenilo;
\quad
D es un cicloalquilo de 5-8 miembros, un grupo aromático o heteroaromático de 6 miembros o heterocíclico de 5-8 a miembros;
\quad
n es un entero de 0 a 3;
\quad
A, B y Q son independientemente hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo, C_{1-10}alcoxi, C_{3-12}cicloalcoxi, -CH_{2} OH, -NHSO_{2}, hidroxiC_{1-10}alquil-, aminocarbonil-, C_{1-4}alquilaminocarbonil-, diC_{1-4}alquilaminocarbonil-, acila- mino-, acilaminoalquil-, amida, sulfonilaminoC_{1-10}alquil-; o A-B pueden formar conjuntamente un puente C_{2-6}, o B-Q pueden formar conjuntamente un puente C_{3-7}, o A-Q pueden formar conjuntamente un puente C_{1-5};
\quad
Z es seleccionado de entre el grupo que comprende un enlace, C_{1-6}alquileno lineal o ramificado, -NH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}N(CH_{3})-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}CONH-, -NHCH_{2}CO-, -CH_{2}CO-, -COCH_{2}-, -CH_{2}COCH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH=, -O- y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi, halo o alcoxi;
\newpage
\quad
R_{1} es seleccionado de entre el grupo que comprende hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo, C_{2-10}alquenilo, amino, C_{1-10}alquilamino-, C_{3-12}cicloalquilamino-, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, ciano, cianoC_{1-10}alquil-, cianoC_{3-10} cicloalquil-, NH_{2}SO_{2}-, NH_{2}SO_{2}C_{1-4}alquil-, NH_{2}SOC_{1-4}alquil-, aminocarbonil-, C_{1-4}alquilaminocarbonil-, diC_{1-4} alquilaminocarbonil-, bencilo, C_{3-12}cicloalquenil-, un anillo arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo hetero-monocíclico, un sistema anillo hetero-bicíclico y un sistema anillo espiro de fórmula (V):
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\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo que comprende NH, O, S y CH_{2}; y donde dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, C_{1-10}alquilamino-, C_{3-12}cicloalquilamino- o bencilo de R_{1} está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, hidroxi, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifluorometil-, ciano, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, cianoC_{1-10}alquil-, -C_{1-5}(=O)W_{1}, -C_{1-5} NHS(=O)_{2} W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)W_{1}, un C_{0-4}alquil- heteroaromático de 5 miembros, fenilo, bencilo, benciloxi, estando dichos fenilo, bencilo y benciloxi opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquil-, C_{1-10}alcoxi- y ciano, y donde dicho C_{3-12}cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquenilo, anillo arilo, heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo hetero-monocíclico, sistema anillo hetero-bicíclico o sistema anillo espiro de fórmula (II) está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifluorometil-, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1}-_{10}alcoxi y ciano;
\quad
R_{2} es seleccionado de entre el grupo que comprende hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquil- y halógeno, estando dichos alquilo o cicloalquilo sustituidos opcionalmente con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilami- no;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que D es fenilo o un grupo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es seleccionado de entre el grupo que comprende -CH_{2}C=O
NH_{2}, -C(NH)NH_{2}, piridilmetil, ciclopentil, ciclohexil, furanilmetil,-C=OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHC=OCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, CH_{2}
CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, furanilcarbonil-, metilpirrolilcarbonil-, diazolecarbonil-, azolemetil-, trifluoroetil-, hidroxietil-, cia-
nometil-, oxooxazolemetil- y diazolemetil-.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que ZR_{1} es seleccionado de entre el grupo que comprende ciclohexil-etil-, ciclohexilmetil-, ciclopentilmetil-, dimetilciclohexilmetil-, feniletil-, pirroliltrifluoroetil-, tieniltrifluoroetil-, piridiletil-, ciclopentil-, ciclohexil-, metoxiciclohexil-, tetrahidropiranil-, propilpiperidinil-, indolilmetil-, pirazoilpen-
til-, tiazoliletil-, feniltrifluoroetil-, hidroxihexil-, metoxihexil-, isopropoxibutil-, hexil- y oxocanilpropil-.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que al menos uno de entre ZR_{1} o R es seleccionado de entre el grupo que comprende CH_{2}COOV_{1}, tetrazolilmetil-, cianometil-, NH_{2}SO_{2}metil-, NH_{2}SOmetil-, aminocarbonilmetil-, C_{1-4}alquilaminocarbonilmetil- y diC_{1-4}alquilaminocarbonilmetil-.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que ZR_{1} es 3,3 difenilpropil sustituido opcionalmente en el carbono 3 del propilo con -COOV_{1}, tetrazolilC_{0-4}alquil-, ciano-, aminocarbonil-, C_{1-4}alquilaminocarbonil- o diC_{1-4}alquilamino-
carbonil-.
\newpage
7. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (IVA):
33
donde
\quad
n es un entero de 0 a 3,
\quad
Z es seleccionado de entre el grupo que comprende un enlace, -CH_{2}-,-NH-,-CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}N(CH_{3})-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}CONH-, -NHCH_{2}CO-, -CH_{2}CO-, -COCH_{2}-, -CH_{2}COCH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH= y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son no sustituidos o sustituidos con un alquilo inferior, halógeno, grupo hidroxi o alcoxi;
\quad
R es seleccionado de entre el grupo que comprende C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi y C_{3-12}cicloalquilo;
\quad
R_{1} es seleccionado de entre el grupo que comprende hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo, C_{2-10}alquenilo, amino, C_{1-10}alquilamino, C_{3-12}cicloalquilamino, bencilo, C_{3-12}cicloalquenilo, un anillo arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo heteromonocíclico, un sistema anillo heterobicíclico y un sistema anillo espiro de fórmula (V):
34
\quad
donde X_{1} y X_{2} son seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende NH, O, S y CH_{2};
\quad
donde dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, C_{1-10}alquilamino, C_{3-12}cicloalquilamino o bencilo es sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifluorometil, ciano, fenilo, bencilo, benciloxi, dicho fenilo, bencilo y benciloxi siendo sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi y ciano;
\quad
donde dicho C_{3-12}cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquenilo, anillo arilo, heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo heteromonocíclico, sistema anillo heterobicíclico y sistema anillo espiro de fórmula (V) son sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifluorometil, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi son sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi y ciano;
\quad
R_{2} es seleccionado de entre el grupo que comprende hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo y halógeno, dicho alquilo siendo sustituido opcionalmente con un grupo oxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R_{1} es alquilo seleccionado de entre el grupo que comprende metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R_{1} es cicloalquilo seleccionado de entre el grupo que comprende ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y norbornilo.
10. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R_{1} es tetrahidronaftilo, decahidronaftilo o dibenzocicloheptilo.
11. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R_{1} es fenilo o bencilo.
12. Compuesto según la reivindicación 7 en el que R_{1} es un anillo aromático bicíclico.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que dicho anillo aromático bicíclico es indenilo, quinolina o naftilo.
14. Compuesto según la reivindicación 7 en el que Z es un enlace, metilo o etilo.
15. Compuesto según la reivindicación 7, en el que n es 0.
16. Compuesto según la reivindicación 7, en el que X_{1} y X_{2} son ambos 0.
17. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo que comprende
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(p-fenilbencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-encimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-encimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-[4-(2-propil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-encimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benci- midazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-encimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)-4-piperidiil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-(1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
18. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo que comprende
\quad
2-cianoimino-3-(2-hidroxi)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-metoxicarbonilmetil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-cianometil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimindazola;
\quad
2-cianoimino-3-butil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-(2-metanesulfonamido)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-acetomido-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-carboximetil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola;
\quad
2-cianoimino-3-(2-dimetilamino)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazola; y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo y solvatos del mismo.
19. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Composición farmacéutica según la reivindicación 19 que comprende un compuesto según la reivindicación 7 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto analgésico según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor en un paciente que lo necesita.
22. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica del receptor ORL1 en una paciente que lo necesita.
23. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica de un receptor opiáceo en un paciente que lo necesita.
24. Uso según las reivindicaciones 21, 22 ó 23 en el que una cantidad eficaz de un compuesto analgésico según la reivindicación 7 es usada en la fabricación del medicamento.
25. Compuesto de fórmula (IVA):
35
donde
\quad
n es un entero de 0 a 3;
\quad
R es seleccionado de entre el grupo que comprende C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi y C_{3-12}cicloalquilo,
\quad
R_{2} es seleccionado de entre el grupo que comprende hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo y halógeno, dicho alquilo siendo sustituido opcionalmente con un grupo oxo;
\quad
ZR_{1} es como se indica a continuación
36
donde
\quad
Y_{1} es R_{3}-(C_{1}-C_{12})alquilo, R_{4}-arilo, R_{5}-heteroarilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, R_{7}-(C_{3}-C_{12})heterocicloalquilo, -CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, CN o -C(O)NR_{8}R_{9}; Y_{2} es hidrógeno o Y_{1}; Y_{3} es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})alquilo; o Y_{1}, Y_{2} e Y_{3}, junto con el carbono al cual están fijados, forman una de las estructuras siguientes
37 
\vskip1.000000\baselineskip
38
o
39
\quad
donde r es de 0 a 3; w y u son cada uno 0-3, siempre que la suma de w y u sea igual a 1-3; c y d son independientemente 1 ó 2; s es de 1 a 5; y el anillo E es un anillo R_{4}-fenilo o R_{5}-heteroarilo fusionado;
\quad
R_{10} es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} y -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
\quad
R_{11} es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende R_{10}, -CF_{3}, -OCF_{3}, NO_{2} y halo;
\quad
o los sustituyentes de R_{11} en los átomos de carbono del anillo adyacente pueden formar entre sí un anillo metilendioxi o etilendioxi;
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente de entre el grupo que comprende hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, arilo y arilo (C_{1}.C_{6})alquilo;
\quad
R_{3} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende H, R_{4}-arilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, R_{5}-heteroarilo, R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -S(O)_{0-2}R_{12};
\quad
R_{6} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -SR_{12};
\quad
R_{4} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -OCF_{3}, -NR_{8}R_{9}, -(C_{1} -C_{6})alquilo, -NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N(R_{14})_{2}, -SO_{2}R_{8}, -SOR_{8}, -SR_{8}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -COCF_{3}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8}, -COOR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOOC(CH_{3})_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOCF_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHSO_{2}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCONH-(C_{1}-C_{6})-alquilo y
40
\quad
donde f es de 0 a 6; o los sustituyentes de R_{4} en los átomos de carbono del anillo adyacente pueden formar entre sí un anillo metilendioxi o etilendioxi;
\quad
R_{5} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -OCF_{3}, -NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N(R_{14})_{2}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8} y -COOR_{8};
\quad
R_{7} es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} o -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
\quad
R_{12} es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-SR_{8} o arilo (C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
R_{13} es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende H, (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alcoxi y halo;
\quad
R_{14} es seleccionado independientemente de entre el grupo que comprende H, (C_{1}-C_{6})alquilo y R_{13}-C_{6}H_{4}-CH_{2}-
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 25 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
27. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto analgésico según la reivindicación 25 en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor en un paciente que lo necesita.
28. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 25 en la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica del receptor ORL1 en un paciente que lo necesita.
29. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 25 en la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica de un receptor opiáceo en una paciente que lo necesita.
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