ES2315426T3 - (20s)-1alfa-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol y sus usos. - Google Patents
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Abstract
(20S)-1alfa-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol que tiene la fórmula: (Ver fórmula)
Description
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
y sus usos.
Esta invención se refiere a compuestos de
vitamina D y, más particularmente, a
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
y a sus usos farmacéuticos.
Se sabe que la hormona natural,
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y su análogo
en la serie del ergosterol, es decir
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{2}, son
reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y
seres humanos, y también se ha establecido su actividad en la
diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y testado muchos
análogos estructurales de estos metabolitos, incluidas
1\alpha-hidroxivitamina D_{3},
1\alpha-hidroxivitamina D_{2}, diversas
vitaminas homologadas en la cadena lateral y análogos fluorados.
Algunos de estos compuestos exhiben una interesante separación de
actividades en la diferenciación celular y en la regulación del
calcio. Esta diferencia en la actividad puede ser útil en el
tratamiento de una diversidad de enfermedades, tales como
osteodistrofia renal, raquitismos resistentes a la vitamina D,
osteoporosis, psoriasis y determinadas afecciones.
Recientemente se ha descubierto una nueva clase
de análogos de vitamina D, es decir, los denominados compuestos
19-nor-vitamina D, los cuales se
caracterizan por el reemplazo del grupo metileno exocíclico en el
anillo A (carbono 19), típico del sistema de vitaminas D, por dos
átomos de hidrógeno. El ensayo biológico de de análogos
19-nor de este tipo (es decir
1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina
D_{3}) reveló un perfil de actividad selectiva con una elevada
potencia para inducir la diferenciación celular y una muy baja
actividad de movilización del calcio. Así, estos compuestos son
potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento
de afecciones, o el tratamiento de diversos trastornos de la piel.
Se han descrito dos métodos de síntesis diferentes de análogos de
19-nor-vitamina D de este tipo
(Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990);
Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) y
DeLuca et al., patente de EE.UU. nº 5.086.191).
En la patente de EE.UU. nº 4.666.634 se han
descrito análogos de 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} y se han examinado por parte del grupo de Chugai como
potenciales fármacos para la osteoporosis y en calidad de agentes
antitumores. Véase también Okano et al., Biochem. Biophys.
Res. Commun. 163, 1444 (1989). También se han preparado y
testado otros análogos de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}
2-sustituidos en el anillo A (con grupos
hidroxialquilo, p. ej. ED-120, y fluoroalquilo)
(Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993);
Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993);
Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994) y J.
Org. Chem. 60, 4617 (1995)).
Recientemente, se han sintetizado también
análogos de
1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina
D_{3} 2-sustituidos, es decir compuestos
sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca
et al., patente de EE.UU. nº 5.536.713) con grupos
2-alquilo (DeLuca et al., patente de EE.UU.
nº 5.945.410) y con grupos 2-alquilideno (DeLuca
et al., patente de EE.UU. nº 5.843.928), los cuales exhiben
interesantes y selectivos perfiles de actividad. Todos estos
estudios indican que los sitios de unión en los receptores de
vitamina D pueden albergar diferentes sustituyentes en
C-2 en los análogos de vitamina D sintetizados.
En un esfuerzo continuo por explorar la clase
19-nor de compuestos de vitamina D
farmacológicamente importantes, se ha sintetizado y testado un
análogo que se caracteriza por la presencia de un sustituyente
metileno en el carbono 2 (C-2). De particular
interés es el análogo que se caracteriza por un grupo hidroxilo en
el carbono 1 y una cadena lateral acortada, fijada al carbono 20,
es decir
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
(al que se alude en esta memoria como 2-MbisP).
Este análogo de vitamina D pareció una diana interesante, debido a
que el grupo metileno, relativamente pequeño, en C-2
no debería interferir con la unión al receptor de vitamina D.
Además, estudios mecánicos moleculares realizados en el modelo de
1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-vitaminas
indican que una modificación molecular de este tipo no cambia
esencialmente la conformación del anillo de ciclohexanodiol. Sin
embargo, la introducción del gripo 2-metileno en el
esqueleto de carbonos de
19-nor-vitamina D cambia el
carácter de sus 1\alpha- y 3\beta-hidroxilos en
el anillo A. Ambos se encuentran ahora en las posiciones alílicas,
de manera similar como un grupo 1\alpha-hidroxilo
(crucial para la actividad biológica) en la molécula de la hormona
natural, 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}.
La purificación de compuestos orgánicos, en
especial los designados para uso farmacéutico, es de una importancia
considerable para que los químicos sinteticen compuestos de este
tipo. La preparación del compuesto requiere habitualmente muchas
etapas de síntesis y, por lo tanto, el producto final puede ser
contaminado no sólo por subproductos derivados de la última etapa
de síntesis del proceso, sino también por compuestos que se formaron
en etapas previas. Incluso la purificación cromatográfica, que es
un procedimiento muy eficiente, pero relativamente que lleva mucho
tiempo, no proporciona, habitualmente, compuestos que sean lo
suficientemente puros como para ser utilizados como fármacos.
Dependiendo del método utilizado para sintetizar
compuestos de 1\alpha-hidroxivitamina D, pueden
acompañar al producto final diferentes compuestos secundarios
indeseables. Así, por ejemplo, si se efectúa una hidroxilación
directa en C-1 del isómero 5,6-trans
geométrico de la vitamina D, seguida de una oxidación con
SeO_{2}/NMO y una irradiación fotoquímica [véase Andrews et
al., J. Org. Chem. 51, 1635 (1986); Calverley et
al., Tetrahedron 43, 4609 (1987); Choudry et al.,
J. Org. Chem. 58, 1496 (1993)], el producto
1\alpha-hidroxivitamina D final puede ser
contaminado con isómeros 1\beta-hidroxi, así como
5,6-trans. Si el método consiste en la oxidación
alílica en C-1 del precursor
4-fenil-1,2,4-triazolin-3,5-diona
del compuesto de previtamina D, seguida de la ciclorreversión del
precursor modificado en condiciones de carácter básico [Nevinckx
et al., Tetrahedron 47, 9419 (1991); Vanmaele et
al., Tetrahedron 41, 141 (1985) y 40, 1179 (1991);
Vanmaele et al., Tetrahedron Lett. 23 995 (1982)], se
puede esperar que la 1\alpha-hidroxivitamina
deseada pueda ser contaminada con la previtamina
5(10),6,8-trieno y el isómero 1\beta. Uno
de los métodos de hidroxilación en C-1 más útiles,
de un alcance muy amplio y de numerosas aplicaciones, es el proceso,
experimentalmente simple, elaborado por Paaren et al.,
[véase J. Org. Chem. 45, 3253 (1980) y Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A. 75, 2080 (1978)]. Este método consiste en la
oxidación alílica de derivados de 3.5-ciclovitamina
D, fácilmente obtenidos a partir de la solvolisis tamponada de
tosilatos de vitamina D, con SeO_{2}/t-BuOOH, y
subsiguiente ciclorreversión catalizada por ácidos en los
compuestos 1\alpha-hidroxi deseados. Teniendo en
cuenta esta vía de síntesis, es razonable asumir que el producto
final puede estar contaminado con el epímero
1\alpha-hidroxi, el isómero
5,6-trans y la forma de previtamina D.
1\alpha-hidroxivitamina D_{4} es otro
contaminante indeseable encontrado en compuestos de
1\alpha-hidroxivitamina D, sintetizados a partir
de la vitamina D_{2} o a partir de ergosterol.
1\alpha-hidroxivitamina D_{4} resulta de la
oxidación en C-1 de la vitamina D_{4} la cual, a
su vez, se deriva de la contaminación del material de ergosterol
comercial. Típicamente, el producto final puede contener hasta
aproximadamente 1,5% en peso de
1\alpha-hidroxivitamina D_{4}. Así, sería muy
deseable una técnica de purificación que eliminara, o redujera
sustancialmente la cantidad de
1\alpha-hidroxivitamina D_{4} en el producto
final a menos de aproximadamente 0,1-0,2% en
peso.
El sistema de trieno conjugado de vitamina D no
solamente es sensible al calor y a la luz, sino que también es
propenso a la oxidación, conduciendo a la mezcla compleja de
compuestos muy polares. La oxidación sucede, habitualmente, cuando
un compuesto de vitamina D ha sido almacenado durante un tiempo
prolongado. Otros tipos de procedimientos que pueden conducir a una
descomposición parcial de compuestos de vitamina D consisten en
reacciones de eliminación de algo de agua; su fuerza impulsora es la
posición alílica (1\alpha) y homoalílica (3\beta) de los grupos
hidroxi. La presencia de productos de oxidación y eliminación de
este tipo, arriba mencionados, se puede detectar fácilmente
mediante cromatografía en capa delgada. Así, por ejemplo, al
utilizar láminas de sílice de aluminio prerrevestidas [con
indicador de UV; de EM Science (Cherry Hill, NJ)] y sistema
disolvente de hexano-acetato de etilo (4:6), la
mancha de 1\alpha-OH-D_{2}
(R_{f} 0,27) y sus productos de eliminación (R_{f}s aprox.
0,7-0,9) son visibles a la luz ultravioleta.
También, después de atomizar con ácido sulfúrico y de calentar, se
puede visualizar una mancha adicional (R_{f} 0), derivada de
productos de oxidación.
Habitualmente, todos los procesos de
1\alpha-hidroxilación requieren al menos una
purificación cromatográfica. Sin embargo, incluso compuestos de
1\alpha-hidroxivitamina D purificados por
cromatografía, a pesar de mostrar datos espectroscópicos
consistentes, lo cual sugiere una homogeneidad, no cumplen los
criterios de pureza requeridos para los agentes terapéuticos que
pueden ser administrados por vía oral, parenteral o transdermal.
Por lo tanto, era evidente que se requiere un método de purificación
de 2MBP adecuado.
La presente invención se dirige a
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
(2-MbisP), a su actividad biológica, a diversos
usos farmacéuticos para este compuesto y a un método para purificar
el compuesto para obtenerlo en forma cristalina.
Estructuralmente, este análogo de
19-nor se caracteriza por la fórmula general I según
se muestra a continuación:
El compuesto anterior exhibe un modelo de
actividad biológica deseado y muy ventajoso. Este compuesto se
caracteriza por una unión, relativamente elevada, a receptores de
vitamina D, pero una actividad de transporte de calcio en el
intestino muy baja en comparación con la de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, y tiene una
capacidad muy baja de movilizar calcio desde los huesos en
comparación con 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}. Por consiguiente, este compuesto se puede caracterizar por
tener poca actividad calcémica, si es que la tiene. Así, puede ser
útil como terapia para la supresión de hiperparatiroidismo
secundario de osteodistrofia renal.
Se ha descubierto también que el compuesto de la
invención es especialmente adecuado para el tratamiento y la
profilaxis de trastornos humanos que se caracterizan por un
desequilibrio del sistema inmunitario, p. ej. enfermedades
autoinmunes, incluidas esclerosis múltiple, lupus, diabetes
mellitus, reacción de hospedante frente a injerto y rechazo de
trasplantes de órganos; y, adicionalmente, para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, asma y
enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad
celiaca y enfermedad de Crohn, así como la mejora en la curación de
fracturas de huesos e injertos mejorados de huesos. Acné, alopecia
e hipertensión son otros estados que pueden ser tratados con el
compuesto de la invención.
El compuesto de arriba se caracteriza también
por una actividad de la diferenciación celular relativamente alta.
Así, este compuesto proporciona también un agente terapéutico para
el tratamiento de la psoriasis, o como un agente
anti-cáncer, en especial contra la leucemia, cáncer
de colon, cáncer de mama y cáncer de próstata. Además, debido a su
actividad de la diferenciación celular relativamente alta, este
compuesto proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de
diversos estados de la piel, incluidas arrugas, carencia de una
adecuada hidratación dérmica, es decir piel seca, carencia de una
adecuada firmeza de la piel, es decir piel floja, e insuficiente
secreción de sebo. El uso de este compuesto resulta, así, no sólo en
la humectación de la piel, sino que también mejora la función de
barrera de la piel.
El compuesto puede estar presente en una
composición para tratar las enfermedades y trastornos arriba
reseñados en una cantidad de aproximadamente 0,01 \mug/g hasta
aproximadamente 100 \mug/g de la composición, y puede ser
administrado por vía tópica, transdérmica, oral o parenteral en
dosificaciones de aproximadamente 0,01 \mug/día hasta
aproximadamente 100 \mug/día.
También se investigó la purificación de
2-MbisP por medio de cristalización. El disolvente
juega un papel crucial en un procedimiento de cristalización y,
típicamente, es una sustancia líquida individual o una mezcla
adecuada de diferentes líquidos. Para cristalizar
2-MbisP, el disolvente y/o sistema disolvente más
apropiado se caracteriza por los siguientes factores:
(1) baja toxicidad;
(2) bajo punto de ebullición;
(3) importante dependencia de las propiedades de
solubilidad con respecto a temperatura (condición necesaria para
proporcionar un rendimiento en la cristalización satisfactorio);
y
(4) coste relativamente bajo.
Se encontró que disolventes muy apolares (p.ej.
hidrocarburos) no eran adecuados, debido a la baja solubilidad de
2-MbisP en ellos. Se producía más bien la situación
inversa en medios disolventes muy polares (p. ej. alcoholes), en
los que 2-MbisP mostraba una solubilidad demasiado
elevada. Por lo tanto, se concluyó que para la cristalización con
éxito de 2-MbisP se requiere un disolvente de
polaridad media. De manera interesante se encontró que el hexano,
tan frecuentemente utilizado para fines de cristalización, era menos
adecuado para la cristalización de 2-MbisP. Sin
embargo, se encontró que un disolvente individual, a saber acetona,
era el más útil para la cristalización de 2-MbisP.
Además, se piensa que sistemas disolventes que utilizan acetato de
etilo, o isopropanol, o cloroformo, o diclorometano, o dietiléter
también se comportarían bien. Estos disolventes son todos muy
fáciles de separar por evaporación u otros métodos bien conocidos.
En todos los casos el proceso de cristalización se producía fácil y
eficazmente; y los cristales precipitados eran lo suficientemente
grandes como para asegurar su recuperación mediante filtración.
Las figuras 1A - 1E ilustran las estructuras de
los compuestos descritos y testados en esta memoria, a saber
1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina
D_{3}, aquí en lo que sigue
1,25(OH)_{2}19-nor-D_{3}
(fig. 1A); la hormona nativa
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, aquí en lo
que sigue 1,25(OH)_{2}D_{3} (fig. 1B);
1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-pregnacalciferol,
aquí en lo que sigue 2-Mpregna (fig. 1C);
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol,
aquí en lo que sigue 2-MbisP (fig. 1D); y
1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-homopregnacalciferol,
aquí en lo que sigue 2-MP (fig. 1E);
la figura 2 es una gráfica que ilustra la
actividad relativa de
1,25(OH)_{2}19-nor-D_{3},
2-Mpregna, 2-MbisP,
2-MP y 1,25(OH)_{2}D_{3} para
competir por la unión con [^{3}H]-
1,25(OH)_{2}-D_{3} al receptor de
vitamina D de rata de longitud completa y recombinante;
la figura 3 es una gráfica que ilustra el
porcentaje de la diferenciación de células HL-60
como función de la concentración de
1,25(OH)_{2}19-nor-D_{3},
2-Mpregna, 2-MbisP,
2-MP y 1,25(OH)_{2}D_{3};
las figuras 4A - 4C son histogramas que ilustran
la actividad de metabolización del calcio en los huesos de
1,25(OH)_{2}D_{3} y
1,25(OH)_{2}19-nor-D_{3}
en comparación con 2-MbisP (fig. 4A),
2-Mpregna (fig. 4B) y 2-MP (fig.
4C);
las figuras 5A - 5C son histogramas que ilustran
la actividad del transporte de calcio intestinal de
1,25(OH)_{2}D_{3} y
1,25(OH)_{2}19-nor-D_{3}
en comparación con 2-MbisP (fig. 5A),
2-Mpregna (fig. 5B) y 2-MP (fig.
5C);
la figura 6 es un histogramas que ilustra los
niveles de calcio en el suero sanguíneo en ratas hembras después de
tratamiento con dosis crónicas de
1,25(OH)_{2}D_{3} y
1,25(OH)_{2}19-nor-D_{3}
en comparación con 2-MbisP (fig. 6A),
2-Mpregna (fig. 6B) y 2-MP (fig.
6C); y
la figura 7 es una ilustración de la estructura
tridimensional de 2-MbisP según se define por los
parámetros posicionales atómicos descubiertos y recogidos en esta
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó y testó
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
(al que se alude en esta memoria como 2-MbisP).
Estructuralmente, este análogo de 19-nor se
caracteriza por la fórmula general I previamente ilustrada en esta
memoria.
La preparación de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
con la estructura básica I se puede conseguir mediante un método
general común, es decir la condensación de una cetona II bicíclica
de tipo Windaus-Grundmann con el óxido de fosfina
alílico III para dar el correspondiente análogo de
2-metileno-19-nor-vitamina
D IV, seguida de la desprotección en C-1 y
C-3 en el último compuesto IV para obtener el
compuesto I, es decir
2-MbisP.
2-MbisP.
En las estructuras II, III y IV los grupos
Y_{1} e Y_{2} son grupos protectores de hidroxi, entendiéndose
también que cualesquiera funcionalidades que puedan ser sensibles o
que puedan interferir con la reacción de condensación estén
adecuadamente protegidas como es bien conocido en la técnica. El
procedimiento arriba mostrado representa una aplicación del
concepto de síntesis convergente, que ha sido eficazmente aplicado
para la preparación de compuestos de vitamina D [p. ej. Lythgoe
et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe,
Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org.
Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org.
Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem.
51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et
al., patente de EE.UU. nº 5.086.191; DeLuca et al.,
patente de EE.UU. nº 5.536.713].
Las hidrindanonas de la estructura general II
son conocidas o se pueden preparar por métodos conocidos.
Para la preparación de los óxidos de fosfina de
la estructura general III requeridos se ha desarrollado una vía de
síntesis partiendo de un derivado de quinicato de metilo el cual se
obtiene fácilmente a partir de ácido
(1R,3R,4S,5R)-(-)-quínico, según se describe por
Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) y
DeLuca et al., patente de EE.UU. nº 5.086.191.
El procedimiento global de la síntesis del
compuesto I se ilustra y describe de una forma más completa en la
patente de EE.UU. nº 5.843.928, con el título "Compuestos de
2-alquilideno-19-nor-vitamina
D" y en la patente de EE.UU. nº 6.440.953, con el título
1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
y sus usos.
Tal como se utiliza en la memoria descriptiva y
en las reivindicaciones, la expresión "grupo protector de
hidroxi" significa cualquier grupo comúnmente utilizado para la
protección temporal de funciones hidroxi tales como, por ejemplo,
grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (a
los que se alude en lo que sigue en esta memoria como grupos
"sililo") y grupos alcoxialquilo. Grupos protectores de
alcoxicarbonilo son agrupaciones
alquil-O-CO-, tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo. El
término "acilo" significa un grupo alcanoílo de 1 a 6
carbonos, en todas sus formas isoméricas, o un grupo
carboxialcanoílo de 1 a 6 carbonos, tal como un grupo oxalilo,
malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático, tal
como benzoílo, o un grupo benzoílo sustituido con halo, nitro o
alquilo. La palabra "alquilo", tal como se usa en la
descripción de las reivindicaciones, significa un radical alquilo de
cadena lineal o ramificada de 1 a 10 carbonos, en todas su formas
isoméricas. Grupos protectores de alcoxialquilo son agrupaciones,
tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo o
tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores de
sililo preferidos son trimetilsililo, trietilsililo,
t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo,
difenilmetilsililo, fenildimetilsililo,
difenil-t-butilsililo y radicales
sililo alquilados análogos. El término "arilo" especifica un
grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con alquilo, nitro o
halo.
Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo
hidroxi derivatizado o protegido por cualquiera de los grupos
anteriores, comúnmente utilizados para la protección temporal o
permanente de funciones hidroxi, p. ej. los grupos sililo,
alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, tal como se han definido
previamente. Los términos "hidroxialquilo",
"deuteroalquilo", "aminoalquilo", "halógenoalquilo",
"alcoxialquilo", "ariloxialquilo" y "fluoroalquilo"
se refieren a un radical alquilo sustituido con uno o más de los
grupos hidroxi, deuterio, amino, halógeno, alcoxi, ariloxi o
fluoro, respectivamente. Un grupo "halógeno" incluye cualquiera
de los cinco elementos flúro, cloro, bromo, yodo y astatina que
forman parte del grupo VIIA de la Tabla Periódica.
Haciendo ahora referencia a los Esquemas
I-III, se ilustran tres métodos diferentes de
sintetizar 2-MbisP partiendo de la vitamina
D_{2}. Las cinco primeras etapas son idénticas (mostradas en el
Esquema I) para cada síntesis para obtener el
20(S)-aldehído protegido. Después de ello, en
los Esquemas I y II el aldehído se convierte en el
bis-homo de dos formas diferentes (Esquema I frente
a Esquema II). En contraposición, el Esquema III ilustra una
conversión directa del 20(S)-aldehído en la
cadena lateral de bis-homo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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La introducción de un grupo metileno en la
posición 2 de
1\alpha-hidroxi-19-nor-pregnacalciferol
tenía un pequeño efecto, o ninguno, sobre la unión al receptor de
la vitamina D intestinal porcina, en comparación con
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}. Este
compuesto se unía igualmente bien al receptor porcino en
comparación con la 1,25-(OH)_{2}D_{3} (figura 2). De
estos resultados podría esperarse que este compuesto tendría una
actividad biológica equivalente. Sin embargo, sorprendentemente, la
sustitución 2-metileno en 2-MbisP
producía un análogo muy selectivo con una actividad biológica
única.
La figura 4B muestra que 2-MbisP
tiene una muy pequeña actividad en comparación con la de
1,25-dihidroxivitamina D_{3}
(1,25-(OH)_{2}D_{3}), la hormona natural, en la
estimulación del transporte intestinal de calcio.
La figura 5B demuestra que
2-MbisP tiene una muy pequeña actividad de
movilización del calcio en los huesos en comparación con
1,25-(OH)_{2}D_{3}.
Las figuras 4B y 5B ilustran, así, que
2-MbisP se puede caracterizar por tener una pequeña
actividad calcémica, si es que la tiene.
La figura 3 ilustra que 2-MbisP
es casi tan potente como 1,25-(OH)_{2}D_{3} sobre la
proliferación de HL-60, haciéndole un excelente
candidato para el tratamiento de la psoriasis y del cáncer, en
especial contra la leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y
cáncer de próstata. Además, debido a su diferenciación celular,
relativamente alta, este compuesto proporciona un agente terapéutico
para el tratamiento de diversos estados de la piel, incluidas
arrugas, carencia de una adecuada hidratación dérmica, es decir piel
seca, carencia de una adecuada firmeza de la piel, es decir piel
floja, e insuficiente secreción de sebo. El uso de este compuesto
resulta, así, no sólo en la humectación de la piel, sino que también
mejora la función de barrera de la piel.
La figura 6 muestra un análisis del calcio en el
suero en ratas después de administración de dosis crónicas de
2-MbisP. Estos datos proporcionan un soporte
adicional para los datos en las figuras 4B y 5B de que
2-MbisP tiene una muy pequeña actividad calcémica
y, así, un riesgo, relativamente bajo, de producir hipercalcemia a
las dosis recomendadas.
La batería de análisis in vitro e in
vivo descritos en Sicinski et al. (J. Med. Chem. 41,
4662-4674, 1998) se utilizó para comparar las
actividades biológicas de los compuestos 2-Mpregna,
2-MbisP y 2-MP con
1,25-(OH)_{2}
19-nor-D_{3} y
1,25-(OH)_{2}D_{3}, la hormona de la vitamina D
nativa.
La diferenciación de HL-60
promielocítico en monocitos se determinó según se describe por
Ostrem et al. (J. Biol. Chem. 262,
14164-14171, 1987).
Unión a VDR y diferenciación de células
HL60. 2-MbisP, 2-Mpregna y
2-MP son casi equivalentes (Ki = 0,3, 0,6 y 0,3 nM
para 2-Mpregna, 2-MbisP y
2-MP, respectivamente) en su capacidad por competir
con [^{3}H]-1,25(OH)_{2}D_{3}
por la unión al receptor de vitamina D de rata de longitud completa
y recombinante (figura 2). Además, la actividad de unión
competitiva de estos tres compuestos es similar a la de
1,25-(OH)_{2}
19-nor-D_{3} (Ki = 0,2 nM), así
como a la de la hormona nativa, 1,25-(OH)_{2}D_{3} (Ki =
0,1 nM). Existe una pequeña diferencia entre cualquiera de estos
cinco compuestos en su capacidad (eficacia o potencia) por fomentar
la diferenciación de HL60, con la posible excepción de
2-Mpregna (CE_{50} = 17 nM), que es ligeramente
menos potente que 2-MbisP (CE_{50} = 7 nM),
2-MP (CE_{50} = 6 nM), 1,25-(OH)_{2}
19-nor-D_{3} (CE_{50} = 4 nM) y
1,25-(OH)_{2}D_{3} (CE_{50} = 5 nM) (véase la figura
3). Este resultado sugiere que 2-MbisP será muy
eficaz en la psoriasis, debido a que tiene una actividad celular
directa en provocar la diferenciación celular y en suprimir el
desarrollo celular. También indica que tendrá una actividad
significativa como un agente anticancerígeno, en especial contra
leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de próstata, así
como contra estados de la piel, tal como piel seca (carencia de
hidratación dérmica), excesiva piel floja (insuficiente firmeza de
la piel), insuficiente secreción de sebo y arrugas.
Movilización del calcio desde el hueso y
absorción de calcio intestinal en animales deficientes en vitamina
D. Utilizando ratas deficientes en vitamina D en una dieta baja
en calcio (0,02%), se testaron las actividades de estos compuestos
en el intestino y los huesos. Como se esperaba, la hormona nativa
(1,25-(OH)_{2}D_{3}) incrementaba los niveles de calcio
en el suero en todas las dosificaciones (fig. 4). La figura 4
muestra también que 2-MbisP,
2-Mpregna y 2-MP tienen una pequeña
actividad, si la tienen, en la movilización de calcio desde los
huesos. La administración de 2-MbisP,
2-Mpregna, 2-MP ó
1,25-(OH)_{2}
19-nor-D_{3} a razón de 260
pmol/día durante 7 días no dio como resultado la movilización de
calcio de los huesos, y el aumento de la cantidad de
2-MbisP, 2-Mpregna y
2-MP hasta 1300 pmol/día (5 veces) no tuvo efecto
alguno. Se obtuvieron hallazgos similares con
1,25-(OH)_{2}
19-nor-D_{3}.
El transporte intestinal de calcio se evaluó en
los mismos grupos de animales utilizando el método del saco
evertido intestinal (figura 5). Estos resultados demuestran que
2-MbisP y 2-Mpregna no fomentan el
transporte intestinal de calcio cuando se administran a razón de
260 ó 1300 pmol/día, mientras que 1,25-(OH)_{2}D_{3}
fomenta un incremento significativo a la dosis de 260 pmol/día. En
contraposición a 2-MbisP y
2-Mpregna, 2-MP mostró una
actividad de transporte de calcio equivalente a
1,25-(OH)_{2}D_{3} a esta concentración y a la
concentración 5 veces más alta, pero dosis más elevadas disminuían
realmente este actividad. Como se muestra en la figura 4,
1,25-(OH)_{2}
19-nor-D_{3}, al igual que los
derivados 2-MbisP y 2-Mpregna,
carece de actividad de transporte intestinal de calcio.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Respuesta del calcio en el suero en animales
deficientes en vitamina D en una dieta normal de calcio. La
conveniencia de 2-MbisP, 2-Mpregna
y 2-MP se ejemplifica por su incapacidad de producir
hipercalcemia en animales normales, en comparación con
1,25-(OH)_{2}
19-nor-D_{3} y
1,25-(OH)_{2}D_{3}. En el experimento mostrado en la
figura 6, se administraron a ratas hembras, normales, 2500 pmol/día
durante 7 días de 1,25-(OH)_{2}D_{3} ó 5000 pmol/día de
2-MbisP, 2-Mpregna,
2-MP ó 1,25-(OH)_{2}
19-nor-D_{3}. Las dosis se
administraron a dos grupos separados de animales por la vía oral o
intraperitoneal, y los niveles de calcio en el suero se calcularon
4 horas después de la última dosis. Animales que recibían
1,25-(OH)_{2}D_{3} por una cualquiera de las dos vías
exhibiían una hipercalcemia, algunos lo suficientemente grave como
para requerir la eutanasia. De igual modo, 1,25-(OH)_{2}
19-nor-D_{3} producían una franca
hipercalcemia. En contraposición, no se observó incremento en el
calcio en el suero alguno en alguno de los animales que recibían los
compuestos 2-MP, 2-MbisP ó
2-Mpregna.
Estos resultados ilustran que
2-MbisP es un excelente candidato para numerosas
terapias en seres humanos, y que puede ser útil en en un cierto
número de circunstancias, tales como enfermedades autoinmunitarias,
cáncer y psoriasis. 2-MbisP es un excelente
candidato para tratar la psoriasis, ya que: (1) tiene una unión a
VDR y una actividad de diferenciación celular significativas; (2)
carece de responsabilidad hipercalcémica a diferencia de
1,25-(OH)_{2}
19-nor-D_{3} y
1,25-(OH)_{2}D_{3}; y (3) se sintetiza fácilmente. Dado
que 2-MbisP tiene una importante actividad de unión
al receptor de la vitamina D, pero una escasa capacidad de aumentar
el calcio en el suero sanguíneo, puede ser también útil para el
tratamiento de la osteodistrofia renal.
Para los fines de tratamiento, el compuesto de
esta invención, definido por la fórmula I, se puede formular para
aplicaciones farmacéuticas como una solución en disolventes inocuos,
o como una emulsión, suspensión o dispersión en disolventes o
soportes adecuados, o como píldoras, tabletas o cápsulas, junto con
soportes sólidos, de acuerdo con métodos convencionales conocidos
en la técnica. Cualesquiera de formulaciones de este tipo pueden
también contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables y no
tóxicos, tales como estabilizadores, antioxidantes, aglutinantes,
agentes colorantes o agentes emulsionantes o modificadores del
sabor.
El compuesto se puede administrar por vía oral,
tópica, parenteral o transdermal. El compuesto se administra,
ventajosamente, mediante inyección o mediante infusión intravenosa o
soluciones estériles adecuadas, o en forma de dosis líquidas o
sólidas a través del tracto alimentario, o en forma de cremas,
ungüentos, parches o vehículos similares, adecuados para
aplicaciones transdermales. Son apropiadas dosis de 0,01 \mug a
100 \mug por día de los compuestos para los fines de tratamiento,
siendo ajustadas estas dosis de acuerdo con la enfermedad a tratar,
su gravedad y la respuesta del sujeto, según se entiende bien en la
técnica. Dado que el compuesto exhibe una especificidad de acción,
cada uno puede ser administrado adecuadamente solo, o junto con
dosis clasificadas de otro compuesto de vitamina D activo - p. ej.
1\alpha-hidroxivitamina D_{2} o D_{3}, ó
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} - en
situaciones en las que se encuentran ventajosos diferentes grados
de movilización de mineral en los huesos y estimulación del
transporte de calcio.
Composiciones para uso en los tratamientos antes
mencionados comprenden una cantidad eficaz del
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
según se define por la fórmula I anterior en calidad del
ingrediente activo, y un soporte adecuado. Una cantidad eficaz de
un compuesto de este tipo para uso de acuerdo con esta invención es
de aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente 100 \mug por g
de composición, y se puede administrar por vía tópi-
ca, transdermal, oral o parenteral, en dosificaciones de aproximadamente 0,01 \mug/día a aproximadamente 100 \mug/día.
ca, transdermal, oral o parenteral, en dosificaciones de aproximadamente 0,01 \mug/día a aproximadamente 100 \mug/día.
El compuesto se puede formular en forma de
cremas, lociones, ungüentos, parches tópicos, píldoras, cápsulas o
tabletas, o en forma líquida, tales como soluciones, emulsiones,
dispersiones o suspensiones en un disolvente o aceites
farmacéuticamentes inocuos y aceptables, y preparaciones de este
tipo pueden contener, además, otros componentes farmacéuticamente
inocuos o beneficiosos, tales como estabilizantes, antioxidantes,
emulsionantes, agentes colorantes, aglutinantes o agentes
modificadores del sabor.
El compuesto se administra, ventajosamente, en
cantidades suficientes para efectuar la diferenciación de
promielocitos en macrófagos normales. Son adecuadas dosificaciones
como las descritas anteriormente, entendiéndose que las cantidades
dadas se han de ajustar de acuerdo con la gravedad de la enfermedad,
y el estado y respuesta del sujeto, como se entiende bien en la
técnica.
Las formulaciones de la presente invención
comprenden un ingrediente activo en asociación con un soporte
farmacéuticamente aceptable para el mismo y, opcionalmente, otros
ingredientes terapéuticos. El soporte ha de ser "aceptable",
en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las
formulaciones y no se perjudicial para el receptor del mismo.
Formulaciones de la presente invención,
adecuadas para la administración por vía oral, pueden estar en forma
de unidades discretas tal como cápsulas, saquitos, tabletas o
pastillas, cada uno de los cuales contiene una cantidad
predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo o
gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido
acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite
en agua o una emulsión de agua en aceite.
Formulaciones para la administración por vía
rectal pueden estar en forma de un supositorio que incorpora el
ingrediente activo y el soporte tal como manteca de cacao, o en
forma de un enema.
Formulaciones adecuadas para la administración
por vía parenteral comprenden convenientemente una preparación del
ingrediente activo oleosa o acuosa, estéril, que es preferiblemente
isotónica con la sangre del receptor.
Formulaciones adecuadas para la administración
tópica incluyen preparaciones líquidas o
semi-líquidas tales como linimentos, lociones,
aplicaciones, emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite,
tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones,
tales como gotas; en forma de sprays.
Para el tratamiento del asma, se puede utilizar
la inhalación de polvo, formulaciones
auto-propelantes o de spray, dispensadas con un
spray, un nebulizador o un atomizador. Las formulaciones, cuando se
dispensan, tienen preferiblemente un tamaño de partícula en el
intervalo de 10 a 100 \mu.
Las formulaciones pueden presentarse,
convenientemente, en forma de unidad de dosificación y se pueden
preparar por cualesquiera de los métodos bien conocidos en el
sector de farmacia. Por la expresión "unidad de dosificación"
se quiere dar a entender una dosis unitaria, es decir sencilla que
sea capaz de ser administrada a un paciente en forma de una dosis
unitaria, física y químicamente estable, que comprende el
ingrediente activo como tal o una mezcla de éste con diluyentes o
soportes farmacéuticos sólidos o líquidos.
La presente invención proporciona también
2-metileno-19-nor-(20S)-1\alpha-hidroxi-bishomopregnacalciferol
(2-MbisP) en forma cristalina. La presente invención proporciona, además, un valioso método para la purificación de 2-MbisP. La técnica de purificación implica obtener el producto 2-MbisP en forma cristalina, utilizando un proceso de cristalización en el que se disuelve el material de 2-MbisP a purificar utilizando como disolvente un sistema disolvente sencillo constituido por acetona, acetato de etilo, isopropanol, cloroformo, diclorometano o dietil-éter. El disolvente preferido es acetona. Después de ello, el disolvente se puede separar por evaporación, con o sin vacío, o con otros medios, según es bien conocido. La técnica se puede utilizar para purificar una amplia gama de productos finales que contienen 2-MbisP obtenido a partir de cualquier síntesis conocida del mismo, y en concentraciones variables, es decir desde cantidades de microgramos a cantidades de kilogramos. Como es bien conocido por los expertos en esta técnica, debería minimizarse y/o ajustarse la cantidad de disolvente utilizada de acuerdo con la cantidad de 2-MbisP a purificar.
(2-MbisP) en forma cristalina. La presente invención proporciona, además, un valioso método para la purificación de 2-MbisP. La técnica de purificación implica obtener el producto 2-MbisP en forma cristalina, utilizando un proceso de cristalización en el que se disuelve el material de 2-MbisP a purificar utilizando como disolvente un sistema disolvente sencillo constituido por acetona, acetato de etilo, isopropanol, cloroformo, diclorometano o dietil-éter. El disolvente preferido es acetona. Después de ello, el disolvente se puede separar por evaporación, con o sin vacío, o con otros medios, según es bien conocido. La técnica se puede utilizar para purificar una amplia gama de productos finales que contienen 2-MbisP obtenido a partir de cualquier síntesis conocida del mismo, y en concentraciones variables, es decir desde cantidades de microgramos a cantidades de kilogramos. Como es bien conocido por los expertos en esta técnica, debería minimizarse y/o ajustarse la cantidad de disolvente utilizada de acuerdo con la cantidad de 2-MbisP a purificar.
La utilidad y ventajas de los presentes procesos
de cristalización se muestra en los siguientes Ejemplos 1 y 2
específicos. Después de la cristalización, el material precipitado
se observó bajo un microscopio para confirmar su forma cristalina.
Adicionalmente, se efectuó un análisis de difracción de rayos X. Los
rendimientos de las cristalizaciones eran elevados y los cristales
obtenidos mostraron un punto de fusión, relativamente nítido, de
162-164ºC.
El proceso de cristalización descrito del
producto 2-MbisP sintético representa un valioso
método de purificación, el cual puede separar no solamente algunos
productos secundarios, derivados de la vía de síntesis, sino,
además, 1\alpha-hidroxivitamina D_{4}
concomitante. Una impureza de este tipo es el resultado de la
contaminación de ergosterol natural con su análogo
22,23-dihidro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
(a) Producto de 2-MbisP a
purificar se puede disolver en acetona hirviendo (1,2 mL, Aldrich)
bajo una atmósfera de argón, se puede dejar a la temperatura
ambiente (20ºC) durante una pocas horas (1-3 h) y
después en un refrigerador (1,7-7,2ºC) durante una
noche (8-12 h). Los cristales precipitados deberían
separarse por filtración, lavarse con un pequeño volumen de una
acetona fría (0ºC) y secarse.
(b) Estos cristales de 2-MbisP
pueden luego recristalizarse con acetona (0,5 mL) según se describe
en el Ejemplo 1(a). Los cristales precipitados tienen un
punto de fusión, relativamente nítido, de 162-164ºC,
y se observaron bajo un microscopio para confirmar su forma
cristalina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Para el análisis estructural se utilizó un
cristal en forma de plancha, incoloro, con las dimensiones 0,40 x
0,25 x 0,03 mm. Los datos de intensidad se recogieron con un
detector del área Siemens HISTAR montado sobre un goniómetro con
plataforma utilizando una radiación de Cu K\alpha (\lambda =
1,54178 \ring{A}) enfocado con una óptica de Goebel. El cristal
se montó sobre una fina fibra de nilón con grasa al vacío y los
datos se recogieron a la temperatura ambiente, 293ºK. Los datos de
intensidad se midieron como una serie de bastidores de oscilación
\omega, cada uno de 0,25º; éstos estaban constituidos por 5
escáners (500 imágenes cada uno, 40 s/imagen) en el detector
2\theta de -85º y 2 escáners (500 imágenes cada uno, 20 s/imagen)
en el detector 2\theta de -40º. El detector fue hecho funcionar
en el modo 512 x 512 y se dispuso a 6,0 cm de la muestra. La
cobertura de datos únicos estaba completa en un 95,4% a 58,88 grados
en \theta. Al final de la recogida de datos se repitieron los
primeros 50 bastidores y no mostraron esencialmente decadencia
alguna de la difracción del cristal durante la recogida de los
datos. En el intervalo 4,38 < \theta < 58,88º se midió un
total de 6917 datos. Los datos se fusionaron y graduaron para formar
un conjunto de 2697 datos independientes con R(int) = 0,0562
utilizando SAINT (Bruker-AXS, Inc.).
El grupo espacial ortotrómbico
P2(1)2(1)2(1) se determinó
mediante ausencias sistémicas y tests estadísticos y se verificó
mediante subsiguiente refinamiento. La estructura se resolvió por
métodos directos y se refinó por métodos de mínimos cuadrados de
matriz completa sobre F^{2} utilizando
SHELXL-97 (G.M. Sheldrick, 1994; manual de
referencia SHELXTL versión 5, Bruker-AXS, Inc.). Las
posiciones de los átomos de hidrógeno se dispusieron inicialmente
en mapas de la diferencia de Fourier, pero se refinaron mediante un
modelo de conducción con geometrías idealizadas. Átomos de no
hidrógeno se refinaron con parámetros de desplazamiento anisótropos.
Se refinó un total de 229 parámetros frente a 0 limitaciones y 2697
datos para dar wR(F^{2}) = 0,1369 y S = 1,088 para pesos
de w = 1/[s^{2}(F^{2}) + (0,0825 P)^{2}], en que
P = [F^{2}_{o}+ 2 F^{2}_{c}]/3. El
R(F) final era 0,0544 para los 2697 datos observados,
[F > 2s(F)]. El mapa de diferencia final tenía
máximos y mínimos de 0,126 y -0,153 e/\ring{A}^{3},
respectivamente.
En la figura 7 se ilustra la estructura
tridimensional de 2-MbisP, según se define por los
siguientes datos físicos y parámetros posicionales atómicos
descritos y calculados en esta memoria.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
El exponente del factor de
desplazamiento anisotrópico adopta la
forma:
-2\pi^{2}[h^{2}a^{\text{*}2}U11
+ ... + 2 h k a^{\text{*}}b^{\text{*}}
U12]
Claims (28)
1.
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2.
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
en forma cristalina.
3. Una forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 2, que tiene una disposición empaquetada molecular
definida por el grupo ortotrómbico,
P2(1)2(1)2(1) y dimensiones de la
celdilla unidad a = 6,6 \ring{A}, b = 15,5 \ring{A}, c = 20,1
\ring{A}, \alpha = 90º y \gamma = 90º.
4. Uso de una cantidad eficaz de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de la
psoriasis.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
donde
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
es adecuado para la administración por vía oral, parenteral,
transdermal o tópica.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
donde el medicamento comprende
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
en una cantidad de desde 0,01 a 100 \mug/g de la composición.
\newpage
7. Uso de una cantidad eficaz de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad elegida de leucemia, cáncer de
colon, cáncer de mama y cáncer de
próstata.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
donde
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
es adecuado para la administración por vía oral, parenteral o
transdermal.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
donde el medicamento comprende
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
en una cantidad de desde 0,01 a 100 \mug/g de la composición.
10. Uso de una cantidad eficaz de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, elegida de
esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, reacción de
hospedante frente a injerto y rechazo de trasplantes de
órganos.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
donde
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
es adecuado para la administración por vía oral, parenteral o
transdermal.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
donde el medicamento comprende
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
en una cantidad de desde 0,01 a 100 \mug/g de la composición.
\newpage
13. Uso de una cantidad eficaz de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, elegida de
artritis reumatoide, asma y enfermedades inflamatorias del
intestino.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
donde
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
es adecuado para la administración por vía oral, parenteral o
transdermal.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
donde el medicamento comprende
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
en una cantidad de desde 0,01 a 100 \mug/g de la composición.
16. Uso de una cantidad eficaz de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de un estado de la piel, elegido de arrugas,
carencia de una adecuada firmeza de la piel, carencia de una
adecuada hidratación dérmica e insuficiente secreción de
sebo.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en
donde
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
es adecuado para la administración por vía oral, parenteral,
transdermal o tópica.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en
donde el medicamento comprende
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
en una cantidad de desde 0,01 a 100 \mug/g de la composición.
\newpage
19. Uso de una cantidad eficaz de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de la osteodistrofia
renal.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en
donde
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
es adecuado para la administración por vía oral, parenteral o
transdermal.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en
donde el medicamento comprende
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
en una cantidad de desde 0,01 a 100 \mug/g de la composición.
22. Un método para purificar
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol,
que comprende las etapas de:
(a) hervir un disolvente elegido de acetona,
acetato de etilo, isopropanol, cloroformo, diclorometano y
dietil-éter bajo una atmósfera inerte;
(b) disolver un producto que comprende
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
a purificar en el disolvente;
(c) enfriar el disolvente y el producto disuelto
hasta por debajo de la temperatura ambiente durante un periodo de
tiempo suficiente para formar un precipitado de cristales de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol,
y
(d) recuperar los cristales de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol.
23. Un método de acuerdo con la reivindicación
22, que comprende la etapa adicional de permitir que el disolvente
y el producto disuelto se enfríen hasta la temperatura ambiente
antes de enfriar hasta por debajo de la temperatura ambiente.
24. Un método de acuerdo con la reivindicación
22, en el que la atmósfera inerte es una atmósfera de argón.
25. Un método de acuerdo con la reivindicación
22, en el que el disolvente y el producto disuelto se enfrían hasta
entre 1,6 y 7,2ºC.
26. Un método de acuerdo con la reivindicación
22, en el que la etapa de recuperación comprende la filtración.
27. Un método de acuerdo con la reivindicación
22, que comprende la etapa (e) adicional, que comprende repetir las
etapas (a) a (d), utilizando los cristales recuperados de la etapa
(d) en forma del producto de la etapa (b).
\newpage
28.
(20S)-1\alpha-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol
que tiene la fórmula:
para uso en el tratamiento
de
- (i)
- psoriasis;
- (ii)
- una enfermedad elegida de leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de próstata;
- (iii)
- una enfermedad inflamatoria elegida de artritis reumatoide, asma y enfermedades inflamatorias del intestino;
- (iv)
- un estado de la piel elegido de arrugas, carencia de una adecuada firmeza de la piel, carencia de una adecuada hidratación dérmica e insuficiente secreción de sebo; o
- (v)
- osteodistrofia renal.
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