ES2315525T3 - Derivados de 2-(feniltiometil)-morfolina para uso como inhibidores selectivos de la recaptacion de norepinefrina. - Google Patents
Derivados de 2-(feniltiometil)-morfolina para uso como inhibidores selectivos de la recaptacion de norepinefrina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que: Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre alquilo C1-C4, O(alquilo C1-C4), S(alquilo C1-C4), halógeno, hidroxi, CO2(alquilo C1-C4), piridilo, tiofenilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre halógeno, alquilo C1-C4, o O(alquilo C1-C4); X es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre halógeno, alquilo C1-C4, o O(alquilo C1-C4); un grupo alquilo C1-C4; un grupo cicloalquilo C3-C6 o un grupo CH2(cicloalquilo C3-C6); R'''' es H o alquilo C1-C4; cada R 1 es independientemente H o alquilo C1-C4; en la que cada uno de los grupos alquilo C1-C4 mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de
2-(feniltiometil)-morfolina para uso como
inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
morfolina, y a su uso en la inhibición selectiva de la recaptación
de norepinefrina.
La inhibición selectiva de la recaptación de
norepinefrina es un modo de acción relativamente nuevo para el
tratamiento de trastornos afectivos. La norepinefrina parece
desempeñar un importante papel en las alteraciones de la función
vegetativa asociadas con trastornos afectivos, de ansiedad y
cognitivos. El clorhidrato de atomoxetina es un inhibidor selectivo
de la recaptación de norepinefrina, y se comercializa para el
tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención
(ADHD). La reboxetina es también un inhibidor selectivo de la
recaptación de norepinefrina y se comercializa para el tratamiento
de la depresión. El documento WO 99/15177 desvela el uso de
reboxetina para tratar ADHD y el documento WO 01/01973 desvela el
uso de S,S-reboxetina para tratar
ADHD.
ADHD.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I)
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en la
que:
Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido
con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado cada uno
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4},
O(alquilo C_{1}-C_{4}), S(alquilo
C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi,
CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), piridilo,
tiofenilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o
O(alquilo C_{1}-C_{4});
X es un grupo fenilo opcionalmente sustituido
con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado cada uno
independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o O(alquilo
C_{1}-C_{4}); un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un grupo
CH_{2}(cicloalquilo C_{3}-C_{6});
R' es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
cada R^{1} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4};
en la que cada uno de los grupos
alquilo C_{1}-C_{4} mencionados anteriormente
está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de
halógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Para los compuestos de fórmula (I) anteriores,
se prefiere que Ar sea fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes, más preferiblemente con 1 o 2 sustituyentes. Cuando
Ar es un fenilo sustituido, se prefiere que no más de uno de estos
sustituyentes sea un grupo piridilo, tiofenilo o fenilo
opcionalmente sustituido.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores
preferidos son aquellos en los que Ar está
orto-sustituido.
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En otra realización preferida de la presente
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
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en la
que:
Ar es un grupo fenilo;
X es un grupo fenilo;
R' es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
cada R^{1} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4}; y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
En esta realización preferida adicional, el
grupo Ar puede ser fenilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo,
Ar puede ser fenilo no sustituido o, preferiblemente fenilo
sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, preferiblemente con 1
o 2, por ejemplo 1, sustituyente. Cuando está disustituido, el grupo
fenilo sustituido está sustituido preferiblemente en las posiciones
2 y 5. Cuando está monosustituido, el grupo fenilo sustituido está
sustituido preferiblemente en la posición 2. Los sustituyentes
adecuados incluyen alquilo C_{1}-C_{4},
O(alquilo C_{1}-C_{4}), S(alquilo
C_{1}-C_{4}), halógeno, y fenilo opcionalmente
sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o O(alquilo
C_{1}-C_{4}).
En esta realización preferida adicional, el
grupo X puede ser fenilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, X
puede ser fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes,
preferiblemente con 1 sustituyente. Los sustituyentes adecuados
incluyen alquilo C_{1}-C_{4}, O(alquilo
C_{1}-C_{4}), y halógeno.
El término "alquilo
C_{1}-C_{4}" como se usa en este documento
incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de 1, 2, 3 o 4
átomos de carbono, y puede estar no sustituido o sustituido. Se
prefieren los grupos alquilo C_{1}-C_{2}. Los
sustituyentes adecuados incluyen halógeno. De esta manera, el
término "alquilo C_{1}-C_{4}" incluye
haloalquilo. Los términos similares que definen diferentes números
de átomos de C (por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{3}") tienen un significado análogo.
Cuando R' es alquilo C_{1}-C_{4}
preferiblemente está no sustituido. Cuando R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{4} preferiblemente está no
sustituido.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{6}" como se usa en este documento
incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "halógeno" incluye F, Cl, Br y
I, y es preferiblemente F o Cl.
El término "piridilo" como se usa en este
documento incluye 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo.
El término "tiofenilo" como se usa en este
documento incluye 2-tiofenilo y
3-tiofenilo.
Para los compuestos de fórmula (I) anterior, R'
es preferiblemente H o Me. Más preferiblemente R' es H.
Para los compuestos de fórmula (I) anterior,
cada R^{1} es preferiblemente H o Me con 0, 1, 2 o 3 de R^{1}
que es Me. Más preferiblemente solo 1 R^{1} es Me. Más
preferiblemente todos los R^{1} son H.
Para los compuestos de fórmula (I) anterior, se
prefiere que R' y todos los R^{1} sean H.
Un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido particularmente preferido para el grupo Ar es
trifluorometilo.
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Un grupo preferido de compuestos de acuerdo con
la presente invención se representa mediante la fórmula (II);
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en la
que
cada uno de R_{2} y R_{3} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4},
O(alquilo C_{1}-C_{4}), S(alquilo
C_{1}-C_{4}), halógeno y fenilo; y R_{4} se
selecciona entre H y alquilo C_{1}-C_{4}; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
R_{2} es preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{3} (especialmente trifluorometilo),
O(alquilo C_{1}-C_{3}) (especialmente
metoxi o trifluorometoxi), F o Ph. R_{3} es preferiblemente H.
R_{3} es también preferiblemente F. R_{4} es preferiblemente
H.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina. Los
transportadores de amina biogénica controlan la cantidad de
neurotransmisores de amina biogénica en la hendidura sináptica. La
inhibición del transportador respectivo conduce a una elevación en
la concentración de este neurotransmisor dentro de la hendidura
sináptica. Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables muestran preferiblemente un valor de
K_{i} menor de 500 nM en el transportador de norepinefrina como
se determina usando el ensayo de centelleo por proximidad como se
desvela a continuación. Los compuestos de Fórmula (I) más
preferidos y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran un
valor de K_{i} menor de 100 nM en el transportador de
norepinefrina. Los compuestos de Fórmula (I) más preferidos y sus
sales farmacéuticamente aceptables muestran un valor de K_{i}
menor de 50 nM en el transportador de norepinefrina. Los compuestos
de Fórmula (I) especialmente preferidos y sus sales
farmacéuticamente aceptables muestran un valor de K_{i} menor de
20 nM en el transportador de norepinefrina. Preferiblemente, los
compuestos de la presente invención inhiben selectivamente el
transportador de norepinefrina respecto a los transportadores de
serotonina y dopamina en un factor de al menos cinco, más
preferiblemente en un factor de al menos diez. Ventajosamente,
tienen una interacción reducida (tanto como sustrato y como
inhibidor) con la enzima del hígado Citrocromo P450 (CYP2D6)
comparado con otros inhibidores de la recaptación de norepinefrina,
tales como reboxetina. Es decir, preferiblemente muestran menos del
75% del metabolismo a través de la ruta de CYP2D6 de acuerdo con el
ensayo del sustrato CYP2D6 descrito más adelante y preferiblemente
muestran una CI_{50} de >6 \muM de acuerdo con el ensayo de
inhibidor de CYP2D6 descrito más adelante. Están indicados para el
tratamiento de trastornos asociados con disfunción de norepinefrina
en mamíferos, especialmente seres humanos, incluyendo niños,
adolescentes y adultos.
La expresión "disfunción de norepinefrina"
como se usa en este documento se refiere a una reducción en la
cantidad de neurotransmisor de norepinefrina dentro de la hendidura
sináptica por debajo de la que se consideraría normal. Por lo
tanto, la expresión "trastornos asociados con disfunción de
norepinefrina en mamíferos" se refiere a trastornos que están
asociados con una reducción en la cantidad de neurotransmisor de
norepinefrina dentro de la hendidura sináptica por debajo de la que
se consideraría normal para la especie de mamífero en cuestión.
Algunos ejemplos de trastornos que actualmente se cree que están
asociados con niveles reducidos de norepinefrina dentro de la
hendidura sináptica se detallan a continuación.
Los compuestos de la presente invención están
indicados también para el tratamiento de trastornos que mejoran por
un aumento en la cantidad de neurotransmisor de norepinefrina dentro
de la hendidura sináptica de un mamífero por encima de la cual se
consideraría normal para la especie de mamífero en cuestión.
El término "tratamiento" como se usa en
este documento se refiere a tratamiento tanto curativo como
profiláctico de trastornos asociados con disfunción de
norepinefrina.
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Un compuesto de Fórmula (N) como se desvela a
continuación puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (III):
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donde R_{5} es un grupo
protector, por ejemplo bencilo, y X, R' y R^{1} son como se ha
definido en la fórmula (I) anterior e Y es un grupo saliente, con
un compuesto de aril tiol. Los ejemplos de grupos salientes
adecuados incluyen halógeno y mesilato, aunque la naturaleza del
grupo saliente no es
crítica.
Un compuesto de la presente invención puede
prepararse desprotegiendo un compuesto de fórmula (IV):
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donde R_{5} es un grupo
protector, por ejemplo bencilo, y Ar, X, R' y R^{1} son como se ha
definido en la fórmula (I) anterior proporcionando un compuesto de
fórmula (I), opcionalmente seguido de la etapa de formar una sal
farmacéuticamente
aceptable.
Una persona especialista en la técnica conocerá
los grupos N-protectores adecuados así como los
procedimientos para su retirada. Información adicional sobre grupos
desprotectores adecuados está contenida en el texto bien conocido
"Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene y
Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999,
pág. 494-653. Los grupos
N-protectores preferidos incluyen bencilo, alilo,
carbamatos ce benciloxicarbonilo (cbz) y
t-butiloxicarbonilo (boc) y amidas.
Por ejemplo, los compuestos de la presente
invención se pueden preparar por técnicas de química orgánica
convencionales a partir de
N-bencil-cianomorfolina 1 (Ruta A) o
N-bencil-morfolinona 2 (Ruta B) como
se esboza en el Esquema 1 a continuación. Por claridad, X se
muestra como fenilo y R' y R^{1} se muestran como H. Se entenderá
que podrían aplicarse procedimientos análogos para otras posibles
identidades de X, R' y R^{1}.
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Esquema
1
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En el Esquema 2 se da más detalle de la Ruta
A:
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Esquema
2
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El amino alcohol 4a puede obtenerse por reacción
de N-bencil-cianomorfolina 1 con un
reactivo de Grignard, seguido de hidrólisis ácida dando la fenil
cetona racémica 3 que puede separarse por HPLC quiral. Después,
(2S)-fenil cetona 3a puede reducirse con
DIP-CI dando 4a con un alto exceso diastereomérico.
El amino alcohol 4a se convierte en bromuro de bencilo 5a, dando
las aril tio morfolinas N-sustituidas deseadas
después de desplazamiento con el aril tiol requerido. La
desprotección de la amina terciaria da los productos finales.
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En el Esquema 3 se da el detalle de la ruta
B:
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Esquema
3
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El tratamiento de N-bencil morfolinona 2
con una base fuerte tal como diisopropilamiduro de litio a baja
temperatura seguido de adición de benzaldehído da los aductos de
algol 6a-6d como una mezcla 2:1 de pares
diastereoméricos 6a, 6b y 6c, 6d, que pueden separarse usando
técnicas cromatográficas convencionales. La reducción con un
reactivo de borano a temperaturas elevadas da los pares de amino
alcohol diastereomérico 4a, 4b y 4c, 4d, respectiva-
mente.
mente.
El par de amino alcoholes 4a, 4b puede
convertirse en el bromuro 5a,5b y adicionalmente en las aril tio
morfolinas racémicas como se esboza en el Esquema 4. El par de
amino alcohol 4c, 4d puede convertirse en el mesilato
correspondiente. El desplazamiento con el tiol requerido, seguido de
retirada del grupo protector de nitrógeno proporciona aril tiol
morfolinas en forma de mezclas racémicas de dos diastereómeros. Las
aril tiol morfolinas racémicas pueden separarse en productos
enantioméricamente puros usando tecnología de HPLC quiral.
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Esquema
4
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Las morfolinas sustituidas con arilo 33, 35, 37
pueden obtenerse a partir de la morfolinona 2 como se esboza en el
Esquema 5:
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Esquema
5
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Una ruta alternativa para 9 se esboza en el
Esquema 6. Esta ruta usa un auxiliar quiral y da 9 en una forma
enantioméricamente pura.
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Esquema
6
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Además de los compuestos de fórmula I y fórmula
II, y los procedimientos para la preparación de dichos compuestos,
la presente invención proporciona adicionalmente composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o de fórmula
II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I o de fórmula II o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para usar como compuesto farmacéutico; y un
compuesto de fórmula I o de fórmula II o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para usar como inhibidor selectivo de la
recaptación de norepinefrina.
Los presentes compuestos y sales pueden estar
indicados para el tratamiento de trastornos asociados con disfunción
de norepinefrina en mamíferos, incluyendo trastornos afectivos, de
ansiedad y cognitivos.
Los trastornos asociados con la disfunción de
norepinefrina en mamíferos incluyen, por ejemplo, afecciones del
sistema nervioso seleccionadas entre el grupo constituido por un
trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, un trastorno de
ajuste (incluyendo estado de ánimo deprimido, ansiedad, ansiedad y
estado de ánimo deprimido mixto, alteración de la conducta, y
alteración de la conducta y del estado de ánimo mixto), un trastorno
de aprendizaje y mental relacionado con la edad (incluyendo
enfermedad de Alzheimer), adicción al alcohol, anorexia nerviosa,
apatía, un trastorno de déficit de atención (ADD) debido a
afecciones médicas generales, trastorno de hiperactividad con
déficit de atención (ADHD) incluyendo el tipo predominantemente
distraído de ADHD y el tipo predominantemente
hiperactivo-impulsivo de ADHD, trastorno bipolar,
bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o
agudo, trastornos cognitivos incluyendo deficiencia cognitiva
moderada (MCI) y deficiencia cognitiva asociada con esquizofrenia
(CIAS), trastorno conductual, trastorno ciclotímico, demencia de
tipo Alzheimer (DAT), depresión (incluyendo depresión en
adolescentes y depresión minoritaria), trastorno distímico, mala
regulación emocional, fibromialgia y otros trastornos somatomorfos
(incluyendo trastorno de somatización, trastorno de conversión,
trastorno de dolor, hipocondriasis, trastorno dismórfico corporal,
trastorno somatomorfo no diferenciado, y NOS somatomorfo), trastorno
de ansiedad generalizada, estados hipotensivos incluyendo
hipotensión ortostática, incontinencia (es decir, incontinencia por
estrés, incontinencia genuina por estrés, e incontinencia mixta),
un trastorno de inhalación, un trastorno de intoxicación, manía,
dolores de cabeza de tipo migraña, dolor neuropático, adicción a
nicotina, obesidad (es decir, reducción del peso de pacientes
obesos o con sobrepeso), trastornos obsesivos compulsivos y
trastornos de espectro relacionado, trastorno desafiante
oposicional, dolor incluyendo dolor crónico, dolor neuropático y
dolor antinociceptivo, trastorno de pánico, neuropatía periférica,
trastorno de estrés post-traumático, trastorno
disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno
disfórico de la fase luteal tardía), psoriasis, trastornos por uso
de sustancias psicoactivas, un trastorno psicótico (incluyendo
esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos y esquizofreniformes),
trastorno afectivo estacional, un trastorno del sueño (tal como
narcolepsia y enuresis), fobia social (incluyendo trastorno de
ansiedad social), un trastorno de desarrollo específico, síndrome de
"desencadenamiento" de la inhibición selectiva de la
recaptación de serotonina (SSRI) (es decir, en el que un paciente
no consigue mantener una respuesta satisfactoria para una terapia
para SSRI después de un periodo inicial de respuesta
satisfactoria), trastornos TIC (por ejemplo, la enfermedad de
Tourette), adicción al tabaco y demencia vascular. Los compuestos
de la presente invención son particularmente adecuados para el
tratamiento de trastorno de hiperactividad con déficit de atención,
ADHD.
De esta manera, la presente invención también
proporciona un compuesto de fórmula I o de fórmula II o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir selectivamente la
recaptación de norepinefrina. Preferiblemente dicha inhibición
selectiva ocurre dentro de las células del mamífero (incluyendo
preparaciones de membrana de células del mamífero), especialmente
las que se encuentran en el sistema nervioso central y/o periférico.
Más preferiblemente, dicha inhibición selectiva ocurre dentro de
las células del sistema nervioso central de un mamífero,
especialmente un ser humano, en necesidad del mismo. La presente
invención proporciona también un compuesto de fórmula I o de
fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para
tratar trastornos asociados con disfunción de norepinefrina en
mamíferos; y el uso de un compuesto de fórmula I o de fórmula II, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de
un medicamento para inhibir selectivamente la recaptación de
norepinefrina; y el uso de un compuesto de fórmula I o de fórmula
II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
asociados con disfunción de norepinefrina en mamíferos, incluyendo
los trastornos mencionados en este documento.
La presente invención incluye las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I y de
fórmula II. Las sales adecuadas incluyen sales de adición de
ácidos, incluyendo sales formadas con ácidos inorgánicos, por
ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o
fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos orgánicos
carboxílicos o ácidos orgánicos sulfónicos, por ejemplo, ácido
acetoxibenzoico, cítrico, glicólico,
o-mandélico-1,
mandélico-dl, mandélico-d, maleico,
mesotartárico mono-hidrato, hidroximaleico,
fumárico, lactobiónico, málico, metanosulfónico, napsílico,
naftalenodisulfónico, naftoico, oxálico, palmítico, fenilacético,
propiónico, piridil hidroxi pirúvico, salicílico, esteárico,
succínico, sulfanílico, tartárico, 2-hidroxietano
sulfónico, tolueno-p-sulfónico, y
xinafoico.
Además de las sales farmacéuticamente
aceptables, se incluyen otras sales en la invención. Pueden servir
como intermedios en la purificación de compuestos o en la
preparación de otras sales de adición de ácidos, por ejemplo,
farmacéuticamente aceptables, o son útiles para identificación,
caracterización o purificación.
Se entenderá que los compuestos de fórmula I y
de fórmula II poseen uno o más átomos de carbono asimétricos, y que
la presente invención se refiere específicamente a estereoisómeros
individuales. La estereoquímica particular de los presentes
compuestos es esencial para el perfil farmacológico de los
compuestos. En la presente memoria descriptiva, cuando una fórmula
estructural no especifica la estereoquímica en uno o más centros
quirales, incluye todos los posibles estereoisómeros y todas las
posibles mezclas de estereoisómeros (incluyendo, aunque sin
limitación, mezclas racémicas), que pueden resultar de la
estereoisomería en cada uno del uno o más centros quirales.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse como medicamentos en medicina humana o veterinaria. Los
compuestos pueden administrarse por diversas vías, por ejemplo, por
vía oral o rectal, por vía tópica o parenteral, por ejemplo por
inyección, y normalmente se emplean en forma de una composición
farmacéutica.
Dichas composiciones pueden prepararse por
procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica y
normalmente comprenden al menos un compuesto activo en asociación
con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable. Al preparar las composiciones de la presente invención,
el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo o se
diluirá en un vehículo, y/o se introducirá en un vehículo que, por
ejemplo, puede estar en forma de una cápsula, sobrecito, papelillo
u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede
ser un material sólido, semi-sólido, o líquido que
actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo.
De esta manera, la composición puede estar en forma de comprimidos,
grageas, sobrecitos, obleas, elixires, suspensiones, soluciones,
jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido),
pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del
compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras,
supositorios, soluciones y suspensiones para inyección y polvos
envasados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos adecuados son
lactosa, dextrosa, aceites vegetales, alcoholes bencílicos,
alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol,
gelatina, carbohidratos tales como almidón y vaselina, sacarosa
sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico,
alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metil celulosa, metil- y
propil-hidrobenzoato, talco, estearato de magnesio y
aceite mineral. Los compuestos de fórmula (I) pueden liofilizarse
también y los liofilizados obtenidos usarse, por ejemplo, para la
producción de preparaciones de inyección. Las preparaciones
indicadas pueden esterilizarse y/o pueden contener auxiliares tales
como lubricantes, conservantes, estabilizadores y/o agentes
humectantes, emulsionantes, sales para afectar a la presión
osmótica, sustancias tampón, colorantes, aromatizantes y/o uno o más
compuestos activos adicionales, por ejemplo una o más vitaminas.
Las composiciones de la invención pueden formularse de manera que
proporcionen una liberación rápida, sostenida o retrasada del
ingrediente activo después de la administración al paciente
empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
forma de una dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación
unitaria de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, más
normalmente de aproximadamente 25 a aproximadamente 300 mg, del
ingrediente activo. La expresión "forma de dosificación
unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas
como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto
con un vehículo farmacéutico adecuado.
Los siguientes ejemplos ilustran compuestos de
la presente invención y procedimientos para su preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
La estereoquímica absoluta de los siguientes
compuesto de acuerdo con la presente invención se determinó como
(2S,2S) usando cristalografía de rayos X.
Los datos cristalográficos de rayos X para el
compuesto anterior se muestran en las Tablas 1-6 de
este documento.
Todos los Ejemplos de este documento se
obtuvieron como isómeros sencillos usando un material de partida
químicamente puro o procedimientos de separación quiral, tales como
HPLC o cristalización fraccionada de sales formadas a partir de
ácidos/bases quirales.
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Los números incluidos en las siguientes
Secciones se refieren a los compuestos ilustrados en las páginas
7-10 de este documento.
Procedimiento General
1
A una solución de 5a, 5b (0,02 g, 0,52 mmol) y
el aril tiol requerido (1,1 equiv.) en dimetilformamida anhidra (1
ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió
carbonato de cesio (1,1 equiv., 0,19 g, 0,57 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 95ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de
etilo, después se lavó secuencialmente con agua, salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y finalmente se concentró al vacío.
Procedimiento General
2a
A una solución del N-bencil aril tiol
requerido en diclorometano anhidro (5 ml) se le añadió base de Hunig
en soporte sólido (Argonaut, 3,56 mmol/g, 2 equiv.) y cloroformiato
de \alpha-cloroetilo (de 3 a 10 equiv.) a
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se calentó a 40ºC y seguido de análisis CLEM. Una vez
terminada la mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se concentraron al
vacío. Se añadió metanol (calidad para HPLC, 25 ml) y la solución
se calentó a 60ºC durante de 1,5 a 4 horas. Después del consumo
completo del material de partida la solución de metanol se evaporó
dando un sólido que se purificó adicionalmente como se detalla para
los compuestos individuales.
Procedimiento General
2b
A una solución del N-bencil aril tiol
requerido (1 equiv.) en acetato de etilo a temperatura ambiente se
le añadió fenilcloroformiato (3 equiv.). La mezcla se calentó a
reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió después a temperatura
ambiente y se añadió NaOH al 30% con agua durante 1 hora. El sistema
bifásico se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y la
capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se aclaró con acetato de etilo.
A la mezcla de carbamato y cloruro de bencilo en
acetato de etilo se le añadió dimetilamina 5,6 M en etanol. La
solución se calentó a reflujo (70-72ºC) durante 2
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua
y HCl 12 N la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las capas se
separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con agua. Después,
la capa orgánica se concentró (T = 50ºC) hasta que cristalizó. Se
añadió MeOH y después de retirar aprox. un 40% de disolvente a
presión reducida, se repitió esta operación. La mezcla heterogénea
se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente y se filtró. El
precipitado se lavó dos veces con MeOH y se secó a presión reducida
a 40ºC para producir el carbamato.
A una mezcla bifásica de NaOH al 30% e
isopropanol calentada a 65ºC, se le añadió el carbamato. La mezcla
heterogénea se calentó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió
a temperatura ambiente y se agitó posteriormente durante una noche.
La capa orgánica se concentró a presión reducida y el sólido
amarillo obtenido se añadió a una mezcla de AcOEt y NaOH 1 N.
Después de la separación de las fases, la orgánica se lavó con NaOH
1 N. Las fases orgánicas se combinaron y se extrajeron con AcOEt.
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron a presión reducida a sequedad para
obtener la amina libre.
Procedimiento General
3
A una solución de la amina requerida en éter
dietílico seco (1 ml) se le añadió ácido clorhídrico (500 \mul de
una solución 1 M en éter dietílico). Se formó inmediatamente un
precipitado blanco. La suspensión se sonicó después durante 5
minutos. Se dejó escapar el éter con una corriente de nitrógeno y
las muestras se secaron a alto vacío durante varias horas dando las
sales clorhidrato con un rendimiento casi cuantitativo en forma de
sólidos blancos.
Procedimiento General
4
Preparación de 38a, 38b; 39a, 39b;
40a,
40b
N-Bencilmorfolinona (1,0 equiv.) y el
aldehído requerido (1,1 equiv.) se disolvieron en tetrahidrofurano
anhidro (25 ml) en atmósfera de nitrógeno y la reacción se enfrió a
-78ºC. Después, se añadió diisopropilamiduro de litio (1,1 equiv.
de una solución 2 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno) durante
aproximadamente 20 minutos, mientras se mantenía la temperatura de
reacción por debajo de -78ºC. La solución amarilla resultante se
agitó a -78ºC durante 1 hora y después se dejó calentar a
temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con solución
saturada de cloruro de amonio (25 ml) y se extrajo en acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un aceite
amarillo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 70/100 [v/v]).
Procedimiento General
5
Preparación de 41a, 41 b; 42a, 42b;
43a,
43b
A una solución de la amida requerida 38a, 38b,
39a, 39b o 40a, 40b (1,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro en una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió
lentamente borano (4 equiv. de una solución 1 M en
tetrahidrofurano). La solución se agitó a 60ºC durante 2 horas. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente; se añadió lentamente
metanol seco (exceso), seguido de solución acuosa de ácido
clorhídrico (1 M, exceso). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC
durante 1 hora y se inactivó con solución acuosa de carbonato
potásico (1 M, exceso) y se extrajo con éter dietílico. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío
produciendo un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano
10/100 [v/v]).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-bencil-N-(2-hidroxietil)
cloroacetamida (627,7 g, 2,76 mol) en terc-butanol (0,91) se
agitó en una atmósfera de nitrógeno mientras estaba caliente a
25-30ºC. Se añadió terc-butóxido potásico
(2,8971 l de una solución 1 M en terc-butanol, 2,90 mol, 1,05
equiv.) durante 2 horas. La mezcla de reacción se agitó después a
temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió agua enfriada con
hielo (6 l) y la solución turbia resultante se extrajo con acetato
de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío dando
un aceite pardo claro (441 g, 84%), que se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional; PM 191,23;
C_{11}H_{13}NO_{2}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,29-7,40 (5 H, m), 4,67 (2 H, s), 4,28 (2 H, s),
3,87 (2 H, t, 5 Hz), 3,31 (2 H, t, 5 Hz); CLEM: (procedimiento 12
min) m/z 192 [M+H]^{+} a Tr 1,00 min.
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\vskip1.000000\baselineskip
Un reactor de un litro con agitación mecánica,
se enfrió con un baño de hielo, se cargó con
N-benciletanolamina (172,2 g; 1 equiv. disponible en Aldrich
Chemical Company). Se añadió 2-cloroacrilonitrilo
(100 g; 1 equiv. disponible en Aldrich Chemical Company) gota a
gota durante 2 minutos. La temperatura se mantuvo entre 23ºC y 29ºC
mediante el baño de hielo y posteriormente un baño de agua a 15ºC.
Aún se detectaba N-benciletanolamina en TLC después de 4,5 h
de agitación. Después de una noche de agitación a temperatura
ambiente (baño de agua), no había N-benciletanolamina
detectable por ^{1}H RMN. La mezcla se disolvió en
tetrahidrofurano y se transfirió a un reactor de 2 l enfriado a
-5ºC mediante un baño de hielo/NaCl. El volumen total de
tetrahidrofurano era de 1,35 l. Se añadió terc-butóxido
potásico (148 g; 1,1 equiv.) en porciones en 1 hora, manteniendo la
temperatura de reacción a 0 \pm 2ºC. Después de 1 hora de
agitación posterior a 0ºC, la mezcla se inactivó con NaHCO_{3}
saturado (500 ml). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (500
ml). las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se
evaporaron a sequedad. El compuesto del título (149,8 g; 65%) se
obtuvo después de la percolación de los 250 g de residuo seco sobre
1 kg de SiO_{2}, eluyendo con el siguiente gradiente:
- \quad
- 5% AcOEt - 95% n-heptano 2,5 l
- \quad
- 10% AcOEt - 90% n-heptano 2 l
- \quad
- 15% AcOEt - 85% n-heptano 2 l
- \quad
- 20% AcOEt - 80% n-heptano 5 l
Un reactor de doble camisa 31 se cargó con 1
(135,05 g; 1 equiv.) (obtenido por el procedimiento anterior o por
el procedimiento descrito en King, F.K.; Hadley, M.S.; Joiner, K.T.;
Martin, R.T.; Sanger, G.J.; Smith, D.M.; Smith, G.E.; Smith, P.;
Turner, D.H.; Watts, E.A., J. Med. Chem. 1993, 36(6), 683) y
éter dietílico seco (1,41). Como alternativa, puede usarse tolueno
en lugar de éter dietílico. Cuando Tj = 0ºC y Tm = 1ºC (Tj =
temperatura de la camisa, Tm = temperatura de la masa), se añadió
cloruro de fenil magnesio (sol. 2 M en tetrahidrofurano, 360 ml,
1,08 equiv., disponible en Aldrich Chemical Company) gota a gota
durante 1 hora. Tm subió a 4ºC y volvió a 2ºC al final de la
adición. Tm subió progresivamente a 17,5ºC en 45 minutos y la
mezcla se agitó a esta temperatura durante 45 minutos más. El
reactor se enfrió a Tm = 2ºC y Tj = 0ºC (75 minutos) y se añadió
ácido clorhídrico (700 ml de solución 5 N) en dos porciones. Tm
subió a 33ºC. Después de algunos minutos, la sal clorhidrato de la
cetona cristalizó. Cuando Tm = Tj = temperatura ambiente, la
suspensión trifásica se filtró. La capa orgánica de las aguas madre,
que contenía las impurezas, se eliminó. La torta de filtración se
lavó después con cloruro de metileno (700 ml). Estas aguas se
cargaron en el reactor con la fase ácido acuosa. Tratamiento de la
sal clorhidrato: Después de secar al vacío, 164,4 g del clorhidrato
contaminado con MgCl_{2} se suspendieron en una mezcla bifásica de
agua/cloruro de metileno (500 ml/800 ml). La suspensión se basificó
con hidróxido sódico acuoso (75 ml de una solución al 30%) con
refrigeración en un baño de hielo. El Mg(OH)_{2}
precipitó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las
fases orgánicas se filtran en un lecho de Celite 512 después de
añadir algo de Celite a las propias fases. La fase orgánica
filtrada se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad.
La cetona cristaliza fácilmente después de un periodo de reposo
(132,4 g; 70%). Tratamiento de las aguas madre: Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con hidróxido sódico acuoso (750 ml de una
solución 2 N). Se añadió Celite 512 (160 g) a la suspensión que se
filtró después a través de un lecho de Celite. La capa acuosa se
separó y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a
sequedad proporcionando 35,8 g de 3a, 3b enriquecido con nitrilo no
reaccionado. El compuesto 3a se obtuvo después de la separación
usando HPLC quiral en una columna Daicel quiralpak AD de 20 \mum
con 100% de etanol/DMEA al 0,3% como eluyente a un caudal de 150
ml/min y detección UV a 300 nm. Como alternativa, los dos
enantiómeros pueden separarse por cristalización fraccionada en
acetonitrilo usando de 0,55 a 1 equivalente de ácido
dibenzoiltartárico para generar sales diastereoisoméricas del
compuesto del título. Los cristales pueden recogerse por filtración
y neutralizarse con NaOH al 30% dando el compuesto del título
ópticamente enriquecido.
Un reactor GL de 1600 l en atmósfera de N_{2}
se cargó sucesivamente con 2-cloroacrilonitrilo
(33,2 kg, 379 moles) y tolueno (114 l) a 21ºC. Después, se añadió
N-benciletanolamina (57 kg, 377 moles) y la mezcla
de reacción se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante
aproximadamente 17 h. Después, la mezcla se diluyó con tolueno (336
l), se enfrió a -12,4ºC y se añadió t-butóxido
potásico (42,3 kg, 377 moles) en porciones (10) manteniendo -13,7ºC
\leq Tmasa \leq -2,8ºC. La mezcla se agitó posteriormente a
aproximadamente 0ºC durante 2,5 h, se inactivó añadiendo agua ultra
pura (142,5 l) manteniendo 2,1ºC \leq Tmasa \leq 8,7ºC. La capa
acuosa (176 kg) se separó después de 35 minutos de agitación
posterior permitiendo que la mezcla alcanzara los 15ºC y la fase de
tolueno se lavó con agua ultra pura (142,5 l) y la capa acuosa (162
kg) se separó. La capa orgánica se concentró después a presión
reducida (150 mbars) manteniendo Tmasa \leq 60ºC para destilar
162 kg de tolueno. Los filtrados se diluyeron después con tolueno
(114 l) y se trataron con SiO_{2} (Merck gel de sílice 60,
0,063-0,1 mm, 74,1 kg) con agitación a temperatura
ambiente durante 1,25 h. Se filtró SiO_{2} y se aclaró con
tolueno (2 x 114 l). Después, los filtrados se concentraron a
presión reducida (150 mbars) manteniendo Tmasa \leq 60ºC para
destilar 351,8 kg de tolueno (KF : 0,01% p/p H_{2}O).
La solución de
4-bencil-morfolina-2-carbonitrilo
(169,2 kg) se diluyó con tolueno (1S7 l) y se enfrió a 0ºC y
cloruro de fenilmagnesio (solución al 25% en peso en THF, 213 kg,
389 moles, 1,36 equiv. molares) se añadió lentamente (durante 3,5
h) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura a - 3ºC
\leq Tmasa \leq 7ºC. La mezcla de reacción se agitó
posteriormente durante 2 horas a Tmasa = 0ºC. Después, la
inactivación se realizó añadiendo ácido acético (8,55 L, Tmasa = 5
-> 17,2ºC), agitando posteriormente 10 minutos y enfriando a 5ºC
antes de añadir una mezcla de ácido acético/agua (229 L, 33/67 v/v).
Durante la inactivación, se realizó la adición a una velocidad tal
que Tmasa no superó los 20ºC (Tmasa típica = 4,6ºC a 10,4). La
mezcla se agitó posteriormente durante una noche a TA y se extrajo
la capa acuosa (285,8 kg).
La fase de tolueno se enfrió a 0ºC y se añadió
una solución acuosa de NaOH 5 N (420,1 kg) lentamente manteniendo
la temperatura a - 2,4ºC \leq Tmasa \leq 11ºC. La mezcla de
reacción se agitó posteriormente durante 1 h y la capa acuosa
(494,8 kg) se extrajo. La fase de tolueno se concentró a presión
reducida (50 mbars) manteniendo Tmasa \leq 60ºC para destilar
356,2 kg de tolueno y se añadió isopropanol (150,4 kg). El tolueno
se retiró por destilación a presión reducida (100 mbars)
manteniendo Tmasa \leq 60ºC para destilar 186,4 kg de tolueno y
se añadió isopropanol (135 kg) de nuevo a la mezcla. Una última
destilación del tolueno se realizó a presión reducida (50 mbars)
manteniendo Tmasa \leq 60ºC para destilar 131 kg de tolueno y
finalmente se añadió isopropanol (49,4 kg) a la mezcla y la
solución se agitó a TA hasta que cristalizó (17 minutos).
Se añadió agua ultra pura (125,4 l) y la mezcla
se agitó durante una noche a TA y se enfrió a aproximadamente 0ºC
durante 1 hora. El precipitado se filtró y se aclaró con una
solución refrigerada de agua/isopropanol 50/50 v/v (76,6 kg). El
precipitado húmedo se secó al vacío a Tcam = 35ºC durante 96 horas
para obtener el compuesto del título en forma de un polvo
blanquecino con un rendimiento global del 59%. El compuesto del
título puede resolverse por el procedimiento de cristalización
fraccionada descrito anteriormente.
A una solución agitada de
[(-)-B-clorodisopinocamfenilborano]
(45 g, 140 mmol) en tetrahidrofurano seco (300 ml) en atmósfera de
nitrógeno se le añadió 3a (7,97 g, 28,4 mmol) en una porción. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla se evaporó al vacío y se extrajo en solución acuosa
2 M de hidróxido sódico en acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se
filtraron y se evaporaron. El producto bruto se recogió en
cloroformo/metanol (1:1 [v/v]) y se absorbió en 150 g de resina
SCX-2 de intercambio de iones. Después de la elución
de los restos borano con metanol el producto se eluyó con amoniaco
2 M en metanol. La retirada del disolvente al vacío produjo el
producto en forma de un aceite amarillo. Este se purificó
adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (eluyente: acetato de
etilo/isohexano 80/20 [v/v]). Después de la retirada de los
disolventes, el producto cristalizó después de un periodo de reposo
(6,73 g, 84%); PM 283,37; C_{18}H_{21}NO_{2}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 7,32-7,45 (10 H, m), 4,67 (1 H, d, 7
Hz), 4,03 (1 H, dt, 11 Hz y 2 Hz), 3,86-3,73 (2 H,
m), 3,64 (1 H, d, 13 Hz), 3,39 (1 H, d, 13 Hz), 3,30 (1 H, s a),
2,68 (1 H, d, 12 Hz), 2,56 (1 H, d, 10 Hz),
2,28-2,15 (2 H, m); CLEM: m/z 284
[M+H]^{+} a Tr 0,95 min.
A una solución de 4a (4,71 g, 16,6 mmol) en
cloroformo anhidro (200 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió
dibromuro de trifenil-fosfina (14,04 g, 33,26 mmol).
La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante una noche. La
mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente después se lavó con
solución acuosa saturada de carbonato sódico, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó
por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente: acetato de
etilo/isohexano gradiente 10/90 a 30/70 [v/v]) dando 5a en forma de
un sólido blanco (4,63 g, 81%); PM 346,27; C_{18}H_{20}BrNO;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,14-7,39 (10 H, m), 4,83
(1 H, d, 7 Hz), 4,01 (1 H, a, t, 8 Hz), 3,73 (1 H, a, d, 11 Hz),
3,60-3,48 (2 H, m), 3,39 (1 H, d, 12 Hz), 3,20 (1
H, d, 11 Hz), 2,50 (1 H, d, 10 Hz), 2,07 (2 H, t, 10 Hz); CLEM:
(procedimiento 6 min) m/z 346 [M]^{+} a Tr 2,51 min.
A una solución agitada de 2 (5,02 g, 26 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
-78ºC se le añadió diisopropilamiduro de litio (1,5 equiv., 39 mmol,
19,5 ml de una solución 2 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno)
durante aproximadamente 20 minutos, mientras se mantenía la
temperatura de reacción por debajo de -75ºC. La solución parda
resultante se agitó durante 30 minutos más a -78ºC, antes de
añadirla durante aproximadamente 30 minutos a una solución de
benzaldehído (1,2 equiv., 3,29 g, 31 mmol) en tetrahidrofurano
anhidro (15 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC, manteniendo
de nuevo la temperatura de reacción por debajo de -75ºC. La
solución amarilla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora, antes
de permitir que se calentara a temperatura ambiente lentamente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente por
adición de solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y el
tetrahidrofurano se evaporó al vacío. La solución acuosa turbia
resultante se extrajo con diclorometano, y los extractos orgánicos
se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
sódico y el diclorometano se evaporó al vacío dando un aceite pardo
espeso (9,2 g), que cristalizó parcialmente después de un periodo
de reposo. Después de la purificación por cromatografía en columna
ultrarrápida (eluyente: acetato de etilo/diclorometano, gradiente
10/90 a 20/80 [v/v]) se obtuvo 6a, 6b en forma de cristales rojo
claro (2,46 g, 32%); PM 297,36; C_{18}H_{19}NO_{3}; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): 7,36-7,41 (2 H, m),
7,16-7,31 (6 H, m), 6,86-6,91 (2 H,
m), 5,14 (1 H, d, J 3 Hz), 4,71 (1 H, d, 14 Hz), 4,48 (1 H, d, J 3
Hz), 4,25 (1 H, d, 14 MHz), 4,20 (1 H, a, s), 3,89(1 H, ddd,
12 Hz, 3 Hz, 2 Hz), 3,67 (1 H, dt, 11 Hz, 3 Hz), 3,16 (1 H, dt, 12
Hz y 4 Hz), 2,86 (1 H, a, d, 12 Hz); CLEM: m/z 298
[M+H]^{+} a Tr 1,24 min. 6c, 6d se aisló en forma de un
sólido pardo (1,42 g) contaminado con 2. La trituración con acetato
de etilo dio 6c, 6d puro en forma de un sólido blanco (0,484 g,
6%); PM 297,36; C_{18}H_{19}NO_{3}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,55-7,61 (2 H, m), 7,36-7,50 (6 H,
m), 7,25-7,31 (2 H, m), 5,21 (1 H, d, 2 Hz), 5,09 (1
H, d, J 7 Hz y 2 Hz), 4,73 (2 H, s), 4,37 (1 H, d, J 8 Hz), 4,01 (1
H, ddd, 12 Hz, 3 Hz, 2 Hz), 3,77 (1 H, dt, 11 Hz, 4 Hz), 3,50 (1 H,
dt, 12 Hz, 4 Hz), 3,16 (1 H, a, d, 12 Hz); CLEM: m/z 298
[M+H]^{+} a Tr 1,24 min.
A una solución de 6a, 6b (0,033 g, 1,1 mmol) en
THF anhidro (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente se le añadió lentamente borano (4 equiv., 4,4 ml de una
solución 1 M en tetrahidrofurano, 4,4 mmol). La solución se agitó a
60ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
añadió metanol seco (2 ml) lentamente para inactivar el exceso de
reactivo de borano. Después de la adición de solución acuosa de
ácido clorhídrico (2 ml de una solución 1 M) la mezcla de reacción
se calentó a 60ºC durante 1 hora. Los disolventes orgánicos se
evaporaron al vacío y la solución concentrada se vertió en solución
acuosa de carbonato potásico (10 ml de una solución 1 M) y se
extrajo con éter dietílico (2 x 20 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, agua, se secaron sobre sulfato
de magnesio y se concentraron al vacío. La purificación por
cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: hexano/acetato de
etilo/trietilamina 90/9/1 [v/v/v]) dio un aceite viscoso (0,19 g,
60%); PM 283,37; C_{18}H_{21}NO_{2}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,45-7,32 (10 H, m), 4,67(1 H, d, 7 Hz),
4,03 (1 H, dt, 11 Hz, 2,7 Hz), 3,86-3,73 (2 H, m),
3,64 (1 H, d, 13 Hz), 3,39 (1 H, d, 13 Hz), 3,30 (1 H, a, s), 2,68
(1 H, d, 13 Hz), 2,56 (1 H, d, 11 Hz), 2,28-2:15 (2
H, m); CLEM: m/z 284 [M+H]^{+} a Tr 0,95 min.
Usando el procedimiento descrito para la
preparación de 4a, 4b partiendo de 6c, 6d (0,14 g, 0,45 mmol) se
obtuvo 4c, 4d en forma de un aceite viscoso (0,098 g, 68%); PM
283,37; C_{18}H_{21}NO_{2}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,17-7,28 (10 H, m), 4,80 (1 H, d, 4 Hz), 3,88 (1 H,
dt, 11 Hz, 3 Hz), 3,72 (1 H, m), 3,61-3,68 (1 H, m),
3,50 (1 H, d, 13 Hz), 3,25 (1 H, d, 13 Hz), 2,52 (2 H, a, t, 12
Hz), 2,17 (1 H, t, 11 Hz), 2,08 (1 H, td, 11 Hz, 3 Hz); CLEM: m/z
284 [M+H]^{+} a Tr 0,98 min.
A una solución de 4a, 4b (10,27 g, 36,29 mmol)
en diclorometano anhidro (150 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente se le añadió trifenilfosfina recristalizada
recientemente (13,32 g, 50,80 mmol, 1,4 equiv.) seguido de
tetrabromuro de carbono (16,85 g, 50,8 mmol, 1,4 equiv.) como una
solución en diclorometano anhidro (50 ml). Después de 15 minutos la
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó
con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío dando un
aceite naranja (42,0 g). Al aceite naranja se le añadió éter
dietílico (200 ml) y la suspensión resultante se sonicó durante 30
minutos. El disolvente se decantó y el procedimiento se repitió con
una porción adicional de éter dietílico. Los extractos orgánicos
combinados se concentraron al vacío para producir un sólido naranja
(22,0 g) que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(eluyente: acetato de etilo/hexano/trietilamina 10/89,5/0,5
[v/v/v]) se obtuvo 5a, 5b en forma de un sólido blanco (7,20 g,
57%). Tratamiento alternativo: La mezcla de reacción se vertió en
un lecho corto de filtración de sílice (160 g) que se lavó con
diclorometano (14 x 250 ml). Después de la retirada de los
disolventes al vacío y purificación por cromatografía en columna
ultrarrápida (eluyente: acetato de etilo/hexano/trietilamina
gradiente 5/94,5/0,5 a 10/89,5/0,5 [v/v/v]) dando un sólido blanco
(6,05 g, 48%); PM 346,27; C_{18}H_{20}BrNO; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 7,14-7,39 (10 H, m), 4,83 (1 H, d, 7
Hz), 4,01 (1 H, a, t, 8 Hz), 3,73 (1 H, a, d, 11 Hz),
3,48-3,60 (2 H, m), 3,39 (1 H, d, 12 Hz), 3,20 (1
H, d, 11 Hz), 2,50 (1 H, d, 10 Hz), 2,07 (2 H, t, 11 Hz); CLEM: m/z
348/346 [M+H]^{+} a Tr 1,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
(R)-(-)-2-hidroxietil-\alpha-fenetilamina
(1,65 g, 10,0 mmol) en éter dietílico (10 ml) se le añadió a
temperatura ambiente 2-cloroacrilonitrilo (0,80 ml,
10,0 mmol) con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4,5 días cuando se añadió
2-cloroacrilonitrilo adicional (0,8 ml, 10,0 mmol).
Después de agitar otros 3,5 días, la mezcla de reacción se
concentró al vacío dando un aceite. El aceite se disolvió en
tetrahidrofurano seco (30 ml), se enfrió en una atmósfera de
nitrógeno a 0ºC y se añadió terc-butóxido potásico (1,23 g,
11,0 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas y después a
reflujo durante 1,5 horas, se enfrió, se diluyó con éter dietílico
y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica
se extrajo con ácido clorhídrico 2 N y la fase acuosa se hizo básica
por adición de bicarbonato sódico sólido y se extrajo con éter
dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se evaporó hasta un aceite pardo. El producto bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: acetato de
etilo/hexano gradiente 100% acetato de etilo a 50/50 [v/v]) dando
47a, 47b en forma de un aceite incoloro (0,58 g, 27%); PM216,29;
C_{13}H_{16}N_{2}O; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
7,25-7,38 (5 H, m), 4,6 (1 H, dd), 4,54 (1 H, dd),
3,91 -4,06 (2 H, m), 3,66-3,82 (2 H, m),
3,39-3,49 (2 H, m), 2,30 - 2,89 (4 H, m), 1,39 (3 H,
d). m/z [M+H]^{+}
217.
217.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 47a, 47b (0,57 g, 2,64
mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno se le añadió una solución de cloruro de fenilmagnesio en
tetrahidrofurano (2,0 M, 2,67 ml) gota a gota durante 2 minutos. La
solución amarillo pálido se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después
se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas la
mezcla se enfrió, se inactivó con ácido clorhídrico 2 M y se agitó
vigorosamente durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la
adición de agua y la extracción con acetato de etilo, las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron dando un aceite
(0,63 g). Después de la purificación por cromatografía en columna
(eluyente: acetato de etilo/hexano gradiente 0/100 a 20/80 [v/v]) se
obtuvo 48a en forma de un aceite (0,15 g, 19%); PM 295,38;
Cl_{9}H_{21}NO_{2}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,00 (2 H, d),
7,60 (1 H, t), 7,50 (2 H, t), 7,20-7,35 (5 H, m),
4,96 (1 H, d), 3,93-4,00 (1 H, m),
3,70-3,80 (1 H, m), 3,41 (1 H, c), 3,25 (1 H, a,
d), 2,59 (1 H, a, d), 2,13 -2, 36 (2 H, m), 1,38 (3 H, d). m/z
[M+H]^{+} 296 seguido de 48b en forma de un aceite (0,27
g, 35%) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,90 (2 H, d), 7,54 (1 H, t), 7,45
(2 H, t), 7,20-7,38 (5 H, m), 4,85 (1 H, d),
4,05-4,12 (1 H, m), 3,80-3,92 (1 H,
m), 3,43 (1 H, c), 2,86-3,00 (2 H, m),
2,29-2,40 (1 H, m), 2,21 (1 H, t), 1,38 (3 H, d).
m/z [M+H]^{+} 296.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 48a (0,08 g, 0,26
mmol) y trifenilsilano (0,34 g, 1,31 mmol) en diclorometano (4 ml)
enfriada a 0ºC se le añadió eterato de trifluoruro de boro (0,09 g,
0,66 mmol) seguido de ácido trifluoroacético (0,36 ml, 63 mmol). La
mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
diluyó después de tres horas con diclorometano (20 ml) y se
neutralizó con bicarbonato sódico acuoso. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó dando el producto
requerido. Este se purificó en forma de su sal de ácido clorhídrico
cristalizando en isopropanol y éter dietílico (0,05 g, 69%); PM
297,4; C_{19}H_{23}NO_{2}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) sobre la
base libre 7,08-7,29 (10 H, m), 4,78 (1 H, d),
3,90-4,00 (1 H, m), 3,57-3,68 (2 H,
m), 3,33 (1 H, c), 2,53-2,64 (1 H, m),
2,37-2,47 (1 H, m), 2,09-2,26 (2 H,
m), 1,29 (3 H, d). m/z [M+H]^{+} 298.
A una solución de 50 (0,05 g, 0,17 mmol) en
diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió base de
Huning soportada en polímero (Argonaut, 3,56 mmol/g, 0,089 g, 0,32
mmol, 1,9 equiv.) y cloruro de metanosulfonilo (0,02 g, 0,19 mmol).
La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas y
después se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente:
acetato de etilo/heptano 33/67 [v/v]) dando 51 en forma de un
aceite incoloro (0,035 g, 55%); PM 375,49; C_{20}H_{25}NO_{4}S
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,20-7,35 (10 H, m), 5,46
(1 H, d), 3,79-3,88 (2 H, m), 3,59 (1 H, td), 3,4 (1
H, c), 2,68-2,78 (2 H, m), 2,68 (3 H, s),
2,03-2,24 (2 H, m), 1,34 (3 H, d). m/z
[M+H]^{+} 376.
Una mezcla de 51 (0,035 g, 0,093 mmol),
carbonato potásico (0,026 g, 0,19 mmol) y
2-triftuorometilbencenotiol (0,084 g, 0,47 mmol) en
dimetilformamida seca, desgasificada (0,5 ml) se agitó en una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 días. La
mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter
dietílico. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron dando un
aceite incoloro (0,03 g, 71%). La purificación por cromatografía en
columna ultrarrápida (eluyente: acetato de etilo/heptano 20/80
[v/v]) dio 52 en forma de un aceite incoloro (0,03 g, 71%); PM
457,56; C_{26}H_{26}F_{3}NOS ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,53 (1
H, d), 7,10-7,28 (13 H, m), 4,39 (1 H, d),
3,85-4,04 (2 H, m), 3,8 (1 H, td), 3,35 (1 H, c),
2,70 (1 H, d), 2,40 (1 H, d), 2,30 (1 H, td),
2,10-2,20 (1 H, m), 1,29 (3 H, d). m/z
[M+H]^{+} 458.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 8 se obtuvo a partir de 5a (4,00 g,
11,55 mmol), 2-trifluorometil tiofenol (2,47 g,
13,86 mmol, 1,2 equiv.) y carbonato de cesio (4,95 g, 15,24 mmol,
1,1 equiv.) en dimetilformamida (60 ml) en forma de un aceite pardo
siguiendo una modificación del Procedimiento General 1 en el que la
reacción se realizó durante 1 hora (6,04 g). El aceite se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: hexano/acetato
de etilo gradiente 100 a 90/10 [v/v]) dando un aceite amarillo (4,83
g, 94%); PM 443,54; C_{25}H_{24}F_{3}NOS; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 7,60 (1 H, dd, 7 Hz, 1 Hz), 7,17-7,39
(13 H, m), 4,50 (1 H, d, 7 Hz), 3,97-4,12 (2 H, m),
3,73 (1 H, dt, 10 Hz, 2 Hz), 3,59 (1 H, d, 13 Hz), 3,37 (1 H, d, 13
Hz), 2,57-2,68 (2 H, m); 2,18-2,38
(2 H, m); CLEM (procedimiento 2,5 minutos): m/z 445
[M+H]^{+} a Tr 1,50 min.
El compuesto 9 (Ejemplo 1) se obtuvo a partir de
8 (5,25 g, 11,84 mmol), base de Huning en soporte sólido (Argonaut,
3,56 mmol/g, 6,64 g, 23,67 mmol, 2 equiv.) y cloroformiato de
\alpha-cloroetilo (3,83 ml, 35,51 mmol, 3 equiv.)
en diclorometano anhidro (75 ml) siguiendo el Procedimiento General
2a. Después de la evaporación de los disolventes se obtuvo un
sólido pardo claro (5,60 g) que se recristalizó en
iso-propanol. El sólido se suspendió en acetato de
etilo y se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico (50 ml
de una solución 1 M). La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para
producir la amina libre en forma de un aceite incoloro (3,10 g,
74%); PM 353,41; C_{18}H_{18}F_{3}NOS; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 7,46 (1 H, d, 8 Hz), 7,24 (1 H, d, 7 Hz),
7,05-7,2 (7 H, m), 4,28 (1 H, d, 8 Hz), 3,92 (1 H,
d, 11 Hz), 3,80 (1 H, c, 7 Hz), 3,58 (1 H, dt, 2 Hz y 11 Hz),
2,69-2,87 (2 H, m), 2,59 (2 H, d, 6 Hz),
2,13-1,90 (1 H, s a); CLEM (procedimiento de 10
minutos): m/z 354 [M+H]^{+} a Tr 5,26 min. La sal
clorhidrato de 9 se obtuvo siguiendo el Procedimiento General
3.
Un procedimiento alternativo para la preparación
del compuesto 9 (Ejemplo 1), de acuerdo con el Esquema 6, es el
siguiente:
A una suspensión de base de Huning soportada en
polímero (0,11 g, 0,40 mmol) y 52 (0,03 g, 0,066 mmol) en
diclorometano seco (1 ml) se le añadió cloroformiato de
\alpha-cloroetilo (0,09 g, 0,066 mmol) a
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante el fin de semana después se filtró y
se concentró al vacío. Esto se recogió en metanol, se calentó a 70ºC
durante 2 horas, se enfrió, y se purificó por cromatografía SCX
(eluyente: amoniaco/metanol 1/1 [v/v]) dando 9 en forma de un aceite
incoloro (0,01 g, 43%). Los datos espectroscópicos para 9 obtenidos
por la ruta aquí esbozada eran idénticos a los datos para 9
obtenidos como se ha descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El compuesto 10 se obtuvo a partir de 5a (4,0 g,
11,55 mmol),
2-metilsulfenil-tiofenol (2,17 g,
13,86 mmol, 1,2 equiv.) y carbonato de cesio (4,42 g, 13,63 mmol,
1,18 equiv.) en dimetilformamida (35 ml) siguiendo una modificación
del Procedimiento General 1 en el que la mezcla se calentó a 50ºC
durante 1,5 horas, se permitió que se enfriara a temperatura
ambiente, se recogió en metanol y se trató con SCX-2
(100 g). El SCX-2 se lavó con metanol. Se obtuvo 10
en forma de un sólido blanco (4,92 g) después de la cromatografía
SCX (eluyente: amoniaco/metanol 1/1 [v/v]) y la retirada de los
disolventes al vacío. La purificación por cromatografía en columna
ultrarrápida (eluyente: acetato de etilo/isohexano gradiente 10/90 a
30/70 [v/v]) dio 10 en forma de un sólido blanco (4,04 g, 83%); PM
421,63; C_{27}H_{27}NOS_{2}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,03-7,15 (6 H, m), 6,93-6,99 (2 H,
m), 6,74 (1 H, td, 7 Hz, 1 Hz), 4,31 (1 H, d, 8 Hz), 3,95 (1 H, a,
d, 12 Hz), 3,83 (1 H, td, 8 Hz, 3,8 Hz), 3,59 (1 H, td, 11 Hz y 3
Hz), 2,82 (1 H, td, 12 Hz y Hz), 2,61-2,75 (3 H, m),
2,35 (3 H, s), 1,73 (1 H, a, s); CLEM (6 minuto procedimiento): m/z
422 [M+H]^{+} a Tr 3,36 min.
El compuesto 11 (Ejemplo 2) se obtuvo a partir
de 10 (4,02 g, 9,53 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 5,02 g, 17,87 mmol, 2 equiv.) y
cloroformiato de \alpha-cloroetilo (3,09 ml, 28,6
mmol, 3 equiv.) en diclorometano anhidro (75 ml) siguiendo el
Procedimiento General 2a. La mezcla se calentó a 40ºC durante 1,5
horas y después se dejó agitar a temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío
dando un líquido naranja pálido. Este se recogió en metanol (70 ml)
y se calentó a 40ºC durante 2 horas. Se desprendió un sólido blanco
de la solución que se recogió en metanol y se purificó por
cromatografía SCX (eluyente: amoniaco/metanol 1/1 [v/v]). Después de
la evaporación al vacío se obtuvo 11 en forma de un aceite amarillo
pálido (3,13 g, 99%); PM 331,50; C_{18}H_{21}NOS_{2}; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): 7,03-7,15 (6 H, m),
6,93-6,99 (2 H, m), 6,74 (1 H, td, 7 Hz, 2 Hz), 4,31
(1 H, d, 8 Hz), 3,95 (1 H, a, d, 12 Hz), 3,83 (1 H, td, 8 Hz, 4
Hz), 3,59 (1 H, td, 11 Hz, 3 Hz), 2,82 (1 H, td, 12 Hz, 3 Hz),
2,61-2,75 (3 H, m), 2,35 (3 H, s), 1,73 (1 H, a, s).
El compuesto 11 se convirtió en su sal clorhidrato siguiendo una
modificación del Procedimiento General 3 en el que el aceite
amarillo pálido se recogió en isopropanol (-200 ml) y se filtró. La
adición de cloruro de hidrógeno (19 ml de una solución 1 M en éter
dietílico, 19 mmol) dio un precipitado blanco al que se añadió éter
dietílico adicional (\sim50 ml). El sólido se aisló por
filtración y se lavó con éter dietílico dando la sal clorhidrato de
11 en forma de un sólido blanco (3,03 g, 78%); PM 367,96;
C_{18}H_{22}CINOS_{2}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,94 (2 H, a,
s), 7,06-7,18 (6 H, m), 6,94-7,03
(2 H, m), 6,78 (1 H, t, 7 Hz), 4,24-4,32 (1 H, m),
4,20 (1 H, d, 6 Hz), 3,89-4,06 (2 H, m), 3,18 (2 H,
a, t, 12 Hz), 2,99 (2 H, a, s), 2,37 (3 H, s); CLEM (procedimiento
de 10 minutos): m/z 332 [M-HCI]^{+} a Tr
5,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El compuesto 12 se obtuvo a partir de 5a (4,04
g, 11,66 mmol),
2-isopropilsulfenil-tiofenol (2,35
ml, 14 mmol, 1,2 equiv.) y carbonato de cesio (4,56 g, 14 mmol, 1,2
equiv.) en dimetilformamida (35 ml) siguiendo una modificación del
Procedimiento General 1 en el que la mezcla se calentó a 90ºC
durante 20 minutos, se permitió que se enfriara a temperatura
ambiente, se recogió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se redujo al
vacío dando un aceite amarillo que se purificó por cromatografía
SCX (eluyente: amoniaco/metanol 1/1 [v/v]). La retirada de los
disolventes al vacío dio 12 en forma de un sólido blanco (4,45,
91%); PM 417,62; C_{27}H_{31}NOS; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,14-7,26 (7 H, m), 7,03-7,1 (6 H,
m), 6,86-6,92 (1 H, m), 4,10 (1 H, d, 8 Hz),
3,88-3,94 (2 H, m), 3,62 (1 H, td, 11 Hz, 2 Hz),
3,37-3,47 (2 H, m), 3,22 (1 H, d, 13 Hz), 2,50 (2
H, d, 11 Hz), 2,12-2,29 (2 H, m), 1,05 (3 H, d, 7
Hz), 0,92 (3 H, d, 7 Hz); CLEM (6 minuto procedimiento): m/z 418
[M+H]^{+} a Tr 3,72 min.
El compuesto 13 (Ejemplo 3) se obtuvo a partir
de 12 (4,44 g, 10,65 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 6,05 g, 21,54 mmol, 2 equiv.) y
cloroformiato de \alpha-cloroetilo (3,30 ml, 32,0
mmol, 3 equiv.) en diclorometano anhidro (50 ml) siguiendo el
Procedimiento General 2a. La mezcla se calentó a 40ºC durante 1,5
horas y después se dejó agitar a temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío
dando un líquido amarillo pálido. Este se recogió en metanol (50 ml)
y se calentó a 60ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía
SCX (eluyente: amoniaco/metanol 1/1 [v/v]) dando 13 en forma de un
aceite amarillo pálido; PM 327,49; C_{20}H_{25}NOS; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 7,22 (1 H, d, 8 Hz), 7,03-7,13 (7 H,
m), 6,87-6,92 (1 H, m), 4,04 (1 H, d, 5 Hz),
3,94-3,99 (1 H, m), 3,79 (1 H, td, 9 Hz, 3 Hz), 3,61
(1 H, td, 11 Hz, 3 Hz), 3,41 (1 H, sept., 7 Hz), 2,82 (1 H, td, 12
Hz y 3 Hz), 2,72 (1 H, a, d, 12 Hz), 2,52-2,63 (2 H,
m), 1,70 (1 H, a, s), 1,05 (3 H, d, 7 Hz), 0,91 (3 H, d, 7 Hz). El
compuesto 13 se convirtió en su sal clorhidrato siguiendo una
modificación del Procedimiento General 3 en la que el aceite
amarillo pálido se recogió en éter (50 ml), y se filtró. La adición
de cloruro de hidrógeno en éter dietílico seco (19 ml de una
solución 1 M en éter dietílico) dio un precipitado blanco al que se
añadió más éter dietílico (50 ml). La mezcla de reacción se
concentró y el residuo se lavó con éter dietílico dando un sólido
blanco (2,76 g, rendimiento global del 69% a partir de 5a); PM
363,95; C_{20}H_{25}NOS.HCl; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,91 (2
H, a, s), 7,05-7,22 (7 H, m),
6,91-6,96 (2 H, m), 4,23-4,31 (1 H,
m), 4,08-3,90 (3 H, m), 3,31 -3,41 (1 H, m),
3,04-3,21 (2 H, a, m), 2,91 -2,99 (2 H, a, m), 1,06
(3 H, d, 7 Hz), 0,93 (3 H, d, 7 Hz); CLEM (procedimiento de 10
minutos): m/z 327 [M-HCI]^{+} a Tr 5,7
min.
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Ejemplo
4
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El compuesto 14 se obtuvo a partir de 5a (2,16
g, 6,24 mmol),
2-fenilsulfenil-tiofenol (2,35 ml,
14 mmol, 1,2 equiv.) y carbonato de cesio (2,43 g, 7,5 mmol, 1,2
equiv.) en dimetilformamida (50 ml) siguiendo una modificación del
Procedimiento General 1 en el que la mezcla se calentó a 90ºC
durante 20 minutos, se permitió que se enfriara a temperatura
ambiente, se recogió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se redujo al
vacío dando un aceite amarillo. La purificación por cromatografía
SCX (eluyente: amoniaco/metanol 1/1 [v/v]) seguido de evaporación al
vacío dio 14 en forma de un sólido blanco (0,59 g, 90%); PM 451,64;
C_{30}H_{29}NOS; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
6,93-7,34 (19 H, m), 3,92 (1 H, a, d, 6 Hz),
3,63-3,76 (2 H, m), 3,45 (1 H, t, 10 Hz), 3,33 (1 H,
d, 13 Hz), 3,17 (1 H, d, 12 Hz), 2,39 (1 H, d, 12 Hz), 2,20 (1 H,
d, 11 Hz), 1,97-2,07 (1 H, m),
1,82-1,92 (1 H, m); CLEM (6 minuto procedimiento):
m/z 452 [M+H]^{+} a Tr 3,69 min.
El compuesto 15 (Ejemplo 4) se obtuvo a partir
de 14 (2,95 g, 6,54 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 13,06 g, 21,54 mmol, 2 equiv.) y
cloroformiato de \alpha-cloroetilo (2,0 ml, 19,6
mmol, 3 equiv.) en diclorometano anhidro (50 ml) siguiendo el
Procedimiento General 2a. La mezcla de reacción se concentró al
vacío dando un líquido amarillo pálido. Este se recogió en metanol
(70 ml) y se calentó a 40ºC durante 2 horas. Se desprendió un
sólido blanco de la solución que se recogió en metanol y se purificó
por cromatografía SCX (eluyente: amoniaco/metanol 1/1 [v/v]).
Después de la retirada de los disolventes al vacío se obtuvo 15 en
forma de un aceite amarillo pálido; PM 361,51; C_{23}H_{23}NOS;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,0-7,45 (14 H, m), 3,95
(1 H, d, 8 Hz), 3,65-3,85 (2 H, m), 3,35 (1 H, d, 12
Hz), 3,2 (1 H, d, 12 Hz), 2,45 (1 H, d, 10 Hz), 2,20 (1 H, d, 10
Hz), 2,0-2,15 (1 H, m), 1,8-2,0 (1
H, m); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 363
[M+H]^{+} a Tr 3,00 min. 15 se convirtió en su sal
clorhidrato siguiendo una modificación del Procedimiento General 3
en la que el aceite amarillo pálido se recogió en isopropanol (-200
ml), y se filtró. La adición de cloruro de hidrógeno (19 ml de una
solución 1 M en éter dietílico) dio a precipitado blanco al que se
añadió más éter dietílico (\sim50 ml). El sólido se aisló por
filtración y se lavó con éter dietílico dando la sal clorhidrato de
15 en forma de un sólido blanco (1,95 g, rendimiento global del 75%
a partir de 5a); PM 397,97; C_{23}H_{23}NOS.HCl; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 9,80 (2 H, a, s), 7,38-7,03 (12 H, m),
6,90-6,96 (2 H, m), 3,85-4,00 (2 H,
m), 3,72-3,82 (1 H, m), 3,66 (1 H, d, 5 Hz),
2,98-3,10 (1 H, m), 2,81 (1 H, a, s), 2,62 (2 H, a,
s); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 362 [M+H]^{+}
a Tr 2,99 min.
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Ejemplo
5
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Los compuestos 16a, 16b se obtuvieron a partir
de 5a, 5b (0,114 g, 0,33 mmol), 2-fluorotiofenol
(0,045 g, 0,36 mmol, 1,2 equiv.) y carbonato de cesio (0,12 g, 0,36
mmol, 1,2 equiv.) en dimetilformamida (50 ml) siguiendo el
Procedimiento General 1 en forma de un aceite amarillo pálido (0,14
g, 65%); PM 393,53; C_{24}H_{24}FNOS; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,12-7,36 (12 H, m), 6,87-6,99 (2 H,
m), 4,48(1 H, d, 8 Hz), 4,00-4,11 (2 H, m),
3,77 (1 H, td, 11 Hz, 2 Hz), 3,60 (1 H, d, 13 Hz), 3,37 (1 H, d, 13
Hz); 2,63 (2 H, t, 10 Hz), 2,16-2,31 (2 H, m); CLEM
(procedimiento de 2,5 minutos): m/z 394 [M+H]^{+} a Tr 1,41
min.
El compuesto 17 (Ejemplo 5) se obtuvo a partir
de 16a, 16b (0,72 g, 0,18 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol)/g, 2,0 g, 0,56 mmol, 3 equiv.) y cloroformiato
de \alpha-cloroetilo (0,62 ml, 0,56 mmol, 3
equiv.) en diclorometano anhidro (5 ml) siguiendo el Procedimiento
General 2a en forma de un aceite amarillo viscoso (0,046 g, 82%) a
partir del cual se obtuvo 17 en forma de un solo isómero después de
la separación por HPLC quiral (0,016 g); CL Quiral (AD): 10,83 min.
Pureza CL = 91% (UV_{254\ nm})/98% (ELS); CLEM (procedimiento de
10 minutos): m/z 304 [M+H]^{+} a Tr 5,82 min; Pureza HPCL =
84% (UV_{215\ nm})/98% (ELS); PM 303,41; C_{17}H_{18}FNOS;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,13-7,00 (7 H, m),
6,87-6,76 (2 H, m), 4,29 (1 H, d, 9 Hz),
3,98-3,93, (1 H, m), 3,78 (1 H, td, 9 Hz y 4 Hz),
3,60 (1 H, td, 11 Hz y 3 Hz), 2,52 (1 H, td, 12 Hz, 3 Hz),
2,76-2,70 (1 H, m), 2,57-2,53, (2 H,
m), señal de NH no observada; CLEM (procedimiento de 10 minutos):
m/z 304 [M+H]^{+} a Tr 5,84 min; Pureza HPCL = 100% (ELS).
El compuesto 17 se convirtió en su sal clorhidrato siguiendo el
Procedimiento General 3.
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Ejemplo
6
Los compuestos 18a, 18b se obtuvieron a partir
de 5a, 5b (0,2 g, 0,58 mmol),
2-etil-tiofenol (0,16 g, 1,16 mmol,
2 equiv.) y carbonato de cesio (0,23 g, 0,7 mmol, 1,2 equiv.) en
dimetilformamida (5 ml) siguiendo una modificación del
Procedimiento General 1 en el que la mezcla de reacción se calentó a
95ºC durante 2 horas. Después de la purificación por cromatografía
en columna ultrarrápida (eluyente: acetato de etilo/hexano 9/1
[v/v]) se obtuvo 18a, 18b en forma de un sólido blanco (0,15 g,
65%); PM 403,59; C_{26}H_{29}NOS; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
6,96-7,40 (14 H, m), 4,22 (1 H, d, 7 Hz),
3,96-4,01 (2 H, m), 3,72 (1 H, td, 11 Hz y 2 Hz),
3,52 (1 H, d, 13 Hz), 3,32 (1 H, d, 13 Hz), 2,68 (2 H, c, 8 Hz),
2,59 (2 H, d a, 12 Hz), 2,06-2,21 (2 H, m), 1,12 (3
H, t, 7 Hz); CLEM (procedimiento de 2,5 minutos) m/z 404
[M+H]^{+}
a Tr 1,49 min.
a Tr 1,49 min.
El compuesto 19 (Ejemplos 6) se obtuvo a partir
de 18a, 18b (0,18 g, 0,52 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 3,7 g, 1,04 mmol, 2 equiv.) y cloroformiato
de \alpha-cloroetilo (0,34 ml, 3,12 mmol, 3
equiv.) en diclorometano anhidro (5 ml) siguiendo el Procedimiento
General 2a en forma de un aceite amarillo viscoso (0,21 g, 86%) a
partir del cual se obtuvo 19 después de la separación por HPLC
quiral en una columna semi-preparativa OD quiral;
CL quiral (OD): 15,95 min. Pureza CL = 100% (UV_{254\ nm})/100%
(ELS); PM 313,47; C_{19}H_{23}NOS; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,17 (1 H, d, 8 Hz), 7,12-7,05 (5 H, m), 7,01 (2 H,
d, 4 Hz), 6,87-6,93 (1 H, m), 4,07 (1 H, d, 8 Hz),
3,92-3,97 (1 H, m), 3,74-3,80 (1 H,
m), 3,59 (1 H, td, 11 Hz, 3 Hz), 2,80 (1 H, td, 12 Hz y 3 Hz), 2,71
(1 H, d a, 12 Hz), 2,63-2,54 (4 H, m), 1,64 (1 H,
a, s), 1,04 (3 H, t, 8 Hz); CLEM (procedimiento de 10 minutos): m/z
314 [M+H]^{+}a Tr 5,92 min. 19 se convirtió en su sal
clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 3; PM 349,93;
C_{19}H_{23}NOS.HCl; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,10 (2 H, a,
s), 7,13-7,28 (8 H, m), 7,02-7,08 (1
H, m), 4,36 (1 H, a, s), 4,01-4,17 (3 H, a, m),
3,16-3,31 (2 H, a, m), 2,92-3,09 (2
H, a, m), 2,71 (2 H, c, 8 Hz), 1,15 (3 H, t, 7 Hz).
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Ejemplo
7
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Los compuestos 20a, 20b se obtuvieron a partir
de 5a, 5b (0,18 g, 0,52 mmol), 2-metoxi tiofenol
(0,074 ml, 0,57 mmol, 1,2 equiv.) y carbonato de cesio (0,17 g,
0,52 mmol, 1,2 equiv.) en dimetilformamida (5 ml) siguiendo una
modificación del Procedimiento General 1 en el que la reacción se
calentó a 95ºC durante 2,5 horas. Después de la purificación por
cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: acetato de
etilo/hexano gradiente 15/85 a 25/75 [v/v]) se obtuvo 20a, 20b en
forma de un aceite amarillo viscoso (0,17 g, 83%); PM 405,56;
C_{25}H_{27}NO_{2S}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,01-7,26 (12 H, m), 6,58-6,63 (2 H,
m), 4,39 (1 H, d, 7 Hz), 3,86-3,91 (2 H, m), 3,71
(3 H, s), 3,56-3,62 (1 H, m), 3,42 (1 H, d, 11 Hz);
3,21 (1 H, d, 11 Hz), 2,46-2,52 (2 H, m),
2,01-2,11 (2 H, m); CLEM (procedimiento de 10
minutos): m/z 406 [M+H]^{+} @ RT 6,09 min.
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El compuesto 21 (Ejemplo 7) se obtuvo a partir
de 20a, 20b (0,1 g, 0,25 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 1,78 g, 0,5 mmol, 2 equiv.) y cloroformiato
de \alpha-cloroetilo (0,16 ml, 1,5 mmol, 3
equiv.) en diclorometano anhidro (5 ml) siguiendo el Procedimiento
General 2a en forma de un aceite amarillo viscoso (0,06 g, 77%) a
partir del cual se obtuvo 21 después de la separación por HPLC
quiral en una columna semi-preparativa Chiralcel
OJ. CL Quiral: 11,45 min. Pureza CL = 100%; PM 315,44;
C_{18}H_{21}NO_{2}S; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,14-7,34 (7 H, m), 6,74-6,84 (2 H,
m), 4,50 (1 H, d, 8 Hz), 4,10 (1 H, d, 11 Hz),
3,85-4,00 (4 H, m), 3,74 (1 H, dt, 1 Hz, 11 Hz),
2,82-3,02 (2 H, m), 2,66-3,02 (3 H,
m); CLEM (procedimiento de 10 minutos): m/z 316 [M+H]^{+}
a Tr 4,87 min. 21 se convirtió en su sal clorhidrato siguiendo el
Procedimiento General 3.
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Ejemplo
8
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Los compuestos 22a, 22b se obtuvieron a partir
de 5a, 5b (0,57 g, 1,7 mmol),
2-isopropoxi-tiofenol (0,94 g, 5,61
mmol) y carbonato de cesio (2,18 g, 6,72 mmol, 1,2 equiv.) en
dimetilformamida (15 ml) siguiendo una modificación del
Procedimiento General 1 en el que la mezcla de reacción se calentó a
95ºC durante 3 horas. Después de la purificación por cromatografía
SCX (eluyente: amoniaco/metanol 1/1 [v/v]) se obtuvo 22a, 22b en
forma de un aceite amarillo oscuro (0,56 g, 76%); PM 433,62;
C_{27}H_{31}NO_{2}S; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,01-7,24 (7 H, m), 6,94-7,09 (5 H,
m), 6,64 (1 H, d, 8 Hz), 6,56 (1 H, td, 8 Hz, 1 Hz),
4,42-4,51 (2 H, m), 3,83-3,92 (2 H,
m), 3,56 (1 H, td, 11 Hz y 3 Hz), 3,42 (1 H, d, 13 Hz), 3,24 (1 H,
d, 13 Hz), 2,52 (1 H, d, 11 Hz), 2,46 (1 H, d, 11 Hz),
2,05-2,17 (2 H, m), 1,29 (3 H, d, 6 Hz), 1,27 (3 H,
d, 6 Hz); CLEM (procedimiento de 2,5 minutos): m/z 434
[M+H]^{+} a T_{r} 1,44 min.
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El compuesto 23 (Ejemplo 8) se obtuvo a partir
de 22a, 22b (0,56 g, 1,3 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 0,73 g, 2,6 mmol, 2 equiv.) y cloroformiato
de \alpha-cloroetilo (0,16 ml, 1,5 mmol, 3
equiv.) en diclorometano anhidro (5 ml) siguiendo el Procedimiento
General 2a en forma de un aceite amarillo viscoso (0,41 g, 93%)
después de la separación usando HPLC quiral en una columna
semi-preparativa OD. CL Quiral (OD): 12,51 min.
Pureza CL = 100% (UV_{254\ nm})/100% (ELS); PM 343,49;
C_{20}H_{25}NO_{2S}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,13-7,20 (1 H, m), 6,96-7,12 (6 H,
m), 6,67 (1 H, d, 8 Hz), 6,59 (1 H, td, 7 Hz, 1 Hz), 4,48 (1 H,
sept, 6 Hz), 4,38 (1 H, d, 7 Hz), 3,90-3,95 (1 H,
m), 3,73 (1 H, td, 8 Hz, 4 Hz), 3,54 (1 H, td, 11 Hz y 3 Hz), 2,79
(1 H, td, 12 Hz y 3 Hz), 2,62-2,72 (3 H, m), 1,55 (1
H, a, s), 1,32 (3 H, d, 6 Hz), 1,29 (3 H, d, 6 Hz); CLEM
(procedimiento de 10 minutos): m/z 344 [M+H]^{+} a Tr 6,19
min; Pureza HPCL = 92% (UV_{215\ nm}). 23 se convirtió en su sal
clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 3; PM 379,95;
C_{20}H_{25}NO_{2S}.HCl; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
9,81-10,04 (2 H, a, m), 7,03-7,25 (7
H, m), 6,71 (1 H, d, 8 Hz), 6,63 (1 H, t, 7 Hz), 4,51 (1 H, sept, 6
Hz), 4,31 (1 H, d, 6 Hz), 4,15-4,23 (1 H, m),
3,83-4,03 (2 H, m), 3,05-3,18 (2 H,
m), 2,80-3,03 (2 H, m), 1,31 (3 H, d, 6 Hz), 1,29 (3
H, d, 6 Hz).
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Ejemplo
9
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Los compuestos 24a, 24b se obtuvieron a partir
de 5a, 5b (0,011 g, 0,33 mmol),
2-trifluorometoxitiofenol (1,2 equiv., 0,077 g,
0,39 mmol) y carbonato de cesio (0,15 g, 0,47 mmol, 1,2 equiv.) en
dimetilformamida (15 ml) siguiendo una modificación del
Procedimiento General 1 en el que la reacción se calentó a 95ºC
durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se
lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y finalmente se concentró al vacío dando un aceite amarillo
pálido (0,14 g, 92%); PM 459,53; C_{25}H_{24}F_{3}NO_{2}S;
^{1}H RMN (CDCl3): 7,13-7,41 (13 H, m),
7,08-7,13 (1 H, m), 4,51 (1 H, d, 8 Hz),
3,99-4,07 (2 H, m), 3,73 (1 H, td, 9 Hz, 2,5 Hz),
3,57 (1 H, d, 13 Hz), 3,37 (1 H, d, 13 Hz);
2,57-2,66 (2 H, m), 2,20-2,31 (2 H,
m); CLEM (procedimiento de 10 minutos): m/z 460 [M+H]^{+}
a Tr 6,69 min.
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El compuesto 25 (Ejemplo 9) se obtuvo a partir
de 24a, 24b (0,06 g, 0,13 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 0,073 g, 0,026 mmol, 2 equiv.) y
cloroformiato de \alpha-cloroetilo (0,04 ml, 0,39
mmol, 3 equiv.) en diclorometano anhidro (5 ml) siguiendo el
Procedimiento General 2a en forma de un aceite amarillo viscoso
(0,021 g, 44%) a partir del cual se obtuvo 25 después de la
separación usando HPLC quiral en una columna
semi-preparativa OD. CL Quiral (OJ): 12,60 min.
Pureza CL = 98% (UV_{254\ nm})/100% (ELS); PM369,41;
C_{18}H_{18}F_{3}NO_{2}S; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,02-7,21 (8 H, m), 6,91 -6,96 (1 H, m), 4,28 (1 H,
d, 8 Hz), 3,93 (1 H, a, d 11 Hz), 3,75-3,81 (1 H,
m), 3,60 (1 H, td, 11 Hz y 3 Hz), 2,71 -2,86 (2 H, m), 2,61 (2 H,
d, 6 Hz), 1,90 (1 H, s a); CLEM (procedimiento de 10 minutos): m/z
370 [M+H]^{+} a Tr 5,86 min.
\newpage
Ejemplo
10
Los compuestos 26a, 26b se obtuvieron a partir
de 5a, 5b (0,1 g, 0,29 mmol), 2-metil tiofenol (0,04
ml, 0,31 mmol) y carbonato de cesio (0,125 g, 0,37 mmol, 1,2
equiv.) en dimetilformamida (15 ml) siguiendo el Procedimiento
General 1 en forma de un aceite incoloro (0,13 g, 85%); PM 389,56;
C_{25}H_{27}NOS; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
6,84-7,24 (14 H, m), 4,14 (1 H, d, 8 Hz),
3,85-3,95 (2 H, m), 3,60 (1 H, dt, 10 Hz, 3 Hz),
3,42 (1 H, d, 13 Hz); 3,21 (1 H, d, 13 Hz),
2,46-2,54 (2 H, m), 2,18 (3 H, s),
\hbox{1,97-2,13 (2 H, m); CLEM (procedimiento
de 2,5 minutos): m/z 390 [M+H] ^{+} a T _{r} 1,49
min.}
El compuesto 27 (Ejemplo 10) se obtuvo a partir
de 26a, 26b (0,04 g, 0,12 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 0,89 g, 0,24 mmol, 2 equiv.) y cloroformiato
de \alpha-cloroetilo (0,04 ml, 0,36 mmol, 3
equiv.) en diclorometano anhidro (5 ml) siguiendo el Procedimiento
General 2a en forma de un aceite amarillo viscoso (0,03 g, 75%) a
partir del cual se obtuvo 27 después de la separación quiral. CL
Quiral (OJ): 15,84 min. Pureza CL = 98,57% (UV_{254\ nm}); PM
299,44; C_{18}H_{21}NOS; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
6,86-7,21 (9 H, m), 4,08 (1 H, d, 7 Hz), 3,75 (1 H,
s a), 3,58 (1 H, s a), 2,34-3,1 (4 H, m), 2,20 (3 H,
s); 1,41-2,04 (2 H, m); CLEM (procedimiento de 10
minutos): m/z 300 [M+H]^{+} a T_{r} 5,08 min. 27 se
convirtió en su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General
3.
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Ejemplo
11
Los compuestos 28a, 28b se obtuvieron a partir
de 5a (0,53 g, 1,50 mmol),
2-n-propil tiofenol (0,025 g, 1,65
mmol) y carbonato de cesio (0,59 g, 1,8 mmol, 1,2 equiv.) en
dimetilformamida (5 ml) siguiendo una modificación del
Procedimiento General 1 en el que la reacción se calentó a 95ºC
durante 3 horas. Después de la purificación por cromatografía SCX
en columna (eluyente: amoniaco/metanol 1/1 [v/v]) se obtuvo 28a, 28b
en forma de un aceite amarillo oscuro (0,56 g, 90%); PM 417,62;
C_{27}H_{31}NOS; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,23-7,12 (6 H, m), 7,06-7,11 (5 H,
m), 6,97-6,99 (2 H, m), 6,87-6,92 (1
H, m), 4,13 (1 H, d, 8 Hz), 3,86-3,94 (2 H, m), 3,61
(1 H, td, 11 Hz, 2 Hz), 3,44 (1 H, d, 13 Hz), 3,23 (1 H, d, 13 Hz),
2,46-2,59 (4 H, m), 2,01-2,14 (2 H,
m), 1,34-1,52 (2 H, m), 0,83 (3 H, t, 7 Hz); CLEM
(procedimiento de 2,5 minutos): m/z 418 [M+H]^{+} a Tr 1,55
min.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 29 (Ejemplo 11) se obtuvo a partir
de 28a, 28b (0,56 g, 1,35 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 0,75 g, 2,7 mmol, 2 equiv.) y cloroformiato
de \alpha-cloroetilo (0,44 ml, 4,05 mmol, equiv.)
en diclorometano anhidro (5 ml) siguiendo el Procedimiento General
2a en forma de un aceite amarillo viscoso (0,41 g, 93%); PM 327,49;
C_{20}H_{25}NOS; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,17 (1 H, a, d, 7
Hz), 7,07-7,12 (5 H, m), 6,96-7,00
(2 H, m), 6,88-6,93 (1 H, m), 4,07 (1 H, d, 8 Hz),
3,93-3,98 (1 H, m), 3,74-3,80 (1 H,
m), 3,60 (1 H, td, 11 Hz, 3 Hz), 2,81 (1 H, td, 12 Hz y 3 Hz), 2,72
(1 H, a, d, 12 Hz), 2,48-2,62 (4 H, m),
1,36-1,59 (3 H, m), 0,83 (3 H, t, 7 Hz); CLEM
(procedimiento de 2,5 minutos): m/z 328 [M+H]^{+} a Tr
1,40 min (pico principal único).
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Ejemplos
12
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Los compuestos 30a, 30b se obtuvieron a partir
de 5a, 5b (0,5 g, 1,45 mmol), tiosalicilato de metilo (0,49 g, 2,89
mmol) y carbonato potásico (0,21 g, 1,52 mmol) en tetrahidrofurano
seco (5 ml) siguiendo una modificación del Procedimiento General 1
en la que los disolventes se desgasificaron y purgaron con nitrógeno
antes de la adición de tiosalicilato de metilo. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después
de este tiempo la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo
dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas se lavaron con
agua, se secaron y se evaporaron al vacío. Después de la
purificación por cromatografía SCX en columna (eluyente:
amoniaco/metanol 1/1 [v/v]) se obtuvo 30a, 30b en forma de un sólido
incoloro (0,18 g, 29%); PM 433,57; C_{26}H_{27}NO_{3}S;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,65-8,85 (1 H, m),
6,95-7,45 (13 H, m), 4,45 (1 H, d, 8 Hz),
3,85-4,05 (1 H, m), 3,8 (3 H, s), 3,65 (1 H, dt, 1
Hz y 7 Hz), 3,55 (1 H, d, 11 Hz), 3,25 (1 H, d, 11 Hz),
2,5-2,6 (2 H, m); 2,0-2,15 (2 H, m);
FIA: m/z 462 [M+H]^{+}.
El compuesto 31 (Ejemplo 12) se obtuvo a partir
de 30a, 30b (0,2 g, 0,46 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 0,08 g, 2,77 mmol, 6 equiv.) y cloroformiato
de \alpha-cloroetilo (0,5 ml, 4,62 mmol, 10
equiv.) en diclorometano anhidro (5 ml) siguiendo el Procedimiento
General 2a en forma de un sólido blanco (0,16 g, 91%) a partir del
cual se obtuvo 31 después de la separación usando HPLC quiral en una
columna semi-preparativa quiral OJ. CL Quiral (OJ):
12,32 min. Pureza CL = 100% (UV_{254\ nm}); PM 343,45. 31 se
convirtió en su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General
3; ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
9,30-9,5 (1 H, m), 7,75-7,80 (1 H,
m), 7,1-7,55 (8 H, m), 4,82 (1 H, d, 8 Hz),
3,95-4,15 (2 H, m), 3,65,3,9 (3 H, m), 3,55 (3 H,
s), 2,80-3,25 (2 H, m).
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Ejemplo
13
Los compuestos 32a, 32b se obtuvieron como se ha
esbozado en el Esquema 5 a partir de 38a, 38b (0,33 g, 0,91 mmol)
siguiendo el Procedimiento General 4 en forma de un sólido blanco
después de cromatografía en columna (0,28 g, 67%); PM 461,53;
C_{25}H_{23}F_{4}NOS; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
6,75-7,65 (1 H, m), 6,85-7,33 (12
H, m), 4,45 (2 H, d, 8 Hz), 3,6-3,75 (2 H, m), 3,45
(1 H, d 12 Hz), 3,3 (1 H, d 12 Hz), 2,45-2,7 (2 H,
a, m),), 2,1-2,3 (2 H, a, m); FIA: m/z 462
[M+H]^{+}.
El compuesto 33 (Ejemplo 13) se obtuvo a partir
de 32a, 32b (0,28 g, 0,615 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 0,19 g, 0,68 mmol, 1,1 equiv.) y
cloroformiato de \alpha-cloroetilo (0,07 ml, 0,68
mmol, 1,1 equiv.) en diclorometano anhidro (5 ml) siguiendo el
Procedimiento General 2a en forma de un aceite incoloro (0,22 g,
95%) a partir del cual 33 se obtuvo después de cromatografía quiral
sobre una columna semi-preparativa Chiralcel OJ. CL
Quiral (OJ): 13,33 min. Pureza CL = 98,37% (UV_{25\ nm}); PM
371,4; C_{18}H_{17}F_{4}NOS. CLEM (12 minuto procedimiento):
m/z 372 [M+H]^{+} a Tr 5,2 min. 33 se convirtió en su sal
clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 3; PM 407,86;
C_{18}H_{17}F_{4}NOS.HCl; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
9,8-10,2 (1 H, a), 7,4-7,6 (1 H, m),
(6,85-7,45 (8 H, m), 4,05-4,45 (4 H,
a, m), 2,90-3,41 (4 H, a, m).
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Ejemplo
14
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Los compuestos 34a, 34b se obtuvieron como se ha
esbozado en el Esquema 5 a partir de 39a, 39b (0,4 g, 1,06 mmol,
1,1 equiv.), carbonato de cesio (0,33 g, 1,0 mmol, 1,1 equiv.), y
2-trifluorometil benceno tiol (0,19 g, 1,06 mmol,
1,1 equiv.) siguiendo una modificación del Procedimiento General 1
en el que la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5
horas en forma de un sólido blanco después de cromatografía en
columna (eluyente: gradiente hexano/acetato de etilo 10/90 a 25/75
[v/v]) (0,409 g, 80%); PM 477,98; C_{25}H_{23}F_{3}CINOS;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,1-7,65 (13 H, m), 4,45 (1
H, d, 8 Hz), 3,85-4,0 (2 H, m), 3,55 (1 H, m), 3,3
(1 H, d 12 Hz), 3,3 (1 H, d 12 Hz), 2,45-2,65 (2 H,
a), 2,1-2,3 (2 H, a, m); FIA: m/z 478
[M+H]^{+}.
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El compuesto 35 (Ejemplo 14) se obtuvo a partir
de 34a, 34b (0,41 g, 0,86 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 0,27 g, 0,94 mmol, 1,1 equiv.) y
cloroformiato de \alpha-cloroetilo (0,10 ml, 0,94
mmol,1,1 equiv.) en diclorometano anhidro (5 ml) siguiendo el
Procedimiento General 2a en forma de un aceite incoloro (0,28 g,
rendimiento del 84%) a partir del cual se obtuvo 35 después de la
separación usando HPLC quiral en una columna
semi-preparativa ChiralPak-AD OJ; PM
387,85; C_{18}H_{17}CIF_{3}NOS; CLEM (12 minuto
procedimiento): m/z 372 [M+H]^{+} a Tr 5,2 min. 35 se
convirtió en su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General
3; PM 423,96; C_{18}H_{17}CIF_{3}NOS.HCl; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 9,8-10,2 (1 H, a),
7,4-7,6 (1 H, m), 7,07-7,35 (7 H,
m), 3,8-4,45 (4 H, a, m), 2,85-3,45
(4 H,
a, m).
a, m).
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Ejemplo
15
Los compuestos 36a, 36b se obtuvieron a partir
de 7a, 7b (0,45 g, 1,17 mmol), carbonato de cesio (0,42 g, 1,29
mmol, 1,1 equiv.), y
2-metoxi-tiofenol (0,82 g, 5,87
mmol) siguiendo una modificación del Procedimiento General 1 en el
que la mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 2 horas y
después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después
de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida
(eluyente: heptano/acetato de etilo 80/20 [v/v]) se obtuvo 36a, 36b
en forma de un aceite incoloro (0,36 g, 72%); PM 423,55;
C_{25}H_{26}FNOS; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
6,65-7,5 (13 H, m), 4,9 (1 H, d, 7 Hz),
3,9-4,05 (2 H, m), 3,8 (3 H, s), 3,6 (1 H, dt, 8 Hz
y 1 Hz), 3,45 (1 H, d, 13 Hz), 3,15 (1 H, d, 13 Hz), 2,60 (2 H, t, 8
Hz), 2,05-2,2 (2 H, m); FIA: m/z 424
[M+H]^{+}.
El compuesto 37 (Ejemplo 15) se obtuvo a partir
de 36a, 36b (0,43 g, 1,02 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 0,37 g, 1,12 mmol, 1,1 equiv.) y
cloroformiato de \alpha-cloroetilo (1,08 ml,
10,12 mmol, 10 equiv.) en diclorometano anhidro (5 ml) siguiendo el
Procedimiento General 2a en forma de un aceite incoloro (0,34 g,
99%) después de la separación por HPLC quiral en una columna
semi-preparativa ChiralPak-AD. CL
Quiral: 12,86 min. Pureza CL = 99,1 (UV_{254\ nm}); PM 369,89;
C_{18}H_{20}FNOS; FIA: m/z 334 [M+H]^{+}. 37 se
convirtió en su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General
3; PM 333,43; C_{18}H_{20}FNOS; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,2-7,3 (1 H, m), 6,85-7,2 (8 H, m),
4,85 (1 H, d, 8 Hz), 3,95-4,15 (2 H, m), 3,85,3,9
(3 H, m), 3,7 (1 H, dt, 1 Hz y 7 Hz), 2,6-3,0 (4 H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
A una solución agitada de 2 (5,05 g, 26,4 mmol)
en tetrahidrofurano (25 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se le
añadió diisopropilamiduro de litio (14,5 ml de una solución 2 M,
29,0 mmol) gota a gota durante 40 minutos. La mezcla de reacción se
agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y después de este
tiempo una solución de isobutiraldehído (2,63 ml, 29,0 mmol) en
tetrahidrofurano (15 ml) se añadió gota a gota durante 30 minutos.
Después de una hora, la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se inactivó por adición de solución saturada
de cloruro de amonio. La extracción con diclorometano y secado sobre
sulfato de magnesio dio 53 en forma de una mezcla de
diastereómeros. Tras la concentración al vacío precipitó un
diastereómero en forma de un sólido blanco (53a: 0,99 g). Las aguas
madre restantes se purificaron por cromatografía en columna
(acetato de etilo al 30% en hexano [v/v]) dando 53 (2,06 g). PM
263,34; C_{15}H_{21}NO_{3}; CLEM (procedimiento 6 min): m/z
286 [M+Na]^{+}; RT = 2,748.
A una solución agitada de 53 (1,97 g, 7,47 mmol)
en tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno se le añadió complejo de
borano-tetrahidrofurano (30 ml de una solución 1 M,
aprox. 4 equiv.). La reacción se calentó a 60ºC y seguido de
análisis por TLC. Cuando todo el material de partida se había
consumido se añadieron unas pocas gotas de metanol seguido de una
cantidad similar de ácido clorhídrico 1 N y el calentamiento se
continuó durante otra. Los disolventes orgánicos se retiraron al
vacío y la solución restante se vertió en solución 1 M de carbonato
potásico (30 ml), se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas
se secaron sobre sulfato de magnesio y se purificaron por
cromatografía en columna (gradiente de acetato de etilo al 15% en
hexano [v/v]) dio 54 (1,8 g, 97%). PM 249,36;
C_{15}H_{23}NO_{2}; CLEM (procedimiento 6 min): m/z 250
[M+H]^{+}; RT = 0,838.
El compuesto 55 se obtuvo a partir de 54 en un
procedimiento en dos etapas. A una solución agitada de 54 (1,8 g,
7,2 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente se le
añadió base de Huning en soporte sólido (Argonaut, 3,56 mmol/g, 6,2
g, 22 mmol, 3 equiv.) seguida de cloruro de metanosulfonilo (1,12
ml, 14 mmol). Después de agitar durante una hora, la mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se lavó con salmuera y se secó
sobre sulfato de magnesio dando el intermedio mesilato en forma de
un aceite amarillo (2,93 g del producto bruto aislado). El producto
bruto se recogió en dimetilformamida seca (50 ml), se añadieron
2-trifluorometil bencenotiol (2,1 ml, 14 mmol) y
base de Huning en soporte sólido (Argonaut, 3,56 mmol/g, 0,55 g,
1,95 mmol) y la mezcla se calentó a 70ºC y se agitó durante 72
horas. La reacción se inactivó por adición de agua (50 ml) y
solución de hidróxido sódico (70 ml de una solución 2 N). La capa
acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml), se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación por
cromatografía de intercambio de iones seguida de HPLC preparativa
dio 55, PM 409,52; C_{22}H_{26}F_{3}NOS; CLEM (procedimiento
6 min): m/z 410 [M+H]^{+}; RT =
3,398.
3,398.
El compuesto 56 (Ejemplo 16) se obtuvo a partir
de 55 (0,8 g, 1,95 mmol), base de Huning en soporte sólido
(Argonaut, 3,56 mmol/g, 1,65 g, 5,85 mmol, 3 equiv.) y cloroformiato
de \alpha-cloroetilo (0,4 ml, 3,9 mmol, 2 equiv.)
en diclorometano anhidro (20 ml) siguiendo el Procedimiento General
2a en forma de un aceite incoloro (0,5 g, rendimiento del 85%).
HPLC quiral en una columna ChiralCel-OD (3671)
usando heptano al 50% en etanol [v/v] dio 2 fracciones (T_{r} =
8,793 min y 10,443 min). La conversión en la sal fumarato 56 se
realizó disolviendo en éter dietílico y adición de una pequeña
cantidad de metanol. Datos para 56 procedentes de la fracción con
T_{r} = 8,793 min: PM 435,46; C_{19}H_{24}F_{3}NO_{55};
^{1}H RMN (d_{3}-MeOD): 6,2-6,3
(2 H, m), 6,1-6,2 (1 H, m), 5,2, (1 H, s),
2,6-2,7 (2 H, m), 2,2-2,4 (1 H, m),
1,6-1,9 (4 H, m), 1,6-1,7 (1 H, m),
-0,4- -0,5 (6 H, m).
El perfil farmacológico de los presentes
compuestos puede demostrarse de la siguiente manera. Se ha
encontrado que todos los compuestos anteriores ejemplificados
presentan un valor de K_{i} menor de 500 nM en el transportador
de norepinefrina como se determina usando el ensayo de centelleo por
proximidad descrito a continuación. adicionalmente, se ha
encontrado que todos los compuestos anteriores ejemplificados
inhiben selectivamente el transportador de norepinefrina respecto a
los transportadores de serotonina y dopamina en un factor de al
menos cinco usando los ensayos de centelleo por proximidad como se
desvela a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron técnicas de clonación molecular
convencionales para generar líneas celulares estables que expresan
los transportadores humanos de dopamina, norepinefrina y serotonina.
La reacción en cadena de polimerasa (PCR) se usó para aislar y
amplificar cada uno de los tres ADNc de longitud completa a partir
de una biblioteca de ADNc apropiada. Los cebadores para PCR se
diseñaron usando los siguientes datos de secuencia publicados:
Transportador de dopamina humano: GenBank
M95167. Referencia: Vandenbergh DJ, Persico AM y
Uhl GR. A human dopamine transporter cDNA predicts reduced
glicosilation, displays a novel repetitive element and provides
racially-dimorphic Taql RFLPs. Molecular Brain
Research (1992) volumen 15, páginas
161-166.
Transportador de norepinefrina humano: GenBank
M65105. Referencia: Pacholczyk T, Blakely, RD y
Amara SG. Expression cloning of a cocaine- and
antidepressant-sensitive human noradrenaline
transporter. Nature (1991) volumen 350, páginas
350-354.
Transportador de serotonina humano: GenBank
L05568. Referencia: Ramamoorthy S, Bauman AL,
Moore KR, Han H, Yang-Feng T,
Chang AS, Ganapathy V y Blakely RD.
Antidepressant- and cocaine-sensitive human
serotonina transporter: Molecular cloning, expression, and
chromosomal localization. Proceedings of the Nacional Academy de
Sciences of the USA (1993) volumen 90, páginas
2542-2546.
Los productos de PCR se clonaron en un vector de
expresión de mamífero (por ejemplo, pcDNA3,1 (Invitrogen)) usando
técnicas de ligado convencionales. Las construcciones se usaron
después para transfectar de forma estable células HEK293 usando un
reactivo de lipofección disponible en el mercado
(Lipofectamina^{TM} - Invitrogen) siguiendo el protocolo del
fabricante.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de la recaptación de norepinefrina, y poseen excelente
actividad, por ejemplo, en un ensayo de centelleo por proximidad
(por ejemplo, J. Gobel, D.L. Saussy y A. Goetz, J. Pharmacol.
Toxicolo. (1999), 42, 237-244). De esta manera, la
unión de ^{3}H-nisoxetina a los sitios de
recaptación de norepinefrina en una línea celular transfectada con
ADN que codifica para la proteína de unión al transportador de
norepinefrina humano se ha usado para determinar la afinidad de los
ligandos en el transportador de
norepinefrina.
norepinefrina.
\vskip1.000000\baselineskip
Pastas celulares de producción a gran escala de
células HEK-293 que expresan transportadores de
norepinefrina humanos clonados se homogeneizaron en 4 volúmenes de
Tris-HCl 50 mM que contenía NaCl 300 mM y KCI 5 mM,
pH 7,4. El homogeneizado se centrifugó dos veces (40.000 g, 10 min,
4ºC) con re-suspensión del sedimento en 4 volúmenes
de tampón Tris-HCl que contenía los reactivos
anteriores después de la primera vuelta y 8 volúmenes después de la
segunda vuelta. El homogeneizado suspendido se centrifugó (100 g, 10
min, 4ºC) y el sobrenadante se guardó y se volvió a centrifugar
(40.000 g, 20 min, 4ºC). El sedimento se volvió a suspender en
tampón Tris-HCl que contenía los reactivos
anteriores junto con sacarosa al 10% p/v y fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 0,1 mM (PMSF). La preparación de membranas se
almacenó en alícuotas (1 ml) a -80ºC hasta que se necesitó. La
concentración de proteína de la preparación de membranas se
determinó usando un kit de reactivo de ensayo de proteína del ácido
bicinconínico (BCA) (disponible en Pierce).
\vskip1.000000\baselineskip
Cada pocillos de una placa de microtitulación de
96 pocillos se ajustó para que contuviera lo siguiente:
- 50 \mul clorhidrato de [N-metil-^{3}H]-Nisoxetina 2 nM (70-87 Ci/mmol, de NEN Life Science Products).
- 75 \mul Tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que contenía NaCl 300 mM y KCl 5 mM).
- 25 \mul Compuesto de ensayo, tampón de ensayo (unión total) o Desipramina HCl 10 \muM (unión no específica).
- 50 \mul Perlas SPA de poli(viniltolueno) recubiertas con aglutinina de Wheatgerm (WGA PVT) (Amersham Biosciences RPNQ0001) (10 mg/ml).
- 50 \mul Membrana (0,2 mg de proteína por ml).
Las placas de microtitulación se incubaron a
temperatura ambiente durante 10 horas antes de leerlas en un
contador de centelleo Trilux. Los resultados se analizaron usando un
programa de ajuste automático por spline (Multicalc, Packard,
Milton Keynes, UK) proporcionando valores K_{i} para cada uno de
los compuestos de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de un compuesto de ensayo para
competir con [^{3}H]-citalopram por sus sitios de
unión sobre membranas que contienen el transportador de serotonina
humano clonado se ha usado como una medida de la capacidad de un
compuesto de ensayo para bloquear la captación de serotonina
mediante su transportador específico (Ramamoorthy, S., Giovanetti,
E., Qian, Y., Blakely, R., (1998) J. Biol. Chem. 273, 2458).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de membranas es esencialmente
similar a la de las membranas que contienen transportador de
norepinefrina como se ha descrito anteriormente. La preparación de
membranas se almacenó en alícuotas (1 ml) a -70ºC hasta que se
necesitó. La concentración de proteína de la preparación de
membranas se determinó usando un kit de reactivo de ensayo de
proteínas BCA.
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Cada pocillo de una placa de microtitulación de
96 pocillos se ajustó para que contuviera lo siguiente:
- 50 \mul [^{3}H]-Citalopram 2 nM (60-86 Ci/mmol, Amersham Biosciences).
- 75 \mul Tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que contenía NaCl 150 mM y KCl 5 mM).
- 25 \mul Compuesto diluido, tampón de ensayo (unión total) o Fluoxetina 100 \muM (unión no específica).
- 50 \mul Perlas SPA PVT WGA (40 mg/ml).
- 50 \mul Preparación de membranas (0,4 mg de proteína por ml).
Las placas de microtitulación se incubaron a
temperatura ambiente durante 10 horas antes de leerlas en un
contador de centelleo Trilux. Los resultados se analizaron usando un
programa de ajuste automático por spline (Multicalc, Packard,
Milton Keynes, UK) proporcionando valores de K_{i} (nM) para cada
uno de los compuestos desconocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de un compuesto de ensayo para
competir con [^{3}H]-WIN35,428 por sus sitios de
unión en membranas celulares humanas que contenían un transportador
de dopamina humano clonado se ha usado como una medida de la
capacidad de dichos compuestos de ensayo para bloquear la captación
de dopamina mediante su transportador específico (Ramamoorthy et
al 1998 supra).
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Es esencialmente igual que para las membranas
que contienen el transportador de serotonina humano clonado como se
ha descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada pocillo de una placa de microtitulación de
96 pocillos se ajustó para que contuviera lo siguiente:
- 50 \mul [^{3}H]-WIN35,428 4 nM (84-87 Ci/mmol, de NEN Life Science Products).
- 75 \mul Tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que contenía NaCl 150 mM y KCl 5 mM).
- 25 \mul Compuesto diluido, tampón de ensayo (unión total) o Nomifensina 100 \muM (unión no específica).
- 50 \mul Perlas SPA PVT WGA (10 mg/ml).
- 50 \mul Preparación de membranas (0,2 mg de proteína por ml).
Las placas de microtitulación se incubaron a
temperatura ambiente durante 120 minutos antes de leerlas en un
contador de centelleo Trilux. Los resultados se analizaron usando un
programa de ajuste automático por spline (Multicalc, Packard,
Milton Keynes, UK) proporcionando valores de K_{i} para cada uno
de los compuestos desconoci-
dos.
dos.
\vskip1.000000\baselineskip
El citrocromo P450 2D6 (CYP2D6) es una enzima de
mamífero que se asocia habitualmente con el metabolismo de
aproximadamente el 30% de los compuestos farmacéuticas. Además, esta
enzima muestra un polimorfismo genético con como consecuencia de su
presencia en la población escasa y normal de metabolizadores. Una
baja implicación de CYP2D6 en el metabolismo de los compuestos (es
decir, cuando el compuesto es un mal sustrato de CYP2D6) es
deseable para reducir cualquier variabilidad de un sujeto a otro en
la farmacocinética del compuesto. También, los compuestos con un
bajo potencial inhibidor para CYP2D6 son deseables para evitar
interacciones fármaco-fármaco con los fármacos
co-administrados que son sustratos de CYP2D6. Los
compuestos pueden ensayarse como sustratos y como inhibidores de
esta enzima mediante los siguientes ensayos.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo determina la extensión de la
implicación de la enzima CYP2D6 en el metabolismo oxidativo total
de un compuesto en microsomas. Los compuestos preferidos de la
presente invención muestran menos del 75% del metabolismo total a
través de la ruta de CYP2D6.
Para este ensayo in vitro, se determina
la extensión del metabolismo oxidativo en microsomas de hígado
humano (HLM) después de 30 minutos de incubación en ausencia y
presencia de Quinidina, un inhibidor químico específico de CYP2D6.
La diferencia en la extensión del metabolismo en ausencia y
presencia del inhibidor indica la implicación de CYP2D6 en el
metabolismo del compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Microsomas de hígado humano (mezcla de 20
donantes diferentes, de género mixto) se adquirieron en Human
Biologies (Scottsdale, AZ, EE.UU.). Quinidina y
p-NADPH (\beta-Nicotinamida
Adenina Dinucleótido Fosfato, forma reducida, sal tetrasódica) se
adquirieron en Sigma (St Louis, MO, EE.UU.). Todos los demás
reactivos y disolventes eran de calidad analítica. Una solución
madre de la nueva entidad química (NCE) se preparó en una mezcla de
Acetonitrilo/Agua para alcanzar una concentración final de
acetonitrilo en la incubación por debajo del
0,5%.
0,5%.
La mezcla de incubación microsomal (volumen
total 0,1 ml) contenía la NCE (4 \muM),
\beta-NADPH (1 mM), proteínas microsomales (0,5
mg/ml), y Quinidina (0 o 2 \muM) en tampón fosfato sódico 100 mM,
pH 7,4. La mezcla se incubó durante 30 minutos a 37ºC en un baño de
agua en agitación. La reacción se terminó por adición de
acetonitrilo (75 \mul). Las muestras se agitaron con formación de
vórtice y las proteínas desnaturalizadas se retiraron por
centrifugación. La cantidad de NCE en el sobrenadante se analizó por
cromatografía líquida/espectrometría de masas (CL/EM) después de la
adición de un patrón interno. Se tomó también una muestra en el
inicio de la incubación (t = 0), y se analizó de forma similar.
El análisis de la NCE se realizó por
cromatografía líquida/espectrometría de masas. Diez \mul de
muestras diluidas (dilución 20 veces en la fase móvil) se
inyectaron en una columna Sferisorb CN, 5 \muM y 2,1 mm x 100 mm
(Waters corp. Milford, MA, EE.UU.). La fase móvil constituida por
una mezcla de Disolvente A/Disolvente B, 30/70 (v/v) se bombeó
(Alliance 2795, Waters corp. Milford, MA, EE.UU.) a través de la
columna a un caudal de 0,2 ml/minuto. Disolvente A y Disolvente B
eran una mezcla de formiato amónico 5.10^{-3} M, pH 4,5/metanol
en las proporciones 95/5 (v/v) y 10/90 (v/v), para el disolvente A y
el disolvente B, respectivamente. La NCE y el patrón interno se
cuantificaron controlando su ión molecular usando un espectrómetro
de masas ZMD o ZQ (Waters-Micromasa corp,
Machester, UK) que funcionaba en modo de ionización por
electronebulización posi-
tiva.
tiva.
La extensión de la implicación de CYP2D6 (% de
implicación de CYP2D6) se calculó comparando la extensión del
metabolismo en ausencia y en presencia de quinidina en la
incubación.
La extensión del metabolismo sin inhibidor (%)
se calculó de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
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La extensión de metabolismo con inhibidor (%) se
calculó de la siguiente manera:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde la respuesta de NCE es el
área de la NCE dividida por el área del patrón interno en el
cromatograma del análisis CL/EM, correspondiendo tiempo 0 y tiempo
30 a los minutos 0 y 30 del tiempo de
incubación.
El % de implicación de CYP2D6 se calculó de la
siguiente manera:
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El ensayo de inhibidor de CYP2D6 evalúa el
potencial de un compuesto para inhibir CYP2D6. Este se realiza
mediante la medida de la inhibición de la actividad de bufuralol
1'-hidroxilasa mediante el compuesto comparado con
un control. La 1'-hidroxilación de bufuralol es una
reacción metabólica específica para CYP2D6. Los compuestos
preferidos de la presente invención presentan una CI_{50} mayor de
6 \muM para la actividad de CYP2D6, siendo CI_{50} la
concentración del compuesto que da un 50% de inhibición de la
actividad de CYP2D6.
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Microsomas de hígado humano (mezcla de 20
donantes diferentes, de género mixto) se adquirieron en Human
Biologies (Scottsdale, AZ). \beta-NADPH se
adquirió en Sigma (St Louis, MO). Bufuralol se adquirió en Ultrafine
(Manchester, UK). Todos los demás reactivos y disolventes eran de
calidad analítica.
La mezcla de incubación microsomal (volumen
total 0,1 ml) contenía bufuralol 10 \muM,
\beta-NADPH (2 mM), proteínas microsomales (0,5
mg/ml), y la nueva entidad química (NCE) (0, 5, y 25 \muM) en
tampón fosfato sódico 100 mM, pH 7,4. La mezcla se incubó en un
baño de agua en agitación a 37ºC durante 5 minutos. La reacción se
terminó por adición de metanol (75 \mul). Las muestras se agitaron
con formación de vórtice y las proteínas desnaturalizadas se
retiraron por centrifugación. El sobrenadante se analizó por
cromatografía líquida conectada a un detector de fluorescencia. La
formación del 1'-hidroxibufuralol se controló en las
muestras de control (NCE 0 \muM) y en las muestras incubadas en
presencia de la NCE. La solución madre de NCE se preparó en una
mezcla de Acetonitrilo/Agua para alcanzar una concentración final de
acetonitrilo en la incubación menor del 1,0%.
La determinación del hidroxibufuralol en las
muestras se realizó por cromatografía líquida con detección
fluorimétrica como se desvela a continuación. Se inyectaron
muestras de veinticinco \mul en una columna Chromolith Performance
RP-18e (100 mm x 4,6 mm) (Merck KGAa, Darmstadt,
Alemania). La fase móvil, constituida por una mezcla de disolvente
A y disolvente B cuyas proporciones cambiaron de acuerdo con el
siguiente gradiente lineal, se bombearon a través de la columna a
un caudal de 1 ml/min:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Disolvente A y el Disolvente B consistían en
una mezcla de tampón dihidrogenofosfato potásico 0,02 M, pH
3/metanol en la proporción 90/10 (v/v) para el disolvente A y 10/90
(v/v) para el disolvente B. El tiempo de ejecución fue de 7,5
minutos. La formación de 1'-hidroxibufuralol se
controló por detección fluorimétrica con extinción a \lambda 252
nm y emisión a \lambda 302 nm.
La CI_{50} de la NCE para CYP2D6 se calculó
mediante la medida del porcentaje de inhibición de la formación del
1'-hidroxibufuralol en presencia de la NCE comparado
con las muestras de control (sin NCE) a una concentración conocida
de la NCE.
El porcentaje de inhibición de la formación del
1'-hidroxibufuralol se calcula de la siguiente
manera:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La CI_{50} se calcula a partir del porcentaje
de inhibición de la formación del
1'-hidroxibufuralol de la siguiente manera
(suponiendo inhibición competitiva):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se supone que la estimación de CI_{50} es
válida si la inhibición es entre el 30% y el 80% (Moody GC, Griffin
SJ, Mather AN, McGinnity DF, Riley RJ. 1999, Fully automated
analysis of activities catalyzed by the major human liver
cytochrome P450 (CYP) enzymes: assessment of human CYP inhibition
potential. Xenobiotica, 29(1): 53-75).
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Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido
con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado cada uno
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4},
O(alquilo C_{1}-C_{4}), S(alquilo
C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi,
CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), piridilo,
tiofenilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o
O(alquilo C_{1}-C_{4});
X es un grupo fenilo opcionalmente sustituido
con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado cada uno
independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o O(alquilo
C_{1}-C_{4}); un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un grupo
CH_{2}(cicloalquilo C_{3}-C_{6});
R' es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
cada R^{1} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4};
en la que cada uno de los grupos
alquilo C_{1}-C_{4} mencionados anteriormente
está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de
halógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que:
Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido
con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado cada uno
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4},
O(alquilo C_{1}-C_{4}), S(alquilo
C_{1}-C_{4}), halógeno, y fenilo opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionado cada uno
independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o O(alquilo
C_{1}-C_{4});
X es un grupo fenilo opcionalmente sustituido
con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionado cada uno
independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o O(alquilo
C_{1}-C_{4});
R' es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
cada R^{1} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4};
en la que cada uno de los grupos
alquilo C_{1}-C_{4} mencionados anteriormente
está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de
halógeno;
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\newpage
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, representado por la fórmula
(II);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
cada uno de R_{2} y R_{3} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4},
O(alquilo C_{1}-C_{4}), S(alquilo
C_{1}-C_{4}), halógeno y fenilo; y
R_{4} se selecciona entre H y alquilo
C_{1}-C_{4};
en la que cada uno de los grupos
alquilo C_{1}-C_{4} mencionados anteriormente
está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de
halógeno;
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que R_{2} se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{4}, O(alquilo
C_{1}-C_{4}), F y Ph; en el que cada uno de los
grupos alquilo C_{1}-C_{4} mencionados
anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de
halógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 y 4, en el que R_{3} es hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3, 4 y 5, en el que R_{4} es hidrógeno.
7. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6, que comprende desproteger un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{5} es un grupo protector
y Ar, X, R' y R^{1} son como se ha definido en la fórmula (I) en
la reivindicación 1 anterior proporcionando un compuesto de fórmula
(I), opcionalmente seguido de la etapa de formar una sal
farmacéuticamente
aceptable.
8. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de Fórmula (IV) como se ha definido en la reivindicación
7, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{5} es un grupo
protector, y X, R' y R^{1} son como se ha definido en la fórmula
(I) en la reivindicación 1 anterior e Y es un grupo saliente, con
un compuesto aril
tiol.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, para usar como producto
farmacéutico.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un
medicamento para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo
constituido por un trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, un
trastorno de ajuste (incluyendo estado de ánimo deprimido, ansiedad,
ansiedad y estado de ánimo deprimido mixto, alteración de la
conducta, y alteración de la conducta y del estado de ánimo mixto),
un trastorno de aprendizaje y mental relacionado con la edad
(incluyendo enfermedad de Alzheimer), adicción al alcohol, anorexia
nerviosa, apatía, un trastorno de déficit de atención (ADD) debido a
afecciones médicas generales, trastorno de hiperactividad con
déficit de atención (ADHD), trastorno bipolar, bulimia nerviosa,
síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, trastornos
cognitivos incluyendo deficiencia cognitiva moderada (MCI) y
deficiencia cognitiva asociada con esquizofrenia (CIAS), trastorno
conductual, trastorno ciclotímico, demencia de tipo Alzheimer
(DAT), depresión (incluyendo depresión en adolescentes y depresión
minoritaria), trastorno distímico, mala regulación emocional,
fibromialgia y otros trastornos somatomorfos (incluyendo trastorno
de somatización, trastorno de conversión, trastorno de dolor,
hipocondriasis, trastorno dismórfico corporal, trastorno
somatomorfo no diferenciado, y NOS somatomorfo), trastorno de
ansiedad generalizada, estados hipotensivos incluyendo hipotensión
ortostática, incontinencia (es decir, incontinencia por estrés,
incontinencia genuina por estrés, e incontinencia mixta), un
trastorno de inhalación, un trastorno de intoxicación, manía,
dolores de cabeza de tipo migraña, dolor neuropático, adicción a
nicotina, obesidad (es decir, reducción del peso de pacientes
obesos o con sobrepeso), trastornos obsesivos compulsivos y
trastornos de espectro relacionado, trastorno desafiante
oposicional, dolor incluyendo dolor crónico, dolor neuropático y
dolor antinociceptivo, trastorno de pánico, neuropatía periférica,
trastorno de estrés post-traumático, trastorno
disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno
disfórico de la fase luteal tardía), psoriasis, trastornos por uso
de sustancias psicoactivas, un trastorno psicótico (incluyendo
esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos y esquizofreniformes),
trastorno afectivo estacional, un trastorno del sueño (tal como
narcolepsia y enuresis), fobia social (incluyendo trastorno de
ansiedad social), un trastorno de desarrollo específico, síndrome de
"desencadenamiento" de la inhibición selectiva de la
recaptación de serotonina (SSRI) (es decir, en el que un paciente
no consigue mantener una respuesta satisfactoria para una terapia
para SSRI después de un periodo inicial de respuesta
satisfactoria), trastornos TIC (por ejemplo, la enfermedad de
Tourette), adicción al tabaco y demencia vascular.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en el tratamiento de un
trastorno seleccionado entre el grupo constituido por un trastorno
adictivo y síndrome de abstinencia, un trastorno de ajuste
(incluyendo estado de ánimo deprimido, ansiedad, ansiedad y estado
de ánimo deprimido mixto, alteración de la conducta, y alteración
de la conducta y del estado de ánimo mixto), un trastorno de
aprendizaje y mental relacionado con la edad (incluyendo enfermedad
de Alzheimer), adicción al alcohol, anorexia nerviosa, apatía, un
trastorno de déficit de atención (ADD) debido a afecciones médicas
generales, trastorno de hiperactividad con déficit de atención
(ADHD), trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga
crónica, estrés crónico o agudo, trastornos cognitivos incluyendo
deficiencia cognitiva moderada (MCI) y deficiencia cognitiva
asociada con esquizofrenia (CIAS), trastorno conductual, trastorno
ciclotímico, demencia de tipo Alzheimer (DAT), depresión
(incluyendo depresión en adolescentes y depresión minoritaria),
trastorno distímico, mala regulación emocional, fibromialgia y
otros trastornos somatomorfos (incluyendo trastorno de somatización,
trastorno de conversión, trastorno de dolor, hipocondriasis,
trastorno dismórfico corporal, trastorno somatomorfo no
diferenciado, y NOS somatomorfo), trastorno de ansiedad
generalizada, estados hipotensivos incluyendo hipotensión
ortostática, incontinencia (es decir, incontinencia por estrés,
incontinencia genuina por estrés, e incontinencia mixta), un
trastorno de inhalación, un trastorno de intoxicación, manía,
dolores de cabeza de tipo migraña, dolor neuropático, adicción a
nicotina, obesidad (es decir, reducción del peso de pacientes obesos
o con sobrepeso), trastornos obsesivos compulsivos y trastornos de
espectro relacionado, trastorno desafiante oposicional, dolor
incluyendo dolor crónico, dolor neuropático y dolor antinociceptivo,
trastorno de pánico, neuropatía periférica, trastorno de estrés
post-traumático, trastorno disfórico premenstrual
(es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico de la fase
luteal tardía), psoriasis, trastornos por uso de sustancias
psicoactivas, un trastorno psicótico (incluyendo esquizofrenia,
trastornos esquizoafectivos y esquizofreniformes), trastorno
afectivo estacional, un trastorno del sueño (tal como narcolepsia y
enuresis), fobia social (incluyendo trastorno de ansiedad social),
un trastorno de desarrollo específico, síndrome de
"desencadenamiento" de la inhibición selectiva de la
recaptación de serotonina (SSRI) (es decir, en el que un paciente no
consigue mantener una respuesta satisfactoria para una terapia para
SSRI después de un periodo inicial de respuesta satisfactoria),
trastornos TIC (por ejemplo, la enfermedad de Tourette), adicción al
tabaco y demencia vascular.
12. Una composición que comprende un compuesto
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente,
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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