ES2348872T3 - Derivados de morfolina como inhibidores de la recaptacion de norepinefrina. - Google Patents

Derivados de morfolina como inhibidores de la recaptacion de norepinefrina. Download PDF

Info

Publication number
ES2348872T3
ES2348872T3 ES04794209T ES04794209T ES2348872T3 ES 2348872 T3 ES2348872 T3 ES 2348872T3 ES 04794209 T ES04794209 T ES 04794209T ES 04794209 T ES04794209 T ES 04794209T ES 2348872 T3 ES2348872 T3 ES 2348872T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
morpholin
compound
phenyl
image
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04794209T
Other languages
English (en)
Inventor
Manuel J. Eli Lilly and Company Ltd CASES-THOMAS
John Joseph Masters
Magnus Wilhelm 2Eli Lilly and Company Ltd WALTER
Helene C.E. Li Lilly And Company Ltd Rudyk
Teresa Eli Lilly and Company Limited MAN
Gordon Iain Eli Lilly and Company Ltd CAMPBELL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29726235&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2348872(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2348872T3 publication Critical patent/ES2348872T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (VI) **Fórmula** en la que, R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o cicloalquilo C3-C6 en la que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un enlace O-C; R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); y R5 es H o F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de morfolina, y a su uso en la inhibición selectiva de la recaptación de norepinefrina.
La inhibición selectiva de la recaptación de norepinefrina es un modo de acción relativamente nuevo para el tratamiento de los trastornos afectivos. La norepinefrina parece desempeñar un papel importante en las alteraciones de la función vegetativa asociada con los trastornos afectivos, de ansiedad y cognitivos. El clorhidrato de atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina, y se comercializa para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA). La reboxetina es también un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina, y se comercializa para el tratamiento de la depresión. El documento WO 99/15177 divulga el uso de reboxetina para tratar THDA y el documento WO 01/01973 divulga el uso de S,S-reboxetina para tratar, entre otros, THDA. El documento WO2004/018441 divulga ciertos derivados de morfolina como inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina.
De acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (VI)
imagen1
en la que,
R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o cicloalquilo C3-C6 en la que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un enlace O-C;
R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); y R5 es H o F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se desvela también un compuesto de fórmula (I) en la que,
imagen1
X es OH, alcoxi C1-C4, NH2 o NH(alquilo C1-C4);
Rx es H o alquilo C1-C4;
Ry es H o alquilo C1-C4;
cada grupo Rz es, independientemente, H o alquilo C1-C4, con la condición de que no más de 3 grupos Rz pueden ser alquilo C1-C4;
R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado entre alquil C1-C4 tio (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), cicloalcoxi C3-C6, alquil C1-C4 sulfonilo, ciano, -CO-O(alquilo C1-C2), -O-CO-(alquilo C1-C2) e hidroxi); alquenilo C2-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno); cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado entre alcoxi C1-C4 e hidroxi) en la que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un enlace O-C, S-C o C=C; cicloalquilalquilo C4-C7 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado entre alcoxi C1-C4 e hidroxi) en la que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un enlace O-C, S-C o C=C; o CH2Ar2; y
cada Ar1 y Ar2 es, independientemente, un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes (dependiendo del número de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquil C1C4 tio (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), -CO-O(alquilo C1-C4), ciano, -NRR, -CONRR, halo e hidroxi y/o con 1 sustituyente seleccionado entre piridilo, tiofenilo, fenilo, bencilo y fenoxi cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en el anillo con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), carboxi, nitro, hidroxi, ciano, -NRR, -CONRR, SO2NRR y SO2R; y cada R es, independientemente, H o alquilo C1-C4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquilo C1-C4" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. De esta manera, el término "alquilo C1-C4" incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
En la presente memoria descriptiva el término "alcoxi C1-C4" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono unidos al punto de sustitución mediante un radical divalente O. De esta manera, el término "alcoxi C1-C4" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
En la presente memoria descriptiva el término "alquil C1-C4 tio" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono unidos al punto de sustitución mediante un radical divalente S. De esta manera, el término "alquil C1-C4 tio" incluye, por ejemplo, metiltio, etiltio, npropiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio y terc-butiltio.
En la presente memoria descriptiva el término "cicloalquilo C3-C6" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. De esta manera, el término "cicloalquilo C3-C6" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En la presente memoria descriptiva el término "cicloalquilalquilo C4-C7" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos al punto de sustitución mediante un radical hidrocarburo divalente, no sustituido, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene al menos 1 átomo de carbono. De esta manera, el término "cicloalquilo C4-C7" incluye, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
En la presente memoria descriptiva la expresión "en la que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un enlace O-C, S-C o C=C" significa que (i) dos átomos de carbono adyacentes cualquiera, dentro de un anillo de cicloalquilo, pueden estar unidos mediante un doble enlace en lugar de un enlace sencillo (reduciéndose, en consecuencia, el número de sustituyentes en cada átomo de carbono), o (ii) uno de dos átomos de C adyacentes cualquiera dentro de un anillo de cicloalquilo (y cualquier sustituyente en los mismos) puede reemplazarse por un átomo de oxígeno o de azufre. Los ejemplos de grupos abarcados por esta expresión, cuando se usa junto con el término cicloalquilo C3-C6 incluyen, por ejemplo:
imagen1
Los ejemplos de grupos abarcados por esta expresión, cuando se usa junto con el término cicloalquilalquilo C4-C7 incluyen, por ejemplo:
imagen1
En la presente memoria descriptiva el término "alquenilo C2-C6" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, insaturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene, al menos, un doble enlace carbono-carbono. De esta manera, el término "alquenilo C1-C4" incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, 2-metil-2-propenilo y butenilo.
En la presente memoria descriptiva el término "cicloalcoxi C3-C6" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo unidos al punto de sustitución mediante un radical divalente O. De esta manera, el término "cicloalcoxilo C3-C6" incluye, por ejemplo, ciclopropoxi.
En la presente memoria descriptiva el término "alquil C1-C4 sulfonilo" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono unidos al punto de sustitución mediante un radical divalente SO2. De esta manera, el término "alquil C1-C4 sulfonilo" incluye, por ejemplo, metilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los términos similares a las definiciones anteriores que especifican diferentes números de átomos de C tienen un significado análogo. Específicamente, "alquilo C1-C6" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. De esta manera, el término "alquilo C1-C6" representa un mayor conjunto de compuestos que abarca el subconjunto "alquilo C1-C4" pero que también incluye, por ejemplo, n-pentilo, 3-metilbutilo, 2-metil-butilo, 1-metil-butilo, 2,2-dimetil-propilo, n-hexilo, 4-metil-pentilo y 3-metil-pentilo. Específicamente, "alquilo C1-C2" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, que tiene 1 ó 2 átomos de carbono. De esta manera, el término "alquilo C1-C2" representa un subconjunto de compuestos dentro del término "alquilo C1-C4" e incluye metilo y etilo.
En la presente memoria descriptiva el término "halo" o "halógeno" significa F, CI, Br o I.
En la presente memoria descriptiva el término "fenoxi" significa un radical fenilo monovalente, no sustituido, unido al punto de sustitución mediante un radical divalente O.
En la presente memoria descriptiva el término "anillo de heteroarilo de 5 miembros" significa un anillo aromático de 5 miembros que incluye uno o más heteroátomos seleccionado cada uno, independientemente, entre N, O y S. Preferentemente, no hay más de tres heteroátomos en total en el anillo. Más preferentemente, no hay más de dos heteroátomos en total en el anillo. Más preferentemente, no hay más de un heteroátomo en total en el anillo. El término incluye, por ejemplo, los grupos tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo.
"Tiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5tiazolilo.
"Isotiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 3-isotiazolilo, 4isotiazolilo, y 5-isotiazolilo.
"Oxazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5oxazolilo.
"Isoxazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 3-isoxazolilo, 4isoxazolilo, y 5-isoxazolilo.
"Tiofenilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-tiofenilo y 3-tiofenilo.
"Furanilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-furanilo y 3-furanilo.
"Pirrolilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-pirrolilo y 3-pirrolilo.
"Imidazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-imidazolilo y 4imidazolilo.
"Triazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 1-triazolilo, 4-triazolilo y 5triazolilo.
"Oxadiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 4-y 5-(1,2,3oxadiazolilo), 3-y 5-(1,2,4-oxadiazolilo), 3-(1,2,5-oxadiazolilo), 2-(1,3,4-oxadiazolilo).
"Tiadiazolilo", como se usa en el presente documento, incluye 4-y 5-(1,2,3-tiadiazolilo), 3-y 5-(1,2,4-tiadiazolilo), 3-(1,2,5-tiadiazolilo), 2-(1,3,4-tiadiazolilo).
En la presente memoria descriptiva el término "anillo de heteroarilo de 6 miembros" significa un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre N, O y S. Preferentemente, no hay más de tres heteroátomos en total en el anillo. Más preferentemente, no hay más de dos heteroátomos en total en el anillo. Más preferentemente, no hay más de un heteroátomo en total en el anillo. El término incluye, por ejemplo, los grupos piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo.
"Piridilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo.
"Pirimidilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-pirimidilo, 4-pirimidilo y 5
pirimidilo.
"Pirazinilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-pirazinilo y 3-pirazinilo.
"Piridazinilo", como se usa en el presente documento, incluye 3-piridazinilo y 4piridazinilo.
"Triazinilo", como se usa en el presente documento, incluye 2-(1,3,5-triazinilo), 3-, 5-y 6-(1,2,4-triazinilo) y 4-y 5-(1,2,3-triazinilo).
En la presente memoria descriptiva el término "orto" significa una posición en el anillo aromático Ar1 que es adyacente a la posición desde la que Ar1 se une al resto del compuesto de fórmula (I).
En la presente memoria descriptiva el término "grupo N-protector" significa un grupo funcional que hace al átomo de N al que está unido no reactivo en las condiciones de reacción a las que se expone posteriormente el compuesto N-protegido, excepto cuando dicho átomo de N protegido está unido también a un átomo de H y excepto cuando dichas condiciones se eligen específicamente para retirar el grupo N-protector. La elección del grupo N-protector dependerá de las condiciones de reacción posteriores, y los grupos N-protectores adecuados para situaciones dadas los conocerá una persona especialista en la técnica. La información adicional sobre grupos N-protectores adecuados, que incluye procedimientos para su adición y retirada, está contenida en el texto bien conocido "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, pág. 494-653. Los ejemplos de grupos N-protectores incluyen grupos protectores de carbamato CO-ORA, en la que RA es, por ejemplo, metilo, etilo, 9-fluorenilmetilo (Fmoc), 2,2,2-tricloroetilo (Troc), 2-trimetilsililetilo (Teoc), t-butilo (Boc), alilo (Alloc), bencilo (Cbz) o p-metoxibencilo (Moz); grupos protectores de amida -CO-RB, en la que RB es, por ejemplo, H, metilo, bencilo o fenilo; grupos protectores de alquilamina -RC en la que RC es, por ejemplo, metilo, t-butilo, alilo, [2-(trimetilsilil))etoxi]metilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo (tritilo); y grupos protectores de sulfonamida -SO2-RD en la que RD es, por ejemplo, metilo, bencilo, fenilo o fenilo sustituido con de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre metilo, t-butilo, metoxi y nitro. En algunos casos, las condiciones de reacción empleadas significan que los grupos N-protectores que son estables en condiciones fuertemente básicas y/o en presencia de nucleófilos fuertes (tal como reactivos organometálicos) se prefieren generalmente. Los ejemplos de dichos grupos N-protectores preferidos incluyen grupos protectores de alquilamina -RC en la que RC es, por ejemplo, metilo, t-butilo, alilo, [2-(trimetilsilil))etoxi]metilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo (tritilo). Bencilo es un grupo N-protector especialmente preferido.
R1
En una realización preferida de la presente invención, es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor). Los ejemplos de identidades específicas para R1 dentro de la presente realización incluyen metilo, etilo, iso-propilo, isobutilo, n-butilo, 3,3,3-trifluoropropilo y 4,4,4-trifluorobutilo.
En una realización preferida de la presente invención, R1 es cicloalquilo C3-C6 en la que
5 un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un enlace O-C. Los ejemplos de identidades específicas para R1 dentro de la presente realización incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y tetrahidropiranilo (en particular tetrahidro-2H-piran-4-ilo).
En una realización preferida de la presente invención, R1 es cicloalquilo C3-C6. Los R1
ejemplos de identidades específicas para dentro de la presente realización incluyen
10 ciclopropilo y ciclopentilo. En una realización preferida de la presente invención, R1 es cicloalquilo C3-C6 en la que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está sustituido con un enlace O-C. Un ejemplo de una identidad específica para R1 dentro de la presente realización es tetrahidropiranilo (en particular tetrahidro-2H-piran-4-ilo).
15 Se apreciará que un compuesto de la fórmula (I) o (VI) anterior poseerá al menos dos átomos de carbono asimétricos. En la presente memoria descriptiva, en la que una fórmula estructural no especifica la estereoquímica en uno o más centros quirales, abarca todos los estereoisómeros posibles y todas las mezclas de estereoisómeros posibles (incluyendo, aunque sin limitación, mezclas racémicas), que pueden ser el resultado de la estereoisomería
20 en cada uno del uno o más centros quirales. De esta manera, los compuestos definidos por la fórmula (I) anterior incluyen cada uno de los estereoisómeros individuales
25
30
imagen1
35 y todas las mezclas posibles de los mismos. Aunque la presente invención contempla todos los
estereoisómeros y mezclas de los mismos, las realizaciones preferidas incluyen compuestos enantioméricamente y diastereoméricamente puros de fórmula (VI). Como se usa en el presente documento el término "enantioméricamente puro" se refiere a un exceso enantiomérico que es mayor del 90%, preferentemente mayor del 95%, más preferentemente mayor del 99%. Como se usa en el presente documento el término "diastereoméricamente puro" se refiere a un exceso diastereomérico que es mayor del 90%, preferentemente mayor del 95%, más preferentemente mayor del 99%.
Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen los compuestos 1-[1,1'-bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilpropan-2-ol, 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, 2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil} butan-2-ol, 1-[1,1'-bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, 3-metil-1-[(2-metiloxi)fenil]-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, 1-[2-(etiloxi)fenil]-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, 3-metil-2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi]butan-2-ol, 1-[1,1'-bifenil]-2-il-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol, 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-2-morfolin-2-il-pentan-2-ol, 1-[2-(etiloxi)fenil]-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol, 4-metil-2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil]pentan-2-ol, 1-[1,1'-bifenil]-2-il-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol, 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol, 1-ciclopentil-2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol, 1-ciclopentil-2-[2-(etiloxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol, 1-ciclopentil-1-morfolin-2-il-2-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}etanol, 2-[1,1'-bifenil]-2-il-1-ciclopentil-1-morfolin-2-iletanol, 1-ciclopentil-2-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1-morfolin-2-iletanol, 2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-morfolin-2-il-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletanol, 1-morfolin-2-il-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-2-{2-[(trifluorometil)oxi] fenil}etanol, 2-[1,1'-bifenil]-2-il-1-morfolin-2-il-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletanol, 2-(3'-fluoro-bifenil-2-il)-1-morfolin-2-il-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etanol, 5,5,5-trifluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-morfolin-2-il-pentan-2-ol, 5,5,5-trifluoro-2-morfolin-2-il-1-(2-trifluorometoxi-fenil)-pentan-2-ol, 1-[1,1'-bifenil]-2-il-5,5,5-trifluoro-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol, 6,6,6-trifluoro-1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-morfolin-2-ilhexan-2-ol, 1-[1,1'-bifenil]-2-il-6,6,6-trifluoro-2-morfolin-2-il]hexan-2-ol, 1-ciclopropil-2-[2-(metiloxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol, 1-ciclopropil-2-[2-(etiloxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol, 2-[1,1'-bifenil]-2-il-1-ciclopropil-1-morfolin-2-iletanol, 1-(2-metoxi-fenil)-2-morfolin-2-il-hexan-2-ol y 2-morfolinil-1-bifenil-2-il-hexan-2-ol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la recaptación de norepinefrina. Los transportadores de amina biogénica controlan la cantidad de neurotransmisores de amina biogénica en la hendidura sináptica. La inhibición del transportador respectivo conduce a un aumento en la concentración de ese neurotransmisor dentro de la hendidura sináptica. Los compuestos de fórmula (VI) y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan, preferentemente, un valor de Ki menor de 600 nM en el transportador de norepinefrina, como se determina usando el ensayo de proximidad por centelleo descrito más adelante. Los compuestos de fórmula (VI) más preferidos y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan un valor de Ki menor de 100 nM en el transportador de norepinefrina. Los compuestos de fórmula (VI) aún más preferidos y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan un valor de Ki menor de 50 nM en el transportador de norepinefrina. Los compuestos de fórmula (VI) especialmente preferidos y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan un valor de Ki menor de 20 nM en el transportador de norepinefrina. Preferentemente, los compuestos de la presente invención inhiben selectivamente el transportador de norepinefrina respecto a los transportadores de serotonina y dopamina en un factor de al menos cinco, más preferentemente en un factor de al menos diez usando los ensayos de proximidad por centelleo descritos más adelante.
Además, los compuestos de la presente invención son preferentemente estables al ácido. Ventajosamente, tienen una interacción reducida (como sustrato y como inhibidor) con la enzima hepática Citocromo P450 (CYP2D6). Es decir, preferentemente presentan menos del 75% del metabolismo por la ruta de CYP2D6 de acuerdo con el ensayo del sustrato CYP2D6 descrito más adelante y, preferentemente, presentan una CI50 de >6 µM de acuerdo con el ensayo del inhibidor de CYP2D6 descrito más adelante.
En vista de su actividad farmacológica, los compuestos de la presente invención están indicados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y/o periférico, en particular, trastornos asociados con la disfunción de norepinefrina en mamíferos, especialmente seres humanos, incluyendo niños, adolescentes y adultos.
El término "disfunción de norepinefrina", como se usa en el presente documento, se
refiere a una reducción en la cantidad del neurotransmisor norepinefrina dentro de la hendidura sináptica por debajo de la cual se consideraría normal o deseable para una especie, o un individuo dentro de esa especie. Por lo tanto, la expresión "trastornos asociados con la disfunción de norepinefrina en mamíferos" se refiere a trastornos que están asociados con una reducción en la cantidad del neurotransmisor norepinefrina dentro de la hendidura sináptica por debajo de la cual se consideraría normal o deseable para la especie de mamífero, o un individuo dentro de la especie en cuestión. Los trastornos asociados con la disfunción de norepinefrina en mamíferos incluyen, por ejemplo, afecciones del sistema nervioso seleccionadas entre el grupo constituido por un trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, un trastorno de adaptación (incluyendo humor deprimido, ansiedad, mezcla de ansiedad y humor deprimido, alteración de la conducta, y mezcla de alteración de la conducta y del humor), un trastorno de aprendizaje relacionado con la edad y un trastorno mental (incluyendo enfermedad de Alzheimer), adicción al alcohol, alergias (en particular rinitis alérgica), anorexia nerviosa, apatía, asma, un trastorno de déficit de atención (TDA) debido a afecciones médicas generales, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) que incluye el tipo predominantemente desatento de THDA y el tipo predominantemente hiperactivo-impulsivo de THDA (y, opcionalmente, a modo de terapia combinada con uno o más estimulantes tales como metilfenidato, anfetamina y dextroanfetamina), trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, trastornos cognitivos (analizados con más detalle más adelante pero que incluyen delirios, demencias, trastornos amnésicos, deficiencia cognitiva moderada (DCM), deficiencia cognitiva asociada con esquizofrenia (DCME) y trastornos cognitivos no especificados de otra manera), trastornos de comunicación (incluyendo tartamudeo, trastorno del lenguaje expresivo, mezcla de trastorno del lenguaje receptivo-expresivo, trastorno fonológico y trastornos de comunicación no especificados de otra manera), trastorno de conducta, trastorno ciclotímico, demencia de tipo Alzheimer (DTA), depresión (incluyendo depresión en adolescentes y depresión secundaria), trastorno distímico, desregulación emocional (incluyendo desregulación emocional asociada con THDA, trastorno de límite de personalidad, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno explosivo intermitente), fibromialgia y otros trastornos somatomorfos (incluyendo trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno de dolor, hipocondriasis, trastorno dismórfico corporal, trastorno somatomorfo no diferenciado, y trastorno somatomorfo NOS), trastorno de ansiedad generalizado, sofocos o síntomas vasomotores, estados hipotensores incluyendo hipotensión ortoestática, trastornos de control de impulsos (incluyendo trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, piromanía, adicción patológica al juego, tricotilomanía y trastorno de control de impulsos no especificados de otra manera), incontinencia (es decir, mojar la cama, incontinencia por estrés, incontinencia por estrés genuina, e incontinencia mixta), un trastorno de inhalación, un trastorno de intoxicación, discapacidades de aprendizaje (incluyendo desarrollo del habla y trastornos del lenguaje (tales como trastorno del desarrollo de articulación, trastorno de desarrollo del lenguaje expresivo y trastorno del desarrollo del lenguaje receptivo), trastornos de aprendizaje (tales como trastorno de lectura, trastorno matemático, trastorno de expresión escrita y trastornos de aprendizaje no especificados de otra manera) y trastornos de las habilidades motoras (tales como trastorno del desarrollo de la coordinación), manía, dolores de cabeza de tipo migraña, dolor neuropático, adicción a nicotina, obesidad (es decir, reducir el peso de pacientes obesos o con sobrepeso), trastornos obsesivos compulsivos y trastornos de espectro relacionado, trastorno oposicional desafiante, dolor que incluye dolor crónico, dolor neuropático y dolor antinociceptivo, trastorno de pánico, enfermedad de Parkinson (en particular, para mejorar la discinesia, oscilaciones, equilibrio, coordinación, depresión, y motivación), neuropatía periférica, cambio de personalidad debido a una afección médica general (incluyendo de tipo inestable, de tipo desinhibido, de tipo agresivo, de tipo apático, de tipo paranoide, de tipo combinado y de tipo no especificado), trastornos generalizados del desarrollo (incluyendo trastorno autista, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno de ausencia de integración en la infancia, y trastornos del desarrollo no generalizados especificados de otra manera), trastorno de estrés posttraumático, trastorno disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico con fase lútea tardía), psoriasis, trastornos por uso de sustancias psicoactivas, un trastorno psicótico (incluyendo esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos y esquizofreniformes), trastorno afectivo estacional, un trastorno del sueño (tal como narcolepsia y enuresis), fobia social (incluyendo trastorno de ansiedad social), un trastorno específico del desarrollo, síndrome "recurrente" de la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI) (es decir, en el que un paciente falla a la hora de mantener una respuesta satisfactoria a la terapia de SSRI después de un periodo inicial de respuesta satisfactoria), trastornos tipo TIC (por ejemplo, enfermedad de Tourette), adicción al tabaco y demencia vascular. Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de trastorno de hiperactividad con déficit de atención, THDA. Los compuestos de la presente invención también son particularmente adecuados para el tratamiento de la esquizofrenia.
La expresión "trastornos cognitivos" (denominada también de diversas maneras tales como "fallo cognitivo", "insuficiencia cognitiva", "déficit cognitivo", "deficiencia cognitiva", "disfunción cognitiva" y similares) se refiere a la disfunción, disminución, o pérdida de una o más funciones cognitivas, los procedimientos mediante los cuales el conocimiento se adquiere, se retiene y se usa. La disfunción cognitiva incluye cambios cognitivos asociados con el envejecimiento ("deterioro de la memoria asociado con la edad"), así como cambios debidos a otras causas. La deficiencia cognitiva se debe, más habitualmente, a un delirio o demencia, aunque puede ocurrir también junto con otros numerosos trastornos médicos o neuropsiquiátricos. Los déficits cognitivos más focales se diagnostican usando los criterios descritos en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Cuarta Edición, Text Revision (DSM-IV-TR ™, 2000), American Psychiatric Association, Washington, D.C., como trastornos amnésicos (que afectan a la memoria) o trastornos cognitivos no especificados de otra manera (NOS), que incluyen disfunción ejecutiva, deterioro visuoespacial/visuocontruccional, déficits de atención, desorientación, etc. Estos trastornos cognitivos más focales tienen también una gran diversidad de causas, algunas de las cuales son de etiología desconocida.
Un delirio se caracteriza por una alteración de la consciencia con una capacidad reducida para centrar, mantener o desplazar la atención y un cambio en la cognición que se desarrolla en un corto periodo de tiempo. El delirio es muy común, y ocurre como media en aproximadamente un quinto de los pacientes internos generales de un hospital, y es aún más común en pacientes de hogares de ancianos y en aquellos con enfermedades terminales. Los trastornos incluidos en la sección de "Delirio" del DSM-IV-TR™ se indican de acuerdo con su etiología supuesta: Delirio Debido a una Afección Médica General, Delirio Inducido por Sustancias (es decir, debido a un abuso de drogas, una medicación, o exposición a toxinas), Delirio Debido a Múltiples Etiologías, o Delirio No Especificado de Otra Manera (si la etiología es indeterminada). Como se desvela en Wise et al. ((2002) Delirium (Confusional States), In Wise and Rundell, Eds., The American Psychiatric Publishing, Textbook of Consultation-Liaison Psychiatry, Psychiatry in the Medically III, Segunda Edición, American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, D.C., Capítulo 15, pág. 257-272, Tabla 15-4), las bases etiológicas ejemplares del delirio incluyen, aunque sin limitación, infección, abstinencia de alcohol y drogas, afecciones metabólicas agudas, traumatismos de diversos tipos, patologías del SNC, hipoxia, deficiencias vitamínicas, endocrinopatías, afecciones vasculares agudas, toxinas o fármacos, y metales pesados.
Una demencia es una afección crónica, normalmente con un deterioro más gradual de la memoria y otras funciones intelectuales y otras habilidades cognitivas suficientemente graves para interferir en la capacidad de realizar las actividades de la vida diaria. Aunque la demencia puede ocurrir a cualquier edad, afecta principalmente a los ancianos, presentándose en más del 15% de las personas por encima de los 65 años de edad y en tantos como el 40% de las personas por encima de los 80 años de edad. La demencia debida a la enfermedad de Alzheimer es particularmente común. Las deficiencias cognitivas y/o demencias no causadas por Alzheimer incluyen, por ejemplo, aquellas causadas por o asociadas con: enfermedades vasculares; enfermedad de Parkinson; enfermedad del cuerpo de Lewy (enfermedad difusa del cuerpo de Lewy); VIH/SIDA; deficiencias cognitivas moderadas; trastornos neurocognitivos moderados; deterioros de la memoria asociados con la edad; afecciones neurológicas y/o psiquiátricas que incluyen epilepsia y tratamientos de la epilepsia; tumores cerebrales, quistes, lesiones, u otras enfermedades cerebrales inflamatorias; esclerosis múltiple; síndrome de Down; síndrome de Rett; parálisis supranuclear progresiva; síndromes de demencia del lóbulo frontal; esquizofrenia y trastornos psiquiátricos relacionados; medicaciones antipsicóticas; lesión cerebral traumática (herida en cabeza cerrada), demencia pugilística, y otros traumatismos craneales; hidrocefalias de presión normal; cirugía (incluyendo cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria) y anestesia, terapia de choque electroconvulsiva, y cáncer y terapias para cáncer.
Las demencias se indican también en la sección de "Demencia" del DSM-IV-TR™ de acuerdo con la etiología supuesta: Demencia de Tipo Alzheimer, Demencia Vascular, Demencia Debida a Otras Afecciones Médicas Generales (por ejemplo, enfermedad por el virus de inmunodeficiencia humana [VIH], traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington), Demencia Persistente Inducida por Sustancias (es decir, debida a abuso de drogas, una medicación, o exposición a toxinas), Demencia Debida a Múltiples Etiologías, o Demencia No Especificada de Otra Manera (si la etiología es indeterminada). Como se desvela en Gray and Cummings ((2002) Dementia, In Wise and Rundell, Eds., The American Psychiatric Publishing Textbook of Consultation-Liaison Psychiatry, Psychiatry in the Medically III, Segunda Edición, American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, D.C., Capítulo 16, pág. 273-306, Tabla 16-1), las bases etiológicas ejemplares de los síndromes principales de la demencia incluyen, aunque sin limitación, trastornos degenerativos (cortical y subcortical), trastornos vasculares, trastornos mielinoclásticos, afecciones traumáticas, trastornos neoplásicos, trastornos hidrocefálicos, afecciones inflamatorias, infecciones, afecciones tóxicas, trastornos metabólicos, y trastornos psiquiátricos.
Un trastorno amnésico se caracteriza por un deterioro de la memoria en ausencia de otras deficiencia cognitivas significativas acompañantes. Los trastornos incluidos en la sección de "Trastornos Amnésicos" del DSM-IV-TR™ se indican también de acuerdo con la etiología supuesta: Trastorno Amnésico Debido a una Afección Médica General, Trastorno Amnésico Persistente Inducido por Sustancias, o Trastorno Amnésico No Especificado de Otra Manera.
El Trastorno Cognitivo No Especificado de Otra Manera en el DSM-IV-TR™ cubre presentaciones que se caracterizan por disfunción cognitiva supuesta debida a una afección médica general o un uso de sustancias que no satisface los criterios para cualquiera de los trastornos mencionados en otra parte en la sección del DSM-IV-TR™ titulada "Delirio, Demencia, y Trastornos Amnésicos y Otros Trastornos Cognitivos".
La demencia, trastornos amnésicos, y trastornos cognitivos NOS ocurren en pacientes con una gran diversidad de otros trastornos que incluyen, aunque sin limitación, enfermedad de Huntington (corea); enfermedad de Pick; ataxias espinocerebelares (tipos 1-11); degeneración corticobasal gangliónica; neuroacantocitosis; atrofia dentado-rubro-pálido-Luisiana (DRPLA); lupus eritematoso sistémico; intoxicación por metales pesados; demencia alcohólica (encefalopatía de Wernicke); síndrome alcohólico fetal; apoplejías simples o múltiples, que incluyen vasos pequeños (demencia de Binswanger: encefalopatía aterosclerótica subcortical) y vasos grandes (demencia multi-infarto); encefalopatía anóxica; tumores; anoxia al nacer; nacimiento prematuro; errores de metabolismo innatos; neurofibromatosis (Tipo I); esclerosis tuberosa; enfermedad de Hallervorden Spatz; enfermedad de Wilson; secuelas post-infecciosas (por ejemplo, tuberculosis, encefalitis vírica, meningitis bacteriana); hematoma subdural; demencia subcortical; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker; parálisis general; y sífilis.
Como se ha analizado en detalle anteriormente, el fallo cognitivo puede estar presente en pacientes que sufren numerosos trastornos, incluyendo demencia o delirio, o debido a una gran diversidad de otras causas. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención del fallo cognitivo asociado con, o debido a, los trastornos o etiologías analizados anteriormente, que incluyen trastornos clasificados formalmente en el DSM-IV-TR™. Para la comodidad del lector, se suministran a continuación los códigos numéricos o descripciones del DSM-IV-TR™. Los "códigos ICD-9-CM" se refieren a códigos para, por ejemplo, afecciones médicas generales seleccionadas y trastornos inducidos por la medicación contenidos en la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª Revisión, Clinical Modification.
Delirio Debido a una Afección Médica General 293.0 Delirio Inducido por Sustancias, incluyendo: Delirio por Intoxicación con Sustancias: Código [Sustancia Específica] Delirio por Intoxicación:
(291.0 Alcohol; 292.81 Anfetamina [o Sustancias similares a Anfetamina]; 292.81 Cannabis;
292.81 Cocaína; 292.81 Alucinógenos; 292.81 Inhalante; 292.81 Opioide;
292.81 Fenciclidina [o Sustancias similares a Fenciclidina]; 292.81 Sedante, Hipnótico, o Ansiolítico; 292.81 Otras Sustancias [o Desconocidas] [por ejemplo, cimetidina, digitalis, benztropina]) Delirio por Abstinencia de Sustancias:
Código [Sustancia Específica] Delirio por Abstinencia:
(291.0 Alcohol; 292.81 Sedante, Hipnótico, o Ansiolítico; 292.81 Otras Sustancias [o Desconocidas]) Delirio Debido a Múltiples Etiologías: 5 Se usan múltiples códigos, que reflejan el delirio específico y las etiologías específicas, por
ejemplo, 293.0 Delirio Debido a Encefalitis Vírica; 291.0 Delirio por Abstinencia de Alcohol Delirio No Especificado de Otra Manera 780.09 Demencia de Tipo Alzheimer 294.1 x* (* código ICD-9-CM)
Subtipos: 10 Con Comienzo Temprano (el comienzo de la demencia es a una edad de 65 años o inferior) Con Comienzo Tardío (el comienzo de la demencia es después de una edad de 65 años)
Sin Alteración Conductual
294.10
Con Alteración Conductual
294.11
Demencia Vascular
290.4x
15
Subtipos: Con Delirio 290.41
Con Ilusiones
290.42
Con Humor Deprimido Con Alteración Conductual
290.43 Sin codificar
Sin complicaciones Demencia Debida a Enfermedad por VIH Demencia Debida a Traumatismo Craneal Demencia Debida a Enfermedad de Parkinson Demencia Debida a Enfermedad de Huntington Demencia Debida a Enfermedad de Pick Demencia Debida a Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
290.40 294.1x* (*código ICD-9-CM) 294.1x* (*código ICD-9-CM) 294.1x* (*código ICD-9-CM) 294.1x* (*código ICD-9-CM) 290.1x* (*código ICD-9-CM) 290.1x* (*código ICD-9-CM)
Demencia Debida a Otras Afecciones Médicas Generales
294.1x* (*código ICD-9-CM)
Código basado en la presencia o ausencia de una alteración conductual clínicamente
significativa: Sin Alteración Conductual 294.10 Con Alteración Conductual 294.11
Demencia Persistente Inducida por Sustancias
Código Demencia Persistente Inducida por [Sustancia Específica]
(291.2 Alcohol; 292.82 Inhalante; 292.82 Sedante, Hipnótico, o Ansiolítico;
292.82 Otras Sustancias [o Desconocidas]) Demencia Debida a Múltiples Etiologías Nota sobre los códigos: se usan múltiples códigos basándose en las demencias
específicos y las etiologías específicas, por ejemplo, 294.10 Demencia de Tipo Alzheimer, Con Comienzo Tardío, Sin Alteración Conductual; 290.40 Demencia Vascular, Sin Complicaciones.
Demencia No Especificada de Otra Manera
294.8
Trastorno Amnésico Debido a una Afección
Médica General Transitoria o Crónica
294.0
Trastorno Amnésico Persistente Inducido por Sustancias
Código Trastorno Amnésico Persistente Inducido por [Sustancia Específica]:
291.1 Alcohol; 292.83 Sedante, Hipnótico, o Ansiolítico; 292.83 Otras Sustancias
[o Desconocidas] Trastorno Amnésico No Especificado de Otra Manera 294.8 Trastorno Cognitivo No Especificado de Otra Manera 294.9 Deterioro Cognitivo Relacionado con la Edad 780.9
Los ejemplos de trastornos cognitivos debidos a diversas etiologías, o asociados con diversos trastornos, de particular interés que pueden prevenirse o tratarse usando los compuestos de la presente invención incluyen: potenciar las funciones cognitivas y las funciones ejecutivas (capacidad para planificar, iniciar, organizar, realizar, controlar y corregir el comportamiento de uno mismo) en sujetos normales o en sujetos que presentan una disfunción cognitiva; tratamiento de déficits cognitivo y de atención asociados con exposición prenatal a sustancias de abuso incluyendo, aunque sin limitación, nicotina, alcohol, metanfetamina, cocaína, y heroína; tratamiento de deficiencia cognitiva causada por abuso crónico alcohol y drogas (demencia persistente inducida por sustancias), efectos secundarios de medicamentos, y tratamiento de anhelo y abstinencia de drogas; tratamiento de déficits cognitivos en pacientes con síndrome de Down; tratamiento de déficits en funcionamiento normal de la memoria comórbida con depresión grave y trastornos bipolares; tratamiento de deficiencia cognitiva asociada con depresión, retraso mental, trastorno bipolar, o esquizofrenia; tratamiento de síndromes de demencia asociados con manía, trastorno de conversión, y fingirse enfermo; tratamiento de problemas de atención, función ejecutiva prefrontal, o de memoria debido a traumatismo craneal o apoplejía; tratamiento de disfunción cognitiva en mujeres menopáusicas y post-menopáusicas y en mujeres que están experimentando terapia de sustitución hormonal; tratamiento de déficits cognitivos y fatiga debidos a, o asociados con, cáncer y terapias de cáncer (los déficits cognitivos están asociados con una diversidad de tratamientos del cáncer, incluyendo radiación craneal, quimioterapia convencional (dosis habitual), quimioterapia de alta dosis y transplante hematopoyético (médula ósea), y agentes biológicos).
Los compuestos de la presente invención son útiles también para tratar a un paciente que padece o es susceptible de padecer psicosis, en la que un primer componente, que es un antipsicótico, se usa junto con un segundo componente, que es un compuesto de fórmula (VI). La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un primer componente, que es un antipsicótico, y un segundo componente, que es un compuesto de fórmula (VI). En las expresiones generales de este aspecto de la presente invención, el primer componente es un compuesto que actúa como un antipsicótico. El antipsicótico puede ser un antipsicótico típico o un antipsicótico atípico. Aunque tanto los antipsicóticos típicos como atípicos son útiles para estas terapias combinadas y formulaciones de la presente invención, se prefiere que el primer componente del compuesto sea un antipsicótico atípico.
Los antipsicóticos típicos incluyen, aunque sin limitación: Clorpromazina, 2-cloro-10-(3dimetilaminopropil) fenotiazina, se describe en la Patente de Estados Unidos 2.645.640. Su farmacología se ha revisado (Crismon, Psychopharmaco Bul., 4, 151 (octubre 1967); Droperidol, 1-(1-[3-(p-fluorobenzoil)propil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-2-bencimidazolinona, se describe en la Patente de Estados Unidos 3.141.823; Haloperidol, 4-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi1-piperidinil]-1-(4-fluorofenil)-1-butanona, se describe en la Patente de Estados Unidos
3.438.991. Se ha informado sobre su eficacia terapéutica en psicosis (Beresford and Ward, Drugs, 33,31-49 (1987); Tioridazina, clorhidrato de 1-hidroxi-10-[2-(1-metil-2-piridinil)etil]-2(metiltio) fenotiazina, fue descrita por Bourquin, et al. (Helv. Chim. Acta, 41, 1072 (1958)). Se ha informado de su uso como un antipsicótico (Axelsson, et al., Curr. Ther. Res., 21, 587 (1977)); y Trifluoperazina, clorhidrato de 10-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-2trifluorometilfentiazina, se describe en la Patente de Estados Unidos 2.921.069.
Los antipsicóticos atípicos incluyen, aunque sin limitación: Olanzapina, 2-metil-4-(4metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, es un compuesto conocido y se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.229.382 como útil para el tratamiento de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, manía aguda, estados de ansiedad moderados, y psicosis; Clozapina, 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 3.539.573. Su eficacia clínica en el tratamiento de esquizofrenia se describe (Hanes. et al., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)); Risperidona, 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, y su uso en el tratamiento de enfermedades psicóticas se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.804.663; Sertindol, 1-[2-[4-[5-cloro-1-(4fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona, se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.710.500. Su uso en el tratamiento de la esquizofrenia se describe en las Patente de Estados Unidos Nº 5.112.838 y 5.238.945; Quetiapina, 5-[2-(4dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1-piperazinil)etoxi]etanol, y su actividad en ensayos que demuestran su utilidad en el tratamiento de esquizofrenia se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.879.288. La quetiapina se administra típicamente como su sal (E)-2butenodioato (2:1); Ziprasidona, 5-[2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3dihidro-2H-indol-2-ona, se administra típicamente en forma del clorhidrato monohidrato. El compuesto se describe en las Patente de Estados Unidos Nº 4.831.031 y 5.312.925. Su actividad en ensayos que demuestran su utilidad en el tratamiento de esquizofrenia se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.831.031; y Aripiprazol (Abilify™), 7-[4-[4-(2,3diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3,4-dihidrocarbostirilo (Patentes de Estados Unidos 4.734.416 y 5.006.528) es un nuevo antipsicótico indicado para el tratamiento de esquizofrenia.
Se entenderá que aunque se prefiere el uso de un solo antipsicótico como un primer componente del compuesto, pueden usarse combinaciones de dos o más antipsicóticos como un primer componente si fuera necesario o así se deseara. Análogamente, aunque se prefiere el uso de un solo compuesto de fórmula (VI) como un segundo componente del compuesto, pueden usarse combinaciones de dos o más compuestos de fórmula (VI) como un segundo componente si fuera necesario o así se deseara.
Aunque todas las combinaciones del primer y segundo componentes del compuesto son útiles y valiosas, ciertas combinaciones se valoran particularmente y se prefieren, tales como las siguientes:
olanzapina/compuesto de fórmula (VI)
clozapina/compuesto de fórmula (VI)
risperidona/compuesto de fórmula (VI)
sertindol/compuesto de fórmula (VI)
quetiapina/compuesto de fórmula (VI)
ziprasidona/compuesto de fórmula (VI)
aripiprazol/compuesto de fórmula (VI)
En general, se prefieren las combinaciones y terapias combinadas que usan olanzapina como el primer componente. Es especialmente preferido que cuando el primer componente es olanzapina, sea la Forma II de olanzapina, como se describe en la Patente de Estados Unidos
5.736.541. Aunque la Forma II de olanzapina es la preferida, se entenderá que, como se usa en el presente documento, el término "olanzapina" abarca todo los solvatos y formas polimórficas a menos que se indique específicamente.
Las afecciones que pueden tratarse mediante el aspecto de terapia adjunta de la presente invención incluyen esquizofrenia, enfermedades esquizofreniformes, trastorno bipolar, manía aguda, y trastornos esquizoafectivos. Los títulos dados a estas afecciones representan múltiples patologías. La siguiente lista ilustra numerosas de estas patologías, muchas de las cuales se clasifican en el DSM-IV-TR™. Los números de código del DSM-IV-TR™ para estas patologías se suministran a continuación, cuando están disponibles, para la comodidad del
lector.
Esquizofrenia Tipo Paranoide
295.30
Esquizofrenia Tipo Desorganizada
295.10
Esquizofrenia Tipo Catatónica
295.20
Esquizofrenia Tipo No Diferenciada
295.90
Esquizofrenia Tipo Residual
295.60
Trastorno Esquizofreniforme
295.40
Trastorno Esquizoafectivo
295.70
La presente invención abarca también el uso de uno o más compuestos de fórmula (VI) junto con uno o más agentes para Alzheimer convencionales para la prevención o tratamiento de la disfunción cognitiva en pacientes que sufren la enfermedad de Alzheimer. La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un primer componente que es un agente para Alzheimer convencional y un segundo componente que es un compuesto de fórmula (VI). Los agentes para Alzheimer convencionales incluyen inhibidores de la degradación de acetilcolina (es decir, inhibidores de colinesterasa o acetilcolinesterasa) dentro de la sinapsis, por ejemplo, donepezilo (Aricept®), rivastigmina (Exelon®), galantamina (Reminil®), y tacrina (Cognex®); el inhibidor selectivo de monoamina oxidasa selegilina (Eldepryl®); y memantina (Namenda™), un antagonista del receptor de NMDA aprobado recientemente por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. También se usa modafinilo (Provigil®) en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención abarca también el uso de uno o más compuestos de fórmula (VI) en combinación con uno o más agentes para Parkinson convencionales para el tratamiento de la disfunción cognitiva en la enfermedad de Parkinson. La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un primer componente, que es un agente para Parkinson convencional y un segundo componente, que es un compuesto de fórmula (VI). Los agentes para Parkinson convencionales incluyen levodopa; levodopa/carbidopa (Sinemet®); Stalevo (carbidopa/levodopa/entacapona); agonistas de dopamina, por ejemplo, bromocriptina; Mirapex® (pramipexol), Permax® (pergolida), y Requip® (ropinirol); inhibidores de COMT, por ejemplo, tolcapona, y entacapona; Selegilina (Deprenil®; Eldepryl®); propranolol; primidona; anticolinérgicos, por ejemplo, Cogentin®, Artane®, Akineton®, Disipal®, y Kemadrin®; y amantadina.
En cada uno de los tratamientos combinados mencionados anteriormente, dicho primer y segundo componentes pueden administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente. Análogamente, dichas composiciones abarcan preparaciones combinadas para uso simultáneo, por separado o secuencial.
El término "tratamiento", como se usa en el presente documento se refiere al tratamiento tanto curativo como profiláctico de los trastornos asociados con la disfunción de norepinefrina. De esta manera, el término "tratamiento" pretende referirse a todos los procedimientos en los que puede haber una ralentización, interrupción, obstaculización, control
o detención del progreso de los trastornos descritos en el presente documento, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas, y se pretende incluir el tratamiento profiláctico y terapéutico de dichos trastornos.
Los compuestos de la presente invención están indicados también para el tratamiento de trastornos que mejoran mediante un aumento en la cantidad del neurotransmisor norepinefrina dentro de la hendidura sináptica de un mamífero por encima de la cual se consideraría normal o deseable para la especie de mamífero, o un individual dentro de la especie, en cuestión.
En otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula
(VI)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia. En otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula
(VI)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un inhibidor de la recaptación de norepinefrina. Preferentemente, dicha inhibición ocurre dentro de las células del mamífero (incluyendo preparaciones de membrana de células de mamífero), especialmente aquellas encontradas dentro del sistema nervioso central y/o periférico. Más preferentemente dicha inhibición ocurre dentro de las células del sistema nervioso central de un mamífero, especialmente un ser humano, en necesidad del mismo.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula
(VI)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar trastornos asociados con la
disfunción de norepinefrina en mamíferos.
En otra realización de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para inhibir la recaptación de norepinefrina.
En otra realización de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con la disfunción de norepinefrina en mamíferos.
La presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (VI). Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácidos, que incluye sales formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos orgánicos carboxílicos o ácidos orgánicos sulfónicos, por ejemplo, ácido acetoxibenzoico, cítrico, glicólico, mandélico-1, mandélico-dl, mandélico-d, maleico, mesotartárico monohidrato, hidroximaleico, fumárico, lactobiónico, málico, metanosulfónico, napsílico, naftalenodisulfónico, naftoico, oxálico, palmítico, fenilacético, propiónico, piridil hidroxi pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico-1, tartárico-dl, tartárico-d, 2-hidroxietano sulfónico, tolueno-p-sulfónico, y xinafoico.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse como medicamentos en medicina humana o veterinaria. Los compuestos pueden administrarse por diversas vías, por ejemplo, por vía oral o rectal, por vía tópica o parenteral, por ejemplo por inyección, y normalmente se emplean en forma de una composición farmacéutica.
Dichas composiciones se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica y normalmente comprenden al menos un compuesto activo junto con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En la preparación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, se diluirá con un vehículo, y/o se encerrará en un vehículo que, por ejemplo, puede estar en forma de una cápsula, sello, papelillo u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta manera, la composición puede estar en forma de comprimidos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones y suspensiones para inyección y polvos envasados estériles. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son lactosa, dextrosa, aceites vegetales, alcoholes
bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos tales como almidón y vaselina líquida, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metil celulosa, metil-y propil-hidrobenzoato, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Los compuestos de fórmula (VI) también pueden 5 liofilizarse y el liofilizado obtenido puede usarse, por ejemplo, para la producción de preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizadores y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para afectar a la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, aromatizantes y/o uno o más compuestos activos adicionales, por ejemplo una o
10 más vitaminas. Las composiciones de la invención pueden formularse para que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente, empleando procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones se formulan, preferentemente, en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosificación unitaria de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg,
15 más normalmente de aproximadamente 25 a aproximadamente 300 mg, del ingrediente activo. El término "forma farmacéutica unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo farmacéutico adecuado.
20 Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por técnicas de química orgánica convencionales. Los esquemas generales que explican las rutas sintéticas para obtener los compuestos de la presente invención se describen a continuación. Por claridad, Rx, Ry y Rz se muestran como H, sin embargo, se entenderá que pueden aplicarse procedimientos análogos para otras identidades posibles de Rx, Ry y Rz.
25 Los intermedios de fórmulas (X), (XI), (XII), (XV) y (XVI) se pueden preparar como se muestra a continuación (donde P representa un grupo N-protector y R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con un grupo OMe), o, tomados junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina):
30
imagen1
La etanolamina N-protegida se hace reaccionar con 2-cloroacrilonitrilo dando un aducto de Michael que se trata después in situ con una base, tal como t-butóxido potásico, dando un compuesto de fórmula (X). El compuesto de fórmula (X) puede hidrolizarse después en H2SO4/etano dando el éster de fórmula (XI). Éste, a su vez, puede convertirse en la amida de Weinreb de fórmula (XII) añadiendo una solución de (XI) a una solución premezclada de N,N'dimetilhidroxilamina y trimetil-aluminio. Como alternativa, el compuesto de fórmula (X) puede hidrolizarse en H2O/HCl dando el ácido de fórmula (XV). Éste, a su vez, puede convertirse en la amida de fórmula (XVI) haciendo reaccionar una solución de (XV) con cloruro de oxalilo o SOCI2 proporcionando un cloruro de acilo que se hace reaccionar después con una amina de fórmula R7R8NH tal como dimetilamina o morfolina. Los enantiómeros preferidos de las amidas
(XII) y (XVI) mostradas a continuación pueden obtenerse por cromatografía quiral.
imagen1
Una persona especialista en la técnica conocerá los grupos N-protectores adecuados. Información adicional sobre grupos N-protectores adecuados está contenida en el texto bien conocido "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, pág. 494-653. El bencilo es un grupo N-protector especialmente preferido.
Los compuestos N-protegidos de fórmula (I), en la que X es NH2, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (X) como se muestra a continuación:
imagen1
En la ruta A, el intermedio (X) se trata con un exceso del reactivo de Grignard Ar1CH2MgBr proporcionando un compuesto N-protegido de fórmula (I) en la que X es NH2 y R1 es CH2Ar2 en la que Ar2 = Ar1. En la ruta B, el intermedio (X) se trata con un equivalente del reactivo de Grignard R1MgBr, seguido de un equivalente del reactivo de Grignard Ar1CH2MgBr, proporcionando un compuesto N-protegido de fórmula (I) en la que X es NH2. Como alternativa, el reactivo de Grignard Ar1CH2MgBr puede añadirse en primer lugar, seguido de R1MgBr. Preferentemente, un ácido de Lewis tal como isopropóxido de titanio se añade a la mezcla de reacción entre medias de la adición de los reactivos de Grignard (véase Charette, A. B.; Gagnon, A; Janes, M; Mellon, C; Tetrahedron Lett, 1998, 39 (29), 5147-5150 y Charette, A. B.; Gagnon, A; Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10 (10), 1961-1968).
Los compuestos N-protegidos de fórmula (I) en la que X es OH y R1 es CH2Ar2 en la que Ar2 = Ar1 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XI) como se muestra a continuación:
imagen1
El intermedio (XI) se trata con un exceso del reactivo de Grignard Ar1CH2MgBr proporcionando un compuesto N-protegido de fórmula (I) en la que X es OH y R1 es CH2Ar2 en la que Ar2 = Ar1.
Los compuestos N-protegidos de fórmula (I) en la que X es OH se pueden preparar a partir de la amida de Weinreb de fórmula (XII) o la amida de fórmula (XVI) como se muestra a continuación:
imagen1
A una solución de (XII) o (XVI) se le añade una solución del reactivo de Grignard R1MgBr requerido, proporcionando, después del tratamiento, un compuesto de fórmula (XIII). Cuando la reacción se realiza usando los enantiómeros (Xll)b o (XVI)b preferidos, transcurre con retención de la estereoquímica, proporcionando (Xlll)b.
imagen1
A una solución de la cetona de fórmula (XIII) se le añade una solución del reactivo de Grignard Ar1CH2MgBr, proporcionando un compuesto N-protegido de fórmula (I) en la que X es OH. Cuando la reacción se realiza usando el enantiómero (Xlll)b preferido la reacción transcurre estereoselectivamente proporcionando un compuesto N-protegido de fórmula (II) en la que X es OH.
imagen1
Las cetonas de fórmula (XIII) pueden obtenerse también por una ruta diferente, como se muestra a continuación:
imagen1
Una solución de morfolinona N-protegida se trata con una base fuerte tal como
diisopropilamiduro de litio. A esta solución se le añade un aldehído R1CHO. La reducción del grupo carbonilo de la morfolina usando, por ejemplo, el complejo borano-THF seguido de oxidación del alcohol usando, por ejemplo, condiciones de oxidación de Swern, proporciona un compuesto de fórmula (XIII) que puede hacerse reaccionar progresivamente como se ha descrito en el esquema previo, proporcionando un compuesto N-protegido de fórmula (I) en la que X es OH.
Los compuestos N-protegidos de fórmula (I) en la que X es alcoxi C1-C4, pueden sintetizarse por alquilación convencional de los compuestos N-protegidos de fórmula (I) en la que X = OH, como se muestra a continuación:
imagen1
Una persona especialista en la técnica conocerá las bases fuertes adecuadas e incluyen, por ejemplo, hidruro sódico. Análogamente, una persona especialista en la técnica conocerá los agentes de alquilación adecuados e incluyen, por ejemplo, haluros de alquilo C1C4 tales como yoduro de metilo.
Los compuestos N-protegidos de la presente invención en los que X es NH(alquilo C1C4), pueden sintetizarse por tratamiento de un compuesto de fórmula (I) en la que X = NH2 en condiciones de alquilación reductora o usando los agentes de alquilación adecuados, conocidos por una persona especialista en la técnica que incluyen, por ejemplo, haluros de alquilo C1-C4 tales como yoduro de metilo.
Los compuestos N-protegidos de la presente invención pueden elaborarse usando química orgánica convencional, proporcionando otros compuestos N-protegidos de la presente invención. Por ejemplo, los acoplamientos de tipo organometálico entre un derivado Ar1-Br y un ácido fenilborónico como se muestra a continuación, pueden proporcionar derivados Ar1-fenilo.
imagen1
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante la desprotección de los
intermedios N-protegidos, como se muestra a continuación:
imagen1
Información adicional sobre los procedimientos de desprotección adecuados está contenida en el texto bien conocido "Protective Groups in Organic Synthesis" al que se ha hecho referencia anteriormente.
De esta manera, en el presente documento se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) que comprende la etapa de desproteger un compuesto de fórmula (XIV)
imagen1
en la que P representa un grupo N-protector y todas las demás variables son como se han definido para la fórmula (I) anterior, proporcionando un compuesto de fórmula (I), opcionalmente seguida de la etapa de formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de compuestos de la presente invención se pueden preparar por técnicas de química orgánica convencional a partir de éster etílico del ácido N-bencil-morfolin-2carboxílico 1 o N-bencilmorfolinona como se expone en los Esquemas 1-4.
imagen1
La conversión de 1 en la amida de Weinreb 2 seguido del tratamiento con un reactivo de Grignard adecuado conduce a cetonas de fórmula (XIII) en la que P es bencilo como se muestra as en la Tabla 1.
Tabla 1
R1
Compuesto Nº
(cetona)
metilo
3
etilo
4
isopropilo
5
isobutilo
6
ciclopentilo
7
tetrahidropiranilo
8
3,3,3-trifluoropropilo
9
4,4,4-trifluorobutilo
10
ciclopropilo
77
n-butilo
82
imagen2
La cetona 77 sustituida con ciclopropilo, como alternativa, puede obtenerse a partir de N-bencil morfolinona como se expone en el Esquema 2.
El tratamiento de la N-bencil-morfolinona con una base fuerte tal como diisopropilamiduro de litio seguido de la adición de ciclopropil metilaldehído da 75. La reducción de 75 con, por ejemplo, el complejo borano-THF da 76. La adición de una solución de 76 a una solución pre-mezclada de dimetilsulfóxido y cloruro de oxalilo proporciona 77.
15 La reacción de las cetonas mostradas en la Tabla 1 con un reactivo de bencil Grignard adecuadamente sustituido da los alcoholes terciarios sustituidos con N-bencilo mostrado en la Tabla 2 (en la que R2, R5 y R6 son H a menos que se indique otra cosa) como se expone en el Esquema 3.
20
imagen1
La desbencilación y la formación de sal como se destalla en el Esquema 4 conduce a las sales de alcohol terciario mostradas en la Tabla 2 (en la que R2, R5 y R6 son H a menos que se indique otra cosa).
imagen3
10 Tabla 2
Ejemplo
R1 R2, R5, R6 Compuesto Nº (Intermedio de N-bencilo) Compuesto Nº (Sal HCl)
1
metilo 2-Ph 11 12
2
etilo 2-OMe,5-F 13 14
3
etilo 2-OCF3 15 16
4
etilo 2-Ph 17 18
5
isopropilo 2-OMe,5-F 19 20
6
isopropilo 2-OMe 21 22
7
isopropilo 2-OEt 23 24
8
isopropilo 2-OCF3 25 26
9
isopropilo 2-Ph 27 28
10
isopropilo 2-Ph, 5-F 29 30
11
isobutilo 2-OMe,5-F 31 32
12
isobutilo 2-OEt 33 34
13
isobutilo 2-OCF3 35 36
14
isobutilo 2-Ph 37 38
15
isobutilo 2-Ph, 5-F 39 40
16
ciclopentilo 2-OMe,5-F 41 42
17
ciclopentilo 2-OEt 43 44
18
ciclopentilo 2-OCF3 45 46
19
ciclopentilo 2-Ph 47 48
20
ciclopentilo 2-Ph, 5-F 49 50
21
tetrahidropiranilo 2-OMe,5-F 51 52
22
tetrahidropiranilo 2-OCF3 53 54
Ejemplo
R1 R2, R5, R6 Compuesto Nº (Intermedio de N-bencilo) Compuesto Nº (Sal HCl)
23
tetrahidropiranilo 2-Ph 55 56
24
tetrahidropiranilo 2-(3-F-Ph) 57 58
25
3,3,3-trifluoropropilo 2-OMe,5-F 59 60
26
3,3,3-trifluoropropilo 2-OCF3 61 62
27
3,3,3-trifluoropropilo 2-Ph 63 64
28
4,4,4-trifluorobutilo 2-OMe,5-F 65 66
29
4,4,4-trifluorobutilo 2-Ph 67 68
30
ciclopropilo 2-OMe 69 70
31
ciclopropilo 2-OEt 71 72
32
ciclopropilo 2-Ph 73 74
35
n-butilo 2-OMe 83 84
36
n-butilo 2-Ph 85 86
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 32, 35 y 36 pueden obtenerse en una forma enantioméricamente pura a través de esta usando el éster 1 quiralmente puro. La resolución 5 de 1 en sus enantiómeros puede conseguirse por HPLC quiral. La conversión del éster en la amida de Weinreb no altera el centro quiral, proporcionando de esta manera la amida 2 quiralmente pura. La conversión de la amida de Weinreb a la cetona tampoco altera el centro quiral, proporcionando de esta manera las cetonas 3 a 10, 77 y 82 quiralmente puras. Como alternativa, la separación quiral puede realizarse sobre la amida 2 por HPLC quiral, 10 proporcionando sus enantiómeros. Como alternativa, la separación quiral puede realizarse sobre las cetonas 3 a 10, 77 y 82 por HPLC quiral, proporcionando sus enantiómeros. La separación quiral del éster, la amida o las cetonas puede conseguirse también por otras técnicas conocidas por aquellos especialistas en la técnica, tales como cristalización fraccionada de las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales. La adición del 15 reactivo de bencil Grignard (Esquema 3) es un procedimiento estereoselectivo y da predominantemente un diastereómero, con solo pequeñas cantidades del segundo diastereómero. No se observa epimerización durante la retirada del grupo bencilo. Como alternativa, se obtienen productos enantioméricamente puros mediante la conversión a un análogo N-protegido tal como butiloxicarbonilo o carbobenciloxi seguido de separación por 20 HPLC quiral. La retirada del grupo N-protector conduce a productos enantioméricamente
altamente enriquecidos.
En los procedimientos experimentales descritos a continuación, se usan las siguientes abreviaturas:
HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento
THF = tetrahidrofurano
2-MeTHF = 2-metiltetrahidrofurano
DIBALH = hidruro de diisobutil aluminio
DCM = diclorometano
AIR+ (o AIR-EM) = análisis de ionización rápida con espectrometría de masas
CLEM = cromatografía líquida con espectroscopía de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
PM = peso molecular
MeOH = metanol
EtOAc o AcOEt = acetato de etilo
DIEA-SP = diisopropiletilamina soportada en polímero
DEA = dietilamina
TR = tiempo de retención
cbz = carbobenciloxi
h o hrs = hora u horas
min o mins = minuto o minutos
ee = exceso enantiomérico
de = exceso diastereomérico
eq o equiv. = equivalente
ACN = acetonitrilo
DMF = dimetilformamida
DMEA = N,N-dimetiletanolamina
NH3 ac = amoniaco acuoso al 25% en peso
Tmasa = temperatura de la mezcla de reacción Los datos de CLEM analíticos presentados se refieren a:
(i)
un ensayo de 6 minutos, realizado en una columna (C 18, 50 x 3 mm, de 5 µm) usando un gradiente [90% H2O (+ 0,04% ácido fórmico) a 90% ACN (+ 0,04% ácido fórmico)] durante 4 minutos y después mantener durante 2 minutos; o
(ii)
un ensayo de 12 minutos, realizado en una columna (C18, 100 x 3 mm, de 5 µm) usando un gradiente [90% H2O (+ 0,04% ácido fórmico) a 90% ACN (+ 0,04% ácido fórmico)] durante 9 minutos y después mantener durante 3 minutos.
Procedimientos Sintéticos Generales para la Preparación de los Ejemplos 1 a 32, 35 y 36 Procedimiento General 1: Preparación de N-bencil morfolin alquil cetonas
A una solución de la carboxamida 2 en THF anhidro a 0ºC se le añade una solución del reactivo de Grignard requerido (1,2-3 eq en una o dos alícuotas). La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se deja agitar durante 45 minutos a 2 horas antes de inactivarla con ácido clorhídrico 1 M o solución saturada de cloruro de amonio y extraerla en DCM o acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío dando las alquil cetonas 3-10, 77 y 82 correspondientes. Procedimiento General 2: Preparación de alcoholes N-bencil terciarios
A una solución de las cetonas 3-10, 77 y 82 en THF anhidro a 0ºC se le añade una solución del reactivo de bencil Grignard requerido (1,1-1,5 equiv.). La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se deja agitar durante 1-2 horas antes de inactivarla mediante la adición de agua fría. Después de la extracción de la fase acuosa en DCM, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío dando los alcoholes N-bencil terciarios del título. Los detalles de purificación se indican para compuestos individuales. Procedimiento General 3: Desbencilación de alcoholes N-bencil terciarios
A una solución del alcohol N-bencil terciario requerido en DCM anhidro se le añade base de Hünig soportada en sólido (Argonaut, 3,56 mmol/g, 2-4 equiv.) y cloroformiato de αcloroetilo (de 3 a 10 equiv.) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 40ºC y la reacción se controla por análisis AIR+ y CLEM. Una vez completada la mezcla de reacción se filtra, y la resina se lava con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentran al vacío. Se añade metanol y la solución es calentada a 60ºC durante 1,5 a 8 horas. Una vez completado el consumo de material de partida la solución de metanol se evapora dando un producto, que se purifica adicionalmente como se detalla para los compuestos individuales. Procedimiento General 4: Conversión de aminas en sales clorhidrato
A una solución de la amina requerida en éter dietílico seco (5-10 ml) se le añade ácido clorhídrico (1,2 equiv., solución 1 M en éter dietílico). El éter es extraída con una corriente de nitrógeno o se retira al vacío y las muestras se secaron a alto vacío durante varias horas o se secaron por congelación (acetonitrilo/agua 1/1 [v/v]) dando las sales clorhidrato con un rendimiento casi cuantitativo. Procedimiento General 5: Preparación de reactivos de Grignard y reactivos de bencil Grignard
Dichos reactivos se prepararon a partir del haluro o bencil haluro requerido usando
procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica (véase, por ejemplo, Fieser, l.F. y Fieser, M.F. "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons Inc., Vol. 1, pág. 415-424
o March, J. "Advanced Organic Chemistry", John Wiley and Sons Inc., 3ª Ed., pág. 558-561). Los haluros o bencil haluros requeridos estaban disponibles en el mercado o se prepararon usando procedimientos bibliográficos publicados previamente.
Preparación de Intermedios para la Síntesis de los Ejemplos 1-32
4-Bencil-morfolin-2-carbonitrilo
imagen1
Un reactor de un litro con agitación mecánica, enfriado con un baño de hielo, es cargado con N-benciletanolamina (172,2 g; 1 equiv. disponible en Aldrich Chemical Company). Se le añade 2-cloroacrilonitrilo (100 g; 1 equiv. disponible en Aldrich Chemical Company) gota a gota durante 2 minutos. La temperatura es mantenida entre 23ºC y 29ºC mediante el baño de hielo y posteriormente un baño de agua a 15ºC. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente (baño de agua), la mezcla es disuelta en tetrahidrofurano y es transferida a un reactor de 2 l que se enfría a -5ºC con un baño de hielo/NaCl. El volumen total de tetrahidrofurano es 1,35 l. Se añade terc-butóxido potásico (148 g; 1,1 equiv.) en porciones durante 1 hora, manteniendo la temperatura de reacción a 0 ± 2ºC. Después de 1 hora de post-agitación a 0ºC, la mezcla es inactivada con NaHCO3 saturado (500 ml). La fase acuosa es extraída con éter dietílico (500 ml). Las fases orgánicas se secan sobre MgSO4 y se evaporan a sequedad. El compuesto del título (149,8 g; 65%) se obtiene después de la percolación de los 250 g de residuo seco sobre 1 kg de SiO2, eluyendo con el siguiente gradiente:
5% AcOEt -95% n-heptano 2,5 l
10% AcOEt -90% n-heptano 2 l
15% AcOEt -85% n-heptano 2 l
20% AcOEt -80% n-heptano 5 l
Como alternativa, este intermedio puede prepararse de la siguiente manera: Un reactor de 1600 l, revestido de vidrio, en atmósfera de N2 es cargado sucesivamente con 2cloroacrilonitrilo (33,2 kg, 379 moles) y tolueno (114 l) a 21ºC. Después, se añade Nbenciletanolamina (57 kg, 377 moles) y la mezcla de reacción es agitada posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 h. Después, la mezcla es diluida con tolueno (336 l), se enfría a aproximadamente -12ºC y se le añade t-butóxido potásico (42,3 kg, 377 moles) en porciones (10) manteniendo aproximadamente -13ºC ≤ Tmasa ≤
aproximadamente -2ºC. La mezcla es agitada posteriormente a aproximadamente 0ºC durante
2,5 h, después es inactivada añadiendo agua (142,5 l) manteniendo aproximadamente 2ºC ≤
Tmasa ≤ aproximadamente 8ºC. La fase acuosa es separada después de 35 minutos de
5 agitación posterior permitiendo que la mezcla alcance los 15ºC y la fase de tolueno se lava con
agua (142,5 l) y la fase acuosa es separada. La fase orgánica se concentra después a presión
reducida (150 mbar) manteniendo Tmasa ≤ 60ºC para destilar 162 kg de tolueno. Los filtrados
se diluyen después con tolueno (114 l) y se tratan con SiO2 (gel de sílice Merck 60, 0,063-0,1
mm, 74,1 kg) con agitación a temperatura ambiente durante 1,25 h. El SiO2 se filtra y se aclara 10 con tolueno (2 x 114 l). Después, los filtrados se concentran a presión reducida (150 mbar)
manteniendo Tmasa ≤ 60ºC para destilar 351,8 kg de tolueno.
Clorhidrato del ácido 4-bencil-morfolin-2-carboxílico (91)
imagen1
Un reactor de 500 ml en atmósfera de N2 es cargado sucesivamente con tolueno (36,72
ml) y 2-cloroacrilonitrilo (10,7 g, 122,23 mmol) a temperatura ambiente. Después, se le añade
N-bencil etanolamina (18,36 g, 121,14 mmol) durante 5 min y la mezcla de reacción es agitada
20 posteriormente a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla es diluida con tolueno (110,16 ml), se enfría a -5ºC y se añade lentamente solución 2 M de terc-butóxido potásico en THF (121,14 mmol) durante 30 min, manteniendo la temperatura a de -5ºC a 0ºC. La mezcla es agitada posteriormente a aproximadamente de -5ºC a 0ºC durante 1 h, después es inactivada añadiendo agua (45,9 ml). La fase acuosa es separada y la fase de tolueno se
25 lava con agua (45,9 ml) y después la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. La fase orgánica después se concentra a presión reducida a 40ºC. Después, la mezcla es diluida con tolueno (100 ml) y es extraída con HCl ac 6 N (162 ml). Esta fase acuosa se calienta a reflujo durante 1 h 30, después la mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de la cristalización de 91, el sólido se filtra, se aclara con HCl ac 6 N (40 ml) y
30 se seca a presión reducida a 40ºC (19 g, rendimiento = 61%).
Clorhidrato de N-bencil-2-(morfolin-4-carbonil)-morfolina (92)
imagen1
Un reactor de 250 ml en atmósfera de N2 es cargado sucesivamente con 91 (5 g, 19,41 mmol), dicloroetano (50 ml), DMF (0,014 ml, 1% mol) y cloruro de oxalilo (1,86 ml, 21,35 mmol). La mezcla es calentada hasta 60-65ºC durante 2 h, antes de enfriarla a 0ºC. Después, se le añade morfolina (6,93 g, 79,60 mmol) en dicloroetano (20 ml) durante 15 min manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La solución heterogénea es agitada posteriormente durante 1 h 30 min a temperatura ambiente y es inactivada con agua (30 ml). La mezcla bifásica es filtrada sobre un Hyflo Super Cel® (10 g), entonces, después de la separación, la fase orgánica se concentra a presión reducida. La mezcla se recoge con isopropanol (80 ml) y HCl ac 12 N (1,61 ml, 19,41 mmol), es agitada durante 10 min y se concentra a presión reducida. La mezcla se recoge con isopropanol (13 ml), se calienta a reflujo hasta que se forma una solución homogénea, después se enfría a temperatura ambiente. El precipitado se filtra, se aclara con isopropanol (10 ml) y se seca al vacío a 40ºC durante una noche para obtener 92 en forma de un polvo blanquecino con un rendimiento global del 79%. Éster etílico del ácido 4-bencil-morfolin-2-carboxílico (1)
imagen1
Una solución agitada de 4-bencil-morfolin-2-carbonitrilo (113,0 g, 0,56 mol) en etanol (1030 ml) se trata con ácido sulfúrico concentrado (165 ml) añadido en porciones, (exotérmica, la temperatura interna sube de la ambiente a 65ºC). La mezcla es calentada después a reflujo durante 66 hrs. La solución se enfría y después se concentra al vacío hasta la mitad de su volumen, se basifica con carbonato potásico acuoso (cuidado con la formación de espuma) y el producto es extraída en éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad al vacío para producir un aceite. Este material se evacua adicionalmente a alto vacío. Rendimiento = 121,3 g (87%).
Como alternativa, el compuesto 1 puede sintetizarse de la siguiente manera: Un reactor de 100 l fijado a una torre de lavado llena de NaOH 1 N (60 l) es cargado en atmósfera de nitrógeno con 4-bencil-morfolin-2-carbonitrilo (1867 g, 9,23 mol) y etanol (20 l). A Tmasa = 15-20ºC, se añade ácido sulfúrico concentrado (2,76 l, 50 mol) a la solución durante 20 min (altamente exotérmica). La solución es calentada a reflujo durante 2,5 días. Después, se destilan 10 l de disolvente al vacío y la mezcla de reacción se enfría a Tmasa = 20-25ºC. Se añade agua (40 l) durante 25 min seguido de solución de Na2CO3 (1/2 saturada, 18 l) y NaHCO3 (1/2 saturada, 7 l) para alcanzar un pH ~ 7. Se añade acetato de etilo (15 l) y las fases se mezclan durante 15 min. La fase orgánica es separada y la fase acuosa es extraída con acetato de etilo (2 x 10 l). Las fases orgánicas combinadas se evaporan a sequedad al vacío dando 1 en forma de un aceite de amarillo a marrón (1992 g, 87%)
Éster etílico del ácido 4-bencil-morfolin-2-carboxílico (1b)
imagen1
El compuesto 1 puede separarse en sus enantiómeros por HPLC quiral en las siguientes condiciones: Daicel Chiralpak OJ 20 µm; 25 cm; 100% EtOH + 0,3% DMEA; 0,4 ml/min; detección a 260 nm. El enantiómero deseado 1b es el pico que eluye a TR = 20,25 min. Metoxi-metil-amida del ácido 4-bencil-morfolin-2-carboxílico (2)
imagen1
A una suspensión agitada de N,N-dimetilhidroxilamina (6,6 g, 67,6 mmol) en DCM anhidro (200 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añade gota a gota una solución de trimetilaluminio (solución 2 M en hexano, 34 ml, 67,6 mmol) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se deja agitar durante 1 hora. Una solución del éster 1 (6,74 g, 27 mmol) en DCM anhidro (100 ml) se añade después gota a gota durante 30 minutos y la mezcla de reacción se deja agitar durante una noche antes de inactivarla mediante la adición cuidadosa de solución de tampón fosfato (hidrogenofosfato disódico , pH 8). El precipitado se retira por filtración a través de una fase de celite y el residuo se lava con cloroformo. La fase orgánica se concentra después al vacío y se lava con agua. La fase acuosa se vuelve a extraer con cloroformo y las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora al vacío dando 2 en forma de un aceite amarillo. Como alternativa, la reacción podría tratarse de la siguiente manera: tras la adición de una solución del éster 1 (1 equiv.) la mezcla de reacción se deja agitar durante 1 hora antes de inactivarla mediante la adición de solución de tampón fosfato (hidrogenofosfato disódico, pH 8), seguido de la adición de agua. La fase acuosa se vuelve a extraer con DCM y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y el DCM se evapora al vacío dando 2 en forma de un aceite amarillo (3,36 g, 47%). PM 264,33; C14H2ON2O3; RMN de 1H (CDCl3): 7,47-7,22 (5 H, m), 4,55 (1 H, d, 1,5 Hz), 4,00 (1 H, dd, 11,5 Hz, 1,7 Hz), 3,75 (1 H, dt, 11,5 Hz, 2,2 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,56 (2 H, m), 3,17 (3 H, s), 2,93 (1 H, d, 11,3 Hz), 2,68 (1 H, d, 11,3 Hz), 2,30 (2 H, 11,3 Hz); CLEM: (procedimiento de 6 min) m/z 265 [M+H]+, TR 0,65 min.
Metoxi-metil-amida del ácido 4-bencil-morfolin-2-carboxílico (2b)
imagen1
El compuesto 2 puede separarse en sus enantiómeros por HPLC quiral en las siguientes condiciones: Daicel Chiralpak OJ 20 µm; 25 cm; n-heptano/isopropanol 80:20 v:v; 0,4 ml/min; detección a 220 nm. Como alternativa, el compuesto 2b puede sintetizarse sustancialmente como se ha descrito anteriormente para el compuesto 2 usando el compuesto 1b en lugar del compuesto 1. Bromuro de 2-fenil-5-fluoro bencilo
imagen1
El compuesto del título es preparado en 5 etapas a partir de ácido 5-fluorosalicilato (Aldrich) disponible en el mercado siguiendo procedimientos bibliográficos (JACS, 2000, 122, 4020-4028). PM 265,13; C13H10BrF; RMN de 1H (CDCl3): 7,48-7,38 (5 H, m), 7,26-7,19 (1 H, m), 7,05 (1 H, td, 8,3 Hz, 2,8 Hz), 4,39 (2 H, s); RMN de 19F (CDCl3): -114,72, (5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-metanol
imagen1
A una solución de 2-metoxi-5-fluorobenzaldehído (11,093 g, 1 equiv., disponible en Aldrich Chemical Company) en metanol a -10ºC en atmósfera de nitrógeno se le añade NaBH4 (7,515 g, 2,7 equiv.) en porciones. La solución se deja calentar a temperatura ambiente y después de 30 minutos el disolvente de reacción es retirado a presión reducida y es reemplazado con diclorometano. Esta solución se vierte sobre agua enfriada con hielo y es extraída adicionalmente con diclorometano. Las fracciones orgánicas se recogen y se secan (MgSO4) y el disolvente se retira a presión reducida dando el compuesto del título en forma de un aceite (9,794 g, 87%). PM 156,16; C8H9FO2; RMN de 1H (CDCl3): 2,58 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 4,63 (d, 2 H, 6,3 Hz), 6,78 (dd, 1 H, 8,9 Hz y 4,3 Hz), 6,94 (td, 1 H, 8,5 Hz y 3,1 Hz), 7,04 (dd, 1 H, 8,7 Hz y 3,1 Hz).
Cloruro de 5-fluoro-2-metoxibencilo
imagen1
Se añade (5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanol puro (19,587 g, 1 equiv.) a SOCI2 puro (42,2 ml, 4,6 equiv.) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno y se permite entonces que la solución se 10 caliente a temperatura ambiente y se agite hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se añade un volumen equivalente de tolueno anhidro al matraz y la solución es calentada a 60ºC. Después de enfriarla, la solución de reacción se vierte sobre agua enfriada con hielo. La fase de tolueno se separa y se seca (MgSO4) y el disolvente se retira a presión reducida. El material bruto se sublima (60-80ºC/0,05 mBar) dando el compuesto del título en forma de un sólido 15 blanco (13,40 g, 61%). PM 174,60; C8H8ClFO; RMN de 1H (CDCl3): 3,87 (s, 3 H), 4,60 (s, 2 H),
6,79-7,20 (m, 3 H).
Cloruro de 2-metoxi-5-fluorobencil magnesio
imagen1
Se cargan virutas de magnesio (21,6 g, 0,888 mole, 2 equiv.) y éter dietílico (300 ml) en
un reactor en atmósfera de N2. Una solución de cloruro de 5-fluoro-2-metoxibencilo (116 g,
0,664 mol, 1,5 equiv.) en éter dietílico (200 ml) es cargado en un embudo de adición. Se
25 añaden cristales de yodo y una pequeña cantidad de la solución de cloruro de 5-fluoro-2metoxibencilo y la mezcla de reacción es agitada para iniciar la reacción. El resto de la solución de cloruro de 5-fluoro-2-metoxibencilo se añade después gota a gota manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 28ºC. La mezcla es agitada durante 5 minutos más a 19ºC y, una vez completada la adición, se forma una suspensión blanca.
30 1-[4-(Fenilmetil)morfolin-2-il]etan-1-ona (3)
imagen1
El compuesto 3 es obtenido a partir de 2 (0,730 g, 2,8 mmol) y bromuro de metil
magnesio disponible en el mercado (Aldrich) (solución 1 M en THF, 3 ml, 3 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (25 ml) siguiendo el Procedimiento General 1 después de la purificación por cromatografía en columna automatizada (eluyente EtOAc/n-heptano 14/86 -100/0 [v/v]) (0,3 g, 49%). PM 235,33; C14H21NO2, CLEM (procedimiento de 6 minutos) m/z 220,1 [M+H]+, TR 1,55 min.
1-[4-(Fenilmetil)morfolin-2-il]propan-1-ona (4)
imagen1
El compuesto 4 es obtenido a partir de 2 (0,70 g, 2,65 mmol) y bromuro de etil magnesio disponible en el mercado (Aldrich) (2,65 ml, 7,94 mmol, 3 equiv.) en THF anhidro (25 ml) siguiendo el Procedimiento General 1 en forma de un aceite amarillo (583 mg, 89%). PM 249,36; C15H23NO2. CLEM (procedimiento de 6 minutos) m/z 234,4 [M+H]+, TR 1,78 min. 2-Metil-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]propan-1-ona (5)
imagen1
El compuesto 5 es obtenido a partir de 2 (3,018 g, 11,4 mmol) y cloruro de isopropil magnesio disponible en el mercado (Aldrich) (solución 2 M en THF, 17,1 ml, 34,3 mmol, 3 equiv.) en THF (100 ml), siguiendo el Procedimiento General 1 en forma de un aceite amarillo (2,68 g, 89%); PM 263,38; C16H25NO2; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 248,2 [M+H]+, TR 2,41 min. 3-Metil-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]butan-1-ona (6)
imagen1
El compuesto 6 es preparado a partir de 2 (10 g, 37 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) y bromuro de isobutil magnesio disponible en el mercado (Aldrich) (solución 2 M en éter dietílico, 56 mmol, 28 ml, 1,5 equiv.) siguiendo el Procedimiento General 1. Después de agitar durante 1 hora la reacción se interrumpe mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (150 ml). THF se retira al vacío y se añade éter dietílico después de ajustar el pH mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira al vacío. 6 se aísla con una pureza del 80% (8,7 g, 67% con respecto al producto puro). PM 261,37; C16H23NO2; CLEM: (procedimiento de 6 min) m/z 262,2 [M+H]+ TR 2,753 min.
Ciclopentil[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]metanona (7)
imagen1
El compuesto 7 es preparado a partir de 2 (3,36 g, 12,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml) y bromuro de ciclopentil magnesio disponible en el mercado (Aldrich) (solución 2 M en éter dietílico, 19,1 ml, 38,2 mmol, 3 equiv.) siguiendo el Procedimiento General 1 con rendimiento cuantitativo en forma de un aceite amarillo. PM 273,38; C17H23NO21 CLEM (procedimiento de 6 min) m/z 274 [M+H]+, TR 2,24 min. [4-(Fenilmetil)morfolin-2-il](tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (8)
imagen1
El compuesto 8 es obtenido a partir de 2 (2,84 g, 10,74 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y cloruro de 4-tetrahidropiranil magnesio (Chem. Ber. 98, 1965, 3757) (solución 2 M en tetrahidrofurano, 6,5 ml, 13 mmol, 1,2 equiv.) siguiendo el Procedimiento General 1.
Después de 30 minutos se añade más cloruro de 4-tetrahidropiranil magnesio (solución 2 M en éter dietílico, 6,5 ml, 13 mmol, 1 equiv.). Después de agitar durante 2 horas la mezcla de reacción es inactivada mediante la adición de cloruro de amonio solución (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo (30 ml) y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y los disolventes se retiran al vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía de intercambio de iones dando 8 en forma de un aceite amarillo (2,98 g, 96%). PM 289,38; C17H23NO3; CLEM (procedimiento de 6 min) m/z 290 [M+H]+, TR 2,20 min.
Como alternativa, el compuesto 8 se puede preparar de la siguiente manera: a) Neutralización de 92. Se suspende 92 (97 g) en tolueno (485 ml) con agitación mecánica y se le añade carbonato sódico (3,68 N, 97 ml, 1,2 equiv.). Después, la mezcla es diluida con agua (194 ml) y es agitada durante 45 mins a temperatura ambiente. Después, la mezcla bifásica es filtrada en Hyflo Super Cel® y es transferida a un embudo de decantación. La fase acuosa se descarta y la fase orgánica (594,3 g) se concentra a presión reducida a 40ºC hasta una masa de 348 g. Se añade tolueno (150 ml) y la fase orgánica se concentra en las mismas condiciones hasta una masa de 347 g. La base libre del compuesto 92 como una solución de tolueno se diluye después con THF anhidro (300 g) y la solución está lista para añadirla al reactivo de Grignard. b) Formación del reactivo de Grignard. Un matraz de 3 bocas, de 3 l, inertizado, es cargado con THF (50 ml) y virutas de magnesio (9 g, 0,370 mol, 1,25 equiv.). La mezcla es calentada a Tmasa = 60ºC y se añaden yodo (0,150 g) y 4-clorotetrahidropirano (1 ml). El inicio se observa en 5 minutos. Después, la mezcla es calentada a Tmasa = 63-68ºC y la adición del 4-clorotetrahidropirano restante (39,19 ml diluido con 188 ml de THF) se realiza durante 1 hora manteniendo T masa constante a aproximadamente 68ºC. Después de 40 minutos de post-agitación, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente. c) Reacción de Grignard. La solución de tolueno/THF de 92 neutralizado se añade al reactivo de Grignard a 20-25ºC durante 45 min. La mezcla es agitada posteriormente a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla de reacción es inactivada por adición a 0-5ºC a una mezcla de ácido acético/H2O (44,3 ml de ácido acético y 245 ml H2O). La fase acuosa es separada y se descarta y la fase orgánica se lava con H2O (60 ml). La fase acuosa es separada y se descarta y la fase orgánica se lava con NaOH 2 N (100 ml). La fase acuosa es separada y se descarta y la fase orgánica se concentra a presión reducida a 40ºC hasta 230
g.
El residuo se recoge con IPA (1 l) y se concentra como se ha descrito anteriormente para producir 230 g de 8 como la base libre. [4-(Fenilmetil)morfolin-2-il](tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (8b)
imagen1
Un reactor de 6 l inertizado es cargado con THF (242,5 ml), magnesio (54,47 g, 2240 mmol) y 5% de la cantidad total de 4-clorotetrahidropirano (12,28 ml, 112 mmol). Después, se le añade una pequeña cantidad de yoduro de metilo (0,5 ml) y un cristal de yodo. La mezcla de reacción es agitada y se calienta hasta 64-66ºC. Después del inicio, el 4-clorotetrahidropirano restante (233,22 ml, 2127 mmol) diluido en THF (890 ml) se añade lentamente durante 135 mins. La mezcla es calentada durante 30 minutos más antes de enfriarla a 0ºC. Después, la amida de Weinreb 2b (370 g, 1400 mmol) diluida en THF (2777 ml) se añade durante 180 mins entre 0-4ºC y la mezcla es agitada durante 60 mins más. Después, se añade ácido acético (48 ml, 0,83 mmol) a la mezcla seguido de una mezcla saturada de NH4CI/H2O 55/45: v/v: (2590 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 9ºC. La fase orgánica se lava con una mezcla saturada de NH4CI/H2O 60/40: v/v: (500 ml) y, después de la separación, se añaden tolueno (1800 ml) y agua (1800 ml) a la solución orgánica. Entonces, después de la extracción, se añade agua (1100 ml) a la mezcla de tolueno que se basifica con Na2CO3 ac 3,68 M (148 ml).
5 La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida a sequedad para producir el compuesto 8b como la base libre (400,8 g, rendimiento del 98,6%).
Como alternativa, el compuesto 8b se puede preparar de la siguiente manera: Se añade ácido R-(-)-mandélico (1,65 g, 10,8 mmol) a una solución de 8 (3,15 g, 10,8 mmol) en isopropanol (20 ml). Después de 2 min de post-agitación, se obtiene un solución
10 homogénea a temperatura ambiente. La cristalización comienza después de 5 min de post-agitación para formar una suspensión fácilmente agitable. Esta suspensión se post-agita durante 21 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtra y se lava con isopropanol (2 ml). Los cristales blancos se secan al vacío a 40ºC durante 5 horas dando 1,8 g de R-mandelato 8b con un rendimiento del 37,5% y 99,2% de ee. Se añade K2CO3 0,5 N (2,4 ml, 1,2 mmol) gota a
15 gota a una suspensión agitada de R-mandelato 8b (500 mg, 1,13 mmol) en tolueno (5 ml). Se obtiene una solución bifásica. La base libre 8b está totalmente presente en la fase orgánica, que se separa, se concentra en un rotavapor y se seca al vacío a 40ºC dando 8b en forma de un aceite con un rendimiento del 98%. 5,5,5-Trifluoro-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]butan-1-ona (9)
20
imagen1
El compuesto 9 es obtenido a partir de 2 (1,38 g, 5,23 mmol) y bromuro de 3,3,3
25 trifluoropropil magnesio (20,9 ml, 10,50 mmol, 2 equiv.) en THF seco (45 ml) siguiendo el Procedimiento general 1. Se obtiene bromuro de 3,3,3-trifluoropropil magnesio a partir de bromuro de 3,3,3-trifluoropropilo disponible en el mercado (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. La purificación por cromatografía de intercambio de iones da 9 en forma de un aceite (1,24 g, 78,7%). PM 301,31; C15H18F3NO2; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z
30 302,4 [M+H]+, TR 2,66 min.
5,5,5-Trifluoro-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]pentan-1-ona (10)
imagen1
El compuesto 10 es preparado a partir de una solución de 2 (0,717 g, 2,71 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y bromuro de 4,4,4-trifluorobutil magnesio (solución 0,5 M en éter dietílico, 6,5 ml, 3,25 mmol, 1,2 equiv.). Se obtiene bromuro de 4,4,4-trifluorobutil magnesio a partir de bromuro de 4,4,4-trifluorobutilo disponible en el mercado (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. Después de 30 minutos se añaden otros 0,3 equiv. de bromuro de 4,4,4-trifluorobutil magnesio (solución 0,5 M en éter dietílico, 2,5 ml). Después de agitar durante 2 horas los disolventes se retiran al vacío y se añaden agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml) al residuo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira al vacío dando 10 en forma de un aceite transparente (0,985 g). 10 se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional. PM 315,34; C16H2ONO2F3; CLEM: (procedimiento de 6 min) m/z 316 [M+H]+ TR 2,9 min. 4-Bencilmorfolin-3-ona
imagen1
Una solución de N-bencil-N-(2-hidroxietil) cloroacetamida (627,7 g, 2,76 mol) en tercbutanol (0,9 l) es agitada en atmósfera de nitrógeno mientras se calienta a 25-30ºC. Se añade terc-butóxido potásico (2,897 l de una solución 1 M en terc-butanol, 2,90 mol, 1,05 equiv.) durante 2 horas. La mezcla de reacción es agitada después a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añade agua enfriada con hielo (6 l) y la solución turbia resultante es extraída con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío dando un aceite de color marrón claro (441 g, 84%), que se usa en la siguiente fase sin purificación adicional; PM 191,23; C11H13NO2; RMN de 1H (CDCl3): 7,29-7,40 (5 H, m), 4,67 (2 H, s), 4,28 (2 H, s), 3,87 (2 H, t, 5 Hz), 3,31 (2 H, t, 5 Hz); CLEM: (procedimiento de 12 min) m/z 192 [M+H]+ TR 1,00 min. 4-Bencil-2-(ciclopropil-hidroxi-metil)-morfolin-3-ona (75)
imagen1
A una solución de 4-bencil-morfolin-3-ona (9,5 g, 50 mmol) en THF (200 ml) se le añade diisopropilamiduro de litio (solución 2 M en THF, 27 ml, 54 mmol, 1,1 eq ) gota a gota durante 20 minutos a -78ºC seguido de adición lenta de ciclopropil metilaldehído (3,85 ml, 55 mmol, 1,1 equiv.). Después de agitar a -78ºC durante una hora la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y es agitada durante otras 6 horas. La reacción se interrumpe mediante la adición de EtOAc y salmuera. La fase acuosa es extraída con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se reducen al vacío. La purificación usando cromatografía en columna automatizada (DCM/MeOH, 100/0 a 85/15 [v/v]) da 75 con una pureza del 70% con 4-bencil-morfolin-3-ona como la impureza principal. Este producto se usa directamente en la siguiente etapa. PM 261,32; C15H19NO3; CLEM (procedimiento de 6 min) m/z 261,32 [M+H]+ TR 2,23
(4-Bencil-morfolin-2-il)-ciclopropil-metanol (76)
imagen1
Se añade el complejo borano-THF (solución 1 M en THF, 30 ml, 30 mmol, 4,1 equiv.) lentamente a una solución de 75 (1,9 g, 7,3 mmol) en THF (100 ml). La reacción se calienta a 60ºC. Después de 24 horas se añaden MeOH y ácido clorhídrico (2 M, exceso) y la mezcla resultante se calienta durante una hora a la misma temperatura. Después la adición cuidadosa de solución saturada de NaHCO3 y EtOAc la fase acuosa es extraída con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira al vacío. La purificación por cromatografía de intercambio de iones da 76 (1,1 g, 61%). PM 247,34; C15H21NO2; CLEM (procedimiento de 6 min) m/z 248 [M+H]+, TR 2,48 min. Ciclopropil[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]metanona (77)
imagen1
Una solución de dimetilsulfóxido (0,69 ml, 9,7 mmol, 2,2 equiv.) en DCM (4,5 ml) se añade lentamente a una solución de cloruro de oxalilo (2,43 ml, 4,85 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (2,5 ml) seguido de una solución de 76 (1,09 g, 4,41 mmol) en DCM (0,7 ml) en atmósfera de nitrógeno a -60ºC. Después de agitar durante 15 minutos, se añade trietilamina (3,14 ml, 22,1 mmol, 5 equiv.) y la agitación continua durante 15 minutos. Después de la adición de agua, las fases se separan. La fase acuosa se lava con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira al vacío. La purificación usando cromatografía en columna automatizada (EtOAc/n-hexano, 20/80 a -50/50 [v/v]) da 77 en forma de un aceite amarillo (0,69 g, 64%). PM 245,32; C15H19NO2; CLEM (procedimiento de 6 min) m/z 246,3 [M+H]+, TR 1,095 min.
1-(4-Bencil-morfolin-2-il)-pentan-1-ona (82)
imagen1
El compuesto 82 es preparado a partir de 2 (0,87 g, 3,28 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y bromuro de n-butil magnesio disponible en el mercado (Aldrich) (solución 2 M en THF, 5 mmol, 2,5 ml, 1,5 equiv.) siguiendo el Procedimiento General 1. Después de agitar durante 1 hora se añade más bromuro de n-butil magnesio (solución 2 M en THF, 1,6 mmol, 0,8 ml) y la agitación se continúa durante 30 minutos. La reacción se interrumpe mediante la adición de solución de cloruro de amonio (30 ml) seguido de EtOAc. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira al vacío dando 82 (0,82 g, 96%). PM 261,37; C16H23NO2; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 262,4 [M+H]+ TR 2,34 min. Ejemplo 1: Preparación de clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilpropan-2-ol
(12)
1-[1,1'-Bifenil]-2-il-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-ilpropan-2-ol (11)
imagen1
El compuesto 11 es preparado a partir de bromuro de 2-fenilbencil magnesio (solución 0,25 M en éter dietílico, 5,5 ml, 1,38 mmol) y 3 (275 mg, 1,25 mmol) en THF anhidro (7 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se obtiene bromuro de 2-fenilbencil magnesio a partir de bromuro de 2-fenilbencilo disponible en el mercado (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. Se añaden más equivalentes de bromuro de 2-fenilbencil magnesio (10 ml, 2,5 mmol) son antes de inactivar la reacción con agua enfriada con hielo (7 ml). 11 se obtiene en forma de un aceite con una pureza del 75% después de la cromatografía de intercambio de iones (columna de 5 g) y la cromatografía en columna automatizada (EtOAc/n-heptano 0/100 a 50/50 [v/v]) y se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional (0,23 g de material aislado). PM 387,53; C26H29NO2; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 388,2 [M+H]+, TR 3,37 min.
Clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilpropan-2-ol (12)
imagen1
Se obtiene 12 a partir de 11 (204 mg, 0,53 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (0,23 ml, 2,11 mmol) y base de Hünig soportada en polímero (296 mg, 1,05 mmol) en DCM (5 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación usando cromatografía de intercambio de iones, seguida de CLEM preparativa y conversión en la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 12 en forma de una espuma (102 mg, 65%). PM 297,36; C19H23NO2, HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,15-7,39 (8 H, m), 7,07-7,11 (1 H, m), 3,97 (1 H, dd, 3,0 Hz, 13,0 Hz), 3,56-3,65 (1 H, m), 3,20-3,25 (1 H, m), 3,08 (2 H, t, 12,5 Hz), 2,82-2,99 (4 H, m), 0,60 (3 H, s); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 298,2 [M-HCl+H]+, TR 4,38 min. Ejemplo 2: Preparación de clorhidrato de 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-morfolin-2ilbutan-2-ol (14) 1-[5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]butan-2-ol (13)
imagen1
El compuesto 13 es obtenido a partir de 4 (583 mg, 2,5 mmol) y bromuro de 2-metoxi-5fluorobencil magnesio (5,5 ml,2,75 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añaden más equivalentes de bromuro de 2-metoxi-5-fluorobencil magnesio (solución 2 M en éter dietílico, 10 ml, 5,0 mmol) después de 30 min y la mezcla es calentada a temperatura ambiente y se deja agitar durante una noche. Después de la purificación por cromatografía de intercambio de iones se obtiene 13 en forma de un aceite amarillo con una pureza del 67% (702 mg). El compuesto se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional. PM 373,47; C22H28FNO3; CLEM (procedimiento de 6 minutos) m/z 374,2 [M+H]+, TR 3,17 min.
Clorhidrato de 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (14)
imagen1
Se obtiene 14 a partir de 13 (717 mg, 1,92 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (0,83 ml,
3,84 mmol, 4 equiv.) y base de Hünig soportada en polímero (1,08 g, 3,84 mmol, 2 equiv.) en
DCM (17 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de
10 intercambio de iones seguida de CLEM preparativa y conversión en la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 14 en forma de un sólido (185 mg, 30%). PM 319,81; C15H22FNO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 6,94 (1 H, dt, 1,5 Hz, 9 Hz), 6,81-6,84 (2 H, m), 4,07 (1 H, dd, 3,5, 13 Hz), 3,67-3,76 (4 H, m), 3,56 (1 H, dd, 2,5 Hz, 11 Hz), 3,33 (1 H, m), 3,14-3,25 (1 H, m), 3,00-3,08 (2 H, m), 2,84 (2 H, 14 Hz), 1,37-1,51 (1 H, m), 1,05-1,19 (1 H, m), 0,82 (3 H,
15 t, 7,5 Hz); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 284,1 [M-HCl+H]+, TR 3,76 min. Ejemplo 3: Preparación de clorhidrato de 2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}butan-2-ol (16) 2-[4-(Fenilmetil)morfolin-2-il)-1-{2-[trifluorometil)oxi)fenil}butan-2-ol (15)
imagen1
25 El compuesto 15 es obtenido a partir de 4 (1,1 g,4,71 mmol) y bromuro de 2trifluorometoxi bencil magnesio disponible en el mercado (Fluorochem) (10,4 ml 1, 5,19 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (31 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Después de 30 minutos se añaden más equivalentes de bromuro de 2-trifluorometoxi bencil magnesio (solución 0,5 M en éter dietílico, 4,71 ml, 2,36 mmol). La purificación por cromatografía de
30 intercambio de iones da 15 en forma de un aceite (1,88 g, 98%). PM 409,45; C22H26F3NO3, CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 410,4 [M+H]+, TR 3,28 min.
Clorhidrato de 2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}butan-2-ol (16)
imagen1
Se obtiene 16 a partir de 15 (1,88 g, 4,59 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (1,98 ml, 18,4 mmol) y base de Hünig soportada en polímero (2,58 g, 9,18 mmol) en DCM (40 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación usando cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada (eluyente, MeOH/DCM 0/100 a 20/80 [v/v]) y conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 16 (258,5 mg, 17%) en forma de un sólido blanco. PM 319,33; C15H2OF3NO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,53 (1 H, dd, 2 Hz, 7,5 Hz), 7,27-7,38 (3 H, m), 4,20 (1 H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,85 (1 H, td, 3 Hz, 13 Hz), 3,70 (1 H, dd, 2 Hz, 11 Hz), 3,44 (1 H, d, 13 Hz), 3,27-3,34 (1 H, m), 3,12-3,22 (2 H, m), 3,07 (1 H, d, 14 Hz), 2,96 (1 H, d, 14 Hz), 1,55 (1 H, sextet, 7,5 Hz), 1,26 (1 H, sextet, 7,5 Hz), 0,93 (3 H, t, 7,5 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 320,4 [M-HCl+H]+, TR 2,77 min. Ejemplo 4: Preparación de clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (18) 1[1,1'-Bifenil]-2-il-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-ilbutan-2-ol (17)
imagen1
El compuesto 17 es obtenido a partir de 3 (601 mg, 2,58 mmol) y bromuro de 2fenilbencil magnesio (solución 0,25 M en éter dietílico, 11,5 ml, 2,84 mmol) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. El bromuro de 2-fenilbencil magnesio es preparado a partir de bromuro de 2-fenilbencilo disponible en el mercado (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. Se añaden más equivalentes de bromuro de 2-fenilbencil magnesio (10,32 ml, 2,58 mmol). La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada (eluyente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 50/50 [v/v]) da 17 (705 mg, 68%) en forma de un aceite incoloro con una pureza del 91% que se usa directamente en la siguiente etapa. PM 401,55; C27H31NO2; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 402,2 [M+H]+, TR 3,56 min
Clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (18)
imagen1
Se obtiene 18 a partir de 17 (705 mg, 1,76 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (0,76 ml, 7,02 mmol) y base de Hünig soportada en polímero (988 g, 3,52 mmol) en DCM (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada (eluyente, MeOH/DCM 5/95 a 20/80 [v/v]) y conversión en la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 18 (0,37 g, 62%) en forma de una espuma amarilla. PM 347,82; C20H25NO2.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,43-7,46 (1 H, m), 7,29-7,34 (3 H, m), 7,14-7,25 (5 H, m), 7,06-7,11 (1 H, m), 3,94 (1 H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,55-3,64 (1 H, m), 3,37 (1 H, dd, 1,5 Hz, 11 Hz), 3,09 (2 H, d, 12,5 Hz), 2,802,99 (4 H, m), 1,11-1,23 (1 H, m), 0,91 (1 H, m), 0,38 (3 H, t, 7,5 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 312,1 [M-HCl+H]+, TR 4,67 min. Ejemplo 5: Preparación de clorhidrato de 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-2-morfolin2-ilbutan-2-ol (20) 1-[5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]butan-2-ol (19)
imagen1
El compuesto 19 es obtenido a partir de 5 (0,7 g, 2,83 mmol) y bromuro de 2-metoxi-5fluoro-bencil magnesio (6,2 ml, 3,11 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (15 ml 1) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añaden más equivalentes de bromuro de 2-metoxi-5-fluoro-bencil magnesio (8,49 ml, 4,25 mmol) y la mezcla es calentada a temperatura ambiente y se deja agitar durante una noche. La purificación usando cromatografía en columna automatizada (eluyente, n-heptano/EtOAc 100/0 a 75/25 [v/v]) da 19 (0,53 g, 48%). PM 387,5; C23H30FNO3; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 388,2 [M+H]+ TR 3,21 min. Clorhidrato de 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (20) Se obtiene 20 a partir de 19 (523 mg, 1,35 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (0,58 ml, 5,40 mmol, 4 equiv.) y DIEA-SP (0,76 g, 2,70 mmol, 2 equiv.) en DCM (10 ml) siguiendo el Procedimiento General 4. La purificación por cromatografía de intercambio de iones y conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 20 en forma de un sólido blanquecino (0,26 g, 58%). PM 333,83; C16H24FNO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,10 (1 H, d, 9,5 Hz), 6,94 (2 H, d, 6 Hz), 4,07(1 H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,71-3,88 (5 H, m), 3,21-3,47 (2 H, m), 2199-3,11 (4 H, m), 1,8 (1 H, septu, 7 Hz), 1,04 (3 H, d, 7 Hz), 0,94 (3 H, d, 7,0 Hz); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 298 [M-HCl+H]+, TR 4,29 min. Ejemplo 6: Preparación de clorhidrato de 3-metil-1-[(2-metiloxilfenil]-2-morfolin-2ilbutan-2-ol (22) 2-(4-Bencil-morfolin-2-il)-1-(2-metoxi-fenil)-3-metil-butan-2-ol (21)
imagen1
imagen1
El compuesto 21 es obtenido a partir de 5 (1,5 g, 6,06 mmol) y bromuro de 2-metoxi bencil magnesio (disponible en Rieke-Metals) (solución 0,25 M en THF, 33,9 ml, 8,49 mmol) en THF anhidro (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 1. La purificación por cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 40/60 [v/v]) da 21 en forma de un aceite incoloro (1,45 g, 84%). PM 369,51; C23H31NO3.HCl; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 370,2 [M-HCl+H]+, TR 2,77 min. 3-Metil-1-[(2-metiloxi)fenil]-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol clorhidrato (22)
imagen1
Se obtiene 22 a partir de 21 (1,24 g, 3,37 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (3,63 ml, 33,7 mmol) y base de Hünig soportada en polímero (4,72 g, 16,8 mmol) en DCM (45 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación usando cromatografía de intercambio de iones seguida de HPLC quiral preparativa (n-Heptano:EtOH:DEA, gradiente 85:15:0,2, quiralcel-OD) da dos enantiómeros, el primer enantiómero de elución a (TR 9,5 min), y el segundo enantiómero de elución a (TR 11,41 min). Los dos enantiómeros se convierten en sus sales clorhidrato respectivas 22a (146 mg) y 22b (138 mg) y se obtiene en forma de sólidos
1H
blancos (rendimiento combinado global del 28%). PM 315,84; C16H25NO3.HCl; RMN de (CD3OD) δ 7,22-7,34 (2 H, m), 6,85-6,95 (2 H, m), 4,08 (1 H, dd, 3,6 Hz, 12,8 Hz), 3,86-3,9 (4 H, m), 3,77 (1 H, td, 2,45 Hz, 12,4 Hz), 3,22-3,28 (1 H, m), 3,24 (1 H, d, 12,8 Hz), 2,95-3,11 (4 H, m), 1,83 (1 H, septu, 6,8 Hz), 1,16 (3 H, d, 7,0 Hz), 0,95 (3 H, d, 7,0 Hz); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 280,2 [M-HCl+H]+, TR 4,05 min.
Ejemplo 7: Preparación de clorhidrato de 1-[2-(etiloxi)fenil]-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan2-ol (24)
1-[2-(Etiloxi)fenil]-3-metil-2-[4-fenilmetil)morfolin-2-ilbutan-2-ol (23)
imagen1
El compuesto 23 es obtenido a partir de 5 (1,5 g, 6,06 mmol) y cloruro de 2-etoxibencil magnesio (disponible en Rieke-Metals) (solución 0,25 M en THF, 34 ml, 8,49 mmol) en THF anhidro (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Después de la purificación repetida por cromatografía en columna automatizada (eluyente MeOH/DCM 0/100 a 10/90 [v/v] seguido de EtOAc/DCM 0/100 a 50/50 [v/v]) se obtiene 23 en forma de un aceite incoloro (0,8 g, 35%). PM 383,54, C24H33NO3, CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 384,4 [M+H]+, TR 3,04 min. Clorhidrato de 1-[2-(etiloxi)fenil]-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (24)
imagen1
Se obtiene 24 a partir de 23 (766 mg, 2,0 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (0,86 ml, 8,0 mmol) y base de Hünig soportada en polímero (1,12 g, 4,0 mmol) en DCM (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación usando cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada (eluyente, MeOH/DCM 0/100 a 20/80 [v/v]) y cromatografía preparativa quiral (n-Heptano:EtOH:DEA, gradiente 95:5:0,2, chiracel AD) da el primer enantiómero de elución a (TR 13,40 min) y el segundo enantiómero de elución a (TR 15,63 min). Después de la conversión en sus sales clorhidrato respectivas, 24a (85 mg) y 24b (79 mg) se obtienen en forma de sólidos de color marrón (rendimiento combinado del 28%). PM 293,36; C17H27NO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,06-7,09 (1 H, m), 6,95-7,01 (1 H, m), 6,66-6,75 (2 H, m), 3,80-3,92 (3 H, m), 3,46-3,63 (2 H, m), 2,96-3,15 (2 H, m), 2,66-2,86 (4 H, m), 1,54-1,63 (1 H, m), 1,22 (3 H, t, 7,0 Hz), 0,82 (3 H, d, 7,0 Hz), 0,71 (3 H, d, 7,0 Hz); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 294,2 [M-HCl+H]+, TR 4,60 min.
Ejemplo 8: Clorhidrato de 3-metil-2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}butan-2-ol
(26)
3-Metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1-{2-[(trifluorometil)oxi-fenil}butan-2-ol (25)
imagen1
El compuesto 25 es obtenido a partir de 5 (953 mg, 3,85 mmol) y bromuro de 2trifluorometoxi bencil magnesio disponible en el mercado (Fluorochem) (8,48 ml, 4,24 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (25 ml) siguiendo el Procedimiento General 3 y la adición de más bromuro de 2-trifluorometoxi bencil magnesio (3,85 ml, 1,93 mmol). La purificación por cromatografía de intercambio de iones da 25 en forma de un aceite amarillo con una pureza del 86% que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional (1,53 g de material aislado). PM 423,38; C23H28F3NO3. CLEM (procedimiento de 6 minutos) m/z 424,1 [M+H]+, TR 3,53 min. Clorhidrato de 3-metil-2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi}fenil}butan-2-ol (26)
imagen1
Se obtiene 26 a partir de 25 (1,53 g, 3,61 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (1,55 ml, 14,5 mmol, 4 equiv.) y base de Hünig soportada en polímero (2,03 g, 7,23 mmol, 2 equiv.) en DCM (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones, seguida de cromatografía en columna automatizada, eluyente MeOH/DCM 0/100 a 20/80 [v/v]) y conversión a su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 26 en forma de un sólido amarillo (0,4 g, 29%). PM 379,82; C16H22F3NO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,46 (1 H, dd, 1,5 Hz, 7,5 Hz), 7,14-7,24 (3 H, m), 3,94 (1 H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,80 (1 H, dd, 2,5 Hz, 11,5 Hz) 3,69 (1 H, td, 2,5 Hz, 13 Hz), 3,27 (1 H, d, 13 Hz), 3,13 (1 H, d, 12,5 Hz), 2,72-3,02 (4 H, m), 1,70 (1 H, septu, 7 Hz), 0,94 (3 H, d, 7 Hz), 0,84 (3 H, d, 7,0 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 334,4 [M-HCl+H]+, TR 2,94 min.
Ejemplo 9: Preparación de clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil-2-il-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2ol (28)
1-[1,1'-Bifenil]-2-il-3-metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-ilbutan-2-ol (27)
imagen1
El compuesto 27 es obtenido a partir de 5 (0,7 g, 2,83 mmol) y bromuro de 2-fenilbencil magnesio (12,5 ml, 3,11 mmol) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2 y se añadieron más equivalentes del reactivo bromuro de 2-fenilbencil magnesio (11,3 ml, 5,66 mmol). El bromuro de 2-fenilbencil magnesio es preparado a partir de bromuro de 2fenilbencilo disponible en el mercado (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. La purificación usando cromatografía de intercambio de iones, seguida de cromatografía en columna automatizada (eluyente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 20/80 [v/v]) da 27 en forma de un aceite (0,46 g, 40%). PM 415,58; C28H33NO2; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 416,2 [M+H]+, TR 3,45 min. Clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (28)
imagen1
Se obtiene 28 a partir de 27 (405 mg, 0,976 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (0,42 ml, 3,9 mmol) y base de Hünig soportada en polímero (0,55 g, 1,95 mmol) en DCM (7 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. El producto bruto se purifica usando cromatografía de intercambio de iones, y después se convierte en su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 dando 28 en forma de un sólido blanco (0,23 g, 71%). PM 361,91; C21H27NO2.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,61-7,64 (1 H, m), 7,19-7,47 (8 H, m), 3,95 (1 H, dd, 4 Hz, 13 Hz), 3,61-3,71 (2 H, m), 3,04-3,19 (4 H, m), 2,96 (1 H, td, 4 Hz, 12,6 Hz), 2,70 (1 H, dd, 13, 11,5 Hz), 1,67 (1 H, septu, 7 Hz), 0,75 (3 H, d, 7 Hz), 0,63 (3 H, d, 7 Hz); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 326,2 [M-HCl+H]+, TR 5,02 min.
Ejemplo 10: Preparación de clorhidrato de 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-3-metil-2-morfolin2-ilbutan-2-ol (30)
Clorhidrato de 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-3-metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-ilbutan-2-ol
(29)
imagen1
El compuesto 29 es obtenido a partir de 5 (1,13 g, 4,57 mmol) y bromuro de 2-fenil-5fluorobencil magnesio (0,5 M en THF, 10,5 ml, 5,03 mmol) en THF anhidro (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 2 (se añade más bromuro de 2-fenil-5-fluorobencil magnesio (0,33 equiv., 3 ml, 1,51 mmol) después de 30 min). Se obtiene bromuro de 2-fenil-5-fluorobencil magnesio a partir de bromuro de 2-fenil-5-fluorobencilo siguiendo el Procedimiento General 5. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada (eluyente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 20/80 [v/v]) da 29 en forma de un aceite amarillo con una pureza del 86% que se usa directamente en la siguiente etapa (1,58 g de material recuperado). PM 415,58; C28H33NO2; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 434,5 [M+H]+, TR 3,71 min. Clorhidrato de 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-3-metil-2-morfolin-2-ilbutan-2-ol (30)
imagen1
Se obtiene 30 a partir de 29 (1,58 g, 3,63 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (1,57 ml, 3,63 mmol) y base de Hünig soportada en polímero (2,04 g, 7,26 mmol) en DCM (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. El producto bruto se purifica usando cromatografía de intercambio de iones, cromatografía en columna automatizada (eluyente, MeOH/DCM 0/100 a 20/80 [v/v]), y CLEM preparativa. La conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 30 en forma de un sólido amarillo (0,3 g, 22%). PM 379,91; C21H26FNO2.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,20-7,35 (6 H, m), 7,07-7,14 (1 H, m), 6,90 (1 H, td, 2,5 Hz, 8,5 Hz), 3,83 (1 H, d, a, 10 Hz), 3,56 (2 H, t, 10 Hz), 3,03-3,12 (2 H, m), 2,79-2,98 (3 H, m), 2,63 (1 H, t, 11,5 Hz), 1,55 (1 H, quintuplete, 7 Hz), 0,64 (3 H, d, 7 Hz), 0,51 (3 H, d, 7 Hz); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 344,1 [M-HCl+H]+, TR 5,14 min.
Ejemplo 11: Preparación de clorhidrato de 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-2morfolin-2-il-pentan-2-ol (32)
1-[5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]pentan-2-ol (31)
imagen1
El compuesto 31 es obtenido a partir de 6 (465 mg, 1,78 mmol) y bromuro de 2-metoxi5-fluorobencil magnesio (3,92 ml, 1,96 mmol, 1,1 equiv.) en THF seco (10 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada (eluyente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 40/60 [v/v]) da 31 en forma de un aceite (448 mg, pureza del 83%). PM 401,53; C24H32FNO3; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 402,2 [M+H]+, TR 3,40 min. Clorhidrato de 1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (32)
imagen1
Se obtiene 32 a partir de 31 (448 mg, 1,12 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (0,48 ml, 4,47 mmol, 4 equiv.) y base de Hünig soportada en polímero (628 g, 2,23 mmol, 2 equiv.) en DCM (10 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de CLEM preparativa y conversión a su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 32 en forma de un sólido blanco (0,11 g, 32%). PM 347,72; C17H26FNO3, HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,05-7,08 (1 H, m), 6,95-6,98 (2 H, m), 4,16 (1 H, dd, 3 Hz, 12,5 Hz), 3,75-3,86 (4 H, m), 3,67 (1 H, d, 10,5 Hz), 3,51 (1 H, d, 12 Hz), 3,25-3,29 (1 H, m), 3,07-3,20 (2 H, m), 2,94 (2 H, , 14 Hz), 1,86-1,9 (1 H, m), 1,53 (1 H, dd, 5,5 Hz, 14,5 Hz), 1,13 (1 H, dd, 14,5 Hz, 5,5 Hz), 0,94 (3 H, d, 2,5 Hz), 0,92 (3 H, d, 2,5 Hz). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 312,1 [M-HCl+H]+, TR 4,61 min.
Ejemplo 12: Preparación de 1-[2-(etiloxi)fenil]-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (34) 1-[2-(Etiloxi)fenil]-4-metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-ilpentan-2-ol (33)
imagen1
El compuesto 33 es obtenido a partir de 6 (3,0 g, 11,5 mmol) y cloruro de 2-etoxibencil magnesio (disponible en Rieke Metals) (0,25 M en éter dietílico, 50,5 ml, 12,6 mmol) en THF anhidro (55 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añaden otros dos equivalentes de cloruro de 2-etoxibencil magnesio (92 ml 1,23 mmol) después de 30 min. La purificación por cromatografía en columna automatizada (eluyente, EtOAc/n-heptano 100 a 25/75 [v/v]) da 33 (3,21 g) en forma de un aceite incoloro con una pureza del 86% en forma de una mezcla de diastereómeros. PM 397,56; C25H35NO3, CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 398,3 [M+H]+, TR 3,42 & 3,60 min. 1-[2-(Etiloxi)fenil]-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (34)
imagen1
Se obtiene 34 a partir de 33 (3,20 mg, 8,06 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (3,48 ml, 32,2 mmol) y base de Hünig soportada en polímero (4,53 g, 16,1 mmol) en DCM (100 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada (eluyente, MeOH/DCM 5/95 a 40/60 [v/v]), y CLEM preparativa da 34. La cromatografía preparativa quiral (n-heptano:EtOH:DEA, gradiente 60:40:0,2, quiralcel-OD) dio el primer enantiómero de elución 34a (13 mg) (TR 8,25 min), y el segundo enantiómero de elución 34b (TR 10,17 min) en forma de aceites incoloros. PM 307,44; C18H29NO3; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,16-7,22 (2 H, m), 6,84-6,93 (2 H, m), 3,97-4,17 (2 H, m), 3,90 (1 H, dd, 3 Hz, 11 Hz), 3,53 (1 H, td, 3 Hz, 11 Hz), 3,37 (1 H, dd, 2 Hz, 10 Hz), 3,18 (1 H, d, 12 Hz), 3,04 (1 H, d, 14 Hz), 2,74-2,91 (4 H, m), 1,89 (1 H, septu, 6 Hz), 1,52 (1 H, dd, 5,5 Hz, MHz), 1,44 (3 H, t, 7 Hz), 1,11 (1 H, dd, 6 Hz, 14 Hz), 0,93 (3 H, d, 7 Hz), 0,90 (3 H, d, 7 Hz); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 308,2 [M-HCl+H]+, TR 4,92 min.
Ejemplo 13: Preparación de clorhidrato de 4-metil-2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}pentan-2-ol (36)
4-Metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1-2[trifluorometil)oxilfenil} pentan-2-ol (35)
imagen1
El compuesto 35 es preparado a partir de 6 (0,83 g, 3,19 mmol) y bromuro de 2trifluorometoxi bencil magnesio disponible en el mercado (Fluorochem) (solución 0,5 M en THF, 7,02 ml, 3,51 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (21 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añaden más equivalentes (3,19 ml, 1,60 mmol) de bromuro de 2-trifluorometoxi bencil magnesio después de 30 min. La purificación por cromatografía de intercambio de iones da 35 en forma de un aceite amarillo (1,39 g, 99,5%). PM 437,51; C24H30F3NO3; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 438,1 [M+H]+, TR 3,70 min. 4-Metil-2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}pentan-2-ol clorhidrato (36)
imagen1
Se obtiene 36 a partir de 35 (1,39 g, 3,18 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (1,37 ml, 12,7 mmol, 4 equiv.), y base de Hünig soportada en polímero (1,79 g, 6,36 mmol, 2 equiv.) en DCM (25 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de CLEM preparativa y conversión en la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 36 (0,16 g, 14%) en forma de una espuma. PM 383,82; C17H24F3NO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,43 (1 H, d, 7 Hz), 7,16-7,27 (3 H, m), 4,05 (1 H, dd, 3 Hz, 13 Hz), 3,58-3,74 (2 H, m), 3,35-3,40 (1 H, m), 3,23-3,14 (1 H, m), 2,97-3,10 (3 H, m), 2,76 (1 H, d, 14 Hz), 1,75 (1 H, septu, 6,5 Hz), 1,42 (1 H, dd, 6 Hz, 14,5 Hz), 0,98-1,11 (1 H, m) 0,83 (3 H, d, 6 Hz), 0,81 (3 H, d, 6 Hz); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 348,4 [MHCl+H]+, TR 3,15 min.
Ejemplo 14: Preparación de clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-4-metil-2-morfolin-2ilpentan-2-ol (38)
2-(4-Bencil-morfolin-2-il)-1-bifenil-2-il-4-metil-pentan-2-ol (37)
imagen1
El compuesto 37 es preparado a partir de 6 (2,5 g, 9,56 mmol) y bromuro de 2
10 fenilbencil magnesio (sol. 0,25 M, 42,1 ml, 10,5 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (21 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. El bromuro de 2-fenilbencil magnesio es preparado a partir de bromuro de 2-fenilbencilo disponible en el mercado (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. SE añaden 3 equivalentes más de bromuro de 2-fenilbencil magnesio para llevar la reacción a completarse. La purificación por cromatografía en columna
15 automatizada (eluyente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 25/75 [v/v]) da 37 (2,07 g, 50%), que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. PM 429,61; C29H35NO2; AIR+: m/z 430 [M+H]+.
imagen4
El compuesto 38 es obtenido a partir de 37 (2,07 g, 4,81 mmol), cloroformiato de α
cloroetilo (2,08 ml, 19,3 mmol) y base de Hünig soportada en polímero (2,7 g, 9,6 mmol) en
DCM (60 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de
25 intercambio de iones, cristalización en MeOH/éter dietílico da 38 en forma de un sólido blanco (738 mg, 45%). PM 339,48; C22H29NO2; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,29-7,46 (8 H, m), 7,23-7,28 (1 H, m), 3,79-3,91 (2 H, m), 3,66 (1 H, dd, 10,9 Hz, 1,7 Hz), 3,18 (2 H, dd, 12,8 Hz, 25,8 Hz), 2,84-3,04 (3 H, m), 2,75 (1 H, t, 11,5 Hz), 1,56-1,68 (1 H, m), 1,22 (1 H, dd, 5,65 Hz, 14,7 Hz), 0,98 (1 H, dd, 5,65 Hz, 14,7 Hz), 0,81 (3 H, d, 3,2 Hz), 0,78 (3 H, d, 3,0 Hz). CLEM
30 (procedimiento de 12 minutos): m/z 340,3 [M+H]+ TR 5,62 min.
Fenilmetil-2-[1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-1-hidroxi-3-metilbutil] morfolin-4-carboxilato (cbz-38)
imagen1
Se añade cloroformiato de bencilo (0,37 ml, 2,61 mmol) a una mezcla en agitación de 38 (738 mg, 2,17 mmol) con NaHCO3 (0,41 g) en una suspensión de éter dietílico y agua (24 ml) en atmósfera de N2 a temperatura ambiente. Después de 1 hora la reacción se interrumpe con agua enfriada con hielo (15 ml) y se diluye con DCM. Las dos fases se separan, la fase acuosa es extraída adicionalmente con DCM, las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan al vacío. El aceite aislado se purifica usando cromatografía en columna automatizada (eluyente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 30/70 [v/v]) seguido de cromatografía preparativa quiral (Heptano:EtOH:DEA, gradiente 35:65:0,2, chiracel AD-H) dando el primer enantiómero de elución, cbz-38a (TR 2,61 min), y el segundo enantiómero de elución, cbz-38b (TR 2,99 min), ambos en forma de un aceite incoloro. PM 473,62; C30H35NO4: CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 456,3 [M-H2O+H]+ y 496,2 [M+Na]+; TR 5,34 min. Clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (38a)
imagen1
Se añade paladio sobre carbono (10% peso) (0,4 g) a una solución en agitación de cbz38a (0,39 g, 0,84 mmol) con formiato amónico (0,53 g, 8,4 mmol) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla heterogénea se calienta a reflujo durante 30 minutos, se permite que se enfríe a temperatura ambiente y después se filtra a través de una capa de Celite. El filtrado se concentra al vacío, se purifica por cromatografía de intercambio de iones y después se convierte en la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 dando 38a (0,25 g, 79%) en forma de un sólido amarillo. PM 375,94; C22H29NO2.HCl: RMN de 1H (CD3OD) δ 7,48 (1 H, s a), 7,11-7,33 (8 H, m), 3,87(1 H, s a), 3,37-3,57 (2 H, m), 3,25 (1 H, s), 2,77-3,10 (5 H, m), 1,54 (1 H, s, a), 1,07-1,19 (1 H, m), 0,93-1,00 (1 H, m), 0,72 (3 H, d, 6 Hz), 0,69 (3 H, d, 6 Hz): CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 340,2 [MHCl+H]+, TR 5,30 min.
Ejemplo 15: Preparación de clorhidrato de 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-4-metil-2-morfolin2-ilpentan-2-ol (40)
1-(4-Fluoro[1,1'-bifenil]-2-il-4-metil-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]pentan-2-ol (39)
imagen1
El compuesto 39 es preparado a partir de 6 (0,95 g, 3,65 mmol) y bromuro de 2-fenil-5fluoro bencil magnesio (solución 0,5 M en éter dietílico, 1,2 equiv.) siguiendo el Procedimiento General 2. El bromuro de 2-fenil-5-fluorobencil magnesio es obtenido a partir de bromuro de 2fenil-5-fluorobencilo siguiendo el Procedimiento General 5. El exceso de bromuro de 2-fenil-5fluoro bencil magnesio se añade posteriormente a temperatura ambiente y la reacción se deja en agitación durante 1 hora. La purificación por cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/ciclohexano 50/50 [v/v]) da 39 en forma de un aceite viscoso (1,31 g, 80%). PM 447,60; C29H34FNO2: CLEM: (procedimiento de 6 minutos) m/z 448 [M+H]+, TR 3,88 min. Clorhidrato de 1-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-4-metil-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (40)
imagen1
Se prepara 40 a partir de 39 (1,31 g, 2,92 mmol), cloroformiato de α-cloroetilo (0,9 ml) y base de Hünig soportada en sólido (1,64 g) en DCM anhidro (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones da la base libre de 40 en forma de un aceite viscoso (0,71 g, 62%). Después de purificación adicional usando CLEM preparativa guiada por UV, la sal clorhidrato 40 (0,451 g, 39%) se obtiene siguiendo el Procedimiento General 4. PM 393,95; C22H28FNO2, HCl; RMN de 1H (DMSO-d6): δ 9,16 (1 H, s) 8,98 (1 H, s), 7,44-7,32 (4 H, m), 7,23-7,06 (4 H, m), 3,83 (1 H, dd, 12 Hz, 3 Hz), 3,59-3,50 (3 H, m), 3,18 (1 H, d, 12,5 Hz), 3,08 (1 H, d, 12,5 Hz), 2,92-2,67 (4 H, m), 1,54-1,40 (1 H, m), 1,03 (1 H, dd, 14,5 Hz, 5 Hz), 0,88 (1 H, dd, 14,5 Hz, 6,5 Hz), 0,74 (3 H, d, 6,5 Hz), 0,67 (3 H, d, 6,5 Hz); CLEM: (procedimiento de 12 minutos) m/z 358 [M-HCl+H]+ TR 5,47 min.
Ejemplo 16: Preparación de clorhidrato de 1-ciclopentil-2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1morfolin-2-iletanol (42)
1-Ciclopentil-2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil) morfolin-2-il]etanol (41)
imagen1
10 El compuesto 41 es obtenido a partir de 7 (0,7 g, 2,56 mmol) y bromuro de 2-metoxi-5fluorobencil magnesio (5,63 ml, 2,82 mmol 1,1 equiv.) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añaden más equivalentes de bromuro de 2-metoxi-5-fluorobencil magnesio (8,49 ml, 4,25 mmol). La purificación por cromatografía de intercambio de iones da 41 en forma de un aceite amarillo (843 mg, pureza del 62%). PM 413,54; C25H32FNO3; CLEM
15 (procedimiento de 6 minutos): m/z 414,2 [M+H]+ TR 4,11 min.
Clorhidrato de 1-ciclopentil-2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol (42) imagen1
20 La base libre de 42 es obtenida a partir de 41 (0,84 g, 2,04 mmol), cloroformiato de αcloroetilo (0,88 ml, 8,16 mmol, 4 equiv.) y base de Hünig soportada en polímero (1,15 g, 4,08 mmol, 2 equiv.) en DCM (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones, seguida de cromatografía automatizada (DCM/MeOH
25 95/5 a 80/20 [v/v]) y CLEM preparativa y conversión en la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 42 en forma de una goma incolora (0,18 g, 14,1%). PM 359,82; C18H26FNO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,11-7,14 (1 H, m), 6,95-6,97 (2 H, m), 4,07-4,15 (1 H, m), 3,67-3,75 (2 H, m), 3,43 (1 H, d, 12 Hz), 3,23 (3 H, s), 3,22 (1 H, d, 12 Hz), 2,92-3,10 (4 H, m), 2,13-2,19 (1 H, m), 1,42-1,73 (8 H, m); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 324,1 [M
30 HCl+H]+, TR 4,83 min.
Ejemplo 17: Preparación de clorhidrato de 1-ciclopentil-2-[2-(etiloxi)fenil-1-morfolin-2iletanol (44)
1-Ciclopentil-2-[2-(etiloxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]etanol (43)
imagen1
El compuesto 43 es obtenido a partir de 7 (2,09 g, 7,68 mmol) y bromuro de 2-etiloxi
10 bencil magnesio (disponible en Rieke Metals) (solución 0,25 M en éter dietílico, 1,1 equiv.) siguiendo el Procedimiento General 2. La purificación por CLEM preparativa da 43 en forma de un aceite viscoso (0,691 g, 22%). PM 409,57; C26H35NO3; CLEM: (procedimiento de 6 minutos) m/z 410 [M+H]+, TR 3,8 min. Clorhidrato de 1-ciclopentil-2-[2-(etiloxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol (44)
15
imagen1
20 La base libre de 44 es obtenida a partir de 43 (0,691 g, 1,69 mmol), cloroformiato de αcloroetilo (0,80 ml) y base de Hünig soportada en sólido (0,95 g) en DCM anhidro siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por intercambio de iones y conversión en su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 44 (0,39 g, 65%) PM 355,91; C19H29NO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD): δ 7,12-7,22 (2 H, m), 6,82-6,88 (2 H, m), 4,09-4,16 (3 H,
25 m), 3,69-3,80 (2 H, m), 2,80-3,29 (6 H, m), 2,04-2,10 (1 H, m), 1,53-1,73 (11 H, m); CLEM: (procedimiento de 12 minutos) m/z 320 [M-HCl+H]+, TR 5,03 min. Ejemplo 18: Preparación de clorhidrato de 1-ciclopentil-1-morfolin-2-il-2-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}etanol (46) 1-Ciclopentil-2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil) morfolin-2-il]etanol (45)
30
35
imagen1
El compuesto 45 es obtenido a partir de 7 (0,6 g, 2,19 mmol) y bromuro de 2trifluorometoxi-bencil magnesio disponible en el mercado (Fluorochem) (solución 0,5 M en éter dietílico, 4,8 ml, 2,41, mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Después de la adición de 2 equivalentes más de bromuro de 2-trifluorometoxi-bencil magnesio y agitación durante 2 horas a 0ºC, la purificación por cromatografía de intercambio de iones da 45 (0,89 g, 90%). PM 449,52; C25H30F3NO3. CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 450,2 [M+H]+, TR 4,084 min. Clorhidrato de 1-ciclopentil-1-morfolin-2-il-2-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}etanol (46)
imagen1
La base libre de 46 es obtenida a partir de 45 (886 mg, 1,97 mmol), cloroformiato de αcloroetilo (0,85 ml, 7,9 mmol, 4 equiv.) y base de Hünig soportada en polímero (1,11 g, 3,94 mmol, 2 equiv.) en DCM (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de CLEM preparativa y conversión a su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 46 en forma de una goma (140 mg, 20%). PM 395,85; C18H24F3NO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,48-7,50 (1 H, m), 7,14-7,25 (3 H, m), 3,97 (1 H, dd, 2,3 Hz, 12,5 Hz), 3,60-3,68 (2 H, m), 3,27-3,31 (1 H, m), 3,03 (2H, 12,5 Hz), 2,73-2,97 (3 H, m), 2,00-2,11 (1 H, m), 1,30-1,63 (8 H, m); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 360,14 [M-HCl+H]+, TR 5,14 min. Ejemplo 19: Preparación de clorhidrato de 2-[1,1'-bifenil]-2-il-1-ciclopentil-1-morfolin-2iletanol (48) 2-[1,1'-Bifenil]-2-il-1-ciclopentil-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]etanol (47)
imagen1
El compuesto 47 es preparado a partir de 7 (1,27 g, 4,65 mmol) y bromuro de 2fenilbencil magnesio (solución 0,25 M en éter dietílico, 1,1 equiv.) siguiendo el Procedimiento General 2. El bromuro de 2-fenilbencil magnesio es preparado a partir de bromuro de 2fenilbencilo disponible en el mercado (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente, ciclohexano/EtOAc 90/10 [v/v]) da 47 en forma de un aceite viscoso (1,75 g). 47 se lleva a la siguiente etapa sin purificación adicional. PM 441,62; C30H35NO2; CLEM: (procedimiento de 6 minutos) m/z 442 [M+H]+, TR 3,51 min.
Clorhidrato de 2-[1,1'-bifenil]-2-il-1-ciclopentil-1-morfolin-2-iletanol (48)
imagen1
La base libre de 48 es preparada a partir de 47 (1,75 g, 3,95 mmol), base de Hünig soportada en sólido (2,22 g) y cloroformiato de α-cloroetilo (1,62 ml) en DCM anhidro (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente, MeOH/DCM 1/99 a 20/80 [v/v]) da la base libre en forma de un aceite viscoso (805 mg, 58%) que se convierte en 48 siguiendo el Procedimiento General 4. PM 387,95; C23H29NO2.HCl; RMN de 1H (CD3OD): δ 7,66-7,40 (1 H, m) 7,19-7,47 (8 H, m), 3,92 (1 H, dd, 13 Hz, 3,5 Hz), 3,59-3,67 (2 H, m), 3,053,16 (4 H, m), 2,93 (1 H, td, 13 Hz, 3,5 Hz), 2,59 (1 H, t, 12 Hz), 1,98-1,88 (1 H, m), 1,55-1,19 (8 H, m); CLEM: (procedimiento de 12 minutos) m/z 351 [M-HCl+H]+, TR 5,68 min. Ejemplo 20: Preparación de clorhidrato de 1-ciclopentil-2-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1morfolin-2-iletanol (50) Clorhidrato de 1-ciclopentil-2-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-iletanol
(49)
imagen1
El compuesto 49 es obtenido a partir de 7 (0,9 g, 3,29 mmol) y bromuro de 2-fenil-5fluorobencil magnesio (solución 0,5 M en THF, 7,24 ml, 3,62 mmol) en THF anhidro (20 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. El bromuro de 2-fenil-5-fluorobencil magnesio es preparado a partir de bromuro de 2-fenil-5-fluorobencilo siguiendo el Procedimiento General 5. Se añade más bromuro de 2-fenil-5-fluorobencil magnesio después de 30 min (0,3 equiv., 2 ml, 0,99 mmol). La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguido de cromatografía en columna automatizada (eluyente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 20/80 [v/v]) da 49 (1,26 g, 83%) en forma de un líquido incoloro. PM 459,61; C30H34FNO2; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 460,5 [M+H]+, TR 3,98 min.
Clorhidrato de 1-ciclopentil-2-(4-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1-morfolin-2-iletanol (50)
imagen1
La base libre de 50 es obtenida a partir de 49 (1,26 mg, 2,73 mmol), cloroformiato de αcloroetilo (1,18 ml, 10,9 mmol) y base de Hünig soportada en polímero (1,54 g, 5,47 mmol) en DCM (25 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada (eluyente, MeOH/DCM de 100 a 20/80 [v/v]) y conversión a su sal clorhidrato da 50 en forma de un sólido amarillo (0,23 g, 23%). PM 405,94; C23H28FNO2.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,20-7,37 (6 H, m), 7,08-7,13 (1 H, m), 6,91 (1 H, td, 3,5 Hz, 8,5 Hz), 3,80 (1 H, dd, 3,5 Hz, 13,0 Hz), 3,42-3,54 (2 H, m), 2,99-3,06 (2 H, m), 2,93 (2 H, s), 2,83 (1 H, td, 4,0 Hz, 12,5 Hz), 2,53 (1 H, t, 12,0 Hz), 1,73-1,85 (1 H, m), 1,12-1,44 (8 H, m). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 370,2 [MHCl+H]+, TR 5,46 min. Ejemplo 21: Preparación de clorhidrato de 2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-morfolin-2-il-1tetrahidro-2H-piran-4-iletanol (52) 2-[5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletanol
(51)
imagen1
El compuesto 51 es obtenido a partir de 8 (0,6 g, 2,07 mmol) y bromuro de 2-metoxi-5fluorobencil magnesio (4,6 ml, 2,28 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añaden más equivalentes de bromuro de 2-metoxi-5-fluorobencil magnesio (8,28 ml, 4,14 mmol) y la mezcla es calentada a temperatura ambiente y se deja agitar durante una noche. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía automatizada (eluyente, n-heptano/EtOAc 90/10 a 30/70 [v/v]) da 51 en forma de un aceite incoloro (375 mg, 42%). PM 429,54; C25H32FNO4; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 430,2 [M+H]+, TR 3,12 min.
Clorhidrato de 2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-morfolin-2-il-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletanol
(52)
imagen1
La base libre de 52 es obtenida a partir de 51 (0,31 g, 0,73 mmol), cloroformiato de αcloroetilo (0,31 ml, 2,9 mmol) y base de Hünig soportada en polímero (0,41 g, 1,45 mmol) en DCM (7 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones y conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 52 en forma de un sólido blanco (0,19 g, 77%). PM 375,82; C18H26FNO4.HCl; RMN de 1H (CD3OD): δ 6,98-7,01 (1 H, m), 6,83-6,86 (2 H, m), 3,99 (1 H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,82-3,87 (2 H, m), 3,63-3,73 (5 H, m), 3,12-3,33 (4 H, m), 2,91-3,02 (2 H, m), 2,81 (2 H, 14 Hz), 1,31-1,73 (5 H, m); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 340,2 [M-HCl+H]+, TR 3,78 min. Ejemplo 21a: Preparación de clorhidrato de 2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-morfolin-2-il-1tetrahidro-2H-piran-4-iletanol (52b) Clorhidrato de 2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1-tetrahidro-2Hpiran-4-iletanol (51b)
imagen1
Se disuelve bromuro de 2-metoxi-5-fluoro-bencilo (455,6 g, 2,079 mol) en tolueno (1592 ml). Se disuelve 8b (400,8 g, 1386 mmol) en tolueno (400 ml). Un recipiente de 20 l, inertizado, es cargado con 2-MeTHF (1202 ml), magnesio (50,59 g, 2,079 mol) y DIBALH 1,5 M (16 ml). La solución de bromuro de bencilo es cargado en un matraz de embudo y después una carga inicial del 5% de la cantidad total de bromuro de bencilo se le añade a la mezcla de magnesio a 22ºC. Después de 15 mins, se añade el resto de la solución de bromuro de bencilo durante 160 mins a temperatura ambiente. Después de 1 h más de agitación, la solución 8b se añade lentamente a la mezcla durante 140 mins a -15ºC. Después 30 mins más, la inactivación se realiza mediante la adición de ácido acético (124 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -5ºC, después se añade una mezcla 10/1 v/v de agua/ácido acético (2200 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La fase orgánica es extraída a temperatura ambiente, se filtra para retirar las virutas de Mg y se deja durante una noche. La fase orgánica se lava con agua (500 ml), después se realiza la basificación mediante la adición de agua (1600 ml) y NH3 ac (311,8 ml). La fase orgánica se concentra y se le añade i-propanol (2000 ml). El azeótropo tolueno/i-propanol separa a presión reducida, después el i-propanol se retira. El aceite de color marrón-naranja se disuelve en i-propanol (2380 ml), y después se añaden HCl ac 12 N (138,6 ml) y agua (2380 ml). Las impurezas apolares se retiran con un lavado de ciclohexano (4760 ml). Después, la fase acuosa se basifica con NH3 ac y es extraída con tolueno (4 l). La fase orgánica se lava con agua (500 ml), después las fases acuosas combinadas es extraídan con tolueno (4 l) y después esta nueva solución de tolueno se lava con agua (500 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentran a presión reducida, después se añade i-propanol (2 l) y la solución se concentra de nuevo proporcionando un aceite bruto de 51b (550 g, rendimiento del 91%; 94% de ee) y 100 g de i-propanol. Este aceite bruto se diluye con THF (2000 ml) y se añade HBr ac 8,76 M (153,9 ml). Esta mezcla se deja en agitación durante una noche y se observa una suspensión fina. El precipitado se filtra y se lava con THF (150 ml) dando 34 g de 51 racémico como la sal HBr. Las aguas madre se concentran y después se añaden tolueno (1500 ml), agua (500 ml) y NH3 ac (103,58 ml, 1,386 mol). La fase orgánica es extraída y se lava con agua (250 ml). Las fases acuosas combinadas es extraídan con tolueno (500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran a presión reducida, después se añade i-propanol (2 l) y se separa de nuevo. Después, el aceite se disuelve en ipropanol (1 l), se añade HCl 12 N (121,3 ml) y la mezcla se deja en agitación durante 15 mins, después el disolvente se separa parcialmente proporcionando 51b como el diastereómero deseado (1021 g; 98,4% de ee)
Clorhidrato de 2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-1-morfolin-2-il-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletanol (52b)
imagen1
Un frasco Parr de 6 l es cargado con 51b (1021 g), i-propanol (3630 ml) y agua (639 ml). Después de purgar con N2, se añade Pd al 5%-C con un 52% de humedad (105,6 g) y la mezcla se presuriza después con hidrógeno (0,34 MPa (50 psi)). La mezcla de reacción es agitada durante 9 h 30 mins, después la mezcla se filtra en un lecho corto Hyflo Super Cel® (100 g) pre-embebido con i-propanol/agua 80/20 (500 ml). El catalizador se enjuaga con una mezcla 80:20 de i-propanol:agua (500 ml). Los disolventes se separan y después el i-propanol se añade (2000 ml) para retirarlo parcialmente de nuevo. Después, el i-propanol se vuelve a añadir (1400 ml) y la mezcla heterogénea se concentra proporcionando un sólido blanquecino. A este alcohol bruto 52b se le añade i-propanol (4474 ml) y la mezcla es calentada a reflujo hasta que se forma una solución homogénea. Después, la mezcla se enfría lentamente y la cristalización empieza a 60ºC. El polvo se filtra a temperatura ambiente, se aclara con ipropanol (2 x 350 ml) y se seca a presión reducida a 40ºC dando el compuesto 52b de alta pureza con un rendimiento de recuperación del 80% (98,4% de, 99,2% ee).
Ejemplo 22: Preparación de clorhidrato 1-morfolin-2-il-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-2-{2[(trifluorometil)oxi]fenil}etanol (54)
1-[4-(Fenilmetil)morfolin-2-il]-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-2-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}
etanol (53)
imagen1
El compuesto 53 es obtenido a partir de 8 (0,61 g, 2,11 mmol) y bromuro de 2trifluorometoxi bencil magnesio disponible en el mercado (Fluorochem) (4,6 ml, 2,32 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añade más bromuro de 2-trifluorometoxi bencil magnesio (4,22 ml, 2,11 mmol). La purificación por cromatografía de intercambio de iones da 53 en forma de un aceite con una pureza del 88% (1,39 g de material aislado, pureza de aprox. 88%) que se usa directamente en la siguiente etapa. PM 465,52, C25H30F3NO4; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 466,2 [M+H]+, TR 3,67 min. Clorhidrato de 1-morfolin-2-il-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-2-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}etanol (54)
imagen1
La base libre de 54 es obtenida a partir de 53 (0,27 g, 0,57 mmol), cloroformiato de αcloroetilo (0,25 ml, 2,30 mmol, 4 equiv.) y base de Hünig soportada en polímero (0,32 g, 1,15 mmol, 2 equiv.) en DCM (5 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de CLEM preparativa (gradiente) y conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 54 en forma de un sólido blanco (82 mg, 17%). PM 411,85; C18H24F3NO4.HCl. RMN de 1H (CD3OD) δ 7,45-7,48 (1 H, m), 7,167,27 (3 H, m), 3,98 (1 H, dd, 4,0 Hz, 13 Hz), 3,65-3,88 (4 H, m), 3,12-3,31 (4 H, m), 2,87-3,01 (4 H, m), 1,30-1,68 (5 H, m); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 376,1 [M-HC1+H]+, TR 4,28 min.
Ejemplo 23: Preparación de clorhidrato de 2-[1,1'-bifenil]-2-il-1-morfolin-2-il-1-tetrahidro2H-piran-4-iletanol (56)
2-[1,1'-Bifenil]-2-il-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletanol (55)
imagen1
El compuesto 55 es preparado a partir de 8 (0,56 g, 1,94 mmol) y solución de bromuro de 2-fenil bencil magnesio (solución 0,25 M en éter dietílico, 9,31 ml, 2,33 mmol, 1,2 equiv.) siguiendo el Procedimiento General 2. El bromuro de 2-fenilbencil-magnesio es preparado a partir de bromuro de 2-fenilbencilo disponible en el mercado (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. Se añade más solución de bromuro de 2-fenil bencil magnesio (1 ml) y la reacción se deja en agitación durante una noche. La purificación por cromatografía de intercambio de iones da 55 en forma de un sólido de tipo espuma blanquecina (0,37 g, 68%). PM 457,62; C30H35NO3; CLEM. (procedimiento de 6 minutos): m/z 458 [M+H]+, TR 3,58 min. Clorhidrato de 2-[1,1'-bifenil]-2-il-1-morfolin-2-il-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletanol (56)
imagen1
La base libre de 56 es obtenida a partir de 55 (0,588 g, 1,28 mmol), base de Hünig soportada en sólido (0,72 g) y cloroformiato de α-cloroetilo (0,53 ml) en DCM anhidro (20 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones da la base libre de 56 en forma de un aceite viscoso (0,483 g), contaminado con una pequeña cantidad del compuesto N-protegido 55. El residuo se trata con un exceso de reactivos (1 equiv.), base de Hünig soportada en sólido (0,36 g) y cloroformiato de α-cloroetilo (0,26 ml) en DCM anhidro (20 ml) y metanol (20 ml) y se purifica por cromatografía de intercambio de iones dando la base libre de 56 (0,432 g). La purificación por CLEM preparativa seguido de conversión a su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 56 (0,280 g, 54%). PM 403,95; C23H29NO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD): δ 7,45-7,59 (1 H, m), 7,10-7,35 (8 H, m), 3,85 (1 H, dd, 13 Hz, 3,5 Hz), 3,75 (1 H, dd, 11,5 Hz, 3,5 Hz), 3,51-3,59 (3 H, m), 2,833,12 (7 H, m), 2,64(11-1, t, 12 Hz), 1,36-1,52 (2 H, m), 1,02-1,21 (2 H, m), 0,90-0,94 (1 H, m); CLEM: (procedimiento de 12 min) m/z 368 [M-HCl +H]+, TR 4,6 min.
Ejemplo 24: Preparación de 2-(3'-Fluoro-bifenil-2-il)-1-morfolin-2-il-1-(tetrahidro-piran-4il)-etanol (58)
2-Bromofenil-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etanol
imagen1
Se añade bromuro de 2-bromobencil magnesio disponible en el mercado (Aldrich) (solución 0,25 M en éter dietílico, 48,9 ml, 12,18 mmol, 2,6 equiv.) en tres porciones durante 90 minutos a una solución de 8 (1,35 g, 4,7 mmol) en THF seco (30 ml) a 0ºC. Después de inactivar con agua enfriada con hielo, se añade solución saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se lava con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y agua, se secan sobre sulfato de magnesio y los disolventes se retiran al vacío. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de purificación usando cromatografía en columna automatizada (eluyente, EtOAc/n-heptano 10/90 a 50/50 [v/v]) da 57 (0,56 g, 26%). PM 460,42; C24H30BrNO3; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 462,4 [M+H]+, TR 3,11 min. 2-(3'-Fluoro-bifenil-2-il)-1-[4-(fenilmetil) morfolin-2-il]-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etanol (57)
imagen1
A una suspensión de Pd(OAc)2 (2,44 mg, 0,011 mmol, 0,02 equiv.) en acetonitrilo (1,5 ml) se le añade trifenil fosfina (11,4 mg, 0,043 mmol, 0,08 equiv.) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente conduciendo a la formación de un precipitado blanco. La adición de agua (0,5 ml), ácido 3-fluoro-fenil borónico (91,2 mg, 0,65 mmol, 1,2 equiv.) y 57 (0,25 mg, 0,54 mmol) da un solución de color gris oscuro después de 10-20 minutos que se calienta a reflujo y se deja agitar a reflujo durante una noche. Se añade más ácido 3-fluoro-fenil borónico (70 mg, 0,55 mmol, 1 equiv.) y Pd(OAc)2 (2-3 mg) y la mezcla se deja agitar a reflujo durante 24 horas más. La purificación por cromatografía de intercambio de iones da 57 (0,21 g, 83%) PM 475,61; C30H34FNO3; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 476,4 [M+H]+, TR 3,41 min.
2-(3'-Fluoro-bifenil-2-il)-1-morfolin-2-il-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etanol (58)
imagen1
El compuesto 58 es obtenido a partir de 57 (0,213 g, 0,45 mmol), base de Hünig soportada en sólido (0,25 g, 7,12 mmol, 4 equiv.) y cloroformiato de α-cloroetilo (0,19 ml, 1,79 mmol, 4 equiv.) en DCM anhidro (7 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones da la base libre de 58 en forma de una espuma blanca (125 mg) que se purifica adicionalmente por CLEM preparativa. La conversión a su sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 58 en forma de una goma amarilla (96,5 g, 56%). PM 421,94; C23H28FNO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD): δ 7,60-7,45 (1 H, m), 6,90-7,45 (6 H, m), 3,55-3,95 (5 H, m), 2,85-3,30 (1 OH, m), 2,64 (1 H, t, 12,0 Hz), 0,95-1,45 (5 H, m); CLEM. (procedimiento de 12 minutos): m/z 386 [M-HCl+H]+, TR 4,64 min. Ejemplo 25: Preparación de 5,5,5-trifluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (60) 5,5,5-Trifluoro-1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-[4-(fenilmetil) morfolin-2-il]pentan-2-ol (59)
imagen1
El compuesto 59 es obtenido a partir de 9 (0,7 g, 2,32 mmol) y bromuro de 2-metoxi-5fluorobencil magnesio (5,11 ml, 2,55 mmol, 1,1 equiv.) en THF seco (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. La purificación por cromatografía de intercambio de iones da 59 en forma de un aceite con una pureza del 80% que se usa directamente en la siguiente etapa (0,9 g de material recuperado). PM 441,47; C23H27F4NO4; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 442,4 [M+H]+, TR 3,36 min.
Clorhidrato de 5,5,5-trifluoro-1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-morfolin-2-il]pentan-2-ol (60)
imagen1
La base libre de 60 es obtenida a partir de 59 (0,9 g, 2,04 mmol), cloroformiato de α
cloroetilo (0,88 ml, 8,15 mmol, 4 equiv.) y base de Hünig soportada en polímero (1,15 g, 4,08
mmol, 2 equiv.) en DCM (25 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por
10 cromatografía de intercambio de iones seguida de CLEM preparativa y conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 60 en forma de un sólido amarillo (0,133 g, 17%). PM 387,80; C16H21F4NO3.HCl. RMN de 1H (CD3OD): δ 6,93-6,96 (1 H, m), 6,86-6,87 (2 H, m), 4,09-4,13 (1 H, m), 3,68-3,75 (4 H, m), 3,42-3,47 (1 H, m), 3,34-3,40 (1 H, m), 3,16-3,25 (1 H, m), 3,03-3,11 (2 H, m), 2,83 (2 H, , 14 Hz), 2,12-2,29 (2 H, m), 1,58-1,68 (1 H, m), 1,29-1,39
15 (1 H, m). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 352,1 [M-HCl+H]+ TR 4,54 y 4,66 min. Ejemplo 26: Preparación de 5,5,5-trifluoro-2-morfolin-2-il-1-(2-trifluorometoxi-fenil)pentan-2-ol (62) 5,5,5-Trifluoro-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]-1{2-[(trifluorometil)oxi]-fenil}pentan-2-ol (61)
imagen1
25 El compuesto 61 es obtenido a partir de 9 (0,7 g, 2,32 mmol) y bromuro de 2trifluorometoxi bencil magnesio disponible en el mercado (Fluorochem) (5,12 ml, 2,56 mmol, 1,1 equiv.) en THF seco (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada (eluyente, n-heptano/EtOAc 100/0 a 50/50 [v/v]) da 61 en forma de un aceite (0,27 g, 25%). PM
30 477,45; C23H25F6NO3; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 478,4 [M+H]+ TR 3,63 min.
Clorhidrato de 5,5,5-trifluoro-2-morfolin-2-il-1-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}pentan-2-ol (62)
imagen1
La base libre de 62 es obtenida a partir de 61 (0,25 g, 0,53 mmol), cloroformiato de αcloroetilo (0,23 ml, 2,12 mmol, 4 equiv.) y base de Hünig soportada en polímero (0,30 g, 1,06 mmol, 2 equiv.) en DCM (5 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de CLEM preparativa y conversión a su sal clorhidrato da 62 en forma de un sólido amarillo (0,051 g, 23%). PM 423,78; C16H19F6NO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD): δ 7,40-7,42 (1 H, m), 7,19-7,30 (3 H, m), 4,09-4,13 (1 H, m), 3,71-3,78 (1 H, m), 3,50-3,53 (1 H, m), 3,36-3,40 (1 H, m), 3,08-3,22 (3 H, m), 2,89 (2 H, , 14 Hz), 2,09-2,17 (2 H, m), 1,65-1,75 (1 H, m), 1,30-1,40 (1 H, m); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 388,1 [M-HCl+H]+, TR 4,99 min. Ejemplo 27: Preparación de clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-5,5,5-trifluoro-2-morfolin-2ilpentan-2-ol (64) 1-[1,1'-Bifenil]-2-il-5,5,5-trifluoro-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]pentan-2-ol (63)
imagen1
El compuesto 63 es obtenido a partir de 9 (0,7 g, 2,32 mmol) y bromuro de 2-fenilbencil magnesio (10,2 ml, 2,55 mmol, 1,1 equiv.) en THF seco (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. El bromuro de 2-fenilbencil magnesio es preparado a partir de bromuro de 2fenilbencilo disponible en el mercado (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada (eluyente, hexano/EtOAc 100/0 a 70/30 [v/v]) da 63 en forma de un aceite (604 mg, pureza del 60%). PM 469,55; C28H30F3NO2; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 470,4 [M+H]+, TR 3,77 min. Clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-5,5,5-trifluoro-2-morfolin-2-ilpentan-2-ol (64)
imagen1
La base libre de 64 es obtenida a partir de 63 (0,6 g, 1,29 mmol), cloroformiato de αcloroetilo (0,56 ml, 5,15 mmol, 4 equiv.) y base de Hünig soportada en polímero (0,72 g, 2,58 mmol, 2 equiv.) en DCM (12 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por intercambio de iones seguida de CLEM preparativa y conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 64 en forma de un sólido amarillo (0,16 g, 30%). PM 415,89; C21H24F3NO2, HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,43-7,46 (1 H, m), 7,18-7,35 (7 H, m), 7,10-7,13 (1 H, m), 3,90-3,95 (1 H, m), 3,57-3,65 (1 H, m), 3,34-3,38 (1 H, m), 2,92 (2 H, 14,5 Hz), 2,883,13 (4 H, m), 1,59-1,85 (2 H, m), 1,15-1,39 (2 H, m); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 380,1 [M-HCl+H]+, TR 5,22 min.
Ejemplo 28: Preparación de clorhidrato de 6,6,6-trifluoro-1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2morfolin-2-ilhexan-2-ol (66)
6,6,6-Trifluoro-1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-[4-fenilmetil) morfolin-2-il]hexan-2-ol (65)
imagen1
El compuesto 65 es obtenido a partir de 10 (0,6 g, 1,90 mmol) y bromuro de 2-metoxi-5fluorobencil magnesio (4,2 ml, 2,09 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 2 (se añade más bromuro de 2-metoxi-5-fluorobencil magnesio (3,8 ml, 1,90 mmol)). La purificación por cromatografía de intercambio de iones da 65 con una pureza del 87% en forma de un aceite que se usa directamente en la siguiente etapa (0,7 g de material recuperado). PM 455,50; C24H32FNO3; CLEM (procedimiento de 6 minutos) m/z 456,2 [M+H]+, TR 3,5 6 min. Clorhidrato de 6,6,6-trifluoro-1-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-morfolin-2-ilhexan-2-ol (66)
imagen1
La base libre de 66 es obtenida a partir de 65 (0,7 g, 1,53 mmol), cloroformiato de αcloroetilo (0,66 ml, 6,1 mmol, 4 equiv.) y base de Hünig soportada en polímero (0,86 g, 3,05 mmol, 2 equiv.) en DCM (13 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada (eMeOH/DCM 0/100 a 20/80 [v/v]) y conversión a la sal clorhidrato da 66 (0,19 g, 40%) en forma de un sólido blanco. PM 401,83; C17H23F4NO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 7,04-7,08 (1 H, m), 6,95-6,97 (2 H, m), 4,21 (1 H, dd, 3,0 Hz, 13,0 Hz), 3,78-3,87 (4 H, m), 3,63 (1 H, dd, 2,0 Hz, 11,0 Hz), 3,45-3,49 (1 H, m), 3,27-3,33 (1 H, m), 3,12-3,21 (2 H, m), 2,97 (2 H, , 14,0 Hz), 1,97-2,13 (2 H, m), 1,61-1,76 (2 H, m), 1,48-1,58 (1 H, m), 1,17-1,31 (1 H, m); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 366,1 [M-HCl+H]+, TR 4,72 min.
Ejemplo 29: Preparación de clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-6,6,6-trifluoro-2-morfolin-2il]hexan-2-ol (68)
1-[1,1'-Bifenil]-2-il-6,6,6-trifluoro-2-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]hexan-2-ol (67)
imagen1
El compuesto 67 es preparado a partir de 10 (0,853 g, 2,71 mmol) y bromuro de 2-fenil bencil magnesio (solución 0,25 M en éter dietílico, 1,2 equiv.) siguiendo el Procedimiento General 2. El bromuro de 2-fenilbencil magnesio es preparado a partir de bromuro de 2fenilbencilo disponible en el mercado (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. Se añade más bromuro de 2-fenil bencil magnesio, posteriormente, (19,2 ml, 4,8 mmol). La purificación por cromatografía en columna automatizada (eluyente, EtOAc/ ciclohexano 20/80 a 40/60 [v/v]), seguido de cromatografía de intercambio de iones da 67 en forma de un aceite viscoso (369 mg, 28%). PM 483,58; C29H32F3NO2; CLEM: (procedimiento de 6 min) m/z 484 [M+H]+, TR 4,26 min. Clorhidrato de 1-[1,1'-bifenil]-2-il-6,6,6-trifluoro-2-morfolin-2-il]hexan-2-ol (68)
imagen1
La base libre de 68 es obtenida a partir de 10 (0,369 g, 0,76 mmol), base de Hünig soportada en sólido (0,43 g) y cloroformiato de α-cloroetilo (0,32 ml) en DCM anhidro (10 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por cromatografía de intercambio de iones da la base libre de 68 en forma de un aceite viscoso (0,143 g, 48%) que se convierte en la sal clorhidrato 68 siguiendo el Procedimiento General 4. PM 429,91; C22H26NO2F3HCl; RMN de 1H (CD3OD): 7,44-7,47 (1 H, m), 5 7,16-7,35 (7 H, m), 7,08-7,11 (1 H, m), 3,94 (1 H, dd, 12,5 Hz, 3,5 Hz,), 3,57 (1 H, t, 12,5 Hz), 3,34-3,38 (1 H, m), 2,80-3,11 (6 H, m), 1,65-3,90 (2 H, m), 1,02-1,24 (4 H, m). CLEM: (procedimiento de 12 minutos) m/z 394 [M-HCl+H]+, TR 5,42 min.
Ejemplo 30: Preparación de clorhidrato de 1-ciclopropil-2-[2-(metiloxi)fenil]-1-morfolin-2iletanol (70)
1-Ciclopropil-2-[2-(metiloxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil) morfolin-2-il]etanol (69)
imagen1
El compuesto 69 es obtenido a partir de 77 (0,5 g, 2,04 mmol) y bromuro de 2
10 metoxibencil magnesio (disponible en Rieke Metals) (solución 0,25 M en THF, 9,0 ml, 2,24 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (11 ml) siguiendo el Procedimiento General 1. Se añade más bromuro de 2-metoxibencil magnesio (solución 0,25 M en THF, 4,08 ml, 1,04 mmol, 0,5 equiv.) después de 10 minutos. La purificación por cromatografía de intercambio de iones da 69 que se usa directamente en la siguiente etapa (0,706 g, 94%, pureza >90%). PM 367,49;
15 C23H29NO3; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 368 [M+H]+ TR 2,52 min.
Clorhidrato de 1-ciclopropil-2-[2-(metiloxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol (70)
imagen1
La base libre de 70 es obtenida a partir de 69 (0,706 g, 1,92 mmol), cloroformiato de α
cloroetilo (0,83 ml, 7,69 mmol, 4 equiv.) y base de Hünig soportada en polímero (1,08 g, 3,85
mmol, 2 equiv.) en DCM (25 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por
25 cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada (eluyente, DCM/MeOH, 90/10 a 50/-50 [v/v]) da la base libre de 70 (0,29 g, 55%). Una muestra (0,06 g, 0,22 mmol) se convierte en la sal clorhidrato 70 siguiendo el Procedimiento General 4 (63 mg, 99%). PM 313,83; C16H23NO3.HCl. RMN de 1H (CD3OD): δ 6,95-7,15 (2 H, m), 6,606,85 (2 H, m), 3,95 (1 H, dd, 2 Hz, 10 Hz), 3,55-3,7 (2 H, m), 3,15-3,4 (2 H, m), 3,05 (3 H, s),
30 2,7-3,95 (5 H, m), 0,4-0,55 (1 H, m), 0,15-0,3 (1 H, m), -0,1-0,1 (3 H, m); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 278,1 [M-HCl+H]+, TR 3,81 min.
Ejemplo 31: Preparación de clorhidrato de 1-ciclopropil-2-[2-(etiloxi)fenil]-1-morfolin-2iletanol (72)
1-Ciclopropil-2-[2-(etiloxi)fenil]-1-[4-(fenilmetil) morfolin-2-il]etanol (71)
imagen1
El compuesto 71 es obtenido a partir de 77 (0,36 g, 1,47 mmol) y bromuro de 2
10 etoxibencil magnesio (disponible en Rieke Metals) (solución 0,25 M en THF, 6,47 ml, 1,61 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (8 ml) siguiendo el Procedimiento General 1. Se añade más bromuro de 2-etoxibencil magnesio (solución 0,25 M en THF, 3,23 ml, 0,8 mmol, 0,5 equiv.) después de 30 minutos. La purificación por cromatografía de intercambio de iones (eluyente, EtOAc/n-heptano 0/100 a 40/60 [v/v]) da 71. PM 381,52; C24H31NO3; CLEM (procedimiento de 6
15 minutos): m/z 382,4 [M+H]+, TR 2,83 min.
Clorhidrato de 1-ciclopropil-2-[2-(etiloxi)fenil]-1-morfolin-2-iletanol (72)
20
imagen1
La base libre de 72 es obtenida a partir de 71 (0,62 g, 1,62 mmol), cloroformiato de α
cloroetilo (0,93 g, 0,7 ml, 6,49 mmol, 4 equiv.) y base de Hünig soportada en polímero (0,91 g,
3,24 mmol, 2 equiv.) en DCM (20 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por
25 cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada (eluyente, DCM/MeOH 90/10 a 50/-50 [v/v]) da la base libre de 72 en forma de un aceite (0,32 g, 68%) con una pureza del 89%. La conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 72. PM 327,85; C17H25NO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD) δ 6,9-7,05 (2 H, m), 6,606,8 (2 H, m), 4,05 (1 H, dd, 2 Hz, 10 Hz), 3,7-3,85 (2 H, m), 3,6 (1 H, dt, 2 Hz, 7 Hz), 3,15-3,45
30 (2 H, m), 2,8-2,95 (5 H, m), 1,15 (3 H, t, 7 Hz), 0,4-0,55 (1 H, m), 0,15-0,3 (1 H, m), -0,1-0,1 (3 H, m). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 292,1 [M-HCl+H]+, TR 4,44 min.
Ejemplo 32: Preparación de clorhidrato de 2-[1,1'-bifenil]-2-il-1-ciclopropil-1-morfolin-2iletanol (74)
2-[1,1'-Bifenil]-2-il-1-ciclopropil-1-[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]etanol(73)
imagen1
El compuesto 73 es obtenido a partir de 77 (0,7 g, 2,86 mmol) y bromuro de 2
10 fenilbencil magnesio (solución 0,25 M en THF, 12,58 ml, 3,15 mmol, 1,1 equiv.) en THF anhidro (15 ml) siguiendo el Procedimiento General 1. El bromuro de 2-fenilbencil magnesio es preparado a partir de bromuro de 2-fenilbencilo disponible en el mercado (Aldrich) siguiendo el Procedimiento General 5. Se añade más bromuro de 2-fenilbencil magnesio (solución 0,25 M en THF, 6,3 ml, 1,65 mmol, 0,5 equiv.) después de 30 minutos. La purificación por
15 cromatografía de intercambio de iones da 73 en forma de una goma (1,07 g, 91%). PM 413,56; C28H31NO2; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 414,4 [M+H]+ TR 3,11 min.
imagen5
La base libre de 74 es obtenida a partir de 73 (1,06 g, 2,57 mmol), cloroformiato de α
cloroetilo (1,11 ml, 10,3 mmol, 4 equiv.) y base de Hünig soportada en polímero (1,44 g, 5,13
mmol, 2 equiv.) en DCM (30 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por
25 cromatografía de intercambio de iones seguida de cromatografía en columna automatizada da la base libre de 74 (0,54 g, 65%) que se convierte en la sal clorhidrato 74 siguiendo el Procedimiento General 4. PM 323,44; C21H25NO2, RMN de 1H (CDCl3) δH 7,46-7,53 (1 H, m), 7,30-7,44 (5 H, m), 7,18-7,30 (3 H, m), 3,72-7,82 (1 H, m), 3,33-3,51 (2 H, m), 3,07-3,20 (3 H, m), 2,56-2,80 (4 H, m), 0,25-0,39 (2 H, m), 0,07-0,19 (1 H, m), -0,09-0,03 (1 H, m), -0,28-0,16
30 (1 H, m). CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 324,2 [M+H]+, TR 4,96 min.
Ejemplo 35: Preparación de clorhidrato de 1-(2-metoxi-fenil)-2-morfolin-2-il-hexan-2-ol
(84)
2-(4-Bencil-morfolin-2-il)-1-(2-metoxi-fenil)-hexan-2-ol (83)
imagen1
El compuesto 83 es obtenido a partir de 82 (0,21 g, 0,81 mmol) y bromuro de 2-fenil
10 bencil magnesio (4,9 ml, 1,21 mmol, 1,5 equiv.) en THF anhidro (10 ml) siguiendo el Procedimiento General 2 y se deja agitar durante 50 minutos. La purificación por cromatografía de intercambio de iones da 83 (0,16 g bruto) que se usó directamente en la siguiente etapa. PM 383,54; C24H33NO3; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 384,4 [M+H]+, TR 3,05 min. 1-(2-Metoxi-fenil)-2-morfolin-2-il-hexan-2-ol sal clorhidrato (84)
15
imagen1
20 La base libre de 84 es obtenida a partir de 83 (0,23 g, 0,61 mmol), cloroformiato de αcloroetilo (0,17 mg, 1,21 mmol) y base de Hünig soportada en polímero (0,47 g, 1,82 mmol, 3 equiv.) en DCM (10 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por intercambio de iones seguido de CLEM preparativa y conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 84 en forma de un sólido amarillo (0,1 g, 6%). PM 329,87;
25 C17H27NO3.HCl; RMN de 1H (CD3OD): δ 6,74-6,66 (m, 2 H), 6,46-6,33 (m, 2 H), 3,69-3,61 (m, 1 H), 3,32-3,24 (m, 2 H), 3,14-3,07 (m, 1 H), 2,92-2,84 (m, 1 H), 2,83-2,69 (m, 3 H), 2,67-2,56 (m, 2 H), 2,50-2,39 (m, 2 H), 1,00-0,58 (m, 6 H), 0,41-0,32 (m, 3 H); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 294,2 [M-HCl+H]+ y 316,2 [M-HCl+Na]+, TR 4,158 min. Ejemplo 36: Preparación de clorhidrato de 2-morfolinil-1-bifenil-2-il-hexan-2-ol (86)
30 2-(4-Bencil-morfolin-2-il)-1-bifenil-2-il-hexan-2-ol (85)
imagen1
El compuesto 85 es obtenido a partir de 82 (0,21 g, 0,81 mmol) y bromuro de 2-fenilbencil magnesio (4,9 ml, 1,225 mmol, 1,5 equiv.) en THF anhidro (10 ml) siguiendo el Procedimiento General 2. Se añaden más equivalentes de bromuro de 2-fenil-bencil magnesio (20 ml, 5,0 mmol) y la mezcla se deja agitar durante dos horas. La purificación por cromatografía de intercambio de iones da 85 (0,16 g bruto) que se usó directamente en la siguiente etapa. PM 429,61; C25H35NO2; CLEM (procedimiento de 6 minutos): m/z 430, [M+H]+, TR 3,46 min. 2-Morfolinil-1-bifenil-2-il-hexan-2-ol clorhidrato (86)
imagen1
La base libre de 86 es obtenida a partir de 85 (0,16 g, bruto), cloroformiato de αcloroetilo (0,1 I ml, 0,77 mmol, exceso) y base de Hünig soportada en polímero (1,15 mmol, exceso) en DCM (12 ml) siguiendo el Procedimiento General 3. La purificación por intercambio de iones seguido de CLEM preparativa y conversión a la sal clorhidrato siguiendo el Procedimiento General 4 da 86 en forma de un sólido amarillo (16 mg, 5% sobre las etapas). PM 375,94; C22H29NO2 HCl; RMN de 1H (CD3OD): δ 7,90-7,35 (m, 9 H), 4,30 (d, 1 H, 10,5 Hz), 4,00-3,90 (t, 1 H, 12 Hz), 3,72 (d, 1 H, 10,5 Hz), 3,55 (s a, 2 H), 3,44 (d, 2 H, 11,5 Hz), 3,353,15 (m, 4 H), 1,50-0,9 (m, 9 H); CLEM (procedimiento de 12 minutos): m/z 340,3 [M-HCl+H]+, TR 5,1 min.
El perfil farmacológico de los compuestos de la presente invención puede demostrarse de la siguiente manera. Se ha descubierto que todos los compuestos ejemplificados anteriormente presentan un valor de Ki menor de 1 µM en el transportador de norepinefrina como se determina usando el ensayo de proximidad por centelleo descrito más adelante. Adicionalmente, se ha descubierto que todos los compuestos ejemplificados anteriormente inhiben el transportador de norepinefrina en mayor medida que los transportadores de serotonina y dopamina usando el ensayo de proximidad por centelleos como se describe a continuación. Generación de líneas celulares estables que expresan los transportadores de dopamina, norepinefrina y serotonina humanos
Se usan técnicas de clonación molecular convencionales para generar líneas celulares estables que expresan los transportadores de dopamina, norepinefrina y serotonina humanos. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se usa para aislar y amplificar cada uno de los tres ADNc de longitud completa de una biblioteca de ADNc apropiada. Los cebadores para
PCR se diseñan usando los siguientes datos de secuencia publicados: Transportador de dopamina humano: GenBank M95167, Referencia: Vandenbergh DJ, Persico AM y Uhl GR. A human dopamine transporter cDNA predicts reduced glycosylation, displays a novel repetitive element and provides racially-dimorphic Taql RFLPs. Molecular Brain Research (1992), volumen 15, páginas 161-166.
Transportador de norepinefrina humano: GenBank M65105, Referencia: Pacholczyk T, Blakely, RD y Amara SG. Expression cloning of a cocaine-and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter. Nature (1991), volumen 350, páginas 350-354.
Transportador de serotonina humano: GenBank L05568, Referencia: Ramamoorthy S, Bauman AL, Moore KR, Han H, Yang-Feng T, Chang AS, Ganapathy V y Blakely RD. Antidepressant-and cocaine-sensitive human serotonine transporter: Molecular cloning, expression, and chromosomal localization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the EE.UU. (1993), volumen 90, páginas 2542-2546. Los productos de PCR se clonan en un vector de expresión de mamífero (por ejemplo,
ADNpc3.1 (Invitrogen)) usando técnicas de ligado convencionales. Las construcciones se usan después para transfectar de forma estable células HEK293 usando un reactivo de lipofección disponible en el mercado (Lipofectamine™ -Invitrogen) siguiendo el protocolo del fabricante. Ensayos de proximidad por centelleo para determinar la afinidad de los ligandos de ensayo en el transportador de norepinefrina.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la recaptación de norepinefrina, y poseen una excelente actividad, por ejemplo, en un ensayo de proximidad por centelleo (por ejemplo, J. Gobel, D.l. Saussy y A. Goetz, J. Pharmacol. Toxicolo. (1999), 42, 237-244). De esta manera, la unión de 3H-nisoxetina a los sitios de re-captación de norepinefrina en una línea celular transfectada con ADN que codifica la proteína de unión del transportador de norepinefrina humano se usa para determinar la afinidad de los ligandos en el transportador de norepinefrina. Preparación membranas:
Se homogenizan pastas celulares a partir de producción a gran escala de células HEK293, que expresan transportadores de norepinefrina humanos clonados, en 4 volúmenes de Tris-HCl 50 mM que contiene NaCl 300 mM y KCI 5 mM, a pH 7,4. El homogeneizado se centrifuga dos veces (40.000 g, 10 min, 4ºC) con re-suspensión del sedimento en 4 volúmenes de tampón Tris-HCl que contiene los reactivos anteriores después del primer giro y 8 volúmenes después del segundo giro. El homogeneizado suspendido se centrifuga (100 g, 10 min, 4ºC) y el sobrenadante se mantiene y se re-centrifuga (40.000 g, 20 min, 4ºC). El sedimento se resuspende en tampón Tris-HCl que contiene los reactivos anteriores junto con sacarosa al 10% p/v y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM (PMSF). La preparación de membranas se almacena en alícuotas (1 ml) a -80ºC hasta que se requieren. La concentración de proteína de la preparación de membranas se determina usando un kit de reactivo de ensayo de proteína de ácido bicinconínico (BCA) (disponible en Pierce). Ensayo de Unión a [3H]-Nisoxetina:
Cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos se ajusta para que contenga lo siguiente: 50 µl clorhidrato de [N-metil-3H]-nisoxetina 2 nM (70-87 Ci/mmol, de NEN Life Science Products) 75 µl tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 que contiene NaCl 300 mM y KCI 5 mM) 25 µl compuesto de ensayo, tampón de ensayo (unión total) o Desipramina HCl 10 µM (unión no específica) 50 µl poli (viniltolueno) revestido con aglutinina de germen de trigo (WGA PVT) SPA Beads (Amersham Biosciences RPNQ0001) (10 mg/ml) 50 µl membrana (0,2 mg de proteína por ml)
Las placas de microtitulación se incuban a temperatura ambiente durante 10 horas antes de leerlas en un contador de centelleo Trilux. Los resultados se analizan usando un programa de ajuste de esplín automático (Multicalc, Packard, Milton Keynes, RU) proporcionando valores de Ki para cada uno de los compuestos de ensayo. Ensayo de Unión a Serotonina
La capacidad de un compuesto de ensayo de competir con [3H]-citalopram por sus sitios de unión en un transportador de serotonina humano clonado que contiene membranas se usa como una medida de la capacidad del compuesto de ensayo para bloquear la captación de serotonina mediante su transportador específico (Ramamoorthy, S., Giovanetti, E., Qian, Y., Blakely, R., (1998) J. Biol. Chem. 273, 2458). Preparación de membranas:
La preparación de membranas es básicamente similar a la del transportador de norepinefrina que contiene membranas como se ha descrito anteriormente. La preparación de membranas se almacena en alícuotas (1 ml) a -70ºC hasta que se requiera. La concentración de proteína de la preparación de membranas se determina usando un kit de reactivo de ensayo de proteína BCA. Ensayo de Unión a [3H]-Citalopram:
Cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos se ajusta para que contenga lo siguiente: 50 µl [3H]-Citalopram 2 nM (60-86 Ci/mmol, Amersham Biosciences) 75 µl tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM pH 7,4, que contiene NaCl 150 mM y KCl 5 mM) 25 µl compuesto diluido, tampón de ensayo (unión total) o Fluoxetina 100 µM (unión no específica) 50 µl perlas WGA PVT SPA (40 mg/ml) 50 µl preparación de membranas (0,4 mg de proteína por ml)
Las placas de microtitulación se incuban a temperatura ambiente durante 10 horas antes de leerlas en un contador de centelleo Trilux. Los resultados se analizan usando un programa de ajuste de esplín automático (Multicalc, Packard, Milton Keynes, RU) proporcionando valores de Ki (nM) para cada uno de los compuestos de ensayo. Ensayo de Unión a Dopamina
La capacidad de un compuesto de ensayo para competir con [3H]-WIN35,428 por sus sitios de unión en membranas celulares humanas que contienen el transportador de dopamina humano clonado se ha usado como una medida de la capacidad de dichos compuestos de ensayo para bloquear la captación de dopamina mediante su transportador específico (Ramamoorthy et al 1998 supra). Preparación de membranas:
Es básicamente igual que para las membranas que contienen el transportador de serotonina humano clonado, como se ha descrito anteriormente. Ensayo de Unión a [3H]-WIN35,428:
Cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos se ajusta para que contenga lo siguiente: 50 µl [3H]-WIN35,428 4 nM (84-87 Ci/mmol, de NEN Life Science Products) 75 µl tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM pH 7,4, que contiene NaCl 150 mM y KCl 5 mM) 25 µl compuesto diluido, tampón de ensayo (unión total) o Nomifensina 100 µM (unión no específica) 50 µl perlas WGA PVT SPA (10 mg/ml) 50 µl preparación de membranas (0,2 mg de proteína por ml.)
Las placas de microtitulación se incuban a temperatura ambiente durante 120 minutos antes de leerlas en un contador de centelleo Trilux. Los resultados se analizan usando un programa de ajuste de esplín automático (Multicalc, Packard, Milton Keynes, RU) proporcionando valores de Ki para los compuestos de ensayo.
Estabilidad en ácido
La estabilidad en ácido de un compuesto de acuerdo con la presente invención puede determinarse como una solución en tampón a 6 valores de pH diferentes (HCl 0, 1 N, pH 2, pH 4, pH 6, pH 7, y pH 8) a 40ºC durante un tiempo de 72 horas. Pueden tomarse muestras al comienzo del estudio y después de 3, 6 y 24 horas y analizarse por electroforesis capilar. La muestra original usada en el estudio puede contener un 0,8% del epímero no deseado como patrón interno. Si el compuesto ensayado es química y configuracionalmente estable en condiciones ácidas las muestras tomas en los diferentes puntos temporales durante el estudio no deberían mostrar ningún cambio significativo en el porcentaje del epímero no deseado. Determinación In Vitro de la Interacción de los compuestos con CYP2D6 en Microsomas Hepáticos Humanos
El citocromo P450 2D6 (CYP2D6) es una enzima de mamífero que está asociada habitualmente con el metabolismo de aproximadamente el 30% de los compuestos farmacéuticos. Además, esta enzima presenta polimorfismo genético, dando como resultado la presencia de metabolizadores, tanto normales como pobres, en la población. Una baja implicación de CYP2D6 en el metabolismo de los compuestos (es decir, siendo el compuesto un mal sustrato de CYP2D6) es deseable para reducir cualquier variabilidad de un sujeto a otro en la farmacocinética del compuesto. También, los compuestos con un bajo potencial inhibidor para CYP2D6 son deseables para evitar las interacciones fármaco-fármaco, con fármacos coadministrados que son sustratos de CYP2D6. Los compuestos pueden ensayarse como sustratos y como inhibidores de esta enzima mediante de los siguientes ensayos. Ensayo del sustrato de CYP2D6 Principio:
Este ensayo determina la extensión de la implicación de la enzima CYP2D6 en el metabolismo oxidativo total de un compuesto en los microsomas. Los compuestos preferidos de la presente invención presentan menos del 75% del metabolismo total por la ruta de CYP2D6.
Para este ensayo in vitro , la extensión del metabolismo oxidativo en microsomas de hígado humano (HLM) se determina después de una incubación de 30 minutos en ausencia y presencia de Quinidina, un inhibidor químico específico de CYP2D6. La diferencia en la extensión del metabolismo en ausencia y presencia del inhibidor indica la implicación de CYP2D6 en el metabolismo del compuesto. Materiales y Procedimientos:
Los microsomas de hígado humano (mezcla de 20 donantes diferentes, género mixto) se adquieren en Human Biologics (Scottsdale, AZ, EE.UU.). La quinidina y β-NADPH, β
5
10
15
20
25
30
85
Nicotinamida Adenina Dinucleótido Fosfato, en forma reducida, sal tetrasódica) se adquieren
en Sigma (St Louis, MO, EE.UU.). Todos los demás reactivos y disolventes son de calidad
analítica. Una solución madre de la nueva entidad química (NEQ) se prepara en una mezcla de
Acetonitrilo/Agua para alcanzar una concentración final de acetonitrilo en la incubación por
debajo del 0,5%.
La mezcla de incubación microsomal (volumen total 0,1 ml) contiene la NEQ (4 µM), β
NADPH (1 mM), proteínas microsomales (0,5 mg/ml), y Quinidina (0 o 2 µM) en tampón fosfato
sódico 100 mM, pH 7,4. La mezcla se incuba durante 30 minutos a 37ºC en un baño de agua
en agitación. La reacción se termina mediante la adición de acetonitrilo (75 µl). Las muestras
es agitadan vorticialmente y las proteínas desnaturalizadas se retiran por centrifugación. La
cantidad de NEQ en el sobrenadante se analiza por cromatografía líquida/espectrometría de
masas (CL/EM) después de la adición de un patrón interno. Se toma también una muestra al
comienzo de la incubación (t = 0), y se analiza análogamente.
El análisis de la NEQ se realiza por cromatografía líquida/espectrometría de masas.
Diez µl de muestras diluidas (dilución de 20 veces en la fase móvil) se inyectan en una
columna Sferisorb CN, 5 µM y 2,1 mm x 100 mm (Waters corp. Milford, MA, EE.UU.). La fase
móvil constituida por una mezcla del disolvente A/disolvente B, 30/70 (v/v) se bombea (Alliance
2795, Waters corp. Milford, MA, EE.UU.) a través de la columna a un caudal de 0,2 ml/minuto.
El disolvente A y el disolvente B son una mezcla de formiato amónico 5.10-3 M, pH 4,5/metanol
en las proporciones 95/5 (v/v) y 10/90 (v/v), para el disolvente A y el disolvente B,
respectivamente. La NEQ y el patrón interno se cuantifican controlando su ión molecular
usando un espectrómetro de masas ZMD o ZQ (Waters-Micromasa corp, Machester, RU) que
funciona en un modo de ionización con electronebulización positiva.
La extensión de la implicación de CYP2D6 (% de implicación de CYP2D6) se calcula
comparando la extensión del metabolismo en ausencia y en presencia de quinidina en la
incubación.
La extensión del metabolismo sin inhibidor (%) se calcula de la siguiente manera:
(respuesta de NEQ en muestras sin inhibidor)tiempo 0 -(respuesta de NEQ en muestras sin inhibidor)tiempo 30
x 100
(respuesta de NEQ en muestras sin inhibidor)tiempo 0
La extensión del metabolismo con inhibidor (%) se calcula de la siguiente manera:
(respuesta de NEQ en muestras sin inhibidor)tiempo 0 -(respuesta de NEQ en muestras con inhibidor)tiempo 30
x 100
(respuesta de NEQ en muestras sin inhibidor)tiempo 0
5
10
15
20
25
30
86
en la que la respuesta de NEQ es el área de la NEQ dividida por el área del patrón interno en el cromatograma del análisis CL/EM, tiempo 0 y tiempo 30 corresponden a los minutos 0 y 30 del tiempo de incubación.
El % de implicación de CYP2D6 se calcula de la siguiente manera:
(% extensión del metabolismo sin inhibidor) -(% extensión del metabolismo con inhibidor)
X 100
% extensión del metabolismo sin inhibidor
Ensayo del inhibidor de CYP2D6 Principio:
El ensayo del inhibidor de CYP2D6 evalúa el potencial para que un compuesto inhiba CYP2D6. Éste se realiza mediante la medición de la inhibición de la actividad de bufuralol 1'hidroxilasa por el compuesto comparado con un control. La 1'-hidroxilación de bufuralol es una reacción metabólica específica para CYP2D6. Los compuestos preferidos de la presente invención presentan una CI50 mayor de 6 µM para la actividad de CYP2D6, siendo la CI50 la concentración del compuesto que da un 50% de inhibición de la actividad de CYP2D6. Material y procedimientos:
Los microsomas de hígado humano (mezcla de 20 donantes diferentes, género mixto) se adquieren en Human Biologies (Scottsdale, AZ). p-NADPH se compra en Sigma (St Louis, MO). El bufuralol se compra en Ultrafine (Manchester, RU). Todos los demás reactivos y disolventes son de calidad analítica.
La mezcla de incubación microsomal (volumen total 0,1 ml) contiene bufuralol 10 µM, βNADPH (2 mM), proteínas microsomales (0,5 mg/ml), y la nueva entidad química (NEQ) (0, 5, y 25 µM) en tampón fosfato sódico 100 mM, pH 7,4. La mezcla se incuba en un baño de agua en agitación a 37ºC durante 5 minutos. La reacción se termina mediante la adición de metanol (75 µl). Las muestras es agitadan vorticialmente y las proteínas desnaturalizadas se retiran por centrifugación. El sobrenadante se analiza por cromatografía líquida conectada a un detector de fluorescencia. La formación del 1'-hidroxibufuralol se controla en las muestras de control (NEQ 0 µM) y en las muestras incubadas en presencia de la NEQ. La solución madre de NEQ se prepara en una mezcla de Acetonitrilo/Agua para alcanzar una concentración final de acetonitrilo en la incubación por debajo del 1,0%.
La determinación de 1'-hidroxibufuralol en las muestras se realiza por cromatografía liquida detección fluorimétrica, como se describe a continuación. Se inyectan muestras de veinticinco µl en una columna Chromolith Performance RP-18e (100 mm x 4,6 mm) (Merck KGAa, Darmstadt, Alemania). La fase móvil, constituida por una mezcla de disolvente A y disolvente B, cuyas proporciones cambian de acuerdo con el siguiente gradiente lineal, se bombea a través de la columna a un caudal de 1 ml/min:
Tiempo (minutos)
Disolvente A (%) Disolvente B (%)
0
65 35
2,0
65 35
2,5
0 100
+5,5
0 100
6,0
65 35
5 El Disolvente A y el Disolvente B consisten en una mezcla de tampón dihidrogenofosfato potásico 0,02 M, pH 3 / metanol en la proporción 90/10 (v/v) para el disolvente A y 10/90 (v/v) para el disolvente B. El tiempo de ejecución es de 7,5 minutos. La formación de 1'-hidroxibufuralol se controla por detección fluorimétrica con extinción a 1252 nm y emisión a 1302 nm.
10 La CI50 de la NEQ para CYP2D6 se calcula por la medición del porcentaje de inhibición de la formación de 1'-hidroxibufuralol en presencia de la NEQ, comparado con las muestras de control (sin NEQ) a una concentración conocida de la NEQ. El porcentaje de inhibición de la formación de 1'-hidroxibufuralol se calcula de la siguiente manera:
15
(1'-hidroxibufuralol formado sin inhibidor) -(1'-hidroxibufuralol formado con inhibidor)
x 100
(área 1'-hidroxibufuralol formado sin inhibidor)
La CI50 se calcula a partir del porcentaje de inhibición de la formación de 1'hidroxibufuralol de la siguiente manera (suponiendo una inhibición competitiva):
Concentración NEQ x (100 -Porcentaje de inhibición) Porcentaje de inhibición
20 La estimación de CI50 se supone válida si la inhibición es entre el 20% y el 80% (Moody GC, Griffin SJ, Mather AN, McGinnity DF, Riley RJ. 1999, Fully automated analysis of activities catalyzed by the major human liver citochrome P450 (CYP) enzymes: assessment of human CYP inhibition potential. Xenobiotica, 29(1): 53-75).
25

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (VI)
    5
    10
    en la que,
    imagen1
    R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o cicloalquilo C3-C6 en la que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un enlace O-C;
    15 R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); y R5 es H o F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula
    20
    25
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula
    30
    35
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4.
    La sal clorhidrato de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3.
  5. 5.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
    5
    10 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  6. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de THDA, trastornos
    15 cognitivos, trastorno de conducta, depresión, trastorno oposicional desafiante, sofocos o síntomas vasomotores.
ES04794209T 2003-11-10 2004-10-28 Derivados de morfolina como inhibidores de la recaptacion de norepinefrina. Expired - Lifetime ES2348872T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0326148 2003-11-10
GBGB0326148.4A GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-11-10 Morpholine derivatives
US53545904P 2004-01-09 2004-01-09
US535459P 2004-01-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2348872T3 true ES2348872T3 (es) 2010-12-16

Family

ID=29726235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04794209T Expired - Lifetime ES2348872T3 (es) 2003-11-10 2004-10-28 Derivados de morfolina como inhibidores de la recaptacion de norepinefrina.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7423037B2 (es)
EP (2) EP1682523B1 (es)
JP (1) JP4850068B2 (es)
KR (1) KR100783855B1 (es)
CN (1) CN1878762B (es)
AR (1) AR046927A1 (es)
AT (1) ATE478057T1 (es)
AU (1) AU2004289616B2 (es)
BR (1) BRPI0415273B8 (es)
CA (1) CA2544649C (es)
CR (1) CR8390A (es)
CY (1) CY1110796T1 (es)
DE (1) DE602004028750D1 (es)
DK (1) DK1682523T3 (es)
EA (1) EA009960B1 (es)
EC (1) ECSP066555A (es)
ES (1) ES2348872T3 (es)
GB (1) GB0326148D0 (es)
HR (1) HRP20100476T1 (es)
IL (1) IL175365A (es)
MA (1) MA28330A1 (es)
MY (1) MY141048A (es)
NO (1) NO336268B1 (es)
NZ (1) NZ546067A (es)
PE (1) PE20050491A1 (es)
PL (1) PL1682523T3 (es)
PT (1) PT1682523E (es)
SI (1) SI1682523T1 (es)
SV (1) SV2006001934A (es)
TW (1) TWI339658B (es)
UA (1) UA85198C2 (es)
WO (1) WO2005047272A1 (es)
ZA (1) ZA200603680B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1729754B1 (en) * 2003-12-12 2008-07-02 Eli Lilly And Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes
US8580776B2 (en) * 2007-07-10 2013-11-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases
RU2613633C1 (ru) * 2016-03-09 2017-03-21 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Хлорид 4-[(1Е)-1-(6-хлор-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
GB201915753D0 (en) * 2019-10-30 2019-12-11 Univ Warwick Alzheimer's disease

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2645640A (en) 1953-07-14 Phenthiazine derivatives
NL108827C (es) 1956-04-09
GB895309A (en) 1959-11-18 1962-05-02 Res Lab Dr C Janssen Nv Pyrrolidine and piperidine derivatives
US3141823A (en) 1962-09-04 1964-07-21 Res Lab Dr C Janssen N V Method for producing analgesia
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
JPS54130587A (en) 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
IE58370B1 (en) 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4831031A (en) 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US5238945A (en) 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
GB8908085D0 (en) 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
EG23659A (en) 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
AU9214498A (en) 1997-09-23 1999-04-12 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
CA2318268A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Glaxo Group Limited Pharmaceutically active morpholinol
WO2001000214A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
US6465458B1 (en) 1999-07-01 2002-10-15 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating or preventing chronic pain with a highly selective norepinephrine reuptake inhibitor
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
JP2004277318A (ja) * 2003-03-14 2004-10-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
FR2852954B1 (fr) 2003-03-28 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004289616A1 (en) 2005-05-26
BRPI0415273B1 (pt) 2019-04-30
IL175365A (en) 2011-02-28
PE20050491A1 (es) 2005-08-24
KR100783855B1 (ko) 2007-12-10
ECSP066555A (es) 2006-10-17
GB0326148D0 (en) 2003-12-17
CR8390A (es) 2007-12-07
TW200524885A (en) 2005-08-01
ATE478057T1 (de) 2010-09-15
HK1095135A1 (en) 2007-04-27
NZ546067A (en) 2009-04-30
MA28330A1 (fr) 2006-12-01
CA2544649A1 (en) 2005-05-26
BRPI0415273A (pt) 2006-12-19
ZA200603680B (en) 2007-07-25
AU2004289616B2 (en) 2010-08-05
CY1110796T1 (el) 2015-06-10
DE602004028750D1 (de) 2010-09-30
AR046927A1 (es) 2006-01-04
JP4850068B2 (ja) 2012-01-11
SV2006001934A (es) 2006-02-15
BRPI0415273B8 (pt) 2021-05-25
PL1682523T3 (pl) 2011-01-31
DK1682523T3 (da) 2010-11-15
EA200600945A1 (ru) 2006-10-27
TWI339658B (en) 2011-04-01
KR20060086408A (ko) 2006-07-31
US20070083046A1 (en) 2007-04-12
CA2544649C (en) 2012-08-14
EA009960B1 (ru) 2008-04-28
NO336268B1 (no) 2015-07-06
CN1878762B (zh) 2010-10-27
UA85198C2 (ru) 2009-01-12
WO2005047272A1 (en) 2005-05-26
PT1682523E (pt) 2010-09-20
HRP20100476T1 (hr) 2010-10-31
MY141048A (en) 2010-02-25
EP1682523A1 (en) 2006-07-26
SI1682523T1 (sl) 2010-12-31
IL175365A0 (en) 2006-09-05
EP2223916A1 (en) 2010-09-01
JP2007510720A (ja) 2007-04-26
CN1878762A (zh) 2006-12-13
EP1682523B1 (en) 2010-08-18
US7423037B2 (en) 2008-09-09
NO20062700L (no) 2006-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028927C2 (nl) Nieuwe verbindingen.
AU2017365123B2 (en) Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
MX2012015170A (es) Derivados de 3-amino-5,6-dihidro-1h-pirazin-2-ona utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y otras formas de demencia.
ES2348872T3 (es) Derivados de morfolina como inhibidores de la recaptacion de norepinefrina.
EP1716126B1 (en) Morpholine derivatives as norepinephrine reuptake inhibitors
US7488728B2 (en) Pyridinylmorpholine derivatives
HK1095135B (en) Morpholine derivatives as norepinephrine reuptake inhibitors
MXPA06005226A (es) Derivados de morfolina como inhibidores de la recuperacion de norepinefrina
CA3045242C (en) Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
KR20070017367A (ko) 모폴린 화합물