ES2315633T3 - Compuestos de acilsulfonamida como inhibidores de la rna-polimerasa (virica) dependiente de rna. - Google Patents
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Abstract
Un enantiómero, diastereoisómero o tautómero de un compuesto, representado en la fórmula I: (Ver fórmula) en la que ----- indica un enlace sencillo o doble; B es -N- y A es =CR 1 - o =N-; o B es =C- y A es O, S o NR 1 ; R 1 se elige entre el grupo formado por: H y alquilo C1 - 6; el grupo -C(=Y 1 )-Z está unido con enlace covalente a M 2 o M 3 , M 1 es CR 4a , M 2 o M 3 , si no está unido a -C(=Y 1 )-Z, es CR 5 , M 4 es CR 4b , y además uno o dos grupos elegidos entre M 1 , M 2 , M 3 y M 4 pueden ser también N, con la condición de que el grupo M 2 o M 3 al que está unido el -C(=Y 1 )-Z sea un átomo de C, Y 1 es O; Z se define como NR N2 -SO2-R C o NR N3 -SO2-N(R N2 )R N1 , en el que R N1 o cualquier heterociclo formado por R N1 y R N2 está opcionalmente sustituido por R 60 ; dicho R C es alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6, (alquil C1 - 3)-cicloalquilo C3 - 6, alquenilo C2 - 6, fenilo, Het, (alquil C1 - 3)-fenilo, (alquil C1 - 3)-Het, dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, alquenilo, fenilo, Het, alquil-fenilo, o alquil-Het, están opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos entre R 60 ; y R 2 es...
Description
Compuestos de acilsulfonamida como inhibidores
de la RNA-polimerasa (vírica) dependiente de
RNA.
La invención se refiere a inhibidores de
RNA-polimerasas dependientes de RNA, en particular a
aquellas polimerasas víricas de la familia Flaviviridae, más
en particular a la HCV-polimerasa.
Se estima que cada año surgen unos 30.000 nuevos
casos de infección del virus de la hepatitis C (HCV) en Estados
Unidos (Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.;
J. Virol. 74, 2046-2051, 2000). El HCV no se
elimina fácilmente con las defensas inmunológicas del hospedante;
hasta un 85% de las personas infectadas con el HCV acaban sufriendo
la infección crónica. Muchas de estas infecciones persistentes se
traducen en una enfermedad hepática crónica, incluidas la cirrosis
y el carcinoma hepatocelular (Hoofnagle, J.H.; Hepatology
26, 15S-20S, 1997). Se estima que en todo el
mundo existen 170 millones de portadores del HCV y las enfermedades
hepáticas de estadio final asociadas con el HCV son actualmente la
causa principal del trasplante de hígado. Solamente en Estados
Unidos, la hepatitis C provoca anualmente de 8.000 a 10.000 muertes.
Si no se produce una intervención eficaz, se cree que esta cifra se
triplicará en los próximos 10-20 años. No hay
vacunas para prevenir la infección del HCV. El tratamiento
prolongado con interferona o interferona y ribavirina de pacientes
infectados de forma crónica es la única terapia actualmente
autorizada, pero con ella se consigue una respuesta sostenida en
menos del 50% de los casos (Lindsay, K.L.; Hepatology 26,
71S-77S, 1997; y Reichard, O.; Schvarcz, R.;
Weiland, O.; Hepatology 26, 108S-111S,
1997).
1997).
El HCV pertenece a la familia
Flaviviridae, género hepacivirus, que comprende tres
géneros de pequeños virus de RNA de hebra envuelta (Rice, C.M.;
"Flaviviridae: the viruses and their replication"; pp.
931-960, 1996; en: Fields Virology; Fields, B.N.;
Knipe, D.M.; Howley, P.M. (coord.); Lippincott-Raven
Publishers, Philadelphia, Pa.). El genoma de 9,6 kb del HCV consta
de un marco de lectura abierto (ORF) grande, flanqueado por
regiones 5' y 3' no traducidas (NTR). La NTR 5' del HCV tiene una
longitud de 341 nucleótidos y funciona como sitio de entrada al
ribosoma interno para el inicio de la traducción independiente de
cap (Lemon, S.H.; Honda, M.; Semin. Virol. 8,
274-288, 1997). La poliproteína del HCV se
descompone durante y después de la traducción generando por lo
menos 10 polipéptidos individuales (Reed, K.E.; Rice, C.M.; Curr.
Top. Microbiol. Immunol. 242, 55-84, 1999).
Las proteínas estructurales se derivan de las peptidasas de señal de
la porción N-terminal de la poliproteína. Dos
proteasas víricas mediante las roturas en sentido descendente
(downstream) para producir proteínas no estructurales (NS) que
funcionan como componentes de la replicasa del RNA del HCV. La
proteasa NS2-3 abarca la mitad del extremo C de la
NS2 y un tercio del extremo N de la NS3 y cataliza la rotura cis
del sitio NS2/3. La misma porción de la NS3 codifica además el
dominio catalítico de la serina-proteasa
NS3-4A que rompe cuatro sitios situados en posición
descendente (downstream). Los dos tercios del extremo C de la NS3
están muy conservados entre los aislados de HCV, con actividad
fijación de RNA, de NTPasa estimulada por RNA y de desenrollado de
RNA. Aunque la NS4B y la fosfoproteína NS5A son también componentes
probables de la replicasa, sus roles específicos son desconocidos.
El producto de la rotura de la poliproteína por su extremo C, la
NS5B, es la subunidad de elongación de la replicadas HCV que posee
actividad de RNA-polimerasa dependiente de RNA
(RdRp) (Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; EMBO J.
15, 12-22, 1996; y Lohmann, V.; Körner, F.;
Herian, U.; Bartenschlager, R.; J. Virol. 71,
8416-8428, 1997). Recientemente se ha demostrado
que las mutaciones que destruyen la actividad de la NS5B suprimen la
infectividad del RNA en un modelo de chimp (Kolykhalov, A.A.;
Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; J. Virol. 74,
2046-2051,
2000).
2000).
Es de gran prioridad el desarrollo de nuevos
tratamientos específicos anti-HCV y las funciones
específicas del virus esenciales para la replicación son las dianas
más atractivas para el desarrollo farmacológico. La ausencia de
RNA-polimerasas dependientes de RNA en mamíferos y
el hecho de este tipo de enzimas parece ser esencial para la
replicación vírica permiten suponer que la polimerasa NS5B es una
diana ideal para los productos terapéuticos
anti-HCV. En los documentos WO 00/06529, WO
00/13708, WO 00/10573, WO 00/18231, WO 01/47883, WO 01/85172, WO
02/04425, WO 03/010140 y WO 03/010141 se proponen inhibidores de
NS5B para el tratamiento del
HCV.
HCV.
Es, pues, objeto de la invención proporcionar
una nueva serie de compuestos que tengan actividad inhibidora de la
polimerasa del HCV.
Para los que son expertos en la materia, otros
objetos de esta invención surgen de la siguiente descripción y de
los ejemplos.
\newpage
En un primer aspecto de la invención se
proporciona un enantiómero, diastereoisómeros o tautómero de un
compuesto representado en la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- - - - - indica un
enlace sencillo o doble;
B es -N- y A es =CR^{1}- o =N-; o
B es =C- y A es O, S o NR^{1};
R^{1} se elige entre el grupo formado por: H y
alquilo C_{1-6};
el grupo -C(=Y^{1})-Z está
unido con enlace covalente a M^{2} o M^{3},
M^{1} es CR^{4a},
M^{2} o M^{3}, si no está unido a
-C(=Y^{1})-Z, es CR^{5},
M^{4} es CR^{4b},
y además uno o dos grupos elegidos entre
M^{1}, M^{2}, M^{3} y M^{4} pueden ser también N, con la
condición de que el grupo M^{2} o M^{3} al que está unido el
-C(=Y^{1})-Z sea un átomo de C,
Y^{1} es O;
Z se define como
NR^{N2}-SO_{2}-R^{C} o
NR^{N3}-SO_{2}-N(R^{N2})R^{N1},
en el que R^{N1} o cualquier heterociclo formado por R^{N1} y
R^{N2} está opcionalmente sustituido por R^{60}; dicho R^{C}
es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, (alquil
C_{1-3})-cicloalquilo
C_{3-6}, alquenilo C_{2-6},
fenilo, Het, (alquil
C_{1-3})-fenilo, (alquil
C_{1-3})-Het, dichos alquilo,
cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, alquenilo,
fenilo, Het, alquil-fenilo, o
alquil-Het, están opcionalmente sustituidos por
1-4 sustituyentes elegidos entre R^{60}; y
R^{2} es R^{21}, dicho R^{21} es fenilo o
un Het elegido entre el grupo de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
y dicho R^{21} está opcionalmente
sustituido por
R^{150};
R^{3} se elige entre cicloalquilo
C_{3-7};
R^{4a}, R^{4b}, R^{5} con independencia
entre sí son H o tienen la definición de R^{150};
R^{60} se define como 1-4
sustituyentes elegidos con independencia entre:
- 1-3 sustituyentes elegidos
entre halógeno;
- un sustituyente elegido entre: NO_{2},
ciano, azido; y
- 1-3 sustituyentes elegidos
entre:
- a)
- alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, (alquil C_{1-3})-cicloalquilo C_{3-7}, todos ellos están opcionalmente sustituidos por R^{150};
- b)
- OR^{O};
- e)
- N(R^{N2})R^{N1};
- f)
- N(R^{N2})COR^{C};
- j)
- COOR^{O};
- k)
- CON(R^{N2})R^{N1};
- l)
- fenilo, Het, (alquil C_{1-3})-fenilo o (alquil C_{1-3})-Het,
dicho Het se elige entre furano,
tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano,
piridinilo, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina,
morfolina, tiomorfolina, homopiperidina y homopiperazina; todos
ellos están opcionalmente sustituidos por R^{150};
dichos R^{O}, R^{C} se definen con
independencia como alquilo C_{1-6}; o R^{O}
tienen también opcionalmente la definición de H;
dichos R^{N1}, R^{C} y/o R^{O} están
opcionalmente sustituidos por R^{150} ya definido,
R^{150} se define como 1-4
sustituyentes elegidos con independencia entre:
- 1-3 sustituyentes flúor;
- un sustituyente elegido entre: cloro, bromo,
yodo, NO_{2}, ciano, azido; y
- 1-3 sustituyentes elegidos
entre:
- a)
- alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, (alquil C_{1-3})-cicloalquilo C_{3-6}, todos ellos están opcionalmente sustituidos por R^{160};
- b)
- OR^{O};
- e)
- N(R^{N2})R^{N1};
- f)
- N(R^{N2})COR^{C};
- j)
- COOR^{O};
- k)
- CON(R^{N2})R^{N1};
dichos R^{O}, R^{C} se definen con
independencia como alquilo C_{1-6}; o R^{O} se
define también opcionalmente como H;
dichos R^{N1}, R^{C} y/o R^{O} están
opcionalmente sustituidos por R^{160} ya definido;
R^{160} se define como 1, 2 ó 3 sustituyentes
elegidos con independencia entre:
- 1, 2 o 3 sustituyentes flúor; y
- un sustituyente elegido entre cloro, bromo,
yodo, CN, nitro, metilo, trifluormetilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, COOH,
COOCH_{3}, OH, O CH_{3}, OCF_{3}, NH_{2}, NHCH_{3},
N(CH_{3})_{2}, SO_{2}NH_{2}, NHCOCH_{3},
SO_{2}NHCOCH_{3} o CONH_{2}, CONHCH_{3} y
CON(CH_{3})_{2};
R^{N1} es H, alquilo
C_{1-6}; y
R^{N2}, R^{N3} son con independencia H,
CH_{3}, alquilo C_{2-6}; o
en el caso de un grupo
N(R^{N2})R^{N1} los sustituyentes R^{N2} y
R^{N1} pueden estar unidos entre sí con enlace covalente para
formar un heterociclo que contiene N, saturado o insaturado, de 4,
5, 6 ó 7 eslabones, que opcionalmente tiene 1-3
heteroátomos elegidos entre O, N y S;
dicho Het se define como un heterociclo de 4, 5,
6 ó 7 eslabones, que tiene 1-4 heteroátomos elegidos
entre O, N y S;
o una sal de los mismos.
Los compuestos según esta invención presentan en
general actividad inhibidora de la HCV-polimerasa.
En particular, los compuestos de esta invención inhiben la síntesis
del RNA por acción de la RNA-polimerasa dependiente
de RNA del HCV, en especial de la enzima NS5B codificada por el
HCV. Se proporcionan además compuestos activos en cultivos
celulares. Otra ventaja de los compuestos proporcionados en esta
invención es su actividad baja, muy baja o incluso insignificante
contra otras polimerasas.
En un segundo aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I según esta
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un inhibidor de HCV-polimerasa.
En un tercer aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I según esta
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
obtención de un inhibidor de la actividad de
RNA-polimerasa dependiente de RNA de la enzima
NS5B, codificada por el HCV.
En un cuarto aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I según esta
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
obtención de un inhibidor de la replicación del HCV.
En un quinto aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I según esta
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o la
prevención de una infección vírica, con preferencia de una infección
del HCV.
En un sexto aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I según esta
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención
de la infección del HCV en un mamífero, que consiste en administrar
al mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto de la fórmula I
en combinación con otro agente antivírico.
En un séptimo aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o
prevención de una infección del HCV, que contiene una cantidad
eficaz de un compuesto de la fórmula I según esta invención, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Según otra forma de ejecución específica, la
composición farmacéutica de esta invención contiene una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más agentes antivíricos. Los
ejemplos de agentes antivíricos incluyen a la ribavirina y la
amantadina.
\newpage
Según otra forma específica de ejecución, la
composición farmacéutica de esta invención contiene también otro
agente anti-HCV como agente antivírico.
Según una forma más específica de ejecución, la
composición farmacéutica de esta invención contiene un agente
inmunomodulador adicional como agente anti-HCV
adicional. Los ejemplos de agentes inmunomoduladores adicionales
incluyen, pero no se limitan a: las interferonas \alpha, \beta,
\delta, \gamma, tau u \omega.
Según otra forma más específica de ejecución, la
composición farmacéutica de esta invención contiene otro inhibidor
de HCV polimerasa como agente anti-HCV
adicional.
Según otra forma más específica de ejecución, la
composición farmacéutica de esta invención contiene un inhibidor de
la proteasa NS3 del HCV como agente anti-HCV
adicional.
Según otra forma más específica de ejecución, la
composición farmacéutica de esta invención contiene un inhibidor de
otra diana del ciclo vital del HCV en calidad de agente
anti-HCV adicional. Los ejemplos de estas dianas
adicionales son la helicasa del HCV, la proteasa NS2/3 del HCV o del
IRES del HCV.
En un octavo aspecto de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I según esta
invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para
la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o la
prevención de una infección de virus Flaviviridae, con
preferencia una infección del HCV.
A menos que se indique otra cosa son válidas las
definiciones siguientes:
Tal como se emplea aquí, el término alquilo
C_{1-n} o alquilo (C_{1-n}), en
los que n es un número entero, solos o en combinación con otro
resto, indican restos alquilo acíclicos, de cadena lineal o
ramificada, que tienen de 1 a n átomos de carbono, respectivamente.
Los ejemplos de tales restos incluyen al metilo, etilo,
n-propilo, 1-metiletilo
(i-propil), n-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo (tert-butilo),
n-pentilo, etc. A continuación, el término Me
significa un resto metilo.
Si un resto alquilo está sustituido por
halógeno, entonces estará con preferencia mono-, di- o trisustituido
por flúor o monosustituido por cloro o bromo. Los restos alquilo
preferidos, que están trisustituidos por flúor, tienen un grupo
CF_{3} en un extremo.
Tal como se emplea aquí, el término alquenilo
C_{2-n}, en el que n es un número entero, solo o
en combinación con otro resto, significa un resto acíclico
insaturado de cadena lineal, que tiene de dos a n átomos de carbono,
por lo menos de los cuales están unidos entre sí mediante un doble
enlace. Los ejemplos de tales restos son el etenilo (vinilo),
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, etc.
Tal como se emplea aquí, el término alquinilo
C_{2-n}, el que n es un número entero, solo o en
combinación con otro resto, significa un resto acíclico insaturado
de cadena lineal, que tiene de dos a n átomos de carbono, por lo
menos de los cuales están unidos entre sí mediante un triple enlace.
Los ejemplos de tales restos son el etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo, etc.
Tal como se emplea aquí, el término cicloalquilo
C_{3-n}, en el que n es un número entero, solo o
en combinación con otro resto, significa un resto cicloalquilo que
tiene de tres a n átomos de carbono e incluye al ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Tal como se emplea aquí, el término
cicloalquenilo C_{5-n}, en el que n es un número
entero, significa un resto cíclico insaturado que tiene de cinco a
n átomos de carbono. Los ejemplos son ciclopentenilo y
ciclohexenilo.
Tal como se emplea aquí, el término (alquil
C_{1-n})-cicloalquilo
C_{3-m}, en el que n y m son números enteros,
solo o en combinación con otro resto, significa un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a n átomos de C, al que
está unido mediante enlace covalente un resto cicloalquilo que tiene
de tres a m átomos de C. El resto alquilo es con preferencia de
cadena lineal y el resto cicloalquilo está unido al anterior a
través de un átomo de C. Los ejemplos de (alquil
C_{1-3})-cicloalquilo
C_{3-6} incluyen al ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo,
2-ciclopropiletilo,
2-ciclobutiletilo,
2-ciclopentiletilo,
2-ciclohexiletilo,
3-ciclopropilpropilo,
3-ciclobutilpropilo,
3-ciclopentilpropilo,
3-ciclohexilpropilo, etc.
Tal como se emplean aquí, los términos
alquil-arilo, alquil-hetarilo,
alquil-het, etc. significan un resto alquilo al que
está unido un resto arilo, hetarilo o het, respectivamente. Los
ejemplos de (alquil C_{1-3})-arilo
son el bencilo (fenilmetilo), feniletilo y fenilpropilo.
Tal como se emplea aquí, el término "grupo
protector de carboxi" (CPG) indica grupos protectores que pueden
emplearse durante la transformación y figuran en las listas del
manual de Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry",
John Wiley & Sons, Nueva York, 1981, y "The Peptides:
Analysis, Synthesis, Biology", vol. 3, Academic Press, Nueva
York, 1981, estas obras se incorporan a la presente como
referencias.
Normalmente un grupo carboxilo se protege en
forma de éster, que después puede eliminarse para obtener de nuevo
el ácido carboxílico. Los grupos protectores que pueden utilizarse
incluyen: 1) ésteres de alquilo, por ejemplo los ésteres de metilo,
trimetilsililetilo y t-butilo, 2) los ésteres de
aralquilo, por ejemplo los ésteres de bencilo y de bencilo
sustituido o 3) los ésteres que pueden eliminarse mediante el
tratamiento con una base débil o con medios reductores débiles, por
ejemplo los ésteres de tricloroetilo y fenacilo.
Tal como se emplea aquí, el término
"arilo", solo o en combinación con otros restos, significa un
resto arilo de 6 a 10 eslabones, es decir, un resto aromático que
contiene de seis a diez átomos de carbono, por ejemplo fenilo,
1-naftilo o 2-naftilo. El
significado más preferido de arilo es fenilo.
Tal como se emplea aquí, el término heteroátomo
significa O, S o N.
Tal como se emplea aquí, el término
"heterociclo", solo o en combinación con otro resto, significa
un resto monovalente derivado por eliminación de un hidrógeno de un
heterociclo saturado o insaturado (incluido el aromático) de cinco,
seis o siete eslabones, que contiene de uno a cuatro heteroátomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de de
tales heterociclos incluyen, pero no se limitan a: azetidina,
pirrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol, tiofeno,
hidantoína, diazepina, 1H-imidazol, isoxazol,
tiazol, tetrazol, piperidina, piperazina, homopiperidina,
homopiperazina, 1,4-dioxano,
4-morfolina, 4-tiomorfolina,
piridina, piridina-N-óxido, pirimidina y los
heterociclos siguientes:
Tal como se emplea aquí, el término
"heterociclo de 9 ó 10 eslabones" o "heterobiciclo", solo
o en combinación con otro resto, significa un heterociclo, ya
definido antes, fusionado con uno o más ciclos adicionales, ya sean
heterociclos, ya sean ciclos de otro tipo. Los ejemplos de tales
heterobiciclos incluyen, pero no se limitan a: indol, bencimidazol,
tiazolo[4,5-b]-piridina,
quinolina, cumarina o los siguientes:
Tal como se emplea aquí, el término "Het"
significa un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, que tiene de 1 a
4 heteroátomos elegidos entre O, N y S, que puede ser saturado,
insaturado o aromático, o un heterobiciclo de 8, 9, 10 ú 11
eslabones que tiene de 1 a 5 heteroátomos, si fuera posible,
elegidos entre O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o
aromático, a menos que se indique otra cosa.
Tal como se emplea aquí, el término
"hetarilo" indica un heterociclo aromático monocíclico de 5 ó 6
eslabones, que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, o
un heterobiciclo aromático de 9 ó 10 eslabones, que tiene de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre O, N y S, a menos que se indique otra
cosa.
Tal como se emplea aquí, el término
"halógeno" o "halo" indica un átomo de halógeno e incluye
al flúor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se emplea aquí, el término "OH"
indica un resto hidroxilo. Los expertos saben perfectamente que los
grupos hidroxilo pueden sustituirse por grupos funcionales
equivalentes. Los ejemplos de tales grupos funcionales
equivalentes, que se contemplan en esta invención, incluyen, pero no
se limitan a: éteres, sulfhidrilos y aminas primarias, secundarias
o terciarias.
Tal como se emplea aquí, el término "SH"
indica un grupo sulfhidrilo. Se da por supuesto en el alcance de la
presente invención que cuando está presente un grupo "SH" o
"SR", pueda estar sustituido por otro estado de oxidación
apropiado, por ejemplo SOR, SO_{2}R o SO_{3}R.
Con el término "sustituido" aplicado en
combinación con un resto se indica que tiene más de un resto, por
ejemplo el (alquil C_{1-6})-arilo,
o (alquil C_{1-6})-Het, tal
sustitución afecta a los dos restos, es decir, tanto el alquilo
como el arilo o el Het pueden estar sustituidos con los
sustituyentes definidos.
\newpage
Tal como se emplea aquí, el término "COOH"
indica un resto ácido carboxílico. Los expertos saben perfectamente
que los restos ácido carboxílico pueden estar sustituidos por grupos
funcionales equivalentes. Los ejemplos de tales grupos funcionales
equivalentes contemplados en esta invención incluyen, pero no se
limitan a: ésteres, amidas, imidas, ácidos borónicos, tetrazol,
triazoles, N-acilsulfonildiamidas
(RCONHSO_{2}NR_{2}) y acilsulfonamidas (RCONHSO_{2}R).
Tal como se emplea aquí, el término "grupo
funcional equivalente" indica un elemento o un derivado
sustituido del mismo, que puede reemplazarse por otro elemento, que
tiene propiedades electrónicas, de hibridación y de enlace
similares.
Tal como se emplea aquí, el término
"catalizador metálico" indica un metal del tipo paladio (0) o
paladio (2) que se emplea en una reacción de condensación cruzada.
Los ejemplos de estos catalizadores de paladio incluyen, pero no se
limitan a: Pd(PPh_{3})_{4}, Pd/C,
Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2} y similares. Los metales
alternativos que pueden utilizarse en reacciones de condensación
cruzada incluyen, pero no se limitan a: complejos de Ni, Rh, Ru e
Ir, por ejemplo: Ni(acac)_{2},
Ni(OAc)_{2} o NiCl_{2}.
El término "sal del mismo" significa
cualquier sal de adición de ácido y/o de adición de base de un
compuesto de la invención; con preferencia una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" significa una sal de un compuesto de la fórmula (I)
que, dentro del alcance del sano juicio médico, es idónea para el
contacto con tejidos de humanos y de animales inferiores, sin que
presente una toxicidad innecesario, ni provoquen irritación,
respuestas alérgicas o similares, proporcional a una relación
beneficio/riesgo razonable, en general soluble o dispersable en agua
o en aceite, y eficaz para el uso pretendido. El término incluye a
las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y a las
sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Las listas de
sales idóneas podrán encontrarse, p.ej. en S.M. Birge y col., J.
Pharm. Sci. 66, pp. 1-19, 1977, que se
incorpora a la presente en su totalidad como referencia.
El término "sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable" indica aquellas sales que conservan
la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres, que
no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro sentido y se
forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares, o con ácidos orgánicos, por ejemplo con
ácido acético, ácido trifluoracético, ácido adípico, ácido
ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico,
ácido butírico, ácido canfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido
cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico,
ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido
hemisúlfico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido
2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido
láctico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido
mandélico, ácido mesitilenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico,
ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido
3-fenilpropiónico, ácido piválico, ácido propiónico,
ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico,
ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido undecanoico y
similares.
El término "sal de adición de base
farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que
conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los ácidos
libres, que no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro
sentido, y se forman con bases inorgánicas, por ejemplo amoníaco o
hidróxido, carbonato o bicarbonato amónico, o un catión metálico
del tipo sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, cinc,
cobre, manganeso, aluminio o similares. Son especialmente
preferidas las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente
aceptables, incluyen a las sales de aminas primarias, secundarias y
terciarias, los compuestos de amonio cuaternario, las aminas
sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural,
las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico,
por ejemplo la metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina,
dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina,
tributilamina, etanolamina, dietanolamina,
2-dimetilaminoetanol,
2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina,
arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína,
etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas,
piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos
de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina,
N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
diciclohexilamina, dibencilamina,
N,N-dibencilfenetilamina,
1-efenamina,
N,N'-dibenciletilenodiamina, resinas de poliamina y
similares. Son especialmente preferidas las bases orgánicas no
tóxicas tales como la isopropilamina, dietilamina, etanolamina,
trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
El término "agente antivírico" aquí
empleado indica un agente (compuesto o material biológico) que es
eficaz para evitar la formación y/o la replicación de un virus en
un mamífero. Esto incluye a los agentes que interfieren ya sea en
los mecanismos del hospedante, ya sea en los víricos, necesarios
para la formación y/o replicación de un virus en un mamífero. Los
agentes antivíricos incluyen, por ejemplo, a la ribavirina,
amantadina, VX-497 (merimepodib, Vertex
Pharmaceuticals), VX-498 (Vertex Pharmaceuticals),
levovirina, viramidina, Ceplene (maxamina), XTL-001
y XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals).
El término "agente anti-HCV
adicional" se emplea aquí para indicar aquellos agentes que son
eficaces para disminuir o impedir la progresión de los síntomas
relativos a una enfermedad del tipo hepatitis C. Tales agentes
pueden elegirse entre: agentes inmunomoduladores, inhibidores de la
proteasa NS3 del HCV, otros inhibidores de la polimerasa del HCV o
inhibidores de otra diana dentro del ciclo vital del HCV.
\newpage
El término "agente inmunomodulador" tal
como se emplea aquí indica aquellos agentes (compuestos o materiales
biológicos) que son eficaces para ampliar o potenciar la respuesta
del sistema inmune de un mamífero. Los agentes inmunomoduladores
incluyen, por ejemplo, las interferonas del grupo I (por ejemplo
las interferonas \alpha, \beta, \delta y omega, las
interferonas tau, las interferonas de consenso y las
asialointerferonas), las interferonas de la clase II (por ejemplo
las interferonas \gamma) y las interferonas PEGiladas.
El término "inhibidor de la proteasa NS3 del
HCV" se emplea aquí para indicar un agente (compuesto o
biológico) eficaz para inhibir la función de la proteasa NS3 del
HCV en un mamífero. Los inhibidores de la proteasa NS3 del HCV
incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en los documentos WO
99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929 o WO
02/060926, el compuesto para ensayos clínicos de la empresa
Boehringer Ingelheim llamado BILN 2061 el compuesto de Vertex que
se halla en fase de desarrollo previo, llamado
VX-950. En especial, los compuestos nº 2, 3, 5, 6,
8, 10, 11, 18, 19, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 38, 55, 59, 71, 91, 103,
104, 105, 112, 113, 114, 115, 116, 120, 122, 123, 124, 125, 126 y
127 descritos en las páginas 224-226 de la tabla del
documento WO 02/060926, pueden utilizarse en combinación con los
compuestos de la presente invención.
El término "inhibidor adicional de la
polimerasa del HCV" se emplea aquí para indicar un agente
(compuesto o material biológico) eficaz para inhibir la función de
la polimerasa del HCV en un mamífero, dicho agente tiene una
estructura diferente de la de los compuestos de esta invención y se
fija con preferencia a un sitio de la polimerasa del HCV polimerasa
que es diferente del sitio al que se dirigen los compuestos según
esta invención. Los inhibidores adicionales de la polimerasa del
HCV incluyen a los no nucleósidos, por ejemplo, los compuestos
descritos en los documentos: WO 03/040112 (Rigel), WO 02/100846 A1
(Shire), WO 02/100851 A2 (Shire), WO 01/85172 A1 (GSK), WO
02/098424 A1 (GSK), WO 00/06529 (Merck), WO 02/06246 A1 (Merck), EP
1 256 628 A2 (Agouron). Además, los inhibidores adicionales de la
polimerasa del HCV incluyen también a los análogos de nucleósidos,
por ejemplo, los compuestos descritos en los documentos WO 01/90121
A2 (Idenix), WO 02/069903 A2 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.), WO
02/057287 A2 (Merck/Isis) y WO 02/057425 A2 (Merck/Isis).
El término "inhibidor de otra diana del ciclo
vital del HCV" se emplea aquí para indicar un agente (compuesto
o material biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o
replicación del HCV en un mamífero de modo distinto a la inhibición
de la RNA-polimerasa dependiente de RNA del HCV.
Aquí se incluyen agentes que interfieren en los mecanismos del
hospedante o del HCV vírico, necesarios para la formación y/o
replicación de HCV en un mamífero. Los inhibidores de otras dianas
del ciclo vital del HCV incluyen, por ejemplo, a los agentes que
inhiben una diana elegida entre la helicasa del HCV, la proteasa
NS2/3 del HCV y el IRES del HCV. Los ejemplos específicos de
inhibidores de dianas adicionales del ciclo vital del HCV incluyen
al ISIS-14803 (ISIS Pharmaceuticals).
El término "inhibidor del VIH" se emplea
aquí para indicar agentes (compuesto o material biológico) que son
eficaces para inhibir la formación y/o replicación del VIH en un
mamífero. Se incluyen los agentes que interfieren en los mecanismos
del hospedante o en los mecanismos víricos, necesarios para la
formación y/o replicación del VIH en un mamífero. Los inhibidores
del VIH incluyen, por ejemplo, los inhibidores nucleósidos, los
inhibidores no nucleósidos, los inhibidores de proteasa, los
inhibidores de fusión y los inhibidores de la integrasa.
El término "inhibidor del HAV" se emplea
aquí para indicar aquí un agente (compuesto o material biológico)
que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación del HAV en
un mamífero. Se incluyen los agentes que interfieren en los
mecanismos del hospedante o en los mecanismos víricos necesarios
para la formación y/o replicación del HAV en un mamífero. Los
inhibidores del HAV incluyen a las vacunas de la Hepatitis A, por
ejemplo, Havrix® (GlaxoSmithKline), VAQTA® (Merck) y Avaxim®
(Aventis Pasteur).
El término "inhibidor del HBV" se emplea
aquí para indicar un agente (compuesto o material biológico) que es
eficaz para inhibir la formación y/o replicación del HBV en un
mamífero. Se incluyen los agentes que interfieren en los mecanismos
del hospedante o del virus, necesarios para la formación y/o
replicación del HBV en un mamífero. Los inhibidores del HBV
incluyen, por ejemplo, los agentes que inhiben a la polimerasa del
DNA vírico del HBV o las vacunas contra el HBV. Los ejemplos
específicos de inhibidores del HBV incluyen a la lamivudina
(Epivir-HBV®), Adefovir Dipivoxil, Entecavir, FTC
(Coviracil®), DAPD (DXG), L-FMAU (Clevudina®), AM365
(Amrad), Ldt (Telbivudina), monoval-LdC
(Valtorcitabina), ACH-126,443
(L-Fd4C) (Achillion), MCC478 (Eli Lilly), Racivir
(RCV), nucleósidos fluor-L y D, Robustaflavona, ICN
2001-3 (ICN), Bam 205 (Novelos),
XTL-001 (XTL), imino-azúcares
(Nonil-DNJ) (Synergy), HepBzyme; y productos de
inmunomodulador del tipo: interferona alfa 2b, HE2000
(Hollis-Eden), Theradigm (Epimmune), EHT899 (Enzo
Biochem), timosina alfa-1 (Zadaxin®), vacuna de DNA
de HBV (PowderJect), vacuna de DNA del HBV (Jefferon Center),
antígeno de HBV (OraGen), BayHep B® (Bayer),
Nabi-HB® (Nabi) y Anti-hepatitis B
(Cangene); y productos de tipo vacuna de HBV com los siguientes:
Engerix B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare,
Bio-Hep B, TwinRix, Comvax, Hexavac.
El término "interferona de clase I" se
emplea aquí para indicar una interferona elegida entre el grupo de
las interferonas que se fijan sobre un receptor de tipo I. Se
incluyen tanto las interferonas de clase I naturales como las
sintéticas. Son ejemplos de interferonas de clase I las interferonas
\alpha, \beta, \delta, omega, las interferonas tau, las
interferonas de consenso, las
asialo-interferonas.
El término "interferona de clase II" se
emplea aquí para indicar una interferona elegida entre el grupo
formado por las interferonas que, todas, se fijan sobre el receptor
de clase II. Ejemplos de interferonas de la clase II incluyen a las
interferonas \gamma.
Los ejemplos específicos preferidos de algunos
de los agentes mencionados se indican a continuación:
\sqbullet agentes antivíricos: ribavirina y
amantadina;
\sqbullet agentes inmunomoduladores:
interferonas de clase I, interferonas de clase II e interferonas
PEGiladas;
\sqbullet inhibidores de la proteasa NS3 del
HCV;
\sqbullet otros inhibidores de la polimerasa
del HCV: inhibidores nucleósidos y no nucleósidos;
\sqbullet inhibidores de otras dianas del
ciclo vital del HCV que inhiben una diana elegida entre: helicasa
NS3, proteasa NS2/3 del HCV o del sitio de entrada en el ribosoma
interno (IRES);
\sqbullet inhibidores del VIH: inhibidores
nucleósidos, inhibidores no nucleósidos, inhibidores de la proteasa,
inhibidores de fusión y inhibidores de la integrasa; o
\sqbullet inhibidores del HBV: agentes que
inhiben de la polimerasa vírica del DNA o es un vacuna contra el
HBV.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se mencionado antes se contempla la
terapia de combinación, en la que un compuesto de la fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se
co-administra por lo menos con un agente adicional
elegido entre: un agente antivírico, un agente inmunomodulador, un
inhibidor de la proteasa NS3 del HCV, otro inhibidor de polimerasa
del HCV, un inhibidor de otra diana del ciclo vital del HCV, un
inhibidor del VIH, un inhibidor del HAV y un inhibidor del HBV. Los
ejemplos de estos agentes se proporcionan en anterior sección de
las definiciones. Estos agentes adicionales pueden combinarse con
los compuestos de esta invención para crear una forma farmacéutica
de dosificación individual. Como alternativa, estos agentes
adicionales pueden administrarse por separado al paciente como
parte de una forma de dosificación múltiple, por ejemplo empleando
un kit. Estos agentes adicionales pueden administrar al paciente
antes de, junto con o después de la administración de un compuesto
de la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Tal como se emplea aquí, el término
"tratamiento" indica la administración de un compuesto o
composición de la presente invención para aliviar o eliminar los
síntomas de la hepatitis C y/o para reducir la carga vírica de un
paciente.
Tal como se emplea aquí, el término
"prevención" significa la administración de un compuesto o
composición de la presente invención después de que el individuo se
haya expuesto al virus y antes de la aparición de los primeros
síntomas de la enfermedad y/o antes de la detección del virus en la
sangre.
Los siguientes signos - - - -
y \sim \sim \sim se emplean indistintamente en las
subfórmulas para indicar un enlace y en el caso de un resto
espirocíclico para indicar el átomo que está unido al resto de la
molécula.
Tal como se emplea aquí, la designación de un
enlace hacia un sustituyente R que se dibuja saliendo desde el
centro de un anillo, por ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
indica que el sustituyente R puede
estar unido a cualquier posición libre del anillo, que, de otro
modo, estaría ocupada por un átomo de hidrógeno, a menos que se
indique otra
cosa.
A menos que se indique otra cosa, todos los
grupos, sustituyentes e índices, p.ej. R^{1}, R^{2}, R^{2h},
R^{3}, R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{21}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{35}, R^{60},
R^{111}, R^{112}, R^{117}, R^{150}, R^{160}, R^{161},
R^{162}, R^{183} R^{O}, R^{C}, R^{N1}, R^{N2},
R^{N3}, A, B, M^{1}, M^{2}, M^{3}, M^{4}, Y^{1}, Z y
Het, tienen los significados definidos anterior o posteriormente. A
continuación se describen las formas de ejecución, los grupos, los
sustituyentes y los índices preferidos según esta invención.
\newpage
Núcleo:
Esta invención se refiere a compuestos de las
fórmulas Ia y Ib:
Esta invención se refiere además a compuestos de
las fórmulas de I.1 a I.5
Los grupos M^{1} y M^{4} son con preferencia
CR^{4a} y CR^{4b}, respectivamente.
Un grupo de M^{2} y M^{3} al que está unido
el grupo -C(=Y^{1})-Z mediante enlace covalente es
con preferencia C y el otro grupo de M^{3} y M^{2} es con
preferencia CR^{5}.
Además son preferidos los compuestos descritos
mediante las fórmulas siguientes:
en las que el anillo fenilo
fusionado puede estar mono-, di- o tri-sustituido,
con preferencia mono- o di-sustituido, por
R^{150}.
Los compuestos más preferidos de las fórmulas
recién mencionados son los descritos mediante las fórmulas
siguientes:
en las que el anillo fenilo
fusionado puede estar mono-, di- o tri-sustituido,
con preferencia mono- o di-sustituido, por
R^{150}.
Pertenecen también a esta invención además los
compuestos definidos mediante las fórmulas siguientes:
Además, los compuestos definidos mediante las
fórmulas siguientes pertenecen también a esta invención:
R^{1}:
Según una forma preferida de ejecución de esta
invención, R^{1} se elige entre el grupo formado por H y alquilo
C_{1-6}, en especial por H, CH_{3}, etilo e
isobutilo. Con preferencia especial, R^{1} es H o metilo, en
particular metilo.
Y^{1}:
Una definición preferida de Y^{1} es O.
Z:
Según una forma preferida de ejecución, Z se
define como
NR^{N3}-SO_{2}-N(R^{N2})R^{N1},
en el que R^{N1}, R^{N2} y R^{N3} tienen los significados
definidos anteriormente y R^{N1} o cualquier heterociclo formado
por R^{N1} y R^{N2} está opcionalmente sustituido por
R^{60}.
Según una segunda forma de ejecución preferida,
Z se define como
NR^{N2}-SO_{2}-R^{C}, dichos
R^{C} y R^{N2} tienen los significados definidos anteriormente
y R^{C} está opcionalmente sustituido por R^{60}.
En esta forma de ejecución, la definición
preferida de R^{C} es metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, pirrolidina,
piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, fenilo, bencilo,
tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol,
tiazol, piridazina, pirimidina, pirazina, diazepina, azepina; todos
ellos están opcionalmente sustituidos por 1-3
sustituyentes elegidos entre R^{60}; elegidos con preferencia
entre R^{150}. Los sustituyentes más preferidos son halógeno,
nitro, alquilo C_{1-3}, O-alquilo
C_{1-3}, carboxilo, COO-alquilo
C_{1-3}, NHCO-alquilo
C_{1-3}, dichos grupos alquilo pueden estar
sustituidos por halógeno.
R^{2}:
Una definición muy preferida de R^{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
todas ellas pueden estar sin
sustituir o sustituidas del modo indicado
anteriormente.
\newpage
Los sustituyentes más preferidos de R^{2} se
eligen entre:
- 1-2 sustituyentes elegidos
entre flúor;
- un sustituyente elegido entre: cloro, bromo,
NO_{2}, ciano; y
- 1-2 sustituyentes elegidos
entre:
- a)
- metilo, trifluormetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, metoxi, trifluormetoxi, etoxi, n-propoxi o i-propoxi, dichos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, etoxi, n-propoxi y i-propoxi están opcionalmente sustituidos por OH, metoxi, amino, NH(CH_{3}) o N(v)2;
- b)
- NR^{111}R^{112}, en el que tanto R^{111} como R^{112} son con independencia H o metilo, o R^{112} es fenilo o bencilo;
- c)
- NHCOR^{117}, en el que R^{117} es metilo o metoxi; y
- e)
- CONH_{2}, CONH(CH_{3}), CON(CH_{3})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}:
Con preferencia especial, R^{3} es
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
La definición más especialmente preferida de R^{3} es
ciclopentilo o ciclohexilo.
R^{4a}, R^{4b}, R^{5}:
Los sustituyentes más preferidos R^{4a},
R^{4b}, R^{5} son con independencia entre sí H, hidroxi,
halógeno, ciano, nitro, metilo, CF_{3}, metoxi, carboxi, amino,
-NMe_{2}, -CONH_{2}, -CO-NHMe,
-CO-NMe_{2}; en particular H, metilo o metoxi.
R^{4a} es con preferencia H o metilo. De modo muy especialmente
preferido, por lo menos dos de los sustituyentes elegidos entre
R^{4a}, R^{4b}, R^{5} son H.
R^{N1}, R^{N2}, R^{N3},
R^{N4}:
R^{N1} se elige con preferencia entre H,
alquilo C_{1-4}; o
R^{N2}, R^{N3} se eligen con independencia
entre H, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo; y
en el caso de un grupo
N(R^{N2})R^{N1}, los sustituyentes R^{N2} y
R^{N1} pueden estar unidos entre sí mediante un enlace covalente
para formar un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 eslabones, que puede
tener adicionalmente un heteroátomo elegido entre O, N y S, dicho
heterociclo está opcionalmente sustituido del modo ya definido.
Se incluyen dentro del alcance de esta invención
son todos los compuestos de la fórmula I que figuran en las tablas
1 y 2. Los compuestos de estas tablas poseen un valor IC_{50}
inferior a 1 \muM (intervalo B definido a continuación).
La capacidad de los compuestos de la fórmula (I)
para inhibir la síntesis de RNA por acción de la
RNA-polimerasa dependiente de RNA del HCV puede
demostrarse por cualquier ensayo capaz de medir la actividad de la
RNA-polimerasa dependiente de RNA. Un ensayo
adecuado se describe en los ejemplos.
Para demostrar que los compuestos de la
invención provocan la inhibición específica de la polimerasa del HCV
se ensayan los compuestos para determinar su actividad inhibidora
en una prueba que permita medir la actividad de una
RNA-polimerasa dependiente del RNA diferente de la
polimerasa del HCV o en una prueba de la
RNA-polimerasa dependiente del DNA.
Cuando un compuesto de la fórmula (I), o una de
sus sales terapéuticamente aceptable, se emplea como agente
antivírico, se administrará por vía oral, tópica o sistémica a los
mamíferos, p.ej. humanos, ganado vacuno, cerdos, perros, gatos,
conejos o ratones, en un vehículo que contenga uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, la proporción de los mismos se
determina por solubilidad y naturaleza química del compuesto, la
vía de administración elegida y la práctica biológica estándar.
Para la administración oral se puede formular el
compuesto o una sal terapéuticamente aceptable del mismo en formas
de presentación unitarias, por ejemplo cápsulas o tabletas, cada una
de ellas contendrá una cantidad predeterminada del ingrediente
activo, comprendida entre 25 y 500 mg, en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Para la administración tópica puede formularse
el compuesto en vehículos farmacéuticamente aceptados que contengan
del 0,1 al 5 por ciento, con preferencia del 0,5 al 5 por ciento de
agente activo. Tales formulaciones pueden presentarse en forma de
soluciones, cremas o lociones.
Para la administración parenteral se administra
el compuesto de la fórmula (I) por vía intravenosa, subcutánea o
intramuscular, en composiciones con vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables. Para la administración por inyección
es preferido el uso de los compuestos en solución en un vehículo
acuoso estéril, que pueden contener otros materiales disueltos, por
ejemplo tampones o conservantes, así como cantidades suficientes de
sales farmacéuticamente aceptables o de glucosa para hacer que la
solución sea isotónica.
Los vehículos y excipientes idóneos para las
formulaciones recién mencionadas se describen en manuales
farmacéuticos, p.ej. en el Remington "The Science and Practice of
Pharmacy", 19ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn.,
1995, o en "Pharmaceutical Dosage Forms and Drugs Delivery
Systems", 6ª ed., H.C. Ansel y col., coord., Williams &
Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995.
La dosificación del compuesto puede variar con
la forma de administración y el agente activo concreto que se haya
elegido. Variará además con el hospedante concreto que está sometido
al tratamiento. En general, un tratamiento se inicia con pequeños
incrementos hasta llevar al efecto óptimo. Por lo general, el
compuesto de la fórmula I se administra de modo especialmente
deseable en un nivel de concentración que proporcione en general
resultados antivíricos eficaces sin provocar efectos secundarios
nocivos ni dañinos.
Para la dosificación oral se administra el
compuesto o una sal terapéuticamente aceptable del mismo en una
cantidad comprendida entre 10 y 200 mg por kilogramo de peso
corporal al día, siendo preferido el intervalo de 25 a 150 mg por
kilogramo.
Para la dosificación sistémica se administra el
compuesto de la fórmula (I) en una dosis de 10 mg a 150 mg por
kilogramo de peso corporal al día, aunque es posible introducir
variaciones en estos intervalos. Con el fin de lograr resultados
eficaces es muy deseable emplear al un nivel de dosis comprendido
entre 10 mg y 100 mg por kilogramo de peso corporal.
Si las composiciones de esta invención contienen
una combinación de un compuesto de la fórmula I y uno o más agentes
terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el
agente adicional deberán estar presentes en niveles de dosis
comprendidos entre el 10 y el 100% con mayor preferencia entre el 80
y el 80% de la dosis administrada normalmente en un régimen de
monoterapia.
Si estos compuestos o sus sales
farmacéuticamente aceptables se formulan junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, la composición resultante podrá
administrarse "in vivo" a mamíferos, por ejemplo el
hombre, para inhibir la polimerasa del HCV o para tratar o prevenir
la infección del virus HCV. Este tratamiento puede realizarse
también empleando el compuesto de esta invención en combinación con
agentes que incluyan, pero no se limiten a: agentes
inmunomoduladores, tales como las interferonas \alpha, \beta o
\gamma; otros agentes antivíricos, por ejemplo la ribavirina,
amantadina; otros inhibidores de la polimerasa del NS5B del HCV;
inhibidores de otras dianas del ciclo vital del HCV, incluyendo,
pero sin limitarse a ellos: la helicasa, la proteasa NS2/3, la
proteasa NS3 o el sitio de entrada al ribosoma interno (IRES); o
combinaciones de los mismos. Los agentes adicionales pueden
combinarse con los compuestos de esta invención para crear una forma
de dosificación individual. Como alternativa, estos agentes
adicionales pueden administrarse a un mamífero por separado, como
integrantes de una forma de dosificación múltiple.
La síntesis de los compuestos de esta invención
se lleva a cabo con preferencia aplicando los procedimientos
descritos en los ejemplos, incluida cualquier adaptación de estos
procedimientos y/o aplicando pasos adicionales de síntesis que los
expertos ya conocen. Por ejemplo, los compuestos intermedios ácido
carboxílico o ácido tiocarboxílico (I'' en los esquemas descritos a
continuación), requeridos para la obtención de los compuestos de la
fórmula I, pueden obtenerse por los procedimientos o sus
adaptaciones descritos en el documento WO 03/010141 o WO
02/04425.
La presente invención se ilustra con más detalle
mediante los ejemplos no limitantes que siguen. Los procedimientos
de síntesis propiamente dichos que se describen en los ejemplos de 1
a 6 no son objeto de la presente invención. Todas las reacciones se
efectúan en atmósfera de nitrógeno o de argón. Las temperaturas se
indican en grados centígrados. La cromatografía flash se realiza en
gel de sílice. Los porcentajes o proporciones de las soluciones
expresan una relación de volumen a volumen, a menos que se indique
otra cosa. Los análisis por espectrometría de masas se registran
por espectrometría de masa en modo espray de electrones. Antes y
después se emplean las abreviaturas y símbolos siguientes.
AcOH: ácido acético;
BOP: hexafluorfosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio;
BroP: hexafluorfosfato de
bromotris(dimetilamino)fosfonio;
Bu: butilo;
DCC:
1,3-diciclohexil-carbodiimida;
DCM: diclorometano;
DIEA: diisopropiletilamina;
DMAP: 4-(dimetilamino)piridina;
DMF: N,N-dimetilformamida;
DMSO: sulfóxido de dimetilo;
EDAC: véase EDC;
EDC:
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida,
clorhidrato;
ES-: espray de electrones (ionización
negativa);
ES+: espray de electrones (ionización
positiva);
Et: etilo;
Et2O: éter de dietilo;
EtOAc: acetato de etilo;
EtOH: etanol;
HATU: hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
HPLC: cromatografía de líquidos de alta
eficacia;
iPr: isopropilo;
iPrOH: isopropanol;
Me: metilo;
MeCN: acetonitrilo;
MeOH: metanol;
EM (ES): espectrometría de masa de espray de
electrones;
Ph: fenilo;
Ra-Ni: níquel Raney
RT, t.amb.: temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC)
TBME: éter de metilo y
tert-butilo;
TBTU: tetrafluorborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
tBu: tert-butilo;
TFA: ácido trifluoracético;
THF: tetrahidrofurano;
CCF: cromatografía de capa fina;
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la obtención de las
acilsulfonamidas de la fórmula general I:
Los derivados de acilsulfonamida de la fórmula
general I (Z = NR^{N2}SO_{2}R^{C}) de esta invención se
obtienen con preferencia activando en primer lugar el grupo
carboxilo (o análogo tio) del correspondiente derivado ácido
carboxílico (o análogo tio) de la fórmula I' y en segundo lugar
condensando el derivado ácido carboxílico activado (o análogo tio)
con sulfonamidas aplicando procedimientos estándar descritos en el
esquema siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
en el que A, B, de M^{1} a
M^{4}, R^{2}, R^{3}, Y^{1}, Z, R^{N2} y R^{C} tienen los
significados definidos anteriormente, Z se define como
NR^{N2}SO_{2}R^{C} y el guión (-) significa un enlace sencillo
o
doble.
El derivado de ácido carboxílico (o análogo tio)
de la fórmula I', incluidos sus ésteres, se sintetizan con
preferencia con arreglo o de modo similar a los procedimientos
descritos en los documentos WO 03/010141 y WO 02/04425.
La activación de los ácidos carboxílicos, como
los descritos en el esquema anterior, puede realizarse empleando
reactivos estándar de formación del enlace amida, por ejemplo el
TBTU, HATU, BOP, BroP, EDAC, DCC, cloroformiato de isobutilo y
similares. Como alternativa, la activación del grupo carboxilo puede
realizarse por conversión en el correspondiente cloruro de ácido
antes de la condensación con una sulfonamida. Las sulfonamidas
pueden obtenerse de proveedores comerciales o bien obtenerse a
partir de los correspondientes cloruros de sulfonilo empleando una
solución de amoníaco en un disolvente inerte, por ejemplo el
dioxano, THF o similares.
Se obtienen los derivados de acilsulfonildiamida
de la fórmula general I(Z =
NR^{N3}SO_{2}N(R^{N2})R^{N1}) por
condensación del derivado ácido carboxílico de la fórmula general I'
(o el análogo tio) con sulfonildiamidas aplicando procedimientos
estándar que se representan en el siguiente esquema.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que A, B, de M^{1} a
M^{4}, R^{2}, R^{3}, Y^{1}, R^{N1}, R^{N2} y R^{N3}
tienen los significados definidos anteriormente, Z se define como
NR^{N3}SO_{2}N(R^{N2})R^{N1} y el guión (-)
significa un enlace sencillo o
doble.
El derivado ácido carboxílico (o el análogo tio)
de la fórmula I', incluidos sus ésteres, se sintetizan con
preferencia con arreglo o de modo similar a los procedimientos
descritos en los documentos WO 03/010141 y WO 02/04425.
La activación de ácidos carboxílicos, por
ejemplo los descritos en el esquema, puede realizarse empleando
reactivos estándar que formen el enlace amida, como son el TBTU,
HATU, BOP, BroP, EDAC, DCC, cloroformiato de isobutilo y similares.
Como alternativa, la activación del grupo carboxilo puede realizarse
por conversión en el correspondiente cloruro de ácido antes de la
condensación con una sulfonildiamida. Las sulfonildiamidas de la
fórmula HNR^{N3}SO_{2}N(R^{N2})R^{N1},
requeridas para el segundo paso del esquema, pueden obtenerse por
métodos ya conocidos, por ejemplo calentamiento de las aminas de la
fórmula R^{N3}NH_{2} con sulfamida en un disolvente adecuado
(p.ej. dioxano), a una temperatura comprendida entre 80 y 160ºC.
Estos procedimientos se han descrito en la bibliografía técnica
(p.ej. R. Sarges, Journal of Medicinal Chemistry 19,
695-709, 1976).
Se añade a temperatura ambiente el
4-aminobenzoato de metilo (30,23 g, 200 mmoles) a
una mezcla de yodo (60,91 g, 240 mmoles) y sulfato de plata (81,07
g, 260 mmoles) en 1 l de etanol. Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 18 horas, se filtra a través de Celite y se
concentra el líquido filtrado a sequedad a presión reducida. Se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(230-400 mesh) y se eluye con acetato de etilo al
1% en hexano, obteniéndose 35 g (63%).
Se agita durante dos horas una mezcla del
anterior
4-amino-3-yodobenzoato
de metilo (27,69 g, 100 mmoles), ciclopentanona (52,8 ml, 600
mmoles) y sulfato sódico anhidro (1000 g, 142 mmoles) en 500 ml de
ácido acético glacial. Se añade en porciones el
triacetoxiborohidruro sódico sólido (76,92, 345 mmoles) y se agita a
temperatura ambiente durante 16 h. Se vierte cuidadosamente la
mezcla sobre 900 ml de una solución acuosa fría saturada de
bicarbonato sódico y se extrae con 150 ml (3x) de acetato de etilo.
Se seca la fracción de acetato de etilo y se concentra. Por
purificación con gel de sílice y acetato de etilo al 0,5% en hexano
se obtienen 24 g (70%).
Se calienta a 100ºC durante 6 horas una mezcla
del anterior
4-(N-ciclopentilamino)-3-yodobenzoato
de metilo (22,42 g, 65 mmoles), acetato de paladio (738 mg, 3,28
mmoles), cloruro de litio (2,757 g, 65 mmoles), acetato potásico
(12,757 g, 92,30 mmoles) y
1-trimetilsilil-1-propino
(28,70 ml, 192,56 mmoles) en 390 ml de DMF. Se vierte la mezcla
sobre 500 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se
extrae con acetato de etilo. Se seca la fracción de acetato de
etilo fracción, se concentra y se semipurifica por cromatografía
flash empleando gel de sílice y acetato de etilo al 0,1% en hexano.
Añadiendo hexano al compuesto semipurificado se obtienen 16 g de
cristales blancos (75%).
Se disuelve el anterior
1-ciclopentil-3-metil-2-trimetilsililindol-5-carboxilato
de metilo (16,45 g, 50 mmoles) en 500 ml de diclorometano, enfriado
a 0ºC. Se añade lentamente una solución de bromo (1 M, 45 ml, 45
mmoles) en diclorometano y se agita durante 30 minutos. Se evapora
el disolvente a presión reducida, se cromatografía a través de gel
de sílice con acetato de etilo al 0,1%, obteniéndose un compuesto
semipuro. Por adición de hexano se obtienen 12 g (71%).
Se disuelve el anterior
2-bromoindol (1,53 g, 4,55 mmoles, 1,0 equiv.) en
THF anhidro (20 ml) y se enfría la solución a -78ºC en atmósfera de
argón. Se añade por goteo el n-BuLi (solución en
hexano, 4,78 mmoles, 1,05 equiv.) y se agita la mezcla en frío
durante 30 min. Se añade por goteo el borato de trimetilo (0,62 ml,
5,46 mmoles, 1,2 equiv.), se agita la solución a -78ºC durante 40
min y después a 0ºC durante 1 h. Finalmente se deja calentar la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añade más THF (20
ml). Se añaden la para-tolilfosfina (0,083 g, 0,27
mmoles, 0,06 equiv.) y 2-bromopiridina (0,86 g, 5,46
mmoles, 1,2 equiv.) y se desgasifica la solución por burbujeo de
argón a su través durante 30 min. Se añaden el acetato de paladio
(10 mg, 0,046 mmoles, 0,01 equiv.), carbonato potásico anhidro (1,26
g, 9,1 mmoles, 2 equiv.) y MeOH (20 ml) y se mantiene la mezcla en
ebullición a reflujo durante una noche en atmósfera de argón.
Se enfría a t.amb., se le añaden TBME (12 ml) y
agua (12 ml), se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa
con más TBME (2 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran,
obteniéndose un residuo, que se purifica por cromatografía flash a
través de gel de sílice empleando como eluyente EtOAc al
5-10% en hexano: 1,21 g (79%).
Se disuelve el anterior éster metílico (1,10 g,
3,29 mmoles) en una mezcla 1:1 de THF-MeOH (10 ml) y
se le añade NaOH acuoso 6 N (4,2 ml, 5 equiv.). Se agita la mezcla
a 60ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se
le añade agua (15 ml). Se filtra la suspensión y se lava el líquido
filtrado amarillo con TBME (2 x 20 ml) y hexano (20 ml). Se añade
por goteo HCl conc. (1,9 ml) agitando hasta pH 8, después se añade
AcOH (3 ml) hasta pH 2. Se enfría la suspensión y se recoge el
sólido blanco por filtración. Después se seca el producto con
vacío: 0,90 g (86%).
Paso
1
Se suspende el ácido
3-amino-2-metilbenzoico
(15,00 g, 0,099 moles) en MeOH (150 ml) y se le añade por goteo el
cloruro de tionilo (25,33 ml, 0,347 moles, 3,5 equiv.). Se calienta
la mezcla a 70ºC durante una noche. Después de enfriar a t.amb. se
eliminan los componentes volátiles a presión reducida y se tritura
el residuo con éter (150 ml). Se filtra el sólido y se seca (18,36
g). Se suspende el sólido en DCM (600 ml) y se le añade una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (250 ml). Después de agitar
durante 15 minutos se separa la fase orgánica y se lava
sucesivamente con una solución de NaHCO_{3} (2 x 250 ml), agua
(250 ml) y salmuera (250 ml). Se seca la solución
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a sequedad,
obteniéndose la anilina deseada (14,8 g, rendimiento = 90%).
Pasos 2 y
3
Se disuelve el éster obtenido en el paso previo
(12,50 g, 75,6 mmoles) en DCM (190 ml) y se le añade el
dimetilacetal del metiltioacetaldehído (10,1 ml, 75,6 mmoles). Se
enfría la solución a -30ºC. Se le añade la
N-clorosuccinimida (10,10 g, 75,6 mmoles) en 6
porciones durante 30 minutos. Después se le añade por goteo la
trietilamina (10,6 ml, 75,6 mmoles) durante 10 min, se agita durante
15 min más, se retira el baño de enfriamiento y se calienta a
reflujo. Pasadas 5 h se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se
concentra a sequedad. Se disuelve el residuo en éter (750 ml) y se
le añade HCl 2M (303 ml). Se agita a t.amb. durante 1,5 h, se
separa la fase etérea y se lava con una solución de NaHCO_{3} (2 x
150 ml) y salmuera (250 ml). Se extrae la fase ácida acuosa
original con DCM (2 x 100 ml), se lavan los extractos del modo
indicado antes y se reúnen con la primera fase etérea. Se reúnen
las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran a
sequedad y se purifica el material por cromatografía flash a través
de gel de sílice empleando como eluyente hexano al
30-0% en DCM, obteniéndose el derivado
3-tiometilindol deseado (9,37 g).
Paso
4
Se disuelve el tiometil-indol
obtenido en el paso anterior (8,37 g, 35,4 mmoles) en EtOH absoluto
(220 ml) y se le añade níquel Raney (Ra-Ni, 25 g).
Después de agitar a t.amb. durante 3 h, se añade otra porción de
Ra-Ni (15 g) y se continúa la agitación durante 45
min más. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado a
sequedad, obteniéndose el indol deseado (6,26 g, 93%).
Paso
5
Se disuelve el éster indol obtenido en el paso
anterior (4,00 g, 21 mmoles) en una mezcla de MeOH (18 ml) y agua
(18 ml). Se añade el KOH (11,86 g, 210 mmoles) y se agita la mezcla
a 75ºC durante 2 h. Se añade por goteo la ciclohexanona (7,26 g, 74
mmoles, 3 equiv.) durante 15 min y se continúa la agitación a 75ºC
durante una noche. S elimina el MeOH a presión reducida y al residuo
se le añade agua (500 ml). Se separa por filtración el material
insoluble y se lava la fase acuosa con TBME (200 ml). Se acidifica
la fase acuosa a pH 4 con ácido fórmico para producir un
precipitado blanco que se recoge por filtración, se lava con agua y
se seca. Se obtiene el ciclohexenilindol deseado (4,77 g, 89%).
Paso
6
Se disuelve el anterior derivado de ciclohexeno
(4,70 g, 18 mmoles) en MeOH (1 L) y se le añade
Pd(OH)_{2} al 20% sobre C (0,24 g). Se hidrogena la
mezcla (presión de H_{2} gas = 60 psi) durante 7 h, se filtra y
se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con MeOH (100
ml), se recoge el sólido por filtración y se seca (3,50 g).
Paso
7
Se disuelve el ácido carboxílico del paso 6
(3,44 g, 13 mmoles) en DMF (22 ml), se le añade K_{2}CO_{3}
anhidro (2,55 g, 18 mmoles) y después yodometano (2,09 g, 15
mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una
noche, después se vierte sobre agua (60 ml) y se acidifica a pH 4
con HCl 4 N (10 ml). Se extrae el producto con éter (3 x 150 ml) y
se lava con agua (4 X 90 ml) y salmuera (90 ml). Se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminan los disolventes, obteniéndose el
éster metílico deseado en forma de sólido blanco (3,44 g).
Paso
8
Se disuelve el derivado indol del paso 7 (3,20
g, 12 mmoles) en una mezcla de THF (30 ml) y CHCl_{3} (30 ml) y
se enfría la solución a -5ºC. Se añade en porciones el tribromuro de
piridinio (5,17 g, 16 mmoles) manteniendo la temperatura interna a
-5ºC. Después de agitar a -5ºC durante 1 h se deja calentar la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra a
sequedad. Se añade agua (50 ml) y se extrae el producto con éter (3
x 100 ml). Se lava el extracto con agua (2 X 90 ml) y salmuera (90
ml) y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se eliminan los disolventes a
presión reducida, formándose un residuo que se purifica por
cromatografía flash empleando como eluyente EtOAc al 10% en hexano.
Se obtiene el bromuro deseado en forma de sólido (3,23 g).
Paso
9
Se disuelve el bromoindol de paso 8 (3,10 g, 8,9
mmoles) en una mezcla de tolueno (20 ml), EtOH (20 ml) y agua (14
ml). Se le añaden el ácido 3-furilborónico (1,27 g,
11,3 mmoles), LiCl (0,75 g, 17,7 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (2,35
g, 22,1 mmoles). Se desgasifica la solución por burbujeo de gas
argón a su través durante 30 min y se le añade la
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,41 g,
0,35 mmoles). Se calienta la mezcla a 80ºC durante 3 h, se enfría a
temperatura ambiente y se extrae con TBME (350 ml) empleando agua
(90 ml) para el enjuague de los sólidos insolubles. Se separa la
fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces más con TBME (2
X 150 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua (2 X 100 ml) y
salmuera (100 ml), se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a
sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía flash empleando
como eluyente EtOAc al 5-15% en hexano (3,0 g). El
anterior indol protegido puede saponificarse para obtener el ácido
carboxílico libre del modo descrito en el ejemplo 3.
Realizando la misma serie de reacciones descrita
en el ejemplo 2 del documento WO 03/010141 pero partiendo del ácido
indol-5-carboxílico se obtiene el
2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-5-carboxilato
de metilo que se transforma en el ácido
3-ciclohexil-2-furan-3-il-1H-indol-5-carboxílico
aplicando el método descrito en los ejemplos 3 y 4.
Paso
1
Se suspenden el ácido
4-metilsalicílico (32,1 g, 0,21 moles) y carbonato
potásico (61,2 g, 0,44 moles) en acetona (300 ml) y se calienta la
mezcla a la temperatura de reflujo. Se añade el sulfato de dimetilo
(66,5 g, 0,53 moles) por goteo en 1 h y se continúa la agitación a
reflujo durante una noche. Se añade más sulfato de dimetilo (30 ml)
y carbonato potásico (2 x 15 g), requiriéndose el reflujo durante 24
h más para completar la reacción. Se enfría la mezcla reaccionante
a temperatura ambiente y se separan por filtración las sales
inorgánicas, empleando acetona para los lavados. Se concentra el
líquido filtrado a presión reducida y se disuelve el residuo
aceitoso en MeOH (300 ml). Se añade hidróxido amónico concentrado
(90 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se elimina el metanol con vacío y se reparte el residuo
entre éter (300 ml) y agua (200 ml). Se separa la fase orgánica, se
lava con salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Por evaporación del
éter se obtiene el producto di-metilado deseado en
forma de aceite amarillo (38,1 g) que se emplea directamente en el
paso siguiente.
Paso
2
Se disuelve el éster obtenido en el paso
anterior (38,0 g, 0,21 moles) en AcOH (250 ml) y se le añade por
goteo a temperatura ambiente con agitación durante 30 min el bromo
(37,2 g, 0,23 moles, 1,1 equiv.). Una vez finalizada la adición se
agita la mezcla reaccionante durante una hora más, entonces el
análisis por CCF indica que la conversión es completa. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre agua (1 l) y se le añade cuidadosamente
el Na_{2}CO_{3} con agitación hasta que la mezcla sea neutra. Se
recoge por filtración el precipitado blanco mate que se ha formado,
se lava con agua y se seca, obteniéndose el derivado bromo deseado
(47,2 g).
Paso
3
Se añade en pequeñas porciones el derivado bromo
obtenido en el paso anterior (44,5 g, 0,17 moles) a H_{2}SO_{4}
conc. (170 ml) y se agita la mezcla en un baño de
hielo-sal hasta que la totalidad de los sólidos se
hayan disuelto. Se añade por goteo HNO_{3} conc. (17 ml) durante
20 min y se continúa la agitación durante una hora más en el baño
de hielo. Se vierte lentamente la mezcla reaccionante sobre
agua-hielo (2 l) y se recoge por filtración el
sólido amarillo precipitado. Se lava el sólido con agua, una
solución de NaHCO_{3} y de nuevo agua. Después de secar se
obtiene el derivado nitro deseado en forma de sólido anaranjado
(36,8 g).
Paso
4
Se disuelve el producto obtenido en el paso
anterior (129,0 g, 0,42 moles) en DMF (400 ml) y se le añade en una
porción el DMF-dimetilacetal (151,6 g, 1,27 moles, 3
equiv.). Se calienta la mezcla a 110-120ºC en
atmósfera de argón hasta que, en base al análisis por CCF, se
considere que la reacción ha finalizado (24 h). Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se eliminan los componentes
volátiles con vacío, obteniéndose un residuo de color oscuro
(\sim180 g). Por trituración con éter-THF se
obtiene la enamina deseada en forma de cristales rojos (72 g).
Paso
5
Se disuelve la enamina obtenida en el paso
anterior (72,0 g, 0,20 moles) en una mezcla de THF (600 ml) y MeOH
(600 ml). Se calienta la solución de color rojo oscuro a 30ºC y se
le añade níquel Raney (18 g). Después se le añade por goteo durante
30 min la hidrazina hidratada (11,6 g, 0,23 mole, 1,15 equiv.). Se
eleva la temperatura de la reacción a 50ºC y en 30 min se le añade
una segunda porción de hidrazina hidratada (11,6 g, 0,23 moles,
1,15 equiv.). Se agita a 50ºC durante una noche, se añade más níquel
Raney (20 g) e hidrazina hidratada (11,6 g, 0,23 mole, 1,15 equiv.)
y se continúa la agitación a 50ºC durante 7 h más, entonces, en
base al análisis por CCF, se considera que la reacción ha
finalizado. Después de enfriar se separa el catalizador por
filtración a través de un lecho de Celite y se concentra el líquido
filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo de color marrón
oscuro en EtOAc (3 L) y se lava la solución con agua (1,5 l), HCl
del 10% (1 l) y salmuera (700 ml). Después de secar
(Na_{2}SO_{4}) y eliminar los disolventes se obtiene el derivado
bromoindol deseado en forma de sólido marrón (35 g).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Paso
6
Se disuelve el derivado bromoindol obtenido en
el paso anterior (35 g) en MeOH (1 l) y se le añade la trietilamina
(16,3 g, 1,2 equiv.) y después Pd al 10% sobre C (1,06 g). Se agita
la mezcla con presión de hidrógeno (35 psi) hasta que finaliza la
reacción (7 h). Entonces se separa el catalizador por filtración y
se eliminan los componentes volátiles a presión reducida. Se
disuelve el residuo en EtOAc (700 ml) y se lava la solución con HCl
del 10% (300 ml), agua (350 ml), NaHCO_{3} (350 ml) y salmuera. Se
seca la solución (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión
reducida, obteniéndose el indol deseado en forma de sólido marrón
oscuro (25 g).
Se saponifica este derivado indol en condiciones
estándar y se transforma en los inhibidores finales del modo
descrito en los ejemplos 3 y 4.
Se ensayan los compuestos de la invención para
determinar su actividad inhibidora de la polimersa (NS5B)
dependiente del RNA del virus de la hepatitis C con arreglo al
método descrito en el documento WO 03/010141.
Se ensayan los compuestos de la invención para
determinar su actividad inhibidora de la
RNA-polimerasa dependiente de RNA del virus de la
polio y de la RNA-polimerasa II dependiente del DNA
del timo bovino, en el formado descrito en el documento WO
03/010141 para la polimerasa del HCV, excepto que en lugar de la
polimerasa NS5B del HCV se emplea otra polimerasa.
En las siguientes tablas 1 y 2 se aplica la
ecuación siguiente:
IC_{50}: A = 20 \ \mu M - 1 \ \mu
M \ y \ B < 1 \ \mu
M
Se obtienen los siguientes compuestos, en los
que A, B, R^{2}, R^{3} y Z tienen los significados definidos en
la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se obtienen los compuestos siguientes, en los
que R^{2}, R^{3}, R^{4a} y Z tienen los significados definidos
en la tabla 2. El número de posición p es 2 ó 3 e indica el átomo
de C al que está unido el grupo C(=O)-Z.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (27)
1. Un enantiómero, diastereoisómero o tautómero
de un compuesto, representado en la fórmula I:
en la
que
- - - - - indica un
enlace sencillo o doble;
B es -N- y A es =CR^{1}- o =N-; o
B es =C- y A es O, S o NR^{1};
R^{1} se elige entre el grupo formado por: H y
alquilo C_{1-6};
el grupo -C(=Y^{1})-Z está
unido con enlace covalente a M^{2} o M^{3},
M^{1} es CR^{4a},
M^{2} o M^{3}, si no está unido a
-C(=Y^{1})-Z, es CR^{5},
M^{4} es CR^{4b},
y además uno o dos grupos elegidos entre
M^{1}, M^{2}, M^{3} y M^{4} pueden ser también N, con la
condición de que el grupo M^{2} o M^{3} al que está unido el
-C(=Y^{1})-Z sea un átomo de C,
Y^{1} es O;
Z se define como
NR^{N2}-SO_{2}-R^{C} o
NR^{N3}-SO_{2}-N(R^{N2})R^{N1},
en el que R^{N1} o cualquier heterociclo formado por R^{N1} y
R^{N2} está opcionalmente sustituido por R^{60}; dicho R^{C}
es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, (alquil
C_{1-3})-cicloalquilo
C_{3-6}, alquenilo C_{2-6},
fenilo, Het, (alquil
C_{1-3})-fenilo, (alquil
C_{1-3})-Het, dichos alquilo,
cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, alquenilo,
fenilo, Het, alquil-fenilo, o
alquil-Het, están opcionalmente sustituidos por
1-4 sustituyentes elegidos entre R^{60}; y
R^{2} es R^{21}, dicho R^{21} es fenilo o
un Het elegido entre el grupo de las fórmulas
y dicho R^{21} está opcionalmente
sustituido por
R^{150};
R^{3} se elige entre cicloalquilo
C_{3-7};
R^{4a}, R^{4b}, R^{5} con independencia
entre sí son H o tienen la definición de R^{150};
R^{60} se define como 1-4
sustituyentes elegidos con independencia entre:
- 1-3 sustituyentes elegidos
entre halógeno;
- un sustituyente elegido entre: NO_{2},
ciano, azido; y
- 1-3 sustituyentes elegidos
entre:
- a)
- alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, (alquil C_{1-3})-cicloalquilo C_{3-7}, todos ellos están opcionalmente sustituidos por R^{150};
- b)
- OR^{O};
- e)
- N(R^{N2})R^{N1};
- f)
- N(R^{N2})COR^{C};
- j)
- COOR^{O};
- k)
- CON(R^{N2})R^{N1};
- l)
- fenilo, Het, (alquil C_{1-3})-fenilo o (alquil C_{1-3})-Het,
dicho Het se elige entre furano,
tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano,
piridinilo, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina,
morfolina, tiomorfolina, homopiperidina y homopiperazina; todos
ellos están opcionalmente sustituidos por R^{150};
dichos R^{O}, R^{C} se definen con
independencia como alquilo C_{1-6}; o R^{O}
tienen también opcionalmente la definición de H;
dichos R^{N1}, R^{C} y/o R^{O} están
opcionalmente sustituidos por R^{150} ya definido,
R^{150} se define como 1-4
sustituyentes elegidos con independencia entre:
- 1-3 sustituyentes flúor;
- un sustituyente elegido entre: cloro, bromo,
yodo, NO_{2}, ciano, azido; y
- 1-3 sustituyentes elegidos
entre:
- a)
- alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, (alquil C_{1-3})-cicloalquilo C_{3-6}, todos ellos están opcionalmente sustituidos por R^{160};
- b)
- OR^{O};
- e)
- N(R^{N2})R^{N1};
- f)
- N(R^{N2})COR^{C};
- j)
- COOR^{O};
- k)
- CON(R^{N2})R^{N1};
dichos R^{O}, R^{C} se definen con
independencia como alquilo C_{1-6}; o R^{O} se
define también opcionalmente como H;
dichos R^{N1}, R^{C} y/o R^{O} están
opcionalmente sustituidos por R^{160} ya definido;
R^{160} se define como 1, 2 ó 3 sustituyentes
elegidos con independencia entre:
- 1, 2 o 3 sustituyentes flúor; y
- un sustituyente elegido entre cloro, bromo,
yodo, CN, nitro, metilo, trifluormetilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, COOH,
COOCH_{3}, OH, O CH_{3}, OCF_{3}, NH_{2}, NHCH_{3},
N(CH_{3})_{2}, SO_{2}NH_{2}, NHCOCH_{3},
SO_{2}NHCOCH_{3} o CONH_{2}, CONHCH_{3} y
CON(CH_{3})_{2};
R^{N1} es H, alquilo
C_{1-6}; y
R^{N2}, R^{N3} son con independencia H,
CH_{3}, alquilo C_{2-6}; o
en el caso de un grupo
N(R^{N2})R^{N1} los sustituyentes R^{N2} y
R^{N1} pueden estar unidos entre sí con enlace covalente para
formar un heterociclo que contiene N, saturado o insaturado, de 4,
5, 6 ó 7 eslabones, que opcionalmente tiene 1-3
heteroátomos elegidos entre O, N y S;
dicho Het se define como un heterociclo de 4, 5,
6 ó 7 eslabones, que tiene 1-4 heteroátomos elegidos
entre O, N y S;
o una sal de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1
elegido entre el grupo formado por compuestos de las fórmulas de
I.1 a I.5
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, Y^{1}, Z, M^{1}, M^{2}, M^{3} y M^{4} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{1} es H, CH_{3}, etilo o isobutilo.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} es H o CH_{3}.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{1} es CH_{3}.
6. El compuesto según una o más de las
reivindicaciones anteriores, en el que Z es
NR^{N3}-SO_{2}-N(R^{N2})R^{N1},
dicho R^{N1} o cualquier heterociclo formado por R^{N1} y
R^{N2} está opcionalmente sustituido por R^{60}, y dichos
R^{N3}, R^{N2}, R^{N1} y R^{60} tienen los significados
definidos en la reivindicación 1.
7. El compuesto según una o más de las
reivindicaciones anteriores, en el que Z es
NR^{N2}-SO_{2}-R^{C}, dicho
R^{C} está opcionalmente sustituido por R^{60}, y dichos
R^{N2}, R^{C} y R^{60} tienen los significados definidos en
la reivindicación 1.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z es NH-SO_{2}-R^{C}, dicho
R^{C} se elige entre el grupo formado por metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina,
piperazina, fenilo, bencilo, tiofeno, furano, pirrol, imidazol,
pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridazina, pirimidina, pirazina,
diazepina, azepina, todos ellos están opcionalmente sustituidos por
1-3 sustituyentes elegidos entre R^{60}, dicho
R^{60} tiene el significado definido en la reivindicación 1.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo
o cicloheptilo.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en
el que R^{3} es ciclopentilo o ciclohexilo.
11. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que R^{4a}, R^{4b}, R^{5} son en cada caso H, metilo o
metoxi.
12. El compuesto según una o más de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{4a} es H o metilo.
13. El compuesto según una o más de las
reivindicaciones anteriores, en el que por lo menos dos de los
sustituyentes elegidos entre R^{4a}, R^{4b}, R^{5} son H.
14. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una o más de las reivindicaciones de 1 a 13, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la obtención de un
inhibidor de la polimerasa del HCV.
15. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una o más de las reivindicaciones de 1 a 13, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la obtención de un
inhibidor de la actividad de la enzima NS5B de la
RNA-polimerasa dependiente de RNA, codificada por
el HCV.
16. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una o más de las reivindicaciones de 1 a 13, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la obtención de un
inhibidor de la replicación del HCV.
17. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una o más de las reivindicaciones de 1 a 13, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento y/o la prevención de una
infección vírica, con preferencia de una infección del HCV.
18. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una o más de las reivindicaciones de 1 a 13, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una
infección del HCV en un mamífero, que consiste en administrar al
mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto de la fórmula I en
combinación con otro agente antivírico.
19. Una composición farmacéutica para el
tratamiento o prevención de una infección del HCV, que contiene una
cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I según una o más de
las reivindicaciones de 1 a 13, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. La composición según la reivindicación 19
que contiene además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o
más agentes antivíricos.
21. La composición según la reivindicación 20,
en la que dicho agente antivírico se elige entre: ribavirina y
amantadina.
22. La composición según la reivindicación 20,
en la que el agente antivírico es otro agente
anti-HCV.
23. La composición farmacéutica según la
reivindicación 22, en la que el agente anti-HCV
adicional es un agente inmunomodulador, elegido en especial entre
las interferonas \beta, \delta, \gamma y \omega.
24. Una composición según la reivindicación 22,
en la que dicho agente anti-HCV adicional es otro
inhibidor de la polimerasa del HCV.
25. La composición según la reivindicación 22,
en la que el agente anti-HCV adicional es un
inhibidor de la proteasa NS3 del HCV.
26. La composición según la reivindicación 22,
en la que el agente anti-HCV adicional es un
inhibidor de otra diana del ciclo vital del HCV.
27. Una composición según la reivindicación 26,
en la que dicho inhibidor de otra diana del ciclo vital del HCV es
un agente que inhibe una diana elegida entre la helicasa del HCV, la
proteasa NS2/3 del HCV y el IRES del HCV.
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