ES2315635T3 - Formulaciones farmaceuticas liquidas de palonosetron. - Google Patents
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Abstract
Una solución farmacéuticamente estable para prevenir o reducir la emesis que comprende: a) de 0,03 mg/ml a 0,2 mg/ml de hidrocloruro de palonosetrón y b) un portador farmacéuticamente aceptable a un pH de 4,0 a 6,0 que comprende un agente quelante.
Description
Formulaciones farmacéuticas líquidas de
palonosetrón.
La presente invención se refiere a la vida útil
de formulaciones líquidas estables de palonosetrón que son
especialmente útiles en la preparación de medicamentos orales e
inyectables en forma de soluciones farmacéuticas que comprenden:
- a)
- de 0,03 mg/ml a 0,2 mg/ml de hidrocloruro de palonosetrón, y
- b)
- un portador farmacéuticamente aceptable a un pH de 4,0 a 6,0 que comprende un agente quelante.
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La emesis es una consecuencia devastadora de la
terapia citotóxica, la radioterapia, y de cuadros postoperatorios
que afecta drásticamente a la calidad de vida de los pacientes
sometidos a dichos tratamientos. En los últimos años se ha
desarrollado un tipo de fármacos denominados agonistas del receptor
5-HT_{3} (5-hidroxitriptamina)
para el tratamiento de dicha emesis mediante la antagonización de
funciones cerebrales asociadas al receptor
5-HT_{3}. Véase Drugs Acting on
5-Hydroxytryptamine Receptors: The Lancet Sep. 23,
1989 y sus referencias. Este tipo de fármacos comprende ondasetrón,
granisetrón, alosetrón, tropisetrón, y dolasetrón. Estos
antagonistas 5-HT_{3} a menudo se administran de
forma intravenosa justo antes de iniciar la quimioterapia o la
radioterapia, y pueden administrarse más de una vez en el transcurso
del ciclo de quimioterapia o radioterapia. Adicionalmente, estos
fármacos a menudo se administran en forma de comprimidos o de
elixires orales, tanto para suplementar la administración
intravenosa como para facilitar la utilización del fármaco en el
ámbito doméstico en caso de que el paciente se
auto-administre el tratamiento
quimioterapéutico.
Ya que algunos agentes quimioterapéuticos pueden
inducir la emesis durante largos periodos de varios días, incluso
cuando solamente se administran una vez, sería deseable administrar
un fármaco inhibidor de la emesis, tal como un antagonista
5-HT_{3}, cada día hasta que el riesgo de emesis
haya disminuido sustancialmente. Este tipo de agonistas
5-HT_{3} no se han mostrado especialmente útiles a
este efecto, de hecho los agonistas 5-HT_{3}
comercializados en la actualidad se han mostrado menos efectivos
para controlar la nausea y el vómito retardado que para controlar la
emesis aguda. Sabra, K, Choice of a 5HT_{3} Receptor Antagonist
for the Hospital Formulary. EHP, Oct. 1996;2 (suppl
1):S19-24.
Recientemente, se han llevado a cabo
investigaciones clínicas con palonosetrón, un nuevo agonista del
receptor 5-HT_{3} descrito en la patente US
5.202.333. Estas investigaciones han mostrado que el fármaco es un
orden de magnitud más potente que la mayoría de los agonistas del
receptor 5-HT_{3} existentes, que
sorprendentemente presenta una vida media de aproximadamente 40
horas, y que es efectivo en la reducción de nauseas de aparición
retardada inducidas por agentes quimioterapéuticos. Sin embargo, la
formulación de palonosetrón en formulaciones líquidas no es fácil,
normalmente por causas de estabilidad. El ejemplo 13 de la patente
US 5.202.333 describe una formulación intravenosa de palonosetrón
que contiene los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación tiene un pH de 3,7 y una
estabilidad inferior al período de 1-2 años
requerido por las autoridades sanitarias de varios países.
Tang et al. (Anesth Analg 1998;
87:462-7) describen una solución isotónica de
palonosetrón HCl con NaCl preparada extemporáneamente.
El ondansetrón, sus usos, y los medicamentos
preparados con ondansetrón están descritos en las patentes US
4.695.578, 4.753.789, 4.929.632, 5.240.954, 5.344.658, 5.578.628,
5.578.632, 5.922.749, 5.622.720, 5.955.488, y 6.063.802.
GlaxoSmithKline lo comercializa bajo el nombre de Zofran® indicado
para la prevención de nauseas y vómitos postoperatorios (NVPO),
nauseas y vómitos inducidos por quimioterapia del cáncer (NVIQ), y
nauseas y vómitos inducidos por radioterapia (NVIR) y está
disponible en forma de inyección, comprimidos y solución, y en forma
de Zofran ODT® (ondansetrón) comprimidos desintegrables
oralmente.
El granisetrón, sus usos, y los medicamentos
preparados con granisetrón se describen en las patentes US
4.886.808, 4.937.247, 5.034.398 y 6.294.548. Roche Laboratories Inc.
lo comercializa bajo el nombre de Kytril®, indicado para la
prevención de nauseas y vómitos asociados a la quimioterapia o la
radioterapia, y se ofrece en forma de comprimido, solución oral, y
como inyección.
El alosetrón, sus usos, y los medicamentos
preparados con alosetrón se describen en las patentes US 5.360.800 y
6.284.770. GlaxoSmithKline lo comercializa bajo el nombre de
Lotronex®.
El tropisetrón se comercializa bajo el nombre de
Navoban® (Novartis)
CAS-89565-68-4
(tropisetrón);
CAS-105826-92-4
(hidrocloruro de tropisetrón) y está indicado para el tratamiento de
NVPO y NVIQ.
El dolasetrón, sus usos, y los medicamentos
preparados con dolasetrónondansetrón están descritos en las patentes
US 5.011.846, y 4.906.755. Aventis Pharmaceuticals Inc. lo
comercializa como Anzemet®, indicado para la prevención tanto de
NVPO como de NVIQ, y está disponible en forma de comprimido o de
solución intravenosa.
Así, es necesaria una formulación de
palonosetrón con una mayor estabilidad y por lo tanto con una mayor
vida útil. Además, es necesario disponer de un intervalo de
concentraciones apropiado del antagonista del receptor
5-HT_{3} y sus portadores farmacéuticamente
aceptables que facilite la preparación de una formulación con dicha
mayor estabi-
lidad.
lidad.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una formulación de hidrocloruro de palonosetrón con una
mayor estabilidad farmacéutica para la prevención y/o la reducción
de la emesis.
Otro objeto de la invención es proporcionar un
intervalo de concentraciones aceptable en el que se estabilice una
formulación que contiene hidrocloruro de palonosetrón.
Otro objeto de la invención es proporcionar una
formulación de palonosetrón que permita un almacenamiento
prolongado.
Otro objeto de la invención es proporcionar una
formulación de palonosetrón que permita una esterilización
terminal.
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Los inventores de la presente invención han
realizado una serie de descubrimientos que dan soporte a una
formulación de palonosetrón sorprendentemente efectiva y versátil
para el tratamiento y la prevención de la emesis. Estas
formulaciones son estables durante periodos de tiempo superiores a
24 meses a temperatura ambiente, y por lo tanto pueden almacenarse
sin refrigeración, y fabricarse utilizando procesos no asépticos de
esterilización terminal.
En un aspecto de la invención, los inventores
han descubierto que las formulaciones que incluyen el principio
activo palonosetrón a veces sólo requieren, para el tratamiento de
la emesis, 1/10 partes de la cantidad que sería necesaria de otros
principios activos conocidos previamente, lo que sorprendentemente
permite el uso de concentraciones de palonosetrón muy inferiores a
las que se esperarían normalmente. Así, la invención proporciona una
solución farmacéuticamente estable para la prevención o la
disminución de la emesis que comprende a) entre aproximadamente 0,03
mg/ml y aproximadamente 0,2 mg/ml de hidrocloruro de palonosetrón; y
b) un portador farmacéuticamente aceptable a un pH de entre 4,0 a
6,0 que comprende un agente quelante.
Los inventores han descubierto que es posible
aumentar la estabilidad de las formulaciones de palonosetrón
mediante el ajuste del pH de la formulación y/o las concentraciones
de los excipientes. En otra realización, la invención proporciona
una solución estable farmacéuticamente para prevenir o disminuir la
emesis tal como se describe arriba, que también comprende tampón de
citrato de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 milimoles; y de
aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1,0 mg/ml de EDTA.
Los inventores también han descubierto que la
adición de manitol y un agente quelante puede aumentar la
estabilidad de las formulaciones de palonosetrón. Por lo tanto, en
otra realización, la invención proporciona una solución
farmacéuticamente estable para prevenir o reducir la emesis como se
describe arriba y que también comprenden.
"Vial" es un pequeño recipiente de vidrio
sellado con tapas y juntas apropiadas, pueden utilizarse otros
recipientes primarios adecuados, por ejemplo, pero sin que suponga
una limitación, jeringas precargadas. Vial también se refiere a un
recipiente sellado de un solo uso para medicación, e incluye viales
de cristal rompibles y no rompibles, viales rompibles de plástico,
recipientes en miniatura con cierre de rosca, y cualquier otro tipo
de recipiente de un tamaño apropiado para contener una sola unidad
de dosificación de palonosetrón (normalmente aproximadamente 5
ml).
A lo largo de la presente descripción, la
palabra "comprender", así como sus variantes "comprende" o
"comprendiendo", pretenden incluir el elemento, número o paso,
o los grupos de elementos, números o pasos descritos, pero no
pretenden excluir ningún otro elemento, número o paso, o grupo de
elementos, números o pasos.
"Palonosetrón" se refiere a
(3aS)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo]2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1-oxo-1Hbenz[de]isoquinolina,
preferiblemente en forma de monohidrocloruro. El monohidrocloruro
de palonosetrón se puede representar con la siguiente estructura
química:
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\vskip1.000000\baselineskip
Concentraciones - cuando en el presente
documento se proporcionan concentraciones de palonosetrón, la
concentración se expresa en peso de la base libre. Las
concentraciones de los otros ingredientes se expresan en peso del
ingrediente añadido a la solución.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a
aquello que es útil para la preparación de una composición
farmacéutica que es en general segura, no tóxica, y que no es
indeseable biológicamente ni de cualquier otra manera, e incluye
cualquier elemento aceptable para uso farmacéutico en veterinaria o
en salud humana.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se
refiere a sales que son farmacéuticamente aceptables, tal como se ha
descrito arriba, y que presentan la actividad farmacológica deseada.
Tales sales comprenden las sales de adición ácida formadas con
ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y
similares; o con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido
ciclopentapropionico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido
láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico,
ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfonico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalensulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-en-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido
4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-en-1-carboxílico),
ácido 3-fenilpropionico, ácido trimetilacético,
ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico,
ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido
salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables
pueden formarse en presencia de un protón ácido capaz de reaccionar
con bases orgánicas o inorgánicas. Las bases inorgánicas apropiadas
comprenden hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases
orgánicas apropiadas comprenden etanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y
similares.
El hecho de que a veces el palonosetrón pueda
ser formulado para el tratamiento de la emesis a concentraciones
1/10 veces la cantidad que sería necesaria de otros principios
activos conocidos previamente, sorprendentemente permite el uso de
concentraciones de palonosetrón muy inferiores a las que se
utilizarían normalmente. Así, la invención proporciona una solución
farmacéuticamente estable para la prevención o la disminución de la
emesis que comprende a) de aproximadamente 0,03 mg/ml a
aproximadamente 0,2 mg/ml de hidrocloruro de palonosetrón; y b) un
portador farmacéuticamente aceptable a un pH de 4,0 a 6,0 que
comprende un agente quelante. De manera similar, en otra
realización de la invención se proporciona un procedimiento para la
formulación de una solución estable farmacéuticamente de
palonosetrón HCl que comprende la mezcla de aproximadamente 0,03
g/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml de palonosetrón HCl con un portador
farmacéuticamente aceptable a un pH de 4,0 a 6,0 que comprende un
agente quelante. En otras realizaciones, la formulación comprende
palonosetrón HCl en una concentración más óptimamente de
aproximadamente 0,05 mg/ml.
Una ventaja adicional asociada con las dosis más
bajas de palonosetrón intravenoso es la capacidad de administrar el
fármaco en un único bolo intravenoso en un único periodo corto de
tiempo. Este periodo de tiempo generalmente es de aproximadamente 10
a aproximadamente 60 segundos, o de aproximadamente 10 a
aproximadamente 40 segundos, y más preferiblemente de
aproximadamente 10 a 30 segundos. En una realización particular el
palonosetrón se suministra en viales que comprenden 5 ml de
solución, lo que equivale a aproximadamente 0,25 mg de palonosetrón
a una concentración de aproximadamente 0,05 mg/ml.
Los inventores han descubierto que es posible
aumentar la estabilidad de las formulaciones de palonosetrón
mediante el ajuste del pH de la formulación y/o las concentraciones
de los excipientes. En otras realizaciones, el pH es de
aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5, y de manera más
óptimamente aproximadamente 5,0. El experto en la materia dispone de
muchos ejemplos de soluciones apropiadas para el ajuste del pH de
una formulación. Dos soluciones de ejemplo serían soluciones de
hidróxido de sodio y de ácido clorhídrico, cualquiera de las cuales
puede utilizarse para ajustar el pH de la formulación.
En otra realización, la invención proporciona
una solución estable farmacéuticamente para la prevención o la
disminución de la emesis que comprende de aproximadamente 0,03 a
aproximadamente 0,2 mg/ml de palonosetrón HCl y (i) de
aproximadamente 10 a aproximadamente 100 milimoles de tampón de
citrato, y/o (ii) de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1,0
mg/ml de EDTA en un portador farmacéuticamente aceptable a un pH de
4,0 a 6,0. De manera similar, en otra realización de la invención se
proporciona un procedimiento para formular una solución estable
farmacéuticamente de palonosetrón que comprende la mezcla de
aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg/ml de palonosetrón HCl
y (i) de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 milimoles de
tampón de citrato, y/o (ii) de aproximadamente 0,005 a
aproximadamente 1,0 mg/ml de EDTA en un portador farmacéuticamente
aceptable a un pH de 4,0 a 6,0. El tampón de citrato puede estar en
forma de ácido cítrico y/o una sal de ácido cítrico, tal como
citrato trisódico. En varias realizaciones, los rangos de uno o más
de los ingredientes mencionados pueden modificarse como se describe
a continuación:
- \bullet
- La formulación comprende palonosetrón HCl en una concentración de aproximadamente 0,03 mg/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml de hidrocloruro de palonosetrón, y más óptimamente de aproximadamente 0,05 mg/ml.
- \bullet
- La formulación puede comprender un tampón de citrato en una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 milimoles, o 15-30 milimoles.
- \bullet
- La formulación puede comprender EDTA en una concentración de aproximadamente 0,005 mg/ml a aproximadamente 1,0 mg/ml, o de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,7 mg/ml, y más óptimamente de aproximadamente 0,5 mg/ml.
Los inventores también han descubierto que la
adición de manitol y un agente quelante puede aumentar la
estabilidad de las formulaciones de palonosetrón. Por lo tanto, en
otra realización de la invención se proporciona una solución
farmacéuticamente estable para prevenir o reducir la emesis que
comprende a) palonosetrón HCl a una concentración de 0,03 mg/ml a
0,2 mg/ml b) un portador farmacéuticamente aceptable a un pH de 4,0
a 6,0, donde el portador farmacéuticamente aceptable comprende un
agente quelante y manitol. De manera similar, en otra realización de
la invención se proporciona un procedimiento para la formulación de
una solución farmacéuticamente estable de palonosetrón que
comprende la mezcla de a) palonosetrón HCl a una concentración de
0,03 mg/ml a 0,2 mg/ml y b) un portador farmacéuticamente aceptable
a un pH de 4,0 a 6,0, donde el portador farmacéuticamente aceptable
comprende un agente quelante y manitol. Preferiblemente, el agente
quelante es EDTA, y en varias realizaciones de la invención la
concentración del agente quelante es de aproximadamente 0,005 mg/ml
a aproximadamente 1,0 mg/ml o de aproximadamente 0,05 mg/ml a
aproximadamente 1,0 mg/ml o de aproximadamente 0,3 mg/ml a
aproximadamente 0,7 mg/ml, o más óptimamente de aproximadamente 0,5
mg/ml. En varias realizaciones, la concentración de manitol es de
aproximadamente 10,0 mg/ml a aproximadamente 80,0 mg/ml, de
aproximadamente 20,0 mg/ml a aproximadamente 60,0 mg/ml, o de
aproximadamente 40,0 a aproximadamente 45,0 mg/ml.
Las formulaciones inyectables normalmente se
formulan como soluciones acuosas en las que el agua es el excipiente
principal. Generalmente, las formulaciones orales difieren de las
inyectables por la presencia adicional de aromatizantes, colorantes,
o agentes espesantes. Los edulcorantes naturales o sintéticos
comprenden, entre otros, manitol, sorbitol, sacarosa, sacarina,
aspartamo, acelsulfamo K, o ciclamato. Generalmente, estos agentes
están presentes en concentraciones por encima de 100 mg/ml o 250
mg/ml cuando se utilizan como edulcorantes, a diferencia de la
concentración de 41,5 mg/ml de manitol descrita en algunas de las
realizaciones de la invención, en las que el manitol actúa
simplemente como agente de tonicidad.
Las formulaciones de la presente invención son
particularmente apropiadas para su uso como formulaciones líquidas
inyectables y orales, aunque, como es evidente para el experto en la
materia, estas soluciones pueden tener usos alternativos. Por
ejemplo, pueden utilizarse como intermedios en la preparación de
otras formas farmacéuticas de dosificación. De manera similar,
pueden tener otras vías de administración, tales como la intranasal
o la inhalación. Las formulaciones inyectables pueden comprender
cualquier vía, tales como intramuscular, intravenosa o
subcutánea.
Otras realizaciones se refieren a mejoras para
facilitar el almacenamiento o la fabricación de formulaciones de
palonosetrón. En particular, los inventores han descubierto que las
formulaciones de la presente invención pueden almacenarse durante
largos periodos a temperatura ambiente. Así, en otra realización de
la invención se proporciona un procedimiento de almacenamiento de
uno o más recipientes que contienen una solución de palonosetrón o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables que comprende: a)
proporcionar una habitación que comprende dicho recipiente o
recipientes; b) ajustar o mantener la temperatura de la habitación a
más de aproximadamente 10, 15, o 20 grados Celsius; y c) almacenar
los recipientes en dicha habitación durante 1 mes, 3 meses, 6 meses,
un año, 18 meses, 24 meses o más (preferiblemente sin exceder los 36
meses), donde (i) la concentración de palonosetrón HCl es de
aproximadamente 0,03 mg/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml, (ii) el pH
de la solución es de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0,
(iii) la solución comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente
100 milimoles de tampón citrato y de aproximadamente 0,005 a
aproximadamente 1,0 mg/ml de EDTA.
La estabilidad de las formulaciones anteriores
también es apropiada para procesos de esterilización terminal en los
procesos de fabricación. Por lo tanto, en otra realización de la
invención se proporciona un procedimiento para el llenado de un
recipiente que contiene la solución de palonosetrón o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables que comprende: a) proporcionar
uno o más recipientes estériles abiertos (preferiblemente viales de
5 ml); b) llenar dichos recipientes con una solución de palonosetrón
en un ambiente no aséptico; c) sellar dichos recipientes llenos; y
d) esterilizar dichos recipientes llenos y sellados, donde (i) la
concentración de palonosetrón HCl es de aproximadamente 0,03 mg/ml a
aproximadamente 0,2 mg/ml, (ii) el pH de la solución es de
aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0, (iii) la solución
comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 milimoles de
tampón citrato y de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1,0
mg/ml de EDTA como agente quelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un estudio para determinar el efecto
del pH en formulaciones que comprenden hidrocloruro de palonosetrón
midiendo la estabilidad a 80ºC a pH 2,0, 5,0, 7,4, y 10,0. Los
resultados indicaron que la mejor estabilidad del hidrocloruro de
palonosetrón se dio a pH 5,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un estudio de optimización de la
formulación utilizando un programa de ordenador experimental.
Veinticuatro lotes del producto farmacéutico se analizaron para
determinar los intervalos de concentración apropiados de
hidrocloruro de palonosetrón (0,05 mg/ml a 5,0 mg/ml), tampón de
citrato (0 a 80 mM) y EDTA (0 a 0,10%). Los niveles de EDTA y de
tampón citrato se seleccionaron en base a la formulación óptima, que
se formuló con EDTA 0,05% y tampón citrato 20 mM a pH 5,0. Los
resultados de este estudio indicaron que la concentración de
palonosetrón también fue uno de los factores críticos para la
estabilidad química, mostrando la mayor estabilidad con las
concentraciones inferiores de palonosetrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones de hidrocloruro de
palonosetrón en tampón de citrato se prepararon incluyendo también
a) cloruro de sodio o b) manitol. La formulación de hidrocloruro de
palonosetrón que incluía manitol mostró una estabilidad superior. El
nivel óptimo de manitol necesario para una solución isotónica fue
4,15%.
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación descrita a continuación es una
formulación farmacéutica representativa que contiene palonosetrón y
que es útil para formulaciones intravenosas, u otras formulaciones
líquidas del fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación descrita a continuación es una
formulación farmacéutica representativa que contiene palonosetrón y
que es útil para formulaciones orales, u otras formulaciones
líquidas del fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudió la estabilidad física y química del
palonosetrón HCl en concentraciones de 5 \mug/ml y 30 \mug/ml en
inyecciones de dextrosa 5%, 0,9% de cloruro de sodio, 5% dextrosa en
inyección de cloruro de sodio 0,45%, y 5% de dextrosa en inyección
de Ringer lactato. Las mezclas se evaluaron durante 14 días a 4ºC en
la oscuridad y durante 48 horas a 23ºC bajo luz fluorescente.
Se prepararon muestras de prueba de las
soluciones de infusión de palonosetrón HCl en bolsas de cloruro de
polivinilo (PVC) a concentraciones de 5 y 30 \mug/ml. Se evaluó la
estabilidad física y química de muestras tomadas al inicio y después
de 1, 3, 5, 7, y 14 días de almacenamiento 4ºC y después de 1, 4,
24, y 48 horas a 23ºC. La estabilidad física se evaluó utilizando la
observación visual bajo la luz normal de la habitación y utilizando
un haz de luz monodireccional de alta intensidad. Además, la
turbidez y el contenido de partículas se midieron electrónicamente.
La estabilidad química del fármaco se evaluó utilizando una técnica
analítica de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) que
determina la estabilidad.
Todas las muestras se mantuvieron estables
durante el estudio. La solución se mantuvo clara y no se observaron
cambios, o si se encontraron fueron cambios leves en la cantidad de
partículas y en el grado de opacidad. Adicionalmente, no hubo
pérdida de palonosetrón HCl, o fue muy leve, en ninguna de las
muestras a ninguna de las temperaturas durante todo el periodo del
estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudió la estabilidad física y química de
palonosetrón HCl 0,25 mg mezclado con dexametasona (en forma de
fosfato sódico) 10 mg o 20 mg en inyección de dextrosa 5% o en
inyección de cloruro de sodio 0,9% en minibolsas de cloruro de
polivinilo (PVC), y también se mezclaron con 3,3 mg dexametasona (en
forma de fosfato sódico) en inyección de dextrosa 5% o inyección de
cloruro de sodio 0,9% en jeringas de polipropileno a 4ºC en la
oscuridad durante 14 días y a 23ºC expuestas a la luz fluorescente
normal del laboratorio durante 48 horas.
Se prepararon muestras de prueba de cada
solución de infusión en minibolsas de cloruro de polivinilo (PVC)
con palonosetrón HCl 5 \mug/ml y dexametasona (en forma de fosfato
sódico) 0,2 mg/ml y también 0,4 mg/ml. Además, se prepararon 10 ml
de solución de prueba en jeringas de polipropileno de 20 ml con 25
\mug/ml de palonosetrón HCl con 0,33 mg/ml de dexametasona (en
forma de fosfato sódico). Se evaluó la estabilidad física y química
de muestras tomadas al inicio y después de 1, 3, 7, y 14 días de
almacenamiento a 4ºC y después de 1, 4, 24, y 48 horas a 23ºC. La
estabilidad física se evaluó utilizando la observación visual bajo
la luz normal de la habitación y utilizando un haz de luz
monodireccional de alta intensidad. Además, la turbidez y el
contenido de partículas se midieron electrónicamente. La estabilidad
química del fármaco se evaluó utilizando una técnica analítica de
cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) para la
determinación de la estabilidad.
Todas las muestras se mantuvieron físicamente
estables durante el estudio. Las soluciones se mantuvieron claras y
no se observaron cambios, o si se encontraron fueron cambios leves
en la cantidad de partículas y en el grado de opacidad. Además, no
hubo pérdida de palonosetrón HCl y dexametasona, o fue muy leve, en
ninguna de las muestras a ninguna de las temperaturas durante todo
el periodo del estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido
gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden
excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a
este respecto.
\bullet US 5202333 A [0004] [0004]
\bullet US 4695578 A [0007]
\bullet US 4753789 A [0007]
\bullet US 4929632 A [0007]
\bullet US 5240954 A [0007]
\bullet US 5344658 A [0007]
\bullet US 5578628 A [0007]
\bullet US 5578632 A [0007]
\bullet US 5922749 A [0007]
\bullet US 5622720 A [0007]
\bullet US 5955488 A [0007]
\bullet US 6063802 A [0007]
\bullet US 4886808 A [0008]
\bullet US 4937247 A [0008]
\bullet US 5034398 A [0008]
\bullet US 6294548 B [0008]
\bullet US 5360800 A [0009]
\bullet US 6284770 A [0009]
\bullet US 5011846 A [0011]
\bullet US 4906755 A [0011]
\bullet Drugs Acting on
5-Hydroxytryptamine Receptors. The Lancet, 23
September 1989 [0002]
\bulletSABRA, K. Choice of a 5HT3
Receptor Antagonist for the Hospital Formulary. EHP, October
1996, vol. 2 (1), S19-24 [0003]
\bulletTANG et al. Anesth
Analg, 1998, vol. 87, 462-7 [0006]
Claims (11)
1. Una solución farmacéuticamente estable para
prevenir o reducir la emesis que comprende:
- a)
- de 0,03 mg/ml a 0,2 mg/ml de hidrocloruro de palonosetrón y
- b)
- un portador farmacéuticamente aceptable a un pH de 4,0 a 6,0 que comprende un agente quelante.
2. La solución de la reivindicación 1 donde la
concentración del hidrocloruro de palonosetrón es de 0,05 mg/ml.
3. La solución de la reivindicación 1 donde el
pH es de 4,5 a 5,5.
4. La solución de la reivindicación 1 donde el
portador farmacéuticamente aceptable comprende de 0,005 mg/ml a 1,0
mg/ml de EDTA.
5. La solución de la reivindicación 1 donde el
portador farmacéuticamente aceptable comprende manitol.
6. La solución de la reivindicación 1 adaptada
para administración intravenosa.
7. La solución de la reivindicación 1 adaptada
para administración oral.
8. La solución de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores presentada en forma de dosis de
administración unitaria que comprende 5 ml de solución en un
vial.
9. La solución de la reivindicación 1, que
comprende hidrocloruro de palonosetrón, manitol, de 10 a 100 mmoles
de un tampón de citrato, y agua, a un pH de 4,5 a 5,5.
10. La solución de la reivindicación 9, que
comprende 0,05 mg/ml de hidrocloruro de palonosetrón, basado en la
base libre, 41,5 mg/ml de manitol, 0,5 mg/ml de EDTA, 3,7 mg/ml de
citrato trisódico, 1,56 mg/ml de ácido cítrico, y agua q.s. hasta 1
ml, y pH de 4,5 a 5,5.
11. Uso de (i) un pH de una solución de 4,0 a
6,0, (ii) de 10 a 100 milimoles de tampón de citrato; (iii) de 0,005
a 1,0 mg/ml de EDTA, y (iv) manitol para proporcionar estabilidad a
una solución inyectable de palonosetrón o sus sales
farmacéuticamente aceptables, donde el palonosetrón o sus sales
farmacéuticamente aceptables están en una concentración de 0,03
mg/ml a 0,2 mg/ml.
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Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10393729T5 (de) * | 2002-11-15 | 2005-10-13 | Helsinn Healthcare S.A. | Verfahren zur Behandlung von Emesis |
| US8598219B2 (en) | 2003-01-30 | 2013-12-03 | Helsinn Healthcare Sa | Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron |
| JO2735B1 (en) | 2003-01-30 | 2013-09-15 | هيلسين هيلث كير أس ايه. | Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron |
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| CN100336508C (zh) * | 2005-02-23 | 2007-09-12 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的帕洛诺司琼注射液 |
| CN100455286C (zh) * | 2006-11-21 | 2009-01-28 | 深圳海创医药科技发展有限公司 | 帕洛诺司琼注射液及其制备方法 |
| WO2008153725A2 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-18 | North Carolina State University | Viral nanoparticle cell-targeted delivery platform |
| US20100048607A1 (en) * | 2008-08-25 | 2010-02-25 | Chandrashekhar Kocherlakota | Formulations comprising palonosetron |
| WO2010077669A2 (en) | 2008-12-08 | 2010-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Palonosetron formulation |
| US20130213393A1 (en) | 2009-12-22 | 2013-08-22 | Evoke Pharma, Inc. | Nasal formulations of metoclopramide |
| US20120253046A1 (en) | 2009-11-13 | 2012-10-04 | Helsinn Healthcare S.A. | Palonosetron metabolites |
| PT2722045T (pt) | 2009-11-18 | 2016-10-18 | Helsinn Healthcare Sa | Composições para o tratamento de náuseas e vómitos mediadas centralmente |
| EP2722045B1 (en) | 2009-11-18 | 2016-07-06 | Helsinn Healthcare SA | Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting |
| KR101368587B1 (ko) * | 2010-12-27 | 2014-03-05 | 주식회사 삼양바이오팜 | 오심 또는 구토 방지용 조성물 |
| ES2579616T3 (es) | 2011-10-18 | 2016-08-12 | Helsinn Healthcare Sa | Combinaciones terapéuticas de netupitant y palonosetrón |
| US9877959B2 (en) | 2013-12-23 | 2018-01-30 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Pharmaceutical composition containing palonosetron |
| CN104784107A (zh) * | 2014-01-17 | 2015-07-22 | 南京瑞尔医药有限公司 | 一种盐酸托烷司琼口服液的制备方法 |
| KR20160128573A (ko) * | 2015-04-29 | 2016-11-08 | 주식회사 삼양바이오팜 | 약제학적 패키지 |
| PT3435980T (pt) * | 2016-06-06 | 2020-02-21 | Helsinn Healthcare Sa | Formulações injetáveis fisiologicamente equilibradas de fosnetupitant |
| JP6768404B2 (ja) * | 2016-08-12 | 2020-10-14 | 武田テバファーマ株式会社 | パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物 |
| JP6705348B2 (ja) * | 2016-09-23 | 2020-06-03 | ニプロ株式会社 | 液体製剤、及び、パロノセトロンの安定性を向上する方法 |
| JP6642377B2 (ja) * | 2016-10-25 | 2020-02-05 | ニプロ株式会社 | 液体製剤、及び、パロノセトロンの安定性を向上する方法 |
| KR101802183B1 (ko) * | 2016-11-16 | 2017-11-28 | 주식회사 유영제약 | 팔로노세트론을 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물 |
| EP3554489A4 (en) | 2016-12-15 | 2020-06-17 | Evoke Pharma, Inc. | TREATMENT FROM MODERATE TO HEAVY GASTROPARESIS |
| EP3672964A4 (en) | 2017-08-21 | 2021-05-26 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel triple combination formulations for antiemetic therapy |
| WO2019138162A1 (en) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Orion Corporation | Palonosetron for the treatment or prevention of nausea and vomiting |
| JP7090845B2 (ja) * | 2018-08-03 | 2022-06-27 | 高田製薬株式会社 | パロノセトロン含有液体組成物 |
| JP7438802B2 (ja) * | 2020-03-23 | 2024-02-27 | シオノギファーマ株式会社 | パロノセトロン含有組成物 |
| TW202428273A (zh) * | 2023-01-03 | 2024-07-16 | 瑞士商赫爾辛保健公司 | 奈妥吡坦(netupitant)及帕洛諾司瓊(palonosetron)的液態口服調配物 |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS599539B2 (ja) * | 1979-11-13 | 1984-03-03 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリン水溶液及びその製造法 |
| US4695578A (en) | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
| DE3687080T2 (de) | 1985-04-27 | 1993-03-25 | Beecham Group Plc | Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung. |
| US4937247A (en) | 1985-04-27 | 1990-06-26 | Beecham Group P.L.C. | 1-acyl indazoles |
| GB8516083D0 (en) | 1985-06-25 | 1985-07-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5240954A (en) | 1985-06-25 | 1993-08-31 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| US5578628A (en) | 1985-06-25 | 1996-11-26 | Glaxo Group Limited | Medicaments for the treatment of nausea and vomiting |
| US4906755A (en) | 1986-11-03 | 1990-03-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3-(4H)-one and related compounds |
| US5360800A (en) | 1987-09-03 | 1994-11-01 | Glaxo Group Limited | Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives |
| US5011846A (en) | 1988-02-23 | 1991-04-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Medicament compositions derived from quinolizine and quinolizinone and methods of use thereof |
| US5344658A (en) | 1989-06-28 | 1994-09-06 | Glaxo Group Limited | Process and composition using ondansetron |
| GB8914804D0 (en) | 1989-06-28 | 1989-08-16 | Glaxo Group Ltd | Process |
| PL166272B1 (pl) * | 1989-11-28 | 1995-04-28 | Syntex Inc | Sposób wytwarzania nowych addycyjnych soli z kwasami zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL |
| ES2133324T3 (es) | 1991-05-03 | 1999-09-16 | Searle & Co | Compuestos de dibenzoxazepina sustituidos, composiciones farmaceuticas y metodos de uso. |
| US5272137A (en) * | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
| GB9305593D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5567818A (en) * | 1994-07-08 | 1996-10-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes for preparing 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1H-benz[de] isoquinolin-1-one derivatives and intermediates useful therein |
| GB9423588D0 (en) | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
| GB9423511D0 (en) | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
| US5576317A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
| JP3845902B2 (ja) * | 1996-07-09 | 2006-11-15 | ソニー株式会社 | 磁気記録再生装置 |
| ATA156496A (de) | 1996-09-03 | 1997-10-15 | Nycomed Austria Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung |
| GB9625589D0 (en) * | 1996-12-10 | 1997-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US20030095926A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract |
| GB9721139D0 (en) | 1997-10-07 | 1997-12-03 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US6294548B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Multidose vial formulations for administering endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride |
| US6132758A (en) * | 1998-06-01 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stabilized antihistamine syrup |
| DE19833119A1 (de) | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Roche Diagnostics Gmbh | Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol |
| DK1124535T3 (da) * | 1998-10-27 | 2003-01-06 | Alcon Lab Inc | Konserverende system til topisk indgivelige farmaceutiske præparater indeholdende en fedtsyre/aminosyresæbe |
| PL366233A1 (en) * | 2000-12-20 | 2005-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists |
| CN1525856A (zh) | 2001-05-11 | 2004-09-01 | 三菱制药株式会社 | 含吡唑啉酮衍生物的稳定的高浓度注射剂 |
| AU2003237657A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-12 | Epidauros Biotechnologie Ag | Means and methods for improved treatment using "setrones" |
| DE10393729T5 (de) * | 2002-11-15 | 2005-10-13 | Helsinn Healthcare S.A. | Verfahren zur Behandlung von Emesis |
| PL377426A1 (pl) * | 2002-12-19 | 2006-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Podstawione tricykliczne gamma-karboliny jako agoniści i antagoniści receptora serotoninowego |
| NZ541009A (en) | 2003-01-13 | 2007-09-28 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
| US8598219B2 (en) | 2003-01-30 | 2013-12-03 | Helsinn Healthcare Sa | Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron |
| JO2735B1 (en) * | 2003-01-30 | 2013-09-15 | هيلسين هيلث كير أس ايه. | Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron |
| TWI355936B (en) * | 2003-02-18 | 2012-01-11 | Helsinn Healthcare Sa | Uses of palonosetron hydrochloride |
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