RS20050578A - Tečne farmaceutske formulacije palonosetrona - Google Patents

Tečne farmaceutske formulacije palonosetrona

Info

Publication number
RS20050578A
RS20050578A YUP-2005/0578A YUP20050578A RS20050578A RS 20050578 A RS20050578 A RS 20050578A YU P20050578 A YUP20050578 A YU P20050578A RS 20050578 A RS20050578 A RS 20050578A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
palonosetron
solution
solution according
acceptable salt
Prior art date
Application number
YUP-2005/0578A
Other languages
English (en)
Inventor
Giorgio Calderari
Daniele Bonadeo
Roberta Cannella
Enrico Braglia
Riccardo Braglia
Original Assignee
Helsinn Healthcare Sa.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32825409&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20050578(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Helsinn Healthcare Sa., filed Critical Helsinn Healthcare Sa.,
Publication of RS20050578A publication Critical patent/RS20050578A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B3/00—Packaging plastic material, semiliquids, liquids or mixed solids and liquids, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B3/04—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B55/00—Preserving, protecting or purifying packages or package contents in association with packaging
    • B65B55/02—Sterilising, e.g. of complete packages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na stabilne u toku roka upotrebe, tečne formulacije palonosetrona za redukovanje povraćanja koje je izazvano hemoterapijom i radioterapijom. Ove formulacije su posebno korisne kod pripremanja intravenoznih i oralnih tečnih lekova.

Description

TEČNE FARMACEUTSKE FORMULACIJE PALONOSETRONA
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se donosi na stabilne u toku roka upotrebe, tečne formulacije palonosetrona koje su posebno korisne kod pripremanja lekova za oralnu primenu ili primenu putem injekcija.
OSNOVA PRONALASKA
Povraćanje je štetna posledica citotoksične terapije, radioterapije i postoperativnog okruženja, a koji imaju drastičan efekat na kvalitet života ljudi koji se podvrgavaju takvim tretmanima. Poslednjih godina razvijena je klasa lekova koji su označeni kao antagonisti 5-HT3receptora (5-hidroksitriptamin) i koji leče takvo povraćanje i to neutralizacijom moždanih funkcija koje su povezane sa 5-HT3receptorom. PogledatiDrug Acting on 5-Hydroxytryptamine Receptors:The Lancet Sep. 23, 1989, kao i reference koje su ovde citirane. Lekovi ove klase obuhvataju ondansetron, granisetron, alosetron, tropisetron i dolasetron. Ovi anatagonisti 5-HT3često se primenjuju intravenozno malo pre početka hemoterapije ili radioterapije i mogu se primenjivati više od jednog puta u toku ciklusa hemoterapije ili radioterapije. Pored toga, ovi antagonisti često se daju u obliku tableta ili oralnih eliksira i to bilo kao dopuna intravenoznoj primeni, ili da olakšaju kućnu primenu leka ako pacijent sam vrši primenu hemoterapeutskog režima.
S obzirom na to da neki hemoterapeutski agensi mogu da izazovu povraćanje u toku dužeg vremenskog perioda od nekoliko dana, čak i kada su primenjeni samo jednom, bilo bi poželjno primeniti lek koji inhibira povraćanje, kao što je antagonist 5-HT3i to svaki dan sve dok rizik od povraćanja značajno ne opadne. Postojeća klasa antagonista 5-HT3nije se pokazala kao posebno korisna u vezi sa ovom potrebom, zbog toga što je dokazano da su antagonisti 5-HT3receptora koji se trenutno nalaze u prodaji manje efikasni u kontroli prekida mučnine i povraćanja nego u kontroli akutnog povraćanja. Sabra, K,Choise of a SHT^Receptor Antagonist for the Hospital Formulary.EHP, Oct. 1996;2(suppl 1):S 19-24.
Nedavno su izvršena klinička ispitivanja koja su se bavila palonosetronom, novim antagonistom 5-HT3receptora i koja su objavljena u U.S: patent No. 5,202,333. Ova ispitivanja su pokazala daje ovaj lek za red veličine jači od većine postojećih antagonista 5-HT3receptora, da ima neočekivano dug polu-život od oko 40 časova i da je efikasan u redukciji mučnine sa odloženim početkom koja je izazvana hemoterapeutskim agensima. Međutim, formulacija palonosetrona u tečne formulacije ne predstavlja lak zadatak, a što je najvećim delom vezano za probleme stabilnosti formulacije u toku roka upotrebe. U.S. Pat. No. 5,202,333 daje intravenoznu formulaciju palonosetrona u primeru 13 koja sadrži sledeće komponente:
Formulacija ima pH 3.7 i stabilnost u toku roka upotrebe za vremenski period kraći od 1-2 godine, a što je vremenski period koji zahtevaju zdravstveni nadležni organi u različitim zemljama.
Ondansetron, njegova primena i lekovi koji se prave od ondansetrona dati su u U.S. Patent No. 4,695,578, 4,753,789, 4,929,632, 5,240,954, 5,344,658, 5,578,628, 5,578,632, 5,922,794, 5,622,720, 5,955,488 i 6,063,802. Ondasetron komercijalno distribuira GlaxoSmithKline kao Zofran® i naznačen je za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja (PONV), mučnine i povraćanja koji su izazvani hemoterapijom kancera (CINV) i mučnine i povraćanja koji su izazvani radioterapijom (RJNV), dostupan je u obliku injekcija, tableta i rastvora i kao Zofran ODT® (ondansetron) tableta koje se drobe u ustima.
Granisetron, njegova primena i lekovi koji se pripremaju od granisetrona dati su u U.S. Patent No. 4,886,808, 4,937,247, 5,034,398 i 6,294,548. Granisetron komercijalno distribuira Roche Laboratories Inc. kao Kvtril®, naznačen je za prevenciju mučnine i povraćanja povezanog sa hemoterapijom ili radioterapijom i u ponudi je u obliku tablete, oralnog rastvora i kao injekcija.
Alosetron, njegova primena i lekovi koji se pripremaju sa alosetronom dati su u U.S. Patent No. 5,360,800 i 6,284.770. Alosetron komercijalno distribuira GlaxoSmithKline kao Lotronex®.
Tropisetron je komercijalno dostupan kao Navoban® (Novartis) CAS-89565-68-4 (tropisetron); CAS-105826-92-4 (tropisetron hidrohlorid) i naznačen je za primenu kod lečenja PONV i CINV.
Dolasetron, njegova primena i lekovi koji se pripremaju sa odansetronom dati su u U.S. Patent No. 5,011,846 i 4,906,755. Dolasetron komercijalno distribuira Aventis Pharmaceuticals Inc. kao Anzemet®, naznačen je za prevenciju i PONV i CINV i u ponudi je u obliku tablete ili intravenoznog rastvora.
Prema tome, postoji potreba za formulacijom palonosetrona povećane stabilnosti, a time i produženim rokom upotrebe. Takođe postoji potreba za odgovarajućim opsegom koncentracija i antagonista 5-HT3receptora i njegovih farmaceutski prihvatljivih nosača, koje bi olakšale pripremanje formulacije povećane stabilnosti.
Cilj ovog pronalaska je da se obezbedi formulacija palonosetron hidrohlorida povećane farmaceutske stabilnosti za prevenciju i/ili redukciju povraćanja.
Drugi cilj pronalaska je da se obezbedi prihvatljiv opseg koncentracija koje bi stabilizovale formulaciju koja sadrži palonosetron hidrohlorid.
Sledeći cilj pronalaska je da se obezbedi formulacija palonosetrona koja bi omogućila duže vreme čuvanja.
Takođe, cilj ovog pronalaska je i da se obezbedi formulacija palonosetrona koja bi omogućila završnu sterilizaciju.
REZIME PRONALASKA
Pronalazači su ostvarili seriju otkrića koja se odnose na neočekivano efikasnu i prilagodljivu formulaciju za lečenje i prevenciju povraćanja primenom palonosetrona. Ove formulacije su stabilne u roku upotrebe za vremenske periode duže od 24 meseca na sobnoj temperaturi i na osnovu toga mogu da se čuvaju bez rashlađivan]a, a proizvode se korišćenjem nesterilnih postupaka završne sterilizacije.
U jednom aspektu, pronalazači su otkrili da je za formulacije koje obuhvataju aktivni sastojak palonosetron potrebna, u nekim slučajevima, samo 1/10 količine drugih od ranije poznatih jedinjenja za lečenje povraćanja, čime je neočekivano omogućena upotreba koncentracija palonosetrona dosta ispod koncentracija koje bi se obično očekivale. Prema tome, u jednoj varijanti pronalazak daje farmaceutski stabilan rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja koji sadrži a) od oko 0.01 mg/ml do oko 5 mg/ml palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
Pronalazači su dalje otkrili daje podešavanjem pll formulacije i/ili podešavanjem koncentracija inertnog punioca, moguće povećati stabilnost formulacija palonosetrona. Prema tome, u drugoj varijanti, pronalazak daje farmaceutski stabilan rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja koji sadrži a) palonosetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i b) farmaceutski prihvatljiv nosač, sa pH od oko 4.0 do oko 6.0. U sledećoj varijanti pronalazak daje farmaceutski stabilan rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja koji sadrži od oko 0.01 do oko 5.0 mg/ml palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera; i od oko 0.005 do oko 1.0 mg/ml EDTA.
Pronalazači su dalje otkrili da se dodavanjem manitola i helatirajućeg sredstva može povećati stabilnost formulacija palonosetrona. Prema tome, u sledećoj varijanti pronalazak daje farmaceutski stabilan rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja koji sadrži a) palonosetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i b) farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži helatirajuće sredstvo i manitol.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
DEFINICIJE
„Bočica" označava mali stakleni sud hermetički zatvoren najpogodnijim zapušačem i poklopcem, mogu se koristiti i drugi pogodni osnovni sudovi, na primer, ali ne ograničavajući se na, prethodno napunjene špriceve. Posuda takođe označava hermetički zatvorenu bočicu leka koji se koristi samo jednom, te bočice mogu biti staklene
bočice koje se lome i one koje se ne lome, plastične bočice koje se lome, male teglice sa poklopcem koji se zatvara zavrtanjem i bilo koji drugi tip suda veličine koja je podesna za čuvanje samo jedne jedinice doze palonosetrona (tipično oko 5 ml).
U ovoj specifikaciji reč „sadrži", ili njene varijante kao što su „obuhvata" „sastoji se od", trebalo bi razumeti kao obuhvatanje, ubrajanje, sadržavanje navedenog elementa, broja ili koraka, ili grupe elemenata, brojeva ili koraka, a ne izuzimanje, isključivanje bilo kog drugog elementa, broja ili koraka, ili grupe elemenata, brojeva ili koraka.
„Palonosetron" označava (3aS)-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-2-[(S)-l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]2,3,3a,4,5,6-heksahidro-l-okso-lM>enz[<ie]izohinolin i u najpovoljnijem slučaju prisutan je kao monohidrohlorid. Palonosetron monohidrohlorid može biti predstavljen sledećom hemijskom strukturom:
Koncentracije - Ovde date koncentracije palonosetrona su merene kao težina slobodne baze. Koncentracije svih drugih komponenti date su na osnovu težine komponente koja je dodata rastvoru.
"Farmaceutski prihvatljiv" znači koristan za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je u opštem slučaju bezopasna, ne-toksična i koja nije biološki niti na drugi način nepoželjna. Navedeni termin takođe znači i prihvatljiv za veterinarsku primenu, kao i za humanu farmaceutsku primenu.
"Farmaceutski prihvatljive soli" označavaju soli koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je definisano u prethodnom tekstu, a koje poseduju željeno farmakološko dejstvo. Takve soli obuhvataju kisele soli formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina.
propionska kiselina, kaproeva kiselina, enantna kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, o-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfo-kiselina, 2-oksietansulfonska kiselina, benzolsulfonska kiselina, p-hlorobenzolsulfonska kiselina, 2-naftalinsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-l-karbonska kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-en-l-karbonska kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, oksinaftoeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično.
Pored toga, farmaceutski prihvatljive soli mogu da se formiraju kada je priusutni kiselinski proton sposoban da reaguje sa neorganskim ili organskim bazama. Prihvatljive neorganske baze obuhvataju natrijumhidroksid, natrijumkarbonat, kalijumhidroksid, aluminijumhidroksid i kalcij umhidroksid. Prihvatljive organske baze obuhvataju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično.
DISKUSIJA
Činjenica da u nekim slučajevima palonosetron može da se formuliše u koncentracijama od samo oko 1/10 količine drugih od ranije poznatih jedinjenja za lečenje povraćanja, neočekivano omogućava upotrebu koncentracija palonosetrona dosta ispod koncentracija koje bi se obično mogle očekivati. Prema tome, u jednoj varijanti pronalazak daje farmaceutski stabilan rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja koji sadrži a) od oko 0.01 mg/ml do oko 5 mg/ml palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
b) farmaceutski prihvatljiv nosač. Slično tome, u sledećoj varjanti pronalazak daje postupak formulacije farmaceutski stabilnog rastvora palonosetrona koji obuhvata mešanje
od oko 0.01 mg/ml do oko 5 mg/ml palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. U alternativnim varijantama, formulacija obuhvata palonosetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 0.02 mg/ml do oko 1.0 mg/ml, od oko 0.03 mg/ml do oko 0.2 mg/ml, a najpovoljnije oko 0.05 mg/ml.
Posebna prednost povezana sa nižim dozama intravenoznog palonosetrona je mogućnost da se lek primenjuje u jednoj intravenoznoj bolus injekciji u toku kratkog, odvojenog vremenskog perioda. Ovaj vremenski period je u opštem slučaju od oko 10 do oko 60 sekundi, ili oko 10 do oko 40 sekundi, a najpovoljnije oko 10 do 30 sekundi. U jednoj posebnoj varijanti pronalaska palonosetron je dat u posudama koje sadrže 5 ml rastvora, što je jednako sa oko 0.25 mg palonosetrona u koncentraciji od oko 0.05 mg/ml.
Pronalazači su dalje otkrili da se podešavanjem pH formulacije i/ili podešavanjem koncentracija inertnog punioca može povećati stabilnost formulacija palonosetrona. Prema tome, u sledećoj varijanti, pronalazak daje farmaceutski stabilan rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja koji sadrži a) palonosetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
b) farmaceutski prihvatljiv nosač, sa pH od oko 4.0 do oko 6.0. Slično tome, u sledećoj varijanti pronalazak daje postupak formulacije farmaceutski stabilnog rastvora
palonosetrona koji obuhvata mešanje a) palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i b) farmaceutski prihvatljivog nosača, na pH od oko 4.0 do oko 6.0. U alternativnim varijantama, pH je od oko 4.5 do oko 5.5, a najpovoljnije oko 5.0. Stručnjaci poznaju mnoge primere pogodnih rastvora za podešavanje pH formulacije. Dva primera takvih rastvora su rastvor natrijumhidroksida i rastvor hlorovodonične kiseline, pri čemu svaki od njih može biti upotrebljen za podešavanje pH formulacije.
U sledećoj varijanti pronalazak daje farmaceutski stabilan rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja koji sadrži od oko 0.01 do oko 5.0 mg/ml palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (i) od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera i/ili (ii) od oko 0.005 do oko 1.0 mg/ml EDTA. Slično tome, u sledećoj varijanti pronalazak daje postupak formulacije farmaceutski stabilnog rastvora palonosetrona koji obuhvata mešanje od oko 0.01 do oko 5.0 mg/ml palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (i) od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera i/ili (ii) od oko 0.005 do oko 1.0 mg/ml EDTA. Citratni pufer može biti u obliku limunske kiseline i/ili soli limunske kiseline, kao što je trinatrijumcitrat. U različitim varijantama, opseg jedne ili više od prethodno navedenih komponenti može se modifikovati na sledeći način: • Formulacija može da sadrži palonosetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 0.02 mg/ml do oko 1.0 mg/ml. od oko 0.03 mg/ml do oko 0.2 mg/ml palonosetron hidrohlorida, a najpovoljnije oko 0.05 mg/ml. • Formulacija može da sadrži citratni pufer u koncentraciji od oko 10 do oko 40 milimola, ili 15-30 milimola. • Formulacija može da sadrži EDTA u koncentraciji od oko 0.005 mg/ml do oko 1.0 mg/ml, ili oko 0.3 do oko 0.7 mg/ml, a najpovoljnije oko 0.5 mg/ml.
Pronalazači su dalje otkrili da se dodavanjem manitola i helatirajućeg sredstva može povećati stabilnost formulacija palonosetrona. Prema tome, u sledećoj varijanti pronalazak daje farmaceutski stabilan rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja koji sadrži a) palonosetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i b) farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu farmaceutski prihvatljiv nosač obuhvata helatirajuće sredstvo i manitol. Slično tome, u sledećoj varijanti pronalazak daje postupak formulacije farmaceutski stabilnog rastvora palonosetrona koji obuhvata mešanje a) palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i b) farmaceutski prihvatljivog nosača, gde farmaceutski prihvatljiv nosač obuhvata helatirajuće sredstvo i manitol. Helatirajuće sredstvo je poželjno EDTA, a u različitim varijantama pronalaska helatirajuće sredstvo je prisutno u koncentraciji od oko 0.005 do oko 1.0 mg/ml ili od oko 0.05 mg/ml do oko 1.0 mg/ml, ili od oko 0.3 do oko 0.7 mg/ml, ili najpovoljnije oko 0.5 mg/ml. U različitim varijantama pronalaska manitol je prisutan u koncentracijama od oko 10.0 mg/ml do oko 80.0 mg/ml, od oko 20.0 mg/ml do oko 60.0 mg/ml, ili od oko 40.0 do oko 45.0 mg/ml.
Formulacije za injekcije se u tipičnom slučaju formulišu kao vodeni rastvori u kojima je voda primarni inertni punilac. Oralne formulacije razlikovaće se od formulacije za injekcije, najvećim delom po dodatnom prisustvu sredstava za poboljšanje ukusa, sredstava za bojenje ili sredstava koji regulišu viskoznost. Prirodni ili veštački zaslađivači obuhvataju, među drugima, manitol, sorbitol, saharozu, saharin, aspartam, acelsulfam K ili ciklamat. Ova sredstva su uglavnom prisutna u koncentracijama u višku od 100 mg/ml ili 250 mg/ml kada se koriste kao zaslađivači, nasuprot koncentraciji od 41.5 mg/ml manitola koja je opisana u nekim varijantama pronalaska u kojima manitol deluje samo kao sredstvo za regulisanje osmotskog pritiska rastvora.
Formulacije ovog pronalaska posebno su pogodne za primenu u formulacijama za injekcije ili za oralnu primenu, ali jasno je da rastvori mogu da imaju i alternativne primene. Na primer, oni mogu da se koriste kao intermedijeri kod pripremanja drugih farmaceutskih oblika doze. Slično tome, oni mogu da imaju druge načine primene uključujući intranazalnu primenu ili inhalaciju. Formulacije za injekcije mogu da se primenjuju bilo kojim načinom uključujući intramuskularno, intravenozno ili subkutano.
Sledeće varijante odnose se na napredak u jednostavnijem čuvanju i proizvodnji formulacija palonosetrona. Posebno, pronalazači su otkrili da formulacije ovog pronalaska omogućavaju čuvanje proizvoda na sobnoj temperaturi u toku dužih vremenskih perioda. Prema tome, u sledećoj varijanti pronalazak daje postupak čuvanja jedne ili više bočica u kojima se nalazi rastvor palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a koji obuhvata: a) obezbedivanje prostorije sa pomenutom jednom ili više bočica; b) podešavanje ili održavanje temperature prostorije iznad oko 10, 15 ili 20 stepeni Celzijusa; i c) čuvanje pomenutih posuda u pomenutoj prostoriji jedan mesec, 3 meseca, 6 meseci, godinu dana, 18 meseci, 24 meseca ili duže (ali poželjno, ne preko 36 meseci), gde: (i) palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni su u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml, (ii) pH rastvora je od oko 4.0 do oko 6.0, (iii) rastvor sadrži od oko 0.01 do oko 5.0 mg/ml palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera i od oko 0.005 do oko 1.0 mg/ml EDTA, (iv) rastvor sadrži helatirajuće sredstvo, ili (v) rastvor sadrži od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera.
Stabilnost prethodno navedenih formulacija takođe je postignuta zahvaljujući postupcima završne sterilizacije u procesu proizvodnje. Prema tome, u sledećoj varijanti pronalazak daje postupak punjenja bočice u kojoj se nalazi rastvor palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a koji obuhvata: a) nabavku jedne ili više sterilnih otvorenih bočica (poželjno bočice od 5 ml); b) punjenje pomenutih bočica rastvorom palonosetrona u nesterilnoj sredini; c) zatvaranje pomenutih napunjenih bočica; i d) sterilizaciju pomenutih zatvorenih, napunjenih bočica, gde: (i) palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni su u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5 mg/ml, (ii) pH rastvora je od oko 4.0 do oko 6.0, (iii) rastvor sadrži od oko 0.01 do oko 5.0 mg/ml palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera i od oko 0.005 do oko 1.0 mg/ml EDTA, (iv) rastvor sadrži helatirajuće sredstvo, ili (v) rastvor sadrži od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera.
PRIMIRI
PRIMER 1: STABILIZACIONI<p>H
Izvedeno je ispitivanje da bi se utvrdio efekat pH na formulacije koje sadrže palonosetron hidrohlorid, merenjem stabilnosti na 80°C, na pH 2.0, 5.0, 7.4 i 10.0. Rezultati su pokazali daje palonosetron hidrohlorid najstabilniji na pH 5.0.
PRIMER 2: OPSEZI STABILIZACIONIH KONCENTRACIJA
Ispitivanje optimizacije formulacije izvedeno je korišćenjem softvera za eksperimentalni dizajn. Analizirane su dvadeset i četiri količine proizvedenog leka, da bi se ispitali odgovarajući opsezi koncentracija palonosetron hidrohlorida (0.05 mg/ml do 5.0 mg/ml), citratnog pufera (0 do 80 mM) i EDTA (0 do 0.10%). Nivoi EDTA i citratnog pufera izabrani su na osnovu optimalne formulacije, za koju je pokazano daje formulisana sa 0.05% EDTA i 20 mM citratnim puferom na pH 5.0. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su daje koncentracija palonosetrona takođe odlučujući faktor za hemijsku stabilnost, pri čemu je najveća stabilnost zapažena kod najnižih koncentracija palonosetrona.
PRIMER 3: SREDSTVO ZA REGULISANJE OSMOTSKOG PRITISKA
Formulacije palonosetron hidrohlorida u citratnom puferu pripremljene su uključujući bilo a) natrijumhlorid ili b) manitol. Formulacija palonosetron hidrohlorida koja sadrži manitol pokazala je veću stabilnost. Nađeno je daje optimalan nivo manitola koji je potreban za izotoničan rastvor 4.15%.
PRIMER 4: FORMULACIJA I
Sledeća formulacija je tipična farmaceutska formulacija koja sadrži palonosetron koji je koristan za intravenozne formulacije, ili druge tečne formulacije leka.
PRIMER 5: FORMULACIJA II
Sledeća formulacija je tipična farmaceutska formulacija koja sadrži palonosetron koji je koristan za oralne formulacije ili druge tečne formulacije leka.
PRIMER 6: STABILNOST PALONOSETRONA BEZ DEKSAMETAZONA
Ispitivana je fizička i hemijska stabilnost palonosetron HC1 u koncentracijama od 5 (ig/mL i 30 ug/mL u 5% injekciji dekstroze, 0.9% injekciji natrijumhlorida, 5% dekstrozi u 0.45% injekciji natrij umhlorida i 5% dekstrozi u injekciji Ringerovog rastvora sa laktatom. Smeše su ocenjivane u toku 14 dana na 4 °C u mraku i 48 časova na 23 °C pod flurescentnim svetlom.
Test uzorci palonosetron HC1 pripremljeni su u polivinilhloridnim (PVC) kesicama za rastvore za infuziju, u koncentracijama od 5 i 30 ug/mL. Ocenjivanje fizičke i hemijske stabilnosti izvedeno je na uzorcima koji su uzeti na početku, a zatim posle 1, 3, 5, 7 i 14 dana čuvanja na 4°C i posle 1, 4, 24 i 48 časova na 23°C. Fizička stabilnost je ocenjena vizuelnim posmatranjem na normalnoj sobnoj svetlosti i korišćenjem jednosmernog svetlosnog zraka velike jačine. Pored toga, zamućenost i sadržaj čestica mereni su elektronski. Hemijska stabilnost leka ocenjivana je korišćenjem analitičke tehnike tečne hromatografije (HPLC) visoke performanse koja pokazuje stabilnost.
Svi uzorci su bili fizički stabilni u toku ispitivanja. Rastvor je ostao bistar i bilo je malo ili nimalo promena u čestičnom opterećenju i nađen je nivo zamućenja.
Pored toga, bilo je malo ili nimalo gubitka palonosetron HCl-a u svakom od uzoraka na svim temperaturama u toku celokupnog ispitivanja.
PRIMER 7: STABILNOST PALONOSETRONA SA DEKSAMETAZONOM
Ispitivana je fizička i hemijska stabilnost palonosetron HC1 0.25 mg pomešanog sa deksametazonom (kao natrijumfosfat) 10 mg ili 20 mg u injekciji 5% dekstroze ili injekciji 0.9% natrijumhlorida u polivinilhloridnim (PVC) kesicama i takođe pomešanog sa deksametazonom (kao natrijumfosfat) 3.3 mg u 5% injekciji dekstroze ili 0.9% injekciji natrijumhlorida u polipropilenskim špricevima, na 4°C, u mraku, 14 dana i na 23°C, izlaganjem normalnom laboratorijskom fluorescentnom svetlu u trajanju od 48 časova.
Test uzorci palonosetron HC1 0.25 ug/ml sa deksametazonom (kao natrijumfosfat) 0.2 mg/ml i sa 0.4 mg/ml, pripremljeni su u polivinilhloridnim (PVC) kesicama svakog od rastvora za infuziju. Pored toga, palonosetron HC1 25 ug/ml sa deksametazonom (kao natrijumfosfat) 0.33 mg/ml u svakom rastvoru za infuziju, pripremljeni su kao 10 ml test rastvora u polipropilenskim špricevima od 20 ml. Ocenjivanje fizičke i hemijske stabilnosti izvedeno je na uzorcima koji su uzeti na početku i posle 1, 3, 7 i 14 dana čuvanja na 4°C i posle 1, 4, 24 i 48 časova na 23°C. Fizička stabilnost je ocenjivana vizuelnim posmatranjem na normalnom sobnom osvetljenju i korišćenjem jednosmernog zraka svetlosti velike jačine. Pored toga, zamućenost i sadržaj čestica mereni su elektronski. Hemijska stabilnost leka je ocenjivana korišćenjem analitičke tehnike tečne hromatografije (HPLC) visoke performanse koja ukazuje na stabilnost.
Svi uzorci su bili fizički kompatibilni u toku ispitivanja. Rastvori su ostali bistri i nije nađena ili je nađena mala promena u čestičnom opterećenju i nivou zamućenja. Pored toga, nije bilo ili je bilo malo gubitka palonosetron HC1 i deksametazona u bilo kom od uzoraka na bilo kojoj temperaturi u toku celokupnog ispitivanja.
Ovaj pronalazak je opisan uz pozivanje na njegove poželjne varijante. Iskusnim stručnjacima biće očigledne varijacije i modifikacije pronalaska na osnovu prethodno datog detaljnog opisa.

Claims (58)

1) Farmaceutski stabilan rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja, naznačen time da sadrži: a) palonosetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i b) farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu, farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži manitol.
2) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time daje manitol prisutan u koncentraciji od oko 10.0 mg/ml do oko 80.0 mg/ml.
3) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time daje manitol prisutan u koncentraciji od oko 40.0 mg/ml do oko 45.0 mg/ml.
4) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da su palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml.
5) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži helatirajuće sredstvo.
6) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži od oko 0.005 mg/ml do oko 1.0 mg/ml EDTA.
7) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera.
8) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da sadrži palonosetron hidrohlorid.
9) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da ima pH od oko 4.0 do oko 6.0.
10) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da ima pH od oko 4.5 do oko 5.5.
11) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da je prilagođen za intravenoznu primenu.
12) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time daje prilagođen za oralnu primenu.
13) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da su palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so palonosetron hidrohlorid prisutni u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml i daje rastvor prilagođen za intravenoznu primenu.
14) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da je palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so palonosetron hidrohlorid, da ima pH od oko 4.0 do oko 5.0 i daje rastvor prilagođen za intravenoznu primenu.
15) Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da su palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so palonosetron hidrohlorid prisutni u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml, da ima pH od oko 4.0 do oko 5.0 i da je rastvor prilagođen za intravenoznu primenu.
16) Rastvor prema patentnom zahtevu 2, naznačen time da su palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml.
17) Rastvor prema patentnom zahtevu 2, naznačen time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera.
18) Rastvor prema patentnom zahtevu 2, naznačen time da sadrži palonosetron hidrohlorid.
19) Rastvor prema patentnom zahtevu 2, naznačen time da ima pH od oko 4.0 do oko 6.0.
20) Rastvor prema patentnom zahtevu 2, naznačen time da ima pH od oko 4.5 do oko 5.5.
21) Rastvor prema patentnom zahtevu 2, naznačen time da je prilagođen za intravenoznu primenu.
22) Rastvor prema patentnom zahtevu 2, naznačen time daje prilagođen za oralnu primenu.
23) Rastvor prema patentnom zahtevu 2, naznačen time da su palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so palonosetron hidrohlorid prisutni u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml i daje rastvor prilagođen za intravenoznu primenu.
24) Rastvor prema patentnom zahtevu 2, naznačen time da je palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so palonosetron hidrohlorid, da ima pH od oko 4.0 do oko 5.0 i daje rastvor prilagođen za intravenoznu primenu.
25) Rastvor prema patentnom zahtevu 2, naznačen time da su palonosetron ili n jegova farmaceutski prihvatljiva so palonosetron hidrohlorid prisutni u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml, da ima pH od oko 4.0 do oko 5.0 i da je rastvor prilagođen za intravenoznu primenu.
26) Rastvor prema patentnom zahtevu 3, naznačen time da su palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml.
27) Rastvor prema patentnom zahtevu 3, naznačen time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera.
28) Rastvor prema patentnom zahtevu 3, naznačen time da ima pH od oko 4.0 do oko 6.0.
29) Rastvor prema patentnom zahtevu 3, naznačen time da su palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so palonosetron hidrohlorid prisutni u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml i da je rastvor prilagođen za intravenoznu primenu.
30) Rastvor prema patentnom zahtevu 3, naznačen time da je palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so palonosetron hidrohlorid, da ima pH od oko 4.0 do oko 5.0 i da je rastvor prilagođen za intravenoznu primenu.
31) Rastvor prema patentnom zahtevu 3, naznačen time da su palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so palonosetron hidrohlorid prisutni u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml, da ima pH od oko 4.0 do oko 5.0 i da je rastvor prilagođen za intravenoznu primenu.
32) Farmaceutski stabilan rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja, naznačen time da sadrži: a) od oko 0.03 mg/ml do oko 0.2 mg/ml palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
33) Rastvor prema patentnom zahtevu 32, naznačen time da su palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u koncentraciji od oko 0.05 mg/ml.
34) Rastvor prema patentnom zahtevu 32, naznačen time da sadrži palonosetron hidrohlorid.
35) Rastvor prema patentnom zahtevu 32, naznačen time da ima pH od oko 4.0 do oko 6.0.
36) Rastvor prema patentnom zahtevu 32, naznačen time da ima pH od oko 4.5 do oko 5.5.
37) Rastvor prema patentnom zahtevu 32, naznačen time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži helatirajuće sredstvo.
38) Rastvor prema patentnom zahtevu 32, naznačen time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži od oko 0.005 mg/ml do oko 1.0 mg/ml EDTA.
39) Rastvor prema patentnom zahtevu 32, naznačen time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži manitol.
40) Rastvor prema patentnom zahtevu 32, naznačen time da je prilagođen za intravenoznu primenu.
41) Rastvor prema patentnom zahtevu 32, naznačen time da je prilagođen za oralnu primenu.
42) Farmaceutski stabilan intravenozni rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja, naznačen time da sadrži: a) od oko 0.01 do oko 5 mg/ml palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
43) Rastvor prema patentnom zahtevu 42, naznačen time da su palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u koncentraciji od oko 0.05 mg/ml.
44) Rastvor prema patentnom zahtevu 42, naznačen time da sadrži palonosetron hidrohlorid.
45) Rastvor prema patentnom zahtevu 42, naznačen time da ima pH od oko 4.0 do oko 6.0.
46) Rastvor prema patentnom zahtevu 42, naznačen time da ima pll od oko 4.5 do oko 5.5.
47) Rastvor prema patentnom zahtevu 42, naznačen time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži helatirajuće sredstvo.
48) Rastvor prema patentnom zahtevu 42, naznačen time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži od oko 0.005 mg/ml do oko 1.0 mg/ml EDTA.
49) Rastvor prema patentnom zahtevu 42, naznačen time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži manitol.
50) Rastvor prema patentnom zahtevu 42, naznačen time da je prilagođen za intravenoznu primenu.
51) Farmaceutski stabilan rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja, naznačen time da sadrži: a) palonosetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i b) farmaceutski prihvatljiv nosač, sa pH od oko 4.0 do oko 6.0.
52) Rastvor prema patentnom zahtevu 51, naznačen time da su palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml.
53) Farmaceutski stabilan rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja koje je izazvano lekom, naznačen time da sadrži: a) palonosetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i b) farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu, farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera.
54) Rastvor prema patentnom zahtevu 53, naznačen time da farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži od oko 10 do oko 40 milimola citratnog pufera.
55) Rastvor prema patentnom zahtevu 53, naznačen time da su palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml.
56) Farmaceutski stabilan rastvor za prevenciju ili redukciju povraćanja, naznačen time da sadrži: a) od oko 0.01 do oko 5.0 mg/ml palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; b) od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera; i c) od oko 0.005 do oko 1.0 mg/ml EDTA.
57) Postupak čuvanja jedne ili više bočica u kojima se nalazi rastvor palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time da obuhvata: a) obezbeđivanje prostorije u kojoj se nalaze pomenute jedna ili više bočica; b) podešavanje ili održavanje temperature u prostoriji iznad oko 10°C; c) čuvanje pomenutih bočica u pomenutoj prostoriji jedan mesec ili duže, pri čemu, (i) palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni su u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml, (ii) pH rastvora je od oko 4.0 do oko 6.0, (iii) rastvor sadrži od oko 0.01 do oko 5.0 mg/ml palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera i od oko 0.005 do oko 1.0 mg/ml EDTA, (iv) rastvor sadrži manitol ili helatirajuće sredstvo, ili (v) rastvor sadrži od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera.
58) Postupak punjenja bočice u kojoj se nalazi rastvor palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time da obuhvata: a) nabavku jedne ili više sterilnih otvorenih bočica; b) punjenje pomenutih bočica rastvorom palonosetrona u nesterilnim uslovima; c) zatvaranje pomenutih napunjenih bočica; i d) sterilizaciju pomenutih zatvorenih, napunjenih bočica, pri čemu, (i) palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni su u intravenoznoj formulaciji u koncentraciji od oko 0.01 mg/ml do oko 5.0 mg/ml, (ii) pH rastvora je od oko 4.0 do oko 6.0, (iii) rastvor sadrži od oko 0.01 do oko 5.0 mg/ml palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera i od oko 0.005 do oko 1.0 mg/ml EDTA, (iv) rastvor sadrži manitol ili helatirajuće sredstvo ili manitol, ili (v) rastvor sadrži od oko 10 do oko 100 milimola citratnog pufera.
YUP-2005/0578A 2003-01-30 2004-01-30 Tečne farmaceutske formulacije palonosetrona RS20050578A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44435103P 2003-01-30 2003-01-30
PCT/EP2004/000888 WO2004067005A1 (en) 2003-01-30 2004-01-30 Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050578A true RS20050578A (sr) 2007-09-21

Family

ID=32825409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0578A RS20050578A (sr) 2003-01-30 2004-01-30 Tečne farmaceutske formulacije palonosetrona

Country Status (41)

Country Link
US (9) US7947724B2 (sr)
EP (2) EP1601359B1 (sr)
JP (2) JP5461763B2 (sr)
KR (1) KR101113084B1 (sr)
CN (2) CN102813621A (sr)
AP (1) AP2110A (sr)
AR (1) AR042977A1 (sr)
AT (1) ATE410167T1 (sr)
AU (1) AU2004208505C1 (sr)
BR (1) BRPI0407121B8 (sr)
CA (5) CA2573241A1 (sr)
CR (1) CR7921A (sr)
CY (1) CY1108660T1 (sr)
DE (1) DE602004016967D1 (sr)
DK (1) DK1601359T3 (sr)
EA (1) EA014066B1 (sr)
EC (1) ECSP055938A (sr)
ES (1) ES2315635T3 (sr)
GE (1) GEP20084445B (sr)
HR (1) HRP20050676B1 (sr)
IL (1) IL169859A (sr)
IS (1) IS7984A (sr)
JO (1) JO2735B1 (sr)
MA (1) MA27710A1 (sr)
MX (1) MXPA05008028A (sr)
MY (1) MY144036A (sr)
NO (1) NO329500B1 (sr)
NZ (1) NZ541533A (sr)
PA (1) PA8594801A1 (sr)
PE (1) PE20050066A1 (sr)
PL (1) PL378398A1 (sr)
PT (1) PT1601359E (sr)
PY (1) PY0401585A (sr)
RS (1) RS20050578A (sr)
SI (1) SI1601359T1 (sr)
TN (1) TNSN05180A1 (sr)
TW (1) TWI342212B (sr)
UA (1) UA90449C2 (sr)
UY (1) UY28175A1 (sr)
WO (1) WO2004067005A1 (sr)
ZA (1) ZA200506917B (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10393729T5 (de) * 2002-11-15 2005-10-13 Helsinn Healthcare S.A. Verfahren zur Behandlung von Emesis
US8598219B2 (en) 2003-01-30 2013-12-03 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
JO2735B1 (en) 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
TWI355936B (en) * 2003-02-18 2012-01-11 Helsinn Healthcare Sa Uses of palonosetron hydrochloride
CN100336508C (zh) * 2005-02-23 2007-09-12 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的帕洛诺司琼注射液
CN100455286C (zh) * 2006-11-21 2009-01-28 深圳海创医药科技发展有限公司 帕洛诺司琼注射液及其制备方法
WO2008153725A2 (en) 2007-05-25 2008-12-18 North Carolina State University Viral nanoparticle cell-targeted delivery platform
US20100048607A1 (en) * 2008-08-25 2010-02-25 Chandrashekhar Kocherlakota Formulations comprising palonosetron
WO2010077669A2 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Palonosetron formulation
US20130213393A1 (en) 2009-12-22 2013-08-22 Evoke Pharma, Inc. Nasal formulations of metoclopramide
US20120253046A1 (en) 2009-11-13 2012-10-04 Helsinn Healthcare S.A. Palonosetron metabolites
PT2722045T (pt) 2009-11-18 2016-10-18 Helsinn Healthcare Sa Composições para o tratamento de náuseas e vómitos mediadas centralmente
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
KR101368587B1 (ko) * 2010-12-27 2014-03-05 주식회사 삼양바이오팜 오심 또는 구토 방지용 조성물
ES2579616T3 (es) 2011-10-18 2016-08-12 Helsinn Healthcare Sa Combinaciones terapéuticas de netupitant y palonosetrón
US9877959B2 (en) 2013-12-23 2018-01-30 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Pharmaceutical composition containing palonosetron
CN104784107A (zh) * 2014-01-17 2015-07-22 南京瑞尔医药有限公司 一种盐酸托烷司琼口服液的制备方法
KR20160128573A (ko) * 2015-04-29 2016-11-08 주식회사 삼양바이오팜 약제학적 패키지
PT3435980T (pt) * 2016-06-06 2020-02-21 Helsinn Healthcare Sa Formulações injetáveis fisiologicamente equilibradas de fosnetupitant
JP6768404B2 (ja) * 2016-08-12 2020-10-14 武田テバファーマ株式会社 パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物
JP6705348B2 (ja) * 2016-09-23 2020-06-03 ニプロ株式会社 液体製剤、及び、パロノセトロンの安定性を向上する方法
JP6642377B2 (ja) * 2016-10-25 2020-02-05 ニプロ株式会社 液体製剤、及び、パロノセトロンの安定性を向上する方法
KR101802183B1 (ko) * 2016-11-16 2017-11-28 주식회사 유영제약 팔로노세트론을 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물
EP3554489A4 (en) 2016-12-15 2020-06-17 Evoke Pharma, Inc. TREATMENT FROM MODERATE TO HEAVY GASTROPARESIS
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel triple combination formulations for antiemetic therapy
WO2019138162A1 (en) * 2018-01-12 2019-07-18 Orion Corporation Palonosetron for the treatment or prevention of nausea and vomiting
JP7090845B2 (ja) * 2018-08-03 2022-06-27 高田製薬株式会社 パロノセトロン含有液体組成物
JP7438802B2 (ja) * 2020-03-23 2024-02-27 シオノギファーマ株式会社 パロノセトロン含有組成物
TW202428273A (zh) * 2023-01-03 2024-07-16 瑞士商赫爾辛保健公司 奈妥吡坦(netupitant)及帕洛諾司瓊(palonosetron)的液態口服調配物

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS599539B2 (ja) * 1979-11-13 1984-03-03 日本化薬株式会社 ニトログリセリン水溶液及びその製造法
US4695578A (en) 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
DE3687080T2 (de) 1985-04-27 1993-03-25 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung.
US4937247A (en) 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8516083D0 (en) 1985-06-25 1985-07-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US5240954A (en) 1985-06-25 1993-08-31 Glaxo Group Limited Medicaments
US5578628A (en) 1985-06-25 1996-11-26 Glaxo Group Limited Medicaments for the treatment of nausea and vomiting
US4906755A (en) 1986-11-03 1990-03-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3-(4H)-one and related compounds
US5360800A (en) 1987-09-03 1994-11-01 Glaxo Group Limited Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives
US5011846A (en) 1988-02-23 1991-04-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Medicament compositions derived from quinolizine and quinolizinone and methods of use thereof
US5344658A (en) 1989-06-28 1994-09-06 Glaxo Group Limited Process and composition using ondansetron
GB8914804D0 (en) 1989-06-28 1989-08-16 Glaxo Group Ltd Process
PL166272B1 (pl) * 1989-11-28 1995-04-28 Syntex Inc Sposób wytwarzania nowych addycyjnych soli z kwasami zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL
ES2133324T3 (es) 1991-05-03 1999-09-16 Searle & Co Compuestos de dibenzoxazepina sustituidos, composiciones farmaceuticas y metodos de uso.
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
GB9305593D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5567818A (en) * 1994-07-08 1996-10-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes for preparing 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1H-benz[de] isoquinolin-1-one derivatives and intermediates useful therein
GB9423588D0 (en) 1994-11-22 1995-01-11 Glaxo Wellcome Inc Compositions
GB9423511D0 (en) 1994-11-22 1995-01-11 Glaxo Wellcome Inc Compositions
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
JP3845902B2 (ja) * 1996-07-09 2006-11-15 ソニー株式会社 磁気記録再生装置
ATA156496A (de) 1996-09-03 1997-10-15 Nycomed Austria Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung
GB9625589D0 (en) * 1996-12-10 1997-01-29 Boots Co Plc Therapeutic agents
US20030095926A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
GB9721139D0 (en) 1997-10-07 1997-12-03 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6294548B1 (en) 1998-05-04 2001-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Multidose vial formulations for administering endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
DE19833119A1 (de) 1998-07-23 2000-01-27 Roche Diagnostics Gmbh Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol
DK1124535T3 (da) * 1998-10-27 2003-01-06 Alcon Lab Inc Konserverende system til topisk indgivelige farmaceutiske præparater indeholdende en fedtsyre/aminosyresæbe
PL366233A1 (en) * 2000-12-20 2005-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
CN1525856A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 三菱制药株式会社 含吡唑啉酮衍生物的稳定的高浓度注射剂
AU2003237657A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Epidauros Biotechnologie Ag Means and methods for improved treatment using "setrones"
DE10393729T5 (de) * 2002-11-15 2005-10-13 Helsinn Healthcare S.A. Verfahren zur Behandlung von Emesis
PL377426A1 (pl) * 2002-12-19 2006-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Podstawione tricykliczne gamma-karboliny jako agoniści i antagoniści receptora serotoninowego
NZ541009A (en) 2003-01-13 2007-09-28 Dynogen Pharmaceuticals Inc Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof
US8598219B2 (en) 2003-01-30 2013-12-03 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
JO2735B1 (en) * 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
TWI355936B (en) * 2003-02-18 2012-01-11 Helsinn Healthcare Sa Uses of palonosetron hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
AP2110A (en) 2010-03-01
US20160317440A1 (en) 2016-11-03
AU2004208505C1 (en) 2015-10-01
AU2004208505B2 (en) 2009-09-03
ES2315635T3 (es) 2009-04-01
PT1601359E (pt) 2008-11-03
PA8594801A1 (es) 2004-09-16
PE20050066A1 (es) 2005-04-20
ZA200506917B (en) 2006-08-30
AR042977A1 (es) 2005-07-13
PL378398A1 (pl) 2006-04-03
MXPA05008028A (es) 2006-01-27
US20060167071A1 (en) 2006-07-27
US20130267553A1 (en) 2013-10-10
MY144036A (en) 2011-07-29
BRPI0407121B1 (pt) 2018-07-17
US20140097114A1 (en) 2014-04-10
EA200501203A1 (ru) 2006-06-30
HRP20050676B1 (hr) 2013-02-28
NZ541533A (en) 2008-12-24
US9308266B2 (en) 2016-04-12
EP1601359B1 (en) 2008-10-08
NO329500B1 (no) 2010-11-01
BRPI0407121A (pt) 2006-01-10
ECSP055938A (es) 2006-03-01
DK1601359T3 (da) 2009-01-05
CA2573241A1 (en) 2004-08-12
CR7921A (es) 2006-02-07
TWI342212B (en) 2011-05-21
CA2514224C (en) 2009-11-03
CA2573194A1 (en) 2004-08-12
CN102813621A (zh) 2012-12-12
CA2573363A1 (en) 2004-08-12
US20110192493A1 (en) 2011-08-11
JP5551658B2 (ja) 2014-07-16
GEP20084445B (en) 2008-08-10
MA27710A1 (fr) 2006-01-02
HRP20050676A2 (en) 2005-10-31
CA2573228A1 (en) 2004-08-12
CY1108660T1 (el) 2014-04-09
JP2011236242A (ja) 2011-11-24
SI1601359T1 (sl) 2009-04-30
CA2514224A1 (en) 2004-08-12
JP5461763B2 (ja) 2014-04-02
BRPI0407121B8 (pt) 2021-06-29
NO20053987L (no) 2005-08-26
AU2004208505A1 (en) 2004-08-12
AU2004208505A2 (en) 2004-08-12
EP1601359A1 (en) 2005-12-07
EP2008659A1 (en) 2008-12-31
UY28175A1 (es) 2004-09-30
KR101113084B1 (ko) 2012-02-15
TNSN05180A1 (en) 2007-06-11
JP2006516583A (ja) 2006-07-06
US20160000773A1 (en) 2016-01-07
AP2005003382A0 (en) 2005-09-30
EA014066B1 (ru) 2010-08-30
US7947724B2 (en) 2011-05-24
IL169859A (en) 2014-11-30
HK1076401A1 (en) 2006-01-20
US7947725B2 (en) 2011-05-24
PY0401585A (es) 2009-12-01
US20140039000A1 (en) 2014-02-06
US9457020B2 (en) 2016-10-04
CN1758911A (zh) 2006-04-12
TW200418517A (en) 2004-10-01
IS7984A (is) 2005-08-15
US20060167073A1 (en) 2006-07-27
US8598218B2 (en) 2013-12-03
UA90449C2 (ru) 2010-05-11
WO2004067005A1 (en) 2004-08-12
KR20050104363A (ko) 2005-11-02
DE602004016967D1 (de) 2008-11-20
ATE410167T1 (de) 2008-10-15
US8518981B2 (en) 2013-08-27
JO2735B1 (en) 2013-09-15
US7960424B2 (en) 2011-06-14
US20060069114A1 (en) 2006-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050578A (sr) Tečne farmaceutske formulacije palonosetrona
US9457021B1 (en) Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
US20060167072A1 (en) Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
HK1076401B (en) Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron