ES2315832T3 - Metodo para la separacion de intermedios que pueden usarse para la preparacion de escital0pram. - Google Patents
Metodo para la separacion de intermedios que pueden usarse para la preparacion de escital0pram. Download PDFInfo
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Abstract
Un método para el aislamiento y purificación del compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) donde R es ciano o un grupo que puede ser transformado en un grupo ciano y es seleccionado de halógeno, CF3-( CF2)n-SO2-O-, donde n es 0-8, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2. -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, NHR 5 , -CHNOH, -COOR 6 , -CONR 6 R 7 donde R 5 es hidrógeno o alquil C1 - 6-carbonilo, y R 6 y R 7 se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1 - 6, aril-alquilo C1 - 6 o arilo opcionalmente sustituidos, y, un grupo de fórmula (Ver fórmula) donde Z'' es O o S; R 8 - R 9 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo C1 - 6 o R 8 y R 9 juntos forman una cadena de alquileno C2 - 5, formando así un anillo espiro; R 10 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1 - 6, R 11 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 - 6, un grupo carboxilo o un grupo precursor del mismo, o R 10 y R 11 juntos forman una cadena de alquileno C2 - 5, formando así un anillo espiro, La línea punteada representa un enlace doble o sencillo, Hal es halógeno, Z es un grupo dimetilaminometilo o Z es un grupo que puede ser transformado en un grupo dimetilaminometilo y se selecciona de -CH2-L, -CH2NO2. -MgHal, ciano, aldehído, -CH2-O-Pg, -CH2NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CH2NHCH3, -CH2NH2, -CO-N(CH3)2, -CH(A 1 R 12 (A 1 R 13 ), -C(A 1 R 14 (A 2 R 15 )(A 3 R 16 ), -COOR 17 , CH2-CO-NH2, -CH=CH-R 18 o -CONHR19 , donde Pg es un grupo de protección para un grupo alcohol, Pg1 y Pg2 son grupos de protección para un grupo amino, R 12 y R 13 se seleccionan independientemente de alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6 y grupos arilo o aralquilo opcionalmente sustituidos con alquilo o R 12 y R 13 juntos forman una cadena de 2 a 4 átomos de carbono, cada uno de R 14 - R 18 se seleccionan independientemente de alquilo C1 - 4, alquenilo C2 - 6, alquinilo C1 - 6 y arilo o aril-alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituidos con alquilo C1 - 6, R 19 es hidrógeno o metilo y A 1 , A 2 y A 3 se seleccionan de O y S; L es un grupo saliente, como halógeno o -O-SO2-A donde A es alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6 o arilo o aril-C1 - 6-alquilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6, W es O o S, Y es un enlace, O, S o NH, y R 1 es...
Description
Método para la separación de intermedios que
pueden usarse para la preparación de escitalopram.
La presente invención se refiere a un nuevo
método para la preparación de intermediarios ópticamente activos
útiles para la preparación de escitalopram.
El citalopram en un fármaco antidepresivo bien
conocido que no ha estado en el mercado durante algunos años.
Es un inhibidor selectivo de acción central de
la recaptación de serotonina (5-hidroxilotriptamina;
5-HT) que, por consiguiente, tiene actividades
antidepresivas.
El citalopram se describió por primera vez en el
documento DE 2.657.013, que corresponde al documento US 4.136.193.
Esta publicación de patente i.\alpha. resume un proceso
para la preparación de citalopram a partir del correspondiente
5-bromo-derivado, por reacción con
cianuro de cobre en un disolvente apropiado y por alquilación de
5-bromo-ftalano.
La Patente de EE.UU. 4,943,590, que corresponde
al documento EP-B1-347 066, describe
dos procesos para la preparación de escitalopram (enantiómero S de
citalopram). Ambos procesos utilizan el diol racémico que tiene la
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
como material de partida. Según el
primer proceso, el diol de fórmula (I) se hace reaccionar con un
derivado ácido enantioméricamente puro, como cloruro de (+) ó
(-)-\alpha-metoxi-\alpha-trifluorometil-fenilacetilo
para formar una mezcla de ésteres diastereométricos, que son
separados por HPLC o cristalización fraccional, con lo cual, el
éster con la estequiometría correcta es enantioselectivamente
transformado en escitalopram. Según el segundo proceso, el diol de
fórmula (II) es separado en los enantiómeros por cristalización
estereoselectiva con un ácido enantioméricamente puro como ácido
(+)-di-p-toluoiltartárico,
con lo cual, el enantiómero S del diol de la fórmula (I) es
enantioselectivamente transformado en
citalopram.
Solares et al. (Tetrahedron: Asymmetry 15
(2004) 341-345) describen un método para separar
compuestos de fórmula II y IV por cromatografía cuando R es CN, W
es O, Y es un enlace, Hal es F y Z es dimetilaminometilo.
El escitalopram ahora ha sido desarrollado como
un antidepresivo. Por lo tanto, existe el deseo de un método
mejorado para preparar escitalopram.
Se ha encontrado que el enantiómero S del diol
de fórmula (I) de más arriba, así como derivados acilados del mismo
pueden ser preparados por acilación enzimática selectiva del grupo
hdroxilo principal en el diol racémico para obtener el diol S de
fórmula (I) o un derivado acilado del mismo con alta pureza óptica y
además, que los enantiómeros obtenidos pueden ser separados
eficazmente por reacción del diol de fórmula (I) con un compuesto
que forma un derivado del diol de fórmula (I) que contiene un grupo
ácido carboxílico. El derivado formado precipita una vez formado y
puede ser fácilmente separado de la mezcla de reacción.
\newpage
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención se refiere a un método de aislamiento y purificación de
un compuesto que tiene la fórmula
donde R es ciano o un grupo que
puede ser transformado en un grupo ciano, la línea punteada
representa un enlace doble o sencillo, Hal es halógeno, Z es un
grupo dimetilaminometilo o Z es un grupo que puede ser transformado
en un grupo dimetilaminometilo, W es O o S, e Y es un enlace, O, S o
NH y R^{1} es alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10} o alquinilo C_{2-10}
los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de alcoxi C_{1-10},
alquiltio C_{1-10}, hidroxilo, halógeno, amino,
nitro, ciano, alquil
C_{1-10}-amino, di-(alquil
C_{1-10})amino, arilo, ariloxi, ariltio y
heteroarilo, o R^{1} es arilo, donde cualquiera de los grupos
arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más
veces con sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, alcoxi
C_{1-10}, alquiltio C_{1-10},
hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, alquilamino
C_{1-10} y di-(alquil
C_{1-10})-amino, o una sal de los
mismos
y/o un diol de fórmula
donde R, Z, Hal y la línea punteada
son como se definen más abajo, o una sal del mismo, a partir de una
mezcla que contiene el compuesto de fórmula (IV) y el diol de
fórmula (II), que
comprende:
a) hacer reaccionar dicha mezcla que contiene el
compuesto de fórmula (IV) y el diol de fórmula (II) con un
anhídrido cíclico o imida de fórmula
donde X es -(CRR''')_{n}- donde n
es
0-2;
y R', R'' y R''' son independientemente
seleccionados de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, ariloxi, aciloxi
C_{1-6},
aril-CO-O, donde cada arilo puede
estar sustituido con alquilo C_{1-6}, o R' y R''
en un anhídrido de fórmula (Ia) juntos son
-Q-CR^{4}R^{5} -O-, donde R^{4} y R^{5} son
independientemente hidrógeno o
C_{1-6}-alquilo, o R' y R'' en un
anhídrido de fórmula (Ib) están adyacentes y junto con los dos
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de
benzeno; uno de los Q^{1} y Q^{2} es nitrógeno y el otro
carbono, o ambos son carbono;
A es alquileno C_{1-6},
fenileno, o naftileno donde los grupos alquileno
C_{1-6}, fenileno, o naftileno pueden estar
opcionalmente sustituidos una o más veces con alquilo
C_{1-6};
para formar una mezcla del compuesto de fórmula
(IV) y un éster que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R, Z y Hal es como se define
más arriba y V es
-CHR'-X-CR''-COOH,
-X-CHR''-CO-NH-A-COOH,
CHR''-X-CO-NH-A-COOH
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R', R'', X y A son como se
definen más
arriba;
b) separar el compuesto de fórmula (IV) del
éster de fórmula (V) por un método seleccionado del grupo que
consiste en:
- i)
- permitir que el ácido de fórmula (V) o una sal del mismo precipite a partir de la mezcla de reacción, y separar el precipitado de los compuestos de fórmula (V) o una sal del mismo a partir la mezcla de reacción, opcionalmente seguido de aislamiento del compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo a partir de la mezcla de reacción;
- ii)
- dividir entre un disolvente orgánico y un disolvente acuoso a través de los cuales el compuesto de fórmula (IV) será disuelto en la fase orgánica, mientras que el compuesto de fórmula (V) será disuelto en la fase acuosa, separar las fases, y opcionalmente aislar el compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo y/o aislar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo; y
- iii)
- adsorber el compuesto de fórmula (V) sobre una resina básica, separar el disolvente que contiene el compuesto de fórmula (IV) de la resina, desorber o eliminar el compuesto de fórmula (V) de la resina básica, y opcionalmente aislar el compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo y/o aislar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo.
Un segundo objeto de la invención se refiere a
un método para fabricar escitalopram, que comprende el método arriba
descrito.
\newpage
Según una realización particular de la
invención, un enantiómero de fórmula (II) es separado de un
compuesto de fórmula (IV) en forma del otro enantiómero.
Según una realización de la invención, el
enantiómero S del compuesto de fórmula (V) o una mezcla de
enantiómeros del compuesto de fórmula (V), que comprende más del
50% del enantiómero S del compuesto de fórmula (V), es separado del
enantiómero R del derivado acilo de fórmula (IV) o de una mezcla de
enantiómeros del derivado acilo de fórmula (IV) que comprende más
del 50% del enantiómero R del derivado acilo de fórmula
(IV).
(IV).
Según una realización particular de la
invención, el enantiómero S del compuesto de fórmula (V) es separado
del enantiómero R del derivado acilo de fórmula (IV) o de una
mezcla de enantiómeros del derivado acilo de fórmula (IV) que
comprende más del 50% del enantiómero R del derivado acilo de
fórmula (IV).
Según una realización más particular de la
invención, el enantiómero S del compuesto de fórmula (V) es separado
del enantiómero R del derivado acilo de fórmula (IV).
Según otra realización de la invención, el
enantiómero S del derivado acilo de fórmula (IV) o una mezcla de
enantiómeros del derivado acilo de fórmula (IV) que comprende más
del 50% del enantiómero S del derivado acilo de fórmula(IV),
es separado del enantiómero R del compuesto de fórmula (V) o de una
mezcla de enantiómeros del compuesto de fórmula (V) que comprende
más del 50% del enantiómero R del compuesto de fórmula
(V).
(V).
Según una realización particular de la
invención, el enantiómero S del derivado acilo de fórmula (IV) es
separado del enantiómero R del derivado acilo de fórmula (V) o de
una mezcla de enantiómeros del compuesto de fórmula (V) que
comprende más del 50% del enantiómero R del compuesto de fórmula
(V).
Según una realización más particular, el
enantiómero S del derivado acilo de fórmula (TV) es separado del
enantiómero R del compuesto de fórmula (V).
Según una realización específica de la
invención, el reactivo utilizado es un compuesto de fórmula (Ia),
apropiadamente anhídrido succínico o anhídrido glutárico.
Según otra realización específica, el reactivo
utilizado es un compuesto de fórmula (Ib), apropiadamente anhídrido
de ácido ftálico.
Según una tercera realización de la invención,
el reactivo es una imida de Fórmula (Ic), apropiadamente
N-fenil-succinimida sustituida en
el anillo fenilo con un grupo carboxilo.
Según una realización más de la invención, el
grupo R en el compuesto de fórmula (V) obtenido en forma del
enantiómero S está opcionalmente transformado en ciano, el grupo Z
en el compuesto de fórmula (V) obtenido es opcionalmente
transformado en un grupo dimetilaminometilo, Hal es opcionalmente
transformado en fluoro y/o una línea punteada que representa un
doble enlace es opcionalmente transformado en un enlace sencillo,
en cualquier orden; seguido por la conversión del compuesto de
fórmula (V) a escitalopram o un derivado del mismo que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R, Z y Hal es como se definen
más arriba por tratamiento con una base, opcionalmente seguido por,
en cualquier orden, la conversión del grupo R a un grupo ciano, la
conversión del grupo Z al grupo dimetilaminometilo, la conversión
de Hal a fluoro, y la conversión de una línea punteada que
representa un doble enlace a un enlace sencillo; opcionalmente
seguido de conversión del citalopram o un derivado de fórmula (VI) a
una sal del
mismo.
mismo.
\newpage
Según otra realización de la invención, el grupo
R en el compuesto de fórmula (IV), obtenido en forma del
enantiómero S es opcionalmente transformado en un grupo
dimetilaminometilo, Hal es opcionalmente transformado en fluoro y/o
una línea punteada que representa un doble enlace es opcionalmente
transformado en un enlace sencillo, en cualquier orden; seguido de
conversión del compuesto de fórmula (IV) a escitalopram o un
derivado del mismo
donde R, Z y Hal es como se definen
más arriba por tratamiento con una base, opcionalmente seguido por,
en cualquier orden, la conversión del grupo R a un grupo ciano, la
conversión del grupo Z al grupo dimetilaminometilo, la conversión
de Hal a fluoro, y la conversión de una línea punteada que
representa un doble enlace a un enlace sencillo; opcionalmente
seguido de conversión del citalopram o un derivado de fórmula (VI) a
una sal del
mismo.
Según la realización más preferida de la
invención, una mezcla del compuesto de fórmula (II) y (IV) donde R
es ciano, la línea punteada es un enlace sencillo, Z es
dimetilaminometilo, Hal es fluoro, Y es un enlace y R^{1} es
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3} se hace
reaccionar con un anhídrido cíclico de fórmula (Ia) donde X es
-(CH_{2})_{0-1} para formar una mezcla
del correspondiente enantiómero S de fórmula (V) y del enantiómero
R de fórmula (IV). Luego, el compuesto aislado de fórmula (V) es
tratado con NaH para formar el compuesto de fórmula (VI).
La mezcla de fórmula (II) y (IV) utilizada como
material de partida, preferiblemente es preparada por acilación
enzimática de un compuesto de fórmula II donde R es ciano, la línea
punteada es un enlace sencillo, Z es dimetilaminometilo, Hal es
fluoro, utilizando vinilbutirato como agente acilante y la enzima
Candida antartica lipasa B.
Cuando se utiliza en relación a los compuestos
de fórmula (II), (IV), (V) y (VI), los términos "enantiómero",
"enantiómero R", "enantiómero S" "forma R", "forma
S", "diol R" y "diol S" se refieren a la orientación
de los grupos alrededor del átomo de carbono al que está unido el
grupo 4-Hal-fenilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término alquilo C_{1-10} se refiere a un grupo
alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a diez átomos
de carbono, ambos incluidos, como metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo,
2-metil-1-propilo,
pentilo, hexilo y heptilo. Alquilo C_{1-6} se
refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de
uno a seis átomos de carbono, ambos incluidos, como metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo,
2-metil-1-propilo,
pentilo y hexilo. Alquilo C_{1-4} se refiere a un
grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a cuatro
átomos de carbono, ambos incluidos, como metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo y
2-metil-1-propilo.
alquilo C_{1-3} se refiere a un grupo alquilo
ramificado o no ramificado que tiene de uno a tres átomos de
carbono, ambos incluidos, como metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo.
Igualmente, alquenilo C_{2-10}
y alquinilo C_{2-10} designan grupos alquenilo y
alquinilo ramificados o no ramificados respectivamente, que tienen
de dos a diez átomos de carbono, que incluyen un doble enlace y un
triple enlace respectivamente, como etenilo, propenilo, butenilo,
etinilo, propinilo y butinilo. alquenilo C_{2-6}
y alquinilo C_{2-6} designan grupos alquenilo y
alquinilo ramificados o no ramificados respectivamente, que tienen
de dos a seis átomos de carbono, que incluyen un doble enlace y un
triple enlace respectivamente, como etenilo, propenilo, butenilo,
etinilo, propinilo y butinilo. alquenilo C_{2-4} y
alquinilo C_{2-4} designan grupos alquenilo y
alquinilo ramificados o no ramificados respectivamente, que tienen
de dos a cuatro átomos de carbono, que incluyen un doble enlace y
un triple enlace respectivamente, como etenilo, propenilo,
butenilo, etinilo, propinilo y butinilo. alquenilo
C_{2-3} y alquinilo C_{2-3}
designan grupos alquenilo y alquinilo ramificados o no ramificados
respectivamente, que tienen de dos a tres átomos de carbono, que
incluyen un doble enlace y un triple enlace respectivamente, como
etenilo, propenilo, etinilo y propinilo.
Los términos alcoxi C_{1-10},
alquiltio C_{1-10}, alquilamino
C_{1-10} y di-(alquil
C_{1-10})-amino etc, designan
dichos grupos en los que el grupo alquilo es alquilo
C_{1-10}, tal como se define más arriba. Los
términos alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6} y
di-(alquil C_{1-6})-amino etc,
designan dichos grupos en los que el grupo alquilo es alquilo
C_{1-6}, tal como se define más arriba. Los
términos alcoxi C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4}, alquilamino C_{1-4} y
di-(alquil C_{1-4})-amino etc.
designan dichos grupos en los que el grupo alquilo es alquilo
C_{1-4}, tal como se define más arriba. Los
términos alcoxi C_{1-3}, alquiltio
C_{1-3}, alquilamino C_{1-3} y
di-(alquil C_{1-3})-amino etc.
designan dichos grupos en los que el grupo alquilo es alquilo
C_{1-3}, tal como se define más arriba.
El término halógeno se refiere a flúor, cloro,
bromo o yodo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "anti-disolvente" designa un líquido
que, cuando se añade a un sistema de disolvente soluble, reduce la
solubilidad del soluto.
En una realización particular de la invención,
la separación del compuesto de fórmula (IV) del éster de fórmula
(V) se realiza permitiendo que el ácido de fórmula (V) precipite a
partir de la mezcla de reacción, y separar el precipitado del
compuesto de fórmula (V) de la mezcla de reacción, opcionalmente
seguido del aislamiento del compuesto de fórmula (IV) o una sal del
mismo a partir de la mezcla de reacción.
En una realización particular de la invención,
R', R'' y R''' son independientemente seleccionados de hidrógeno y
alquilo C_{1-6}, y Q^{1} y Q^{2} son ambos
carbono.
En una realización particular de la invención,
la mezcla de enantiómeros del compuesto de fórmula (V) comprende
más del 60% del enantiómero S del compuesto de fórmula (V), así como
más del 70%, más del 80%, más del 90%, más del 95%, más del 98% o
más del 99%.
En una realización igualmente particular de la
invención, la mezcla de enantiómeros del compuesto de fórmula (V)
comprende más del 60% del enantiómero R del compuesto de fórmula
(V), así como más del 70%, más del 80%, más del 90%, más del 95%,
más del 98% o más del 99%.
Todavía en otra realización igualmente
particular de la invención, la mezcla de enantiómeros del derivado
acilo de fórmula (IV) comprende más del 60% del enantiómero S del
derivado acilo de fórmula (IV), así como más del 70%, más del 80%,
más del 90%, más del 95%, más del 98% o más del 99%.
Todavía en otra realización igualmente
particular de la invención, la mezcla de enantiómeros del derivado
acilo de fórmula (IV) comprende más del 60% del enantiómero R del
derivado acilo de fórmula (IV), así como más del 70%, más del 80%,
más del 90%, más del 95%, más del 98% o más del 99%.
En una realización preferida de la invención, R
es halógeno o ciano, más preferido ciano.
En una realización más preferida de la
invención, Hal es fluoro.
En una realización más preferida de la
invención, la línea punteada en la fórmula (II), (IV) y (V) es un
enlace sencillo.
Todavía en una realización más preferida, Z es
dimetilaminometilo o un grupo que puede ser transformado en
dimetilaminometilo. En una realización preferida, Z es
dimetilaminometilo.
Más preferido, Hal es fluoro, R es ciano, la
línea punteada es un enlace sencillo y Z es dimetilaminometilo.
Según una realización de la invención, Y en el
compuesto de fórmula (IV) es O o S.
Según una realización de la invención, Y en el
compuesto de fórmula (IV) es NH.
Sin embargo, según una realización preferida de
la invención, Y en el compuesto de fórmula (IV) es un enlace.
De manera adecuada, el sustituyente R^{1} en
el compuesto de fórmula (IV), tal como se define en cualquiera de
las realizaciones de más arriba, es como sigue: R^{1} es alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6}, los cuales pueden estar
opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes
seleccionados de alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano,
alquilamino C_{1-4} y di-(alquil
C_{1-6})-amino, más adecuadamente
R^{1} es alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4} o alquinilo C_{2-4},
los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces
con sustituyentes seleccionados de alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, alquilamino
C_{1-4} y di-(alquil
C_{1-4})-amino, preferiblemente
R^{1} es alquilo C_{1-3}, alquenilo
C_{2-3} o alquinilo C_{2-3},
los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces
con alcoxi C_{1-3}, alquiltio
C_{1-3}, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano,
alquilamino C_{1-3} y di-(alquil
C_{1-3})-amino, más preferido
R^{1} es alquilo C_{1-3}, alquenilo
C_{2-3} o alquinilo C_{2-3}, y
más adecuado R^{1} es alquilo C_{1-3}, en
particular, alquilo C_{1-3} no ramificado, como
metilo, etilo o propilo.
La presente invención es particularmente útil
para la separación de compuestos de fórmula (II) en forma de
enantiómero S o R y el compuesto de fórmula (IV) en forma del
enantiómero opuesto obtenido por resolución enzimática según los
procesos descritos en la solicitud WO No. PCT/DK/0300537 publicada
como WO2004/014821.
Por ello, según una realización de la invención,
la mezcla de un compuesto de fórmula (II) y (IV) utilizada en el
proceso se prepara por acilación enzimática selectiva o desacilación
enzimática selectiva.
Una ventaja particular de la presente invención
es que, tras la formación, el compuesto de fórmula (V) precipita a
partir de la mezcla de reacción y, a partir de ahí, es aislado
fácilmente.
Otra ventaja particular de la presente invención
es que (dependiendo del reactivo en particular de fórmula (Ia)
-(Ic) utilizado) se da como resultado la separación y aislamiento de
un producto que puede ser directamente cerrado en anillo para
formar el escitalopram o un derivado del mismo, por tratamiento con
una base.
La reacción de la mezcla de un compuesto de
fórmula (II) en forma de un enantiómero con un compuesto de fórmula
(Ia), (Ib) o (Ic) puede ser llevada a cabo en un disolvente orgánico
inerte, como tetrahidrofurano, preferiblemente un disolvente en el
que el ácido de fórmula (V) forma un precipitado y en una cantidad
del disolvente en particular, donde el ácido de fórmula (V) forma
un precipitado. Disolventes apropiados pueden ser identificados por
el experto en la materia.
De forma alternativa, la reacción es llevada a
cabo en un disolvente a partir del cual el ácido de fórmula (V) no
forma un precipitado y se añade un anti-disolvente
tras la formación del compuesto de fórmula (V), a través del cual
el ácido de fórmula (V) forma un precipitado.
La reacción puede ser llevada a cabo, de forma
apropiada a, o alrededor de, temperatura ambiente (25ºC).
El compuesto de fórmula V es adecuadamente
separado del compuesto de fórmula (IV) por filtración o decante, o
por cualquier otra forma apropiada de separación de un sólido a
partir de un líquido.
Cuando el compuesto de fórmula V, que está
aislado, es un enantiómero S, puede ser directamente cerrado en
anillo por tratamiento con una base en un disolvente orgánico
apropiado.
El cierre enantioselectivo del anillo de un
enantiómero S de fórmula (V) para formar el escitalopram u otro
compuesto de fórmula (VI) puede ser llevado a cabo de forma
apropiada por tratamiento del compuesto de fórmula (V) con una base
como KOC(CH_{3})_{3} u otros alcóxidos, NaH u
otros hudruros, o aminas como trietilamina, etildiisopropilamina o
piridina, a bajas temperaturas en un disolvente orgánico inerte,
como tetrahidrofurano, tolueno, DMSO, DMF, t-butil
metil éter, dimetoxietano, dimetoximetano, dioxano, acetonitrilo o
diclorometano. Este proceso puede ser llevado a cabo de forma
análoga a aquellos descritos en la Patente de EE.UU. No.
4,943,590.
De la misma manera, un compuesto de fórmula (IV)
en forma de enantiómero S y separado de la mezcla de reacción puede
estar sujeto al cierre del anillo por tratamiento con una base.
En algunos casos, puede ser ventajoso cambiar el
grupo -CW-Y-R^{1} en el compuesto
de fórmula IV o el grupo -CO-V en el compuesto de
fórmula (V) por un grupo más lábil, antes de llevar a cabo el cierre
del anillo. Dichos grupos lábiles (grupos salientes) típicamente
pueden ser un grupo seleccionado de metanosulfoniloxi,
p-toluen-sulfoniloxo,
10-camforsulfoniloxi, trifluoroacetiloxi y
trifluorometano-sulfoniloxi o halógeno.
Típicamente, el compuesto de fórmula (IV) o (V)
luego es sometido a hidrólisis para formar el compuesto de fórmula
(II) cpn una base acuosa, como NaOH, KOH o LiOH en agua o alcohol o
una mezcla de los mismos y luego, se hace reaccionar con un grupo
saliente activado, como un grupo
-O-SO_{2}-A donde A es alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6} u opcionalmente arilo alquilo
C_{1-6} substituido o C_{1-6}
aril alquilo, particularmente mesilcloruro o tosilcloruro, o
trifluoroacetilcloruro, acetilcloruro o una forma de ácido fórmico
como una mezcla de ácido fórmico y anhídrido acético en un
disolvente orgánico en presencia de una base orgánica.
Preferiblemente, el sustituyente V en el
compuesto de fórmula (V), es un sustituyente que permite el cierre
directo del anillo del compuesto de fórmula V por tratamiento con
una base. Más preferido, V es
-CH_{2}-CH_{2}-COOH o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH.
La pureza óptica del producto escitalopram puede
que haya sido mejorada tras el cierre del anillo. La mejora de la
pureza óptica se puede obtener por cromatografía en una fase quiral
estacionaria o por cristalización de la base racémica del
citalopram o una sal de la misma, según los métodos descritos en WO
03/000672.
El enantiómero R de los compuestos de fórmula
(V) y (IV) obtenidos según la invención pueden ser utilizados para
preparar citalopram y escitaloprám racémicos por cierre del anillo
en medio acídico, según el método descrito en WO 03/000672. Los
ácidos apropiados para llevar a cabo el cierre acídico del anillo
son ácidos minerales, un ácido carboxílico, un ácido sulfónico o un
ácido derivado, más apropiado H_{2}SO_{4} o H_{3}PO_{4}.
La mezcla de partida utilizada para el método de
separación según la invención, puede ser preparada por acilación o
desacilación enzimática utilizando una hidrolasa, como lipasa, una
esterasa, una acilasa o una proteasa, tal como se describe en la
solicitud WO No. PCT/DK/0300537 publicada como WO2004/014821.
Se ha encontrado que la acilación enzimática
según la invención puede ser llevada a cabo utilizando Novo-
zyme®435, de Candida antartica, LipoZyme^{TM} TL IM de Thermomyces lanuginosus, ambas disponibles en la compañía Novozymes A/S o Lipoprotein Lipasa pseudomonas sp. (aislada de Pseudomonas Cepacia y obtenida de Fluka), y se han encontrado resultados particularmente buenos cuando se utiliza Novozyme 435, de Candida antartica o Lipoprotein Lipasa pseudomonas sp.
zyme®435, de Candida antartica, LipoZyme^{TM} TL IM de Thermomyces lanuginosus, ambas disponibles en la compañía Novozymes A/S o Lipoprotein Lipasa pseudomonas sp. (aislada de Pseudomonas Cepacia y obtenida de Fluka), y se han encontrado resultados particularmente buenos cuando se utiliza Novozyme 435, de Candida antartica o Lipoprotein Lipasa pseudomonas sp.
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La "enzima" o "hidrolasa" puede ser
inmobilizada, por técnicas bien conocidas, como enzima en sí o como
un cuerpo celular, y puede ser utilizada en forma inmobilizada. La
inmobilización puede llevarse a cabo por métodos conocidos por el
experto en la materia, dichos métodos incluyen, por ejemplo unión de
portador, entrecruzamiento, encapsulación y similares. Así, la
hidrolasa puede ser utilizada en forma de una enzima inmobilizada o
enzimas de Cristal de Enzima Entrecruzada
"Cross-Linked Enzime Crystal" (CLEC).
Las enzimas arriba mencionadas también pueden
utilizarse en forma de productos cultivados que contienen la
enzima, como líquido de cultivo que contiene un cuerpo celular, o un
cuerpo celular cultivado, producto procesado del producto cultivado
y cualquier forma inmobilizada de estas enzimas/productos
cultivados.
También pueden utilizarse mutantes, variantes o
cualquier equivalente de las enzimas específicamente mencionadas
más arriba, que son capaces de realizar la acilación o desacilación
selectiva. Las variantes o equivalentes de los mismos pueden ser
aislados a partir de varias cepas de Pseudomonas, Candida o
Thermomyces, o cualquier otra fuente, o pueden ser preparados por
mutación del ADN que codifica las enzimas arriba mencionadas, dando
lugar a variaciones en la composición de aminoácidos de la enzima.
De forma apropiada, los mutantes o variantes de las enzimas arriba
mencionadas son variantes y mutantes donde se han eliminado o
reemplazado aminoácidos individuales por otros aminoácidos y, de
forma apropiada, la secuencia de aminoácidos de la variante o
mutante es más del 60% idéntica, preferiblemente más del 80% y más
preferiblemente más del 90% idéntica a las enzimas arriba
mencionadas. Las condiciones de reacción preferidas para la
acidalción/desacilación enzimática difieren dependiendo de la
enzima en particular utilizada, si está o no inmobilizada etc.
Una temperatura apropiada para la reacción está
entre 0-80ºC, más preferiblemente entre
20-60ºC, o más preferida entre
30-50ºC.
La cantidad de enzima a utilizar no está
particularmente limitada, pero normalmente es
0,01-1,0, preferiblemente 0,02-0,5
y más preferiblemente 0,02-0,3, como relación de
peso en relación al sustrato.
La reacción se puede llevar a cabo como un
proceso en lotes o puede llevarse a cabo como un proceso continuo.
La enzima puede ser utilizada en una pluralidad de lotes
repetidamente o continuamente. El tiempo de reacción no está
particularmente limitado, y dependerá de la enzima utilizada y de la
escala y tipo de método de producción (en lotes o continuo).
Según la solicitud WO No. PCT/DK/0300537
publicada como WO2004/014821, el agente acilante utilizado para la
acilación enzimática puede ser un reactivo de fórmula
o un isocianato que tiene la
fórmula R^{1}-N=C=O o un isotiocianato que tiene
la fórmula
R^{1}-N=C=S;
donde X es O o S; W es O o S; U es O o S, V es
halógeno;
R^{0} es alquilo C_{1-10},
alquenilo C_{2-10} o alquinilo
C_{2-10}, los cuales pueden estar opcionalmente
sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de
alcoxi C_{1-10}, alquiltio
C_{1-10}, hidroxilo, halógeno, amino, nitro,
ciano, alquilamino C_{1-10}, di-(alquil
C_{1-10})-amino, arilo, ariloxi,
ariltio y heteroarilo, o R^{0} es arilo, donde cualquiera de los
grupos arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido una
o más veces con sustituyentes seleccionado de alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, alcoxi
C_{1-10}, alquiltio C_{1-10},
hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, alquilamino
C_{1-10} y di-(alquil
C_{1-10} )-amino;
R^{1} es tal como se define para R^{0};
R^{2} es tal como se define para R^{0}, o
R^{2} es un grupo acilo donante irreversible apropiado;
o R^{0} y R^{1} juntos forman una cadena de
3 a 5 átomos de carbono;
siempre que W y U no sea S cuando X es S.
Preferiblemente, U es O en el compuesto de
fórmula (IIIa).
Preferiblemente, W es O en cualquiera de los
agentes acilantes de más arriba.
Preferiblemente, X es O en cualquiera de los
agentes acilantes de más arriba.
Preferiblemente, R^{1} y R^{0} es alquilo
C_{1-3}, en particular, alquilo
C_{1-3} no ramificado como metilo, etilo o
propilo y preferiblemente R^{2} es alquilo
C_{1-3} substituido una o más veces con halógeno
o R^{2} es alquenilo C_{2-3}, y más preferido
R^{2} es alquenilo C_{2-3}, como vinilo.
Un agente acilante preferido es butirato de
vinilo.
La desacilación enzimática se puede llevar a
cabo utilizando un compuesto de fórmula
donde R, Z, W, Y, Hal, la línea
punteada y R^{1} es tal como se define más arriba, como material
de
partida.
De forma apropiada, R^{1} es alquilo
C_{1-10}, preferiblemente alquilo
C_{1-10} no ramificado y más preferido R^{1} es
alquilo C_{4-10} no ramificado en el material de
partida utilizado para la desacilación enzimática.
La acilación enzimática selectiva se lleva a
cabo bajo condiciones que sustancialmente suprimen la hidrólisis.
La hidrólisis, que es la reacción inversa de la reacción de
acilación, tiene lugar si el agua está presente en el sistema de
reacción.
Así, la acilación enzimática selectiva es
llevada a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico anhidro o
disolvente orgánico casi anhidro (las enzimas normalmente necesitan
la presencia de algo de agua para ser activas). El porcentaje de
agua, permitido en un sistema de reacción en particular, puede ser
determinado por un experto en la materia.
El disolvente orgánico, que puede ser utilizado
para la reacción de acilación, no es particularmente importante
siempre que no desactive la enzima utilizada. Disolventes apropiados
incluyen hidrocabonos como hexano, heptano, benzeno y tolueno;
éteres como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, tert-butil metil éter
y dimetoxietano; cetonas como acetona, dietil cetona, butanona, y
metil etil cetona; ésteres como acetato de metilo, acetato de
etilo, butirato de etilo, butirato de vinilo y benzoato de etilo;
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y
1,1,1-tricloroetano; alcoholes secundarios y
terciarios, como tert-butanol; disolventes que
contienen nitrógeno como dimetilformamida, acetoamida, formamida,
acetonitrilo y propionitrilo; y disolventes polares apróticos como
dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona y triamida de
hexametilfósforo.
Entre ellos, se prefieren los hidrocarburos como
hexano, heptano, benzeno y tolueno, éteres como dietil éter,
diisopropil éter, 1,4-dioxano y
tert-butil metil éter y ésteres como butirato de
vinilo. Para una enzima, los disolventes más preferidos pueden ser
éteres e hidrocarburos aromáticos como benzeno o tolueno, más
preferido tolueno y para otra enzima, los disolventes más
preferidos pueden ser éteres como 1,4-dioxano. Los
disolventes de más arriba pueden ser utilizados solos o en
combinación de dos o más disolventes.
La concentración del diol racémico de fórmula
(II) y del agente acilante no debe ser muy alta, ya que una alta
concentración de reactivos en el disolvente puede llevar a acilación
no selectiva del diol racémico de fórmula (II). Mejor, la
concentración del diol racémico de fórmula (II) y del reactivo
acilante para cada uno está por debajo de 1,0 M, más apropiada, por
debajo de 0,5 M, incluso más apropiada, por debajo de 0,2 M o
incluso más apropiada, por debajo de 0,1 M. Un experto en la materia
será capaz de determinar la concentración óptima del diol racémico
de fórmula (II) y del agente acilante.
La desacilación enzimática selectiva,
preferiblemente se lleva a cabo en agua o en una mezcla de agua y
disolvente orgánico, mejor en presencia de un tampón. El disolvente
orgánico, que puede ser utilizado para la reacción, no es
particularmente importante siempre que no desactive la enzima
utilizada. Los disolventes orgánicos apropiados en disolventes
miscibles con el agua como alcoholes, acetonitrilo, DMF, DMSO,
dioxano, DME y "diglyme"
(2bis(2-metoxietil)éter). El experto en la
materia será capaz de identificar otros disolventes apropiados. Un
experto en la materia será capaz de determinar la concentración
óptima del compuesto racémico de fórmula (IV) utilizado en la
reacción.
La estereoselectividad de la enzima utilizada,
puede aumentarse llevando a cabo la acilación o desacilación de un
ácido orgánico y/o una base orgánica.
En particular, la acilación enzimática o la
desacilación enzimática se lleva a cabo en presencia de un ácido
orgánico, mejor un ácido orgánico carboxílico.
De forma apropiada, el ácido orgánico arriba
mencionado es un ácido carboxílico aromático o un ácido carboxílico
alifático.
Ácidos orgánicos apropiados, que pueden ser
usados en la reacción, son, ácidos alquilcarboxílicos, ácidos
cicloalquilcarboxílicos, ácidos cicloalquilalquilcarboxílicos,
ácidos fenilalquilcarboxílicos opcionalmente sustituidos y ácidos
fenilcarboxílicos opcionalmente sustituidos. Ácidos carboxílicos
alifáticos apropiados, son ácidos carboxílicos como ácido fórmico,
ácido acético, ácido propiónico, ácido n-butírico, ácido
iso-butírico, ácido 2-etilbutírico, ácido
n-valérico, ácido iso-valérico, ácido piválico, ácido
n-caproico, ácido iso-caproico, ácido decanoico,
ácido crotónico, ácido palmítico, ácido ciclopentanocarboxílico,
ácido ciclohexanocarboxílico, ácidos fenil-alquil
C_{1-4}-carboxílico como ácido
3-fenilpropiónico, ácido
4-fenilbutírico, ácido oxálico, ácido malonico y
ácido tartárico. Ácidos carboxílicos aromáticos apropiados,
incluyen ácidos como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico,
ácido p-nitrobenzoico, ácido p-metoxibenzoico, ácido
p-toluico, ácido o-toluico, ácido m-toluico,
ácido naftoico, ácido ftálico y ácido tereftálico, ácido
salicílico, ácido hidrocinámico por ejemplo.
Preferiblemente, el ácido orgánico utilizado
para mejorar la estereoselectividad de la enzima se selecciona de
ácido n-propiónico, ácido iso-propiónico, ácido
n-butírico, ácido iso-butírico, ácido
iso-valerico, ácido 2-etilbutírico, ácido
crotónico, ácido palmítico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido
piválico, ácido benzoico y ácido p-toluico, ácido salicílico
y ácido 3-fenilpropiónico. Más preferido, el ácido
carboxílico utilizado es ácido piválico.
La cantidad de ácido orgánico a ser usado no es
particularmente limitante, pero la relación molar relativa al
sustrato es normalmente de 0,1 a 10, preferiblemente de 1,0 a 3,0, y
más preferiblemente de 1,0 a 2,0.
De forma alternativa, se puede utilizar una base
orgánica para mejorar la selectividad de la enzima, tanto sola como
con cualquiera de los ácidos orgánicos arriba mencionados. Como base
orgánica apropiada se puede mencionar, trietilamina, piridina y
4-dimetilaminopiridina, y piridina es la preferida.
Combinaciones de ácido orgánico y base orgánica apropiadas son, por
ejemplo, ácido benzoico y piridina.
La cantidad de ácido orgánico a ser usado no es
particularmente limitante, pero la relación molar relativa al
sustrato es normalmente de 0,5 a 3,0, y preferiblemente de 0,5 a
2,0.
Tal como se menciona más arriba, el grupo R
significa ciano o cualquier otro grupo que puede ser transformado
en un grupo ciano.
Grupos que pueden ser convertidos a un grupo
ciano son halógenos, como cloro, bromo, iodo o flúor,
preferiblemente cloro o bromo.
Otros grupos que pueden ser convertidos a ciano
son
CF_{3}-(CF_{2})_{n}-SO_{2}-O-,
donde n es 0-8, -OH, -CHO, -CH_{2}OH
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br,
-CH_{3}, -NHR^{5}, -CHNOH, -COOR^{6}, -CONR^{6}R^{7}
donde R^{5} es hidrógeno o alquilcarbonilo
C_{1-6}, y R^{6} y R^{7} se seleccionan de
hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido, aril-alquilo C_{1-6}
o arilo y, un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z^{1} es O o S; R^{8} -
R^{9} son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y
alquilo C_{1-6} o R^{8} y R^{9} juntos forman
una cadena de alquileno C_{2-5}, formando así un
anillo espiro; R^{10} se selecciona de hidrógeno y alquilo
C_{1-6}, R^{11} se selecciona de hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, un grupo carboxilo o un grupo
precursor del mismo, o R^{10} y R^{11} juntos forman una cadena
de alquileno C_{2-5}, formando así un anillo
espiro.
Cuando R es halógeno, en particular bromo o
cloro, la conversión a un ciano puede llevarse a cabo tal como se
describe en la Patente de EE.UU. 4,136,193, WO 00/13648, WO 00/11926
y WO 01/02383.
Según la Patenten de EE.UU. 4,136,193 la
conversión de un grupo bromo a un grupo ciano, se lleva a cabo
haciendo reacción con CuCN.
WO 00/13648 y WO 00/11926 describen la
conversión de un grupo halógeno o triflato a un grupo ciano por
cianación con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador
de Pd o Ni.
Compuestos donde el grupo R es un grupo de
fórmula (VII) pueden ser convertidos al correspondiente compuesto
ciano por métodos análogos a aquellos descritos en WO 00/23431.
Compuestos donde R es OH; -CH_{2}OH,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br,
-CH_{3} o cualquiera de los grupos de más arriba, pueden ser
convertidos a los correspondientes compuestos ciano por métodos
análogos a aquellos descritos en WO 01/68632.
Los compuestos racémicos de fórmula (II) pueden
ser preparados por los métodos descritos en las patentes arriba
mencionadas o por el método de alquilación descrito en la Patente de
EE.UU. No. 4.136.193 o la doble reacción grignard descrita en EP
171 943 o por métodos análogos. Los compuestos racémicos de fórmula
(IV) pueden ser preparados a partir de compuestos racémicos de
fórmula (II) por acilación no selectiva utilizando anhídridos,
ésteres, carbonatos, isocianatos o isotiocianatos, tal como se
define en las fórmulas (IIIa), (IIIb), (IIIc),
R^{1}-N=C-O y
R^{1}-N=C=S de más arriba.
En algunos casos, el compuesto racémico de
fórmula (II) puede estar disponible en forma de una sal de adición
ácida, como la sal sulfato, y en este caso, una base libre del
compuesto de fórmula (II) puede ser obtenida tratando la sal con
una base en una mezcla o agua y un disolvente orgánico, para
transferir el compuesto de fórmula (II) a la fase orgánica.
Preferiblemente, R es ciano. Si R no es ciano,
la conversión del grupo R a un grupo ciano se lleva a cabo de forma
apropiada tras el cierre del anilla para formar un compuesto de
fórmula (V).
Preferiblemente, Hal es fluoro. Si Hal no es
fluoro, la conversión del grupo Hal a un fluoro se lleva a cabo de
forma apropiada tras el cierre del anillo para formar un compuesto
de fórmula (V). Un procedimiento para llevar a cabo esta conversión
está descrito en la revista Speciality Chemicals, Abril 2003, página
36-38.
Los grupos Z que pueden ser transformados en
dimetilaminometilo son grupos seleccionados de
-CH_{2}-L, -CH_{2}-NO_{2},
-MgHal, ciano, aldehído,
-CH_{2}-O-Pg,
-CH_{2}NPg_{1}Pg_{2}, -CH_{2}-NMePg_{1},
-CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}-NH_{2},
-CO-N(CH_{3})_{2},
-CH(A^{1}R^{12})(A^{1}R^{13}), -C(A^{1}R^{14})(A^{2}R^{15})(A^{3}R^{16}, -COOR^{17}, -CH_{2}-CO-NH_{2}, -CH=CH-R^{18} o -CONHR^{19}, donde Pg es un grupo de protección para un grupo alcohol, Pg_{1} y Pg_{2} son grupos de protección para un grupo amino, R^{12} y R^{13} están independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y opcionalmente grupos arilo o aralquilo aril sustituidos o R^{12} y R^{13} juntos forman una cadena de 2 a 4 átomos de carbono, cada uno de los R^{14} - R^{18} están independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{1-6} y opcionalmente arilo o aril-C_{1-6}-alquilo alquilo C_{1-6} substituido, R^{19} es hidrógeno o metilo y A^{1}, A^{2} y A^{3} son seleccionados de o y S; L es un grupo saliente como halógeno o -O-SO_{2}-A donde A es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o arilo o aril-C_{1-6}-alquilo alquilo C_{1-6} sustituido.
-CH(A^{1}R^{12})(A^{1}R^{13}), -C(A^{1}R^{14})(A^{2}R^{15})(A^{3}R^{16}, -COOR^{17}, -CH_{2}-CO-NH_{2}, -CH=CH-R^{18} o -CONHR^{19}, donde Pg es un grupo de protección para un grupo alcohol, Pg_{1} y Pg_{2} son grupos de protección para un grupo amino, R^{12} y R^{13} están independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y opcionalmente grupos arilo o aralquilo aril sustituidos o R^{12} y R^{13} juntos forman una cadena de 2 a 4 átomos de carbono, cada uno de los R^{14} - R^{18} están independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{1-6} y opcionalmente arilo o aril-C_{1-6}-alquilo alquilo C_{1-6} substituido, R^{19} es hidrógeno o metilo y A^{1}, A^{2} y A^{3} son seleccionados de o y S; L es un grupo saliente como halógeno o -O-SO_{2}-A donde A es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o arilo o aril-C_{1-6}-alquilo alquilo C_{1-6} sustituido.
El grupo alcohol-protector, Pg,
puede ser un grupo trialquilsililo, un grupo benzilo o un grupo
tetrahidropiranilo (THP).
Los grupos apropiados Pg_{1} y Pg_{2} son
grupos aralquilo o -SO_{2}-R^{0} donde R^{0}
es alquilo, aralquilo, arilo o arilo sustituido con alquilo,
típicamente metilo, benzilo o tosilo, o Pg_{1} y Pg_{2} junto
con el átomo de N, al que están unidos, forman un grupo ftalimida
opcionalmente sustituido.
Los compuestos donde Z es
-CH_{2}-O-Pg pueden ser
convertidos a los compuestos correspondientes donde Z es
dimetilaminometilo tal como se describe en WO 01/43525, WO 01/51478
o WO 01/68631 o por métodos análogos.
Los compuestos donde Z es
-CH_{2}-L, donde L es un grupo saliente, pueden
ser convertidos a un grupo dimetilaminometilo de la misma
manera.
Los compuestos donde Z es
-CO-N(CH_{3})_{2} y
-CO-NHR^{19}, donde R^{19} es hidrógeno o
metilo, pueden ser convertidos a los compuestos correspondientes
donde Z es dimetilaminometilo tal como se describe en WO 01/43525 o
WO 01/68631 o por métodos análogos.
Los compuestos donde Z es
-CH_{2}-NMe(Pg_{1}) o
-CH_{2}-N(Pg1)(Pg2) pueden ser convertidos
al compuesto correspondiente donde Z es dimetilaminometilo tal como
se describe en WO 01/43525 o WO 01/68631 o por métodos análogos.
Los compuestos donde Z es
-CH(A^{1}R^{12})(A^{2}R^{13}) pueden ser convertidos
a los compuestos correspondientes donde Z es dimetilaminometilo tal
como se describe en WO 01/43525 o WO 01/68631 o por métodos
análogos.
Los compuestos donde Z es
-C(A^{1}R^{14})(A^{2}R^{15})(A^{3}R^{16}) pueden
ser convertidos a los compuestos correspondientes donde Z es
dimetilaminometilo tal como se describe en WO 01/68631 o por métodos
análogos.
\newpage
Los compuestos donde Z es -COOR^{17} pueden
ser convertidos a los compuestos correspondientes donde Z es
dimetilaminometilo tal como se describe más arriba, comenzando con
el éster ácido carboxílico.
Los compuestos donde Z es
-CH_{2}-CONH_{2} pueden ser convertidos a los
compuestos correspondientes donde Z es tal como se describe en WO
01/43525 o WO 01/68631 o por métodos análogos.
Los compuestos donde Z es -CH=CHR^{18} puede
ser transformado en el compuesto correspondiente donde Z es
dimetilaminometilo tal como se describe en WO 01/43525 o WO 01/6863
o por métodos análogos.
Los compuestos donde Z es ciano o
-CH_{2}-NO_{2} pueden ser convertidos al
compuesto correspondiente donde Z es dimetilaminometilo tal como se
describe en WO 01/68629 o por métodos análogos.
Los compuestos donde Z es -MgHal pueden ser
convertidos al compuesto correspondiente donde Z es
dimetilaminometilo tal como se describe en WO 01/68629 o por
métodos análogos.
Preferiblemente, Z es dimetilaminometilo. Si Z
no es dimetilaminometilo, la conversión de Z a grupo
dimetilaminometilo, se lleva a cabo, de forma apropiada, tras el
cierre del anillo.
Los compuestos donde la línea punteada
representa un doble enlace, pueden ser convertidos al compuesto
correspondiente donde la línea punteada es un enlace sencillo, por
los métodos descritos en WO 01/68630 o por métodos análogos.
Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo tras el cierre del
anillo.
En los siguientes ejemplos el % de conversión y
la pureza óptica se midieron y calcularon tal como se describe más
abajo:
Condición de análisis HPLC (para relación de
conversión):
Columna: Una columna Lichrospher
RP-8, 250 x 4 mm (5 \mum de tamaño de
partícula)
Diluyente: Solución tamponada MeOH/agua
preparada como sigue: 1,1 \mul de Et_{3}N añadido a 150 ml de
agua, H_{3}PO_{4}(aq) al 10% es añadido a pH=7 y el agua
es añadida a un total de 200 ml. La mezcla es añadida a 1,8 L de
MeOH.
Temperatura: 35ºC
Relación de flujo: 1 mL/min
Presión: 16,0 MPa
Detección: UV 254 nm
Volumen de inyección: 10 microL
Relación de conversión (%) = P/(S+P) x 100, (P:
cantidad de producto, S: cantidad de sustrato residual).
Cromatografía líquida súper crítica. Condición
del análisis (para pureza óptica):
Columna: Columna Daicel AD con las dimensiones
250 x 4,6 mm (5 \mum de tamaño de partícula)
Fase móvil: Dióxido de carbono
Modificante: Metanol con dietilamina (0.5%) y
ácido trifluoracético (0.5%).
Gradiente del modificante: 1-2%
en 4 minutos
2-4% en 4 minutos
4-8% en 4 minutos
8-16% en 4 minutos
16-32% en 4 minutos
32-45% en 1,62 minutos
Temperatura: Temperatura ambiente
Relación de flujo: 2 mL/min
Presión: 20 mPa
Detección: UV 230 nm y 254 nm
Volumen de inyección: 10 microL
Pureza óptica (% ee) =
(A-B)/(A+B) x 100, (A y B representan el
estereoisómero correspondiente, A>B)
Valor E = In ((1-c/100) x
(1-Es/100))/In ((1-c/100 x
(1+Es/100))
(c: relación de conversión, Es: Pureza óptica
del sustrato residual).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 3,7 g de
4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxilobutil]-3-hidroxilometilbenzonitrilo
y 6,3 g del éster
5-ciano-2-[4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxilobutil]bencílico
del ácido butírico(R/S = 3:1) en 50 ml de tetrahidrofurano
se añadieron 1,2 g (1,1 eq.) de anhídrido succínico. Se dejó agitar
toda la noche a temperatura ambiente. El éster
mono-{5-ciano-2-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxilobutil]-bencílico}
del ácido succínico precipitado se filtró y lavó con
tetrahidrofurano frío para obtener 3,1 g del éster puro al 98%. Los
cristales se desecaron en un horno y posteriormente se disolvieron
en 50 ml de dimetilformamida anhidra. A la solución se añadió 1,1 g
de NaH (suspensión al 60% en aceite) y se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. La mezcla se sofocó con agua y se extrajo con
50 ml de dietileter tres veces. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con 50 ml de agua y se desecaron con Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron in vacuo. El aceite restante se disolvió en 14 ml
de acetona y se añadieron 630 mg de ácido oxálico. Tras 1 h de
agitación a temperatura ambiente, los cristales precipitados se
filtraron y lavaron con acetona fría para obtener 2,02 g de
hidrógeno oxalato de escitalopram(valor-ee
del 95%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
4-[4-Dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxilobutil]-3-hidroxilometilbenzonitrilo
racémico(29 mmol, 10 g) y vinilbutirato (58 mmol, 7,5 ml) en
1,4-dioxano anhidro (142,5 ml) se añadió lipoprotein
lipasa pseudomonas sp. (160 U, 250 mg). La reacción se
calentó a 50ºC y se siguió con un HPLC. tras 192 horas a una
conversión del 41%, se añadieron 250 mg adicionales de lipasa. Tras
504 horas, a una conversión del 63%, se paró la reacción. La enzima
se filtra y lava con una pequeña cantidad de
1,4-dioxano. Las fases orgánicas combinadas se
evaporan in vacuo y posteriormente se analizan sobre
cromatografía líquida súper crítica. Valor ee obtenido
((S-diol) = 95% (S-diol/R-diol = 40:1).
((S-diol) = 95% (S-diol/R-diol = 40:1).
Claims (32)
1. Un método para el aislamiento y purificación
del compuesto que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es ciano o un grupo que
puede ser transformado en un grupo ciano y es seleccionado de
halógeno,
CF_{3}-(CF_{2})_{n}-SO_{2}-O-,
donde n es 0-8, -OH, -CHO, -CH_{2}OH,
-CH_{2}NH_{2}. -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br,
-CH_{3}, NHR^{5}, -CHNOH, -COOR^{6}, -CONR^{6}R^{7} donde
R^{5} es hidrógeno o alquil
C_{1-6}-carbonilo, y R^{6} y
R^{7} se seleccionan de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, aril-alquilo
C_{1-6} o arilo opcionalmente sustituidos, y, un
grupo de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z' es O o S; R^{8} -
R^{9} son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y
alquilo C_{1-6} o R^{8} y R^{9} juntos forman
una cadena de alquileno C_{2-5}, formando así un
anillo espiro; R^{10} se selecciona de hidrógeno y alquilo
C_{1-6}, R^{11} se selecciona de hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, un grupo carboxilo o un grupo
precursor del mismo, o R^{10} y R^{11} juntos forman una cadena
de alquileno C_{2-5}, formando así un anillo
espiro,
La línea punteada representa un enlace doble o
sencillo,
Hal es halógeno,
Z es un grupo dimetilaminometilo o Z es un grupo
que puede ser transformado en un grupo dimetilaminometilo y se
selecciona de -CH_{2}-L, -CH_{2}NO_{2}.
-MgHal, ciano, aldehído,
-CH_{2}-O-Pg,
-CH_{2}NPg_{1}Pg_{2}, -CH_{2}-NMePg_{1},
-CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}NH_{2},
-CO-N(CH_{3})_{2},
-CH(A^{1}R^{12}(A^{1}R^{13}),
-C(A^{1}R^{14}(A^{2}R^{15})(A^{3}R^{16}),
-COOR^{17}, CH_{2}-CO-NH_{2},
-CH=CH-R^{18} o -CONHR^{19}, donde Pg es un
grupo de protección para un grupo alcohol, Pg_{1} y Pg_{2} son
grupos de protección para un grupo amino, R^{12} y R^{13} se
seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6} y grupos arilo o aralquilo opcionalmente
sustituidos con alquilo o R^{12} y R^{13} juntos forman una
cadena de 2 a 4 átomos de carbono, cada uno de R^{14}- R^{18}
se seleccionan independientemente de alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{1-6} y arilo o
aril-alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituidos con alquilo C_{1-6}, R^{19} es
hidrógeno o metilo y A^{1}, A^{2} y A^{3} se seleccionan de O
y S; L es un grupo saliente, como halógeno o
-O-SO_{2}-A donde A es alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6} o arilo o
aril-C_{1-6}-alquilo
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
W es O o S,
Y es un enlace, O, S o NH,
y R^{1} es alquilo C_{1-10},
alquenilo C_{2-10} o alquinilo
C_{2-10}, los cuales pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi
C_{1-10}, alquiltio C_{1-10},
hidroxi, halógeno, amino, nitro, ciano, alquil
C_{1-10}-amino, di-(alquil
C_{1-10})-amino, arilo, ariloxi,
ariltio y heteroarilo, o R^{1} es arilo, donde cualquiera de los
grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos
una o más veces con sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, alcoxi
C_{1-10}, alquiltio C_{1-10},
hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, alquil
C_{1-10}-amino y
di-(alquil C_{1-10})-amino, o
una sal de los mismos,
y/o un diol de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde R, Z, Hal y la línea punteada
son como se definen abajo, o una sal del mismo, a partir de una
mezcla que contiene el compuesto de fórmula (IV) y el diol de
fórmula (II), que
comprende:
a) hacer reaccionar dicha mezcla que contiene el
compuesto de fórmula (IV) y el diol de fórmula (II) con una imida o
anhídrido cíclico de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es -(CHR''')_{n}-, donde
n es
0-2;
y R', R'' y R''' son independientemente
seleccionados de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, ariloxi, aciloxi
C_{1-6},
aril-CO-O, donde cada arilo puede
estar sustituido con alquilo C_{1-6}, o R' y R''
en un anhídrido de fórmula (Ia) juntos son
-O-CR^{4}R^{5}-O-, donde R^{4}
y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, o R' y R'' en un anhídrido de fórmula
(Ib) están adyacentes y junto con los dos átomos de carbono a los
que están unidos forman un anillo de benzeno;
uno de los Q^{1} y Q^{2} es nitrógeno y el
otro carbono, o ambos son carbono;
A es alquileno C_{1-6},
fenileno, o naftileno donde los grupos alquileno
C_{1-6}, fenileno, o naftileno pueden estar
opcionalmente sustituidos una o más veces con alquilo
C_{1-6};
para formar una mezcla del compuesto de fórmula
(IV) y un éster que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde R, Z y Hal son como se
definen más arriba y V es
-CHR'-X-CR''-COOH,
-X-CHR''-CO-NH-A-COOH,
-
CHR''-X-CO-NH-A-COOH,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) separar el compuesto de fórmula (IV) del
éster de fórmula (V) por un método seleccionado del grupo que
consiste en:
- i)
- permitir que el ácido de fórmula (V) o una sal del mismo precipite a partir de la mezcla de reacción, y separar el precipitado del compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo a partir la mezcla de reacción, opcionalmente seguido de aislamiento del compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo a partir de la mezcla de reacción;
- ii)
- dividir entre un disolvente orgánico y un disolvente acuoso a través de los cuales el compuesto de fórmula (IV) será disuelto en la fase orgánica, mientras que el compuesto de fórmula (V) será disuelto en la fase acuosa, separar las fases, y opcionalmente aislar el compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo y/o aislar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo; y
- iii)
- adsorber el compuesto de fórmula (V) sobre una resina básica, separar el disolvente que contiene el compuesto de fórmula (IV) de la resina, desorber o eliminar el compuesto de fórmula (V) de la resina básica, y opcionalmente aislar el compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo y/o aislar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo.
donde R', R'', X y A son como se
definen más
arriba.
2. El método según la reivindicación 1, donde la
separación del compuesto de fórmula (IV) a partir del éster de
fórmula (V) se lleva a cabo permitiendo que el ácido de fórmula (V)
precipite a partir de la mezcla de reacción, y separando el
precipitado del compuesto de fórmula (V) a partir de la mezcla de
reacción, seguido opcionalmente por aislamiento del compuesto de
fórmula (IV) o una sal del mismo a partir de la mezcla de
reacción.
3. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2, donde R', R'' y R''' son independientemente
seleccionados de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, y
Q^{1} y Q^{2} son ambos carbono.
4. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, donde el enantiómero S del
compuesto de fórmula (V) o una mezcla de enantiómeros del compuesto
de fórmula (V), que comprende más del 50% del enantiómero S del
compuesto de fórmula (V) es separado del enantiómero R del derivado
acilo de fórmula (IV) o de una mezcla de enantiómeros del derivado
acilo de fórmula (IV) que comprende más del 50% del enantiómero R
del derivado acilo de fórmula (IV).
5. El método según la reivindicación 4, donde el
enantiómero S del compuesto de fórmula (V) es separado del
enantiómero R del derivado acilo de fórmula (IV) o de una mezcla de
enantiómeros del derivado acilo de fórmula (IV) que comprende más
del 50% del enantiómero R del derivado acilo de fórmula (IV).
6. El método según la reivindicación 5, donde el
enantiómero S del compuesto de fórmula (V) es separado del
enantiómero R del derivado acilo de fórmula (IV).
7. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, donde el enantiómero S del
derivado acilo de fórmula (IV) o una mezcla de enantiómeros del
derivado acilo de fórmula (IV), que comprende más del 50% del
enantiómero S del derivado de acilo de fórmula (IV) es separado del
enantiómero R del compuesto de fórmula (V) o de una mezcla de
enantiómeros del compuesto de fórmula (V) que comprende más del 50%
del enantiómero R del compuesto de fórmula (V).
8. El método según la reivindicación 7, donde el
enantiómero S del derivado acilo de fórmula (IV) es separado del
enantiómero R del compuesto de fórmula (V) o de una mezcla de
enantiómeros del compuesto de fórmula (V) que comprende más del 50%
del enantiómero R del compuesto de fórmula (V).
9. El método según la reivindicación 8, donde el
enantiómero S del derivado acilo de fórmula (IV) es separado del
enantiómero R del compuesto de fórmula (V).
10. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 4-6, donde el grupo R en el
compuesto de fórmula (V) obtenido en forma de enantiómero S es
opcionalmente transformado en ciano, el grupo Z en el compuesto de
fórmula V obtenido es opcionalmente transformado en un grupo
dimetilaminometilo, Hal es opcionalmente transformado en fluoro,
y/o una línea punteada que representa un doble enlace es
opcionalmente transformado en un enlace sencillo, en cualquier
orden, seguido de conversión del compuesto de fórmula (V) a
escitalopram o un derivado del mismo que tiene la fórmula
donde R, Z y Hal es como se definen
más arriba por tratamiento con una base, opcionalmente seguido por,
en cualquier orden, la conversión del grupo R a un grupo ciano, la
conversión del grupo Z al grupo dimetilaminometilo, la conversión
de Hal a fluoro, y la conversión de una línea punteada que
representa un doble enlace a un enlace sencillo; opcionalmente
seguido de conversión de escitalopram o un derivado de fórmula (VI)
a una sal del
mismo.
11. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 7-9, donde los grupos R en el
compuesto de fórmula (IV) obtenido en forma del enantiómero S es
opcionalmente transformado en ciano, el grupo Z en el compuesto de
fórmula IV obtenido es opcionalmente transformado en un grupo
dimetilaminometilo, Hal es opcionalmente transformado en fluoro y/o
una línea punteada que representa un doble enlace es opcionalmente
transformado en un enlace sencillo, en cualquier orden, seguido de
conversión del compuesto de fórmula (IV) a escitalopram o un
derivado del mismo
donde R, Z y Hal es tal como se
defina más arriba por tratamiento con una base, opcionalmente
seguido de, en cualquier orden, conversión del grupo R en un grupo
ciano, conversión del grupo Z en un grupo dimetilaminometilo,
conversión, de Hal en fluoro, y conversión de una línea punteada que
representa un doble enlace en un enlace sencillo; opcionalmente
seguido de conversión de escitalopram o un derivado de fórmula (VI)
en una sal del
mismo.
12. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 10 o 11, donde el cierre del anillo básico se lleva
a cabo por tratamiento con una base como
KOC(CH_{3})_{3} u otros alcóxidos, NaH u otros
hidruros, o aminas como trietilamina, etildiisopropilamina o
piridina.
13. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, donde Hal es fluoro y R es
halógeno o ciano, R preferido es ciano.
14. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, donde la línea punteada
representa un enlace sencillo.
15. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, donde y Z es
dimetilaminometilo o un grupo que puede ser transformado en un
grupo dimetilaminometilo, preferiblemente Z es un grupo
dimetilaminometilo.
16. El método según las reivindicaciones
1-15, donde el anhídrido es un compuesto de fórmula
(Ia).
17. El método según la reivindicación 16, donde
el anhídrido es anhídrido succínico o anhídrido glutárico.
18. El método según las reivindicaciones
1-17, donde el anhídrido es un compuesto de fórmula
(Ib).
19. El método según la reivindicación 18, donde
el anhídrido es anhídrido de ácido ftálico.
20. El método según las reivindicaciones
1-15, donde el reactivo es una imida de Fórmula
(Ic).
21. El método según la reivindicación 20, donde
la imida es N-fenil-succinimida
sustituida en el anillo fenilo con un grupo carboxilo.
22. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-21, donde Y en el compuesto de
fórmula (IV) es un enlace.
23. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-21. donde Y en el compuesto de
fórmula (IV) es O o S.
24. El método según la reivindicación 23, donde
Y en el compuesto de fórmula (IV) es O.
25. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-21, donde Y en el compuesto de
fórmula (IV) es NH.
26. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 22-25, donde R^{1} es
seleccionado de alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4} y alquinilo C_{2-4}, que
pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con
sustituyentes seleccionados de alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, hidroxilolo, halógeno, amino,
nitro, ciano, alquil
C_{1-4}-amino y di-(alquil
C_{1-4})-amino.
27. El método según la reivindicación 26, donde
R^{1} es seleccionado de alquilo C_{1-3},
alquenilo C_{2-3} y alquinilo
C_{2-3}, que pueden estar opcionalmente
sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados de
alcoxi C_{1-3}, alquiltio
C_{1-3}, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano,
alquilamino C_{1-3} y di-( alquil
C_{1-3})-amino.
28. El método según la reivindicación 26, donde
R^{1} es alquilo C_{1-4}.
29. El método según la reivindicación 27, donde
R^{1} es alquilo C_{1-3}.
30. El método de la reivindicación 29, donde
R^{1} es metilo, etilo o propilo, preferiblemente propilo.
31. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-30, donde la mezcla de un
compuesto de fórmula (II) y (IV) es preparada por acilación
enzimática selectiva o desacilación enzimática selectiva.
32. Un método para la fabricación de
escitalopram que comprende el método de cualquiera de las
reivindicaciones 1-31.
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