ES2316460T3 - Compuestos de actuan como ligando del receptor de la melanocortina. - Google Patents

Compuestos de actuan como ligando del receptor de la melanocortina. Download PDF

Info

Publication number
ES2316460T3
ES2316460T3 ES01954195T ES01954195T ES2316460T3 ES 2316460 T3 ES2316460 T3 ES 2316460T3 ES 01954195 T ES01954195 T ES 01954195T ES 01954195 T ES01954195 T ES 01954195T ES 2316460 T3 ES2316460 T3 ES 2316460T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
disorders
dysfunctions
treatment
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01954195T
Other languages
English (en)
Inventor
Torbjorn Lundstedt
Anna Skottner
Arne Boman
Per Lek
Victor Andrianov
Ivars Kalvins
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AcurePharma AB
Original Assignee
AcurePharma AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AcurePharma AB filed Critical AcurePharma AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2316460T3 publication Critical patent/ES2316460T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

El uso de un compuesto de la fórmula general (1) **ver fórmula** donde X e Y se eligen independientemente de O, N, S, y (CH2)n, donde n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 o una combinación de O, N, S, y (CH 2) n y puede contener enlaces múltiples de carbono-carbono y cadenas ramificadas, así como grupos alicíclicos y heterocíclicos; Q es H; R 1 y R 2 pueden ser iguales o diferentes y se eligen de hidrógeno, metilo, etilo o un resto de un grupo aromático tal como se describe en el Esquema 1: ** ver fórmula** en donde R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, grupos donadores de electrones tales como alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de. carbono, los cuales con otro grupo sustituyente pueden formar parte de un anillo, hidroxi o una amina (primaria, secundaria o terciaria) que tiene 0, 1 ó 2 átomos de carbono, grupos aceptores de electrones tales como ciano, nitro, trifluoroalquilo, amida o sulfo, o seleccionarse de: **ver fórmula** en donde R8, R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, grupos donadores de electrones tales como alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, los cuales con otro grupo sustituyente pueden formar parte de un anillo, hidroxi o una amina (primaria, secundaria, terciaria) que tiene 0, 1 ó 2 átomos de carbono, grupos aceptores de electrones tales como ciano, nitro, trifluoroalquilo, amida o sulfo; en donde la expresión "alquilo" significa grupos hidrocarbonados de cadena ramificada o lineal, grupos alicíclicos y alicíclicos condensados; con la condición de que cuando X es (CH2)n, y n es O, R2 no es H; y cuando R2 es metilo, R1 debe seleccionarse de un sustituyente diferente de fenilo; o en la que el compuesto de fórmula (I) es N,N''-Di-(naftalen-1-ilmetilenamino)-guanidina; N,N''-Di-(2''bromobencilidenamino)guanidina; N,N''-Di-(2-cloro-3,4-dimetoxi-bencilidenamino)guanidina; N,N''-Di-(1-(4-clorofenil)- 1H-pirrol-2-ilmetilenamino)-guanidina; o una sal farmacológicamente activas de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones asociadas con los receptores de melanocortina seleccionadas de inflamación, enfermedades inmunológicas, trastornos mentales, disfunciones del sistema endocrino u otro sistema hormonal, disfunciones sexuales, trastornos sanguíneos y/o del sistema linfático inducidos por fármacos, trastornos alérgicos, trastornos del sistema cardiovascular, dolor, diabetes tipo II, obesidad, trastornos alimenticios, trastornos de la piel, isquemia y/o reperfusión; o para inducir la regeneración nerviosa periférica; o para inducir la regeneración nerviosa central; para el tratamiento y/o diagnóstico de malignidades; o para estimular la formación de pigmento en células epidérmicas.

Description

Compuestos que actúan como ligandos del receptor de la melanocortina.
La presente invención se refiere a nuevas guanidinas y al uso de guanidinas para el tratamiento de obesidad, anorexia, inflamación, trastornos mentales y otras enfermedades asociadas a receptores de melanocortina o sistemas relacionados, por ejemplo, las hormonas de estimulación de melanocito.
En la técnica se conoce un número amplio de péptidos lineales y cíclicos que muestran un enlace altamente específico a receptores de melanocortina (MC). También se conocen las propiedades agonistas y/o antagonistas de estos péptidos. Véase por ejemplo "Melanocortin Receptor ligands and methods of using same" de Dooley, Girten y Houghten (WO 99/21571). Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de proporcionar compuestos de bajo peso molecular que muestren propiedades agonistas o antagonistas hacia los receptores de melanocortina.
Se conoce un número de compuestos de bajo peso molecular, por ejemplo, isoquinolinas, espiropiridinas y bencimidazoles, que muestran actividad sobre los receptores-MC. Véase "Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same" de Basu et al, Trega Biosciences Inc., WO 99/55679., "Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists" de Nargund, Ye, Palicki, Bakshi, Patchett y van der Plog, WO 99/64002 y "Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction" de Diñes et al (WO 0105401). Los compuestos en la presente invención son estructuralmente diferentes de los compuestos antes mencionados, y como consecuencia, constituyen una nueva clase de compuestos que muestran actividad hacia los receptores-MC.
Por lo tanto un aspecto de la presente invención es proporcionar compuestos de bajo peso molecular que muestren actividad sobre los receptores de melanocortina y que puedan tomarse después de la administración oral y que puedan penetrar bien a través de la barrera hematoencefálica.
La presente invención proporciona el uso de compuestos de la fórmula general (I) y sus formas tautómeras:
1
en la que X e Y se eligen independientemente de O, N, S, y (CH_{2})_{n}, donde n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5, ó una combinación de O, N, S, y (CH_{2})_{n}, y puede contener enlaces múltiples carbono-carbono y cadenas ramificadas así como grupos alicíclicos y heterocíclícos.
Q es H;
R_{1} Y R_{2} pueden ser bien iguales o diferentes y se eligen de hidrógeno, metilo, etilo o el resto de un grupo aromático tal como se enumera en el esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, grupos donadores de electrones tales como alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, los cuales con otro grupo sustituyente pueden formar parte de un anillo, hidroxi o una amina (primaria, secundaria, terciaria) que tiene 0, 1 ó 2 átomos de carbono, grupos aceptores de electrones tales como ciano, nitro, trifluroalquilo, amida o sulfo, o de;
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{8}, R_{9} y R_{10} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, grupos donadores de electrones tales como alcoxi, que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, los cuales con otro grupo sustituyente pueden formar parte de un anillo, hidroxi o una amina (primaria, secundaria, terciaria) que tiene 0, 1 ó 2 átomos de carbono, grupos aceptores de electrones, tales como ciano, nitro, trifluroalquilo, amida o
sulfo;
con la condición de que X es (CH_{2})_{n} y n es 0, R_{2} no es H; y cuando R_{2} es metilo, R_{1} debe seleccionarse de un sustituyente diferente de fenilo;
o en la que el compuesto de fórmula (I) es N,N'-Di-(naftalen-1-ilmetilenamino)-guanidina; N,N'-Di-(2-bromo-bencilidenamino)guanidina; N,N'-Di-(2-cloro-3,4-dimetoxi-bencilidenamino)guanidina; N,N'-Di-(1-(4-clorofenil)-
1H-pirrol-2-ilmetilenamino)-guanidina;
y las sales farmacológicamente activas de los mismos.
Cuando se utiliza en las definiciones anteriores, el término alquilo significa que incluye grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada, así como grupos alicíclicos y alicíclicos condensados; y el término alcoxi significa que incluye grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada.
El término halógeno, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Preferiblemente, el "alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono" es un alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Preferiblemente, el "alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono" es un alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
Preferiblemente, el trifluroalquilo es trifluorometilo, trifluoroetilo, trifuoropropilo o trifluoroisopropilo.
X e Y pueden ser también NH o N-alquilo, preferentemente N-metilo o N-etilo.
Cuando X representa (CH_{2})_{n}, n es preferiblemente 1 ó 2.
Cuando Y representa (CH_{2}) _{n}, n es preferiblemente 0, 1 ó 2.
En los casos en los que R_{1} y/o R_{2} se eligen de los compuestos proporcionados en el esquema 1 y el compuesto es un anillo bicíclico o tricíclico, se debe observar que los sustituyentes R_{4}-R_{7} pueden estar presentes en cualquiera de los anillos.
Además, se debe observar que los compuestos del esquema 1 pueden estar unidos al esqueleto carbonado del compuesto de la fórmula general (I) en cualquier punto adecuado dentro del compuesto del esquema 1, preferentemente en la posición 1, 2 ó 3.
\newpage
Los ejemplos de compuestos nuevos que comprenden una característica adicional de la presente invención, son aquellos en los que R_{1} y R_{2} se seleccionan de;
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5
50 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde z denota el punto de unión;
con la condición de que:
cuando R_{1} es fenilo, R_{2} debe seleccionarse de un sustituyente diferente de fenilo;
cuando R_{1} es 4-metoxifenilo, R_{2} debe seleccionarse de un. sustituyente diferente de 4-metoxifenilo o 1,3-dinitrofenilo;
cuando R_{2} es 4-metoxifenilo, R_{1} debe seleccionarse de un sustituyente diferente de 4-metoxifenilo; y
cuando R_{2} es metilo, R_{1} debe seleccionarse de un sustituyente diferente de fenilo.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen propiedades básicas, y como consecuencia, pueden convertirse en sus sales de adición de ácido terapéuticamente activas mediante tratamiento con ácidos fisiológicamente aceptables adecuados, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, propanoico, glicólico, láctico, malónico, succínico, fumárico, tartárico, cítrico, pamóico, oxálico y para-tolueno-sulfónico.
De manera inversa, la forma de sal puede ser convertida en la forma de base libre mediante tratamiento con álcali.
La presente invención se refiere al uso de guanidinas. Los compuestos usados de acuerdo con la presente invención se han ensayado biológicamente en el sistema de melanocortina y han mostrado de manera sorprendente que son capaces de unirse a receptores de melanocortina, así como también han mostrado actividad en ensayos funcionales.
Los compuestos usados de acuerdo con la presente invención, son bien agonistas o bien antagonistas de un receptor-MC específico o de un número de receptores-MC, por ejemplo, receptores MC1, MC3, MC4 y/o MC5.
Los receptores-MC pertenecen a la clase de receptores acoplados a proteína-G, que se construyen a partir de un solo polipéptido que forma 7 dominios de transmembrana. Se han descrito cinco de tales tipos de receptores, denominados MC1, MC2, MC3, MC4 y MC5. La señal del receptor MC está mediada principalmente mediante cAMP pero también se conocen otras rutas de transducción de señales. Se distribuyen perfectamente en el cuerpo.
Los receptores-MC se enlazan a una variedad de acciones fisiológicas que se consideran que están mediadas por distintos subtipos de receptores-MC. Sin embargo, en muchos casos no queda completamente claro cuales de los subtipos es responsable del efecto.
Se ha sabido que los péptidos-MSH pueden ejercer influencia sobre muchos procesos diferentes, tales como motivación, aprendizaje, memoria, comportamiento (incluyendo alimentación y sexual), inflamación {incluyendo inmunoestimuladora e inmunosupresora), temperatura corporal, percepción del dolor, presión sanguínea, frecuencia cardiaca, tono vascular, flujo hematoencefálico, efectos tróficos en órganos diferentes, crecimiento de nervios, desarrollo de placenta, funciones endocrinas y exocrinas, síntesis y liberación de aldosterona, liberación de tiroxina, espermatogénesis, peso de ovarios, secreción de prolactina y FSH, efectos sobre otros órganos, sangrado uterino en mujeres, secreción de cebo y feromona, niveles de glucosa en sangre, crecimiento fetal intrauterino, así como otros casos relacionados con partos y natriuresis (Eberle, AN: The melanotropins: Chemistry, physiology and mechanisms of action. Baase: Karger, Switzerland. 1998, ISBN 3-8055-4678-5; Gruber and Callahan, Am. J. Physiol. 1989, 257, R681-R694; De Wildt et al, J. Cardiovascular Pharmacology. 1995, 25, 898-905), así como inducción de natriuresis (Lin et al, Hypertension. 1987, 10, 619-627).
También es bien conocido que la acción inmunomoduladora de una \alpha-MSH incluye efectos tanto inmunoestimuladores como inmunosupresores. Varios estudios han demostrado que \alpha-MSH antagoniza los efectos de citocinas pro-inflamatorias, tales como IL-1\alpha, IL-1\beta, IL-6 y TNF\alpha, e induce la producción de citocina anti-inflamatoria, IL-10 (para una revisión general, véase la publicación de Catania & Lipton, 1993).
El comportamiento alimenticio es regulado por una compleja red de trayectorias de regulación fisiológica que implican tanto el sistema nervioso central como sitios periféricos. Se sabe que factores tales como lectina, insulina, NPY (neuropéptido Y), orexinas, CRF (factor de liberación de corticotropina, hormona de liberación) y péptidos melanocórticos (Schwartz; Nature Medicine 1998, 4, 385-386), controlan la cantidad de ingesta de alimentos durante tanto largo como corto plazo, lo cual puede afectar al peso corporal, la masa de grasa corporal y índice de crecimiento. Estudios recientes han mostrado el papel de los receptores-MC, especialmente receptor MC4, para controlar la ingesta de alimentos, y existe evidencia que indica que las melanocortinas y el receptor MC4 son factores importantes en la corriente descendente de lectina. Las inyecciones intracerebroventiculares de los péptidos de melanocortina \alpha-MSH y ACTH(1-24), han mostrado que inhiben de forma marcada la alimentación (Poggioli et al, Peptides, 1986, 7, 843-848; Vergoni et al, Neuropeptides, 1986, 7, 153-158).
Al receptor MC5 se le ha atribuido recientemente un papel en el control de la función de la glándula exocrina (van der Kraan, et al, Endocrinol. 1998, 139, 2348-2355; Chen et al, Cell. 1997, 91, 789-798).
Además, los péptidos melanocórticos tienen distintos efectos en las funciones sexuales, ya que originan la erección en machos (Donovan, Psychol. Med. 1978, 8, 305-316), mediada presumiblemente por un efecto agonístico central del péptido sobre los receptores-MC. También se ha mostrado que un bloqueante del receptor MC podría inhibir el efecto erectogénico de los péptidos melanocórticos (Vergoni et al., Bur. J. Pharmacol, 1998, 362; 95-101).
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen valiosas propiedades farmacológicas, que los hacen útiles para el tratamiento de trastornos mentales tales como psicosis, depresión, ansiedad, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, trastornos por abuso de drogas y trastornos alimenticios tales como anorexia y bulimia.
Los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen valiosas propiedades farmacológicas, que los hacen útiles para el tratamiento de disfunciones del sistema endocrino y otros sistemas hormonales, tales como menstruaciones excesivas, endometriosis, casos relacionados con partos, disfunciones relacionadas con prolactina, disfunciones relacionadas con la hormona de crecimiento, disfunciones relacionadas con testosterona, disfunciones relacionadas con estrógeno, disfunciones relacionadas con glucocorticoides, disfunciones relacionadas con la hormona de luteinización y la hormona de estimulación de folículo, de inducción al aborto, para evitar el aborto y/o para tratar casos relacionados con partos.
Los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen valiosas propiedades farmacológicas, que los hacen útiles para el tratamiento de funciones/disfunciones sexuales, tal como la inducción de erección en el hombre, la inducción de erección en criaderos de animales, estimulación de las relaciones sexuales en animales que son difíciles de cruzar, en particular especies raras o cepas valiosas, mascotas, perros, gatos, caballos o para reducir el comportamiento sexual en animales, por ejemplo, para mascotas, gatos, etc. para tratar impotencia y trastornos relacionados con el apetito sexual, incluyendo carencia de apetito sexual o apetito sexual anormal tanto en hombres como en mujeres.
Los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen valiosas propiedades farmacológicas, que los hacen útiles para el tratamiento de la inflamación, tal como inflamaciones relacionadas con la producción de óxido nítrico, inflamación relacionada con cantidades incrementadas (cantidades con regulación ascendente) de sintasa de óxido nítrico inducible, inflamación relacionada con la activación de activadores de transcripción, inflamación relacionada con el factor nuclear kappa beta, inflamación relacionada con macrófagos, neutrofilos, monocitos, queratinocitos, fibroblastos, melanocitos, células de pigmento y células endoteliales, inflamación relacionada con producción y/o liberación incrementada de citocinas inflamatorias, tales como por ejemplo, interleucinas, en particular interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6) y factor \alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha).
En la presente memoria descriptiva, la frase "producción incrementada" se refiere a la formación incrementada, liberación incrementada o cantidad incrementada de un compuesto endógeno, local, regional o sistémicamente en un paciente, en comparación con la cantidad de tal compuesto endógeno en un individuo sano. En la presente memoria descriptiva, el término "regulación ascendente" se refiere a una actividad o cantidad incrementada del compuesto comparada con la de un individuo sano.
En la presente memoria descriptiva, "producción disminuida" se refiere a la formación disminuida, liberación disminuida o cantidad disminuida de un compuesto endógeno en un paciente, comparada con la cantidad de tal compuesto endógeno en un individuo sano. En la presente memoria descriptiva, el término "regulación descendente" se refiere a una actividad o cantidad disminuida del compuesto comparada con la de un individuo sano.
En particular, los efectos positivos de tratamiento o efectos preventivos se pueden observar en condiciones en donde una afección inflamatoria o similar a la inflamación es originada por o está asociada con uno o más de los siguientes: alergia, hipersensibilidad, infección bacteriana, infección vírica, inflamación causada por agente tóxico, fiebre, enfermedad autoinmune, daño por radiación por cualquier fuente que incluye radiación-UV, radiación de rayos-X, radiación \gamma, partículas \alpha ó \beta, quemaduras solares, temperatura elevada o lesiones mecánicas. Además, la inflamación debida a la hipoxia, que opcionalmente está sucedida por la reoxigenación del área hipóxica, normalmente está sucedida por una inflamación grave, afección que puede estar influenciada de forma positiva por el tratamiento con un compuesto de la presente invención.
En realizaciones muy específicas de la invención, se puede usar un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento terapéutico de enfermedades inflamatorias de la piel (que incluye la dermis y epidermis) de cualquier origen, que incluye enfermedades de la piel que tienen un componente inflamatorio. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de la dermatitis de contacto de la piel, quemaduras solares de la piel, quemaduras por cualquier causa, e inflamación de la piel originada por agentes químicos, psoriasis, vasculitis, pioderma grangrenosum, lupus eritematoso discoide, eczema, pustulosis palmo-plantaris, y phemphigus vulgaris.
Está también comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en el abdomen, que incluye una enfermedad abdominal que tiene un componente inflamatorio. Ejemplos específicos son gastritis, que incluye una de origen desconocido, gastritis perniciosa (gastritis atrófica), colitis ulcerosa (colitis ulcerosa), morbus Crohn, esclerosis sistémica, úlcera de duodeno, enfermedad celíaca, oesofagitis y úlcera de
estómago.
También está comprendida por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades sistémicas o generales y/o inmunológicas locales, que incluyen las de naturaleza autoinmune y otras enfermedades inflamatorias de una naturaleza general. Ejemplos específicos incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis sistémica, polimialgia reumática, granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, fascitis eosinofilica, artritis reactiva, enfermedad de Bechterew, lupus eritematoso sistémico, artritis temporal, enfermedad de Behcet, morbus Burger, síndrome de Good Pastures, granuloma eosinofílico, fibromialgia, miositis, y enfermedad mixta del tejido conectivo. También se incluyen la artritis, que incluye la artritis de origen desconocido.
Está incluida además en la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central y/o periférico relacionada con la inflamación. Está incluido en este aspecto de la presente invención el tratamiento de la vasculitis cerebral, esclerosis múltiple, oftalmitis autoinmune y polineuropatia. También está comprendida por la invención el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una inflamación del sistema nervioso central para evitar la muerte celular apoptótica. Además, ya que algunos de los compuestos de la invención muestran una clara capacidad para inducir la regeneración nerviosa, con frecuencia se observan efectos positivos de tratamiento en enfermedades del sistema nervioso central que implican el daño de células en esta región. Esto incluye el tratamiento de lesiones traumáticas al sistema nervioso central, edema cerebral, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, infecciones bacterianas y víricas en el sistema nervioso central, apoplejía y hemorragia en el sistema nervioso central.
También está comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del ojo y las glándulas lacrimales relacionadas con la inflamación. Ejemplos específicos de tales enfermedades comprenden uveítis anterior y posterior, vasculitis retinal, neuritis óptica, neuromielitis óptica, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, episcleritis, escleritis, sarcoidosis que afecta al ojo y policondritis que afecta al ojo.
También está comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de oído relacionadas con la inflamación, cuyos ejemplos específicos incluyen policondritis que afecta el oído y otitis externa.
También está comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de la nariz relacionadas con la inflamación, cuyos ejemplos específicos son sarcoidosis, policondritis y granuloma de línea media de la nariz.
También está comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación de la boca, faringe y glándulas salivales. Ejemplos específicos incluyen granulomatosis de Wegener, granuloma de línea media, síndrome de Sjögren y policondritis en estas áreas.
También está Incluido en la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación en el pulmón. Ejemplos específicos incluyen alveolitis idiopática, hipertensión pulmonar primaria, bronquitis, bronquitis crónica, sarcoidosis, alveolitis en enfermedad sistémica inflamatoria, hipertensión pulmonar en enfermedad sistémica inflamatoria, granulomatosis de Wegener y síndrome de Good Pastures.
También está comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación del corazón. Ejemplos específicos incluyen pericarditis, pericarditis idiopática, miocarditis, arteritis de Takayasus, enfermedad de Kawasaki,. vasculitis de arteria coronaria, pericarditis en enfermedad sistémica inflamatoria, miocarditis en enfermedad sistémica inflamatoria, endocarditis y endocarditis en enfermedad sistémica
inflamatoria.
También está comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación del hígado. Ejemplos específicos incluyen tratamiento de hepatitis, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar, daño hepático por agentes tóxicos, hepatitis inducida por interferón, hepatitis inducida por infección vírica, daño al hígado inducido por anoxia y daño al hígado originado por trauma mecánico.
También está comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación del páncreas. Ejemplos específicos incluyen tratamiento (y prevención) de diabetes mellitus, pancreatitis aguda y pancreatitis crónica.
También está comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación de la tiroides. Ejemplos específicos de estas modalidades de la presente invención, incluyen el tratamiento de tireoditis, tiroiditis autoinmune y tiroiditis de Hashimoto.
También está comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación del riñón. Ejemplos específicos incluyen el tratamiento de glomerulonefritis, glomerulonefritis en lupus erimatoso sistémico, periarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, síndrome de Good-Pastures, enfermedades asociadas con HLAb27, nefritis IgA (IgA = Inmunoglobulina A), pielonefritis, pielonefritis crónica y nefritis
intersticial.
También está comprendida por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación de las articulaciones. Ejemplos específicos incluyen la enfermedad de Bechterew, artritis psoriática, artritis reumatoide, artritis en colitis ulcerosa, artritis en morbus Crohn, afección de las articulaciones en lupus erimatoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad mixta del tejido conectivo, artritis reactiva, síndrome de Reiters. Además, está incluido en esta modalidad el tratamiento de artrosis de cualquier articulación, en particular la artrosis de las articulaciones de los dedos, las rodillas y la cadera.
También está comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación de los vasos sanguíneos. Ejemplos específicos incluyen tratamiento de arteritis temporalis, periartritis nodosa, arterioesclerosis, arteritis de Takayasus y enfermedad de Kawasaki. Es particularmente ventajosa la capacidad de algunos compuestos de la invención de proporcionar protección y prevención frente a la arterioesclerosis. Esto se debe en parte a la capacidad de algunos compuestos de fórmula (I) o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos, de evitar la inducción de la síntesis de óxido nítrico inducible (iNOS) originada por la acción de la Lipoproteína de baja densidad oxidada en células endoteliales y paredes de vasos sanguíneos.
También está comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos inducidos por fármacos del sistema sanguíneo y linfático, que incluye el tratamiento de hipersensibilidad inducida por fármacos (incluyendo hipersensibilidad por fármacos) que afecta las células sanguíneas y órganos que forman las células sanguíneas (por ejemplo, médula ósea y tejido linfático). Las realizaciones específicas de este aspecto de la invención incluyen el tratamiento de anemia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune y granulocitopenia autoinmune.
Los compuestos de fórmula I también se pueden usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos alérgicos rápidos (alergia tipo I), que Incluyen reacciones anafilácticas, reacciones anafilactoides, asma, asma de tipo alérgico, asma de origen desconocido, rinitis, fiebre del heno y alergia al polen.
También está comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación relacionada con infecciones de cualquier origen. Ejemplos específicos incluyen de inflamación secundaria a infección originada por virus, bacterias, helmintos y protozoos.
También está comprendido por la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de inflamaciones relacionadas con un trauma y/o lesión de tejido de cualquier origen.
Los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen valiosas propiedades farmacológicas, que los hacen útiles para el tratamiento de trastornos del sistema cardiovascular tales como trastornos relacionados con la presión sanguínea,. frecuencia cardiaca, tono vascular, natriuresis, sangrado, apoplejías, trastornos relacionados con la isquemia, infarto, lesiones por repercusión, arritmias cardíacas, en particular durante la isquemia, o para el tratamiento de arritmias asociadas con reoxigenación de un periodo del corazón previamente isquémico.
Los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismo, tienen valiosas propiedades farmacológicas, que los hacen útiles para el tratamiento del dolor, tal como dolor de origen central, dolor observado después de daño al SNC, apoplejía, infarto, dolor de origen periférico, dolor crónico, neuropatías y trastornos en donde se logra un efecto de tratamiento por la estimulación de los receptores en el área gris periacueductal.
Debido a la capacidad de los compuestos de la invención de estimular la formación de pigmentos en células epidérmicas, los compuestos de la invención pueden ser también útiles para inducir el bronceado de la piel con propósitos cosméticos, para el tratamiento de vitíligo o cualquier otra afección en la que se desee el oscurecimiento del color de la piel. Además, debido a la capacidad de algunos de los compuestos de la invención de inhibir la formación de pigmentos en células de la piel, también pueden ser útiles para inducir un color de la piel más claro con propósitos cosméticos, o durante cualquier afección en donde se desee un color de la piel más claro.
Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen valiosas propiedades farmacológicas que los hacen útiles para originar el bronceado de la piel, oscureciendo el color de la piel, para inducir la síntesis de melanina en la piel, para reducir el bronceado de la piel, aclarar el color de la piel, reducir o bloquear la síntesis de melanina en la piel, originar acciones antiinflamatorias en la piel, modular el crecimiento epidérmico, mejorar la curación de heridas, tratar acné, seborrea, acné rosáceo, afecciones relacionadas con el mal funcionamiento de las glándulas de la piel, por ejemplo, glándulas sebáceas y la sobre o subproducción de sebo.
Los compuestos de fórmula I son útiles para inhibir o estimular la formación in vivo de los segundos elementos mensajeros, tales como cAMP. Tal inhibición/estimulación se puede utilizar en células o sistemas de células trituradas in vitro, por ejemplo, con propósitos de análisis o diagnóstico.
Para propósitos de análisis y diagnóstico los compuestos de fórmula I se pueden utilizar en forma radioactiva, donde comprenden una o más etiquetas radioactivas o isótopos que emiten rayos gama o positrón, para utilizarse en unión de radioligando para la cuantificación así como localización de tejido de receptores-MC, para el análisis de constantes de disociación/asociación, y para la generación de imágenes de uniones in vivo mediante el uso de escintigrafía, tomografía por emisión de positrón (PET) o tomografía computerizada por emisión de un solo fotón (SPECT) o para el diagnóstico de enfermedades y el tratamiento de cualquier malignidad en donde las células malignas contengan receptores MC.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden etiquetar con cualquier otro tipo de etiqueta que permita la detección del compuesto respectivo, por ejemplo, fluorescencia, biotina, NMR, MRI ó etiquetas activadas por radiación gamma, fotones de luz o procesos bioquímicos, o por luz o luz-UV (esta última con el objeto de obtener un compuesto útil para la marcación covalente de receptores MC mediante una técnica de fotoafinidad).
Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos, también se pueden etiquetar con un agente tóxico (por ejemplo, doxorubicina, ricina, toxina de difteria u otras) y utilizarse para la administración dirigida a células malignas que contienen receptores-MC, o etiquetadas con un compuesto capaz de activar el sistema inmune endógeno para activar el sistema inmune (por ejemplo, un compuesto, anticuerpo monoclonal u otro, capaz de enlazarse a un antígeno de célula-T, por ejemplo CD3 u otros) para el tratamiento de malignidades y otras enfermedades que expresan el receptor-MC. El compuesto híbrido formado de este modo, dirigirá las células citotóxicas a las células de melanoma malignas o al receptor MCI que contiene las células malignas e inhibirá el crecimiento del tumor.
Los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, se pueden unir químicamente al anticuerpo mediante enlace(s) covalente(s) o no covalente(s).
Los compuestos de fórmula I se pueden utilizar para el tratamiento y diagnóstico de enfermedades, trastornos y/o afecciones patológicas en un animal, en particular en el ser humano.
Los compuestos de fórmula I se pueden enlazar en forma covalente o no covalente a una o varias molécula(s) distinta(s) de cualquier estructura(s) deseada(s); el compuesto o complejo modificado formado de este modo se puede utilizar para los mismos propósitos descritos en esta memoria descriptiva para los compuestos de la invención, así como los descritos en los Ejemplos que se encuentran más adelante. En una realización particularmente importante de la invención, una molécula marcada de forma radioactiva se enlaza en forma covalente a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo etiquetada de forma radioactiva.
La invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la invención, así como a sus usos para diversas prácticas médicas y veterinarias relacionadas con receptores de hormona de estimulación de melanocito.
Los compuestos de la presente invención tienen efecto sobre la xantina oxidasa en mamíferos, incluido el ser humano.
Métodos de preparación
Los compuestos de fórmula I se preparan tal como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar un derivado de guanidina, II, con el aldehído adecuado, III, dando como resultado la formación de un compuesto de fórmula general (I). X, Y, Q, R_{1} y R_{2} son tal como se definió anteriormente. Si es necesario, se utilizan etapas de derivatización, protección, desprotección y activación. Si es necesario, se puede preparar el derivado de guanidina II haciendo reaccionar una tiosemicarbazida (IV) con una amina (V):
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Los ejemplos a continuación pretenden ser ilustrativos pero no limitativos del alcance de la invención, aunque dichos compuestos son de particular interés para los propósitos pretendidos. La preparación de los compuestos de fórmula general (I) se proporciona en forma esquemática en el Ejemplo 1 a continuación. Se proporcionan procedimientos de síntesis específicos en los métodos 1 y 2. Los compuestos. son enumerados y se describen con su nombre completo a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Método 1 Preparación del Compuesto 1,N-(2-cloro-3,4-dimetoxibencilidenoamino)-N'-bencilguanidina
Se mezclaron 536 mg (5 mmol) de bencilamina y 1,17 g (5 mmol) de hidroyoduro de S'-metiltiosemicarbazida en 10 ml de etanol. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 5 minutos, después de los cuales se enfrío a temperatura ambiente y se separó por filtración el residuo. Se hizo reaccionar el producto bruto de N-amino-N'-bencilguanidina con 1,0 g (5 mmol) de 2-cloro-3,4-dimetoxibenzaldehído a reflujo durante 5 horas, después de lo cual se eliminó el disolvente a vacío para producir un sólido blanco. Se obtuvo el producto mediante recristalización de metanol.
Rendimiento del compuesto del título 1 fue de 1,65 g (77%). P.f. 223-225ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método 2 Preparación del Compuesto 2, N-(2-cloro-3,4-dimetoxibencilidenoamino)-N'-hidroxi-N''-fenilguanidina
Se mezclaron 0,22 g (1,1 mmol) de 2-cloro-3,4-dimetoxibenzaldehído y 0,34 g (1 mmol) de tosilato de N-hidroxi-N'-fenilaminoguanidina en 7 ml de metanol. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 80 minutos después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y se añadieron 10 ml de acetonitrilo y la disolución se agitó durante 1 hora. El precipitado formado se filtró, se lavó con éter y se secó a continuación. El rendimiento del compuesto 2 del título fue de 0,40 g (77%) en forma de un sólido cristalino. P.f. 167-169ºC.
Los compuestos 3 al 83 se prepararon en una forma análoga:
Compuestos 1 al 83
\vskip1.000000\baselineskip
8
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Este ejemplo ilustra la potencia de algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición de ácido terapéuticamente activas para el tratamiento de trastornos mentales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo 1
Afinidad por el receptor-MCl
Se llevó a cabo el ensayo de enlace esencialmente como lo describe Lunec et al. Melanoma Res 1992; 2; 5-12 utilizando I^{125}-NDP-\alphaMSH como ligando.
\newpage
Ensayo 2
Afinidad por los receptores-MC3, los receptores-MC4 y los receptores-MC5
Se llevaron a cabo los ensayos de enlace esencialmente como lo describe Szardenings et al., J Biol Chem.1997; 272; 27943-27948 y Schioth et al., FEBS Lett 1997; 410; 223-228 utilizando I125-NDP-\alphaMSH como ligando.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo 3
cAMP
Se llevó a cabo la estimulación de cAMP esencialmente como lo describe Schioth et al., Br J Pharmacol 1998; 124; 75-82, sin embargo, la respuesta se produce con relación a \alphaMSH.
TABLA 1 Afinidad por los receptores-MC
10 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1b Influencia sobre cAMP
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Las siguientes formulaciones son representativas de todos los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención
Ejemplo de una preparación que comprende una cápsula
12
En el caso de cantidades superiores de ingrediente activo, se puede reducir la cantidad de lactosa.
Ejemplo de una formulación de comprimido adecuada
13

Claims (16)

1. El uso de un compuesto de la fórmula general (1)
14
donde
X e Y se eligen independientemente de O, N, S, y (CH_{2})_{n}, donde n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 o una combinación de O, N, S, y (CH_{2})_{n} y puede contener enlaces múltiples de carbono-carbono y cadenas ramificadas, así como grupos alicíclicos y heterocíclicos;
Q es H;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes y se eligen de hidrógeno, metilo, etilo o un resto de un grupo aromático tal como se describe en el Esquema 1:
Esquema 1
15
en donde R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, grupos donadores de electrones tales como alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de. carbono, los cuales con otro grupo sustituyente pueden formar parte de un anillo, hidroxi o una amina (primaria, secundaria o terciaria) que tiene 0, 1 ó 2 átomos de carbono, grupos aceptores de electrones tales como ciano, nitro, trifluoroalquilo, amida o sulfo, o seleccionarse de:
16
en donde R_{8}, R_{9} y R_{10} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, grupos donadores de electrones tales como alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, los cuales con otro grupo sustituyente pueden formar parte de un anillo, hidroxi o una amina (primaria, secundaria, terciaria) que tiene 0, 1 ó 2 átomos de carbono, grupos aceptores de electrones tales como ciano, nitro, trifluoroalquilo, amida o sulfo;
en donde la expresión "alquilo" significa grupos hidrocarbonados de cadena ramificada o lineal, grupos alicíclicos y alicíclicos condensados;
con la condición de que cuando X es (CH_{2})_{n}, y n es O, R_{2} no es H; y cuando R_{2} es metilo, R_{1} debe seleccionarse de un sustituyente diferente de fenilo;
o en la que el compuesto de fórmula (I) es N,N'-Di-(naftalen-1-ilmetilenamino)-guanidina; N,N'-Di-(2--bromo-bencilidenamino)guanidina; N,N'-Di-(2-cloro-3,4-dimetoxi-bencilidenamino)guanidina; N,N'-Di-(1-(4-clorofenil)-
1H-pirrol-2-ilmetilenamino)-guanidina; o una sal farmacológicamente activas de los mismos,
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones asociadas con los receptores de melanocortina seleccionadas de inflamación, enfermedades inmunológicas, trastornos mentales, disfunciones del sistema endocrino u otro sistema hormonal, disfunciones sexuales, trastornos sanguíneos y/o del sistema linfático inducidos por fármacos, trastornos alérgicos, trastornos del sistema cardiovascular, dolor, diabetes tipo II, obesidad, trastornos alimenticios, trastornos de la piel, isquemia y/o reperfusión; o para inducir la regeneración nerviosa periférica; o para inducir la regeneración nerviosa central; para el tratamiento y/o diagnóstico de malignidades; o para estimular la formación de pigmento en células epidérmicas.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno o más de R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el alquilo es metilo o etilo.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde uno o más de R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, y R_{10} son alcoxi.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el alcoxi es metoxi.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde uno o más de R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, y R_{10} son átomos de halógeno.
7. Un compuesto de la fórmula general (I), tal como se define en la reivindicación 1, en donde R_{1} y R_{2} se seleccionan de
17
170 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde z denota el punto de unión;
o una sal farmacológicamente activa de la misma;
con la condición de que:
cuando R_{1} es un fenilo, R_{2} debe ser seleccionado de un sustituyente diferente de fenilo;
cuando R_{1} es 4-metoxifenilo, R_{2} debe ser seleccionado de un sustituyente diferente de 4-metoxifenilo y 1,3-dinitrofenilo;
cuando R_{2} es 4-metoxifenilo, R1 debe ser seleccionad de un sustituyente diferente de 4-metoxifenilo; y
cuando R_{2} es metilo, R_{1} debe ser seleccionada de un sustituyente diferente de fenilo.
\newpage
8. Un compuesto seleccionado de:
19
o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, que comprende adicionalmente una etiqueta, preferiblemente una etiqueta radioactiva, o un agente tóxico.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, junto con uno o más adyuvantes, transportadores o excipientes.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 para uso como medicamento.
12. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dichos trastornos alimenticios son afecciones anoréxicas causadas por cáncer, caquexia, afecciones geriátricas, VIH, traumas o afecciones psicológicas.
13. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicho trastorno de la piel es melanoma.
14. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dichas malignidades son melanoma o metástasis.
15. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha afección se selecciona inflamación asociada con una alergia; quemaduras solares; psoriasis; eczema; gastritis; colitis ulcerosa; morbus Crohn; artritis reumatoide; artritis psoriática; esclerosis sistémica; polimialgia reumática; granulomatosis de Wegener; sarcoidosis; fascitis eosinofílica; artritis reactiva; enfermedad de Bechterew; lupus sistémico eritomatoso; artritis temporalis; enfermedad de Behcet; morbus Burger; síndrome de Good Pastures; granuloma eosinofílico; fibromialgia; miositis; enfermedad mixta del tejido conectivo; artritis; artritis en colitis ulcerosa; artrosis de cualquier articulación; síndrome de Reiter; vasculitis cerebral; esclerosis múltiple; oftalmitis autoinmune; polineuropatía; diabetes miellitus; glomerulonefritis; glomerulonefritis en lupus sistémico eritomatoso; periarteritis nodosa; psicosis; depresión; ansiedad; demencia senil; enfermedad de Alzheimer; trastornos por abuso de drogas; anorexia; bulimia; menstruaciones excesivas; endometriosis; eventos relacionados con los partos; disfunciones relacionadas con la prolactina; disfunciones relacionadas con el crecimiento hormonal; disfunciones relacionadas con la testosterona; disfunciones relacionadas con el estrógeno; disfunciones relacionadas con glucocorticoides, disfunciones relacionadas con la hormona de luteinización y la hormona de estimulación del folículo; para inducir el aborto; para prevenir el aborto; impotencia; trastornos relacionados con el comportamiento sexual; hipersensibilidad de la médula espinal o del tejido linfático inducida por fármacos; anemia; granulocitopenia; trombocitopenia; leucopenia; anemia aplástica; anemia hemolítica autoinmune; trombocitopenia autoinmune; granulocitopenia autoinmune; natriuresis; sangrado, apoplejía; isquemia; infarto; daños por reperfusión; arritmias cardiacas, en particular durante la isquemia; arritmias asociadas con la reoxigenación de una isquemia previa; o vitíligo.
16. Un método para inducir el bronceado de la piel con motivos cosméticos, o para inducir el color más claro de la piel por motivos cosméticos, comprendiendo dicho método administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 a un sujeto humano o animal.
ES01954195T 2000-08-07 2001-08-07 Compuestos de actuan como ligando del receptor de la melanocortina. Expired - Lifetime ES2316460T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0019359 2000-08-07
GBGB0019359.9A GB0019359D0 (en) 2000-08-07 2000-08-07 Novel guanidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2316460T3 true ES2316460T3 (es) 2009-04-16

Family

ID=9897136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01954195T Expired - Lifetime ES2316460T3 (es) 2000-08-07 2001-08-07 Compuestos de actuan como ligando del receptor de la melanocortina.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7153881B2 (es)
EP (1) EP1309544B1 (es)
JP (1) JP4891516B2 (es)
KR (1) KR100911888B1 (es)
AT (1) ATE413382T1 (es)
AU (1) AU2001276539A1 (es)
BR (1) BR0113064A (es)
CA (1) CA2417904C (es)
DE (1) DE60136468D1 (es)
DK (1) DK1309544T3 (es)
ES (1) ES2316460T3 (es)
GB (1) GB0019359D0 (es)
IL (1) IL154271A0 (es)
MX (1) MXPA03001073A (es)
WO (1) WO2002012178A1 (es)
ZA (1) ZA200300883B (es)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0019357D0 (en) * 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
GB0019359D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
GB0108631D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-30 Melacure Therapeutics Ab Novel benzylideneamino guanidines and their uses as ligands to the melanocortin receptors
GB0119172D0 (en) * 2001-08-06 2001-09-26 Melacure Therapeutics Ab Phenyl pyrrole derivatives
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
AU2002331064B2 (en) 2001-08-10 2007-08-23 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US20070004743A1 (en) * 2002-02-25 2007-01-04 Xiao Linda L Intranasal administration of mc4-r agonists
US6951881B2 (en) * 2002-05-10 2005-10-04 Wyeth (1-substituted-indol-3-yl) alkylidenehydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP2009512715A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト レニン阻害剤と抗異脂肪血症剤および／または抗肥満症剤の組み合わせ
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
ES2381205T3 (es) 2005-11-10 2012-05-24 Msd K.K. Derivado espiro aza-sustituido
NZ573457A (en) 2006-06-09 2011-06-30 Action Pharma As Phenyl pyrrole aminoguanidine derivatives
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20090247560A1 (en) 2006-09-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
GB0624987D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Acure Pharma Ab Novel aminoguanidines as melanocortin receptor ligands
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
MX2009013332A (es) 2007-06-08 2010-01-25 Mannkind Corp Inhibidores de ire-1 alfa.
WO2009071101A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Action Pharma A/S N-modified aminoguanidine derivatives
WO2009074157A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Action Pharma A/S Fully-modified phenyl pyrrole aminoguanidines
WO2009111037A2 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Indigene Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating nos-associated diseases
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINDERIVATE
WO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
UA99555C2 (en) * 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
WO2011011235A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Treatment of disorders associated with g protein-coupled receptor 35 (gpr35)
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
SG192941A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
EP2746253A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-25 Unilever PLC Novel compounds with skin lightening properties
GB201300435D0 (en) 2013-01-10 2013-02-27 Medical Res Council Benzylideneguanidine Derivatives and Therapeutic Use for the Treatment of Protein Misfolding Diseases
KR20150118158A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 비시클릭 화합물
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015097513A1 (en) * 2013-12-13 2015-07-02 Anamar Derma Ab Topical products for aminoguanidines
CN103880712B (zh) * 2014-01-29 2015-12-02 广州英赛特生物技术有限公司 二氨基胍衍生物及其在制备动物饲用生长促进剂中的应用
KR20170027737A (ko) * 2014-07-02 2017-03-10 인플렉티스 바이오사이언스 O-알킬-벤질리덴구아니딘 유도체 및 미스폴딩된 단백질의 축적 관련 장애의 치료를 위한 치료 용도
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
WO2018069532A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298B1 (en) 2016-12-20 2026-03-11 Merck Sharp & Dohme LLC Antidiabetic spirochroman compounds
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
LT3773558T (lt) 2019-05-10 2022-09-12 Synact Pharma Aps Kompleksinis artrito gydymas
EP3953327B1 (en) 2019-11-07 2023-12-27 Lg Chem, Ltd. Melanocortin-4 receptor agonists
EP4359076B1 (en) 2021-06-21 2025-08-06 SynAct Pharma ApS Phenyl pyrrole aminoguanidine salts and formulations
CN113979890B (zh) * 2021-10-27 2023-09-26 温州大学 一种席夫碱配体及其多核稀土配合物的制备方法和应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2036989A1 (en) 1969-04-28 1970-12-31 Anvar Amidino hydrazone antivirals
US3592935A (en) 1969-12-11 1971-07-13 Sandoz Ag Substituted benzylidene hydrazines as anti-inflammatory agents
US3982020A (en) 1970-03-17 1976-09-21 Sandoz, Inc. Substituted benzylidene hydrazines for treating hyperglycemia, obesity and inflammation
US3975533A (en) 1970-04-29 1976-08-17 Shell Oil Company Therapeutic agents
JPS4842969B1 (es) 1970-12-30 1973-12-15
US3896232A (en) 1973-01-11 1975-07-22 Sandoz Ag Substituted benzylidene hydrazines as anti-migraine syndrome agents
US4006249A (en) 1975-08-06 1977-02-01 American Home Products Corporation Systemic treatment of psoriasis
US4006250A (en) 1975-08-25 1977-02-01 American Home Products Corporation Systemic treatment of psoriasis
FR2324294A1 (fr) 1975-09-22 1977-04-15 Roussel Uclaf Nouveau medicament hypotenseur a action retardee, ainsi que le procede de preparation de ce nouveau medicament
JPS5562017A (en) 1978-11-01 1980-05-10 Teijin Ltd Anti-inflammatory agent comprising guanidine derivative
US5958933A (en) 1982-11-23 1999-09-28 Naftchi; N. Eric Neurologically active compounds and compounds with multiple activities
DE3428342A1 (de) 1984-08-01 1986-02-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, 6507 Ingelheim Futtermittelzusatz zur verbesserung des wachstums bei landwirtschaftlichen nutztieren
US6413962B1 (en) 1988-05-02 2002-07-02 N. Eric Naftchi Guanidino compounds effective as anesthetics
HUT64023A (en) * 1991-03-22 1993-11-29 Sandoz Ag Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU664710B2 (en) 1991-08-27 1995-11-30 Upjohn Company, The A method for treatment of metabolic disorders
US5599984A (en) 1994-01-21 1997-02-04 The Picower Institute For Medical Research Guanylhydrazones and their use to treat inflammatory conditions
WO1996018607A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aniline derivative having the effect of inhibiting nitrogen monoxide synthase
SE9604348D0 (sv) 1996-11-26 1996-11-26 Wapharm Ab Användning av hydroxyguanidiner
WO1999064002A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
GB9827500D0 (en) * 1998-12-14 1999-02-10 Wapharm Ab Compounds for control of eating, growth and body weight
WO2001025192A1 (en) 1999-10-06 2001-04-12 Melacure Therapeutics Ab Guanidine derivatives and their use in the production of a medicament for blocking xanthine oxidase/dehydrogenase
GB0019359D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
US7153881B2 (en) 2006-12-26
KR20030022372A (ko) 2003-03-15
JP2004505947A (ja) 2004-02-26
AU2001276539A1 (en) 2002-02-18
US20040019094A1 (en) 2004-01-29
CA2417904C (en) 2011-09-20
HK1055254A1 (en) 2004-01-02
DK1309544T3 (da) 2009-03-02
GB0019359D0 (en) 2000-09-27
ATE413382T1 (de) 2008-11-15
CA2417904A1 (en) 2002-02-14
MXPA03001073A (es) 2004-03-10
IL154271A0 (en) 2003-09-17
EP1309544A1 (en) 2003-05-14
WO2002012178A1 (en) 2002-02-14
ZA200300883B (en) 2004-02-19
EP1309544B1 (en) 2008-11-05
JP4891516B2 (ja) 2012-03-07
KR100911888B1 (ko) 2009-08-11
BR0113064A (pt) 2003-07-08
DE60136468D1 (de) 2008-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2316460T3 (es) Compuestos de actuan como ligando del receptor de la melanocortina.
ES2280555T3 (es) Derivados de n-fenilpirrol guanidina como ligandos del receptor de melanocortina.
US9227927B2 (en) Method of treating inflammation
AU2002313542A1 (en) N-phenylpyrrole guanidine derivatives as melanocortin reception ligands
WO2001055109A1 (en) Aromatic amides acting on melanocortin receptors
GB2398299A (en) Pharmaceutically active phenyl-pyrrole derivatives
HK1055254B (en) Compounds acting as melanocortin receptor ligands