ES2316758T3 - Uso de aglutinantes del receptor edg en el cancer. - Google Patents

Uso de aglutinantes del receptor edg en el cancer. Download PDF

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ES2316758T3 ES03730049T ES03730049T ES2316758T3 ES 2316758 T3 ES2316758 T3 ES 2316758T3 ES 03730049 T ES03730049 T ES 03730049T ES 03730049 T ES03730049 T ES 03730049T ES 2316758 T3 ES2316758 T3 ES 2316758T3
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Peter T. Lassota
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Abstract

Uso de un agonista del receptor S1P de la fórmula I **ver fórmula** en donde R1 es una cadena de carbono recta o ramificada (C12-22) - que puede tener en la cadena un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S, NR 6, en donde R 6 es H, alquilo, aralquilo, acilo o alcoxicarbonilo, y carbonilo, y/o - que puede tener como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o R1 es - un fenilalquilo en donde alquilo es un carbono (C 6-20) de cadena recta o ramificada; o - un fenilalquilo en donde alquilo es un carbono (1-30) de cadena recta o ramificada en donde dicho fenilalquilo se sustituye por - un carbono (C 6-20) de cadena recta o ramificada sustituida opcionalmente por halógeno, - un alcoxi (C6-20) de cadena recta o ramificada sustituida opcionalmente por halógeno, - un alqueniloxi (C 6-20) recto o ramificado, - fenilalcoxi, halofenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo, -cicloalquilalquilo sustituido por alquilo C6-20, - heteroarilalquilo sustituido por alquilo C 6-20, - alquilo C6-20 heterocíclico o - alquilo heterocíclico sustituido por alquilo C 2-20, y en donde el grupo funcional alquilo puede tener - en la cadena carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR 6, en donde R 6 es como se definió anteriormente, y - como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y cada uno de R 2, R 3, R 4 y R 5, independientemente, es H, alquilo C 1-4 o acilo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o un compuesto de la fórmula IVa **ver fórmula** en donde Xa es O, S, NR1s o un grupo -(CH2)na-, cuyo grupo se sustituye o no se sustituye por 1 a 4 halógenos; na es 1 o 2, R 1s es H o alquilo (C 1-4), cuyo alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno; R 1a, es H, OH, alquilo (C 1-4) o Oalquilo(C 1-4) en donde alquilo se sustituye o no se sustituye por 1 a 3 halógenos; R 1b es H, OH o alquilo (C 1-4), en donde alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno; cada R2a se selecciona independientemente de H o alquilo (C1-4), cuyo alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno; R3a es H, OH, halógeno o Oalquilo (C1-4) en donde alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno, o su sal o hidrato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos linfoproliferativos o mieloproliferativos, en donde el medicamento se administra con un agente quimioterapéutico.

Description

Uso de aglutinantes del receptor EDG en el cáncer.
\global\parskip0.950000\baselineskip
La presente invención se relaciona con un uso de un agonista del receptor esfingosina-1-fosfato (S1P), de acuerdo con la reivindicación 1 en el tratamiento de trastornos linfoproliferativos o mieloproliferativos.
Los agonistas del receptor S1P son agentes de aceleración de la formación de de linfocitos (LH) que provocan una linfopenia que resulta de una re-distribución, preferiblemente reversible, de linfocitos de circulación para el tejido linfático secundario, sin evocar una inmunosupresión generalizada. Células sin tratamiento se secuestran; Las células CD4 y CD8 y Las células B de la sangre se estimulan para migrar ren los nodos linfáticos (LN) y parches Peyer (PP), y así por ejemplo se inhibe la infiltración de células en órganos trasplantados.
Los agonistas del receptor S1P son análogos esfingosina.
Agonistas del receptor S1P apropiados son:
\bullet
Compuestos como se describe en la EP627406A1, es decir un compuesto de la Fórmula I
1
en donde R_{1} es una cadena de carbono (C_{12-22}) recta o ramificada
\bullet
que puede tener en la cadena un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S, NR_{6}, en donde R_{6} es H, alquilo, aralquilo, acilo o alcoxicarbonilo, y carbonilo, y/o
\bullet
que puede tener como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o R_{1} es
\bullet
un fenilalquilo en donde alquilo es un carbono (C_{6-20}) de cadena recta o ramificada; o
\bullet
un fenilalquilo en donde alquilo es un carbono (C_{1-30}) de cadena recta o ramificada en donde dicho fenilalquilo se sustituye por
\bullet
un carbono (C_{6-20}) de cadena recta o ramificada sustituida opcionalmente por halógeno,
\bullet
una cadena alcoxi (C_{6-60}) recta o ramificada sustituida opcionalmente por halógeno,
\bullet
un alqueniloxi (C_{6-20}) recto o ramificado,
\bullet
fenilalcoxi, halofenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo,
\bullet
cicloalquilalquilo sustituido por Alquilo C_{6-20},
\bullet
heteroarilalquilo sustituido por Alquilo C_{6-20},
\bullet
alquilo C_{6-20} heterocíclico o
\bullet
alquilo heterocíclico sustituido por alquilo C _{2-20},
y
en donde
\bullet
el grupo funcional alquilo puede tener
\bullet
en la cadena carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR_{6}, en donde R_{6} es como se definió anteriormente, y
\bullet
como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, independientemente, es H, alquilo C_{1-4} o acilo
o su sal farmacéuticamente aceptable;
\global\parskip1.000000\baselineskip
\bullet
Los Compuestos como se describe en la WO02/18395, por ejemplo un compuesto de la Fórmula IVa
2
en donde X_{a} es O, S, NA_{1s} o un grupo -(CH_{2})_{na}-, cuyo grupo se sustituye o no se sustituye por 1 a 4 halógenos; n_{a} es 1 o 2, R_{1s} es H o alquilo (C_{1-4} ), cuyo alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno; R_{1a} es H, OH, alquilo (C_{1-4}) o Oalquilo (C_{1-4}) en donde alquilo se sustituye o no se sustituye por 1 a 3 halógenos; R_{1b} es H, OH o alquilo (C_{1-4}), en donde el alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno; cada R_{2a} se selecciona independientemente de H o alquilo (C_{1-4}), cuyo alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno; R_{3a} es H, OH, halógeno o Oalquilo (C_{1-4}) en donde el alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno,
o su sal o hidrato farmacéuticamente aceptable;
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido de la Fórmula I es 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanediol. Un agonista del receptor S1P particularmente preferido de la Fórmula I es FTY720, es decir 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propane-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable (referido aquí anteriormente como El compuesto A), por ejemplo el clorhidrato, como se muestra:
3
Un compuesto preferido de la Fórmula IVa es el fosfato FTY720 (R_{2a} es H, R_{3a} es OH, X_{a} es O, R_{1a} y R_{1b} son OH). Un compuesto preferido de la Fórmula IVb es el compuesto Fosfato C (R_{2a} es H, R_{3b} es OH, X_{a} es O, R_{1a y} R_{1b} son OH, Y_{a} es O y R_{4a} es heptilo).
Cuando los compuestos de las Fórmulas I o IVa tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, se entiende que la presente invención abarca los varios isómeros ópticos, así como también se abarcan racematos, diastereoisómeros y sus mezclas.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las Fórmulas I o IVa incluyen sales con ácidos inorgánicos, tal como sales de clorhidrato, bromhidrato y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y bencenosulfonato, o, cuando sea apropiado, sales con metales tal como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, tal como trietilamina y sales con aminoácidos dibásicos, tal como lisina. Los compuestos y sales de los métodos de la presente invención abarcan formas de hidrato y solvato.
Se ha encontrado que los agonistas del receptor S1P de la presente invención, en la base de la actividad observada, por ejemplo formación de los linfocitos, por ejemplo como se describe en la P627406A1 o USP 6,004,565, son útiles por ejemplo como inmunosupresores, por ejemplo en el tratamiento de rechazo de injerto agudo. Ahora se ha encontrado que los agonistas del receptor S1P tienen propiedades interesantes que los pueden hacer útiles para quimioterapia contra el cáncer.
La presente invención proporciona una composición para mejorar la actividad de un agente quimioterapéutico o para llevar resistencia a un agente quimioterapéutico en un sujeto en necesidad de este, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor S1P, de acuerdo con la invención o su sal farmacéuticamente aceptable, concomitantemente o secuencialmente con dicho agente quimioterapéutico.
Una composición de acuerdo con 1.8 en donde el agente quimioterapéutico es un inhibidor de sendas de transducción de señal dirigidas contra células anfitrionas o procesos involucrados en la formación de tumor y/o formación de metástasis o utilizados por células tumorales para la proliferación, supervivencia, diferenciación o desarrollo de resistencia al fármaco.
Una composición como se indicó anteriormente, en donde el agonista del receptor S1P se administra intermitentemente.
En una serie de modalidades alternativas o específicas adicionales, la presente invención también proporciona:
Una composición para tratar trastornos linfoproliferativos o mieloproliferativos, por ejemplo para tratar tumores invasivos o síntomas asociados con tal crecimiento de tumor en un sujeto en necesidad de este, que comprende co-administrar a dicho sujeto, por ejemplo concomitantemente o en secuencia, de un agonista del receptor S1P, por ejemplo un agonista del receptor S1P o su sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia de fármaco, dicha segunda sustancia de fármaco es un agente quimioterapéutico, por ejemplo como se indica aquí adelante.
"Cáncer linfático" significa por ejemplo tumores del sistema sanguíneo y linfático (por ejemplo Enfermedad de Hodgkin, Linfoma no Hodgkin, Linfoma Burkitt, Linfomas relacionados con SIDA, mieloma múltiple y neoplasmas de células de plasma malignas, leucemia linfoide, leucemia mieloide aguda o crónica, leucemia linfocítica aguda o crónica, leucemia monocítica, otras leucemias de tipo celular específico, leucemia de tipo celular no específico, otros y neoplasmas malignos no específicos de linfoide, tejidos hematopoyéticos y relacionados, por ejemplo linfoma de célula larga difusa, linfoma de célula T o linfoma de célula T cutánea). El cáncer mieloide incluye por ejemplo leucemia mieloide aguda o crónica.
El término "agente quimioterapéutico" significa especialmente cualquier agente quimioterapéutico diferente del agonista del receptor S1P. Esto incluye pero no se limita a,
\bullet i.
un inhibidor aromatasa,
\bullet ii.
un antiestrógeno, un antiandrógeno (especialmente en el caso de cáncer de próstata) o un agonista gonadorelina,
\bullet iii.
un inhibidor de topoisomerasa I o un inhibidor de topoisomerasa II,
\bullet iv.
un agente activo microtúbulo, un agente alquilatante, un antimetabolito antineoplásico o un compuesto de platino,
\bullet v.
un compuesto objetivo/una proteína de reducción o actividad quinasa lípida o una proteína o actividad fosfatasa lípida, un compuesto antiangiogénico adicional o un compuesto que induce procesos de diferenciación celular,
\bullet vi.
un receptor bradiquinina 1 o un antagonista angiotensina II,
\bullet vii.
un inhibidor ciclooxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor desacetilasa histona, un inhibidor heparanasa (que previene la degradación de sulfato heparan), por ejemplo PI-88, un modificador de la respuesta biológica, preferiblemente una linfoquina o interferones, por ejemplo interferón \gamma, un inhibidor ubiquitina, o un inhibidor que bloquea las sendas antiapoptóticas,
\bullet viii.
un inhibidor de Isoformas oncogénicas Ras, por ejemplo H-Ras, K-Ras o N-Ras, o un inhibidor farnesil transferasa, por ejemplo L-744,832 o DK8G557,
\bullet ix.
un inhibidor telomerasa, por ejemplo telomestatina,
\bullet x.
un inhibidor proteasa, un inhibidor de matriz metaloproteinasa, un inhibidor aminopeptidasa metionina, por ejemplo bengamida o su derivado, o un inhibidor proteosoma, por ejemplo PS-341, y/o
\bullet xi.
un inhibidor mTOR.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "inhibidor aromatasa" como se utiliza aquí se relaciona con un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir la conversión de los sustratos androstenediona y testosterona a estrona y estradiol; respectivamente. El término incluye, esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El Exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial AROMASIN^{TM}. El Formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial LENTARON^{TM}. El Fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial AFEMA^{TM}. El Anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ARIMIDAX^{TM}. El Letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial FEMARA^{TM} o FEMAR^{TM}. La Aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ORIMETEN^{TM}. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un inhibidor aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos de receptor de hormona, por ejemplo tumores de mama.
El término "antiestrógeno" como se utiliza aquí se relaciona con un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos en el nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, tamoxifen, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato raloxifeno. El Tamoxifen se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial NOLVADEX^{TM}. El clorhidrato de Raloxifene se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial EVISTA^{TM}. El Fulvestrant se puede formular como se describe en la US 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial FASLODEX^{TM}. Una combinación de la invención comprende un agente quimioterapéutico que es un antiestrógeno que es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos del receptor de estrógeno, por ejemplo tumores de mama.
El término "antiandrógeno" como se utiliza aquí se relaciona con cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biológicos de hormonas androgénicas e incluye, bicalutamida (CASODEX^{TM}), que se puede formular, por ejemplo como se describe en la US 4,636,505.
El término "agonista gonadorelina" como se utiliza aquí incluye abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La Goserelina se describe en la US 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ZOLADEX^{TM}. El Abarelix se puede formular, por ejemplo como se describe en la US 5,843,901.
El término "inhibidor de topoisomerasa I" como se utiliza aquí incluye, topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado camptotecina macromolecular PNU-166148 (el compuesto A1 en WO99/17804). El Irinotecan se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial CAMPTOSAR^{TM}. El Topotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial HYCAMTIN^{TM}.
El término "inhibidor de topoisomerasa II" como se utiliza aquí incluye las antraciclinas tal como doxorubicina (incluyendo formulación liposómica, por ejemplo CAELYX^{TM}), daunorubicina, epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las anthraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La Etoposida se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ETOPOPHOS^{TM}. La Teniposida se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial VM 26-BRISTOL^{TM}. La Doxorubicina se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ADRIBLASTIN^{TM}. La Epirubicina se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial FARMORUBICINA^{TM}. La Idarubicina se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ZAVEDOS^{TM}. La Mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial NOVANTRON^{TM}.
El término "agente activo microtúbulo" se relaciona con agentes estabilizantes de microtúbulo y agentes desestabilizantes de microtúbulo incluyendo, taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas y epotilonas y sus derivados, por ejemplo epotilona B o su derivado. El Paclitaxel se puede administrar por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo TAXOL^{TM}. El Docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial TAXOTERE^{TM}. El sulfato de Vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial VINBLASTIN R.P.^{TM}. El sulfato de Vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial FARMISTIN^{TM}. La Discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se describe en la US 5,010,099.
El término "agente alquilatante" como se utiliza aquí incluye, busulfan, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosourea (BCNU o Gliadel^{TM}). La Ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial CICLOSTIN^{TM}. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial HOLOXAN^{TM}.
El término "antimetabolito antineoplásico" incluye, 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, citarabina, fludarabina, tioguanina, metotrexato y edatrexato. La Capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial XELODA^{TM}. La Gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial GEMZAR^{TM}.
El término "compuesto platino" como se utiliza aquí incluye, carboplatino, cisplatino y oxaliplatino. El Carboplatinlo se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial CARBOPLAT^{TM}. El Oxaliplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ELOXATIN^{TM}.
El término "compuestos objetivo/proteína de reducción o actividad quinasa lípida o compuestos antiangiogénicos adicionales" como se utiliza aquí incluye inhibidores de proteína tirosina quinasa y/o serina y/o treonina quinasa o inhibidores de quinasa lípida, por ejemplo compuestos objetivo, familia del factor de crecimiento epidérmico de la actividad de reducción o inhibición del receptor tirosina quinasa (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodímeros), la familia del factor de crecimiento endotelial vascular del receptor tirosina quinasa (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR), los receptores del factor de crecimiento de fibroblasto (FGFR), el receptor 1 del factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1 R), la familia tirosina quinasa del receptor Trk, la familia tirosina quinasa del receptor Axl, la tirosina quinasa del receptor Ret, la tirosina quinasa del receptor Kit/SCFR, miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión de gen (por ejemplo BCR-Abl), miembros de la proteína quinasa C (PKC) y la familia Raf de las quinasas serina/treonina, miembros de la familia quinasa MEK, SRC, JAK, FAK, PDK o PI(3), o de la familia quinasa relacionada con quinasa PI(3), y/o miembros de la familia quinasa dependiente de ciclina (CDK) y compuestos antiangiogénicos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo inhibición no relacionadas con proteína o quinasa lípida.
Compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad de VEGFR son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la tirosina quinasa del receptor VEGF, que inhiben un receptor VEGF o unión a VEGF, y son en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales descritos genéricamente o específicamente en la WO 98/35958, por ejemplo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)eftalazina o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el succinato, en la WO 00/27820, por ejemplo un derivado de ácido antranílico N-aril(tio) por ejemplo 2-[(4-piridil)metil]amino-N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]benzamida o 2-[(1-oxido-4-piridil)metil]amino-N-[3-trifluorometilfenil]benzamida, o en la WO 00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y EP 0 769 947; aquellos descritos como M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Scl. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996, by Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, y by J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999; en la WO 00/37502 y la WO 94/10202; Angiostatin^{TM}, descrito por M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328; Endostatin^{TM}, descrito por M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos del receptor anti-VEGF, por ejemplo RhuMab.
Por anticuerpo significa anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados de por lo menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos tan grandes como ellos exhiben la actividad biológica deseada.
Compuestos que objetivan, reducen o inhiben la actividad de la familia del receptor de factor de crecimiento epidérmico son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben miembros de la familia tirosina quinasa del receptor EGF, por ejemplo receptor EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o unir a ligandos relacionados con EGF o EGF, o que tienen un efecto de inhibición dual en el receptor quinasa ErbB y VEGF y son en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales descritos genéricamente o específicamente en la WO 97/02266, por ejemplo el compuesto de ej. 39, o en la EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/30347 (por ejemplo el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo el compuesto ZD 1839) y WO 95/03283 (por ejemplo el compuesto ZM105180) o PCT/EP02/08780; por ejemplo trastuzumab (Herpetin^{R}), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3.
Compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR son especialmente compuestos que inhiben el receptor PDGF, por ejemplo un derivado N-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo imatinib.
Compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión de gen, por ejemplo un derivado N-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo imatinib; PD180970; AG957; o NSC 680410.
Compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de la proteína quinasa C, miembros de la familia Raf, MEK, SRC, JAK, FAK y PDK, o quinasa PI(3) o miembros de la familia relacionados con quinasa PI(3), y/o miembros de la familia quinasa dependiente de ciclina (CDK) son especialmente aquellos derivados estaurosporina descritos en EP 0 296110, por ejemplo midostaurina; ejemplos de compuestos adicionales incluye por ejemplo UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; UO126; Ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; o LY333531/LY379196.
Compuestos antiangiogénicos adicionales son por ejemplo talidomida (THALOMID) y TNP-470.
Compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de una proteína o fosfatasa lípida son por ejemplo inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por ejemplo ácido okadaico o su derivado.
Compuestos que inducen procesos de diferenciación celular son por ejemplo ácido retinoico, \alpha-, \gamma- o \delta-tocoferol o \alpha-, \gamma- o \delta-tocotrienol.
El término inhibidor ciclooxigenasa como se utiliza aquí incluye, a, por ejemplo celecoxib (Celebrex^{R}), rofecoxib (Vioxx^{R}), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por ejemplo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético.
El término "inhibidor desacetilasa histona " como se utiliza aquí incluye, MS-27-275, SAHA, piroxamida, FR-901228 o ácido valproico.
El término "bisfosfonatos" como se utiliza aquí incluye, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico y zoldrónico. El "ácido Etridrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial DIDRONEL^{TM}. "Ácido Clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial BONEFOS^{TM}. "ácido Tiludrónico " se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial SKELID^{TM}. "Ácido Pamidrónico " se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial AREDIA^{TM}. "Ácido Alendrónico " se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial FOSAMAX^{TM}. "Ácido Ibandrónico " se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial BONDRANAT^{TM}. "Ácido Risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ACTONEL^{TM}. "Ácido Zoldrónico" se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ZOMETA^{TM}.
El término "inhibidor de matriz de metaloproteinasa" como se utiliza aquí incluye, inhibidores de peptidomimético o sin peptidomimético de colágeno, derivados tetraciclina, por ejemplo inhibidor peptidomimético hidroxamato batimastat y su análogo biodisponible oralmente marimastat, prinomastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 o AAJ996.
El término "inhibidor mTOR" como se utiliza aquí incluye, rapamicina (sirolimus) o su derivado. La Rapamicina es un antibiótico macrolida conocido producido por Streptomyces hygroscopicus. Derivados adecuados de rapamicina incluye por ejemplo compuestos de la Fórmula A
4
en donde
R_{1aa} es CH_{3} o alquinilo C_{3-6}.
R_{2aa} es H o -CH_{2} -CH_{2} -OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoilo o tetrazolilo, y
X_{aa} es =O, (H,H) o (H,OH)
dado que R_{2aa} es diferente a H cuando X_{aa} es =O y R_{1aa} es CH_{3}
o su profármaco cuando R_{2aa} es -CH_{2}-CH_{2}-OH, por ejemplo su éter hidrolizable fisiológicamente.
Compuestos de la Fórmula A se describen por ejemplo en WO 94/09010, WO 95/16691, WO 96/41807, USP 5,362,718 o WO 99/15530. Ellos se pueden prepara como se describe o por analogía de los procedimientos descritos en estas referencias.
Derivados rapamicina preferidos son 32-deoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-deoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina y, más preferiblemente, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina. Ejemplos adicionales de derivados de rapamicina incluyen por ejemplo CCl779 o 40- [3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina o su sal farmacéuticamente aceptable, como se describe en USP 5,362,718, ABT578 o 40-(tetrazolil)-rapamicina, particularmente 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina, por ejemplo como se describe en WO 99/15530, o rapálogos como se describe por ejemplo en WO 98/02441 y WO01/14387, por ejemplo AP23573.
Se comprenden de forma similar sus sales farmacéuticamente aceptables, los racematos correspondientes, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros así como también las modificaciones de cristal correspondientes de los compuestos anteriormente en donde se presentan, por ejemplo solvatos, hidratos y polimorfos, que se describen aquí. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones de la invención se pueden preparar y administra como se describe en los documentos citados, respectivamente. También dentro del alcance de esta invención es la combinación de más de dos ingredientes activos separados como se estableció anteriormente, es decir una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta invención puede incluir tres ingredientes activos o más. El primer agente adicional y el coagente no son el ingrediente idéntico.
La utilidad de los agonistas S1P, en tratar tumores sólidos, se puede demostrar en métodos de prueba animal así como también en clínicos, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos aquí adelante.
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A. Ejemplos de referencia In Vitro A.1 Actividad Antineoplásica
Se utiliza una línea celular de cáncer de mama de ratón aislada originalmente de carcinomas mamarios, por ejemplo JygMC(A). El número celular se ajusta a 5x10^{5} para colocarlo en placas en medio fresco antes del procedimiento. Las células se incuban con medio fresco que contiene 2.5 mM de timidina sin FCS durante 12 h y luego se lava dos veces con PBS, seguido por la adición de medio fresco con 10% de FCS y adicionalmente se incuba durante otras 12 h. Aquí adelante las células se incuban con medio fresco que contiene 2.5 mM de timidina sin FCS durante 12 h. Para liberar las células del bloque, las células se lavan dos veces con PBS y se reemplazan en medio fresco con 10% FCS. Después de sincronización, las células se incuban con o sin varias concentraciones de un compuesto de la Fórmula I durante 3, 6, 9, 12, 18 o 24 h. Las células se cosechan después del tratamiento con 0.2% de EDTA, se fijan con solución de 70% de etanol enfriada en hielo, se hidrolizan con 250 \mug/ml de RNaseA (tipo 1-A: Sigma Chem. Co.) a 37ºC durante 30 mn y se tiñen con yoduro de propidio a 10 mg/ml durante 20 mn. Después del periodo de incubación, el número de células se determina por conteo de células en un contador Coulter y por el ensayo de calorimetría SRB. Bajo estas condiciones un agonista S1P, inhibe la proliferación de las células de tumor en concentraciones que varía de 10^{-12} a 10^{-6} M.
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A.2 Ensayo de Formación de tubo HUVEC mediado por S1P
Para este ensayo de formación de tubo, el HUVEC del pasaje 2-8 se utilizan y nunca son mayores a 70% de confluencia antes de cosecha. Las células se preparan para el ensayo mediante lavado con solución salina balanceada con Herpes (HBSS de Clonetics) y luego tripsinización con Tripsina/EDTA (0.25 mg/ml, de Clonetics). Después de aproximadamente 90% de las células se han levantado del plato, se agrega un volumen igual de solución Neutralizante Tripsina (TNS de Clonetics) y las células se recolectan en un tubo cónico que contiene por lo menos 10 ml de medio EBM-2 (Clonetics) + 0.1% BSA (Sigma). Las células se centrifugan a 1000 rpm durante 5 minutos y el sobrenadante se remueve y coloca con 5 ml de EBM-2 + 0.1% BSA fresco. Las células se cuentan utilizando un hemacitómetro y se ajusta el volumen de la suspensión celular para alcanzar una concentración de 500,000 células/ml. Los tubos cónicos se preparan con compuestos de prueba a 100 nM, y toxina pertussin (PTx) a 10 ng/ml en cada uno; luego 1 ml de la suspensión celular se agrega a cada tubo. Los tubos luego se incuban durante ½ hora a 37ºC, 5% de CO_{2}. El ensayo de migración se desarrolla utilizando placas de inserto Fluoro-Blok de 24-Multipozos cubiertas con fibronectina (8 \mum de tamaño de poro, Falcon #351147) en lugar de insertos individuales en una placa de 24 pozos. Las células y compuestos de prueba se preparan y preincuban como se describió anteriormente, luego se agrega 100 \mul a cada pozo apropiado en la placa de inserto. 300 \mul del medio divide con carbón EBM-2 + 2% sin S1P se agrega a los fondos de los pozos marcados sin estimulación (-), y 300 \mul del medio que contiene S1P (500 nM) se agrega a los fondos de los pozos marcados para estimulación (+). La placa luego se incuba durante 4 horas a 37ºC, 5% de CO_{2}.
La Calceína AM, 50 \mug/frasco, (Molecular Probes #C3100) se prepara al agregar primero 20 \mul de DMSO en el frasco. Luego 12.5 ml de HBSS (por placa) se calienta a 379ºC y 150 \mul se agrega al frasco. Los contenidos del frasco luego se transfieren al HBSS restante para hacer la concentración final 4 \mug/ml de Calceína AM.
La placa de Fluoro-Blok se remueve del incubador y la placa de inserto superior se separa y "sacude" para remover el exceso de medio que se aferra a los insertos. La placa de inserto luego se transfiere a una placa de 24 pozos fresca que contiene 500 \mul/pozo del 4 \mug/ml de Calceína AM. La placa luego se incuba durante 1½ horas a 37ºC, 5% de CO_{2}.
Después de incubación, la placa se lee en un Cytofluor II en una excitación de 485 nm y emisión de 530 nm. El recubrimiento de Fluoro-Blok en los insertos permite solo las células que han migrado al fondo a ser contado. Los datos se transfieren a Excel para cálculos, las gráficas se crean utilizando SigmaPlot, y el SigmaStat se utiliza para pruebas de significancia (ensayo t). (Figura 7).
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La formación del tubo se cuantifica al contar el número de puntos de ramificación (dos cuerdas de conexión independientes) en 3 campos independientes en 4x de magnificación. Los resultados son reportan como sigue:
5
Estos resultados demuestran la capacidad única de FTY720-Fosfato o el compuesto Fosfato C para actuar como un agonista de angiogenia por sí mismo, pero luego sorprendentemente, como un antagonista de angiogenia mediada por S1P. El compuesto Fosfato C es preferiblemente el racemato o el enantiómero R. El PTx se utiliza como un control para inhibir la actividad mediada por Gia (EDG-1).
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B. Ejemplos de Referencia In Vivo B.1 Actividad Antineoplásica
La actividad antineoplásica se expresa como T/C% (incremento de la media en volúmenes de tumor de animales tratados dividido por el incremento de la media de volúmenes de tumor de animales de control multiplicado por 100).
Las alícuotas de células de cáncer (1x10^{7}), por ejemplo células A375 melanoma humano, se transplantan en ratones BALB/c-nu/nu. Cuando los tumores han alcanzado ca. 10x10 mm en tamaño, los animales se asignan aleatoriamente para cuatro subgrupos y se inicia el tratamiento con un compuesto de la Fórmula I. Los animales se sacrifican después de 2 semanas de tratamiento, en cuyos tiempos se cosechan tumores y tejidos y se preparan para análisis morfológico y molecular. El tamaño de los tumores se determina con un calibrador. En este ensayo, un agonista S1P, lento crecimiento de tumor cuando se administra en una dosis de 0.5 a 5 mg/kg vs control de solución salina.
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B.2 Combinación con un inhibidor de tirosina quinasa de proteína VEGF-R
Ratones desnudos transplantados con MDA-MB-435 de tumores de mama humanos se tratan durante 2 semanas con un inhibidor de tirosina quinasa de proteína VEGF-R, por ejemplo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)eftalazinasuccinato, en una dosis de 100 mg/kg p.o. 5x/semana, un agonista del receptor S1P, en una dosis de 2.5 mg/kg i.v. 5x/semana, o una combinación de los dos. El antineoplásico se expresa como T/C% como se indicó anteriormente.
Las buenas respuestas antineoplásicas también se obtienen cuando los ratones desnudos son transplantados con células A375 de melanoma humanas y se tratan en forma similar con la misma combinación: el tratamiento combinado resulta en un T/C% 15 mientras que el tratamiento con cada agente solo resulta en un T/C% 35 y 44, respectivamente.
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B.3 Actividad Antiangiogénica
Cámaras de poro que contienen (i) esfingosina-1-fosfato (5 \muM/cámara) o (ii) VEGF humano (1 \mug/cámara) en 0.5 ml de 0.8% p/v agar (que contiene heparina, 20 U/ml) se implantan subcutáneamente en el costado de los ratones. El VEGF o S1P induce el crecimiento de tejido vascularizado alrededor de la cámara. Esta respuesta depende de la dosis y se puede cuantificar al medir el peso y el contenido de sangre del tejido. Los ratones se tratan una vez al día oralmente con el compuesto A (0.3, 3, 30 o 50 mg/kg) u oralmente o intravenosamente con vehículo (5% glucosa, 10 ml/kg), partiendo 4-6 horas antes de la implantación de las cámaras y continúa durante 4 días. Los animales se sacrifican para medición de los tejidos vascularizados 24 h después de la última dosis. Se determina el peso y contenido de sangre de los tejidos vascularizados alrededor de la cámara.
Los animales tratados con el compuesto A muestran peso reducido y/o contenido sanguíneo de los tejidos vascularizados comparado con animales tratados solo con vehículos.
C. Ensayo Clínico C.1 Investigación del beneficio clínico de un agonista del receptor S1P, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I, II o III, por ejemplo el compuesto A
20 pacientes con tumores sólidos en estado avanzado progresivo, resistentes o refractáreos a terapias estándar, reciben dicho compuesto en una dosificación como se determina mediante un estudio de escala de dosis. El estado clínico general del paciente se investiga semanalmente por examen físico y de laboratorio. Los cambios en los límites de tumor y metástasis se evalúan cada 2 meses mediante examen radiológico. Inicialmente los pacientes que reciben tratamiento durante 2 meses. Después de esto, ellos permanecen en tratamiento mientras su enfermedad no progresa y el fármaco se tolera satisfactoriamente.
Variables principales para evaluación: Seguridad (eventos adversos), bioquímica de suero estándar y hematología, dimensiones de tumor por formación de imagen tomografía de exploración computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI).
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C.2 Tratamiento Combinado
Estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, etiqueta abierta no aleatorizada, estudios de escala de dosis en pacientes con tumores sólidos avanzados. Tales estudios mejoran en particular el sinergismo de los ingredientes activos de la combinación de la invención. Los efectos benéficos en enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios o mediante cambios en el diseño del estudio que se conoce como tal para un experto en la técnica. Tales estudios son, en particular, adecuados para comparar los efectos de una monoterapia utilizando los ingredientes activos y una combinación de la invención. Preferiblemente, la dosis del agente (a) se dosifica hasta que se alcanza la Dosificación Máxima Tolerada, y el co-agente (b) se administra con una dosis fija. Alternativamente, el agente (a) se administra en una dosis fija y la dosis del co-agente (b) se dosifica. Cada paciente recibe dosis del agente (a) diariamente o intermitentemente. La eficacia del tratamiento se puede determinar en tales estudios, por ejemplo, después de 12, 18 o 24 semanas mediante evaluación radiológica de los tumores cada 6 semanas.
Alternativamente, un placebo controlado, el estudio doble ciego se puede utilizar con el fin de mejorar los beneficios de la combinación de la invención mencionada aquí.
Las dosificaciones diarias requeridas en la práctica de la composición de la presente invención cuando un agonista del receptor S1P solo se utiliza variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto utilizado, el anfitrión, el modo de administración y la severidad de la afección a ser tratada. Una dosificación diaria preferida el rango es de aproximadamente 0.1 a 100 mg como una dosis única o en dosis divididas. Las dosificaciones diarias adecuadas para los pacientes son en el orden de por ejemplo 0.1 a 50 mg p.o. El agonista del receptor S1P se puede administrar mediante cualquier ruta convencional, en particular intestinal mente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos, cápsulas, soluciones de bebida, nasalmente, pulmonarmente (mediante inhalación) o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones inyectables o suspensiones. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de ca. 0.1 a 30 mg, usualmente 0.25 a 30 mg del agonista del receptor S1P, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables. Con el fin de inhibir la angiogenia esto es importante para seleccionar una dosis suficientemente alta del agonista del receptor S1P, como bajas concentraciones de los agonistas del receptor S1P que promueven la angiogenia. Una dosis adecuada proporciona un efecto anti-angiogénico cuando un agonista S1P que se administra a un paciente se puede seleccionar mediante concentración y estudios de aumento de dosis como se describe en A, B, y C anteriormente.
La combinación de la invención también se puede aplicar en combinación con intervención quirúrgica, hipertermia corporal completa leve prolongada y/o terapia de irradiación.
La administración de una combinación farmacéutica de la invención resulta en un efecto benéfico, por ejemplo un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo con respecto a una reducción, disminución o reversión de la formación de neoplasma, expansión de metástasis o crecimiento o una duración prolongada de respuestas de tumor o inhibición de angiogenia; esto también puede resultar en otros efectos benéficos, por ejemplo menos efectos colaterales, una calidad de vida mejorada o una reducción de la mortalidad y morbilidad, comparado como una monoterapia aplicando solo uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la combinación de la invención, en particular en el tratamiento de un tumor que es refractario a otros quimioterapéuticos conocidos como agentes antineoplásico.
Un beneficio adicional es que se puede utilizar la dosis inferior de los ingredientes activos de la combinación de la invención, por ejemplo, las dosificaciones no necesitan solo a menudo ser más pequeñas sino que también se aplican menos frecuentemente, o se puede utilizar con el fin de disminuir la incidencia de los efectos colaterales, mientras se controla el crecimiento de la formación de neoplasma. Esto es de acuerdo con el deseo y los requerimientos de los pacientes a ser tratados. De acuerdo con una modalidad de la invención, una combinación farmacéuticamente preferida comprende
1.
\;
a)
un compuesto de la Fórmula I, IVa, por ejemplo el compuesto A, y
2.
\;
b)
como un co-agente, uno o más compuestos como se indica en los parágrafos (ii), (iii), (iv), (v), (vii) o (xi) anteriores, por ejemplo carboplatino, cisplatino, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, doxorubicina, un compuesto objetivo, que reduce o inhibe la actividad de la familia del factor de crecimiento endotelial vascular del receptor tirosina quinasa (VEGFR) o los receptores del factor de crecimiento derivados de plaqueta (PDGFR), un bisfosfonato o un inhibidor mTOR.
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Una modalidad adicional de la invención se relaciona con el uso del agonista del receptor S1P (a) en combinación con un agente quimioterapéutico (b) en el tratamiento de un cáncer linfático o mieloide, por ejemplo como se describió anteriormente. La combinación puede comprender como un co-agente adicional b) por ejemplo busulfan, citarabina, 6-tioguanina, fludarabina, hidroxiurea, procarbazina, bleomicina o metotrexato. Los inhibidores de topoisomerasa II por ejemplo daunorubicina o, particularmente, compuestos que objetivan, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR o de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión de gen, por ejemplo imatinib, se prefieren como el co-agente (b), por ejemplo para uso en el tratamiento de un cáncer linfático.
Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares como se utiliza aquí significa que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente único, y se pretenden incluir los regímenes de tratamiento en los que los agentes no son necesariamente administrados por la misma ruta de administración o al mismo tiempo.
Es un objetivo de esta invención para proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad, que se unen terapéuticamente efectivo contra una enfermedad maligna proliferativa que comprende una combinación de la invención. En esta composición, el primer agente a) y co-agente (b) se puede administrar junto, uno después del otro o separadamente en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación de unidad separada. La forma de dosificación unitaria puede también ser una combinación fija.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar en una forma conocida per se y son aquellos adecuados para administración intestinal , tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo humanos, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un patrón de combinación farmacéuticamente activo solo, por ejemplo como se indicó anteriormente, o en combinación con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuado para aplicación intestinal o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99.9%, preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 60%, de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración intestinal o parenteral son, por ejemplo, aquellos en forma de dosificación unitaria, tal como comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios, o ampollas. Si no se indica otra cosa, estos se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo por medios de mezcla convencional, granulante, recubrimiento de azúcar, procesos de disolución y liofilización. Se apreciará que el contenido de unidad de un patrón de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita en sí misma constituir una cantidad efectiva a partir de la cantidad efectiva necesaria que se puede alcanzar, mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
En particular, una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los patrones de combinación de la combinación de la invención se puede administrar simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes se puede administrar separadamente o como una combinación fija. Por ejemplo, el retraso del progreso o tratamiento de una enfermedad maligna proliferativa de acuerdo con la invención puede comprender (i) administración del primer agente a) En forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre y (ii) administración de un co-agente b) en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre, simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente afectivas, preferiblemente en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo en dosificaciones diarias o intermitentes que corresponden a las cantidades descritas aquí. Los patrones de combinación individual de la combinación de la invención se pueden administrar separadamente en momentos diferentes durante el curso de la terapia o concurrentemente en formas de combinación divididas o únicas. Adicionalmente, el término administrar también abarca el uso de un pro-fármaco de un patrón de combinación que convierte in vivo al patrón de combinación como tal. La presente invención se debe entender por lo tanto que abarca todos tales regímenes de tratamiento simultáneo o alterno y el término "administrar" se interpreta de acuerdo con esto.
La dosificación efectiva de cada uno de los patrones de combinación empleados en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto particular o la composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la afección a ser tratada, la severidad de la afección a ser tratada. Así, el régimen de dosificación de la combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores incluyendo la ruta de administración y la función hepática y renal del paciente. Un médico, o veterinario puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos únicos requeridos para prevenir, o contrarrestar el progreso de la afección. La precisión óptima en la concentración alcanzada de los ingredientes activos dentro del rango que proporciona la eficacia sin toxicidad que requiere un régimen basado en las cinéticas de la disponibilidad de los ingredientes activos a los sitios objetivo.
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Las dosificaciones diarias para el primer agente o componente (a), por supuesto, variarán dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo el compuesto seleccionado, la afección particular a ser tratada y el efecto deseado. En general, sin embargo, los resultados satisfactorios se alcanzan en administración de un agonista del receptor S1P, por ejemplo El compuesto A, en proporciones de dosificación diaria del orden de ca. 0.1 a 100 mg como una dosis única o en dosis divididas. El agonista del receptor S1P se puede administrar mediante cualquier ruta convencional, en particular intestinalmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos, cápsulas, soluciones de bebida o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de ca. 0.1 a 30 mg componente (a), por ejemplo 0.1 a 25 mg, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
El Fadrozol se puede administrar oralmente a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg/día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2.5 mg/día. El Exemestano se puede administrar oralmente a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg/día, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg/día, o parenteralmente de aproximadamente 50 a 500 mg/día, preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 250 mg/día. Si el fármaco se puede administrar en una composición farmacéutica separada, este se puede administrar en la forma descrita en GB 2,177,700. El Formestano se puede administrar parenteralmente a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 100 a 500 mg/día, preferiblemente de aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg/día. El Anastrozol se puede administrar oralmente a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 0.25 a 20 mg/día, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.5 mg/día. La aminoglutemida se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 200 a 500 mg/día.
El citrato de Tamoxifen se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 10 a 40 mg/día.
La Vinblastina se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 1.5 a 10 mg/m^{2} día. El sulfato de Vincristina se puede administrar parenteralmente a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 0.025 a 0.05 mg/kg del peso corporal semanalmente. La Vinorelbina se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 10 a 50 mg/m^{2} día.
El fosfato de Etoposida se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 25 a 115 mg/m^{2} día, por ejemplo 56.8 o 113.6 mg/m^{2} día.
La Teniposida se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 75 a 150 mg aproximadamente cada dos semanas. La Doxorubicina se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 10 a 100 mg/m^{2} día, por ejemplo 25 o 50 mg/m^{2} día. La Epirubicina se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 10 a 200 mg/m^{2} día. La Idarubicina se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 0.5 a 50 mg/m^{2} día. La Mitoxantrona se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 2.5 a 25 mg/m^{2} día.
El Paclitaxel se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 50 a 300 mg/m^{2} día. El Docetaxel se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 25 a 100 mg/m^{2} día.
La Ciclofosfamida se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 50 a 1500 mg/m^{2} día. El Melfalan se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 25 a 100 mg/m^{2} día.
El 5-Fluorouracilo se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 50 a 1000 mg/m^{2} día, por ejemplo 500 mg/m^{2} día. La Capecitabina se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 10 a 1000 mg/m^{2} día. El clorhidrato de Gemcitabina se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 1000 mg/m^{2}/semana. El Metotrexato se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 5 a 500 mg/m^{2} día.
El Topotecan se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 1 a 5 mg/m^{2} día. El Irinotecan se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 50 a 350 mg/m^{2} día.
El Carboplatino se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 200 a 400 mg/m^{2} aproximadamente cada cuatro semanas. El Cisplatino se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 25 a 75 mg/m^{2} aproximadamente cada tres semanas. El Oxaliplatino se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 50 a 85 mg/m^{2} cada dos semanas.
El Imatinib se puede administrar a un humano en una dosificación en el rango de aproximadamente 2.5 a 850 mg/día, more preferiblemente 5 a 600 mg/día y más preferiblemente 20 a 300 mg/día.
El ácido Alendrónico se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 5 a 10 mg/día. El ácido Clodrónico se puede administrar a un humano por ejemplo en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 750 a 1500 mg/día. El ácido Etridónico se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 200 a 400 mg/día. El ácido Ibandrónico se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 1 a 4 mg cada tres a cuatro semanas. El ácido Risedrónico se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 20 a 30 mg/día. El ácido Pamidrónico se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 15 a 90 mg cada tres a cuatro semanas. El ácido Tiludrónico se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 200 a 400 mg/día.
El Trastuzumab se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 1 a 4 mg/m^{2}/semana.
La Bicalutamida se puede administrar a un humano en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 25 a 50 mg/m^{2} día.
El 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetineftalazina o su sal, por ejemplo succinato, se puede administrar a un humano en un rango de dosificación de aproximadamente 50 a 1500, más preferiblemente aproximadamente 100 a 750, y más preferiblemente 250 a 500, mg/día.
La Rapamicina o su derivado, por ejemplo 40-O-(2-hidroxieti))-rapamicina, se puede administrar en un rango de dosificación que varía de aproximadamente 0.1 a 25 mg.
Ejemplo de formulación: cápsulas suaves
Compuesto de la Fórmula I, por ejemplo compuesto A, HCl 30 mg
Polietilenglicol 300 300 mg
Polisorbato 80 20 mg
Total 350 mg 
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Los agonistas del receptor S1P, de la invención son bien tolerados en dosificaciones requeridas para uso de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, el LD_{50} agudo para el compuesto A es > 10 mg/kg p.o. en ratas y monos.
Como se describió anteriormente, altas concentraciones de los agonistas del receptor S1P (2 \muM o mayor, por ejemplo 2-5 \muM o alrededor de 5 \muM) exhiben efectos anti-angiogénicos, y agonistas del receptor S1P pueden inhibir la angiogenia inducida por VEGF. En contraste, bajas concentraciones (0.1-1 \muM, por ejemplo 0.1-0.5 \muM o 0.5-1 \muM) de los agonistas S1P tienen un efecto mejorado en la angiogenia y son capaces de potenciar la angiogenia mediada por VEGF. Así, los agonistas S1P pueden tener efectos bifásicos en la angiogenia.
Los agonistas S1P adecuados para promover angiogenia incluyen aquellos definidos anteriormente en relación al tratamiento del cáncer, por ejemplo los agonistas S1P de acuerdo con las fórmulas I o IVa, o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente el agonista S1P es El compuesto A-fosfato. El agonista S1P se combina con un agente quimioterapéutico y se puede utilizar en combinación con uno o más agentes adicionales que promueven la angiogenia, por ejemplo VEGF.
Con el fin de promover la angiogenia es importante seleccionar una dosis suficientemente baja del agonista del receptor S1P, como concentraciones altas de los agonistas del receptor S1P que inhiben la angiogenia. Una dosis adecuada para proporcionar un efecto pro-angiogénico cuando un agonista S1P que se administra a un paciente se puede seleccionar mediante la concentración y estudios de escala de dosis como se describe en A, B, y C anteriormente.
Descripción de las figuras
\bullet Figura 1
muestra que el compuesto A-fosfato promueve fuertemente la formación de red similar a capilar en una forma dependiente de la dosis y con forma de campana que muestra la actividad máxima de alrededor de 0.5 \muM.
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\bullet Figura 2
muestra que el compuesto A-fosfato y el compuesto A a 0.5-1 \muM no atenúan el remodelamiento mediado por VEGF pero que coopera con el factor de crecimiento de polipéptido.
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\bullet Figura 3
Muestra que el compuesto A-fosfato así como también la formación de tubo estimulada por S1P se inhibe prácticamente completamente por la toxina pertussis (PTX, 50 ng/ml), un inhibidor de proteínas G heterotriméricas del tipo \alpha_{i/o}. Esto se puede interpretar como un posible involucramiento de los eventos de señalización mediados por EDG-1 (S1P_{1}) en las biorespuestas estimuladas por el compuesto A-fosfato.
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\bullet Figura 4
Muestra, que la esfingosina a 1 \muM, que parece en sí mismo ser menos potente que el S1P, atenúa la capacidad del S1P y del compuesto A-fosfato para inducir estructuras similares a capilares, sin tener un efecto inhibidor en la formación de tubo inducida por VEGF. A este respecto, la esfingosina se comporta diferente al compuesto A. Los datos indican que el balance entre esfingosina y S1P parece ser críticamente importante para la activación celular endotelial/angiogenia más similar vía la familia del receptor EDG. De manera importante, altas concentraciones de esfingosina y el compuesto A (2-5 \muM) inhibe la formación de tubo VEGF activado.
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\bullet Figura 5
Muestra que el tratamiento de HUVEC con el compuesto A-fosfato a 0.5 \muM puede resultar en la activación transitoria de ERK1/2 con un pico de fosforilación/activación en 10 minutos y regresa a la línea base en 20 minutos.
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\bullet Figura 6
Se prueba si el compuesto A, el compuesto A-fosfato, esfingosina o S1P también induce el factor de tejido en HUVEC. Los datos encontrados demuestran que ninguno de estos compuestos solos o en combinaciones puede elevar la actividad del factor de tejido como se muestra en la Figura 6. El compuesto A y el compuesto A-fosfato pueden mejorar ligeramente el VEGF pero no el factor de tejido inducido por TNF-\alpha.
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
BSA: albúmina de suero bovino
ECGS: factor de crecimiento celular endotelial
ECL: quimioluminiscencia mejorada
S: esfingosina
PBS: solución salina amortiguada con fosfato
JNK1/2: quinasa 1/2 c-jun-N-terminal
TA: temperatura ambiente
Equivalentes TF: equivalentes del factor de tejido
EGR-1/NFAT: proteína 1 de las respuesta de crecimiento temprana/factor nuclear de células T activadas
F1 P: compuesto A-fosfato (FTY720-fosfato)
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La utilidad de los agonistas del receptor S1P en la promoción de angiogenia se puede demostrar por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos aquí adelante.
D. Cultivo Celular y Materiales
Células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) se cultivan a 37ºC y 5% CO_{2} en medio M199 complementado con 20% SCS (HyClone, Logan, UT), 1U/ml heparina, 50 \mug/ml ECGS, 2 mM glutamina, 100 U/ml penicilina y 0.1 mg/ml estreptomicina. Las células se utilizan para experimentos hasta que pasan de un número de 5. Se obtienen HUVEC muertas de hambre al dejarlas morir de hambre con 1% de SCS que contiene M199 durante 5 h. El VEGF_{165} humano recombinante se obtiene de PromoCell (Heidelberg, Alemania). El ERK1/2 específico a fosfo, anticuerpos policlonales de quinasa p38, anticuerpos ERK1/2 no fosfo y reactivo quimioluminiscente LumiGLO son de New England BioLabs (Beverly, MA), anticuerpos I\kappaB policlonales de Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, Calif.). Inmunoglobulina G anticonejo de burro conjugado con peroxidasa (IgG) e IgG antiratón de oveja se compran de Amersham LIFE SCIENCE (Amersham Place, Inglaterra). Las membranas de transferencia Immobilon-P son productos de Millipore (Bedford, MA). Se obtienen de Sigma Chemical Co.; S1P es de Biomol. La solución madre del compuesto A-fosfato se prepara mediante el siguiente protocolo. El compuesto A-fosfato se disuelve en trazas de metanol con HCl concentrado (0.5 mg compuesto A-fosfato en 500 \mul de metanol más 2 \mul de HCl). El disolvente de la solución resultante se evapora bajo vacío y el residuo obtenido se redisuelve (variante 1) en 0.1% de solución BSA desengrasada en agua estéril desionizada (500 \mul) o (variante 2) en 0.5% Triton X-100 En agua desionizada. Las soluciones madre resultantes (2.5 mM) se sonican y almacenan a 4ºC.
Ensayo de Coagulación
Las células se siembran en placas de 6 pozos a 80-90% de confluencia árida durante la noche. Las células se raspan de las placas y se analizan para la actividad de factor de tejido de acuerdo con el método como se describe en Clauss, M., J. Biol. Chem. 271,17629-17634 (1996), Mechtcheriakova, D., Blood 93,3811-3823 (1999). En resumen, después de la inducción durante 4 horas con VEGF (1.5 nM), TNF-\alpha (100 U/ml), S (0.5-2 \muM), S1P (0.5-2 \muM), el compuesto A (0.5-2 \muM), y el compuesto A-fosfato (0.5-2 \muM), las células se lavan dos veces y luego se raspan en 1 ml de amortiguador de coagulación (12 mM de acetato de sodio, 7 mM de dietilbarbitato y 130 mM de cloruro de sodio; pH 7.4). Células resuspendidas de 50 \mul se mezclan con 50 \mul de plasma citrado, y tiempos de coagulación se determinan después de la recalcificación con 50 \mul de solución 20 mM de CaCl_{2} a 37ºC. Los equivalentes TF se determinan al utilizar una curva estándar obtenida de tromboplastina de cerebro de conejo.
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E. Análisis Western Blot
Después de varios tratamientos, las células se lavan dos veces con PBS frío, se lisan en 100 \mul de amortiguador Laemmli, se raspan y se calientan durante 5 min a 95ºC. Los lisatos celulares totales se separan mediante SDS-PAGE y se transfieren a la membrana Immobilon-P. La membrana se bloquea durante 30 minutos con PBS que contiene 0.1% Tween-20 y 3% de leche descremada y se incuban durante 1 hora a TA con un anticuerpo primario diluido en el amortiguador de bloqueo. La membrana obtenida se lava tres veces durante 5 minutos con PBS que contiene 0.1% Tween-20 y se incuba con anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa durante 1 hora a TA. Después de una etapa de lavado, la membrana se incuba durante 1 minuto con reactivo ECL y se expone una película según se requiera. Para reprobar con otro anticuerpo, la membrana se lava dos veces en PBS, se pela durante 30 min a 55ºC con amortiguador de pelado (62.5 mM Tris-HCL, pH 6.8, 2% SDS, 100 mM 2-mercaptoetanol) y se lava tres veces durante 5 minutos con PBS a Ta. La membrana húmeda se almacena envuelta en SaranWrap a 4ºC después de cada inmunodetección.
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Ensayo de angiogenia In vitro en Matrigel
La morfogenia de células endoteliales en las estructuras similares a capilares en la Matriz de Factor de Crecimiento Reducido Matrigel (BD Bioscience) se desarrolla de acuerdo con el procedimiento de fabricación. En resumen, las HUVEC se tripsinizan, resuspenden en medio M199 libre de suero que contiene inhibidor de tripsina de soya (1 mg/ml, Sigma). Después de la centrifugación las células se resuspenden en medio libre de suero en una densidad 0.5 x 10^{5} células/ml, y suspensión celular se siembra en placas de cultivo celular de 96 pozos (Costar, Coming Incorporated) precubierto con 50 \mul de Matrigel en la ausencia o presencia de varios estímulos: VEGF a 1.5 nM, S1P a 0.1-2 \muM, S a 0.5-2 \muM, el compuesto A a 0.5-2 \muM, y el compuesto A-fosfato a 0.1-2 \muM. Ocho horas después, las células en Matrigel se fijan con 3% de formaldehído en PBS y se mantiene a 4ºC. Los resultados se cuantifican de las imágenes hechas con un microscopio Nikon Diaphot equipado con una cámara CCD fría (Kappa GmbH, Gleichen, Alemania) mediante conteo directo de puntos de ramificación en dos campos microscópicos de cada pozo hecho en duplicado.
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F. Morfogenia que induce el compuesto A-fosfato de células endoteliales en el ensayo de formación de tubo in vitro en Matrigel y un posible involucramiento de sendas de señalización mediadas por G_{I}
El efecto del compuesto A y el compuesto A-fosfato en diferenciación morfogénica de células endoteliales se determina utilizando un ensayo de angiogenia in vitro en Matrigel. La morfogenia celular endotelial es un proceso complejo que requiere las interacciones de matriz celular-extracelular, seguido por el remodelamiento de matriz, migración estimulada, interacciones célula-célula, y proteólisis perivascular. Como se muestra en la Figura 1, el compuesto A-fosfato puede promover fuertemente la formación de redes similares a capilares en una forma dependiente de dosis y con forma de campana que muestra la actividad máxima alrededor de 0.5 \muM. El número de puntos de ramificación por campo microscópico, que refleja la potencia de inducción del estímulo, es comparable para el compuesto A-fosfato y S1P, y puede exceder significativamente los efectos activados de VEGF. El compuesto A en sí mismo a 0.5-1 \muM tiene una debilidad, en comparación con el compuesto A-fosfato, pero consistente del efecto mejorado. El compuesto A-fosfato y El compuesto A a 0.5-1 \muM no atenúa el remodelamiento mediado por VEGF pero coopera con el factor de crecimiento del polipéptido (Ver por ejemplo Figura 2). Adicionalmente, El compuesto A-fosfato- así como también S1P-que estimula la formación de tubo se inhibe completamente mediante la toxina pertussis (PTX, 50 ng/ml), un inhibidor de proteínas G heterotriméricas del tipo \alpha_{i/o}. Esto se puede interpretar como un involucramiento posible de EDG-1 (S1P_{1}) de eventos de señalización mediado por el receptor de biorespuestas estimuladas por el compuesto A-fosfato- (ver por ejemplo Figura 3). S a 1 \muM, que en sí mismo parece menos potente que S1P, atenúa la capacidad de S1P y el compuesto A-fosfato para inducir las estructuras similares a capilar, sin tener un efecto en la formación de tubo inducida por VEGF (ver por ejemplo Figura 4). A este respecto, S se comporta diferente del compuesto A. Los datos indican que el balance entre S y S1P parece ser críticamente importante para la activación celular endotelial/más angiogenia similar vía la familia del receptor EDG. De forma importante, altas concentraciones de S y el compuesto A (2-5 \muM) inhiben la formación de tubo activado VEGF. Los datos sugieren efectos dependientes de dosis bifásica del compuesto A y el compuesto A-fosfato en angiogenia in vitro.
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G. Activación de las quinasas ERK1/2 MAP por el compuesto A-fosfato
La transducción de señal vía las quinasas MAP juega un papel clave en una variedad de funciones celulares endoteliales. El tratamiento de HUVEC con el compuesto A-fosfato a 0.5 \muM puede resultar en la activación transitoria de ERK1/2 con un pico de fosforilación/activación a 10 minutos y retorna una línea base mediante 20 minutos (ver por ejemplo Figura 5). La ctivación de la quinasa p38 y JNK1/2 mediante el compuesto A-fosfato no se puede detectar en HUVEC. Adicionalmente, el compuesto A-fosfato puede accionar la activación ERK1/2 en una manera dependiente de dosis, que muestra la actividad más fuerte para 2 \muM. Este está en contraste a los resultados del ensayo de formación de tubo, en donde el compuesto A-fosfato a 2 \muM puede ser menos potente que a 0.5 \muM. El compuesto A no S son capaces de inducir la activación de la quinasa MAP en células endoteliales en un tratamiento de cinéticas que varían de 5 minutos a 60 minutos. Un estimado del papel posible del programa inflamatorio/programa dependiente de NF\kappaB en la biorespuesta que estimula el compuesto A-fosfato-estimulado de células endoteliales, las membranas se reprueban con anticuerpos anti-I\kappaB. Los niveles I\kappaB no se afectan por el tratamiento del compuesto A-fosfato. Más aún el tratamiento de las células endoteliales con el compuesto A-fosfato puede fallar en inducir la expresión de selectina E como un gen de respuesta secundaria dependiente de NF\kappaB. Así, los datos indican fuertemente que la señalización del compuesto A-fosfato no involucran la activación NF\kappaB - la cascada principal en la respuesta inflamatoria aguda en las células endoteliales.
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H. El compuesto A y el compuesto A-fosfato no induce la expresión del factor de tejido en las células endoteliales
Un rasgo característico importante de los estímulos inflamatorios clásicos TNF-\alpha y el factor de crecimiento angiogénico principal VEGF en las células endoteliales es su potencia para el factor de tejido sobrerregulado. El compuesto A, el compuesto A-fosfato, S o S1P se prueban para saber si ellos también inducen el factor de tejido en HUVEC. Los datos encontrados demuestran que ninguno de estos compuestos solos o en combinaciones pueden elevar la actividad del factor de tejido (ver por ejemplo Figura 6). El compuesto A y el compuesto A-fosfato pueden mejorar ligeramente el VEGF pero no el factor de tejido inducido por TNF-\alpha. Los datos obtenidos juntos indican que el compuesto A, el compuesto A-fosfato, S y S1P trabajan mecánicamente de forma distinta a un VEGF angiogénico y TNF-\alpha inflamatorio.
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I. Afinidad de unión de los agonistas del receptor S1P a los receptores S1P humanos individuales se puede determinar en los ensayos siguientes Transfección transitoria de los receptores S1P humanos en las células HEK293
Los receptores EDG y las proteínas G_{i} se clonan, y cantidades iguales de 4 cADN para el receptor EDG, G_{i} -\alpha G_{i} -\beta y G_{i} -\gamma se mezclan y utilizan a monocapas transfectadas de células HEK293 utilizando el método de precipitado de fosfato de calcio (M. Wigler et al., Cell. 1977;11;223 y DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000;57;753 ). En resumen, una mezcla de ADN que contiene 25 \mug de ADN y 0.25 M CaCl se agrega al amortiguador HEPES 2 mM de Na2HPO_{4}. Las monocapas subconfluentes de las células HEK293 se envenenan con 25 mM de cloroquina, y el precipitado de ADN luego se aplica a las células. Después de 4 h, las monocapas se lavan con solución salina amortiguada con fosfato y medio realimentado (90% 1:1 medio esencial modificado Dulbecco (DMEM):F-12 + 10% de suero bovino fetal). Las células se cosechan 48-72 h después de la adición del ADN mediante raspado en el amortiguador HME (en mM: 20 HEPES, 5 MgCl_{2}, 1 EDTA, pH 7.4) que contiene 10% sacarosa en hielo, y se interrumpe utilizando un homogenizador Dounce. Después de centrifugación a 800\timesg, el sobrenadante se diluye con HME sin sacarosa y se centrifuga a 100,000\timesg durante 1 h. La píldora resultante se rehomogeniza y se centrifuga a una segunda hora a 100,000xg. Esta píldora de membrana cruda se resuspende en HME con sacarosa, se divide en alícuotas, y se congela mediante la inmersión en nitrógeno líquido. Las membranas se almacenan a 70ºC. La concentración de la proteína se determina espectroscópicamente mediante ensayo de proteína Bradford.
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Ensayo de unión GTP\gammaS utilizando el receptor S1P/preparaciones de membrana HEK293
Los experimentos de unión GTP\gammaS se desarrollan como se describe por DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57:753. La unión de GTP\gammaS mediada por ligando para las proteínas G se mide en el amortiguador de unión GTP (en mM: 50 HEPES, 100 NaCl, 10 MgCl_{2}, pH 7.5) utilizando 25 \mug de una preparación de membrana de células HEK293 transitoriamente transfectadas. El ligando se agrega a las membranas en la presencia de 10 \muM GDP y 0.1 nM [^{35}S]GTP\gammaS (1200 Ci/mmol) y se incuba a 30ºC durante 30 min. Los GTP\gammaS unidos se separan de la desunión utilizando el cosechador Brandel (Gaithersburg, MD) y se cuentan con un contador de centelleo líquido.

Claims (9)

1. Uso de un agonista del receptor S1P de la Fórmula I
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6 
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en donde R_{1} es una cadena de carbono recta o ramificada (C_{12-22})
- que puede tener en la cadena un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S, NR_{6}, en donde R_{6} es H, alquilo, aralquilo, acilo o alcoxicarbonilo, y carbonilo, y/o
- que puede tener como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o
R_{1} es
- un fenilalquilo en donde alquilo es un carbono (C_{6-20}) de cadena recta o ramificada; o
- un fenilalquilo en donde alquilo es un carbono (_{1-30}) de cadena recta o ramificada en donde dicho fenilalquilo se sustituye por
-
un carbono (C_{6-20}) de cadena recta o ramificada sustituida opcionalmente por halógeno,
- un alcoxi (C_{6-20}) de cadena recta o ramificada sustituida opcionalmente por halógeno,
- un alqueniloxi (C_{6-20}) recto o ramificado,
- fenilalcoxi, halofenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo, -cicloalquilalquilo sustituido por alquilo C_{6-20},
- heteroarilalquilo sustituido por alquilo C_{6-20},
- alquilo C_{6-20} heterocíclico o
- alquilo heterocíclico sustituido por alquilo C_{2-20},
y en donde el grupo funcional alquilo puede tener
- en la cadena carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR_{6}, en donde R_{6} es como se definió anteriormente, y
- como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, independientemente, es H, alquilo C_{1-4} o acilo,
o su sal farmacéuticamente aceptable, o
\newpage
un compuesto de la Fórmula IVa
7
en donde X_{a} es O, S, NR_{1s} o un grupo -(CH_{2})_{na}-, cuyo grupo se sustituye o no se sustituye por 1 a 4 halógenos; n_{a} es 1 o 2, R_{1s} es H o alquilo (C_{1-4}), cuyo alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno; R_{1a}, es H, OH, alquilo (C_{1-4}) o Oalquilo(C_{1-4}) en donde alquilo se sustituye o no se sustituye por 1 a 3 halógenos; R_{1b} es H, OH o alquilo (C_{1-4}), en donde alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno; cada R_{2a} se selecciona independientemente de H o alquilo (C_{1-4}), cuyo alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno; R_{3a} es H, OH, halógeno o Oalquilo (C_{1-4}) en donde alquilo se sustituye o no se sustituye por halógeno,
o su sal o hidrato farmacéuticamente aceptable,
para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos linfoproliferativos o mieloproliferativos, en donde el medicamento se administra con un agente quimioterapéutico.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el trastorno linfoproliferativo es tumores del sistema linfático o de la sangre.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el trastorno mieloproliferativo es cáncer mieloide.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el medicamento se administra intermitentemente.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agonista del receptor S1P es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propane-1,3-diol o un compuesto de la Fórmula lVa en donde R_{2a} es H, R_{3a} es OH, X_{a} es O y cada uno de R_{1a} y R_{1b} es OH (llamado FTY720-fosfato), o su sal farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 en donde el agonista del receptor S1P es clorhidrato 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propane-1,3-diol.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento se administra concomitantemente o en secuencia con el agente quimioterapéutico.
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente quimioterapéutico se selecciona de
i.
un inhibidor aromatasa,
ii.
un antiestrógeno, un antiandrógeno o un agonista gonadorelina,
iii.
un inhibidor de topoisomerasa I o un inhibidor de topoisomerasa II,
iv.
un agente activo microtúbulo, un agente alquilatante, un antimetabolito antineoplásico o un compuesto platino,
v.
un compuesto objetivo/una proteína de reducción o actividad quinasa lípida o una proteína o actividad fosfatasa lípida, un compuesto antiangiogénico adicional o un compuesto que induce procesos de diferenciación celular,
vi.
un receptor bradiquinina 1 o un antagonista angiotensina II,
vii.
un inhibidor ciclooxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor desacetilasa histona, un inhibidor heparanasa, un modificador de la respuesta biológica, un inhibidor ubiquitina, o un inhibidor que bloquea las sendas antiapoptóticas,
viii.
un inhibidor de Isoformas oncogénicas Ras,
ix.
un inhibidor telomerasa,
x.
un inhibidor proteasa, un inhibidor de matriz metaloproteinasa, un inhibidor aminopeptidasa metionina, o un inhibidor proteosoma, y/o
xi.
un inhibidor mTOR.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en donde el agente quimioterapéutico se selecciona de busulfan, citarabina, 6-tioguanina, fludarabina, hidroxiurea, procarbazina, bleomicina, metotrexato, un inhibidor de topoisomerasa II, o un compuesto que objetiva, reduce o inhibe la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivados de plaqueta (PDGFR) o del miembro de la familia c-Abl y sus productos de fusión de gen, y en donde el uso es para tratar o prevenir tumores del sistema linfático o de la sangre.
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