ES2636596T3 - Agentes moduladores de S1P y/o ATX - Google Patents

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Hairuo Peng
Edward Yin-Shiang Lin
Jianhua Chao
Zhili Xin
Bin Ma
Kevin Guckian
Timothy Chan
Gnanasambandam Kumaravel
Arthur G. Taveras
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Biogen MA Inc
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X es -O-, -S(O)r-, -CH2- o -NR-, donde r es 0, 1 o 2; X1, X2 y X5 son cada uno independientemente CR7 o N; uno de X3 o X4 es C y está enlazado por un enlace sencillo con -L-, y el otro es CR7 o N, a condición de que no más de tres de X1, X2, X3, X4 o X5 sean N; el anillo A es cicloalquilo C5-6 monocíclico o un heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S u O; donde el anillo A está opcionalmente sustituido además con 1 a 3 R4; a condición de que el anillo A no sea morfolinilo, tiomorfolinilo o tetrahidro-2H-piranilo; L es un enlace, -O-, -NR-, -S(O)n-, -CH2- o -C(O)-, donde n es 0, 1 o 2; L1 es un alquileno C1-8, cicloalquileno C3-8, -CH2-L2- o un heterociclileno de 3 a 8 miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O; donde L1 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5 independientemente seleccionados; L2 es un sistema de anillo con puente divalente que comprende 6-10 miembros de anillo, donde los miembros de anillo pueden ser todos átomos de carbono o pueden comprender de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O; R, para cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-8; R1 es un cicloalquilo C3-8 monocíclico sustituido con al menos un R6 y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R6 adicionales, donde R6 para cada aparición se selecciona independientemente; R2 es -C(O)OR3, -C(O)N(R3)-S(O)2R3, -S(O)2OR3, -C(O)NHC(O)R3,-Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R3)S(O)2R3, -S(O)2N(R3)2, -O-P(O)(OR3)2 o -P(O)(OR3)2,-CN, -S(O)2NHC(O)R3, -C(O)NHS(O)2R3, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH o un heteroarilo o heterociclilo seleccionado del grupo consistente en las fórmulas (a)-(i'): **Fórmula** R3 para cada aparición se selecciona independientemente del grupo c onsistente en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros; donde heteroarilo y el heterociclilo comprenden independientemente de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de O, N o S; y donde R3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-alquil C1-4-amino, N,N-di(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-alquil C1-4-carbamoílo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1- 4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N-alquil C1-4-sulfamoílo y N,N- (dialquil C1-4)sulfamoílo; R4 y R5, para cada aparición, son independientemente halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-8, halogenoalquilo C1-8, alcoxi C1-8, halogenoalcoxi C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, - N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)pRa o -N(Ra)S(O)2Rb, donde p para cada aparición es independientemente 0, 1 o 2; R6, para cada aparición, es independientemente halógeno, hidroxilo, mercapto, nitro, alquilo C1-8, halogenoalquilo C1-8, alcoxi C1-8, halogenoalcoxi C1-4, alquil C1-8-tio, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciano, -NRaRb, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 8 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde heterociclilo y heteroarilo comprenden de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S; o 2 R6 en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un espirocicloalquilo C3-8; R7, para cada aparición, es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1- 7, halogenoalquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogenoalcoxi C1-4, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, -NRcRd,-C(O)NRcRd, - N(Rc)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)pRa y -N(Rc)S(O)2Rb, donde p es 0, 1 o 2; y Ra y Rb, para cada aparición, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o halogenocicloalquilo C3-8, a condición de que el compuesto no sea.

Description

DESCRIPCION
Agentes moduladores de S1P y/o ATX
5 Se proporcionan agentes que modulan S1P y/o ATX y procedimientos de preparacion y uso de tales agentes.
El 1-fosfato de esfingosina (S1P) es un mediador lisofosfolipfdico que provoca una variedad de respuestas celulares mediante la estimulacion de 5 miembros de la familia de receptores del gen de diferenciacion de celulas endoteliales (EDG). Los receptores de EDG son receptores acoplados a protefna G (GPCR) y con la estimulacion propagan 10 senales de segundo mensajero a traves de la activacion de las subunidades de protefna G alfa (Ga) heterotrimericas y dfmeros de beta-gamma (GPy). En ultima instancia, esta senalizacion activada por S1P da como resultado supervivencia celular, migracion celular aumentada y, a menudo, mitogenesis. El reciente desarrollo de agonistas orientados a receptores de S1P ha proporcionado conocimientos respecto al papel de este sistema de senalizacion en la homeostasis fisiologica. Por ejemplo, el agente inmunomodulador FTY720 (2-amino-2-[2-(4- 15 octilfenil)etil]propano-1,3-diol), que despues de fosforilacion es un agonista de 4 de los 5 receptores de S1P, revelaba que afectar a la actividad receptora de S1P influye en el trafico de linfocitos. Ademas, los antagonistas de receptor de tipo 1 de S1P (S1P1) causan derrame del endotelio capilar pulmonar, lo que sugiere que S1P puede estar implicado en el mantenimiento de la integridad de la barrera endotelial en algunos lechos de tejido. Los receptores de tipo 4 de S1P (S1P4) se expresan principalmente en leucocitos, y especfficamente S1P4 media los 20 efectos inmunosupresores de S1P al inhibir la proliferacion y secrecion de citocinas efectoras, mientras que mejora la secrecion de la citocina supresora IL-10. Vease, por ejemplo, Wang, W. et al., (2005) FASEB J. 19(12): 1731-3. Los receptores de tipo 5 de S1P (S1P5) se expresan exclusivamente en oligodendrocitos y celulas precursoras de oligodendrocitos (CPO) y son vitales para la migracion celular. La estimulacion de S1P5 inhibe la migracion de CPO, que normalmente migran distancias considerables durante el desarrollo cerebral. Vease, por ejemplo, Novgorodov, 25 A. et al., (2007) FASEB J, 21: 1503-1514.
Se ha demostrado que el S1P induce muchos procesos celulares, incluyendo aquellos que dan como resultado agregacion de plaquetas, proliferacion celular, morfologfa celular, invasion de celulas tumorales, quimiotactismo de celulas endoteliales y angiogenesis. Por estas razones, los receptores de S1P son buenas dianas para aplicaciones 30 terapeuticas tales como curacion de heridas, inhibicion del crecimiento tumoral y enfermedades autoinmunitarias.
El 1-fosfato de esfingosina senaliza celulas en parte mediante un conjunto de receptores acoplados a protefna G llamados S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, y S1P5 (antiguamente EDG1, EDG5, EDG3, EDG6 y EDG8). Los receptores EDG son receptores acoplados a protefna G (GPCR) y con la estimulacion propagan senales de segundo mensajero 35 mediante la activacion de subunidades de protefna G alfa (Ga) heterotrimeticas y dfmeros de beta-gamma (Gpv). Estos receptores comparten un 50-55 % de identidad de secuencia aminoacfdica y se agrupan con otros tres receptores (LPA1, LPA2, y LPA3 (antiguamente EDG2, EDG4 y EDG7)) del acido lisofosfatfdico (LPA) estructuralmente relacionado.
40 Se induce un desplazamiento conformacional en el receptor acoplado a protefna G (GPCR) cuando el ligando se une a ese receptor, causando que se reemplace GDP por GTP en la subunidad a de las protemas G asociadas y la liberacion posterior de las protefnas G en el citoplasma. La subunidad a se disocia entonces de la subunidad Py y cada subunidad puede asociarse entonces con protefnas efectoras, que activan segundos mensajeros que conducen a una respuesta celular. Dado el caso, el GTP en las protefnas G se hidroliza a GDP y las subunidades de 45 las protefnas G se reasocian entre sf y despues con el receptor. La amplificacion desempena un papel importante en la ruta de GPCR general. La union de un ligando a un receptor conduce a la activacion de muchas protefnas G, cada una capaz de asociarse con muchas protefnas efectoras que conducen a una respuesta celular amplificada.
Los receptores de S1P hacen buenas dianas farmacologicas porque los receptores individuales son especfficos 50 tanto de tejido como de respuesta. La especificidad de tejido de los receptores de S1P es deseable debido a que el desarrollo de un agonista o antagonista selectivo de un receptor localiza la respuesta celular en tejidos que contienen ese receptor, limitando los efectos secundarios indeseados. La especificidad de respuesta de los receptores de S1P es tambien de importancia porque permite el desarrollo de agonistas o antagonistas que inician o suprimen ciertas respuestas celulares sin afectar a otras respuestas. Por ejemplo, la especificidad de respuesta de 55 los receptores de s1p podrfa permitir un mimetico de S1P que inicie la agregacion de plaquetas sin afectar a la morfologfa celular.
El 1-fosfato de esfingosina se forma como metabolito de la esfingosina en su reaccion con esfingosina cinasa y se almacena en abundancia en los agregados de plaquetas, donde existen altos niveles de esfingosina cinasa y
carecen de esfingosina liasa. Se libera S1P durante la agregacion de plaquetas, se acumula en suero y se encuentra tambien en ascitis malignas. La biodegradacion reversible de S1P procede lo mas probablemente mediante hidrolisis por ectofosfohidrolasas, especfficamente 1-fosfato de esfingosina fosfohidrolasas. Se cataliza la degradacion irreversible de S1P por la S1P liasa, procurando fosfato de etanolamina y hexadecenal.
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La autotaxina (ATX, ENPP2) es una glicoprotefna secretada ampliamente presente en fluidos biologicos, incluyendo sangre, ascitis cancerosa, lfquidos sinovial, pleural y cerebroespinal, aislada originalmente del sobrenadante de celulas de melanoma como factor de estimulacion de la motilidad autocrina (Stracke, M.L., et al. Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility- stimulating protein. J Biol Chem 267, 252410 2529 (1992)). La ATX esta codificada por un solo gen en el cromosoma humano 8 (cromosoma de raton 15) cuya transcripcion, regulada por diversos factores de transcripcion (Hoxal3, NFAT-1 y v-jun), da como resultado 4 isoformas cortadas y empalmadas de forma alternativa (a, p, y y 6). Veanse, por ejemplo, Giganti, A., et al. Murine and Human Autotaxin alpha, beta, and gamma Isoforms: Gene organization, tissue distribution and biochemical characterization. J Biol Chem 283, 7776-7789 (2008) y van Meeteren, L.A. y Moolenaar, W.H. Regulation and 15 biological activities of the autotaxin-LPA axis. Prog Lipid Res 46, 145- 160 (2007); Hashimoto, et al., "Identification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform, ATX6," J. of Biochemistry Advance Access (11 de octubre de 2011).
La ATX se sintetiza en forma de una preproenzima, secretada en el espacio extracelular despues de la retirada 20 proteolftica de su peptido senal N-terminal (Jansen, S., el al. Proteolytic maturation and activatio of autotaxin (NPP2), a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D. J Cell Sci 118, 3081-3089 (2005)). La ATX es un miembro de la familia de ectoenzimas ectonucleotido pirofosfatasas/fosfodiesterasas (E-NPP) que hidroliza enlaces de fosfodiesterasa (PDE) de diversos nucleotidos y derivados (Stefan, C, Jansen, S. y Bollen, M. NPP-type ectophosphodiesterases: unity in diversity. Trends Biochem Sci 30, 542-550 (2005)). La actividad enzimatica de ATx 25 era enigmatica, hasta que se mostro que era identica a la lifosfofolipasa D (lysoPLD) (Umezu-Goto, M., et al. Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production. J Cell Biol 158, 227-233 (2002)), que esta ampliamente presente en fluidos biologicos. Puesto que la ATX es una enzima activa constitutivamente, el resultado biologico de la accion de ATX dependera en gran medida de sus niveles de expresion y la disponibilidad de sus sustratos. El sustrato lisofosfolipfdico principal para ATX, la 30 lisofosfatidilcolina (LPC), se secreta por el hfgado y esta abundantemente presente en plasma (a aproximadamente 100 pM) como una forma predominantemente unida a albumina (Croset, M., Brossard, N., Polette, A. y Lagarde, M. Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt 1, 61-67 (2000)). La LPC se detecta tambien en medios acondicionados de celulas tumorales (Umezu-Goto, M., et al.), presuntamente como constituyente de microvesfculas desprendidas. La ATX, mediante su actividad lysoPLD, 35 convierte la LPC en acido lisofosfatfdico (LPA).
La LPC es un mediador inflamatorio importante con efectos reconocidos en multiples tipos celulares y procesos patofisiologicos. Es un componente importante de la lipoprotefna de baja densidad oxidada (oxLDL) y puede existir en varias otras formas incluyendo libre, micelar, unida a protefnas hidrofobas tales como albumina e incorporada a 40 membranas plasmaticas. Se produce mediante la hidrolisis de fosfatidilcolina (PC) por PLA2 con liberacion simultanea de acido araquidonico y a su vez de otros mediadores proinflamatorios (prostaglandinas y leucotrienos). Ademas, la externalizacion de LPC constituye una senal quimiotactica para celulas fagocfticas, mientras que la interaccion con sus receptores puede estimular tambien las respuestas linfocfticas. Se ha mostrado que la LPC tiene efectos terapeuticos en sepsis experimental, posiblemente por suprimir la liberacion de HMGB1 inducida por 45 endotoxina de macrofagos/monocitos.
El LPA es un fosfolfpido bioactivo con diversas funciones en casi todas las lfneas celulares de mamffero (Moolenaar, W.H., van Meeteren, L.A. y Giepmans, B.N. The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling. Bioessays 28, 870881 (2004)). El LPA es un constituyente principal del suero unido estrechamente a albumina, gelsolina y 50 posiblemente otras protefnas no identificadas hasta ahora. Veanse, p.ej., Goetzl, E.J., et al. Gelsolin binding and. cellular presentation of lysophosphatidic acid. J Biol Chem 275, 14573-14578 (2000) y Tigyi, G. y Miledi, R, Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in pC12 pheochromocytoma cells. J Biol Chem 267, 21360-21367 (1992).
55 El LPA se encuentra tambien en otros biofluidos, tales como saliva y lfquido folicular, y se ha implicado en una amplia serie de funciones, tales como curacion de heridas, invasion tumoral y metastasis, neurogenesis, mielinizacion, crecimiento de astrocitos y retraccion de neuritas. La larga lista de funciones del LPA se explico tambien con el descubrimiento de que senaliza a traves de receptores acoplados a protefna G (GPCR), mediante rutas de segundo mensajero clasicas. Se han identificado 5 receptores de LPA de superficie celular de mamffero
hasta ahora. Los mejores conocidos son LPA1-3 (a saber Edg-2, Edg-4 y Edg7) que son todos miembros de la denominada familia del “gen de diferenciacion endotelial” (EDG) de GpCR (Contos, J.J., Ishii, I. y Chun, J. Lysophosphatidic acid receptors. Mol Pharmacol 58, 1188-1196 (2000)). Los receptores de LPA pueden acoplarse con al menos tres protefnas G distintas (Gq, Gi y G12/13), que, a su vez, alimentan multiples sistemas efectores. El 5 LPA activa Gq y estimula asf la fosfolipasa C (PLC), con posterior hidrolisis de bisfosfato de fosfatidilinositol y generacion de multiples segundos mensajeros que conducen a la activacion de protefna cinasa C y cambios en el calcio citosolico. El LPA activa tambien Gi, que conduce a al menos tres rutas de senalizacion distintas: inhibicion de la adenilato ciclasa con inhibicion de la acumulacion de AMP cfclico; estimulacion de la cascada de RAS-MAPK mitogenica (protefna cinasa activada por mitogeno) y activacion de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), que conduce a 10 la activacion del factor de intercambio de difosfato de guanosina/trifosfato de guanosina (GDP/GTP) TIAM1 y la GTPasa RAC posterior, asf como a la activacion de la ruta antiapoptotica de AKT/PKB. Finalmente, el LPA activa G12/13, conduciendo a la activacion de la GPTasa pequena RhoA, que activa la contraccion citoesqueletica y el redondeamiento celular. Asf, el LPA no solo senaliza a traves de segundos mensajeros clasicos tales como calcio, diacilglicerol y AMPc, sino que activa tambien las GPTasas de la familia de RAS y RHO, el interruptor maestro que 15 controla la proliferacion, migracion y morfogenesis celulares.
La senalizacion de LPA a traves de la ruta de cinasa RhoA-Rho media la retraccion de neuritas y la inhibicion del crecimiento axonico. Se ha mostrado que interferir con la senalizacion de LPA promueve la regeneracion axonica y la recuperacion funcional despues de lesion del SNC o isquemia cerebral (vease Broggini, et al., Molecular Biology of 20 the Cell (2010), 21: 521-537). Se ha resenado que la adicion de LPA a fibras de rafz dorsal en cultivos ex vivo causa desmielinizacion, mientras que la LPC no consigue causar una desmienilizacion significativa de fibras nerviosas en cultivos ex vivo sin adicion posterior de ATX recombinante al cultivo que, cuando se anadfa, causaba una desmielinizacion significativa a niveles equivalentes de LPA, presuntamente debido a la conversion de LPC en LPA mediante la actividad enzimatica de ATX. Ademas, la desmielinizacion inducida por lesion se atenuaba 25 aproximadamente un 50 % en ratones atx+/' (Nagai, et al., Molecular Pain (2010), 6:78).
Una serie de enfermedades o trastornos implican la desmielinizacion del sistema nervioso central o periferico, que puede aparecer por una serie de razones tales como disfuncion inmunitaria como en esclerosis multiple, encefalomielitis, sfndrome de Guillain-Barre, polineuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica (PDIC), mielitis 30 transversal y neuritis optica; desmielinizacion debida a lesion tal como lesion de medula espinal, lesion cerebral traumatica, apoplejfa, neuropatfa optica isquemica aguda u otra isquemia, paralisis cerebral, neuropatfa (p.ej., neuropatfa debida a diabetes, insuficiencia renal cronica, hipotiroidismo, insuficiencia hepatica o compresion del nervio (p.ej., en paralisis de Bell)), lesion postrradiacion y mielosis central pontina (MCP); afecciones heredaditarias tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), sfndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, 35 enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, ataxia de Friedreich, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, sfndrome de Bassen-Kornzweig, leucodistrofia metacromica (LDM), adrenoleucodistrofia y dano nervioso debido a anemia perniciosa; infeccion vfrica tal como leucoencefalopatfa multifocal progresiva (LMP), enfermedad de Lyme o tabes dorsal debido a sffilis no tratada; exposicion toxica debida a alcoholismo cronico (que es una posible causa de la enfermedad de Marchiafava-Bignami), quimioterapia o exposicion a productos qufmicos 40 tales como organofosfatos; o deficiencia dieteticas tales como deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina E y deficiencia de cobre. Otros trastornos de desmielinizacion pueden tener causas desconocidas o multiples causas tales como neuralgia del trigemino, enfermedad de Marchiafava-Bignami y paralisis de Bell. Ha sido un enfoque exitoso en la practica para tratar los trastornos de desmielinizacion que estan causados por disfuncion autoinmunitaria intentar limitar la extension de la desmielinizacion tratando el paciente con farmacos 45 inmunorreguladores. Sin embargo, este enfoque tfpicamente ha pospuesto meramente, pero no evitado, el inicio de la discapacidad en estos pacientes. Los pacientes con desmielinizacion debida a otras causas tienen aun menores opciones de tratamiento. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos para pacientes con enfermedades o trastornos de desmielinizacion.
50 Se proporcionan agentes que pueden modular S1P y/o ATX, p.ej., un antagonista de S1P4 y/o inhibidor de ATX.
Se proporciona un compuesto representado por la formula (I):
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
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25
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X es -O-, -S(O)r-, -CH2- o -NR-, donde r es 0, 1 o 2;
X , X y X son cada uno independientemente CR o N;
uno de X3 o X4 es C y esta enlazado por un enlace sencillo con -L-, y el otro es CR7 o N, a condicion de que no mas de 3 de X1, X2, X3, X4 o X5 sean N;
el anillo A es cicloalquilo C5-6 monocfclico o un heterociclo monocfclico de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 5 heteroatomos independientemente seleccionados de N, S u O; donde el anillo A esta opcionalmente sustituido ademas con 1 a 3 R4; a condicion de que el anillo A no sea morfolinilo, tiomorfolinilo o tetrahidro-2H-piranilo;
L es un enlace, -O-, -NR-, -S(O)n-, -CH2- o -C(O)-, donde n es 0, 1 o 2;
L1 es un alquileno C1-8, cicloalquileno C3-8, -CH2-L2- o un heterociclileno de 3 a 8 miembros que comprende de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de N, S u O; donde L1 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5 independientemente sustituidos;
L2 es un sistema de anillo con puente divalente que comprende 6-10 miembros de anillo, donde los miembros de anillo pueden ser todos atomos de carbono o pueden comprender de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de N, S u O;
R, para cada aparicion, es independientemente hidrogeno o alquilo C1-8;
R1 es cicloalquilo C3.8 monocfclico sustituido con al menos un R6 y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R6 adicionales, donde R6 para cada aparicion se selecciona independientemente;
R2 es -C(O)OR3, -C(O)N(R3)-S(O)2R3, -S(O)2OR3, -C(O)NHC(O)R3,-Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R3)S(O)2R3, - S(O)2N(R3)2, -O-P(O)(OR3)2 o -P(O)(OR3)2,-CN, -S(O)2NHC(O)R3, -C(O)NHS(O)2R3, -C(O)NHOH, - C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH o un heteroarilo o heterociclilo seleccionado del grupo consistente
imagen2
HO, HO
H
Ny°
Nys
i/UV
/\jy
(q)
(r)
imagen3
U MU
r°^ n
Y
Y
(w)
to
imagen4
imagen5
R3 para cada aparicion se selecciona independientemente del grupo consistente en hidrogeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros; donde heteroarilo y heterociclilo comprenden
independientemente de 1 a 6 heteroatomos seleccionados de O, N o S; y donde R3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halogeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-alquil Ci-4-amino, N,N-di(alquil Ci- 4)amino, carbamoflo, N-alquil C1_4-carbamoflo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoflo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4- 5 sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoflo, N-alquil C1-4-sulfamoflo y N,N-(dialquil C1-4)sulfamoflo;
R4 y R5, para cada aparicion, son independientemente halogeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-8, halogenoalquilo C1.8, alcoxi C1-8, halogenoalcoxi C1.4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8,
halogenocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, - C(O)Ra, -S(O)pRa o -N(Ra)S(O)2Rb, donde p para cada aparicion es independientemente 0, 1 o 2;
10 R6, para cada aparicion, es independientemente halogeno, hidroxilo, mercapto, nitro, alquilo C1.8,
halogenoalquilo C1-8, alcoxi C1-8, halogenoalcoxi C1.4, alquil C1-8-tio, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciano, - NRaRb, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 8 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde heterociclilo y heteroarilo comprenden de 1 a 4 heteroatomos independientemente seleccionados de O, N o S; o 2 R6 en el mismo atomo de carbono, junto con el atomo
15 de carbono al que estan enlazados, forman un espirocicloalquilo C3-8;
R7, para cada aparicion, es independientemente hidrogeno, halogeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-7, halogenoalquilo C1-7, alcoxi C1.7, halogenoalcoxi C1.4, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8,
halogenocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, -NRcRd, -C(O)NRcRd, -N(Rc)C(O)Rb, - C(O)Ra, -S(O)pRa y -N(Rc)S(O)2Rb, donde p es 0, 1 o 2; y
20 Ra y Rb, para cada aparicion, son independientemente hidrogeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8,
cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o halogenocicloalquilo C3-8, a condicion de que el compuesto no sea
imagen6
25 Se proporciona tambien una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto divulgado en la presente memoria, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Se proporciona tambien un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso 30 en la prevencion, tratamiento o reduccion de los sfntomas de una afeccion mediada por la actividad de S1P y/o la actividad de ATX en un mamffero.
Se proporciona tambien un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en la promocion de la mielinizacion o remielinizacion en un mamffero necesitado de ello.
35
Se proporciona tambien un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevencion, tratamiento o reduccion del dolor cronico en un mamffero.
Resultaran evidentes otros rasgos o ventajas a partir de la siguiente descripcion detallada de varias realizaciones, y 40 tambien de las reivindicaciones adjuntas.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras, frases y sfmbolos se pretende que tengan generalmente los significados expuestos a continuacion, excepto en la medida en que el contexto en que se usen indique otra cosa.
45
Como se usa en la presente memoria, el termino “alquilo” hace referencia a un resto hidrocarburo ramificado o no ramificado totalmente saturado. En algunas realizaciones, el alquilo comprende de 1 a 20 atomos de carbono, tal como de 1 a 16 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, de 1 a 6 atomos de carbono o de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- 50 butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3- dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo o n-decilo.
Como se usa en la presente memoria, el termino “alquileno” hace referencia a un grupo alquilo divalente. Los
ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. El alquileno esta enlazado con el resto de la molecula a traves de un enlace sencillo y al grupo radical a traves de un enlace sencillo. Los puntos de enlazamiento del alquileno con el resto de la molecula y con el grupo radical pueden ser a traves de un carbono o dos carbonos cualesquiera de la cadena carbonada.
5
Como se usa en la presente memoria, el termino “halogenoalquilo” hace referencia a un alquilo, como se define en la presente memoria, que esta sustituido con uno o mas grupos halogeno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, el halogenoalquilo puede ser monohalogenoalquilo, dihalogenoalquilo o polihalogenoalquilo, incluyendo perhalogenoalquilo. Un monohalogenoalquilo puede tener un sustituyente yodo, bromo, cloro o fluoro. 10 Los grupos dihalogenoalquilo y polihalogenoalquilo pueden estar sustituidos con dos o mas de los mismos atomos de halogeno o una combinacion de diferentes grupos halogeno. Los ejemplos no limitantes de halogenoalquio incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhalogenoalquilo hace referencia a un alquilo que tiene todos los atomos de hidrogeno reemplazados por 15 atomos de halogeno. En algunas realizaciones, un grupo halogenoalquilo es trifluorometilo o difluorometilo.
Como se usa en la presente memoria, el termino “halogeno” o “halogeno” puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en la presente memoria, el termino “alcoxi” hace referencia a alquil-O-, donde alquilo se define 20 anteriormente en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ferc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. En algunas realizaciones, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-6 atomos de carbono, tal como aproximadamente 1-4 atomos de carbono.
25 Como se usa en la presente memoria, el termino “halogenoalcoxi” hace referencia a halogenoalquil-O-, donde halogenoalquilo se define anteriormente en la presente memoria. Son ejemplos representativos de grupos halogenoalcoxi trifluorometoxi, difluorometoxi y 1,2-dicloroetoxi. En algunas realizaciones, los grupos halogenoalcoxi tienen aproximadamente 1-6 atomos de carbono, tal como aproximadamente 1-4 atomos de carbono.
30 Como se usa en la presente memoria, el termino “alquiltio” hace referencia a alquil-S-, donde alquilo es como se define anteriormente en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria, el termino “carbociclilo” hace referencia a grupos hidrocarburos monocfclicos, bicfclicos o tricfclicos saturados o parcialmente insaturados (pero no aromaticos) de 3-14 atomos de carbono, tales 35 como 3-9, por ejemplo 3-8 atomos de carbono. Los carbociclilos incluyen sistemas de anillo fusionados o con puente. El termino “carbociclilo” engloba grupos cicloalquilo. El termino “cicloalquilo” hace referencia a grupos hidrocarburo monocfclicos, bicfclicos o tricfclicos completamente saturados de 3-12 atomos de carbono, tales como 3-9, por ejemplo 3-8 atomos de carbono. Los grupos carbocfclicos monocfclicos ejemplares incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o ciclohexenilo. Los grupos carbociclilo 40 bicfclicos ejemplares incluyen bornilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptilo o biciclo[2.2.2]octilo. Los grupos carbociclilo tricfclicos ejemplares incluyen adamantilo.
Como se usa en la presente memoria, el termino “cicloalquileno” hace referencia a un grupo cicloalquilo divalente. 45 Los ejemplos de grupos cicloalquileno incluyen ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno y similares. En algunas realizaciones, es un cicloalquileno el ciclohexileno. El cicloalquileno esta enlazado con el resto de la molecula a traves de un enlace sencillo y al grupo radical a traves de un enlace sencillo. Los puntos de enlazamiento del cicloalquileno con el resto de la molecula y con el grupo radical pueden ser a traves de un carbono o dos carbonos cualesquiera del grupo cicloalquileno.
50
Como se usa en la presente memoria, el termino “halogenocicloalquilo” hace referencia a un cicloalquilo, como se define en la presente memoria, que esta sustituido con uno o mas grupos halogeno como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, el halogenocicloalquilo puede ser monohalogenocicloalquilo, dihalogenocicloalquilo o polihalogenocicloalquilo, incluyendo perhalogenocicloalquilo. Un monohalogenocicloalquilo 55 puede tener un sustituyente yodo, bromo, cloro o fluoro. Los grupos dihalogenocicloalquilo y polihalogenocicloalquilo pueden estar sustituidos con dos o mas de los mismos atomos de halogeno o una combinacion de diferentes grupos halogeno.
Como se usa en la presente memoria, el termino “cicloalcoxi” hace referencia a cicloalquil-O-, donde cicloalquilo se
define anteriormente en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria, el termino “halogenocicloalcoxi” hace referencia a halogenocicloalquil-O-, donde halogenocicloalquilo se define anteriormente en la presente memoria.
5
Como se usa en la presente memoria, el termino “arilo” hace referencia a grupos hidrocarburos aromaticos monocfclicos, bicfclicos o tricfclicos que tienen de 6 a 14 atomos de carbono en la porcion de anillo. En algunas realizaciones, el termino arilo hace referencia a grupos hidrocarburos aromaticos monocfclicos y bicfclicos que tienen de 6 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y 10 antracenilo.
El termino “arilo” hace referencia tambien a un grupo bicfclico o tricfclico en que al menos un anillo es aromatico y esta fusionado con uno o dos anillos hidrocarburos no aromaticos. Los ejemplos no limitantes incluyen tetrahidronaftaleno, dihidronaftalenilo e indanilo.
15
Como se usa en la presente memoria, el termino “heterociclilo” hace referencia a un sistema de anillo monocfclico, bicfclico o tricfclico no aromatico saturado o insaturado que tiene de 3 a 15 miembros de anillo al menos uno de los cuales es un heteroatomo, y hasta 10 de los cuales pueden ser heteroatomos, donde los heteroatomos se seleccionan independientemente de O, S y N, y donde N y S pueden estar opcionalmente oxidados hasta diversos 20 estados de oxidacion. En algunas realizaciones, es un heterociclilo un monociclo de 3-8 miembros. En algunas realizaciones, es un heterociclilo un biciclo de 6-12 miembros. En algunas realizaciones, es un heterociclilo un sistema de anillo tricfclico de 10-15 miembros. El grupo heterociclilo puede estar enlazado con un heteroatomo o un atomo de carbono. Los heterociclilos incluyen sistemas de anillo fusionados o con puente. El termino "heterociclilo” engloba grupos heterocicloalquilo. El termino “heterocicloalquilo” hace referencia a heterociclilo monocfclico, bicfclico 25 o tricfclico completamente saturado que comprende 13-15 miembros de anillo, al menos uno de los cuales es un heteroatomo, y hasta 10 de los cuales pueden ser heteroatomos, donde los heteroatomos se seleccionan independientemente de O, S y N, y donde N y S pueden estar opcionalmente oxidados hasta diversos estados de oxidacion. Los ejemplos de heterociclilo incluyen dihidrofuranilo, [1,3]dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-ditiano, piperazinilo, 1,3-dioxolano, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolidina, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditianilo, 30 oxatianilo, tiomorfolinilo, oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxazepinilo y diazepinilo.
Como se usa en la presente memoria, el termino “heterociclileno” hace referencia a un grupo heterociclo divalente. Es un ejemplo de un grupo heterociclileno la piperidina divalente. El heterociclileno esta enlazado con el resto de la 35 molecula a traves de un enlace sencillo y al grupo radical a traves de un enlace sencillo. Los puntos de enlazamiento del heterociclileno con el resto de la molecula y con el grupo radical pueden ser a traves de un atomo del heterociclileno o a traves de dos atomos separados del heterociclileno. Ademas, el punto de enlazamiento con el resto de la molecula y/o el grupo radical puede ser a traves de un atomo de carbono o un heteroatomo.
40 Como se usa en la presente memoria, el termino “heteroarilo” hace referencia a un sistema de anillo monocfclico, bicfclico o tricfclico de 5-14 miembros que tiene de 1 a 10 heteroatomos independientemente seleccionados de N, O o S, donde N y S pueden estar opcionalmente oxidados hasta diversos estados de oxidacion, y donde al menos un anillo en el sistema de anillo es aromatico. En una realizacion, el heteroarilo es monocfclico y tiene 5 o 6 miembros de anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocfclicos incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, 45 imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo. En otra realizacion, el heteroarilo es bicfclico y tiene de 8 a 10 miembros de anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicfclicos incluyen indolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolilo, indolizinilo, benzamidazolilo, quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina.
50 Como se usa en la presente memoria, el termino “sistema de anillo con puente” es un sistema de anillo que tiene un anillo carbocfclico o heterocfclico donde dos atomos no adyacentes del anillo estan conectados (por puente) por uno o mas (tal como de 1 a 3) atomos. Un sistema de anillo con puente puede tener mas de un puente en el sistema de anillo (p.ej., adamantilo). Un sistema de anillo con puente puede tener 6-10 miembros de anillo, tal como 7-10 miembros de anillo. Los ejemplos de sistemas de anillo con puente incluyen adamantilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9- 55 ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, (1R,5S)- biciclo[3.2.1]octanilo, 3-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y biciclo[2.2.1]heptanilo. En algunas realizaciones, el sistema de anillo con puente se selecciona de 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[2.2.2]octanilo.
El numero de atomos de carbono en un grupo se especifica en la presente memoria por el prefijo "Cx-xx", donde x y
xx son enteros. Por ejemplo, "alquilo C1-4" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono; alcoxi C1-6 es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; arilo C6-10 es un grupo arilo que tiene de 6 a 10 atomos de carbono; halogenoalquilo C1-4 es un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono y N,N-dialquil C1-6- amino es un grupo N,N-dialquilamino en que el nitrogeno esta sustituido con dos grupos alquilo, cada uno de los 5 cuales es independientemente de 1 a 6 atomos de carbono.
Los compuestos divulgados, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, pueden contener uno o mas centros asimetricos en la molecula. De acuerdo con la presente divulgacion, cualquier estructura que no designe la estereoqufmica ha de entenderse que engloba todos los diversos isomeros opticos (p.ej., diastereomeros y 10 enantiomeros) en forma pura o sustancialmente pura, asf como mezclas de los mismos (tales como una mezcla racemica o una mezcla enantiomericamente enriquecida). Es bien conocido en la tecnica como preparar tales formas opticamente activas (por ejemplo, resolucion de la forma racemica por tecnicas de recristalizacion, sfntesis a partir de materiales de partida opticamente activos, por sfntesis quiral o separacion cromatografica usando una fase estacionaria quiral). Los compuestos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden ser compuestos 15 marcados isotopicamente, por ejemplo compuestos que incluyen diversos isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor, yodo o cloro. Los compuestos divulgados pueden existir en formas tautomericas y se contemplan mezclas y tautomeros individuales separados. Ademas, algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo.
20 Se proporciona un compuesto representado por la formula (I):
imagen7
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
25 X es -O-, -S(O)r-, -CH2- o -NR-, donde r es 0, 1 o 2;
1 2 5 ' ' 7
X , X y X son cada uno independientemente CR o N;
uno de X3 o X4 es C y esta enlazado por un enlace sencillo con -L-, y el otro es CR7 o N, a condicion de que no mas de 3 de X1, X2, X3, X4 o X5 sean N;
el anillo A es un cicloalquilo C5-6 monocfclico o un heterociclilo monocfclico de 5 o 6 miembros que 30 comprende de 1 a 5 heteroatomos independientemente seleccionados de N, S u O; donde el anillo A esta
ademas opcionalmente sustituido con 1 a 3 R4; a condicion de que ese anillo A no sea morfolinilo, tiomorfolinilo o tetrahidro-2H-piranilo;
L es un enlace, -O-, -NR-, -S(O)n-, -CH2- o -C(O)-, donde n es 0, 1 o 2;
L1 es un alquileno C1-8, cicloalquileno C3-8, -CH2-L2- o un heterociclileno de 3 a 8 miembros que comprende 35 de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de N, S u O; donde L1 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3
R5 independientemente seleccionados:
L2 es un sistema de anillo con puente divalente que comprende 6-10 miembros de anillo, donde los miembros de anillo pueden ser todos atomos de carbono o pueden comprender de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de N, S u O;
40 R, para cada aparicion, es independientemente hidrogeno o alquilo C1-8;
R1 es un cicloalquilo C3-8 monocfclico sustituido con al menos un R6 y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R6 adicionales, donde R6 para cada aparicion se selecciona independientemente;
R2 es -C(O)OR3, -C(O)N(R3)-S(O)2R3, -S(O)2OR3, -C(O)NHC(O)R3,-Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R3)S(O)2R3, - S(O)2N(R3)2, -O-P(O)(OR3)2 o -P(O)(OR3)2,-CN, -S(O)2NHC(O)R3, -C(O)NHS(O)2R3, -C(O)NHOH, - 45 C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, o un heteroarilo o heterociclilo seleccionado del grupo consistente
en las formulas (a)-(i'):
imagen8
(a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h)
5
10
15
20
25
30
35
imagen9
imagen10
imagen11
R3 para cada aparicion se selecciona independientemente del grupo consistente en hidrogeno, alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros; donde heteroarilo y heterociclilo comprenden independientemente de 1 a 6 heteroatomos seleccionados de O, N o S; y donde R3 puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halogeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-alquil C1-4-amino, N,N- di(alquil C1-4)amino, carbamoflo, N-alquil C1-4-carbamoflo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoflo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoflo, N-alquil C1_4-sulfamoflo y N,N-(dialquil C1-4)- sulfamoflo;
R4 y R5, para cada aparicion, son independientemente halogeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-8, halogenoalquilo C1.8, alcoxi C1-8, halogenoalcoxi C1.4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, - C(O)Ra, -S(O)pRa o -N(Ra)S(O)2Rb, donde p para cada aparicion es independientemente 0, 1 o 2;
R6, para cada aparicion, es independientemente halogeno, hidroxilo, mercapto, nitro, alquilo C1-8, halogenoalquilo C1-8, alcoxi C1-8, halogenoalcoxi C1-4, alquil C1-8-tio, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciano, - NRaRb, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 8 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde heterociclilo y heteroarilo comprenden de 1 a 4 heteroatomos independientemente seleccionados de O, N o S; o 2 R6 en el mismo atomo de carbono, junto con el carbono al que estan enlazados, forman un espirocicloalquilo C3-8;
R7, para cada aparicion, es independientemente hidrogeno, halogeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-7, halogenoalquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogenoalcoxi C1.4, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, -NRcRd, -C(O)NRcRd, -N(Rc)C(O)Rb, - C(O)Ra, -S(O)pRa y -N(Rc)S(O)2Rb, donde p es 0, 1 o 2; y
Ra y Rb, para cada aparicion, son independientemente hidrogeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o halogenocicloalquilo C3-8, a condicion de que el compuesto no sea
imagen12
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35
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto representado por la formula (I):
imagen13
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
X es -O-, -S(O)r- o -NR-, donde r es 0, 1 o 2;
X , X y X son cada uno independientemente CH o N;
uno de X3 o X4 es C y esta enlazado por un enlace sencillo con -L-, y el otro es CH o N, a condicion de que no mas de 3 de X1, X2, X3, X4 o X5 sean N;
el anillo A es un cicloalquilo C5-6 monocfclico o un heterociclilo monocfclico de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 5 heteroatomos independientemente seleccionados de N, S u O; donde el anillo A esta opcionalmente sustituido ademas con 1 a 3 R4; a condicion de que el anillo A no sea morfolinilo, tiomorfolinilo o tetrahidro-2H-piranilo;
L es un enlace, -O-, -NR-, -S(O)n-, -CH2- o -C(O)-, donde n es 0, 1 o 2;
L1 es un alquileno C1-8, cicloalquileno C3-8, -CH2-L2- o un heterociclileno de 3 a 8 miembros que comprende de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de N, S u O; donde L1 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5 sustituidos opcionalmente;
L2 es un sistema de anillo con puente divalente que comprende 6-10 miembros de anillo, donde los miembros de anillo pueden ser todos atomos de carbono o pueden comprender de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de N, S u O;
R, para cada aparicion, es independientemente hidrogeno o alquilo C1-8;
R1 es un cicloalquilo C3-8 monocfclico sustituido con al menos un R6 y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R6 adicionales, donde R6 para cada aparicion se selecciona independientemente;
R2 es -C(O)OR3, -C(O)N(R3)-S(O)2R3, -S(O)2OR3, -C(O)NHC(O)R3, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R3)S(O)2R3, - S(O)2N(R3)2, -O-P(O)(OR3)2 o -P(O)(OR3)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R3, -C(O)NHS(O)2R3, -C(O)NHOH, - C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH o un heteroarilo o heterociclilo seleccionado del grupo consistente en las formulas (a)-(i'):
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R3 para cada aparicion se selecciona independientemente del grupo consistente en hidrogeno, alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros; donde heteroarilo y heterociclilo comprenden independientemente de 1 a 6 heteroatomos seleccionados de O, N o S; y donde R3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halogeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-alquil C1-4-amino, N,N-di(alquil C1-4)amino, carbamoflo, N-alquil C1_4-carbamoflo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoflo, alquil C1-4-amido, alquil C1- 4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoflo, N-alquil C1_4-sulfamoflo y N,N-(dialquil C1_4)sulfamoflo;
R4 y R5, para cada aparicion, son independientemente halogeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1.8, halogenoalquilo C1-8, alcoxi C1.8, halogenoalcoxi C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb,-N(Ra)C(O)Rb, - C(O)Ra, -S(O)pRa o -N(Ra)S(O)2Rb, donde p para cada aparicion es independientemente 0, 1 o 2;
R6, para cada aparicion, es independientemente halogeno, hidroxilo, mercapto, nitro, alquilo C1-8, halogenoalquilo C1-8, alcoxi C1-8, halogenoalcoxi C1-4, alquil C1-8-tio, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciano,- NRaRb, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 8 miembros, o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde heterociclilo y heteroarilo comprenden de 1 a 4 heteroatomos independientemente seleccionados de O, N o S; o 2 R6 en el mismo atomo de carbono, junto con el atomo de carbono al que estan enlazados, forman un espirocicloalquilo C3-8; y
Ra y Rb, para cada aparicion, son independientemente hidrogeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o halogenocicloalquilo C3-8, a condicion de que el compuesto no sea
imagen17
En algunas realizaciones, X es -O-.
En algunas realizaciones, el anillo A es cicloalquilo C5-6 monocfclico.
En algunas realizaciones, el anillo A es un heterociclilo monocfclico de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 5 heteroatomos independientemente seleccionados de N, S u O.
En algunas realizaciones, el anillo A es un heterociclilo monocfclico de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroatomos independientemente seleccionados de N.
En algunas realizaciones, L es un enlace o -NR-.
En algunas realizaciones, L es un enlace.
En algunas realizaciones, L1 es un alquileno C1-8, cicloalquileno C3-8, -CH2-L2- o un heterociclileno de 3 a 8 miembros que comprende de 1 a 5 N.
En algunas realizaciones, L1 es alquileno C1-8.
En algunas realizaciones, L2 es un sistema de anillo con puente divalente que comprende 6-10 miembros de anillo, donde los miembros de anillo son todos atomos de carbono.
En algunas realizaciones, R, para cada aparicion, es hidrogeno.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-8 monocfclico; donde dicho cicloalquilo C3.8 esta sustituido con al menos un R6 y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R6 adicionales, donde R6 para cada 5 aparicion se selecciona independientemente; y
R6, para cada aparicion, es independientemente alquilo C1-8; o 2 R6 en el mismo atomo de carbono junto con el carbono al que estan enlazados forman un espirocicloalquilo C3-8.
En algunas realizaciones, R2 es -C(O)OR3.
10
En algunas realizaciones, R2 es -C(O)OR3 y R3 es hidrogeno.
En algunas realizaciones, cada R7 es hidrogeno.
15 En algunas realizaciones, X es -O-, -S(O)r- o -NR-, donde r es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, X es -O-.
En algunas realizaciones X es -O-;
20
X1, X2, and X5 son cada uno independientemente CH o N;
uno de X3 o X4 es C y esta enlazado por un enlace sencillo con -L-, y el otro es CH o N, a condicion de que no mas de 3 de X1, X2, X3, X4 o X5 sean N;
el anillo A es un cicloalquilo C5-6 monocfclico no sustituido o un heterociclilo monocfclico de 5 a 6 miembros que 25 comprende de 1 a 5 heteroatomos independientemente seleccionados de N, S u O; a condicion de que el anillo A no sea morfolinilo, tiomorfolinilo o tetrahidro-2H-piranilo;
L es un enlace o -NR-;
L1 es un alquileno C1-8, cicloalquileno C3-8, -CH2-L2- o un heterociclileno de 3 a 8 miembros que comprende de 1 a 5 N;
30 L2 es un sistema de anillo con puente divalente que comprende 6-10 miembros de anillo, donde los miembros de anillo son todos atomos de carbono;
R, para cada aparicion, es hidrogeno;
R1 es alquilo C6-20 o un cicloalquilo C3-8 monocfclico; donde dicho cicloalquilo C3-8 esta sustituido con al menos un R6 y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R6 adicionales, donde R6 para cada aparicion se 35 selecciona independientemente;
R2 es -C(O)OR3, -C(O)N(R3)-S(O)2R3, -S(O)2OR3, -C(O)NHC(O)R3,-Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R3)S(O)2R3, - S(O)2N(R3)2, -O-P(O)(OR3)2 o -P(O)(OR3)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R3, -C(O)NHS(O)2R3, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, - CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH o un heteroarilo o heterociclilo seleccionado del grupo consistente en las formulas (a)-(i'):
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5 R3 para cada aparicion se selecciona independientemente del grupo consistente en hidrogeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros; donde heteroarilo y heterociclilo comprenden independientemente de 1 a 6 heteroatomos seleccionados de O, N o S; y donde R3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halogeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, 10 hidroxilo, amino, N-alquil C1-4-amino, N,N-di(alquil C1-4)amino, carbamoflo, N-alquil C1-4-carbamoflo, N,N-di(alquil C1- 4)carbamoflo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoflo, N-alquil C1_4-sulfamoflo y N,N-(dialquil C1_4)-sulfamoflo; y
R6, para cada aparicion, es independientemente alquilo C1-8; o 2 R6 en el mismo atomo de carbono junto con el carbono con el que estan enlazados forman un espirocicloalquilo C3-8.
15
Se proporciona tambien un compuesto seleccionado de: acido 3-(4-(4-((trans-4-(ferc-
butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperazin-1-il)propanoico; acido 4-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperazin-1- il)butanoico; acido 3-(3-(4-(trans-4-ferc-butilciclohexiloxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico; acido 4-(3-(4-(cis-4-terc- butilciclohexiloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico; acido 4-((4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperazin-1- 20 il)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxflico; acido 1-(3-(4-(trans-4-ferc-butilciclohexiloxi)fenil)ciclohexil)piperidin-4- carboxflico; acido 3-(3-(5-(trans-4-ferc-butilciclohexiloxi)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)propanoico; acido 3-(3-((4- ((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)amino)piperidin-1-il)propanoico; acido 3-(3-(4-((trans-4-(terc-
butil)ciclohexil)oxi)fenil)pirrolidin-1-il)propanoico; acido 4-(3-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)pirrolidin-1- il)butanoico; acido 3-(3-(3-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico; acido 4-(3-(3-((trans-4- 25 (ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico; acido 4-(3-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1- il)ciclohexanocarboxflico; acido 4-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico; acido 3-(4-(4- ((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1 -il)propanoico; acido 3-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1- il)propanoico; acido 5-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)pentanoico; acido 4-(4-(4-((trans-4- etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico; acido 3-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico; 30 acido 5-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)pentanoico; acido 3-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8- iloxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico; acido 5-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)piperidin-1-il)pentanoico; acido 5-(4-(4- ((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)pentanoico; acido 4-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)piperidin- 1-il)butanoico; acido 4-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico; acido 4-(4-(4-((trans-4-(ferc- butil)ciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butanoico; acido 3-(4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)-5,6- 35 dihidropiridin-1(2H)-il)propanoico; acido 3-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoico; acido 3-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoico; acido 4-(4-(4-((cis-4- etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butanoico; acido 5-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6- dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoico; acido 5-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoico; acido 4-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butanoico; acido 3-(4-(4-((trans-4- 40 etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoico; acido 5-(4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)-5,6- dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoico; acido 4-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butanoico y acido 5-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoico, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
45 En casos en que un compuesto de formula (I) sea suficientemente basico o acido para formar sales de acido o base no toxicas estables, puede ser apropiada la preparacion y administracion de los compuestos en forma de sales farmaceuticamente aceptables. Son ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables sales de adicion de acido organico formadas con acidos que forman un anion fisiologicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato o a- 50 glicerofosfato. Pueden formarse tambien sales inorganicas, incluyendo sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato
y carbonato.
Las sales farmaceuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos estandares bien conocidos en la materia, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente basico tal como una amina con un acido 5 adecuado, facilitando un anion fisiologicamente aceptable. Pueden elaborarse tambien sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metal alcalinoterreo (por ejemplo calcio) de acidos carboxflicos.
Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorganicas y organicas. Las sales de bases inorganicas pueden incluir, pero sin limitacion, sales de sodio, potasio, litio, amonio, 10 calcio o magnesio. Las sales derivadas de bases organicas pueden incluir, pero sin limitacion, sales de aminas primarias, secundarias o terciarias tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, dialquilaminas sustituidas, trialquilaminas sustituidas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, dialquenilaminas sustituidas, trialquenilaminas sustituidas, cicloalquilaminas, dicicloalquilaminas, tricicloalquilaminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, 15 cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, dicicloalquenilaminas, tricicloalquenilaminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocfclicas, aminas diheterocfclicas, aminas triheterocfclicas o diaminas y triaminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes en la amina pueden ser diferentes y pueden ser alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, 20 cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclo y similares. Se incluyen tambien aminas donde los 2 o 3 sustituyentes, junto con el atomo de nitrogeno, forman un grupo heterocfclico o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de amina pueden incluir isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, triisopropilamina, tri-n-propilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafefna, procafna, hidrabamina, colina, betafna, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, 25 purinas, piperazina, piperidina, morfolina o N-etilpiperidina y similares. Pueden ser utiles otros derivados de acido carboxflico, por ejemplo, amidas de acido carboxflico, incluyendo carboxamidas, alquilcarboxamidas inferiores o dialquilcarboxamidas y similares.
Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden modular la actividad de 30 receptores de S1P. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden tener actividad agonista o antagonista de receptor de S1P. El compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden ser selectivo del receptor S1P4. El compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede ser un antagonista selectivo de S1P4. Ser selectivo significa que el compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se une al receptor (o a un grupo relativamente pequeno de moleculas o protefnas 35 relacionadas) en una mezcla compleja o, en otras palabras, cuando se expone a una variedad de tipos de receptor estrechamente relacionados, el compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede unirse preferentemente a solo uno de los tipos de receptor.
El compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede tener una mayor afinidad por el receptor 40 S1P4 de al menos 100 veces, de al menos 50 veces, de al menos 10 veces, de al menos 5 veces o de al menos 2 veces que por el receptor S1P1, receptor S1P2, receptor S1P3 o receptor S1P5.
Un inhibidor de la actividad mediada por S1P4 puede bloquear la interaccion de S1P con un receptor S1P4. Por ejemplo, el receptor puede ser un antagonista de un receptor S1P4. Un antagonista puede ser una molecula que 45 tiene afinidad por el receptor pero que no induce actividad o una actividad especffica del receptor. El antagonista puede unirse a un receptor S1P4 con un valor de CI50 de menos de 1 pM, menos de 750 nM, menos de 500 nM, menos de 250 nM o menos de 100 nM. El antagonista puede unirse a un receptor S1P4 con un valor de CI50 en el intervalo entre 1 nM y 1 pM, entre 1 nM y 500 nM, entre 10 nM y 250 nM, entre 25 nm y 100 nM o entre 50 nM y 100 nM.
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El compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden promover tambien la diferenciacion de celulas progenitoras de oligodendrocitos. El compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden promover la mielinizacion o remielinizacion.
55 Un "agente modulador de S1P” hace referencia a un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o composicion, que es capaz de inducir un cambio detectable de la actividad del receptor de S1P in vivo o in vitro (p.ej., al menos un 10 % de aumento o disminucion de la actividad de S1P medida por un ensayo dado tal como los ensayos descritos en los ejemplos y conocidos en la materia. "Receptor de S1P” hace referencia a todos los subtipos de receptor de S1P (por ejemplo, los receptores de S1P S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 o S1P5), a menos que
se indique el subtipo especffico. Es bien conocido en la materia como determinar la actividad agonista o antagonista de S1P usando las pruebas estandares descritas en la presente memoria, o usando otras pruebas similares que son bien conocidas en la materia. En algunos casos, dependiendo del tipo celular y de las condiciones usadas, un agente modulador de S1P puede tener actividad agonista o antagonista, incluso en el mismo subtipo de receptor.
5
Los efectos biologicos del agente modulador de S1P varfan dependiendo de si el compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tiene actividad agonista o antagonista de receptor de S1P. Los usos potenciales del agente modulador de S1P incluyen, pero sin limitacion, la prevencion o el tratamiento de una afeccion patologica o sfntoma en un mamffero. Por ejemplo, la afeccion puede incluir asma, neuropatfas 10 inflamatorias, artritis, lupus eritematoso, psoriasis, lesion por isquemia-reperfusion, tumor solido, metastasis tumoral, enfermedad asociada a angiogenesis, enfermedad vascular, afeccion de dolor, enfermedad vfrica aguda o diabetes insulinodependiente y diabetes no insulinodependiente. La afeccion puede alterar el trafico de linfocitos como procedimiento de tratamiento para dolor neuropatico, dolor inducido por inflamacion (p.ej., cuando estan implicadas las prostaglandinas) o tratamiento de patologfas autoinmunitarias tales como uveitis, diabetes de tipo I, artritis 15 reumatoide, trastornos inflamatorios cronicos, enfermedades intestinales inflamatorias (p.ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), esclerosis multiple y en endoprotesis con liberacion de farmaco. Los usos adicionales pueden incluir tratamiento de enfermedades degenerativas cerebrales, enfermedades cardiacas, canceres o hepatitis C. Veanse, por ejemplo, los documentos WO 2005/085295, WO 2004/010987, WO 03/097028 y WO 2006/072562. Se describe una clase de agonistas de receptor de S1P en la solicitud provisional de EE.UU. n° 60/956.111, presentada el 15 de 20 agosto de 2007 y el documento PCT/US2008/073378, presentado el 15 de agosto de 2008. Veanse tambien la solicitud provisional de EE.UU. n° 61/231.539, presentada el 5 de agosto de 2009 y el documento PCT/US2010/44607, presentado el 5 de agosto de 2010. Veanse tambien la solicitud provisional de EE.UU. n° 61/440.254, presentada el 7 de febrero de 2011 y el documento PCT/US2012/23799 presentado el 6 de febrero de 2012.
25
Los usos adicionales potenciales de un agente modulador de S1P incluyen, pero sin limitacion, la prevencion o el tratamiento de una afeccion patologica o sfntoma en un mamffero. Por ejemplo, la afeccion puede incluir la migracion celular inhibida de celulas precursoras de oligodendrocitos (CPO).
30 Los usos potenciales de un antagonista de receptor de S1P, y particularmente los antagonistas selectivos del tipo de receptor S1P, incluyen, pero sin limitacion, la prevencion o el tratamiento de una afeccion patologica o sfntoma en un mamffero.
Se ha mostrado que el LPA esta implicado en el trafico de linfocitos y ayuda a promover la entrada de linfocitos en 35 organos linfoides secundarios (vease Kanda, et al., Nat. Immunology (2008), 9: 415-423). Por lo tanto, se espera que los compuestos divulgados y sales de los mismos sean utiles para alterar el trafico de linfocitos como procedimiento para prolongar la supervivencia de aloinjertos, por ejemplo trasplantes, incluyendo trasplantes de organos solidos, el tratamiento de la enfermedad del injerto contra el hospedador, el trasplante de medula osea y similares.
40 Un "agente modulador de ATX” hace referencia a un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o composicion que es capaz de inducir un cambio detectable en la actividad de ATX in vivo o in vitro (p.ej., al menos un 10 % de aumento o disminucion de la actividad de ATX medida por un ensayo dado tal como los ensayos descritos en los ejemplos y conocidos en la materia. El compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede ser un agente modulador de ATX, es decir puede modular la actividad de ATX. Por ejemplo, el 45 compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede ser un inhibidor de ATX. El compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede ser un agente modulador selectivo de ATX. Ser selectivo puede significar que el compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se une a ATX preferentemente cuando se expone a una variedad de copartfcipes de union potenciales. El compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede tener una mayor afinidad por ATX de al menos 100 veces, de al menos 50 veces, de al 50 menos 10 veces, den menos 5 veces o de al menos 2 veces que para los demas copartfcipes de union. La afinidad puede medirse, por ejemplo, como una constante de disociacion (Kd), como una constante de inhibicion (tal como CI 50) u otra medida; a condicion de que la afinidad se mida de forma consistente entre ATX y los demas copartfcipes de union con que se compara.
55 Un inhibidor de la actividad mediada por ATX puede bloquear la interaccion de ATX con su sustrato o sustratos nativos, tales como LPC. Por ejemplo, el inhibidor puede mostrar un valor de CI50 de menos de 1 pM, menos de 750 nM, menos de 500 nM, menos de 250 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 25 nM o menos de 10 nM, cuando se mide en un ensayo basado en FRET usando el sustrato FS-3 (vease, p.ej., Ferguson, C.G., et al., Org Lett. 2006 May 11; 8(10): 2023-2026).
Se describen algunos sustratos e inhibidores de ATX en el documento WO 2011/151461.
Los usos potenciales de un agente modulador de ATX incluyen, pero sin limitacion, la prevencion o el tratamiento de 5 una afeccion patologica o sfntoma en un mamffero. El trastorno patologico puede ser un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmunitario, fibrosis pulmonar o malignidad pulmonar. La prevencion o el tratamiento de la afeccion patologica o sfntoma puede incluir la administracion al mamffero de una cantidad efectiva de un agente modulador de ATX, p.ej., un inhibidor de ATX, para prevenir, tratar o reducir los sfntomas del trastorno inflamatorio, trastorno autoinmunitario, fibrosis pulmonar o malignidad pulmonar. En una realizacion, el trastorno inflamatorio es artritis 10 reumatoide (AR). En otra realizacion, el trastorno autoinmunitario es esclerosis multiple (EM). Es un ejemplo particular de fibrosis pulmonar una enfermedad pulmonar intersticial, por ejemplo fibrosis pulmonar. Vease, por ejemplo, el documento WO 2011/151461.
En algunas realizaciones, puede usarse un inhibidor de ATX de la presente invencion para tratar o prevenir una 15 enfermedad o trastorno desmielinizante. Las enfermedades o trastornos desmielinizantes incluyen esclerosis multiple, sfndrome de Guillain-Barre, polineuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica (PDIC), mielitis transversal y neuritis optica, lesion de medula espinal, lesion cerebral traumatica, apoplejfa u otra isquemia, paralisis cerebral, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), sfndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, dano nervioso debido a anemia perniciosa, 20 leucoencefalopatfa multifocal progresiva (LMP), enfermedad de Lyme, tabes dorsal debido a sffilis no tratada, desmielinizacion debida a exposicion a organofosfatos, desmielinizacion debida a deficiencia de vitamina B12 o deficiencia de cobre.
Ademas, los compuestos y sales divulgados pueden ser utiles como antagonistas del receptor de cannabinoide CB1. 25 El antagonismo de CB1 esta asociado a una disminucion del peso corporal y una mejora de los perfiles lipfdicos sangufneos. El antagonismo de CB1 podrfa estar en sintonfa con la actividad de receptor de S1P o ser independiente de la actividad de cualquier receptor de S1P.
Ademas, los compuestos y sales divulgados pueden ser utiles para la inhibicion de PLA2 citosolicas del grupo IVA 30 (cPLA2). La cPLA2 cataliza la liberacion de acidos eicosanoicos (p.ej., acido araquidonico). Los acidos eicosanoicos se transforman en eicosanoides proinflamatorios tales como prostaglandinas y leucotrienos. Por tanto, los compuestos y sales divulgados pueden ser utiles como agentes antiinflamatorios. Esta inhibicion podrfa estar en sintonfa con la actividad de receptor de S1P, o ser independiente de la actividad en cualquier receptor de S1P.
35 Ademas, los compuestos y sales divulgados pueden ser utiles para la inhibicion de lfpido cinasa de multiples sustratos (MuLK). La MuLK se expresa en gran medida en muchas celulas tumorales humanas y por tanto su inhibicion podrfa retardar el crecimiento o dispersion de tumores.
Trastornos neurologicos
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La EM puede empezar con un patron recidivante-remitente de implicacion neurologica, que puede progresar entonces a una fase cronica con dano neurologico creciente. La EM puede estar asociada a la destruccion de mielina, oligodendrocitos o axones localizados en lesiones cronicas. La desmielinizacion observada en EM puede no ser siempre permanente y se ha documentado remielinizacion en las etapas tempranas de la enfermedad. La 45 remielinizacion de las neuronas puede requerir oligodendrocitos.
La punta distal de un axon o neurita extendido puede incluir una region especializada, conocida como el cono de crecimiento. Los conos de crecimiento pueden sentir el entorno local y pueden guiar el crecimiento axonico hacia una celula diana neuronal. Los conos de crecimiento pueden responder a senales ambientales, por ejemplo, 50 adhesividad de superficie, factores de crecimiento, neurotransmisores y campos electricos. Los conos de crecimiento pueden avanzar a una tasa de uno o dos milfmetros al dfa. El cono de crecimiento puede explorar el area delante del mismo y por ambos lados, mediante alargamientos clasificados como lamelipodios y filopodios. Cuando un alargamiento entra en contacto con una superficie desfavorable, puede retirarse. Cuando un alargamiento entra en contacto con una superficie favorable al crecimiento, puede seguir extendiendose y guiando al cono de crecimiento 55 en esa direccion. Cuando el cono de crecimiento alcanza una celula diana apropiada, puede crearse una conexion sinaptica.
La funcion de celulas nerviosas puede influirse por el contacto entre neuronas y otras celulas en su entorno inmediato (Rutishauser, et al., 1988, Physiol. Rev. 68:819). Estas celulas pueden incluir celulas gliales
especializadas, oligodendrocitos en el sistema nervioso central (SNC) y celulas de Schwann en el sistema nervioso periferico (SNP), que pueden enfundar el axon neuronal con mielina (Lemke, 1992, en An Introduction to Molecular Neurobiology, Z. Hall, Ed., pag. 281, Sinauer). El LPA causa el colapso del cono de crecimiento neuronal y tiende a inhibir o revertir la diferenciacion morfologica de muchas lfneas celulares neuronales (vease Gendaszewska- 5 Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2): 227-240). Puesto que la actividad de ATX esta implicada en la generacion de LPA, los inhibidores de ATX deberfan aumentar la capacidad del sistema nervioso de elaborar conexiones sinapticas. Por tanto, los inhibidores de ATX pueden ser utiles para tratar trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson (incluyendo demencia de Parkinson), demencia de cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), ataxia de Friedreich y atrofia 10 muscular espinal.
Las neuronas del SNC pueden tener el potencial inherente de regenerarse despues de lesion, pero pueden inhibirse de hacer eso mediante protefnas inhibidoras presentes en la mielina (Brittis et al., 2001, Neuron 30:11-14; Jones et al., 2002, J. Neurosci. 22:2792-2803; Grimpe et al., 2002, J. Neurosci.: 22: 3144-3160).
15
Se han caracterizado varias protefnas inhibidoras de mielina encontradas en oligodendrocitos. Los ejemplos conocidos de protefnas inhibidoras de mielina pueden incluir NogoA (Chen et al., Nature, 2000, 403, 434439; Grandpre et al., Nature 2000, 403, 439-444), glicoprotefna asociada a mielina (MAG) (McKerracher et al., 1994, Neuron 13: 805-811; Mukhopadhyay et al., 1994, Neuron 13:757-767) o glicoprotefna de oligodendrocito (OM- 20 gp), Mikol et al., 1988, J. Cell. Biol.106: 1273-1279). Cada una de estas protefnas puede ser un ligando para el receptor neuronal Nogo 1 (NgR1 (Wang et al., Nature 2002, 417, 941-944; Grandpre et al., Nature 2000, 403, 439444; Chen et al., Nature, 2000, 403, 434-439; Domeniconi et al., Neuron 2002, publicado en lfnea el 28 de junio de 2002).
25 El receptor Nogo 1 (NgR1) es una protefna de membrana anclada a GPI que contiene 8 repeticiones ricas en leucina (Fournier et al., 2001, Nature 409:341-346). Tras la interaccion con protefnas inhibidoras (p.ej., NogoA, MAG y OM- gp), el complejo NgR1 puede transducir senales que conducen al colapso del cono de crecimiento y la inhibicion del crecimiento de neuritas.
30 Existe la necesidad de moleculas y procedimientos para inhibir el colapso del cono de crecimiento mediado por NgR1 y la inhibicion resultante del crecimiento de neuritas. Adicionalmente, existe la necesidad de moleculas que aumenten la supervivencia neuronal y la regeneracion axonica, particularmente para el tratamiento de enfermedades, trastornos o lesiones que implican lesion axonica, muerte de celulas neuronales u oligodendrocfticas, desmielinizacion o desmielinacion o relacionadas generalmente con el sistema nervioso.
35
Tales enfermedades, trastornos o lesiones pueden incluir, pero sin limitacion, esclerosis multiple (EM), leucoencefalopatfa multifocal progresiva (LMP), encefalomielitis (EFM), mielosis central pontina (MCP), adrenoleucodistrofia, enfermedad de Alexander, enfermedad de Pelizaeus Merzbacher (PMZ), leucodistrofia de celulas globoides (enfermedad de Krabbe) y degeneracion walleriana, neuritis optica, mielitis transversal, esclerosis 40 lateral amilotrofica (ELA), enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesion de medula espinal, lesion cerebral traumatica, lesion postradiacion, complicaciones neurologicas de quimioterapia, apoplejfa, neuropatfa optica isquemica, deficiencia de vitamina E, sfndrome de deficiencia de vitamina E aislada, AR, sfndrome de Bassen-Kornzweig, sfndrome de Marchiafava-Bignami, leucodistrofia metacromatica, neuralgia del trigemino o paralisis de Bell. Entre estas enfermedades, la EM puede ser la mas extendida, afectando 45 aproximadamente a 2,5 millones de personas en el mundo.
Pueden estar disponibles diversos tratamientos modificadores de la enfermedad para EM, incluyendo el uso de corticoesteroides y agentes inmunomoduladores tales como interferon beta o Tysabri®. Ademas, debido al papel clave de los oligodendrocitos y la mielinizacion en EM, ha habido esfuerzos por desarrollar terapias para aumentar 50 los numeros de oligodendrocitos o mejorar la mielinizacion. Veanse, p.ej., Cohen et al., patente de EE.UU. n° 5.574.009; Chang et al., N. Engl. J. Med. 346: 165-73 (2002). Sin embargo, sigue habiendo una necesidad urgente de concebir terapias adicionales para EM y otros trastornos de desmielinizacion y desmielinacion.
Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden promover la mielinizacion o 55 remielinizacion. Un procedimiento puede incluir administrar un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a celulas. Un procedimiento de promocion de la diferenciacion de celulas progenitoras de oligodendrocitos puede incluir administrar un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a celulas. Un procedimiento de tratamiento de esclerosis multiple puede incluir administrar un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a un sujeto.
Una serie de estudios han mostrado que la ATX se expresa en afecciones no patologicas, a lo largo del desarrollo, con altos niveles de expresion en el SNC entre otros tejidos. Se ha identificado ARNm de ATX como altamente regulado positivamente durante la diferenciacion de oligodendrocitos y la expresion de protefna ATX es tambien 5 evidente en la maduracion de CPO, correlacionada temporalmente con el proceso de mielinizacion. Finalmente, el en cerebro adulto, se expresa ATX en celulas epiteliales secretoras, tales como el plexo coroideo, ciliares, pigmento del iris y celulas epiteliales del pigmento retiniano, mientras que hay evidencia de expresion de ATX en celulas leptomenfngeas y celulas de los vasos del SNC. Veanse, por ejemplo, Fuss, B., et al., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997); Kawagoe, H., et al. Genomics 30, 380-384 (1995); Lee, H.Y., et al. J Biol Chem 271, 24408- 24412 10 (1996); Narita, M., et al., J Biol Chem 269, 28235-28242 (1994); Bachner, D., et al., Mechanisms of Development 84, 121- 125 (1999); Awatramani, R., et al., Nat Genet 35, 70-75 (2003); Li, Y., et al., J Neurol Sci 193, 137-146 (2002); Dugas, J.C., et al., J Neurosci 26, 10967-10983 (2006); Fox, M.A., et al., Molecular and Cellular Neuroscience 27, 140- 150 (2004); Hoelzinger, D.B., et al., Neoplasia 7, 7-16 (2005); and Sato, K., et al., J Neurochem 92, 904-914 (2005).
15
Aunque las neuronas y astrocitos no parecen expresar ATX en condiciones fisiologicas, la ATX esta altamente regulada positivamente en astrocitos despues de lesion cerebral. Pueden inducirse dos distintivos de astrogliosis reactiva por el LPA mismo: la hipertrofia de astrocitos y la formacion de fibras de estres. Esto puede indicar un bucle de autorregulacion de la activacion astrocftica, en que los astrocitos regulan positivamente la enzima ATX 20 generadora de LPA y se activan por su metabolito LPA, mientras que las cantidades aumentadas de metabolito inhiben la actividad catalftica de ATX. Veanse, p.ej., Savaskan, N.E., et al., Cell Mol Life Sci 64, 230-243 (2007); Ramakers, G.J, y Moolenaar, W.H., Exp Cell Res 245, 252-262 (1998) y van Meeteren, L.A., et al., J Biol Chem 280, 21155-21161 (2005).
25 Se mostro que los niveles de expresion de ATX eran elevados en muestras de glioblastoma multiforme, y se mostro que la ATX aumenta la invasividad de celulas transformadas con ras, una molecula senalizadora clave que promueve la gliomagenesis. Se detecto tambien la expresion de ATX en tejidos tumorales primarios de pacientes de neuroblastoma y la expresion de ATX inducida por acido retinoico en celulas de neuroblastoma amplificadas por N- myc.
30
Existe una evidencia significativa de senalizacion de ATX en los procesos de desmielinizacion y en otras afecciones neurodegenerativas. Como se senala anteriormente, se ha resenado que la adicion de LPA a fibras de rafz dorsal en cultivo ex vivo causa desmielinizacion, mientras que la LPC no consigue causar una desmielinizacion significativa de las fibras nerviosas en cultivos ex vivo sin adicion posterior de ATX recombinante al cultivo. La adicion de ATX 35 recombinante causaba una desmielinizacion significativa a niveles equivalentes a LPA, presuntamente debido a la conversion de LPC en LPA mediante la actividad enzimatica de ATX. Ademas, se atenuaba la desmielinizacion inducida por lesion en aproximadamente un 50 % en ratones atx+/' frente a sus contrapartidas de tipo silvestre (Nagai, et al., Molecular Pain (2010), 6: 78).
40 Se encontraron niveles de protefna ATX desregulados en un modelo animal de EM (encefalitis autoinmunitaria experimental: EAE) al inicio de los sfntomas clfnicos. Veanse, p.ej., Hoelzinger, D.B., et al. Neoplasia 7, 7-16 (2005); Nam, S.W., et al., Oncogene 19, 241-247 (2000); Kawagoe, H., et al., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Dufner-Beattie, J., et al., Mol Carcinog 30, 181- 189 (2001); Umemura, K., et al., Neuroscience Letters 400, 97-100 (2006) y Fuss, B., et al., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997). Ademas, se detecto una expresion de ATX 45 significativa en el lfquido cerebroespinal de pacientes que padecen esclerosis multiple (EM), mientras que las muestras de control carecen completamente, sugiriendo un papel para ATX en el mantenimiento de la homeostasis del lfquido cerebroespinal durante las afecciones patologicas/desmielinizantes. Hammack, B.N., et al. Proteomic analysis of multiple sclerosis cerebrospinal fluid. Mult Scler 10, 245-260 (2004) y Dennis, J., et al., J Neurosci Res 82, 737-742 (2005); cada uno de los cuales se incorpora como referencia en su totalidad.
50
De forma interesante, se encontro que la expresion de ARNm de ATX era elevada en la corteza frontal de pacientes de demencia de tipo Alzheimer, indicando una implicacion potencial de la senalizacion de ATX en enfermedades neurodegenerativas. Los receptores de LPA estan enriquecidos en el SNC y sus patrones de expresion sugieren su implicacion potencial en el proceso de desarrollo, incluyendo neurogenesis, migracion neuronal, extension axonica y 55 mielinizacion. Notablemente, solo dos receptores tienen la misma expresion espaciotemporal que ATX en el SNC (Contos, J.J., et al., Mol Cell Biol 22, 6921-6929 (2002); Jaillard, C, et al., Edg8/Sl P5: an oligodendroglial receptor with dual function on process retraction and cell survival. J Neurosci 25, 1459-1469 (2005) y Saba, J.D. Journal of cellular biochemistry 92, 967-992 (2004); cada uno de los cuales se incorpora como referencia en su totalidad. LPAi y SIP5 son especfficos de CPO, y su expresion se correlaciona en gran medida con el proceso de mielinizacion.
LPA1 se expresa de forma restringida en neuroblastos de la zona ventricular (ZV) neuroproliferativa de la corteza en desarrollo en el bulbo olfatorio, a lo largo de las celulas piales originadas en la cresta neural y en tejido oseo facial en desarrollo. Se observa expresion durante E11-E18, correspondiente a un periodo de tiempo durante el cual aparece neurogenesis. La expresion de LPA1 es indetectable en la ZV despues de este punto, reapareciendo durante la 5 primera semana posnatal en los CPO. Especialmente, las celulas de Schwann (las celulas mielinizantes del sistema nervioso periferico, SNP) expresan altos niveles de LPA1 tempranamente en el desarrollo y persistentemente a lo largo de la vida, sugiriendo una influencia del LPA sobre los procesos de mielinizacion (Weiner. J.A. y Chun, J., Proc Natl Acad Sci U S A 96, 5233-5238 (1999), que se incorpora como referencia en su totalidad).
10 Los datos anteriores apoyan energicamente un papel crftico para la senalizacion de ATX y LPA en el desarrollo neuronal, diferenciacion de oligodendrocitos y mielinizacion, asf como posiblemente en la autorregulacion de la activacion de astrocitos. Ademas, la regulacion de ATX y por tanto la produccion de LPA en sitios locales de lesion del SNC, inflamatorios o autoinmunitarios, podrfa contribuir a la homeostasis de tejido mediante los numerosos efectos del LPA. Como la desmielinizacion y la homeostasis de lfquido cerebroespinal desregulada son distintivos de 15 la esclerosis multiple, el papel de la senalizacion de ATX y LPA en la fisiopatologfa de la esclerosis multiple parece muy probable.
Los agentes moduladores de S1P y/o agentes moduladores de ATX de formula (I) pueden usarse en diversas formas de EM incluyendo las formas recidivante-remitente, secundaria-progresiva, primaria-progresiva y progresiva- 20 recidivante. Ademas, los agentes moduladores de S1P y/o agentes moduladores de ATX de formula (I) pueden usarse solos o junto con otros agentes para tratar o prevenir la EM. En algunas realizaciones, los compuestos y sales descritos en la presente memoria pueden usarse para tratar o prevenir la EM en combinacion con una terapia inmunomoduladora tal como corticosteroides, interferon beta-1a (tal como Avonex® o Rebif®), interferon beta-1b (Betaseron®), natalizumab (Tysabri®), glatiramer y mitoxantrona.
25
Mediacion del dolor
El dolor experimentado por mamfferos puede dividirse en dos categorfas principales: dolor agudo (o nociceptivo) y dolor cronico, que puede subdividirse en dolor inflamatorio cronico y dolor neuropatico cronico. El dolor agudo es una 30 respuesta a un estfmulo que causa lesion de tejido y es una senal para alejarse del estfmulo para minimizar el dano de tejido. El dolor cronico, por otra parte, no tiene funcion biologica y se desarrolla como resultado de la inflamacion causada por el dano de tejido (dolor inflamatorio) o por el dano al sistema nervioso tal como por desmielinizacion (dolor neuropatico). El dolor cronico se caracteriza generalmente por un dolor persistente independiente del estfmulo o por una percepcion de dolor anormal desencadenada por estfmulos inocuos.
35
Se ha encontrado que el LPA es un mediador tanto de dolor inflamatorio como de dolor neuropatico. El canal de potencial de receptor transitorio TRPV1 es conocido por ser el origen del dolor inflamatorio. Se ha mostrado que el LPA activa directamente TRPV1, creando asf estfmulos de dolor al unirse a su extremo C intracelular (Tigyi, Nature Chemical Biology (enero de 2012), 8: 22-23). Por tanto, los compuestos y sales que inhiben la formacion de LPA al 40 inhibir la accion de ATX serfan utiles en el tratamiento de dolor inflamatorio.
Se ha mostrado tambien que el LPA desempena un papel en el dolor neuropatico. Por ejemplo, se ha mostrado que la lesion de nervio ciatico induce desmielinizacion, regulacion negativa de la glicoprotefna asociada a mielina (MAG) y dano del reparto de celulas de Schwann en haces de Remak que contienen fibra C en nervio ciatico y rafz dorsal. 45 Sin embargo, la desmielinizacion, regulacion negativa de MAG y dano de haces de Remak en la rafz dorsal se anulaban en ratones deficientes en receptor LPA1 (Lpar1'/_) (Nagai, et al., Molecular Pain (2010), 6: 78). Estos resultados indican que los compuestos y sales que inhiben la formacion de LPA el inhibir la accion de ATX disminuirfan la desmielinizacion de rafz dorsal despues de lesion nerviosa y disminuirfan o eliminarfan el dolor neuropatico.
50
Por tanto, los compuestos y sales descritos en la presente memoria son utiles en el tratamiento o la prevencion de dolor cronico tal como dolor inflamatorio y dolor neuropatico en mamfferos.
Artritis reumatoide (AR)
55
Los estudios en modelos humanos y animales de AR sugieren que la ATX desempena un papel clave en el desarrollo y progresion de la enfermedad. Por ejemplo, se detecto una expresion de ARNm de ATX aumentada en fibroblastos sinoviales (FS) de modelos animales de AR durante el perfilado de expresion diferencial, y se mostro que los FS de AR expresan ARNm tanto de ATX como de LpAr (Aidinis, V., et al., PLoS genetics 1, e48
(2005); Zhao, C, et al., Molecular pharmacology 73, 587-600 (2008); cada uno de los cuales se incorpora como referenda en su totalidad). La ATX se sobreexpresa en FS activados en articulaciones artnticas, tanto en modelos animales como pacientes humanos (vease el documento WO 2011/151461). Se mostro que se induda la expresion de ATX por TNF, el factor proinflamatorio principal que activa AR.
5
Se valoro el desarrollo de la enfermedad en modelos animales bien establecidos de AR. Cuando se eliminaba condicionalmente la expresion de ATX espedficamente en FS, la falta de expresion de ATX en las articulaciones daba como resultado una inflamacion e hiperplasia sinovial marcadamente disminuidas. Esto sugena una implicacion activa del eje ATX-LPA en la patogenesis de la enfermedad. Se obtuvieron tambien resultados similares 10 con la inhibicion farmacologica de la actividad enzimatica de ATX y la senalizacion de LPA. Una serie de experimentos ex vivo en FS primarios revelo que la ATX, mediante la produccion de LPA, estimula las reestructuraciones del citoesqueleto de actina, la proliferacion y migracion a la matriz extracelular (MEC) asf como la secrecion de citocinas proinflamatorias y metaloproteinasas de matriz (MMP). Ademas, se mostro que el efecto de LPA era sinergico con TNF y dependiente de la activacion de las rutas de senalizacion celular de MAPK. Vease, 15 p.ej., Armaka, M., et al., The Journal of experimental medicine 205, 331-337 (2008); que se incorpora como referencia en su totalidad.
En una realizacion, un procedimiento para tratar un individuo con AR o el individuo en riesgo de padecer la misma comprende administrar a dicho individuo un agente modulador de S1P y/o agente modulador de ATX de formula (I) 20 junto con un anticuerpo anti-TNF para uso en el tratamiento de AR. Son ejemplos de anticuerpos anti-TNF adecuados adalimumab, etanercept, golimumab e infliximab (Taylor PC, Feldmann M. Anti-TNF biologic agents: still the therapy of choice for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. oct. de 2009; 5(10): 578-82).
Fibrosis pulmonar
25
Las evidencias sugieren tambien un papel para ATX en fibrosis pulmonar. Los ratones que carecen del receptor 1 de acido lisofosfatfdico (LPA) (LPAR1) se protegfan de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (BLM) y mortalidad, sugiriendo un papel principal para LPA en la fisiopatologfa de la enfermedad. La mayona del LPA en circulacion se produce por la actividad fosfolipasa D de la autotaxina (ATX) y la hidrolisis de lisofosfatidilcolina (LPC). Se ha 30 resenado anteriormente la expresion aumentada de ATX en el epitelio hiperplasico de pulmones fibroticos de pacientes humanos y modelos animales.
Por lo tanto, se teoriza que la inhibicion genetica o farmacologica de la actividad de ATX reducina los niveles de LPA locales o en circulacion y por ello atenuana la patogenesis de la enfermedad.
35
Cancer de pulmon
Se ha detectado una expresion aumentada de ATX en un gran numero de malignidades, incluyendo carcinomas mamario, de tiroides, hepatocelular y de celulas renales, glioblastoma y neuroblastoma, asf como CPNM.
40 Asombrosamente, se mostro que la sobreexpresion transgenica de aTx induce carcinogenesis mamaria
espontanea. En consonancia, la sobreexpresion de ATX in vitro en diversos tipos celulares promueve la proliferacion y metastasis mientras que inhibe la apoptosis. Las acciones del LPA son concordantes con muchos de los “distintivos del cancer”, indicando un papel para LPA en la iniciacion o progresion de la enfermedad maligna. Es mas, los niveles de LPA aumentan significativamente en efusiones malignas, y sus receptores se expresan 45 aberrantemente en varios canceres humanos.
Veanse, por ejemplo: Euer, N., et al., Anticancer Res 22, 733-740 (2002); Liu, S., et al., Cancer Cell 15, 539-550 (2009); Zhang, G., et al., Chin Med J (Engl) 112, 330- 332 (1999); Stassar, M.J., et al., Br J Cancer 85. 1372- 1382 (2001); Kishi, Y., et al., J Biol Chem 281, 17492-17500 (2006); Kawagoe, H., et al., Cancer Res 57, 2516-2521
50 (1997); Yang, Y., et al., Am J Respir Cell Mol Biol 21, 216-222 (1999) y Toews, M.L., et al. Biochim Biophys Acta
1582, 240-250 (2002); cada uno de los cuales se incorpora como referencia en su totalidad.
Las composiciones farmaceuticas pueden incluir un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Mas particularmente, tales compuestos y sales pueden formularse como composiciones 55 farmaceuticas usando vehnculos farmaceuticamente aceptables estandares, cargas, agentes solubilizantes y estabilizantes conocidos por los especialistas en la materia. Por ejemplo, se usa una composicion farmaceutica que incluye un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente memoria, para administrar el compuesto apropiado o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo a un sujeto.
Los compuestos de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, son utiles para tratar una enfermedad o trastorno asociado a la actividad de receptor de s1p y/o actividad de ATX. En una realizacion, se administra una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente 5 aceptable del mismo, a un sujeto necesitado de ello. En otra realizacion, se administra una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable a un sujeto necesitado e ello.
Los compuestos y sales descritos en la presente memoria pueden usarse en combinacion con al menos otro 10 ingrediente activo, tal como un medicamento usado en el tratamiento de esclerosis multiple tal como Tysabri®, fumarato de dimetilo, un interferon (tal como interferones pegilados o no pegilados, tales como interferon p-1a o interferon p-1a pegilado), acetato de glatiramer, un compuesto que mejore la funcion vascular, un agente inmunomodulador (tal como fingolimod, ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus analogos inmunosupresores, p.ej. ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2- 15 hidroxi)etilrapamicina, etc.); corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; mitoxantrona, metotrexato; leflunomida; mizoribina; acido micofenolico; micofenolato de mofetilo; 15-desoxiespergualina; valerato de diflucortolona; difluprednato; dipropionato de alclometasona; amcinonida; amsacrina; asparaginasa; azatioprina; basiliximab; dipropionato de beclometasona; betametasona; dipropionato de betametasona; fosfato sodico de betametasona; valerato de betametasona; budesonida; captopril; clorhidrato de clormetina; propionato de clobetasol; acetato de 20 cortisona; cortivazol; ciclofosfamida; citarabina; daclizumab; dactinomicina; desonida; desoximetasona;
dexametasona; acetato de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; metasulfobenzoato sodico de dexametasona; fosfato de dexametasona; tebutato de dexametasona; acetato de diclorisona; clorhidrato de doxorubicina; clorhidrato de epirubicina; acetonido de fluclorolona; acetato de fludrocortisona; fludroxicortida; pivalato de flumetasona; flunisolida; acetonido de fluocinolona; fluocinonida; fluocortolona; hexanoato de fluocortolona; 25 pivalato de fluocortolona; fluorometolona; acetato de fluprednideno; propionato de fluticasona; clorhidrato de gemcitabina; halcinonida; hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; melfalan; meprednisona; mercaptopurina; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; misoprostol; muromonab-cd3; micofenolato de mofetilo; acetato de
parametasona; prednazolina, prednisolona; acetato de prednisolona; caproato de prednisolona; metasulfobenzoato 30 sodico de prednisolona; fosfato sodico de prednisolona; prednisona; prednilideno; rifampicina; rifampicina sodica; tacrolimus; teriflunomida; talidomida; tiotepa; pivalato de tixocortol; triamcinolona; acetonido hemisuccinato de triamcinolona; benetonido de triamcinolona; acetato de triamcinolona; hexacetonido de triamcinolona; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, p.ej., anticuerpos monoclonales de receptores leucocfticos, p.ej., MHC, CD2, CD3, CD4,CD7, CD20 (p.ej., rituximab y ocrelizumab), CD25, CD28, B7, CD40, CD45, CD56 (p.ej., daclizumab), o CD58 o 35 sus ligandos; u otros compuestos agentes inmunomoduladores, p.ej. CTLA41g, u otros inhibidores de molecula de
adhesion, p.ej., AcM o inhibidores de bajo peso molecular que incluyen antagonistas de selectina y antagonistas de
VLA-4 (tales como Tysabri®) y agentes remielinizantes tales como BIIB033. Los compuestos y sales descritos en la presente memoria pueden usarse tambien en combinacion con agentes que tratan los sfntomas de esclerosis multiple tales como fampridina.
40
La dosis de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, administrada a un sujeto puede ser menor de 10 pg, menor de 25 pg, menor de 50 pg, menor de 75 pg, menor de 0,10 mg, menor de 0,25 mg, menor de 0,5 mg, menor de 1 mg, menor de 2,5 mg, menor de 5 mg, menor de 10 mg, menor de 15 mg, menor de 20 mg, menor de 50 mg, menor de 75 mg, menor de 100 mg o menor de 500 mg.
45
La administracion puede incluir administrar por administracion topica, enterica, parenteral, transdermica, transmucosa, inhalativa, intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutanea, intradermica o intravftrea.
50 La duracion de la administracion puede ser menor de 30 segundos, menor de 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, de entre 1 y minuto y 5 minutos, de entre 5 minutos y 10 minutos, de entre 10 minutos y 20 minutos, de entre 20 minutos y 30 minutos, de entre 30 minutos y 1 hora, de entre 1 hora y 3 horas, de entre 3 horas y 6 horas, de entre 6 horas y 12 horas, de entre 12 horas y 24 horas o durante mas de 24 horas.
55 La administracion del compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede incluir administraciones multiples. La duracion entre administraciones puede ser menor de 30 segundos, menor de 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, de entre 1 minuto y 5 minutos, de entre 5 minutos y 10 minutos, de entre 10 minutos y 20 minutos, de entre 20 minutos y 30 minutos, de entre 30 minutos y 1 hora, de entre 1 hora y 3 horas, de entre 3 horas y 6 horas, de entre 6 horas y 12 horas, de entre 12 horas y 24 horas o durante mas de 24 horas.
La duracion entre administraciones sucesivas puede ser menor de 30 segundos, menor de 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, de entre 1 minuto y 5 minutos, de entre 5 minutos y 10 minutos, de entre 10 minutos y 20 minutos, de entre 20 minutos y 30 minutos, de entre 30 minutos y 1 hora, de entre 1 hora y 3 horas, de entre 3 5 horas y 6 horas, de entre 6 horas y 12 horas, de entre 12 horas y 24 horas, de entre 24 horas y 48 horas, de entre 48 horas y 72 horas, de entre 72 horas y 1 semana o de entre 1 semana y 2 semanas.
La administracion del compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a celulas puede incluir celulas de un sistema o modelo in vitro o in vivo. Las celulas pueden ser parte de una lfnea celular. La lfnea celular puede 10 ser una lfnea celular primaria o secundaria. La lfnea celular puede ser una lfnea celular inmortal. Las celulas pueden romperse y estar en forma de un lisado celular. Las celulas pueden ser parte de un organismo vivo, es decir un sujeto, por ejemplo un mamffero. Un mamffero puede incluir una rata, un raton, un jerbo, un hamster, un conejo o un ser humano. El ser humano puede ser un sujeto o un paciente.
15 Un procedimiento puede incluir ademas monitorizar una propiedad de una muestra o un sujeto. Puede retirarse una muestra de un sujeto. Por ejemplo, una muestra puede incluir una muestra de celulas o un tejido de un sujeto. Una muestra puede incluir sangre, plasma o tejido neuronal, incluyendo neuronas o celulas gliales. Una muestra puede permanecer tambien en el sujeto. Por ejemplo, una muestra puede ser un tejido o celulas que se observan dentro del paciente.
20
Un procedimiento puede incluir ademas proporcionar celulas, muestras o sujetos de control no tratados y medir una propiedad de una muestra de las celulas, muestras o sujetos de control no tratados.
Una propiedad puede incluir la presencia o ausencia de una molecula, la concentracion de una molecula, por 25 ejemplo protefna basica de mielina, glicoprotefna asociada a mielina o glicoprotefna de oligodendrocito de mielina. En algunas realizaciones, determinar la presencia de una molecula puede incluir determinar la concentracion de la molecula, determinar la pureza de la molecula o determinar la cantidad de la molecula.
Una propiedad puede ser la conductividad de un tejido o celula. Una propiedad puede ser una emision, por ejemplo 30 radiacion electromagnetica.
Monitorizar una propiedad puede incluir observar la propiedad de la muestra o tejido solo. Monitorizar una propiedad puede incluir monitorizar la propiedad antes de administrar a la muestra o sujeto un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Monitorizar una propiedad puede incluir monitorizar la propiedad 35 despues de administrar a la muestra o sujeto un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Monitorizar una propiedad puede incluir monitorizar una propiedad despues de administrar a la muestra o sujeto una concentracion conocida de un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Monitorizar una propiedad de una muestra o sujeto puede incluir observar la propiedad a traves de un microscopio. 40 Monitorizar una propiedad de la composicion puede incluir medir la propiedad usando un microscopio. Monitorizar una propiedad de la composicion puede incluir monitorizar la propiedad usando fotograffa fija o pelfculas. La fotograffa o pelfculas pueden estar en medio de pelfcula o forma digital. Monitorizar una propiedad puede incluir escanear, por ejemplo por IRM o TAC.
45 Promover la mielinizacion, remielinizacion o diferenciacion de celulas progenitoras de oligodendrocitos puede prevenir o puede tratar una afeccion patologica o sfntoma en un mamffero. Una serie de enfermedades o trastornos implican desmielinizacion del sistema nervioso central o periferico, que puede aparecer por una serie de razones tales como disfuncion inmunitaria como en esclerosis multiple, encefalomielitis, sfndrome de Guillain-Barre, polineuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica (PDIC), mielitis transversal y neuritis optica; desmielinizacion 50 debida a lesion tal como lesion de la medula espinal, lesion cerebral traumatica, apoplejfa, neuropatfa optica isquemica aguda u otra isquemia, paralisis cerebral, neuropatfa (p.ej., neuropatfa debida a diabetes, insuficiencia renal cronica, hipotiroidismo, insuficiencia hepatica o compresion del nervio), lesion postradiacion y mielosis central pontina (MCP); afecciones hereditarias tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), sfndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de 55 Alexander, ataxia de Friedreich, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, sfndrome de Bassen-Kornzweig, leucodistofia metacromatica (LDM), adrenoleucodistrofia y dano nervioso debido a anemia perniciosa; infeccion vfrica tal como leucoencefalopatfa multifocal progresiva (LMP), enfermedad de Lyme o tabes dorsal debido a sffilis no tratada; exposicion toxica debida a alcoholismo cronico (que es una posible causa de la enfermedad de Marchiafava-Bignami), quimioterapia o exposicion a productos qufmicos tales como organofosfatos; o deficiencias
dieteticas tales como deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina E y deficiencia de cobre. Algunos trastornos de desmielinizacion pueden tener causas desconocidas o multiples tales como neuralgia del trigemino, enfermedad de Marchiafava-Bignami y paralisis de Bell. Ademas, la desmielinizacion puede contribuir al dolor neuropatico. Se espera que los compuestos y sales descritos en la presente memoria sean utiles en el tratamiento 5 de trastornos de desmielinizacion.
Puesto que el LPA es un factor proinflamatorio que reduce la cantidad de LPA producida al inhibir ATX, es util para tratar trastornos inflamatorios tales como asma, alergias, artritis, neuropatfas inflamatorias, rechazo de trasplante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso, psoriasis, una afeccion intestinal inflamatoria y diabetes.
10
Se ha mostrado que el LPA esta implicado en la curacion de heridas y estimula la proliferacion y migracion de celulas endoteliales, promoviendo procesos tales como la angiogenesis. Sin embargo, estos mismos procesos cuando estan desregulados pueden promover el crecimiento y metastasis tumorales, y se cree que el LPA contribuye al desarrollo, progresion y metastasis de varios tipos de cancer, incluyendo canceres de ovario, prostata, 15 melanoma, mama, cabeza y cuello (vease Gendaszewska-Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2): 227240). Ademas, puesto que la ATX se localiza fuera de la celula en circulacion, se espera que los inhibidores de ATX sean de mas beneficio fuera de la celula. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de ATX sean utiles para tratar el cancer, particularmente canceres multifarmacorresistentes (MFR) donde los mecanismos de flujo de salida de farmaco son la mayor contribucion a la farmacorresistencia.
20
Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, formulado como una composicion farmaceutica y administrado a un hospedador mamffero, tal como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas para la ruta de administracion elegida, p.ej. por via oral o parenteral, como gotas oculares, por vfas intravenosa, intramuscular, topica o subcutanea.
25
Por tanto, el compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden administrarse por via sistemica, p.ej. por via oral, en combinacion con un vehfculo farmaceuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehfculo comestible asimilable. Pueden encerrarse en capsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden incorporarse directamente a la comida de la dieta del paciente. Para 30 administracion terapeutica oral, el compuesto activo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede combinarse con uno o mas excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, pastillas para chupar, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes u obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deberfan contener al menos aproximadamente un 0,1 % de compuesto activo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variar, por supuesto, y puede estar 35 convenientemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60 % del peso de una forma de dosificacion unitaria dada. La cantidad de compuesto activo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en tales composiciones terapeuticamente utiles puede ser tal que se obtenga un nivel de dosificacion efectivo.
Los comprimidos, pastillas para chupar, pfldoras, capsulas y similares pueden incluir lo siguiente: aglutinantes tales 40 como goma de tragacanto, goma arabiga, almidon de mafz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como almidon de mafz, almidon de patata, acido algfnico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; o puede anadirse un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente aromatizante tal como menta piperita, aceite de gualteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificacion unitaria es una capsula, puede contener, ademas de materiales del tipo anterior, un vehfculo lfquido tal 45 como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes diversos otros materiales como recubrimientos o modificar de otro modo la forma ffsica de la forma de dosificacion unitaria solida. Por ejemplo, los comprimidos, pfldoras o capsulas pueden estar recubiertos con gelatina, cera, goma laca o azucar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil- o propilparabenos como conservantes, un tinte y aromatizante tal como aroma de cereza 50 o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparacion de cualquier forma de dosificacion unitaria deberfa ser farmaceuticamente aceptable y no toxico en las cantidades empleadas. Ademas, el compuesto activo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden incorporarse a preparaciones y dispositivos de liberacion prolongada.
55 El compuesto activo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden administrarse tambien por via intravenosa o intraperitoneal, por infusion o inyeccion. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden prepararse en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no toxico. Las dispersiones pueden prepararse tambien en glicerol, polietilenglicoles lfquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el
crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificacion farmaceuticas ejemplares para inyeccion o infusion pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas esteriles o polvos esteriles que comprende el ingrediente activo que estan adaptadas para la 5 preparacion externporanea de soluciones o dispersiones inyectables o infusibles esteriles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificacion definitiva deberfa ser esteril, fluida y estable en las condiciones de fabricacion y almacenamiento. El vehfculo lfquido puede ser un disolvente o medio de dispersion lfquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles lfquidos y similares), aceites vegetales o esteres de glicerilo no toxicos y mezclas de los mismos. 10 Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante la formacion de liposomas, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La prevencion de la accion de microorganismos puede causarse por diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico o timerosal y similares. En muchos casos, se incluiran agentes isotonicos, por ejemplo azucares, tampones o cloruro de sodio. Puede causarse la absorcion prolongada de 15 las composiciones inyectables por el uso de composiciones de agentes que retardan la absorcion, por ejemplo monoestearato de aluminio o gelatina.
Pueden prepararse soluciones inyectables esteriles incorporando el compuesto activo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la cantidad requerida al disolvente apropiado con diversos otros ingredientes enumerados 20 anteriormente, segun se requieran, seguido de esterilizacion por filtracion. En el caso de polvos esteriles para la preparacion de soluciones inyectables esteriles, los procedimientos de preparacion pueden ser tecnicas de secado a vacfo y liofilizacion, que pueden procurar un polvo del ingrediente activo mas cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones anteriormente esterilizadas por filtracion.
25 Para administracion topica, puede aplicarse un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en forma pura, p.ej. cuando son lfquidos. Sin embargo, puede ser deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinacion con un vehfculo dermatologicamente aceptable, que puede ser un solido o un lfquido.
30 Los vehfculos solidos ejemplares pueden incluir solidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sflice, alumina y similares. Los vehfculos lfquidos utiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o combinaciones de agua-alcohol/glicol, en que los presentes compuestos y sales pueden disolverse o dispersarse a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no toxicos. Pueden anadirse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las 35 composiciones lfquidas resultantes pueden aplicarse con almohadillas absorbentes, usarse para impregnar vendajes y otros apositos, o pulverizarse sobre el area afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol.
Pueden emplearse tambien espesantes tales como polfmeros sinteticos, acidos grasos, sales o esteres de acidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con vehfculos lfquidos, 40 formando pastas, geles, pomadas, jabones y similares untables, para aplicacion directamente a la piel del usuario.
Los ejemplos de composiciones dermatologicas utiles que pueden usarse para suministrar los compuestos de formula (l), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, a la piel son conocidos en la materia; por ejemplo veanse Jacquet et al. (patente de EE.UU. n° 4.608.392), Geria (patente de EE.UU. n° 4.992.478), Smith et al. 45 (patente de EE.UU. n° 4.559.157) y Wortzman (patente de EE.UU. n° 4.820.508).
Las dosificaciones utiles de los compuestos de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden determinarse comparando su actividad in vitro y actividad in vivo en modelos animales. Los procedimientos para la extrapolacion de las dosificaciones efectivas en ratones, y otros animales, a seres humanos son conocidos 50 en la materia; por ejemplo vease la patente de EE.UU. n° 4.938.949.
Generalmente, la concentracion del compuesto o compuestos de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en una composicion lfquida tal como una locion, puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 % en peso, tal como aproximadamente 0,5-10 % en peso. La concentracion en una 55 composicion semisolida o solida tal como un gel o un polvo puede ser de aproximadamente 0,1- 5 % en peso, tal como de aproximadamente 0,5-2,5 % en peso basada en el peso total de la composicion.
La cantidad del compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, requerida para uso en el tratamiento puede variar no solo con la sal particular seleccionada, sino tambien con la via de administracion, la naturaleza de la
afeccion que se este tratando y la edad y estado del paciente, y puede estar en ultima instancia a discrecion del facultativo o medico a cargo. Sin embargo, en general una dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al dfa.
5 El compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede administrate convenientemente en forma de dosificacion unitaria; por ejemplo que contiene de 0,01 a 10 mg, o de 0,05 a 1 mg, de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria. En algunas realizaciones, puede ser adecuada una dosis de 5 mg/kg o menor.
El ingrediente activo puede administrarse para conseguir una concentracion plasmatica maxima deseada del 10 compuesto activo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La concentracion plasmatica maxima deseada puede ser de aproximadamente 0,5 pM a aproximadamente 75 pM, tal como de aproximadamente 1 pM a 50 pM, o de aproximadamente 2 pM a aproximadamente 30 pM. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la inyeccion intravenosa de una solucion de 0,05 a 5 % del ingrediente activo, opcionalmente en solucion salina, o administrarse por via oral en forma de bolo que contiene entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg del ingrediente 15 activo.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como 2, 3, 4 o mas subdosis al dfa. La subdosis misma puede dividirse adicionalmente, p.ej. en una serie de administraciones espaciadas discretamente en el espacio, tal como multiples 20 inhalaciones de un insuflador o por aplicacion de una pluralidad de gotas en el ojo.
El procedimiento divulgado puede incluir un kit que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y material explicativo que puede describir la administracion del compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion que comprende el compuesto, o una sal 25 farmaceuticamente aceptable del mismo, a una celula o un sujeto. Esto deberfa considerarse que incluye otras realizaciones de kits que sean conocidas por los especialistas en la materia, tales como un kit que comprende un disolvente (tal como esteril) para disolver o suspender el compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o composicion antes de administrar el compuesto o composicion a una celula o un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un ser humano.
30
De acuerdo con los procedimientos divulgados, como se describen anteriormente o como se discuten en los Ejemplos siguientes, pueden emplearse tecnicas qufmicas, celulares, histoqufmicas, bioqufmicas, de biologfa molecular, microbiologfa e in vivo convencionales que son conocidas por los especialistas en la materia. Tales tecnicas se explican completamente en la bibliograffa.
35
EJEMPLOS
Los compuestos de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando los procedimientos generales y procedimientos siguientes. Se 40 apreciara que cuando se dan condiciones de proceso tfpicas o preferidas (es decir, temperaturas de reaccion, tiempos, relaciones molares de reactantes, disolventes, presiones, etc.), pueden usarse tambien otras condiciones de proceso a menos que se afirme otra cosa. Las condiciones optimas de reaccion pueden variar con los reactantes o disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden determinarse por un especialista en la materia mediante procedimientos de optimizacion rutinarios.
45
Adicionalmente, como resultara evidente para los especialistas en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para prevenir que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, asf como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares, son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, se describen 50 numerosos grupos protectores en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias citadas en el mismo.
Ademas, los compuestos de formula (I) pueden contener uno o mas centros quirales. Por consiguiente, si se desea, tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisomeros puros, es decir, como enantiomeros o 55 diastereomeros individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisomero. Todos tales estereoisomeros (y mezclas enriquecidas) estan incluidos, a menos que se indique otra cosa. Los estereoisomeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse usando, por ejemplo, materiales de partida opticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la materia. Como alternativa, las mezclas racemicas de tales compuestos pueden prepararse usando, por ejemplo, cromatograffa de columna quiral, agentes de resolucion quiral y similares.
Los compuestos de formula (I) pueden prepararse mediante los protocolos sinteticos ilustrados en el Esquema 1, donde X, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, L, L1 y A son como se definen en la presente memoria, Hal es un halogeno y LG es un grupo saliente tal como halogeno o un grupo funcional adecuado para una reaccion de acoplamiento, tal como 5 un doble o triple enlace.
imagen21
Se hace reaccionar el compuesto 1-1 con al menos una cantidad estequiometrica, y en algunas realizaciones un 10 exceso, de compuesto 1-2. La reaccion se realiza tfpicamente en condiciones de acoplamiento convencionales bien conocidas en la materia. En una realizacion, se realiza la reaccion con el uso de un agente de acoplamiento tal como DIAD en presencia de PPh3 en un disolvente adecuado tal como tolueno. Se continua la reaccion hasta terminacion sustancial, que aparece tfpicamente al cabo de aproximadamente 1 a 12 horas. Tras la terminacion de la reaccion, puede recuperarse el compuesto 1-3 mediante tecnicas convencionales tales como neutralizacion, extraccion, 15 precipitacion, cromatograffa, filtracion y similares.
Se hace reaccionar entonces un compuesto halogenado 1-3, en algunas realizaciones un compuesto bromado, con un derivado de acido boronico apropiadamente sustituido de formula B(OH)2-L-A (compuesto 1-4), o un ester boronico del mismo, en un disolvente inerte, por ejemplo 1,4-dixoano acuoso, en presencia de una base debil, por 20 ejemplo carbonato de potasio o bicarbonato de sodio. En algunas realizaciones, se realiza la reaccion en presencia de un catalizador metalico con un ligando apropiado, por ejemplo diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) o [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), a una temperatura elevada (p.ej., 90-170 °C), durante
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas. Tras la terminacion de la reaccion, puede recuperarse el compuesto 1-5 mediante tecnicas convencionales tales como neutralizacion, extraccion, precipitacion, cromatograffa, 25 filtracion y similares.
Se apreciara que el sustituyente -L-R2 puede modificarse o anadirse al anillo A despues (como se muestra en el Esquema 1) o antes de la adicion del resto -L-A. El resto -L-R2 puede acoplarse con el compuesto 1-5 en condiciones de reaccion de sustitucion con un reactivo apropiado de formula LG-L1-R2 (donde LG es un grupo 30 saliente tal como halogeno, hidroxilo, alcoxi y similares, o un grupo funcional adecuado para una reaccion de acoplamiento, tal como un doble o triple enlace) como se muestra en el Esquema 1. Las condiciones de reaccion de sustitucion tfpicas incluyen la presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, trietilamina y similares, en un disolvente aprotico tal como N,N-dimetilformamida, y opcionalmente a una temperatura elevada de aproximadamente 100-150 °C, o en un microondas. Tras la terminacion de la reaccion, 35 pueden recuperarse los compuestos de formula (I) mediante tecnicas convencionales tales como neutralizacion, extraccion, precipitacion, cromatograffa, filtracion y similares.
Lista de abreviaturas y acronimos
Abreviatura
Significado
°C
Grado Celsius
Ac
Acetato
Abreviatura
Significado
atm
Atmosfera
ATX
Autotaxina
BINAP
2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
BOC
ferc-butoxicarbonilo
s a
Singlete ancho
BSA
Seroalbumina bovina
Bu
Butilo
cat
Cantidad catalftica
CNTF
Factor neurotrofico ciliar
conc
Concentrado
Cy
Ciclohexilo
d
Doblete
d
Dfa
dba
Dibencilidenacetona
DCE
Dicloroethano
DCM
Diclorometano
dd
Doblete de dobletes
H2Odd
Agua bidestilada
DIAD
Azodicarboxilato de diisopropilo
DMEM
Medio de Eagle modificado por Dulbecco
DMF
Dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfoxido
ADNasa
Desoxirribonucleasa
dppf
1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
AE
Acetato de etilo
o m Ul o
Concentracion efectiva semimaxima
o m CD o
Concentracion efectiva maxima al 80 %
EGTA
Acido etilenglicoltetraacetico
Emax
Efecto posible maximo
Eq
Equivalentes
ESI-MS
lonizacion por electropulverizacion
Et
Etilo
g
Gramos
h/H
Horas
HBSS
Solucion salina tamponada de Hank
HEPES
Acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonico
Abreviatura
Significado
HPCD
Hidroxipropil-p-ciclodextrina
HPLC
Cromatograffa lfquida de alta resolucion
Hz
Hercio
CI50
Concentracion inhibidora semimaxima
Ul/ui
Unidad internacional
J
Constante de acoplamiento
kDa
Kilodalton
kg
Kilogramo
l
Litro
LCMS
Cromatograffa lfquida-espectrometrfa de masas
LPA
Acido lisofosfatfdico
LPC
Lisolecitina
LPLD
Lisofosfolipasa D
m
Multiplete
M
Molar
m
Multiplete
m/z
Relacion de masa a carga
M+H
Masa maxima mas hidrogeno
MAG
Glicoprotefna asociada a mielina
MBP
Protefna basica de mielina
Me
Metilo
mg
Miligramo
MHz
Megahercio
min
Minuto
ml
Mililitro
mM
Milimolar
mm
Milfmetro
mmol
Milimol
MOG
Glicoprotefna oligodendrocftica de mielina
mol
Mol
MS
Espectrometrfa de masas
Ms
Metanosulfonilo
MSD
Meso Scale Discovery-R
MW
Microondas
N
Normal
nl
Nanolitro
Abreviatura
Significado
nm
Nanometro
RMN
Resonancia magnetica nuclear
CPO
Celulas precursoras de oligodendrocitos
PAGE
Electroforesis en gel de poliacrilamida
PBS
Solucion salina tamponada con fosfato
EP
Eter de petroleo
PFA
Paraformaldehfdo
Ph
Fenilo
pmol
Picomol
prep
Preparativo
c
Cuartete
rpm
Revoluciones por minuto
rpm
Revoluciones por minuto
ta
Temperatura ambiente
S
Singlete
s.c.
Subcutaneo
SDS
Dodecilsulfato de sodio
s
Segundo
t
Triplete
t-Bu
ferc-Butilo
TFA
Acido trifluoroacetico
THF
Tetrahidrofurano
Y
Rendimiento
6
Desplazamiento qufmico
pg
Microgramo
Ml
Microlitro
pM
Micromolar
pm
Micrometro
Intermedio 1: 1-Bromo-4-(octiloxi)benceno
imagen22
imagen23
Br
Se anadio gota a gota DIAD (18,8 g, 93,0 mmol, 2,0 eq) a 0 °C a una mezcla de 4-bromofenol (8,0 g, 46,5 mmol, 1,0 eq), octan-1-ol (7,25 g, 55,8 mmol, 1,2 eq) y PPh3 (24,4 g, 93,0 mmol, 2,0 eq) en tolueno (50 ml). Se agito la mezcla de reaccion a ta durante 3 horas. Se retiro entonces el disolvente a presion reducida, dando el producto del tftulo bruto, que se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice, eluyendo con eter de petroleo para suministrar
el compuesto diana 1-bromo-4-(octiloxi)benceno en forma de un aceite incoloro (7,0 g, 53 % de rendimiento). LCMS: m/z 285,1 [M+H]+; 1H NMR (CDCla, 400 MHz) 5: 7.38-7.34 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.801.73 (m, 2H), 1.46-1.28 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
5 Intermedio 2: 1-Bromo-4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)benceno
imagen24
^O"0b
DIAD (2,0 eq) PPh3(2,0 eq) EtjVI (1,2 eq)
THF, 0 °C-ta, 16 h
Y: 43%
imagen25
Se anadio gota a gota DIAD (27,1 g, 133,8 mmol, 2,0 eq) 0 °C a una mezcla de 4-bromofenol (11,5 g, 66,9 mmol, 1,0 10 eq), cis-4-terc-butilciclohexanol (12,5 g, 80,2 mmol, 1,2 eq), PPh3 (35 g, 133,8 mmol, 2,0 eq) y trietilamina (8,1 g, 80,3 mol, 1,2 eq) en THF (100 ml). Se dejo calentar la mezcla hasta ta y se agito durante 16 horas. Se retiro entonces el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna en gel de sflice, eluyendo con eter de petroleo para suministrar el compuesto diana 1-bromo-4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)benceno en forma de un solido blanco (9,0 g, 43 % de rendimiento). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5: 7.35-7.33 (m, 2H), 6.7815 6.76 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 3H), 0.87(s, 9H).
Intermedio 3: 3-(4-(Octiloxi)fenil)piridina
20
imagen26
Se calento a 90 °C una mezcla de 1-bromo-4-(octiloxi)benceno (1,1 g, 3,87 mmol, 1,0 eq), acido piridin-3-ilboronico (476 mg, 3,87 mmol, 1,0 eq), Pd(dppf)ChDCM (310 mg, 0,38 mmol, 0,1 eq) y K2CO3 (1,07 g, 7,74 mmol, 2,0 eq) en disolventes mixtos (1,4-dioxano/H2O, 4/1, 9 ml) y se agito durante 2 horas bajo atmosfera de N2. Despues de enfriar 25 a ta, se retiraron los disolventes a vacfo y se suspendio el residuo en AcOEt (10 ml), seguido de filtracion. Se concentro el filtrado a presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna en gel de sflice (eter de petroleo/AcOEt= 10/1), dando el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (498 mg, 50 % de rendimiento). LCMS: m/z 284,1 [M+H]+; RMN-1H (400 MHz, CDCfj) 5: 8,84 (s, 1H), 8,56 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,01 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,02 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,51-1,27 30 (m, 10H), 0,92-0,89 (t, J= 6,8 Hz, 3H).
Intermedio 4: 3-(4-(Octiloxi)fenil)piperidina
imagen27
35
Se anadio PtO2 (48 mg, 0,2 mmol, 0,1 eq) a una mezcla de 3-(4-(octiloxi)fenil)piridina (600 mg, 2,12 mmol, 1,0 eq) y HCl conc. (60 mg, 0,6 mmol, 0,3 eq) en MeOH (3 ml)). Se purgo la mezcla con H2 tres veces y se agito entonces a ta durante 4 horas. Se filtro entonces la mezcla y se concentro el filtrado a vacfo. Se purifico el residuo por HPLC prep (MeOH/H2O de 30 % a 95 %, que contiene TFA al 0,05 %), dando el compuesto del tftulo en forma de un solido 40 blanco (364 mg, 60 % de rendimiento). RMN-1H (400 MHz, CDCfj) 5: 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,44 (s a, 2H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,86 (s a, 2H), 2,08-2,00 (m, 4H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,46-1,28 (m, 10H), 0,90-0,87 (m, 3H).
Intermedio 5: 3-(3-(4-(Octiloxi)fenil)piperidin-1-il)propanoato de etilo 45
imagen28
Se calento a reflujo durante 16 horas una mezcla agitada de 3-(4-(octiloxi)fenil)piperidina (140 mg, 0,48 mmol, 1,0 eq), acrilato de etilo (71,5 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq) y Cs2CO3 (312 mg, 0,96 mol, 2,0 eq) en CH3CN (3 ml). Despues 5 de enfriar a ta, se filtro la mezcla, se concentro el filtrado a vacfo y se purifico el residuo por HPLC prep (MeOH/H2O de 30 % a 95 %, que contenfa TFA al 0,05 %), dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (56 mg, 30 % de rendimiento). LCMS: m/z 390,2 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 1
10
Acido 3-(3-(4-(octiloxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico (Compuesto 5)
imagen29
15 Se anadio LiOH-^O (10 mg, 0,26 mmol, 2,0 eq) a una mezcla de 3-(3-(4-(octiloxi)fenil)piperidin-1 -il)propanoato de etilo (50 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq) en disolventes mixtos (THF/H2O, 8/1, 2 ml). Se agito la mezcla a ta durante 16 h. Se ajusto entonces la mezcla de reaccion a pH= 6 con HCl ac. Se retiro el disolvente a vacfo y se purifico el residuo por pre-HPLC (MeOH/H2O de 30 % a 95 %, que contiene TFA al 0,05 %), dando acido 3-(3-(4-(octiloxi)fenil)piperidin-1- il)propanoico en forma de un aceite incoloro (14 mg, 30 % de rendimiento). LCMS: m/z 362,3 [M+H]+; 1H NmR (400 20 MHz, CD3OD) 5: 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06-2.74 (m, 5H), 2.11-1.72 (m, 6H), 1.49-1.32 (m, 10H), 0.93-0.89 (m, 3H).
Intermedio 6: 4-(3-(4-(Octiloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoato de etilo
25
imagen30
Se anadio 4-bromobutanoato de etilo (74 g, 0,38 mol, 1,1 eq) a una mezcla agitada de 3-(4-(octiloxi)fenil)piperidina (100 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq) y Cs2CO3 (228 mg, 0,7 mol, 2,0 eq) en CH3CN (3 ml). Se calento la mezcla a reflujo 30 durante 16 horas. Despues de enfriar a ta, se filtro la mezcla, se concentro el filtrado a vacfo y se purifico el residuo por HPLC prep (MeOH/H2O de 30 % a 95 %, que contiene TFA al 0,05 %), dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (56 mg, 40 % de rendimiento). LCMS: m/z 404,1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 2
35
Acido 4-(3-(4-(octiloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico (compuesto 6)
imagen31
40 Usando condiciones de hidrolisis estandares como se describe en el ejemplo 1, se obtuvo acido 4-(3-(4- (octiloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico en forma de un aceite amarillo (30 mg, 40 % de rendimiento). LCMS: m/z 376,3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 3H), 2.46 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.10-1.71 (m, 8H), 1.50-1.31 (m,
10H), 0.92-0.89 (m, 3H).
Intermedio 7: 3-(4-(trans-4-ferc-Butilciclohexiloxi)fenil)piridina
5
imagen32
Se preparo 3-(4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)piridina usando las mismas condiciones que para 3-(4- (octiloxi)fenil)piridina como en el intermedio 3. Se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (130 mg, 65 % de rendimiento). LCMS m/z 310,2 [M+H]+; RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,54 10 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,50-7,48 (dd, J = 6,4 1,6 Hz, 2H), 7,34-7,26 (m, 1H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,18-4,16 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,44-1,40 (m, 2H), 1,16-1,08 (m, 3H), 0,89 (s, 9H).
Intermedio 8: 3-(4-(trans-4-terc-Butilciclohexiloxi)fenil)piperidina
15
imagen33
Se preparo 3-(4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)piperidina usando las mismas condiciones que para 3-(4- (octiloxi)fenil)piperidina en el intermedio 4. Se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (80 mg, 40 % de rendimiento). LCMS m/z 316,2 [M+H]+; RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,91 (s a, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 20 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,47-3,42 (m, 2H), 3,40-2,84 (m, 3H), 2,18-1,84 (m, 7H), 1,67-1,63 (m, 1H), 1,41-1,32 (m, 2H), 1,17-1,05 (m, 3H), 0,87 (s, 9H).
Ejemplo 3
25 Acido 3-(3-(4-(trans-4-ferc-butilciclohexiloxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico (compuesto 3)
imagen34
Usando las mismas condiciones que para 4-(3-(4-(octiloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoato de etilo en el intermedio 6, se 30 obtuvo 3-(3-(4-(trans-4-ferc-butilciclohexiloxi)fenil)piperidin-1-il)propanoato de etilo en forma de un aceite amarillo (42 mg, 42 % de rendimiento). LCMS m/z 416,2 [M+H]+.
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (13 mg, 40 % de rendimiento). LCMS m/z 388.3 [M+H]+; RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 5: 7,19 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,88 35 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,16-4,15 (m, 1H), 3,60-3,37 (m, 2H), 3,36-3,33 (m, 2H), 3,03-2,99 (m, 3H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,18-1,86 (m, 8H), 1,35-1,11 (m, 5H), 0,90 (s, 9H).
Ejemplo 4
40 Acido 4-(3-(4-(cis-4-ferc-butilciclohexiloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico (compuesto 4)
imagen35
Y: 71 %
Usando las mismas condiciones que para 4-(3-(4-(octiloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoato de etilo en el intermedio 6, se obtuvo 4-(3-(4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoato de etilo en forma de un aceite amarillo (67 mg, 71 % de rendimiento). LCMS m/z 430,2 [M+h]+.
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (22 mg, 37 % de rendimiento). LCMS m/z 402,3 [M+H]+; RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 5: 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,16-4,14 (m, 1H), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 2H), 3,01-2,96 (m, 3H), 2,48-2,45 (m, 2H), 2,18-1,86 (m, 10H), 1,36-1,08 (m, 5H), 0,90 (s, 9H).
10
Intermedio 9: 1-Bromo-3-(octiloxi)benceno
imagen36
15 Se agito a ta durante 1 h una mezcla de 3-bromofenol (1,9 g, 10,9 mmol, 1,0 eq), octan-1-ol (1,4 g, 10,9 mmol, 1,0 eq), Et3N (1,3 g, 13,1 mmol, 1,2 eq) y PPh3 (5,7 g, 21,8 mmol, 2,0 eq) en THF (10 ml). Se anadio entonces gota a gota DIAD (4,4 g, 21,8 mmol, 2,0 eq) a 0 °C. Se agito la mezcla a ta durante otras 16 h. Se retiro entonces el disolvente y se purifico el residuo por cromatograffa en columna (EP/AE= 8/1), dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (2,2 g, 70 % de rendimiento). LCMS m/z 285,1 [M+H]+.
20
Intermedio 10: 3-(3-(Octiloxi)fenil)piridina
imagen37
imagen38
Pd{dppf)CI2 (0,1 eq)
NasCOs (2,0 eq)
tolueno/E10H/H20, 100 °C, S h
Y: 60%
imagen39
25 Se calento a 100 °C una mezcla de 1-bromo-3-(octiloxi)benceno (1,4 g, 4,9 mmol, 1,0 eq), acido piridin-3-ilboronico (723 mg, 5,9 mmol, 1,2 eq), Na2CO3 (1,0 g, 9,8 mmol, 2,0 eq) y Pd(dppf)ChDCM (400 mg, 0,5 mmol, 0,1 eq) en disolventes mixtos (tolueno/EtOH/H2O, 4/2/1, 10 ml) y se agito durante 8 h bajo atmosfera de N2. Despues de enfriar a ta, se filtro la mezcla resultante, se diluyo el filtrado con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. 30 Se evaporo el disolvente a presion reducida dando el residuo, que se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (EP/AE= 10/1), dando el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (837 mg, 60 % de rendimiento). LCMS m/z 284,1 [M+H]+.
Intermedio 11: 3-(3-(Octiloxi)fenil)piperidina 35
imagen40
Se anadio PtO2 (43 mg, 0,18 mmol, 0,1 eq) a una mezcla de 3-(3-(octiloxi)fenil)piridina (500 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq) y 40 HCl conc. (cat) en MeOH (3 ml). Se purgo la mezcla con H2 tres veces y se agito entonces a ta durante 5 h. Se filtro entonces la mezcla y se concentro el filtrado a vacfo, dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (400 mg, 78 % de rendimiento). LCMS m/z 290,1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 5
Acido 3-(3-(3-(octiloxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico (compuesto 49)
imagen41
Se calento a reflujo durante 16 h una mezcla agitada de 3-(3-(octiloxi)fenil)piperidina (100 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq), acrilato de etilo (70 mg, 0,7 mmol, 2,0 eq) y Cs2CO3 (228 mg, 0,70 mmol, 2,0 eq) en CH3CN (3 ml). Despues de 5 enfriar a ta, se filtro la mezcla. Se concentro el filtrado a vacfo y se purifico el residuo por HPLC prep (MeCN/H2O de 30 % a 95 %, que contiene TFA al 0,05 %), dando 3-(3-(3-(octiloxi)fenil)piperidin-1-il)propanoato de etilo en forma de un aceite amarillo (36 mg, 27 % de rendimiento). LCMS m/z 390,3 [M+H]+.
Siguiendo condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (30 10 mg, 91 % de rendimiento). LCMS m/z 362,3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.16-7.12 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 3H), 3.85 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.26 (bs, 2H), 2.97-2.89 (m, 3H), 2.55 (bs, 2H), 1.96-1.89 (m, 3H), 1.69-1.62 (m, 3H), 1.38-1.33 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 8H), 0.80 (t, J= 6.4 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 6
15
Acido 4-(3-(3-(octiloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico (compuesto 50)
imagen42
20
Usando las mismas condiciones que para 4-(3-(4-(octiloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoato de etilo en el intermedio 6, 4- (3-(3-(octiloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoato de etilo en forma de un aceite amarillo (46 mg, 22 % de rendimiento). LCMS m/z 404,2 [M+H]+.
25 Siguiendo condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (25 mg, 60 % de rendimiento). LCMS m/z 376,3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.26-7.22 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 3H), 3.96 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.13-2.83 (m, 5H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 5H), 1.80-1.69 (m, 3H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 8H), 0.92-0.86(m, 3H).
30 Intermedio 12: 3-(3-((trans-4-(terc-Butil)ciclohexil)oxi)fenil)piridina
imagen43
Se preparo el compuesto del titulo usando el mismo procedimiento que para el intermedio 3, en forma de un aceite 35 amarillo (200 mg, 61 % de rendimiento). LCMS m/z 310.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDChs) 5: 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59-8.58 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.94-6.93 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
Intermedio 13: 3-(3-((trans-4-(ferc-Butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidina
40
imagen44
Se preparo el compuesto del titulo usando el mismo procedimiento que para el intermedio 4, en forma de un aceite amarillo (83 mg, 41 % de rendimiento). LCMS m/z 316,3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDChs) 5: 9.38 (bs, 1H), 7.20
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 3H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.48 (bs, 2H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.17
2.00 (m, 5H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.19-1.03 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
Ejemplo 7
5
Acido 3-(3-(3-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico (compuesto 18)
imagen45
10 Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 5, 3-(3-(3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1- il)propanoato de etilo en forma de un aceite amarillo (237 mg, 62 % de rendimiento). LCMS m/z 416,3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 7.15 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75-6.67 (m, 3H), 4.11-4.02 (m, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 5H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.17 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 1.11-0.96 (m, 3H), 0.85 (s, 9H).
15 Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (142 mg, 76 % de rendimiento). LCMS m/z 388,3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 7.22 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.836.79 (m, 3H), 4.22-4.20 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.04-2.89 (m, 3H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 5H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.30-1.03 (m, 5H), 0.86 (s, 9H).
20 Ejemplo 8
Acido 4-(3-(3-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)pipendin-1-il)butanoico (compuesto 19)
imagen46
25
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 6, se obtuvo 4-(3-(3-((trans-4-(terc-butil))piperidin-1- il)butanoato de etilo en forma de un aceite amarillo (267 mg, 71 % de rendimiento). LCMS m/z 430,3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 7.15 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 3H), 4.08-4.02 (m, 3H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.15-3.01 30 (m, 3H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.35 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.12-1.95 (m, 7H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.361.26 (m, 2H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.12-0.99 (m, 3H), 0.85 (s, 9H).
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (117 mg, 76 % de rendimiento). LCMS m/z 402,3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 7.21 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.8335 6.79 (m, 3H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 4H), 2.77-2.76 (m, 1H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 7H), 1.30-1.28 (m, 1H), 1.26-1.03 (m, 5H), 0.86 (s, 9H).
Intermedio 14: 3-(4-(Octiloxi)fenil)ciclohex-2-enona
40
imagen47
Se anadio gota a gota n-BuLi (3,7 ml, 5,93 mmol, 1,2 eq) a una solucion agitada de 1-bromo-4-(octiloxi)benceno (1.4 g, 4,94 mmol, 1,0 eq) en THF anhidro (25 ml) a -78 °C bajo atmosfera de N2. Despues de la adicion, se dejo agitar la mezcla durante 1 h. Se anadio entonces 3-etoxiciclohex-2-enona (761 mg, 5,43 mmol, 1,1 eq). Se dejo agitar la 45 mezcla resultante durante 1 h adicional y se inactivo entonces la reaccion con HCl diluido (6,0 N, 4,9 ml, 29,4 mmol,
6,0 eq), se dejo calentar la solucion resultante a ta y se agito durante 16 h. Se extrajo la mezcla con AcOEt (50 ml x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacio. Se purifico el residuo por cromatografia en columna en gel de silice (eter de petroleo/AcOEt= 10:1), dando el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo (400 mg, 27 % de rendimiento). LCMS m/z 301,1 [M+1]+.
Intermedio 15: 3-Etoxiciclohex-2-enona
| Hz, Pd/C J
j ":j 0 AcOEt.ta.2li I j 0
C..H- -O Y:6°% C.H ,0
5
Se purgo con H2 tres veces una mezcla de 3-(4-(octiloxi)fenil)ciclohex-2-enona (250 mg, 0,83 mmol, 1,0 eq) y Pd/C (50 mg, 0,17 mmol, 0,2 eq) en AcOEt (2 ml) y se agito entonces a ta durante 2 h bajo atmosfera de H2. Se filtro entonces la mezcla y se concentro el filtrado a vacfo, dando el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (150 mg, 60 % de rendimiento), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS m/z 303,2 [M+1]+.
10
Intermedio 16: 1-(3-(4-(Octiloxi)fenil)ciclohexil)piperidin-4-carboxilato de etilo
HN
] ° COOCnHs
CqH 17O CgH 17O COOC2H5
NaBH (OAc)g (2,0 eq)
HOAc (3,0 eq)
OCM.reflujo, 16 h
Y: 50%
imagen48
15 Se calento a reflujo durante 30 min una mezcla de 3-(4-(octiloxi)fenil)ciclohexanona (150 mg, 0,50 mmol, 1,0 eq), piperidin-4-carboxilato de etilo (94 mg, 0,60 mmol, 1,2 eq) y HOAc (90 mg, 1,5 mmol, 3,0 eq) en DCM (5 ml). Se anadio entonces NaBH(OAc)3 (212 mg, 1,0 mmol, 2,0 eq) y se calento a reflujo la mezcla durante otras 16 h. Despues de enfriar a ta, se inactivo la reaccion con NaHCOa acuoso saturado (1 ml) y se ajusto la mezcla a pH= 8 con NaHCO3 acuoso saturado. Se diluyo la mezcla resultante con DCM (20 ml), se lavo con H2O (10 ml X 3) y se 20 seco sobre Na2SO4 anhidro. Se concentro la fase organica a vacfo y se purifico por HPLC prep (MeOH/H2O de 30 % a 95 %, que contiene TFA al 0,05 %), dando el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (110 mg, 50 % de rendimiento). LCMS m/z 444,2 [M+1]+.
Ejemplo de referencia 9
25
Acido 1-(3-(4-(octiloxi)fenil)ciclohexil)piperidin-4-carboxflico (compuesto 16)
imagen49
30 Usando condiciones de hidrolisis estandares, y purificando por HPLC prep (MeOH/H2O de 30 % a 95 %, que contiene TFA al 0,05 %), se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (35 mg, 34 % de rendimiento). LCMS m/z 416,4 [M+1]+; RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 5: 7,27-7,16 (m, 2H), 6,90-6,84 (m, 2H), 3,973,93 (m, 2H), 3,49 (s a, 2H), 3,14-3,06 (m, 3H), 2,68-2,38 (m, 2H), 2,20-1,57 (m, 12H), 1,49-1,31 (m, 12H), 0,93-0,90 (m, 3H).
35
Intermedio 17: 3-(4-(trans-4-ferc-Butilciclohexiloxi)fenil)ciclohex-2-enona
imagen50
40 Se preparo 3-(4-(trans-4-ferc-butilciclohexiloxi)fenil)ciclohex-2-enona usando las mismas condiciones que para la sfntesis de 3-(4-(octiloxi)fenil)ciclohex-2-enona en el intermedio 14. Se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (1,27 g, 65 % de rendimiento). LCMS m/z 327,2 [M+1]+.
Intermedio 18: 3-(4-(trans-4-ferc-Butilciclohexiloxi)fenil)ciclohexanona

H2. Pd-'C (0.1 eq) ^ . , 1 ,
o * i"' i' '"T"”o

AcOEt, ta, 2 h | I |

Y: 50% -0 '•
Se preparo 3-(4-(trans-4-ferc-butilciclohexiloxi)fenil)ciclohexanona usando las mismas condiciones que para la 5 smtesis de 3-etoxiciclohex-2-enona en el intermedio 15. Se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (220 mg, 50 % de rendimiento). LCMS m/z 329,1 [M+1]+; RMN-1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,11-7,09 (m, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 4,12-4,04 (m, 1H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,59-2,34 (m, 4H), 2,20-2,04 (m, 4H), 1,87-1,73 (m, 4H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1,17-1,02 (m, 3H), 0,87 (s, 9H).
10 Intermedio 19: 1-(3-(4-(trans-4-terc-Butilciclohexiloxi)fenil)ciclohexil)piperidin-4-carboxilato de etilo
imagen51
s
0 1) piperidin-4-carboxilato de etilo(l ,1 eq) Ti(OEt)4 (2,0 eq). THF. MW, 100 6 h
2) NaBH (OAc)3 (2,0 eq) MW, 100 QC. 1 h Y: 56%
Q
imagen52
Se preparo 1-(3-(4-(trans-4-ferc-butilciclohexiloxi)fenil)ciclohexil)piperidin-4-carboxilato de etilo usando las mismas 15 condiciones que para la smtesis de acido 1-(3-(4-(octiloxi)fenil)ciclohexil)piperidin-4-carboxflico en el intermedio 16. Se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (90 mg, 56 % de rendimiento). LCMS m/z 470,1 [M+1]+.
Ejemplo 10
20
Acido 1-(3-(4-(trans-4-ferc-butilciclohexiloxi)fenil)ciclohexil)piperidin-4-carboxflico (compuesto 11)
imagen53
imagen54
25 Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (20 mg, 21 % de rendimiento). LCMS m/z 442,3 [M+1]+; RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 5: dos isomeros, 7,26-7,15 (m, 2H), 6,89-6,83 (m, 2H), 4,14-4,13 (m, 1H), 3,62-3,46 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 0,37H), 3,27-3,22 (m, 1,63H), 3,17-3,06 (m, 1,81H), 2,87-2,85 (m, 0,24H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,45-1,55 (m, 16H), 1,39-1,05 (m, 5H), 0,90 (s, 9H).
30 Intermedio 20: 2-Cloro-5-(octiloxi)piridina
N ... Cl
HO
imagen55
Se calento a 80 °C una mezcla de 1-bromooctano (390 mg, 3,0 mmol, 1,0 eq), 1-bromooctano (690 mg, 3,6 mmol, 35 1,2 eq) y K2CO3 (840 mg, 6,0 mmol, 2,0 eq) en DMF (10 ml) y se agito durante 3 h. Despues de enfriar a ta, se diluyo la mezcla con H2O (50 ml) y se extrajo con AE (50 ml x 3). Se combinaron los extractos, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (eter de petroleo/AcOEt= 50:1), dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (570 mg, 65 % de rendimiento). LCMS: m/z 242,1 [M+H]+.
Intermedio 21: 3-(5-(Octiloxi)piridin-2-ilamino)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
imagen56
Se purgo con N2 durante 5 minutos una mezcla agitada de 2-cloro-5-(octiloxi)piridina (240 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq), 3- aminopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (250 mg, 1,2 mmol, 1,2 eq) y NaOtBu (180 mg, 2,0 mmol, 2,0 eq) en 5 tolueno anhidro (5 ml) y se anadieron entonces 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (80 mg, 0,2 mmol, 0,2 eq) y Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol, 0,1 eq). Se purgo la mezcla con N2 tres veces de nuevo y se calento a 130 °C durante 24 h. Despues de enfriar a ta, se filtro entonces la mezcla y se concentro el filtrado a vacfo. Se purifico el residuo por TLC prep (eter de petroleo/AcOEt= 4:1), dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (140 mg, 35 % de rendimiento). LCMS: m/z 406,4 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 10 7,13 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,86 (s a, 1H), 3,91 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,79 (s a, 1H), 3,593,21 (m, 4H), 1,84-1,71 (m, 5H), 1,62 (s a, 3H), 1,44 (s a, 11H), 1,31 (s a, 6H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Intermedio 22: 5-(Octiloxi)-N-(piperidin-3-il)piridin-2-amina
15
Se agito a ta durante 16 h una mezcla de 3-(5-(octiloxi)piridin-2-ilamino)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (400 mg,
1,0 mmol, 1,0 eq) en una solucion de HCl en AcOEt (3 ml, sat.). Se concentro la solucion de reaccion, procurando un producto bruto en forma de aceite amarillo (260 mg, 86 % de rendimiento), que se uso para la siguiente etapa sin 20 purificacion adicional. LCMS: m/z 306,3 [M+H]+.
imagen57
Intermedio 23: 3-(3-(5-(Octiloxi)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)propanoato de etilo
25
imagen58
imagen59
Se calento a reflujo durante 16 h una mezcla agitada de 5-(octiloxi)-N-(piperidin-3-il)piridin-2-amina (240 mg, 0,8 mmol, 1,0 eq), acrilato de etilo (120 mg, 1,2 mmol, 1,5 eq) y Cs2CO3 (510 mg, 1,6 mmol, 2,0 eq) en CH3CN (2 ml). Despues de enfriar a ta, se diluyo la mezcla con H2O (20 ml) y se extrajo con AcOEt (20 ml x 3). Se combinaron las fases organicas, se secaron con Na2SO4 y se filtraron. Se concentro el filtrado a vacfo y se purifico el residuo por
30 TLC prep (eter de petroleo/AcOEt= 1:1), dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (100 mg, 30 % de rendimiento). LCMS: m/z 406,4 [M+H]+; RMN-1H (400 MHz, CDCH) 5: 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,86 (s a, 1H), 4,15 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,79 (s a, 1H), 2,71-2,68 (m, 3H), 2,51-2,34 (m, 5H), 1,77-1,70 (m, 4H), 1,55 (s a, 2H), 1,43 (s a, 2H), 1,31-124 (s a, 11H), 0,90-0,87 (m, 3H).
35
Ejemplo de referencia 11
Acido 3-(3-(5-(octiloxi)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)propanoico (compuesto 12)
imagen60
Usando condiciones de hidrolisis estandares y purificando por HPLC prep (MeOH y H2O con TFA al 0,05 % como fase movil), se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (30 mg, 30 % de rendimiento). LCMS:
m/z 378,4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.70 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.17-4.09 (m 1H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (bs, 1H), 3.54-3.41 (m, 3H), 3.10 (bs, 2H), 2.87 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 3H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 8H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
5
Intermedio 24: 5-(trans-4-terc-Butilciclohexiloxi)-2-cloropiridina
imagen61
10 Se anadio gota a gota DIAD (485 mg, 2,4 mmol, 1,2 eq) a una mezcla de 6-cloropiridin-3-ol (258 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq), cis-4-terc-butilciclohexanol (374 mg, 2,4 mmol, 1,2 eq), PPh3 (629 mg, 2,4 mmol, 1,2 eq) y Et3N (202 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq) en THF (5 ml) a 0 °C. Se agito la mezcla de reaccion a ta durante 16 h. Y se retiro entonces el disolvente a presion reducida, dando el producto del tftulo bruto, que se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice, eluyendo con eter de petroleo/AcOEt (20/1), dando el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco 15 (150 mg, 24 % de rendimiento). LCMS: m/z 268,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,03 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 4,13-4,07 (m, 1H), 2,19-2,15 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H), 1,13-1,05 (m, 3H), 0,88 (s, 9H).
Intermedio 25: 3-(5-(trans-4-terc-Butilciclohexiloxi)piridin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
20
imagen62
Pd2(dba)3(0,1 eq), BINAP (0,1 eq) t-BuONa (2,0 eq)
toluene, 100 °C, 16 h
Y: 11 %
imagen63
Usando las mismas condiciones que para la sfntesis de 3-(5-(octiloxi)piridin-2-ilamino)piperidin-1 -carboxilato de terc- butilo en el intermedio 21, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (96 mg, 11 % de 25 rendimiento). LCMS m/z 432,3 [M+H]+.
Intermedio 26: 5-(trans-4-terc-Butilciclohexiloxi)-N-(piperidin-3-il)piridin-2-amina
30
imagen64
Usando las mismas condiciones que para la sfntesis de 5-(octiloxi)-N-(piperidin-3-il)piridin-2-amina en el intermedio 22, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (72 mg, 96 % de rendimiento). LCMS m/z 332,3 [M+H]+.
35 Ejemplo 12
Acido 3-(3-(5-(trans-4-ferc-butilciclohexiloxi)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)propanoico (compuesto 13)
imagen65
40
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 23, se obtuvo 3-(3-(5-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)piridin-2- ilamino)piperidin-1-il)propanoato de etilo en forma de un solido blanco (56 mg, 39 % de rendimiento). LCMS m/z 432,3 [M+H]+.
45 Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (64 mg, 76 % de rendimiento). LCMS m/z 404,3 [M+H]+; RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,71 (m, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 7,03 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,73 (s, 1H), 3,52-3,42 (m, 3H), 3,15-3,02 (m, 2H), 2,87 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,19-2,11 (m, 4H), 1,98-1,88 (m, 3H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 2H), 1,25-1,09 (m, 3H), 0,90 (s, 9H).
Intermedio 27: 3-((4-((trans-4-(ferc-Butil)ciclohexil)oxi)fenil)amino)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 5
imagen66
Se disolvieron 1-bromo-4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)benceno (620 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq), 3-aminopiperidin-1- carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 2,4 mmol, 1,2 eq) y NaOBu* (360 mg, 4,0 mmol, 2,0 eq) en tolueno anhidro (5 ml). 10 Se purgo la mezcla con N2 durante 5 minutos y se anadieron a la misma 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetil-[1,1'- bifenil]-2-amina (160 mg, 0,4 mmol, 0,2 eq) y Pd2(dba)3 (185 mg, 0,2 mmol, 0,1 eq). Se purgo la mezcla agitada con N2 tres veces y se calento entonces a 130 °C durante 24 h. Despues de enfriar a ta, se filtro entonces la mezcla y se concentro el filtrado a vacfo. Se purifico el residuo por TLC prep (EP/AE= 4:1), dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (440 mg, 50 % de rendimiento). LCMS: m/z 431,4 [M+H]+.
15
Intermedio 28: N-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-3-amina
imagen67
20 Se disolvio 3-((4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)amino)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (430 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq) en una solucion de HCl en AcOEt (sat. 3 ml) y se agito a ta durante 16 h. Se concentro la mezcla, dando el compuesto del tftulo bruto en forma de un aceite amarillo (300 mg, 90 % de rendimiento), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion. LCMS: m/z 331,3 [M+H]+.
25 Ejemplo 13
Acido 3-(3-((4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)amino)piperidin-1-il)propanoico (compuesto 14)
imagen68
CH3CN,reflujo, 16 h Y: 55%
30
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 5, se obtuvo 3-(3-((4-((trans-4-(ferc-
butil)ciclohexil)oxi)fenil)amino)piperidin-1-il)propanoato de etilo en forma de un aceite amarillo (110 mg, 55 % de rendimiento). LCMS: m/z 431,4 [M+H]+.
35
Usando condiciones de hidrolisis estandares, el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (40 mg, 35 % de rendimiento). LCMS: m/z 403,4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.56 (bs, 1H), 3.41-3.28 (m, 4H), 2.95 (bs, 1H), 2.80-2.67 (m, 3H), 2.04-1.99 (m, 4H), 1.75 (bs, 3H), 1.48 (bs, 1H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.08-0.95 (m, 3H), 0.78 (s, 9H)
Intermedio 29: 4-(4-(Octiloxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen69
Se agito a 110 °C durante 16 h una mezcla de 1-bromo-4-(octiloxi)benceno (568 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq), piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (372 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq), t-BuOK (448 mg, 4,0 mmol, 2,0 eq) y Pd(dppf)ChDCM (163 5 mg, 0,2 mmol, 0,1 eq) en tolueno (5 ml). Despues de enfriar a ta, se filtro la mezcla y se concentro el filtrado a vacfo. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna (EP/AE= 8/1), dando el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (218 mg, 28 % de rendimiento). LCMS m/z 391,1 [M+1]+.
10
Intermedio 30: 1-(4-(Octiloxi)fenil)piperazina
imagen70
.Boc
HCIenAE
DCM.ta, 2 h Y 80%
imagen71
Se anadio HCl en AE (4M, 3 ml) a una solucion de 4-(4-(octiloxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (600 mg, 1,54 mmol, 1,0 eq) en DCM (2 ml). Se agito entonces la mezcla a ta durante 2 h. Se retiro entonces el disolvente a 15 vacfo, dando el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (357 mg, 80 % de rendimiento), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS m/z 291,1 [M+1]+; RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5: 6,91-6,83 (m, 4H), 3,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,10 (s a, 6H), 2,63 (s a, 2H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,49-1,29 (m, 10H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 14
20
Acido 3-(4-(4-(octiloxi)fenil)piperazin-1-il)propanoico (compuesto 7)
imagen72
25 Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 5, se obtuvo 3-(4-(4-(octiloxi)fenil)piperazin-1-il)propanoato de etilo en forma de un solido amarillo (120 mg, 74 % de rendimiento), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS m/z 391,1 [M+1]+.
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (20 30 mg, 22 % de rendimiento). LCMS m/z 363,3 [M+1]+; RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 6,89-6,82 (m, 4H), 3,90 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,18 (s a, 4H), 2,88 (s a, 6H), 2,58-2,55 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,45-1,28 (m, 10H), 0,88 (t, J= 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 15
35
Acido 4-(4-(4-(octiloxi)fenil)piperazin-1-il)butanoico (compuesto 8)
imagen73
40 Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 6, se obtuvo 4-(4-(4-(octiloxi)fenil)piperazin-1-il)butanoato de
etilo en forma de un aceite amarillo (54 mg, 39 % de rendimiento). LCMS m/z 405,2 [M+H]+.
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (18 mg, 40 % de rendimiento). LCMS m/z 377,3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 6.87-6.85 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 5 2H), 3.81 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.16 (bs, 8H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39-2.36 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 8H), 0.80 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 16
10 Acido 4-((4-(4-(octiloxi)fenil)piperazin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxflico (compuesto 9)
imagen74
Se agito a 100°C bajo MW durante 16 h una mezcla de 1-(4-(octiloxi)fenil)piperazina (100 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq), 15 (56 mg, 0,31 mmol, 0,9 eq) y Ti(OEt)4 (155 mg, 0,68 mmol, 2,0 eq) en THF (2 ml). Despues de enfriar a ta, se anadio NaBH(OAc)3 (216 mg, 1,02 mmol, 3,0 eq) y se agito entonces la mezcla durante 1 h en las mismas condiciones. Despues de enfriar la mezcla a ta una vez mas, se anadieron Celite y agua (2 ml), se filtro la suspension resultante a traves de Celite y se eluyo con AE (10 ml). Se separo el filtrado y se extrajo la fase acuosa con AE (10 ml X 3). Se seco la fase organica combinada sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo por 20 cromatograffa en columna de gel de sflice (DCM/MeOH= 20/1), dando el compuesto del tftulo (15 mg, 14 % de rendimiento) en forma de un solido blanco. LCMS m/z 457,3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 12.01 (bs, 1H), 6.84-6.77 (m, 4H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95-2.94 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.67-1.63 (m, 8H), 1.41-1.26 (m, 16H), 0.86 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
25 Intermedio 31: 4-(4-((trans-4-(terc-Butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
imagen75
Usando las mismas condiciones que en el intermedio 29, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido 30 blanco (600 mg, 44 % de rendimiento). LCMS: m/z 417,3 [M+H]+.
Intermedio 32: 1-(4-((trans-4-(terc-Butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperazina
35
imagen76
Usando las mismas condiciones que en el intermedio 30 se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (340 mg, 89 % de rendimiento). LCMS: m/z 317,0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 6.83-6.77 (m, 4H), 4.05-4.00 (m, 1H), 2.90-2.88 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 4H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.25-1.01 (m, 5H), 0.84 (s, 9H).
Ejemplo 17
Acido 3-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperazin-1-il)propanoico (compuesto 1)
imagen77
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 5, se obtuvo 3-(4-(4-((trans-4-(terc-
5 butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperazin-1-il)propanoato de etilo en forma de un solido amarillo (120 mg, 75 % de rendimiento). LCMS: m/z 417,3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5: 6.88-6.82 (m, 4H), 4.15 (q,J= 6.8 Hz, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.10 (bs, 4H), 2.78-2.55 (m, 7H), 2.17-2.15 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.60 (bs, 1H), 1.39-1.31 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.11-1.03 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
10 Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (5 mg, 7 % de rendimiento). LCMS: m/z 389,3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 6.97-6.94 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 10H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 1H), 1.25-1.08 (m, 4H), 0.90 (s, 9H).
15 Ejemplo 18
Acido 4-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperazin-1-il)butanoico (compuesto 2)
imagen78
20
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 6, se obtuvo 4-(4-(4-((trans-4-(terc- butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperazin-1-il)butanoato de etilo en forma de un solido amarillo (100 mg, 73 % de rendimiento). LCMS: m/z 431,3 [M+H]+; 1H NMR (CDCla, 400 MHz) 5: 6.94-6.92 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 2H), 4.15 25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.70-3.10 (m, 8H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17-2.08 (m, 6H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15-1.04 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (10 mg, 15 % de rendimiento). LCMS: m/z 403,3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 6.97-6.95 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 30 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.27 (bs, 8H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 4H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
Ejemplo 19
35 Acido 4-((4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperazin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxflico
(compuesto 10)
imagen79
40 Usando el mismo procedimiento que para el ejemplo 16, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (50 mg, 7 % de rendimiento). LCMS: m/z 483,4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 12.16 (s, 1H), 6.916.84 (m, 4H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.26-3.03 (m, 6H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 8H), 1.591.55 (m, 6H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.16-0.98 (m, 3H), 0.85 (s, 9H).
45 Intermedio 33: 3-Cloro-6-(octiloxi)piridazina
K2C03 (2,0 eq)
+ C8H17OH -------------------------
DMF, 150 °C, 2 h CaH Y: 50%
Se disolvieron 3,6-dicloropiridazina (450 mg, 3,0 mmol, 1,0 eq), octan-1-ol (450 mg, 3,3 mmol, 1,1 eq) y K2CO3 (840 mg, 6,0 mmol, 2,0 eq) en DMF (6 ml). Se calento la mezcla a 150 °C durante 2 h. Despues de enfriar a ta, se purifico 5 la mezcla por TLC prep (EP/AE= 10/1), dando el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (400 mg, 50 % de rendimiento). LCMS m/z 243,1 [M +H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5: 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 8H), 0.89 (t, J= 6.4 Hz, 3H).
Intermedio 34: 4-(6-(Octiloxi)piridazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
10
imagen80
imagen81
imagen82
Usando las mismas condiciones que en el intermedio 29, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (200 mg, 50 % de rendimiento). LCMS m/z 393,4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5: 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 15 1H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 (bs, 4H), 3.49 (bs, 4H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Intermedio 35: 3-(Octiloxi)-6-(piperazin-1-il)piridazina
20
imagen83
HCI en AE
--------
ta, 15 h
Y: 80%
imagen84
Usando las mismas condiciones que en el intermedio 30, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (120 mg, 80 % de rendimiento), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS m/z 293,2 [M+H]+.
25
Ejemplo de referencia 20
Acido 3-(4-(6-(octiloxi)piridazin-3-il)piperazin-1-il)propanoico (compuesto 22)
30
imagen85
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 5, se obtuvo 3-(4-(6-(octiloxi)piridazin-3-il)piperazin-1- il)propanoato de etilo en forma de un solido amarillo (80 mg, 60 % de rendimiento). LcMS m/z 393,3 [M+1]+; 1H NMR 35 (400 MHz, CDCb) 5: 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (bs, 4H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (bs, 4H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 11H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (65 40 mg, 90 % de rendimiento). LCMS m/z 365,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (bs, 4H), 3.42-3.38 (m, 6H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.42-1.21 (m, 10H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Intermedio 36: 2-Cloro-5-(octiloxi)pirimidina
5
imagen86
Se anadio gota a gota DIAD (2,18 g, 10,8 mmol, 2,0 eq) a 0 °C a una mezcla de 2-cloropirimidin-5-ol (700 mg, 5,4 mmol, 1,0 eq), octan-1-ol (1,05 g, 8,1 mmol, 1,5 eq), PPh3 (2,8 g, 10,8 mmol, 2,0 eq) y trietilamina (1,63 g, 16,2 mol, 3,0 eq) en THF (14 ml). Se dejo calentar la mezcla hasta ta y se agito durante 16 h. Se retiro entonces el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna en gel de sflice (EP/AE= 10/1), dando el 10 compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (847 mg, 65 % de rendimiento). LCMS m/z 243,1 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5: 8.28 (s, 2H), 4.05 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.42-1.26 (m, 10H), 0.90-0.86 (m, 3H).
15
Intermedio 37: 5-(Octiloxi)-2-(piperazin-1-il)pirimidina
imagen87
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 29, se obtuvo 4-(5-(octiloxi)pirimidin-2-il)piperazin-1- carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite amarillo (290 mg, 40 % de rendimiento. LCMs m/z 393,4 [M+H]+; 1H 20 NMR (400 MHz, CDCla) 5: 8.09 (s, 2H), 3.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.51-3.48 (m, 4H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.31 (bs, 8H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 30, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (230 mg, 100 % de rendimiento). LCMS m/z 293,3 [M+H]+.
25
Ejemplo de referencia 21
Acido 3-(4-(5-(octiloxi)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)propanoico (compuesto 23)
30
imagen88
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 5, se obtuvo 3-(4-(5-(octiloxi)pirimidin-2-il)piperazin-1- il)propanoato de etilo en forma de un solido amarillo (240 mg, 80 % de rendimiento). LCMS m/z 393,4 [M+1]+.
35
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido gris (160 mg, 80 % de rendimiento). LCMS m/z 365,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 8.09 (s, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.393.30 (m, 8H), 2.81-2.78 (m, 2H), 1.65 (bs, 2H), 1.38-1.22 (m, 12H), 0.81 (bs, 3H).
40 Intermedio 38: 2-Bromo-5-(octiloxi)piridina
imagen89
DIAD (2.0 eq)
PPh3 (2,0 eg)
tolueno, ta, 2 h Y: 50%
imagen90
imagen91
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 33, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (730 mg, 50 % de rendimiento). LCMS: m/z 286,1 [M+H]+.
5 Intermedio 39: 1-(5-(Octiloxi)piridin-2-il)piperazina
imagen92
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 29, se obtuvo 4-(5-(octiloxi)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato 10 de ferc-butilo en forma de un aceite amarillo (500 mg, 50 % de rendimiento). LCmS m/z 392,4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCfj) 5: 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.40-3.37 (m, 4H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
15 Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 30, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (200 mg, 80 % de rendimiento). LCMS m/z 292,3 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 22
20 Acido 3-(4-(5-(octiloxi)piridin-2-il)piperazin-1-il)propanoico (compuesto 24)
imagen93
imagen94
o
Cs,C03 (2,0 eq) hidrolisis
CH3CN,reflujo, 16 h
Y: 80%
imagen95
imagen96
25
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 5, se obtuvo 3-(4-(5-(octiloxi)piridin-2-il)piperazin-1- il)propanoato de etilo en forma de un solido amarillo (240 mg, 80 % de rendimiento). LCMS m/z 392,4 [M+1]+.
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (80 30 mg, 35 % de rendimiento). LCMS m/z 364,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.87 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 3.2, 9.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75-3.47 (m, 10H), 2.90 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 180-1.73 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 10H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
imagen97
Intermedio 40: 3-(4-((trans-4-(terc-Butil)ciclohexil)oxi)fenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo
35
Se anadio 1,2-dimetoxietano (1,5 ml, 14 mmol) a un vial de microondas cargado con ester ferc-butflico de acido 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidropirrol-1-carboxflico (177 mg, 0,600 mmol), 1-bromo-4-(4-terc- 40 butilciclohexiloxi)benceno (156 mg, 0,500 mmol) y tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) (25 mg, 0,022 mmol), seguido de etanol (1,0 ml, 17 mmol) y solucion acuosa saturada de NaHCO3 (0,5 ml). Se calento la mezcla de reaccion con irradiacion de microondas a 120 °C durante 20 min. Se repartio entonces entre AcOEt y agua. Se lavo la fase organica con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. Se purifico el residuo por cromatograffa ultrarrapida en columna de gel de sflice, consiguiendo el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (129 45 mg, 65 % de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) 8 7.24 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 4.06 - 4.22 (m, 1H), 3.74 - 3.93 (m, 2H), 2.95 (q, J = 9.06 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 11.71 Hz, 2H), 1.87 (d, J= 10.58 Hz,
2H), 1.51 (s, 9H), 1.01 - 1.43 (m, 5H), 0.89 (s, 9H); LCMS m/z 400.3 [M+H]+. Intermedio 41: 3-(4-((trans-4-(terc-Butil)ciclohexil)oxi)fenil)pirrolidina
5
Se anadio Pd/C al 10 % (10 mg, 0,09 mmol) a una solucion de 3-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)-2,5- dihidro-1H-pirrol-1 -carboxilato de terc-butilo (40 mg, 0,10 mmol) en metanol (4 ml) y AcOEt (2 ml). Se agito la mezcla a ta bajo atmosfera de H2 durante una noche. Se filtro a traves de Celite y se concentro, consiguiendo un aceite, que 10 se trato con TFA al 10 % en CH2Cl2 (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentro la mezcla de reaccion, dando la sal de TFA del producto deseado (41 mg, rendimiento 98 %). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 8 7.20 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 4.00 - 4.25 (m, 1H), 3.60 - 3.72 (m, 1H), 3.35 - 3.58 (m, 3H), 3.12 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 2.31 - 2.49 (m, 1H), 1.96 - 2.24 (m, 3H), 1.80 - 1.92 (m, 2H), 1.02 - 1.45 (m, 5H), 0.89 (s, 9H); LCMS m/z 302.2 [M+H]+ .
15
Ejemplo 23
Acido 3-(3-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)pirrolidin-1-il)propanoico (compuesto 15)
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20
imagen99
Se anadio W,W-diisopropiletilamina (22 pl, 0,13 mmol) a una suspension de sal de TFA de 3-(4-((trans-4-(terc- butil)ciclohexil)oxi)fenil)pirrolidina (18 mg, 0,042 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) y se agito a ta durante 2 minutos. Se 25 anadio entonces ester metflico del acido 3-bromopropanoico (7,0 ul, 0,063 mmol). Se volvio la suspension una solucion transparente despues de calentar con un bano de aceite (60 °C). Se calento la solucion de reaccion a 60 °C durante 1 h. Se repartio entre AcOEt y solucion saturada de NaHCO3. Se extrajo la fase acuosa con AcOEt. Se secaron las fases organicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purifico el residuo por cromatograffa ultrarrapida en columna de gel de sflice, consiguiendo el ester metflico deseado en forma de un aceite 30 incoloro (11 mg, rendimiento de 67 %). LCMS m/z 388,2 [M+H]+.
Se anadio una solucion de NaOH 3 N (8,7 ul, 0,026 mmol) a una solucion del ester metflico anterior (8,4 mg, 0,022 mmol) en MeOH (0,3 ml) y THF (0,3 ml). Se calento la mezcla de reaccion con irradiacion por microondas a 80 °C durante 30 min. Se concentro entonces la mezcla y se liofilizo, consiguiendo la sal de sodio del acido deseado en 35 forma de un polvo blanco (8,9 mg, rendimiento 100 %). 1H NMR (300 MHz, METHANOLS) 8 7.16 (d, J= 8.69 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 4.01 - 4.20 (m, 1H), 3.12 - 3.36 (m, 2H), 2.71 - 3.08 (m, 4H), 2.54 (t, J = 9.25 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 7.93 Hz, 2H), 2.08 - 2.35 (m, 3H), 1.76 - 1.97 (m, 3H), 0.99 - 1.44 (m, 5H), 0.89 (s, 9H); LCMS m/z 374.2 [M+H]+
40
45
Ejemplo 24
Acido 4-(3-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)pirrolidin-1 -il)butanoico (compuesto 17)
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Se sintetizo el compuesto del tftulo de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 23 (9 mg, rendimiento 50 %). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 8 7.15 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 4.02 - 4.21 (m, 1H), 3.25 - 3.35 (m, 1H), 3.12 (t, J= 8.66 Hz, 1H), 2.86 - 3.01 (m, 1H), 2.37 - 2.75 (m, 4H), 2.10 - 2.35 (m, 5H), 1.71 - 1.94 (m, 5H), 1.02 - 1.44 (m, 5H), 0.89 (s, 9H); LCMS m/z 388.3 [M+H]+
Intermedio 42: 4-(3-(4-Hidroxifenil)piperidin-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo
imagen101
Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (212 mg, 1,00 mmol) a una mezcla de 4-piperidin-3-ilfenol (89 mg, 0,50 mmol) y ester etflico del acido 4-oxociclohexanocarboxflico (170 mg, 1,00 mmol) en 1,2-dicloroetano (2,5 ml), 5 seguido de acido acetico (28 pl, 0,49 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a ta durante 1 h. Se volvio una solucion transparente despues de anadir EtOH (2 ml). Se agito la solucion de reaccion a ta durante una noche y se ajusto a pH 7 anadiendo solucion saturada de NaHCO3 (~2 ml) y agua. Se extrajo la mezcla con AcOEt (x2). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacfo, consiguiendo el producto bruto en forma de un aceite incoloro (207 mg, 120 % de rendimiento). Se disolvio en THF 10 (5 ml), elaborando una solucion madre 0,1 M para la siguiente etapa. LCMS m/z 332,2 [M+H]+.
Ejemplo 25
Acido 4-(3-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)ciclohexanocarboxflico (compuesto 20)
15
imagen102
Se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (31 ul, 0,15 mmol) a una mezcla de solucion madre de 4-(3-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo de la etapa anterior (1 ml, 0,10 mmol), 4-terc- 20 butilciclohexanol (23 mg, 0,15 mmol) y trifenilfosfina (39 mg, 0,15 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a ta durante 3 h, se anadio otra porcion de reactivos y se agito durante una noche. Se purifico la mezcla de reaccion por cromatograffa ultrarrapida en columna de gel de sflice, proporcionando el ester deseado. LCMS m/z 470,3 [M+H]+
Se anadio NaOH 3 M (0,1 ml) al ester anterior en MeOH (0,5 ml) y THF (0,5 ml). Se calento la mezcla a 50 °C 25 durante 1 h y se dejo entonces agitar a ta durante una noche. Se neutralizo con HCl 2 N (150 pl) y se purifico por HPLC (procedimiento de TFA), consiguiendo la sal de TFA del producto deseado en forma de un polvo blanco despues de liofilizacion (7 mg, 13 % de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, METHANOLS) 8 7.19 (dd, J = 2.83, 8.88 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 4.04 - 4.24 (m, 1H), 2.88 - 3.74 (m, 7H), 1.44 - 2.40 (m, 16H), 0.99 - 1.42 (m, 5H), 0.89 (s, 9H); LCMS m/z 442.3 [M+H]+
30
Ejemplo de referencia 26
Acido 4-(3-(4-(octiloxi)fenil)piperidin-1-il)ciclohexanocarboxflico (compuesto 21)
35
Se sintetizo el compuesto del tftulo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25 (4 mg, rendimiento de 7 %). 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) 8 7.20 (dd, J= 2.64, 8.69 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.69 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 6.42 Hz, 2H), 2.62 - 3.63 (m, 7H, 1.20 - 2.41 (m, 24H), 0.83 - 0.97 (m, 3H); LCMS m/z 416.3 [M+H]+.
40
Intermedio 43: 1-Bromo-4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)benceno
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45 Se anadio rapidamente DIAD (1,06 g, 5,23 mmol, 1,0 eq) en una porcion a 0 °C bajo atmosfera de N2 a una mezcla de 4-bromofenol (0,9 g, 5,23 mmol, 1,0 eq), (cis)-4-etilciclohexanol (0,8 g, 6,28 mmol, 1,2 eq), PPh3 (1,37 g, 5,23
mmol, 1,0 eq) y Et3N (0,53 g, 5,23 mmol, 1,0 eq) en THF seco (40 ml). Se agito entonces la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 72 h. Se retiro el disolvente a vacfo y se purifico el residuo por columna de gel de sflice (EP), dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (0,62 g, 42 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDChs) 5: 7.34 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 4.10-4.05(m, 1H), 2.13-2.09 (m, 2H), 5 1.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 3H), 1.04-0.97(m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Intermedio 44: 4-(4-((trans-4-Etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo
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10
Se anadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (0,69 g, 2,34 mmol, 1,1 eq), Cs2CO3 (2,08 g, 6,39 mmol, 3,0 eq) y PdCh(dppf) (0,17 g, 0,21 mmol, 0,1 eq) a temperatura ambiente abajo atmosfera de N2 a una solucion de 1-bromo-4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)benceno (0,6 g, 2,13 mmol, 1,0 eq) en dioxano (30 ml). Se calento entonces la mezcla de reaccion a 90 °C con agitacion durante 16 h. Despues 15 de enfriamiento a temperatura ambiente y filtracion, se concentro el filtrado a vacfo. Se purifico el residuo por columna de gel de sflice (EP/AE=15:1) dando el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (0,66 g, 81 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 385,2. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5: 7.27 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.93-5.91 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.04-4.03 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 3H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
20
Intermedio 45: 4-(4-((trans-4-Etilciclohexil)oxi)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
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25 Se anadio cuidadosamente TFA (5,0 ml) a temperatura ambiente a la solucion de 4-(4-(((trans)-4- etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (0,65 g, 1,69 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (25,0 ml). Se agito la solucion de reaccion a temperatura ambiente durante 16 h. Se retiro el disolvente, dando el compuesto del tftulo (0,43 g, 90 % de rendimiento) en forma de un producto bruto, que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 286,2. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5: 7.27 (m, 2H), 6.84 30 (m, 2H), 5.95-5.93 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.92-3.45 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 5H), 1.07-0.96(m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Intermedio 46: 3-(4-(4-((trans-4-Etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoato de etilo
35
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Se anadieron acrilato de etilo (132 mg, 1,32 mmol 1,5 eq) y Cs2CO3 (855 mg, 2,63 mmol, 3,0 eq) a la solucion de 4- (4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (250 mg, 0,88 mmol, 1,0 eq) en CH3CN (20 ml). Se calento a reflujo la mezcla durante 16 h. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente y filtracion, se concentro 40 el filtrado y se purifico por columna de gel de sflice (EP:AE= 2:1), dando el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (260 mg, 77 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 386,2. RMN-1H (400 MHz, CDCha) 5: 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,97-5,95 (m, 1H), 4,17 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,20-3,18 (m, 2H),
2,86-2,83 (m, 2H), 2,76-2,74 (m, 2H), 2,62-2,55 (m, 4H), 2,16-2,14 (m, 2H), 1,87-1,85 (m, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,29-1,22 (m, 6H), 1,03-0,98 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Intermedio 47: 3-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)propanoato de etilo
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Se anadio cuidadosamente Pd/C (24 mg, 20 % en peso) a una solucion de 3-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)- 5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoato de etilo (120 mg, 0,312 mmol, 1,0 eq) en CH3OH (20 ml). Se agito la solucion 10 de reaccion a 25 °C bajo atmosfera de H2 a 1 atm durante 20 h. Se filtro entonces la mezcla y se concentro a vacfo, dando el compuesto del tftulo en forma de una goma amarilla (1,8 g, 82 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 387,2. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,13 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 4,134,11 (m, 1H), 3,44-3,42 (m, 2H), 2,84-2,82 (m, 2H), 2,58-2,55 (m, 2H), 2,43 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 2,13-2,11 (m, 4H), 1,95-1,82 (m, 4H), 1,41-1,36 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 6H), 1,00-0,97 (m, 2H), 0,88 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
15
Ejemplo 27
Acido 3-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoico (compuesto 45)
20
Se anadio NaOH (94 mg, 2,34 mmol, 10,0 eq) en H2O (4 ml) a la solucion de 3-(4-(4-((trans-4- etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)propanoato de etilo (90 mg, 0,234 mmol, 1,0 eq) en CH3OH (20 ml). Se calento la solucion de reaccion a 80 °C durante 2 h con agitacion. Despues de la concentracion, se ajusto el residuo a pH=6 25 con HCl 1 N, se extrajo con AcOEt (50 ml x 2), se lavo con H2O (15 ml) y salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro, dando el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (45 mg, 54 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 358,2. HPLC: 99,42 %-100,00 %. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,94-5,92 (m, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,47-3,45 (m, 2H), 3,04-2,96 (m, 4H), 2,68-2,61 (m, 4H), 2,15-2,13 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,43-1,23 (m, 5H), 1,02-0,98 (m, 2H), 0,90 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
30
Ejemplo 28
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Acido 3-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico (compuesto 30)
35
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Usando el mismo procedimiento que para el ejemplo 27, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (70 mg, 76 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 360,2; RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5: 7,09 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,11-4,09 (m, 1H), 3,32-3,29 (m, 2H), 2,89-2,87 (m, 2H), 2,60-2,57 (m, 3H), 2,47-2,45 (m, 40 2H), 2,14-2,12 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 6H), 1,42-1,23 (m, 5H), 1,01-0,98 (m, 2H), 0,88 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 29
Acido 4-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butanoico (compuesto 44)
5
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Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 6, se obtuvo 4-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6- dihidropiridin-1(2H)-il)butanoato de etilo en forma de un solido amarillo (240 mg, 58 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 400,2. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,28 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,96-5,94 (m, 1H), 4,14 10 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,14-3,13 (m, 2H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,53-2,46 (m, 4H), 2,37 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,15-2,12 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 5H), 1,45-1,27 (m, 2H), 1,26-1,21 (m, 5H), 1,03-0,98 (m, 2H), 0,89 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (52 mg, 15 62 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 372,2. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,84-5,82 (m, 1H), 4,08-4,06 (m, 1H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,01-2,99 (m, 2H), 2,82-2,80 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,08-2,06 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,35-1,17 (m, 5H), 0,93-0,91 (m, 2H), 0,83 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
20 Ejemplo 30
Acido 4-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico (compuesto 29)
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25
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 47, se obtuvo 4-(4-(4-((trans-4- etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)butanoato de etilo en forma de una goma amarilla (125 mg, 83 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 402,2. RMN-1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,10-4,03 (m, 3H), 3,38-3,35 (m, 2H), 2,78-2,76 (m, 2H), 2,52-2,50 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33-2,05 (m, 5H), 1,88-1,75 30 (m, 4H), 1,34-1,30 (m, 2H), 1,21-1,12 (m, 8H), 0,98-0,91 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (98 mg, 84 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 374,3. RMN-1H (400 MHz, CDCha) 5: 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,12-4,10 (m, 1H), 3,35-3,32 (m, 2H), 2,80-2,78 (m, 2H), 2,77-2,63 (m, 5H), 2,16-1,84 (m, 10H), 1,42-1,28 35 (m, 5H), 1,02-0,99 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 31
Acido 5-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoico (compuesto 43)
40
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Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 6, se obtuvo 5-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6- dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un solido amarillo (240 mg, 58 % de rendimiento). ESI-MS 45 (M+H)+: 414,2. RMN-H (400 MHz, CDCha) 5: 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,89-5,87 (m, 1H), 4,08-4,03 (m, 3H), 3,06-3,05 (m, 2H), 2,62-2,59 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 4H), 2,29-2,26 (m, 2H), 2,08-2,06 (m, 2H),
1,79-1,76 (m, 2H), 1,61-1,53 (m, 4H), 1,37-1,28 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 6H), 0,97-0,86 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo palido 5 (32 mg, 43 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 386,3. RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5: 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,86-5,84 (m, 1H), 4,08-4,06 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 2H), 2,98-2,96 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 3H), 2,20-2,18 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,56-1,54 (m, 4H), 1,35-1,33 (m, 2H), 1,21-1,14 (m, 4H), 0,96-0,93 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
10 Ejemplo 32
Acido 5-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)pentanoico (compuesto 28)
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Y: 69%
15
Usando las mismas condiciones que en el intermedio 47, se obtuvo 5-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin- 1-il)pentanoato de etilo en forma de una goma amarilla (104 mg, 69 % de rendimiento). ESI-Ms (M+H)+: 416,3. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,16-4,11 (m, 3H), 3,44-3,42 (m, 2H), 2,84-2,82 (m, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,26-2,24 (m, 2H), 2,13-2,11 (m, 4H), 1,95-1,82 (m, 4H), 1,3920 1,36 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 8H), 1,01-0,97 (m, 2H), 0,88 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo palido (35 mg, 42 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 388,3. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,03-4,01 (m, 1H), 3,52-3,50 (m, 2H), 2,78-2,76 (m, 2H), 2,51-2,49 (m, 2H), 2,27-2,25 (m, 2H), 25 2,08-2,03 (m, 4H),1,86-1,75 (m, 6H), 1,60-1,58 (m, 2H), 1,33-1,14 (m, 7H), 0,91-0,89 (m, 1H), 0,81 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Intermedio 48: 1-Bromo-4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)benceno
30
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Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 43, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (2,5 g, 59 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5: 7.39-7.36 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 4.49-4.47 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 3H), 1.41-1.28 (m, 7H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
35 Intermedio 49: 4-(4-((cis-4-Etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
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Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 44, se obtuvo el compuesto el tftulo en forma de una goma 40 amarilla (2,36 g, 82 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 386,2. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5: 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.85-5.83 (m, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 3H), 0.81 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
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Usando las mismas condiciones que en el intermedio 45, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido 5 amarillo palido (220 mg, 90 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 285,2. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5: 8.20 (br, 1H), 7.17 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.82-5.80 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 4H), 1.32-1.30 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 3H), 0.79 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
10 Ejemplo 33
Acido 3-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoico (compuesto 39)
15
imagen120
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 5, se obtuvo 3-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6- dihidropiridin-1(2H)-il)propanoato de etilo en forma de un solido amarillo palido (260 mg, 77 % de rendimiento). ESI- MS (M+H)+: 386,2. 1H NMR (400 MHz, CDaCl) 5: 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.89-5.86 (m, 20 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.08 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 4H), 1.42-1.40 (m, 4H), 1.23-1.15 (m, 10H), 0.80 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo palido (40 mg, 74 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 358,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 25 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,02-6,00 (m, 1H), 4,56-4,54 (m, 1H), 3,10-3,09 (m, 2H), 2,68-2,65 (m, 4H), 2,43-2,36 (m, 4H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 4H), 1,25-1,23 (m, 5H), 0,86 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 34
30 Acido 3-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico (compuesto 26)
imagen121
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 47, se obtuvo 3-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-
35 il)propanoato de etilo en forma de una goma amarilla (91 mg, 70 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 386,2. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,39-4,37 (m, 1H), 4,05 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 3,63-3,62 (m, 2H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,68-2,66 (m, 2H), 2,68-2,47 (m, 2H), 2,05-2,03 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,73-1,70 (m, 3H), 1,49-1,42 (m, 4H), 1,23-1,16 (m, 8H), 0,82 (t, 3H).
40 Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de una goma amarilla palida (40 mg, 48 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 360,3. RMN-1H (400 MHz, CDCH) 5: 7,01 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,38-4,36 (m, 1H), 3,34-3,31 (m, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,52-2,50 (m, 4H), 1,87-1,85 (m, 6H), 1,47-1,17 (m, 10H), 0,81 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
45 Ejemplo 35
Acido 4-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butanoico (compuesto 41)
imagen122
Usando las mismas condiciones que en el intermedio 6, se obtuvo 4-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6- dihidropiridin-1(2H)-il)butanoato de etilo en forma de un solido amarillo (180 mg, 64 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 400,2. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,95-5,93 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,16-3,14 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 2H), 2,54-2,47 (m, 4H), 2,39-2,36 (m, 2H), 10 1,99-1,91 (m, 4H), 1,54-1,50 (m, 4H), 1,29-1,24 (m, 8H), 0,88 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (40 mg, 61 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 372,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD) 5: 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,92-5,90 (m, 1H), 4,48-4,46 (m, 1H), 3,73-3,71 (m, 2H), 3,34-3,33 (m, 2H), 3,10-3,08 (m, 2H), 2,74-2,73 (m, 15 2H), 2,39-2,36 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 4H), 1,49-1,45 (m, 4H), 1,29-1,18 (m, 5H), 0,80 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 36
20
Acido 4-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico (compuesto 36)
imagen123
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 47, se obtuvo 4-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1 - il)butanoato de etilo en forma de una goma amarilla palida (104 mg, 69 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 25 402,2. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,45-4,43 (m, 1H), 4,14-4,12 (m, 2H), 3,68-3,67 (m, 1H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 4H), 2,08-1,76 (m, 10H), 1,52-1,49 (m, 4H), 1,29-1,23 (m, 8H), 0,88 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (33 30 mg, 40 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 374.2. RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5: 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,40-4,38 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 2H), 2,74-2,72 (m, 2H), 2,54-2,44 (m, 4H), 1,95-1,82 (m, 8H), 1,46-1,43 (m, 4H), 1,32-1,18 (m, 6H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 37
35
Acido 5-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoico (compuesto 42)
imagen124
40 Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 6, se obtuvo 5-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6- dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un solido amarillo palido (170 mg, 59 % de rendimiento). ESI- MS (M+H)+: 414,2. RMN-1H (400 MHz, CDCha) 5: 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,89-5,87 (m, 1H), 4,41-4,40 (m, 1H), 4,05 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07-3,06 (m, 2H), 2,62-2,60 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 4H), 2,28-2,26 (m, 2H), 1,92-1,90 (m, 2H), 1,63-1,44 (m, 9H), 1,19-1,18 (m, 7H), 0,82 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de una goma amarilla
paIida (40 mg, 62 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 386,3. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 5: 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,86-5,84 (m, 1H), 4,44-4,42 (m, 1H), 3,47-3,45 (m, 2H), 3,06-3,04 (m, 2H), 2,72-2,64 (m, 4H), 2,23-2,20 (m, 2H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,71-1,69 (m, 2H), 1,58-1,56 (m, 2H), 1,46-1,43 (m, 3H), 1,31-1,18 (m, 6H), 0,82 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
5
Ejemplo 38
Acido 5-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)pentanoico (compuesto 31)
10
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 47, se obtuvo 5-(4-(4-((cis-4-etiIcicIohexiI)oxi)feniI)piperidin-1 - iI)pentanoato de etiIo en forma de una goma amariIIa paIida (64 mg, 70 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 416,3. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 5: 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,45-4,43 (m, 1H), 4,15-4,12 15 (m, 2H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,45-2,32 (m, 6H), 2,06-1,76 (m, 11H), 1,52-1,49 (m, 4H), 1,29-1,23 (m, 8H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
imagen125
Usando condiciones de hidroIisis estandares, se obtuvo eI compuesto deI tftuIo en forma de una goma amariIIa paIida (11 mg, 30 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 388,3. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 5: 7,11 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 20 6,83 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,45-4,43 (m, 1H), 3,59-3,56 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,63-2,61 (m, 2H), 2,37-2,35 (m, 2H), 2,24-2,21 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 4H), 1,86-1,84 (m, 2H), 1,70-1,67 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 4H), 1,39-1,25 (m, 6H), 0,87 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
25
Intermedio 51: 8-(4-Bromofenoxi)espiro[4.5]decano
imagen126
(1’2eq)
PPh3 (1,0 eq), DIAD (1,0 eq), Et^N (1,0 eq) THF, tq 72 h Y: 51%
imagen127
Usando eI mismo procedimiento que para eI intermedio 43, se obtuvo eI compuesto deI tftuIo en forma de un aceite amariIIo (2,3 g, 51 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.34 (dd, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (dd, J= 8.8 Hz, 30 2H), 4.20-4.18 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.6-1.55 (m, 8H), 1.47-1.30 (m, 6H).
Intermedio 52: 4-(4-(Espiro[4.5]decan-8-iIoxi)feniI)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxiIato de terc-butiIo
imagen128
35
Usando eI mismo procedimiento que para eI intermedio 44, se obtuvo eI compuesto deI tftuIo en forma de un soIido amariIIo (1,77 g, 83 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 412,2. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.94-5.92 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 8H), 1.49 (s, 9H), 1.46-1.30 (m, 6H).
imagen129
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 45, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (1,16 g, 90 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 312,2. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5: 8.81 (br, 1H), 7.27 5 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.91-5.90 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.47-3.46 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 8H), 1.48-1.34 (m, 6H).
Ejemplo 39
10 Acido 3-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoico (compuesto 40)
imagen130
15 Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 5, se obtuvo 3-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)-5,6- dihidropiridin-1(2H)-il)propanoato de metilo en forma de un solido amarillo (153 mg, 60 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 398,2. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5: 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.95-5.94 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.86-2.56 (m, 6H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 10H), 1.48-1.33 (m, 6H).
20
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (70 mg, 75 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 384,2. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5: 7.38 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 6.03-6.02 (m, 1 H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.50 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J= 6.4 Hz, 4H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 8H), 1.49-1.34 (m, 6H).
25
Ejemplo 40
Acido 3-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico (compuesto 32)
30
imagen131
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 47, se obtuvo 3-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)piperidin- 1-il)propanoato de metilo en forma de una goma amarilla (90 mg, 65 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 400,2.
35 Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de una goma amarilla palida (25 mg, 30 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 386,2. RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5: 7,09 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,20-4,18 (m, 1H), 3,35-3,33 (m, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 5H), 1,95-1,87 (m, 6H), 1,61-1,58 (m, 8H), 1,47-1,25 (m, 6H).
40 Ejemplo 41
imagen132
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 6, se obtuvo 4-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)-5,6- dihidropiridin-1(2H)-il)butanoato de etilo en forma de un solido amarillo (260 mg, 64 % de rendimiento). ESI-MS 5 (M+H)+: 426,2. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,96-5,94 (m, 1H), 4,24-4,22 (m, 1H), 4,13 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15-3,14 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 2H), 2,54-2,47 (m, 4H), 2,37 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,92-1,87 (m, 4H), 1,63-1,26 (m, 14H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (86 mg, 10 93 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 398,2. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,91-5,90 (m, 1H), 4,25-4,23 (m, 1H), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,88-2,86 (m, 2H), 2,73-2,71 (m, 2H), 2,66-2,63 (m, 2H), 1,95-1,88 (m, 4H), 1,61-1,58 (m, 8H), 1,47-1,34 (m, 6H).
Ejemplo 42
15
Acido 4-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico (compuesto 35)
imagen133
20 Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 47, se obtuvo 4-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)piperidin- 1-il)butanoato de etilo en forma de una goma amarilla (98 mg, 65 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 428,3. RmN-1H (400 MHz, CDCha) 5: 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,13-4,11 (m, 1H), 4,06 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,02-3,00 (m, 2H), 2,40-2,35 (m, 2H), 2,29 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,04-2,02 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 8H), 1,54-1,52 (m, 9H), 1,40-1,24 (m, 6H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
25
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo palido (80 mg, 84 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 400,2. RMN-1H (400 MHz, CDCha) 5: 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,21-4,18 (m, 1H), 3,34-3,31 (m, 2H), 2,79-2,77 (m, 2H), 2,65-2,48 (m, 5H), 2,01-1,88 (m, 8H), 1,47-1,40 (m, 8H), 1,37-1,25 (m, 6H).
30
Intermedio 54: 5-(4-(4-(Espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo
imagen134
35 Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 6, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (260 mg, 71 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 440,3. RMN-1H (400 MHz, CDCha) 5: 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,96-5,94 (m, 1H), 4,24-4,22 (m, 1H), 4,14 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,17-3,15 (m, 2H), 2,722,70 (m, 2H), 2,56-2,49 (m, 4H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,71-1,48 (m, 12H), 1,46-1,30 (m, 6H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
40
Ejemplo 43
Acido 5-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoico (compuesto 48)
imagen135
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (85 mg, 91 % de rendimiento), ESI-MS (M+H)+: 412,3. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 5: 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 5 8,8 Hz, 2H), 6,05-6,03 (m, 1H), 4,35-4,33 (m, 1H), 3,86-3,84 (m, 2H), 3,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,86-2,84 (m, 2H), 2,32 (t, J = 6,8 Hz , 2H), 1,89-1,81 (m, 4H), 1,73-1,62 (m, 10H), 1,49-1,39 (m, 6H).
Ejemplo 44
10 Acido 5-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)piperidin-1-il)pentanoico (compuesto 33)
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Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 47, se obtuvo 5-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)piperidin-
15 1-il)pentanoato de etilo en forma de una goma amarilla (98 mg, 75 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 442,3. RMN- 1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,20-4,18 (m, 1H), 4,13 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09-3,06 (m, 2H), 2,46-2,44 (m, 2H), 2,36-2,34 (m, 2H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 8H), 1,60-1,58 (m, 11H), 1,45-1,31 (m, 6H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
20 Usando condiciones de hidrOlisis estandares, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sOlido amarillo palido (80 mg, 88 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 414,3. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,21-4,19 (m, 1H), 3,60-3,57 (m, 2H), 2,86-2,84 (m, 3H), 2,60-2,58 (m, 2H), 2,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,24-2,21 (m, 2H), 2,21-1,84 (m, 6H), 1,69-1,42 (m, 10H), 1,39-1,31 (m, 6H).
25 Intermedio 55: 1-Bromo-4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)benceno
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Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 43, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sOlido 30 blanco (150 mg, 48 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 311,1 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5: 7.29-7.25 (m, 2H), 6.726.68 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 3H), 0.80 (s, 9H).
Intermedio 56: 4-(4-((trans-4-(terc-Butil)ciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo 35
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Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 44, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sOlido amarillo (60 mg, 90 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 414,3. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5: 7.21 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.87-5.86 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 3H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43-2.41 (m, 2H), 2.132.10 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33-1.27 (m, 2H), 1.07-1.01 (m, 3H), 0.80 (s, 9H).
imagen139
Intermedio 57: 4-(4-((trans-4-(ferc-Butil)ciclohexil)oxi)fenil)-1,2,3,6-tetramdropiridina 5
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 45, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (45 mg, 99 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 314,2. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5: 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 10 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.01-5.99 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.58-3.57 (m, 3H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.502.49 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
Ejemplo 45
15 Acido 3-(4-(4-((trans-4-(ferc-Butil)ciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoico (compuesto 38)
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20 Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 6, se obtuvo 3-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)- 5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoato de etilo en forma de un solido blanco (200 mg, 56 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 414,3.
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (120 25 mg, 76 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 386,3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.94-5.92 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.74 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.27-1.02 (m, 5H), 0.80 (s, 9H).
Ejemplo 46
30
Acido 3-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico (compuesto 27)
imagen141
35 Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 47, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (40 mg, 71 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 388,3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.772.70 (m, 3H), 2.05-1.97 (m, 4H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.23-0.95 (m, 5H), 0.79 (s, 9H).
40 Ejemplo 47
Acido 4-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butanoico (compuesto 37)
imagen142
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 6, se obtuvo 4-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)- 5 5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butanoato de etilo en forma de un solido blanco (40 mg, 38 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 428,3. 1H NMR (400 MHz, CDCls)5: 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.96-5.94 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2, 3H), 1.11-1.07 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
10
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (70 mg, 75 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 400,1. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5: 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.87-5.85 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 3H), 2.54-2.45 (m, 4H), 2.18-2.09 (m, 4H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.17-1.02 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
15
Ejemplo 48
Acido 4-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico (compuesto 25)
imagen143
20 Y: 80%
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 47, se obtuvo 4-(4-(4-((trans-4-(terc- butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)butanoato de etilo en forma de un aceite amarillo (100 mg, 80 % de 25 rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 430,3.
Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (60 mg, 65 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 402,3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.69 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 1H), 30 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18-1.86 (m, 10H), 1.36-1.34 (m, 2H), 1.24-1.05 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
Ejemplo 49
Acido 5-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoico (compuesto 46)
35
imagen144
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 6, se obtuvo 5-(4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)- 40 5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un aceite amarillo (440 mg, 50 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 442,3. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5: 7.28 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 5.95-5.94
(m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.17 (br, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.02 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
5 Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (93 mg, 58 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 414,3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.05-6.03 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 4H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.301.19 (m, 2H),1.16-1.06 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
10
Ejemplo 50
15
Acido 5-(4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)pentanoico (compuesto 34)
imagen145
Usando el mismo procedimiento que para el intermedio 47, se obtuvo 5-(4-(4-((trans-4-(terc- butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1 -il)pentanoato de etilo en forma de un aceite amarillo (200 mg, 81 % de 20 rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 444,3. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5: 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 6H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15-1.05 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
25 Usando condiciones de hidrolisis estandares, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (100 mg, 65 % de rendimiento). ESI-MS (M+H)+: 416,3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 4H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 4H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
30
Ejemplo 51
Medidas de actividad
35 Ensayos de actividad de receptor de S1P
Se obtuvieron las determinaciones de la activacion agonista porcentual ensayando compuestos de muestra y refiriendose al control de Emax para cada receptor sometido a perfilado. Se obtuvieron las determinaciones de la inhibicion antagonista porcentual ensayando compuestos de muestra y refiriendose a los pocillos de CE80 de control 40 para cada receptor sometido a perfilado. Se hacen pasar las muestras usando un protocolo de ensayo de “adicion unica” para la tanda de ensayo de agonista y antagonista. El protocolo de ensayo era como sigue:
Preparacion de compuesto
45 Solucion madre maestra: A menos que se especifique otra cosa, se diluyeron todos los compuestos de muestra en DMSO anhidro al 100 % incluyendo todas las diluciones en serie. Todos los pocillos de control contenfan concentraciones finales de disolvente identicas a los pocillos de compuesto de muestra.
Placa de compuesto para ensayo: Se transfirieron los compuestos de prueba desde una solucion madre maestra 50 hasta una placa hija que se uso en el ensayo. Se diluyo cada compuesto de muestra en tampon de ensayo (1x HBSS con HEPES 20 mM y probenecida 2,5 mM) a una concentracion apropiada para obtener las concentraciones finales.
Ensayo de flujo de calcio: formato de ensayo de agonista
Se sembraron los compuestos de ensayo en una serie de dilucion de 4 veces de 8 puntos por duplicado con una concentracion maxima de 10 pM. Las concentraciones aquf descritas reflejan la concentracion final de los compuestos durante el ensayo de antagonista. Durante el ensayo de agonista, las concentraciones de compuesto 5 eran 1,25 veces mayores para permitir alcanzar la concentracion deseada final con dilucion adicional por CE80 de agonistas de referencia durante el ensayo de antagonista.
Se manejaron los agonistas de referencia como se menciona anteriormente, sirviendo como control de ensayo. Se manejaron los agonistas de referencia como se describe anteriormente para Emax.
10
Se leyo el ensayo durante 180 segundos usando FLIPRTETRA (Este ensayo hace pasar compuestos de muestra anadidos y agonista de referencia por los pocillos respectivos). Al termino de la primera tanda de ensayo de “adicion unica”, se retiro la placa de ensayo de FLIPRTETRA y se puso a 25 °C durante siete (7) minutos.
15 Ensayo de flujo de calcio: formato de ensayo de antagonista
Usando los valores de CE80 determinados durante el ensayo de agonista, se estimularon todos los pocillos de compuesto de muestra preincubado y antagonista de referencia (si es aplicable) con la CE80 del agonista de referencia. Se lee durante 180 segundos usando FLIPRTETRA (Este ensayo anadfa agonista de referencia a los 20 pocillos respectivos y entonces se recogfan medidas de fluorescencia para calcular los valores de inhibicion porcentuales).
Procesamiento de datos
25 Se sometieron todas las placas a correcciones de valor basal apropiadas. Una vez se procesaron las correcciones de valor basal, se exportaron los valores de fluorescencia maxima y se manipularon los datos para calcular la activacion porcentual, la inhibicion porcentual y Z'.
Los compuestos de los ejemplos 37 y 46-48 tenfan una CI50 de no mas de 2 pM para actividad agonista de S1P1. 30 Los compuestos de los ejemplos 38, 40 y 45 tenfan una CI50 de entre 2 pM y 5 pM para la actividad agonista de S1P1. Los compuestos de los ejemplos 1, 2, 4-6, 9-36, 39, 41-44, 49 y 50 tenfan una CI50 de mas de 5 pM para S1P1.
Los compuestos de los ejemplos 1,2 y 4-50 tenfan una CI50 de mas de 5 pM para S1P3.
35
Los compuestos de los ejemplos 2, 5-8, 12, 14, 15, 19, 21, 23-25, 29-31, 33, 35, 37, 38, 40 y 44-49 tenfan una

CI 50 de no mas de 2 pM para la actividad agonista de S1P4. Los compuestos de los ejemplos 13, 17-18, 20, 26, 36,

39 y 41-43 tenfan una CI50 de entre 2 pM y 5 pM para la actividad agonista de S1P4. Los compuestos de los

ejemplos 16 y 50 tenfan una CI50 de no mas de 5 uM de actividad agonista de S1P4. Los compuestos de los
40 ejemplos 1, 4, 9-11,22, 27, 28, 32 y 34 tenfan una CI50 de mas de 5 pM para S1P4.
Los compuestos de los ejemplos 40, 44, 47 y 48 tenfan una CI50 de no mas de 2 pM para S1P5. Los compuestos de los ejemplos 37 y 41 tenfan una CI50 de entre 2 pM y 5 pM para S1P5. Los compuestos de los ejemplos 1, 2, 4-10, 14-24, 26-36, 38, 39, 42, 43, 45, 46, 49 y 50 tenfan una CI50 de mas de 5 pM para S1P5.
45
Ensayo de autotaxina (ATX)
La ATX (autotaxina) es una glicoprotefna de 125 kDa con actividad lisofosfolipasa D (LPLD) que genera el lfpido bioactivo acido lisofosfatfdico (LPA) a partir de lisofosfatidilcolina (LPC). El ensayo bioqufmico de ATX utiliza una 50 plataforma de tecnologfa FRET (transferencia de energfa de resonancia por fluorescencia). Se apaga la senal de fluorescencia del sustrato de FRET FS-3 debido a la FRET intramolecular de un fluoroforo a un apagador no fluorescente (Ferguson, C.G., et al., Org Lett. 11 de mayo de 2006; 8(10): 2023-2026, que se incorpora como referencia en su totalidad). La ATX cataliza la hidrolisis del sustrato, que separa el apagador dabsilo del indicador fluorescefna, que se vuelve fluorescente. Se monitoriza la reaccion por un SpectraMax M5 (Molecular Devices, 55 Sunnyvale, CA) con una longitud de onda de excitacion de 485 nm y una longitud de onda de emision de 535 nm.
Reactivos
BSA exento de acidos grasos (Sigma A8806): 10 mg/ml en H2O, almacenado a 4 °C.
Tampon de ensayo ATX 2X: Tris 100 mM, NaCI 280 mM, KCl 10 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM, pH 7,4. Protefna ATX humana: expresada y purificada en el laboratorio. Almacenada a -80 °C.
Sustrato FS-3 (Echelon, L-2000): 100 pg en 77,74 pl de H2O (solucion madre 1 mM), almacenado a -20 °C. Placas de fondo plano de 384 pocillos- Corning n° 3575.
5
Ensayo
Dilucion de compuesto- Se proporcionaron todos los compuestos a 10 mM en DMSO al 100 %. En el primer pocillo, se anadieron 2 pl de compuesto 10 mM a 78 pl de DMSO (dilucion 1:40). En los pocillos posteriores, se efectuaron 10 diluciones de 3 veces posteriores (10 diluciones totales).
El tampon de ensayo de ATX 1X se constituyo con una concentracion final de BSA exento de acidos grasos de 1 mg/ml usando tampon de ensayo de ATX 2X, BSA libre de acidos grasos 10 mg/ml y H2Odd.
15 Se diluyo la protefna ATX con tampon de ensayo de ATX 1X hasta una concentracion de 1,32 pg/ml (1,32X). Se anadieron 38 pl por pocillo a la placa de ensayo. La concentracion final de ATX en la reaccion es de 1,0 pg/ml.
Se transfirieron 2 pl por pocillo de compuestos para proporcionar la concentracion deseada. Se centrifugo la placa y se incubo entonces a temperatura ambiente durante 30 minutos en el agitador.
20
Se diluyo FS-3 con tampon de ensayo de ATX 1X hasta una concentracion de FS-3 de 10 pM (5X). Se anadieron entonces 10 pl por pocillo a la placa de ensayo. La concentracion final de FS-3 en la reaccion era de 2 pM. Se centrifugo la placa. Se mantuvo la placa agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. Debido a que el sustrato FS-3 es fotosensible, se mantuvieron las placas cubiertas y protegidas de la luz.
25
Se midio la fluorescencia usando SpectraMax M5 (excitacion a 485 nm/emision a 538 nm, lectura superior).
Los compuestos de los ejemplos 16, 19, 32, 37, 40, 41, 47 y 48 tenfan una CI50 de no mas de 5 pM. Los compuestos de los ejemplos 3-8, 11, 20, 21, 26, 27, 36, 42, 45 y 46 tenfan una CI50 de entre 5 pM y 10 pM. Los compuestos de 30 los ejemplos 9, 10, 12-15, 17, 18, 28-31, 33-35, 38, 39, 43 y 44 tenfan una CI50 de mas de 10 pM.
Ensayo de diferenciacion de CPO
Se cultivaron poblaciones enriquecidas de oligodendrocitos de ratas Sprage Dawley hembra del dfa 2 postnatal (P2). 35 Se disecciono el prosencefalo y se puso en solucion salina tamponada de Hank (HBSS; Invitrogen, Grand Island, NY). Se corto el tejido en fragmentos de 1 mm y se incubo a 37 °C durante 15 minutos en tripsina al 0,01 % y ADNasa 10 pg/ml. Se sembraron las celulas disociadas en matraces de cultivo de tejido T75 recubiertos con poli-L- lisina y se cultivaron a 37 °C durante 10 dfas en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con suero fetal bovino al 20 % (Invitrogen). Se recogieron CPO A2B5+ agitando el matraz durante una noche a 200 rpm y 37 °C, 40 dando como resultado una poblacion pura al 95 %.
Para el ensayo de diferenciacion, se aplicaron antagonista 2 pM y 20 pM o las mismas concentraciones de vehfculo (DMSO) a CPO cultivadas en medio que contiene CNTF/T3. Despues de 3 dfas de incubacion, se lisaron las celulas y se sometieron entonces a analisis de MSD (Meso Scale Discovery-R). Se calculo la CE50 por Prism usando celulas 45 de curva de dosis-respuesta sigmoidea no lineal. Como alternativa, se lisaron las celulas en 80 pl de tampon de lisis (HEPES [acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonico] 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, MgCl2 1,5 mM, acido etilenglicoltetraacetico (EGTA) 1 mM, Triton X-100 al 1 % y glicerol al 10 %) durante 30 minutos a 4 °C. Despues de centrifugar a 14.000 g durante 15 minutos, se hirvieron los sobrenadantes en tampon de muestra Laemmli, se sometieron a PAGE-SDS al 4-20 % y se analizaron por transferencia Western con anticuerpos anti-MBP, anti- 50 glicoprotefna asociada a mielina (MAG) o anti-actina beta. Los anticuerpos secundarios usados eran anti IgG-HRP (peroxidasa de rabano picante) y anti-IgG-HRP de conejo, respectivamente.
Los compuestos de los ejemplos 14 y 16 eran positivos en el ensayo de CPO.
55 Ensayo de mielinizacion de oligodendrocitos de CPO
Se diseccionaron neuronas neocorticales embrionarias de ratas Sprague Dawley del dfa embrionario 18 (E 18), se sembraron entonces en cubreobjetos recubiertos con poli-D-lisina (100 pg/ml) y se cultivaron en medio neurobasal suplementado con B27 (Invitrogen) durante 1 semana. Se prepararon CPO A2B5+ como se describe anteriormente y
se anadieron entonces a las neuronas neocorticales cultivadas. Un dfa despues, se aplicaron concentraciones diferentes de un antagonista de receptor SIP4 y reactivos de control a los cocultivos. Se suministraron medios recientes que contienen las diferentes concentraciones de antagonista de receptor S1P4 o compuestos de control cada 3 dfas. Despues de 10 dfas, se sometieron los cocultivos a analisis de electroforesis en gel de poliacrilamida 5 con dodecilsulfato de sodio (PAGE-SDS)/transferencia Western para cuantificar MAG, MBP y MOG.
Ensayo de remielinizacion en cultivo de seccion de cerebro
Se toman aproximadamente 3 a 4 secciones consecutivas de 300 pm de la union del cuerpo calloso al hipocampo 10 en ratas Sprage Dawley (Charles River, Willmington, MA) el dfa postnatal 17. Se cultivan las secciones en DMEM basal suplementado con suero de caballo al 25 % durante 3 dfas, antes de tratar con LPC 6 mg/ml (Sigma L-4129) durante 3 dfas adicionales. Se cambia entonces el medio y se incuban las secciones con medio que contiene un antagonista de receptor S1P4 o control de vehfculo durante un periodo final de 3 dfas, despues del cual se visualiza la mielinizacion por tincion con Black Gold (Millipore, Bedford, MA) siguiendo el protocolo del fabricante. Se 15 adquieren imagenes usando un microscopio Leica M420 (Bannockburn, IL) y se analiza la intensidad de tincion del cuerpo calloso usando el software Metamorph (Molecular Devices, Downingtown, PA). Se usan 3 o 4 secciones de cerebro para cada grupo de tratamiento.
Modelo de desmielinizacion de lisolecitina
20
Se anestesian ratas Sprague Dawley adultas (220-260 g) por inyeccion intraperitoneal de un coctel constituido por ketamina (35 mg/kg), xilazina (6 mg/kg) y acepromazina (1 mg/kg). Se afeita el lomo del animal desde la region toracica inferior a la lumbar, y se desinfecta posteriormente con isopropanol al 70 %, solucion de lavado de Betadine e isopropanol al 70 % de nuevo. Se pone entonces el animal en un marco estereotaxico.
25
Despues de asegurar un nivel anestesico adecuado, se corta la piel a lo largo de la lfnea media sobre la region toracica. Se corta la fascia dorsal y se separan los musculos paraespinales de las apofisis espinosas de las vertebras toracicas T-9 a T-11. Se destruye la vertebra T-10 y se retira la lamina con micropinzas de osteotomfa. Una vez se expone la region de la medula espinal dorsal, se inserta una aguja de vidrio microcapilar en la columna 30 dorsal a una profundidad de 0,6 mm. Se inyecta reactivo de desmielinizacion, 1,5 pl de lisolecitina al 1 % (LPC, Sigma n° L1381) en solucion salina a una tasa de infusion de 2 nl/s controlado por una microbomba (World Precision Instrument #micro4). Una vez se termina la inyeccion, se pone la aguja durante 1 min adicional antes de la retirada. Se cierran los musculos paraspinales y la fascia lumbar con sutura (seda n° 5). Se cierra la incision cutanea con grapas de herida. Se permiten recuperar los animales de la anestesia y se observan en una incubadora 35 humidificada.
Se administra por via subcutanea (s.c.) buprenorfina (0,05 mg/kg) dos veces al dfa durante 2 dfas adicionales despues de la operacion.
40 3 dfas despues de la cirugfa primaria, se inyectan los tratamientos con antagonista de receptor S1P4 (30 pmol), LPA (30 pmol) o control (DMSO al 0,1 % en solucion salina) en la region de inyeccion primaria a un volumen de 1,5 pl con la misma velocidad de infusion que se indica anteriormente. 9 dfas despues de la cirugfa primaria, se anestesian los animales y se perfunden de forma transcardiaca con heparina (10 ui/ml) en solucion salina seguido de PFA al 4 % en PBS. Se retiran las medulas espinales y se fijan posteriormente en PFA durante una noche. Se cortan entonces 45 longitudinalmente las medulas en grosores de 100 pm, se tinen entonces con azul de luxol rapido al 1% y se valora la evaluacion histologica de remielinizacion y reparacion al microscopio.
Para tratamiento sistemico, se administran a los animales una vez al dfa por via intraperitoneal un antagonista del receptor S1P4 (10 mg/kg) o control (HPCD (hidroxipropil-p-ciclodextrina) al 15 %) 2 dfas despues de la cirugfa 50 primaria. 9 dfas despues de la cirugfa primaria, se sacrifican los animales y se procesan las medulas espinales como se indica anteriormente.
Movilizacion de calcio
55 Los compuestos que no son especfficos de un receptor de S1P particular pueden causar efectos secundarios indeseables. Por consiguiente, se ensayan los compuestos para identificar aquellos que son especfficos. Por consiguiente, se ensayan los compuestos de prueba en un ensayo de movilizacion de calcio. El procedimiento es esencialmente como se describe en Davis et al. (2005) Journal of Biological Chemistry, vol. 280, pag. 9833-9841, que se incorpora como referencia en su totalidad con las siguientes modificaciones. Se efectuan los ensayos de
movilizacion de calcio en celulas CHEM recombinantes que expresan SIP1, SIP2, SIP3, SIP4 o SIP5 humanos adquiridas en Millipore (Billerica, MA). Para detectar el calcio intracelular, se cargan las celulas S1P1, S1P2, SIP3, S1P4 o S1P5 con tinte 4 de calcio de FLIPR de Molecular Devices (Sunnyvale, CA). Se forman imagenes de las celulas por movilizacion de calcio usando un FLIPRTETRA equipado con un cabezal dispensador de 96 pocillos.
5
Ensayos de cribado in vivo
Medida de linfocitos en circulacion: Se disuelven los compuestos en HPCD al 30 %. Se administran a ratones (C57b1/6 macho de 6-10 semanas de edad) 0,5 y 5 mg/kg de un compuesto por sonda oral. Se incluye HPCD al 30 10 % como control negativo.
Se recoge sangre del seno retroorbital 5 y 24 horas despues de la administracion de farmaco bajo anestesia ligera con isoflurano. Se someten las muestras de sangre completa a analisis hematologico. Se determinan los recuentos de linfocitos perifericos usando un analizador automatico (HEMAVET™ 3700). Se tinen subpoblaciones de linfocitos 15 de sangre periferica por anticuerpos especfficos conjugados con fluorocromo y se analizan usando un clasificador celular activado por fluorescencia (FACScALIBUR™). Se usan tres ratones para valorar la actividad de agotamiento de linfocitos de cada compuesto cribado.
Los compuestos de formula (I), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, pueden inducir linfopenia 20 completa en tiempos tan cortos como 4 horas o menos a tan largos como 48 horas o mas; por ejemplo de 4 a 36 horas o de 5 a 24 horas. En algunos casos, un compuesto de formula puede inducir linfopenia completa a las 5 horas y linfopenia parcial a las 24 horas. La dosificacion requerida para inducir linfopenia puede estar en el intervalo de, p.ej., 0,001 mg/kg a 100 mg/kg; o de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg. La dosificacion puede ser de 10 mg/kg o menos, tal como 5 mg/kg o menos, 1 mg/kg o menos o 0,1 mg/kg o menos.
25
Otras realizaciones estan dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones, o la actividad de la autotaxina (ATX).

Claims (15)

1.
Un compuesto representado por la formula (I):
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
X es -O-, -S(O)r-, -CH2- o -NR-, donde r es 0, 1 o 2;
1 2 5 ' ' 7
X , X y X son cada uno independientemente CR o N;
10 uno de X3 o X4 es C y esta enlazado por un enlace sencillo con -L-, y el otro es CR7 o N, a condicion
de que no mas de tres de X1, X2, X3, X4 o X5 sean N;
el anillo A es cicloalquilo C5-6 monocfclico o un heterociclo monocfclico de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 5 heteroatomos independientemente seleccionados de N, S u O; donde el anillo A esta opcionalmente sustituido ademas con 1 a 3 R4; a condicion de que el anillo A no sea morfolinilo, 15 tiomorfolinilo o tetrahidro-2H-piranilo;
L es un enlace, -O-, -NR-, -S(O)n-, -CH2- o -C(O)-, donde n es 0, 1 o 2;
L1 es un alquileno C1-8, cicloalquileno C3-8, -CH2-L2- o un heterociclileno de 3 a 8 miembros que comprende de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de N, S u O; donde L1 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5 independientemente seleccionados;
20 L2 es un sistema de anillo con puente divalente que comprende 6-10 miembros de anillo, donde los
miembros de anillo pueden ser todos atomos de carbono o pueden comprender de 1 a 5 heteroatomos seleccionados de N, S u O;
R, para cada aparicion, es independientemente hidrogeno o alquilo C1-8;
R1 es un cicloalquilo C3-8 monocfclico sustituido con al menos un R6 y puede estar opcionalmente 25 sustituido con 1 a 5 sustituyentes R6 adicionales, donde R6 para cada aparicion se selecciona
independientemente;
R2 es -C(O)OR3, -C(O)N(R3)-S(O)2R3, -S(O)2OR3, -C(O)NHC(O)R3,-Si(O)OH, -B(OH)2, -
N(R3)S(O)2R3, -S(O)2N(R3)2, -O-P(O)(OR3)2 o -P(O)(OR3)2,-CN, -S(O)2NHC(O)R3, -C(O)NHS(O)2R3, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH o un heteroarilo o heterociclilo seleccionado del 30 grupo consistente en las formulas (a)-(i'):
35
imagen2
imagen3
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10
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20
25
30
35
imagen4
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R3 para cada aparicion se selecciona independientemente del grupo consistente en hidrogeno, alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros; donde heteroarilo y el heterociclilo comprenden independientemente de 1 a 6 heteroatomos seleccionados de O, N o S; y donde R3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halogeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-alquil C1-4-amino, N,N-di(alquil C1-4)amino, carbamoflo, N-alquil C1-4-carbamoflo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoflo, alquil C1- 4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoflo, N-alquil C1-4-sulfamoflo y N,N- (dialquil C1_4)sulfamoflo;
R4 y R5, para cada aparicion, son independientemente halogeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-8, halogenoalquilo C1-8, alcoxi C1-8, halogenoalcoxi C1-4, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, - N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)pRa o -N(Ra)S(O)2Rb, donde p para cada aparicion es
independientemente 0, 1 o 2;
R6, para cada aparicion, es independientemente halogeno, hidroxilo, mercapto, nitro, alquilo C1-8, halogenoalquilo C1-8, alcoxi C1.8, halogenoalcoxi C1.4, alquil C1-8-tio, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciano, -NRaRb, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 8 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde heterociclilo y heteroarilo comprenden de 1 a 4 heteroatomos independientemente seleccionados de O, N o S; o 2 R6 en el mismo atomo de carbono, junto con el atomo de carbono al que estan enlazados, forman un espirocicloalquilo C3-8;
R7, para cada aparicion, es independientemente hidrogeno, halogeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1- 7, halogenoalquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogenoalcoxi C1-4, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, -NRcRd,-C(O)NRcRd, - N(Rc)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)pRa y -N(Rc)S(O)2Rb, donde p es 0, 1 o 2; y
Ra y Rb, para cada aparicion, son independientemente hidrogeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o halogenocicloalquilo C3-8, a condicion de que el compuesto no sea
imagen6
2. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde X es - O-.
3. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde el anillo A es cicloalquilo C5-6 monocfclico.
4. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde el anillo A es heterociclilo monocfclico de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 5 heteroatomos independientemente seleccionados de N, S u O.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del
mismo, donde L es un enlace o -NR-.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde L1 es alquileno C1-8, cicloalquileno C3-8, -CH2-L2- o un heterociclileno de 3 a 8 miembros que
5 comprende de 1 a 5 N.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde L2 es un sistema de anillo con puente divalente que comprende 6-10 miembros de anillo, donde los miembros de anillo son todos atomos de carbono.
10
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde R1 es cicloalquilo C3-8 monocfclico sustituido con al menos un R6 y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R6 adicionales, donde R6 para cada aparicion se selecciona independientemente; y R6, para cada aparicion, es independientemente alquilo C1-8; o 2 R6 en el mismo atomo de carbono, junto con el
15 carbono al que estan enlazados, forman un espirocicloalquilo C3-8.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del
mismo, donde R2 es -C(O)OR3.
20 10.
25
30
35
40
El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
X es -O-;
X1, X2 y X5 son cada uno independientemente CH o N;
uno de X3 o X4 es C y esta enlazado por un enlace sencillo con -L- y el otro es CH o N, a condicion de
que no mas de 3 de X1, X2, X3, X4 o X5 sean N;
el anillo A es un cicloalquilo C5-6 monocfclico no sustituido o un heterociclilo monocfclico de 5 a 6
miembros que comprende de 1 a 5 heteroatomos independientemente seleccionados de N, S u O; a
condicion de que el anillo A no sea morfolinilo, tiomorfolinilo o tetrahidro-2H-piranilo;
L es un enlace o -NR-;
L1 es un alquileno C1-8, cicloalquileno C3-8, -CH2-L2- o un heterociclileno de 3 a 8 miembros que comprende 1 a 5 N;
L2 es un sistema de anillo con puente divalente que comprende 6-10 miembros de anillo, donde todos los miembros de anillo son atomos de carbono;
R, para cada aparicion, es hidrogeno;
R1 es un cicloalquilo C3-8 monocfclico sustituido con al menos un R6 y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R6 adicionales, donde R6 para cada aparicion se selecciona independientemente;
R2 es -C(O)OR3, -C(O)N(R3)-S(O)2R3 -S(O)2OR3, -C(O)NHC(O)R3, -Si(O)OH,-B(OH)2, -
N(R3)S(O)2R3, -S(O)2N(R3)2, -O-P(O)(OR3)2 o -P(O)(OR3)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R3, -C(O)NHS(O)2R3, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH o un heteroarilo o heterociclilo seleccionado del grupo consistente en las formulas (a)-(i'):
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R3 para cada aparicion se selecciona independientemente del grupo consistente en hidrogeno, alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 12 miembros y un heterociclo de 3 a 12 miembros; donde heteroarilo y heterociclilo comprenden independientemente de 1 a 6 heteroatomos seleccionados de O, N o S; y donde R3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halogeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-alquil C1-4-amino, N,N-di(alquil C1-4)amino, carbamoflo, N-alquil C1-4-carbamoflo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoflo, alquil C1- 4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoflo, N-alquil C1-4-sulfamoflo y N,N- (dialquil C1_4)sulfamoflo; y
R6, para cada aparicion, es independientemente alquilo C1-8; o 2 R6 en el mismo atomo de carbono, junto con el atomo de carbono al que estan enlazados, forman un espirocicloalquilo C3-8.
11. El compuesto, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de la reivindicacion 1 seleccionado del
grupo consistente en:
acido 3-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperazin-1-il)propanoico; acido 4-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperazin-1-il)butanoico; acido 3-(3-(4-(trans-4-ferc-butilciclohexiloxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico; acido 4-(3-(4-(cis-4-ferc-butilciclohexiloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico;
acido 4-((4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperazin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-
carboxflico;
acido 1-(3-(4-(trans-4-ferc-butilciclohexiloxi)fenil)ciclohexil)piperidin-4-carboxflico;
acido 3-(3-(5-(trans-4-ferc-butilciclohexiloxi)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)propanoico;
acido 3-(3-((4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)amino)piperidin-1-il)propanoico;
acido 3-(3-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)pirrolidin-1-il)propanoico
acido 4-(3-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)pirrolidin-1 -il)butanoico;
acido 3-(3-(3-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico;
acido 4-(3-(3-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico;
acido 4-(3-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)ciclohexanocarboxflico;
acido 4-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico;
acido 3-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico;
acido 3-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico;
acido 5-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)pentanoico;
acido 4-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico;
acido 3-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico;
acido 5-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)pentanoico;
acido 3-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)piperidin-1-il)propanoico;
acido 5-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)piperidin-1-il)pentanoico;
acido 5-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)pentanoico;
acido 4-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico;
acido 4-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)piperidin-1-il)butanoico;
acido 4-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butanoico;
acido 3-(4-(4-((trans-4-(ferc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoico;
acido 3-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoico;
acido 3-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoico;
acido 4-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butanoico;
acido 5-(4-(4-((cis-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoico; acido 5-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoico; acido 4-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butanoico; acido 3-(4-(4-((trans-4-etilciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihydropiridin-1(2H)-il)propanoico;
5 acido 5-(4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pentanoico;
acido 4-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butanoico; y acido 5-(4-(4-(espiro[4.5]decan-8-iloxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-l(2H)-il)pentanoico.
12. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehfculo
farmaceuticamente aceptable.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente
aceptable del mismo, para uso en la prevencion, tratamiento o reduccion de los sfntomas de una afeccion mediada
15 por la actividad de S1P y/o la actividad de ATX en un mamffero.
14. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 13, donde la afeccion es esclerosis multiple.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente 20 aceptable del mismo, para uso en la promocion de la mielinizacion o remielinizacion en un mamffero necesitado de
ello.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevencion, tratamiento o reduccion de dolor cronico en un
25 mamffero.
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