ES2316759T3 - Formulacion de cannabinoide natural estabilizada. - Google Patents
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Abstract
Un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto cannabinoide natural y un cristal de un azúcar, un alcohol de azúcar, una mezcla de azúcares o una mezcla de alcoholes de azúcar, en donde el compuesto cannabinoide natural se incorpora en el cristal de azúcar como una encapsulación monomolecular sin la formación de un complejo hospedado-hospedador, caracterizado porque: a) dicho compuesto cannabinoide natural se disuelve en un disolvente orgánico que es soluble en agua, y dicho azúcar, alcohol de azúcar, mezcla de azúcares o mezcla de alcoholes de azúcar se disuelve en agua; b) el compuesto cannabinoide disuelto y el azúcar, alcohol de azúcar, mezcla de azúcares o mezcla de alcoholes de azúcar disueltos se mezclan de modo tal que se obtiene una mezcla suficientemente estable; c) dicha mezcla se seca por congelación, por pulverización, por vacío o de manera supercrítica.
Description
Formulación de cannabinoide natural
estabilizada.
La presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica que estabiliza compuestos cannabinoides
naturales, particularmente el
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol (THC). La
invención se refiere además a un método para preparar dichas
formulaciones.
Los compuestos cannabinoides naturales, que se
pueden obtener a partir de diversas fuentes naturales, pero que
normalmente se obtienen de Cannabis Sativa, se pueden
utilizar como un agente terapéutico para el tratamiento de una gran
variedad de enfermedades. Para una visión amplia de los compuestos
cannabinoides naturales véase David T. Brown ed., Cannabis, Harwood
Academic Publishers 1998, ISBN
90-5702-291-5. Un
ejemplo de un compuesto cannabidoide natural es THC, que se
encuentra en el mercado como Marinol® (nombre genérico dronabinol).
En la actualidad, el THC se formula como una cápsula de gelatina
blanda para su administración oral en la que el fármaco se disuelve
en un aceite. La desventaja es que en esta formulación el THC no es
estable. Como consecuencia, tiene que ser almacenado a temperaturas
bajas (4ºC). Es evidente que una baja estabilidad de un compuesto y
la necesidad de almacenar la formulación farmacéutica en el
refrigerador es una desventaja seria para un producto
farmacéutico.
farmacéutico.
Es objeto de la presente invención proporcionar
una formulación para compuestos cannabinoides naturales inestables
como THC que mejore la estabilidad de los compuestos de manera tal
que puedan ser almacenados en condiciones ambientales durante
periodos prolongados de tiempo. Es un objeto adicional proporcionar
un método para obtener la substancia de fármaco en un estado de
polvo seco. El estado seco ofrece la posibilidad de desarrollar
otras formas de dosificación, por ejemplo, formulaciones en polvo
seco para suministro pulmonar y comprimidos para administración
oral o sublingual.
El documento WO9932107 describe el uso de
ciclodextrinas para la solubilización de THF en un sistema de
suministro bifásico o en un sistema de suministro de microesfera.
La acción de solubilización de las ciclodextrinas es ocasionada por
la formación de los llamados complejos de inclusión o complejos de
hospedado-hospedador. El objeto del contenido del
documento WO9932107 es la solubilización de THC para promover la
absorción a partir de la cavidad nasal. No se describe nada en la
solicitud acerca de la estabilidad del THC formulado. De antemano,
no se puede concluir nada acerca del efecto estabilizante de la
formación del complejo hospedado-hospedador, ya que
el experto en la técnica sabe que estos complejos algunas veces
tienen un efecto estabilizador, pero en otros casos llevan al
deterioro del compuesto activo debido a efectos catalíticos. Otras
ciclodextrinas tienen la desventaja de ocasionar irritación de las
mucosas cuando se aplican como una formulación nasal o pulmonar. En
particular los derivados de ciclodextrina que tienen propiedades
tensioactivas son irritantes para los tejidos mucosos.
El documento WO9736577 describe el uso de
composiciones lípidas sólidas secas útiles para el suministro oral
de compuestos lipófilos como cannabinoides naturales, comprendiendo
dicha composición lípida sólida comprende, además de la sustancia
activa, una grasa sólida y un fosfolípido. El propósito de esta
composición es potenciar la biodisponibilidad oral y no potenciar
la estabilidad de la substancia activa.
El documento WO0078817 describe la
estabilización de la fosfatasa alcalina al secar la proteína a
partir de una disolución acuosa pura en presencia de inulina, un
oligosacárido. Durante el secado, la proteína se encapsula
monomolecularmente mediante una matriz que consiste en inulina
amorfa, que está en un estado cristalino. Entre otras cosas se
logra la estabilización porque la proteína está vitrificada y
protegida del contacto con su ambiente. Sin embargo, la fosfotasa
alcalina es un compuesto hidrofílico que es muy soluble en agua y
que se puede formular directamente a partir de una disolución
acuosa. Además, la estabilización se relaciona particularmente con
la preservación de la estructura terciaria y cuaternaria de la
proteína, lo que es importante para la actividad enzimática.
El documento WO 9118091 describe el uso de
moléculas de azúcar no reductoras, particularmente monoglicósidos
como maltitol, lactitol y palatinita para la preservación de la
estabilidad de las enzimas, como la endonucleasa de restricción Pst
I, y anticuerpos que son compuestos hidrofílicos. De acuerdo con
esta solicitud de patente se pueden preparar las enzimas
estabilizadas mezclando la enzima con el azúcar y una disolución
reguladora apropiada, seguido por un secado con aire. Este método
no se puede utilizar para compuestos lipofílicos, ya que estos
compuestos no se pueden disolver en cantidades suficientes en un
sistema polar. El maltitol y lactitol tienen temperaturas de
transición a estado vítreo de 44ºC (Y. Roos, Carbohydrate Research
1993, 238, 39-48) y 33ºC respectivamente en
condiciones secas.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que
los compuestos altamente lipofílicos como los compuestos
cannabinoides naturales se pueden estabilizar frente a la oxidación
e isomerización mediante la incorporación en cristales de azúcar o
cristales de alcohol de azúcar mediante el mecanismo mencionado
anteriormente. Además, se ha encontrado que la tecnología de
cristal de azúcar también conduce a biodisponibilidad mejorada. Como
los compuestos cannabinoides naturales se incorporan
monomolecularmente, la velocidad de disolución de estos compuestos
estará determinada por la velocidad de disolución del cristal de
azúcar. Debido a que la velocidad de disolución del cristal de
azúcar es mucho más elevada que la del compuesto cannabinoide
natural, el fármaco se presentará a la membrana absorbente de
manera más rápida.
En una primera realización la presente invención
se refiere a un método de preparación de una composición
farmacéutica que comprende un compuesto cannabinoide natural y un
cristal de un azúcar o una mezcla de azúcares en el que en
compuesto cannabinoide natural se incorpora en el cristal de azúcar
como una encapsulación monomolecular sin formación de un complejo
hospedado-hospedador, caracterizado porque
a) dicho compuesto cannabinoide natural se
disuelve en un disolvente orgánico que es soluble en agua y dicho
azúcar o mezcla de azúcares se disuelven en agua,
b) el compuesto cannabinoide disuelto y el
azúcar o mezcla de azúcares disueltos se mezclan de modo tal que se
obtiene una mezcla suficientemente estable;
c) dicha mezcla se seca por congelación, se seca
por pulverización, se seca por vacío o se seca de manera
supercrítica.
La invención se refiere también a una
composición farmacéutica obtenible por el método anterior que
comprende un compuesto cannabinoide natural y un cristal de un
azúcar o alcohol de azúcar o una mezcla de azúcares o alcoholes de
azúcar, caracterizada porque el compuesto cannabinoide natural se
incorpora en el azúcar como una encapsulación monomolecular sin
formación de un complejo hospedado-hospedador. El
compuesto se incorpora en el cristal de azúcar cuando hay una
inclusión monomolecular de substancialmente cualquier molécula
cannabinoide en la matriz de azúcar. Por ello, se puede considerar
al sistema de suministro formado de acuerdo con esta realización de
la invención como un sistema de suministro monofásico. Las moléculas
cannabinoides naturales se orientan aleatoriamente dentro del
cristal de azúcar. En contraste con complejos
hospedado-hospedador como complejos con
ciclodextrinas, una vez que se disuelve no hay interacción entre los
compuestos cannabinoides y las moléculas de azúcar disueltas.
La incorporación de un compuesto cannabinoide en
el cristal de azúcar dará como resultado una disminución de la
temperatura de transición a estado vítreo (Tg) del cristal de
azúcar, una desaparición de la Tg del compuesto cannabinoide, y una
velocidad de disolución aumentada del compuesto cannabinoide.
Además, la microscopía electrónica de barrido puede indicar si el
compuesto se ha incorporado. El compuesto cannabinoide natural más
preferido es THC.
Para obtener la estabilidad más elevada, el
cristal de azúcar tiene preferiblemente una temperatura de
transición a estado vítreo (Tg) por encima de 50ºC en condiciones
ambientales normales y tiene una baja tendencia a cristalizarse. Se
definen las condiciones ambientales normales como 20 a 25ºC y hasta
40% de humedad relativa.
En el marco de la presente invención la
expresión "compuesto cannabinoide natural" incluye derivados no
naturales de cannabinoides que se pueden obtener mediante la
derivatización de cannabinoides naturales y que son inestables como
los cannabinoides naturales.
En el marco de la presente invención la
expresión azúcar incluye poliazúcares y la expresión alcoholes de
azúcar incluye polialcoholes de azúcar. Los azúcares preferidos en
la presente invención son los azúcares no reductores. Un azúcar no
reductor es un azúcar que no tiene o que no puede formar grupos
aldehído o cetona reactivos. Ejemplos de azúcares no reductores son
la trehalosa y fructanos como inulinas.
Los azúcares no reductores preferidos para
utilizarse en la presente invención son fructanos o mezclas de
fructanos. Por fructanos se entiende cualquier oligo- o polisacárido
que contiene una pluralidad de unidades de fructano anhidro. Los
fructanos pueden tener una distribución de longitud de cadena
polidispersa y pueden tener una cadena lineal o ramificada.
Preferiblemente los fructanos contienen principalmente enlaces
\beta-1,2 como en la inulina, pero también pueden
contener enlaces \beta-2,6, como en el levano. Los
fructanos adecuados se pueden originar directamente a partir de una
fuente natural, pero también pueden haber sufrido una modificación.
Ejemplos de modificaciones son reacciones conocidas per se
que llevan al alargamiento o acortamiento de la longitud de cadena.
Adicionalmente a los polisacáridos que se producen de forma natural,
también son adecuados en la presente invención los polisacáridos
preparados industrialmente, como los productos de hidrólisis que
tienen cadenas acortadas y productos fraccionados que tienen una
longitud de cadena modificada. Se puede llevar a cabo
enzimáticamente una reacción de hidrólisis para obtener un fructano
que tenga una longitud de cadena reducida (por ejemplo con
endoinulasa), químicamente (por ejemplo con un ácido acuoso),
físicamente (por ejemplo térmicamente) o mediante el uso de
catálisis heterogénea (por ejemplo con un intercambiador de iones
ácidos). El fraccionamiento de fructanos, como la inulina, se puede
lograr entre otros mediante la cristalización a temperatura baja,
separación con cromatografía de columna, filtración de membrana y la
precipitación selectiva con un alcohol. Se pueden obtener otros
fructanos, como fructanos de cadena larga, por ejemplo mediante la
cristalización a partir de fructanos de los que se han removido los
mono-y disacáridos. Los fructanos cuya longitud de
cadena ha sido extendida enzimáticamente también pueden funcionar
como fructanos en la presente invención. Además, se pueden utilizar
fructanos reducidos, que son fructanos cuyos grupos reductores
terminales, normalmente grupos fructosa, han sido reducidos, por
ejemplo con borohidruro de sodio, o hidrógeno en presencia de
catalizadores de metales de transición. Los fructanos que han sido
químicamente modificados, como fructanos reticulados y fructanos
hidroxialquilados, también pueden ser utilizados. La longitud media
de cadena en todos estos fructanos se expresa como el número medio
del grado de polimerización de (DP). La abreviatura DP se define
como el número medio de unidades de azúcar en el oligo- o
polímero.
Azúcares reductores incluso más preferidos en la
presente invención son inulinas o mezclas de inulinas. Las inulinas
son oligo- y polisacáridos que consisten de unidades de fructuosa
enlazadas a \beta-1,2 con una unidad
\alpha-D-glucopiranosa en el
extremo reductor de la molécula y están disponibles con diferentes
grados de polimerización (DP). Las inulinas preferidas son inulinas
con un DP mayor que 6 o mezclas de inulinas en donde cada inulina
tiene un DP mayor que 6. Son incluso más preferidas las inulinas o
mezclas de inulinas con un DP de entre 10 y 30. Más preferidas son
las inulinas o mezclas de inulinas con un DP de entre 15 y 25. La
inulina se presenta entre otros en las raíces y tubérculos de
plantas de las familias Liliaceae y Compositae. Las fuentes
más importantes para la producción de inulina son la alcachofa de
Jerusalén, la dalia y la raíz de achicoria. La producción
industrial comienza principalmente a partir de la raíz de achicoria.
La diferencia principal entre inulinas que se originan de las
fuentes naturales diversas reside en el grado de polimerización
(DP), que puede variar de alrededor de 6 en las alcachofas de
Jerusalén a 10-14 en raíces de achicoria y mayor
que 20 en la dalia. La inulina es un oligo- o polisacárido que en
condición amorfa tiene propiedades fisicoquímicas favorables para
la aplicación como sustancia auxiliar en formulaciones
farmacéuticas. Estas propiedades fisicoquímicas son: temperatura de
transición al estado vítreo elevada (ajustable), grupos aldehído no
reductores y normalmente una baja velocidad de cristalización.
Además la inulina no es tóxica y no es cara.
La relación en peso del compuesto cannabinoide
natural al azúcar o alcohol de azúcar está típicamente en la
intervalo entre 1:5 a 1:100, más preferiblemente en el intervalo
entre 1:10 y 1:50 y más preferido en el intervalo entre 1:12 y
1:25.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención puede ser procesada adicionalmente en un
comprimido, tal como un comprimido oral normal, un comprimido
sublingual, un comprimido bucal o un comprimido que se desintegra o
disuelve oralmente, una cápsula, una pastilla, un enema, un
supositorio, un producto para administración transdérmica, un polvo
para administración pulmonar o una varilla o suspensión para
administración intramuscular o subcutánea. Se conocen estas formas
en la administración en la técnica y el experto en la técnica será
capaz de procesar la composición de acuerdo con la presente
invención en la forma de administración deseada. Las formulaciones
preferidas son aquellas para administración oral o administración
pulmonar.
Una técnica apropiada para la preparación de
cristales de azúcar de acuerdo con la presente invención es secado
por congelación. También se pueden emplear otras técnicas de secado
como secado por pulverización, secado por vacío y secado
supercrítico. El primer paso para preparar cristales de azúcar con
compuestos cannabinoides naturales incorporados mediante estas
técnicas es preparar una disolución en la que se disuelvan ambas
sustancias. Sin embargo, debido a la naturaleza hidrofílica de los
azúcares y la naturaleza lipofílica de los compuestos cannabinoides
naturales, estos compuestos son difíciles de disolver en el mismo
disolvente. Ahora se ha encontrado que se puede resolver este
problema mediante la aplicación de mezclas de disolventes. El agua
es un buen disolvente para azúcares y alcoholes de azúcar, mientras
que diversos disolventes orgánicos como alcoholes son buenos
disolventes de los compuestos cannabinoides naturales. Debido a que
el agua y los alcoholes se mezclan muy bien es probable que a
cierta relación de alcohol/agua ambas sustancias se disolverán hasta
cierto grado.
Los disolventes orgánicos que son adecuados para
formar una mezcla estable con el azúcar, agua y el compuesto
cannabinoide natural son disolventes que se mezclan con agua como
dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida
(DMF), acetonitrilo, acetato de etilo y alcoholes inferiores. Como
que los disolventes deben eliminarse mediante secado por
pulverización o secado por congelación, los disolventes
preferiblemente también deberían tener una presión de vapor
razonable a la temperatura de secado. Por ello se prefieren los
alcoholes inferiores, definidos como alcoholes de
C_{1}-C_{6}, en donde la cadena alquilo puede
ser ramificada o sin ramificar. Los alcoholes más preferidos son
alcoholes de C_{2}-C_{4} como etanol, alcohol
n-propílico y alcohol t-butílico.
El disolvente más preferido es alcohol
t-butílico.
Las relaciones entre el compuesto cannabinoide,
el disolvente, agua y el azúcar o mezclas de azúcares deben
elegirse de modo tal que se obtenga una disolución suficientemente
estable. Opcionalmente se puede añadir un agente tensioactivo para
mejorar la estabilidad. Se juzga que una disolución es
suficientemente estable si no aparece turbidez en la disolución
dentro del tiempo de procesado, por ejemplo, dentro de 120 minutos,
60 minutos, 30 minutos ó 10 minutos. Para un procedimiento de secado
por pulverización un tiempo típico de procesado es 30 minutos. Para
un procedimiento de secado por congelación la disolución debe ser
transparente hasta que se congele. Aquí, un tiempo típico de
procesado es de 10 minutos.
La cantidad de agua después del procedimiento de
secado está preferiblemente por debajo de 3%. La cantidad de
disolvente está preferiblemente por debajo de 3%. Será evidente para
un experto en la técnica que el tiempo requerido para el secado
dependerá de parámetros como el espesor de la muestra, la
temperatura de la muestra, la presión y la temperatura del
condensador.
Aunque el uso de un procedimiento de secado por
pulverización para la preparación de cristales de azúcar de
compuestos cannabinoides lleva a una mejora significativa de la
estabilidad de los compuestos, los mejores resultados se obtienen
con un procedimiento de secado por congelación. Por ello, el método
más preferido de secado en la presente invención es el secado por
congelación.
En la primera etapa del procedimiento de secado
por congelación la disolución se congela. Esta primera fase deberá
realizarse preferiblemente rápidamente y debería reducir la
temperatura de la muestra por debajo de Tg', que es la temperatura
de la fracción concentrada de congelación (véase D.L. Teagarden,
Eur. J. Pharm. Sci., 15, 115-133, 2002). El secado
por congelación por debajo de Tg' genera una torta porosa, mientras
que se obtiene una torta colapsada por encima de Tg'. Se prefiere
una torta porosa porque puede ser procesada más fácilmente en, por
ejemplo, un polvo para formación de comprimidos o formulaciones para
suministro pulmonar. Aún más, el secado por congelación por encima
de Tg' puede conducir a la cristalización del azúcar. Esto evitará
la incorporación del fármaco en un polvo y como resultado se logrará
una estabilización reducida.
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El siguiente ejemplo tiene el propósito
únicamente de ilustrar adicionalmente la invención, con mayor
detalle.
Ejemplo
1
La inulina, tipo TEX!803, fue proporcionada por
Sensus, Roosendaal, Holanda.
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol (THC)
purificado fue un regalo de Unimed. Todos los demás productos
químicos fueron de grado reactivo o analítico y se adquirieron a
proveedores comerciales.
Se determinó el grado de polimerización medio
(DP) de la inulina como se indica a continuación: se acidificó una
disolución de inulina a un pH de 1,45 añadiendo HCl 3N.
Posteriormente, se elevó la temperatura a 80ºC con lo cual la
inulina se degradó a fructosa y glucosa. Después de enfriarse a
temperatura ambiente, el pH se ajustó a 6-8 al
añadir NaOH 1,5 M. Se determinó la relación
fructosa-glucosa mediante HPLC. Se utilizó una
columna Aminex HPX-87C. Las mezclas se eluyeron con
agua MilliQ a 80ºC a un caudal de 0,6 ml/min. Se utilizó un
detector IR para medir las cantidades de fructosa y glucosa. El DP
es la relación del contenido de fructosa y el contenido de glucosa
más uno.
Se determinó el número de grupos reductores
mediante el ensayo Sumner de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Se preparó una disolución de 20 g de tetrahidrato de
NaK-tartrato, 1 g de ácido dinitrosalicílico, 1 g
NaOH y 200 mg de fenol en 100 ml de agua. A 1,5 ml de esta
disolución, se añadió 1,0 ml de una disolución acuosa que contenía
el azúcar que se va a analizar. Posteriormente, se añadieron a esta
mezcla 100 \mul de una disolución recién preparada de
Na_{2}SO_{3} 0,24 M en agua. La mezcla resultante se agitó
formando remolino y se colocó en un baño de agua a 95ºC. Después de
15 minutos, se separaron las muestras del baño de agua y se
permitió el enfriamiento a temperatura ambiente. Se midió la
extinción de las muestras a 620 nm. Se realizó la curva de
calibración utilizando disoluciones acuosas con una concentración de
glucosa de 0,10-1,00 mg/mL. Las mediciones se
llevaron a cabo por triplicado.
Se determinó la temperatura de transición al
estado vítreo (Tg) de inulina secada por congelación equilibrada a
0%, 45% y 60% de humedad relativa (HR) mediante DSC modulada
(calorímetro de barrido diferencial DSC 2920, TA instruments, Gent,
Bélgica). Se utilizó una amplitud de modulación de \pm 0,318ºC
cada 60 segundos a una velocidad de calentamiento de 2ºC/min.
Durante la medición, se purgó la celda de muestra con nitrógeno a
un caudal de 35 ml/min. Se tomó el punto medio de la deflexión en el
flujo de calor inverso frente a la curva de temperatura como la Tg.
Se determinó la Tg por duplicado.
Se midió la temperatura de transición al estado
vítreo de la fracción concentrada por congelación (Tg') de una
disolución de inulina del 9,6% p/v en una mezcla 60/40 v/v de
agua/alcohol t-butílico mediante DSC convencional.
Las disoluciones se enfriaron a -70ºC con una velocidad de
enfriamiento de 10ºC/min. Posteriormente, las mezclas se calentaron
a 40ºC con una velocidad de 2ºC/min. Durante estas mediciones, se
purgó la celda de muestra con helio con un caudal de 35 ml/min. Se
tomó el punto medio de la deflexión en el flujo de calor frente a
la curva de temperatura como la Tg'. Se determinó la Tg' por
duplicado.
Para evaluar la estabilidad física de la inulina
amorfa, se humedecieron las tortas porosas de inulina amorfa que se
obtuvieron mediante secado por congelación a 20ºC transfiriéndolas a
cámaras aclimatadas acondicionadas a 45% ó 60% de HR
respectivamente. Después del equilibrado, se juzgaron visualmente
las muestras para ver si habían permanecido sin cambios o se habían
colapsado.
Se midió la isoterma de sorción de agua de
inulina secada por congelación a presiones ambientales y 25ºC
utilizando un analizador de sorción gravimétrico (instrumento de
sorción de agua DVS-1000, Surface Measurement
Systems Limited, Londres, Reino Unido). Se midió la captación de
agua por la inulina desde 0% a 90% HR con etapas de 10% HR. El peso
inicial de la muestra fue de alrededor de 10 mg. Se asumió que se
alcanzó el equilibrio cuando el cambio en peso fue menor a 0,9
\mug durante un período de 10 minutos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se añadió agua pura a un exceso de THC. La
dispersión resultante se agitó a 20ºC utilizando un agitador
magnético. Después de tres días la dispersión se centrífugo y se
determinó la concentración de THC en el sobrenadante
espectrofotométricamente con una longitud de onda de 210 nm. La
muestra se diluyó con etanol. Se estableció una curva de
calibración utilizando soluciones de THC en etanol a concentraciones
conocidas (1,244-12,44 \mug/ml).
Se determinó la sorción de agua de THC de
acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la inulina.
La THC se disolvió en metanol antes de ponerse en el instrumento
DVS-1000. Durante la exposición inicial a un flujo
de nitrógeno seco, se evaporó el metanol. Una vez que se evaporó
alrededor del 90% del disolvente, se añadió una disolución
adicional de THC a la copa-muestra. Este
procedimiento se repitió hasta que estuvieron presentes 15 mg de
THC puro en la copa muestra. Después de la evaporación del último
metanol, aumentó la humedad relativa de 0% a 90% en etapas de
10%.
Se determinó el comportamiento térmico de THC
mediante mDSC. Se utilizó una amplitud de modulación de \pm
0,318ºC cada 60 segundos y una velocidad de calentamiento de
2ºC/min. Durante la medición, la celda de muestra se purgó con
nitrógeno con un caudal de 35 ml/min. Se colocó en la copa muestra
un glóbulo de THC puro. Después del enfriamiento inicial la muestra
se barrió primero hasta 50ºC. De esta manera el glóbulo pudo
esparcirse por toda la parte inferior de la charola de muestra,
incrementando así la superficie disponible para la transferencia de
calor durante el segundo barrido. Posteriormente se enfrío la
muestra hasta -40ºC y se calentó a 350ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon tres formulaciones diferentes para
secado por pulverización y una para secado por congelación (Tabla
2). Se prepararon las formulaciones 5, 6, 9 y 12 disolviendo
separadamente inulina en agua y THC en el alcohol apropiado.
Se investigó la relación de volumen adecuada de
agua/alcohol ensayando la estabilidad de disoluciones de inulina al
10% p/v con diferentes relaciones de agua/alcohol. Se disolvió la
inulina en diferentes cantidades de agua (3 a 7 mL). Posteriormente
se añadieron cantidades diferentes de alcohol hasta un volumen total
de 10 mL. Para THC se siguió el mismo procedimiento, pero se añadió
ahora agua a la disolución alcohólica de THC. Se juzgó que la
disolución era suficientemente estable si no aparecía turbidez
dentro del tiempo de procesado. Para el secado por pulverización se
hicieron lotes que requerían hasta media hora de pulverización. Por
ello, la disolución debía ser transparente durante por lo menos ese
período. Para el secado por congelación la disolución debía ser
transparente hasta que se congelase. En este caso 10 minutos son
suficientes. Adicionalmente, se investigó si la disolución acuosa
de inulina podría ser añadida lentamente o debía mezclarse
instantáneamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo el secado por pulverización
utilizando un minisecador por pulverización Büchi 190 (Büchi,
Flawil, Suiza). Las condiciones de operación típicas fueron de
acuerdo a los siguientes parámetros: temperatura de entrada de gas
de nitrógeno: 148ºC que genera una temperatura de salida de 87ºC,
flujo de aire de secado 525 L/h, parámetro de flujo de aspirador:
20, y parámetro de control de bomba: 6. Después del secado por
pulverización, el polvo formado se recogió en una botella de 50 mL
y se lavó con nitrógeno alrededor de 15 minutos. El producto se
almacenó a -18ºC.
Se llevó a cabo el secado por congelación
utilizado un liofilizador Christ modelo Alpha 2-4
(Salm en Kipp, Breukelen, Holanda). En un experimento típico, se
cargaron viales de vidrio de 20 mL con 2-5 mL de
disolución. La disoluciones se congelaron en nitrógeno líquido y
posteriormente se liofilizaron a temperatura de estante de -30ºC,
una temperatura de condensador de -53ºC y una presión de 0,220 mBar
durante 1-3 días. Posteriormente, se elevó
gradualmente la temperatura de estante a 20ºC y se disminuyó
gradualmente la presión a 0,05 mBar durante 6 horas. Las muestras
se almacenaron en un desecador al vacío durante por lo menos un
día.
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Se almacenaron muestras bajo cinco condiciones
diferentes; se dan en la Tabla 3. Se tomaron muestras a diferentes
intervalos de tiempo y se determinó la cantidad de THC no degrado
mediante HPLC. Se utilizaron como controles THC puro y una mezcla
física de THC e inulina. Las muestras de THC puro se hicieron de la
siguiente manera. Se disolvieron 720,5 mg de THC en 20,00 mL de
metanol. 70 \muL de esta disolución se transfirieron a un vial de
vidrio con un diámetro de 24 mm. Posteriormente se dejó evaporar el
disolvente en un flujo de nitrógeno seco, dejando 2,52 mg de THC
puro en el vial. Se preparó una mezcla física pesando alrededor de
192 mg de inulina en un vial con un diámetro de 24 mm.
Posteriormente, se añadieron 200 \muL de una disolución metanólica
de 36,025 mg/mL, proporcionando una mezcla que contenía 4,0% de THC
en peso.
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Se analizaron las muestras mediante HPLC. Se
prepararon como sigue. Se añadió metanol a las muestras. Un
tratamiento ultrasónico de 10 minutos dispersó el producto a través
de metanol. La suspensión que así se obtuvo se agitó manualmente.
Después de dos días de extracción se sacó una muestra. La muestra se
centrifugó y se diluyó el sobrenadante con metanol. En un
experimento de control, se mostró que el tratamiento ultrasónico no
indujo la degradación del THC. Durante los días de extracción, no
se midió una degradación significativa de THC. Se utilizó un
sistema ISCO modelo 2350 equipado con un detector con conjunto de
fotodiodos UV-VIS (Modelo Shimadzu
SPD-M6A) y una columna Chrompack Nucleosil 100 C18
(4,6x250 mm). Se inyectaron muestras (20 \muL) con un Autosampler
HPLC 360 de Kontron Instruments y se eluyeron con una mezcla de
metanol/agua = 86/14 (v/v). El caudal fue de 1,5 mL/min. Se midió
la absorbancia a 214 nm. Se analizaron los datos recogidos
utilizando software SPD-MXA. En un cromatograma de
THC sin tratar, se observó un gran pico a un tiempo de retención de
7,5 min. En un cromatograma de THC que fue intencionalmente
parcialmente degradado, el pico a un tiempo de retención de 7,5 min
disminuyó de tamaño mientras que a tiempos de retención más cortos
aparecieron nuevos picos. El pico en un tiempo de retención de 7,5
min. se imputa al \Delta^{9}-THC. Se imputaron
los otros picos a productos de degradación. El contenido de THC (no
degradado) en muestras procesadas se calculó a partir del área bajo
el pico en un tiempo de elución de 7,5 min. Se estableció una curva
de calibración utilizando soluciones de THC en metanol de
concentraciones conocidas (0-122 \mug/mL). En cada
recorrido de HPLC se incluyeron algunos puntos de calibración. Las
disoluciones utilizadas para este propósito no mostraron degradación
importante durante un período de 2 semanas a 4ºC. Las mediciones se
llevaron a cabo por lo menos en duplicado.
Las características físicoquímicas de la inulina
utilizada se resumen en la Tabla 4.
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Se encontró un DP de inulina de 23. Por diversas
razones este valor debe ser considerado como una indicación. La
inulina consiste en oligómeros de fructosa ligados a
\beta-D-(2\rightarrow1) lineal que termina con
un anillo de glucopiranosa
\alpha-D-(2\rightarrow1). Por ello, se puede
calcular el DP a partir de la relación de glucosa/fructosa como se
presenta aquí. Sin embargo, las inulinas comercialmente disponibles
pueden contener especies de inulina de las cuales se cliva el grupo
terminal glucosa. La presencia de estas especies ocasionará una
sobreestimación del DP. Por el otro lado, las inulinas
comercialmente disponibles también pueden contener pequeñas
cantidades de glucosa. La presencia de estas especias ocasionará una
subestimación del DP.
Debido a los enlaces específicos entre los
anillos de monosacárido, la inulina no debería contener grupos
reductores. Sin embargo, el ensayo Sumner mostró que 5,9 \pm 0,1%
de unidades de azúcar de la inulina utilizada en este estudio
contenían grupos reductores. La presencia de grupos reductores puede
ser imputada predominantemente a especies de inulina de las cuales
se cliva el grupo terminal glucosa, aunque también puede haber
contribuido la presencia de monosacáridos. Estos monosacáridos
pueden ser glucosa y fructosa. La fructosa es un azúcar no
reductor. Sin embargo, durante el ensayo Sumner se somete al azúcar
a una temperatura elevada mediante la cual se pude convertir la
fructosa fácilmente en glucosa (redisposición Lobry de Bruyn van
Ekenstein). Por ello en experimentos de control, se encontró que la
fructosa presentaba un grupo reductor por molécula en el ensayo
(los datos no se muestran). Por ello, probablemente se sobreestima
la cantidad medida de grupos reductores.
Se encontró una temperatura de transición a
estado vítreo (Tg) de la inulina de 155,4 \pm 0,1ºC. Este valor
es sustancialmente más elevado que las Tg de la trehalosa (120ºC) y
sacarosa (76ºC), azúcares que frecuentemente se utilizan para
estabilizar fármacos inestables. Una Tg elevada es importante porque
a temperatura por encima de la Tg el material cambia al estado
elástico. En el estado elástico la movilidad molecular aumenta de
manera importante en comparación con el estado vítreo, como
consecuencia la velocidad de degradación de la substancia de
fármaco envuelta aumenta de manera importante. A parte de esto,
también puede ocurrir la cristalización en el estado elástico.
Durante la cristalización la sustancia de fármaco incorporada es
expulsada de la matriz estabilizadora y se pierde completamente la
protección. Las Tg pueden parecer muy elevadas. Sin embargo, los
cristales de azúcar absorben agua al exponerse al aire humedecido
(véase a continuación). El agua actúa como un plastificante para
los cristales de azúcar y disminuye de manera importante la Tg. Por
ello, los cristales de inulina pueden absorber mucho más agua que
los cristales de trehalosa o sacarosa antes de que la Tg disminuya
a temperatura ambiente.
Se encontró una Tg' de inulina de -24ºC. Este
valor también es más grande que las Tg' de la trehalosa (-36ºC) y
sacarosa (-39ºC). Cuando se elige el secado por congelación como
método de secado, se prefiere que la Tg' sea relativamente elevada,
ya que la temperatura de la muestra debe permanecer por debajo de la
Tg'. Cuando la temperatura de muestra está por encima de Tg' la
fracción de congelación concentrada está en estado elástico y como
se mencionó anteriormente la movilidad molecular es relativamente
alta. Debido a que la concentración de la sustancia de fármaco en
la fracción de congelación concentrada es muy elevada, se puede
incrementar la velocidad de degradación cuando se compara con la
disolución de partida. Aún más, también en este caso puede
producirse fácilmente la cristalización del azúcar con efectos
deteriorantes concomitantes a la sustancia de fármaco. Aún más, el
secado por congelación por debajo de Tg' resulta en una torta
porosa, mientras que se obtiene una torta colapsada por encima de
la Tg'. Se prefiere una torta porosa porque puede ser procesada más
fácilmente en por ejemplo un polvo para la formación de comprimidos
o formulaciones para suministro pulmonar.
Se evaluó la estabilidad física del cristal de
inulina a 20ºC al exponer el cristal al aire de diversas humedades
relativas. Se encontró que las tortas porosas de inulina preparadas
mediante secado por congelación permanecieron sin afectar hasta una
HR de 45%. Sin embargo, en una HR de 60% se colapsó la torta porosa.
Esto quiere decir que en una HR de 45% y 60%, la muestra absorbió
agua a grado tal que se pasó la Tg. Se puede aplicar un corto
período de exposición a 60% HR a la torta secada por congelación
para que se colapse parcialmente. Este material parcialmente
colapsado puede formar un comprimido de disolución rápida adecuada
con una resistencia suficiente. Las Tg de la inulina secada por
congelación después del equilibrio a 0,45% y 60% HR se representan
en la figura 1.
Se midió la captación de humedad de la inulina
secada por congelación expuesta al aire de humedades relativas que
oscilan de 0,90% a 25ºC utilizando un analizador de sorción
gravimétrico. En toda el intervalo de humedades relativas, se
encontró una relación lineal entre la captación de agua y la HR a la
cual se expuso la muestra (Tabla 5; figura 2). Como se encontró
anteriormente, la Tg pasa a una HR de entre 45% y 60%. La relación
lineal indica que durante el intervalo de tiempo del experimento
(horas) no tiene lugar una cristalización de inulina. Cuando la
cristalización tiene lugar y se forman cristales anhidros, el
contenido de agua de la muestra caerá próximo a cero. Por otro
lado, cuando se forman cristales que rodean moléculas de agua, el
contenido de agua de la muestra permanece más o menos igual con un
aumento de la HR. Se observaron estos fenómenos con experimentos de
sorción de agua con azúcares amorfos como trehalosa, sacarosa y
lactosa. Por ello, los resultados indican que la inulina amorfa se
cristaliza menos fácilmente que la trehalosa, sacarosa y lactosa
amorfas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontró que la solubilidad de THC está por
debajo de 1 \mug/mL (aproximadamente 0,5 \mug/mL).
Se encontró que el THC puro absorbe únicamente
0,3% de agua después de una exposición a 90% HR. Este grado de
captación de agua puede ser imputado probablemente a la adsorción
sobre en vez de la absorción en el THC.
En el termograma de THC se encontró una Tg de
10ºC. Aún más, se encontró un pico endotérmico con un inicio en
200ºC. Desde un punto de vista termodinámico, se espera que tenga
lugar la cristalización por encima de Tg. Sin embargo, se sabe que
THC no cristaliza tan fácilmente. Como consecuencia, a temperatura
ambiente, THC está en el estado elástico o líquido. El pico
endotérmico se debe a la evaporación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron los tres alcoholes relevantes a una
disolución de inulina en agua. Se determinó cuánto tiempo
permaneció transparente la disolución obtenida. Después de que se
disolvió 1 g de inulina en 4 mL de agua se añadió agua y/o alcohol
a un volumen total de 10 mL, generando una disolución al 10% p/v. Se
obtuvo así la concentración más grande de alcohol. Se disolvió el
THC en el alcohol de interés. Posteriormente, se añadió alcohol y/o
para generar soluciones al 0,4% p/v. Las composiciones requeridas
para obtener la disolución estable (que definen en materiales y
métodos) se dan en la Tabla 5.
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\newpage
Se prepararon las disoluciones para secado por
pulverización añadiendo la disolución acuosa de inulina a la
disolución THC. Resultó que esto debe hacerse bastante rápido para
evitar que la inulina enturbiara la mezcla. Las disoluciones
permanecían transparentes durante el tiempo necesario para
pulverizar la disolución. La disolución de THC que se ha de secar
por congelación se preparó disolviendo 690 mg THC en 20 mL TBA. Se
llenaron viales de vidrio de 20 mL cada uno con 0,23 mL de la
disolución THC. Posteriormente, las disoluciones se diluyeron
con
0,57 mL de TBA puro. Después de esto, se añadieron 1,2 mL de una disolución acuosa de inulina (160 mg/mL), se agitaron manualmente los viales y se congelaron inmediatamente después.
0,57 mL de TBA puro. Después de esto, se añadieron 1,2 mL de una disolución acuosa de inulina (160 mg/mL), se agitaron manualmente los viales y se congelaron inmediatamente después.
La cantidad de THC en las muestras secadas por
pulverización, inmediatamente después de la producción, fue menor a
la esperada. Se encontraron inicialmente recuperaciones de alrededor
50%. Después de cambiar el flujo de gas atomizador y el flujo de
gas del calentador a nitrógeno, la recuperación aumentó a 75%. En
caso del secado por pulverización, se encontró que el 100% de la
cantidad esperada de THC estaba en las muestras después del
procedimiento de secado.
\vskip1.000000\baselineskip
Las fotos de microscopía electrónica de barrido
(SEM) de los productos secados por pulverización mostraron la
existencia de aglomerados de partículas pequeñas. Estas partículas,
que tenían diámetro de 1 a 5 \mum, eran huecas. El tamaño pequeño
y la menor densidad de las partículas secadas por pulverización las
hacen excelentes para procesarlas en formulaciones de polvo seco
para su inhalación. Una foto SEM de un producto de referencia
(inulina sin THC que fue secada por pulverización bajo las mismas
condiciones y con los mismos disolventes) no mostró diferencias. No
se observan puntos THC sobre las superficies de partículas de las
muestras que contienen THC, lo que indica que el THC se ha
incorporado en la matriz de inulina.
Las muestras se expusieron a condiciones con
O_{2} o con O_{2} bajo (que se indica como nitrógeno en las
figuras), a 20ºC y 47ºC respectivamente. Adicionalmente, se
expusieron a dos humedades diferentes a 20ºC, como se resumió
anteriormente. Los productos secados por pulverización mostraron un
cambio ligero en color después de que fueron recogidos del secador
por pulverización.
Las figuras 3-6 muestran los
resultados de los lotes 12, 5, 6 y 9. Se determinó la cantidad de
THC. En las figuras se representa la fracción de
\Delta^{9}-THC presente en las muestras después
de diversos tiempos de exposición para los cinco climas
diferentes.
La muestra de secado por pulverización (lote 12)
se representa en la figura 3. Junto a los cinco climas descritos
anteriormente, algunas muestras de este lote se expusieron a 60ºC 0%
HR. La figura 4 muestra los datos de estabilidad del lote que fue
secado por pulverización a partir de una disolución de
1-PrOH y agua, que contenía 3,34% THC, la figura 5
muestra un lote con un contenido mayor de THC; 7.77% pero también
secado por pulverización a partir de una disolución de
agua-1-propanol. La figura 6 muestra
los datos de estabilidad del lote que se secó por pulverización a
partir de una disolución de etanol y agua, que contenía 4,00%
THC.
Los resultados a partir de los lotes secados por
pulverización muestran que la estabilidad de THC mejora con la
formulación. La temperatura tiene la mayor influencia sobre la
velocidad de degradación. La humedad y el oxígeno son de menos
importancia. Sin embargo, debe observarse que las muestras
almacenadas bajo nitrógeno probablemente estuvieran contaminadas
con oxígeno hasta un cierto grado.
Las diferentes figuras muestran claramente que
la estabilidad del producto secado por pulverización era superior,
en comparación con la mezcla física y el THC puro (véanse las
figuras 7 y 8). Aparentemente, el procedimiento mediante el cual
los cristales de azúcar se preparan influye de manera importante en
la estabilidad del producto.
Como se puede observar en la figura 5 la
degradación en el producto secado por congelación es mínima para
todas las condiciones probadas, exceptuado para 60% HR. Sin embargo,
la concentración más bien inferior que se encuentra en éste también
podría ser ocasionada por el hecho de que a esta condición el
material se colapsa, lo que hace que este procedimiento de
extracción sea menos efectivo.
Para ensayar la capacidad estabilizadora de la
inulina, los datos mostrados anteriormente deberían ser comparados
con un lote con la misma estructura química y física, pero sin la
inulina. Esto implicaría que un lote de referencia consiste de
moléculas de inulina separadas, de hecho de un vapor de THC. Ya que
esto no práctico, se preparan otros dos lotes de referencia: una
mezcla física que contiene alrededor de 4% de THC y 96% de inulina
no procesada y THC puro. Los resultados se muestran en las figuras 7
y 8 respectivamente.
Debe mencionarse que durante la preparación de
la mezcla física la disolución de THC en metanol suavizó el polvo
de inulina hasta cierto grado. Después de la evaporación del
metanol, apareció en el fondo del vial una película de inulina más
o menos sólida y THC. La película de porosidad baja ocasiona una
protección extra de este material de referencia. Además de esto, es
posible que la mezcla de la disolución metanólica THC con el azúcar
ya de cómo resultado la inclusión de una parte del THC.
Debe enfatizarse que la autoprotección también
es relevante en las muestras de THC puro ya que también formar una
película protectora.
Claims (15)
1. Un método de preparación de una composición
farmacéutica que comprende un compuesto cannabinoide natural y un
cristal de un azúcar, un alcohol de azúcar, una mezcla de azúcares o
una mezcla de alcoholes de azúcar, en donde el compuesto
cannabinoide natural se incorpora en el cristal de azúcar como una
encapsulación monomolecular sin la formación de un complejo
hospedado-hospedador, caracterizado
porque:
- a)
- dicho compuesto cannabinoide natural se disuelve en un disolvente orgánico que es soluble en agua, y dicho azúcar, alcohol de azúcar, mezcla de azúcares o mezcla de alcoholes de azúcar se disuelve en agua;
- b)
- el compuesto cannabinoide disuelto y el azúcar, alcohol de azúcar, mezcla de azúcares o mezcla de alcoholes de azúcar disueltos se mezclan de modo tal que se obtiene una mezcla suficientemente estable;
- c)
- dicha mezcla se seca por congelación, por pulverización, por vacío o de manera supercrítica.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho azúcar o mezcla de azúcares es un
azúcar no reductor o una mezcla de azúcares no reductores.
3. Un método de acuerdo con las reivindicaciones
1 y 2, caracterizado porque dicho compuesto cannabinoide
natural es \Delta^{9}-tetrahidrocannabinol.
4. Un método de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 3, caracterizado porque dicho cristal de azúcar tiene
una temperatura de transición vítrea por encima de 50ºC en
condiciones ambientales normales.
5. Un método de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 4, caracterizado porque dicho azúcar o mezcla de azúcares
es fructano o una mezcla de fructanos.
6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque dicho fructano o mezcla de fructanos es
inulina o una mezcla de inulinas, preferiblemente inulina con un DP
mayor que 6 o una mezcla de inulinas en donde cada inulina tiene un
DP mayor que 6.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque dicha inulina o cada inulina en la
mezcla tiene un DP de entre 10 y 30, preferiblemente entre 15 y
25.
8. Un método de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 7, caracterizado porque dicho disolvente orgánico es un
alcohol de C_{1}-C_{6}, preferiblemente un
alcohol de C_{2}-C_{4}.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8,
caracterizado porque dicho alcohol se selecciona del grupo
que consiste en etanol, n-propanol y alcohol
t-butílico, y preferiblemente es alcohol
t-butílico.
10. Un método de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicha
composición farmacéutica se prepara mediante secado por
congelación.
11. Un método de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque dicha
composición farmacéutica se procesa adicionalmente en un comprimido
tal como un comprimido oral normal, un comprimido sublingual, un
comprimido bucal o un comprimido que se disuelve o desintegra
oralmente, una cápsula, una pastilla, un enema, un supositorio, un
producto para administración transdérmica, un polvo para
administración pulmonar, o una varilla o suspensión para
administración subcutánea o intramuscular.
12. Una composición farmacéutica obtenible
mediante el método según se reivindica en las reivindicaciones 1 a
11.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 12 en forma de un comprimido tal como un
comprimido oral normal, un comprimido sublingual, un comprimido
bucal o un comprimido que se disuelve o desintegra oralmente, una
cápsula, una pastilla, un enema, un supositorio, un producto para
administración transdérmica, un polvo para administración pulmonar,
o una varilla o suspensión para administración subcutánea o
intramuscular.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con
las reivindicaciones 12 y 13 para administración oral.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con
las reivindicaciones 12 y 13 para administración pulmonar.
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Families Citing this family (16)
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|---|---|---|---|---|
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| RU2633640C2 (ru) | 2011-09-16 | 2017-10-16 | Ферринг Б.В. | Быстрорастворимая фармацевтическая композиция |
| US8741341B2 (en) * | 2012-05-07 | 2014-06-03 | Insys Therapeutics, Inc. | Manufacturing and packaging room temperature stable dronabinol capsules |
| US11833118B2 (en) | 2016-01-20 | 2023-12-05 | Flurry Powders, Llc | Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation |
| AU2017210319A1 (en) * | 2016-01-20 | 2018-08-23 | Flurry Powders, Llc | Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation |
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| CN110200953B (zh) * | 2019-06-15 | 2022-02-08 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 大麻素在制备吸入给药药物中的应用 |
| WO2022036462A1 (en) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Organigram Inc. | Buccal dosage forms comprising oligosaccharides |
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| WO2023250274A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Ilera Therapeutics Llc | Enhanced capture and dissolution matrix for cannabinoids and methods of making the same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8903593D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
| GB9010742D0 (en) * | 1990-05-14 | 1990-07-04 | Quadrant Bioresources Ltd | Stabilization of biological macromolecular substances |
| US5955448A (en) * | 1994-08-19 | 1999-09-21 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof |
| IL117773A (en) * | 1996-04-02 | 2000-10-31 | Pharmos Ltd | Solid lipid compositions of coenzyme Q10 for enhanced oral bioavailability |
| GB9726916D0 (en) * | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Danbiosyst Uk | Nasal formulation |
| US6509005B1 (en) * | 1998-10-27 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler |
| NL1012300C2 (nl) * | 1999-06-11 | 2000-12-12 | Rijksuniversiteit | Stabilisator voor farmaca. |
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