ES2225513T3 - Procedimiento para la obtencion de heterociclos benzo-anillados. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de heterociclos benzo-anillados.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de heterociclos benzo-anillados de la fórmula general I en la que X significa S, O o NH, R1 significa CN, NO2, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA o CONR4R5, R2 y R3 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, NO2, CN, OH, OA o Ac, R4 y R5 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, Ar o Ac, R4 y R5 significan conjuntamente, también -(CH2)- (CH2)n-(CH2)-, A significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Ac significa acilo con 1 a 6 átomos de carbono, Ar significa fenilo insubstituido o substituido por A, NO2, CN, OH, OA, n significa 2, 3 o 4, mediante reacción de heterociclos tetrahidrobenzo- anillados de la fórmula II en la que X significa S, O o NH, R1 significa CN, NO2, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA o CONR4R5, R2 y R3 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, NO2, CN, OH, OA o Ac, R4 y R5 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, Ar o Ac, R4 y R5 significan conjuntamente, también -(CH2)- (CH2)n-(CH2)-, A significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Ac significa acilo con 1 a 6 átomos de carbono, Ar significa fenilo insubstituido o substituido por A, NO2, CN, OH, OA, n significa 2, 3 o 4, con una cantidad catalítica de un catalizador de metal noble en presencia de aceptores de hidrógeno y, a continuación, desacilación del grupo amino acilado mediante adición de una amina.
Description
Procedimiento para la obtención de heterociclos
benzo-anillados.
La invención se refiere a un procedimiento para
la obtención de heterociclos benzo-anillados de la
fórmula
\hbox{general I}
en la
que
- X
- significa S, O o NH,
- R^{1}
- significa CN, NO_{2}, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA o CONR^{4}R^{5},
- R^{2} y R^{3}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, NO_{2}, CN, OH, OA o Ac,
- R^{4} y R^{5}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, Ar o Ac,
- R^{4} y R^{5}
- significan conjuntamente, también -(CH_{2})-(CH_{2})_{n}-(CH_{2})-,
- A
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- Ac
- significa acilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido por A, NO_{2}, CN, OH, OA,
- n
- significa 2, 3 ó 4,
mediante reacción de heterociclos
tetrahidrobenzo-anillados de la fórmula
II
en la
que
- X
- significa S, O o NH,
- R^{1}
- significa CN, NO_{2}, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA o CONR^{4}R^{5},
- R^{2} y R^{3}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, NO_{2}, CN, OH, OA o Ac,
- R^{4} y R^{5}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, Ar o Ac,
- R^{4} y R^{5}
- significan conjuntamente, también -(CH_{2})-(CH_{2})_{n}-(CH_{2})-,
- A
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- Ac
- significa acilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido por A, NO_{2}, CN, OH, OA,
- n
- significa 2, 3 ó 4,
con una cantidad catalítica de un
catalizador de metal noble en presencia de aceptores de hidrógeno
y, a continuación, desacilación del grupo amino acilado mediante
adición de una
amina.
Los heterociclos benzo-anillados
de la fórmula I son productos intermedios importantes en la
síntesis orgánica a gran escala, por ejemplo para la fabricación de
productos químicos finos, colorantes y agentes protectores de las
plantas. Además son productos intermedios importantes para la
fabricación de medicamentos. Los heterociclos
benzo-anillados de la fórmula I en la que X
significa S, son importantes especialmente para la fabricación de
inhibidores de PDE-V, que se conocen por las
publicaciones WO 99/55708 y WO 00/78767. Especialmente el
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato
de etilo es un producto intermedio para la síntesis del ácido
4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
conocido por la publicación WO 99/55708 o del ácido
4-[4-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
conocido por la publicación WO 00/78767.
Se lleva a cabo una aromatización de compuestos
tetrahidrobenzo-anillados según la síntesis clásica
mediante reacción con azufre elemental a temperaturas elevadas
(literatura: Gewald et al., Chem. Ber. 1968, 101, 1933). Los
inconvenientes de este procedimiento consisten en los elevados
costes energéticos, provocados por las elevadas temperaturas de la
reacción, la liberación de sulfuro de hidrógeno de olor molesto y
la aparición de problemas durante la purificación, puesto que el
azufre elemental únicamente se disuelve en el CS_{2} que es muy
fácilmente inflamable.
Un ejemplo especial del estado de la técnica es
la reacción del compuesto constituido por la
2-acetilamino-3-metoxi-carbonil-4,5-tetrametilen-tiofeno
con 2 equivalentes de azufre y ftalato de dimetilo a temperaturas
comprendidas entre 200 y 220ºC según G. Hallas et al., Dyes
Pigm. 1997, 35, 219-237. El
2-acetilamino-3-metoxicarbonil-benzo[b]tiofeno,
aislado, se desacetaliza a continuación en una segunda etapa
mediante reacción con una disolución acuosa de hidróxido de potasio
en etanol.
Otra posibilidad conocida para la aromatización
consiste en la reacción de un compuesto
tetrahidrobenzo-anillado con una cantidad equimolar
de un catalizador de hidrogenación. Un ejemplo especial, la
deshidrogenación del
2-acetilamino-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato
de metilo con una cantidad aproximadamente equimolar de paladio
sobre carbón (10% Pd/C) en el disolvente formado por cloroformo, se
describe en la publicación de Eiden et al., Arch. Pharm.
1984, 317, 675-680.
Por motivos ecológicos no es practicable la
reacción con azufre elemental para una aplicación a escala
industrial.
En el caso de la segunda variante debería
mantenerse, por motivos económicos, tan pequeña como fuera posible
la cantidad de catalizador de hidrogenación empleado. Además, los
heterociclos benzo-anillados, que se forman durante
la deshidrogenación, son, en muchas ocasiones, difícilmente solubles
en los disolvente empleados y precipitan por refrigeración a partir
de la mezcla heterogénea de la reacción. De este modo se dificulta
una separación del catalizador de metal noble y se requieren
cantidades considerables de disolvente para la extracción del
producto a partir del catalizador de metal noble.
La invención tenía como tarea desarrollar un
procedimiento para la obtención de heterociclos
benzo-anillados de la fórmula I, que tuviese
ventajas frente a los procedimientos conocidos del estado de la
técnica.
Sorprendentemente se ha encontrado que es posible
una aromatización de compuestos
tetrahidrobenzo-anillados de la fórmula II con una
cantidad catalítica de un catalizador de hidrogenación en presencia
de un aceptor de hidrógeno. La desacilación, que se verifica
directamente a continuación, del grupo amino en la posición 2 del
heterociclo mediante adición de una amina proporciona el compuesto
benzo-anillado de la fórmula I en forma de producto
perfectamente soluble de manera que el catalizador de metal noble
puede separarse por medio de una simple filtración. El
procedimiento según la invención es un procedimiento en un solo
recipiente, es decir que la aromatización y la desacilación tienen
lugar sucesivamente sin que se aísle el producto intermedio, en
este caso el heterociclo benzo-anillado, cuyo grupo
amino está acilado.
Para todos los restos, que se presentan varias
veces, tal como por ejemplo A o Ac, se cumple que sus significados
son independientes entre sí.
El resto A significa alquilo y tiene de 1 a 6,
preferentemente 1, 2, 3 ó 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono.
Por lo tanto alquilo significa, especialmente, por ejemplo, metilo,
además etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec.-butilo o terc.-butilo, además también
pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-,
1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o
2-etilbutilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2- o 1,1,2-trimetilpropilo. De forma
especialmente preferente A significa metilo o etilo.
Ac significa acilo y tiene, preferentemente, de 1
a 6 átomos de carbono. De manera ejemplificativa Ac significa
formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo o hexanoilo,
además triflúoracetilo. De forma especialmente preferente Ac
significa acetilo.
Ar significa fenilo insubstituido o substituido
por A, NO_{2}, CN, OH u OA.
Por lo tanto, Ar significa, preferentemente,
fenilo, o-, m- o p-metilfenilo, o-, m- o
p-etilfenilo, o-, m- o
p-propilfenilo, o-, m- o
p-isopropilfenilo, o-, m- o
p-terc.-butilfenilo, o-, m- o
p-hidroxifenilo, o-, m- o
p-metoxifenilo, o-, m- o
p-etoxifenilo, o-, m- o-nitrofenilo
u o-, m- o p-cianofenilo. De forma especialmente
preferente Ar significa fenilo insubstituido.
COAr significa aroilo, teniendo Ar uno de los
significados indicados precedentemente. De manera especialmente
preferente COAr significa benzoilo.
COOAr significa ariloxicarbonilo, teniendo Ar uno
de los significados indicados precedentemente. De manera
especialmente preferente COOAr significa fenoxicarbonilo.
X significa S, O o NH. De forma especialmente
preferente X significa S.
R^{1} significa CN, NO_{2}, Ac, COAr, COOAr,
COOH, COOA o CONR^{4}R^{5}, donde A, Ac y Ar tienen uno de los
significados anteriormente indicados y R^{4} y R^{5} tienen uno
de los significados indicados a continuación. De forma
especialmente preferente R^{1} = CN o COOA, de forma muy
especialmente preferente significa COOA.
R^{2} y R^{3} significan respectivamente, de
manera independiente entre sí, H, A, NO_{2}, CN, OH, OA o Ac,
donde A y Ac tienen uno de los significados indicados
precedentemente. De forma especialmente preferente R^{2} = H y
R^{3} = H.
R^{4} y R^{5} significan respectivamente, de
manera independiente entre sí, H, A, Ar o Ac, donde A, Ar y Ac
tienen uno de los significados indicados precedentemente. De forma
especialmente preferente R^{4} = H y R^{5} = H.
R^{4} y R^{5} significan conjuntamente
también pudiendo ser
-(CH_{2})-(CH_{2})_{n}-(CH_{2})-, pudiendo ser n 2, 3
ó 4. De manera especialmente preferente R^{4} y R^{5}
significan conjuntamente
-(CH_{2})-(CH_{2})_{2}-(CH_{2})- o
-(CH_{2})-(CH_{2})_{3}-(CH_{2})-, de forma muy
especialmente preferente
-(CH_{2})-(CH_{2})_{3}-(CH_{2})-.
Como catalizadores para la hidrogenación, o
incluso los catalizadores de metales nobles, sinónimos de los
anteriores, pueden emplearse metales nobles tales como paladio,
platino, o rodio, que estén dispuestos sobre un material de soporte
adecuado. Los materiales de soporte adecuados son carbones, carbones
activos, óxido de aluminio, carbonato de bario, sulfato de bario,
carbonato de calcio u carbonato de estroncio. La proporción en
porcentaje del metal noble en el catalizador de metal noble se
encuentra comprendida entre un 1 y un 20%, preferentemente entre un
5 y un 10%, de forma especialmente preferente es del 5%.
Para el procedimiento según la invención pueden
emplearse especialmente paladio sobre carbones activos, carbón,
óxido de aluminio, carbonato de bario, sulfato de bario, carbonato
de calcio o carbonato de estroncio, platino sobre carbones
activados, carbones u óxido de aluminio o rodio sobre carbones u
óxido de aluminio. De forma especialmente preferente se empleará
paladio sobre carbones activos (5% de Pd).
Además pueden emplearse sales de los metales
nobles, que pueden reducirse in situ mediante un agente
reductor y generar in situ una especie finamente dividida de
paladio(0). Las sales adecuadas de los metales nobles son,
por ejemplo, acetato de paladio, bromuro de paladio o cloruro de
paladio, los agentes reductores adecuados son, por ejemplo,
hidrógeno, hidrazina, borohidruro de sodio o formiatos.
El objeto de la invención es, además, un
procedimiento para la obtención de heterociclos
benzo-anillados de la fórmula general (I) según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se emplea un
catalizador de metal noble, elegido del grupo formado por paladio
sobre carbones activos, carbones, óxido de aluminio, carbonato de
bario, sulfato de bario, carbonato de calcio o carbonato de
estroncio, platino sobre carbones activos, carbones u óxido de
aluminio o rodio sobre carbones u óxido de aluminio.
Para el procedimiento según la invención son
adecuados especialmente aceptores de hidrógeno orgánicos
económicos, como los que son conocidos por el técnico en la
materia. Ejemplos de receptores orgánicos del hidrógeno,
económicos, son estireno, \alpha-metilestireno,
estilbeno, tolano, ésteres del ácido cinámico o ciclohexeno. De
manera especialmente preferente se empleará el
\alpha-metilestireno. Los aceptores de hidrógeno
igualmente adecuados para el procedimiento según la invención son
oxígeno o mezclas de oxígeno-gas, entendiéndose por
gas: nitrógeno o gases nobles tales como helio, neón, argón o
xenón. La proporción en porcentaje del oxígeno en la mezcla de
oxígeno-gas se encuentra comprendida entre un 1 y
un 99%, preferentemente entre un 10 y un 50% de forma especialmente
entre un 15 y un 25%. Una mezcla especialmente preferente de
oxígeno-gas es el aire.
Durante la aromatización es posible que tenga
lugar reacciones de polimerización del aceptor orgánico de
hidrógeno. La formación de estos productos secundarios, es decir de
los polímeros, puede evitarse si se añade el aceptor de hidrógeno
en pequeñas cantidades sucesivas (de forma semicontinua) o de manea
continua durante la reacción.
El objeto de la invención es, igualmente, un
procedimiento para la obtención de heterociclos
benzo-anillados de la fórmula general I según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se emplea
un aceptor de hidrógeno elegido del grupo formado por estireno,
\alpha-metilestireno, estilbeno, tolano, ésteres
del ácido cinámico, por ejemplo cinamato de metilo o cinamato de
etilo, ciclohexeno, oxígeno o mezclas de
oxígeno-gas.
La deshidrogenación -y por lo tanto la
aromatización- con empleo de una cantidad catalítica de un
catalizador de hidrogenación debería llevarse a cabo,
ventajosamente, bajo atmósfera de gas inerte, para evitar
explosiones. Por lo tanto es ventajoso el empleo de aceptores de
hidrógeno orgánicos, elegidos del grupo formado por estireno,
\alpha-metilestireno, estilbeno, tolano, ésteres
del ácido cinámico o ciclohexeno.
Para la desacilación del grupo amino acilado de
los compuestos de la fórmula general II, así como del producto
intermedio benzo-anillado, tras la aromatización,
se añade a la mezcla de la reacción una amina primaria o
secundaria, cuyo punto de ebullición esté comprendido entre 50 y
200ºC, preferentemente entre 50 y 150ºC. De forma especialmente
preferente se emplearán pirrolidina, piperidina, piperazina,
morfolina o dioctilamina. De una forma muy especialmente preferente
se empleará la pirrolidina.
El objeto de la invención es un procedimiento,
como el que se ha descrito precedentemente, caracterizado porque
para la desacilación se elige una amina primaria o secundaria, cuyo
punto de ebullición esté comprendido entre 50 y 200ºC.
La aromatización así como la desacilación tiene
lugar preferentemente en un disolvente inerte, de elevado punto de
ebullición. Los disolventes inertes, de elevado punto de
ebullición, preferentes son benceno, tolueno, xileno, mesitileno,
difeniléter o sulfolano. Preferentemente se empleará xileno en forma
de mezcla de isómeros. Los isómeros o-, m- o
p-xileno son igualmente adecuados. De forma
especialmente preferente se empleará xileno.
El objeto de la invención es el procedimiento
descrito precedentemente, caracterizado porque la reacción se lleva
a cabo en un disolvente inerte, de elevado punto de ebullición.
La deshidrogenación así como la desacilación
tiene lugar, preferentemente, a temperaturas comprendidas entre 50º
y 250ºC. El intervalo preferente de temperaturas para la
deshidrogenación se encuentra comprendido entre 100º y 250ºC, de
forma especialmente preferente entre 140 y 200ºC. El intervalo de
temperaturas preferente para la desacilación está comprendido entre
50 y 200ºC, de forma especialmente preferente entre 80º y
150ºC.
El objeto de la invención es el procedimiento
descrito precedentemente, caracterizado porque la reacción se lleva
a cabo a temperaturas comprendidas entre 50 y 200ºC.
De acuerdo con el procedimiento según la
invención, los rendimientos en heterociclos
benzo-anillados de la fórmula I se encuentran
comprendidos, por regla general, entre un 65% y un 80%, con
inclusión de la etapa de la desacilación.
El procedimiento según la invención es
especialmente adecuado, como se ha descrito precedentemente, para
la obtención de
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato
de metilo o de etilo. Según la invención se hace reaccionar para
ello el
2-acetilamino-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato
de metilo o de etilo con una cantidad catalítica de un catalizador
de metal noble en presencia de un aceptor de hidrógeno y, a
continuación, se desacetila el grupo amino acetilado mediante
adición de una amina.
El objeto de la invención es, además, el empleo
del
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato
de metilo o de etilo, preparado según el procedimiento descrito
precedentemente, como producto intermedio para la síntesis del ácido
4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico
conocido por la publicación WO 99/55708. Otros productos
intermedios para la síntesis del ácido
4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
a partir del correspondiente éster de metilo del ácido
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxílico
son el
4-(4-hidroxibenzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato
de metilo, el
4-(4-cloro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato
de metilo y el
4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxilato
de metilo.
En el procedimiento, conocido por la publicación
WO 99/55708, para la obtención del ácido
4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexano-carboxílico,
en la
- etapa a)
- se cicla, en primer lugar, el 2-amino-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato de metilo con 4-ciano-ciclohexanocarboxilato de metilo, en la
- etapa b)
- se deshidrata la unidad de tetrahidrobenzotiofeno del producto intermedio, formado con azufre, para dar el compuesto constituido por el 4-(4-hidroxi-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il-ciclohexanocar-boxilato de metilo, en la
- etapa c)
- se efectúa la cloración del grupo hidroxi mediante reacción con un agente de cloración, preferentemente POCl_{3}, en la
- etapa d)
- se hace reaccionar el compuesto constituido por el 4-(4-cloro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de metilo, procedente de la etapa c), con 3-cloro-4-metoxibencilamina para dar el éster constituido por el 4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de metilo y en la
- etapa e)
- se saponifica el éster procedente de la etapa d), y en la
- etapa f)
- se transforma el ácido libre en una sal farmacológicamente aceptable.
La reacción con azufre elemental no es
practicable sin embargo por motivos ecológicos para una aplicación
a escala industrial.
El objeto de la invención es por lo tanto un
procedimiento para la obtención del ácido
4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado
porque, en la
- etapa a)
- se hacen reaccionar 2-acetilamino-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxilatos de alquilo, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, con una cantidad catalítica de un catalizador de metal noble en presencia de un aceptor de hidrógeno y, a continuación, se desacetila el grupo amino, acetilado, mediante adición de una amina para dar el compuesto constituido por el 2-aminobenzo[b]tiofen-3-carboxilato de alquilo, en la
- etapa b)
- se cicla el 2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato de alquilo mediante reacción con 4-ciano-ciclohexanocarboxilatos de alquilo, en la
- etapa c)
- se clora el grupo hidroxi del compuesto constituido por el 4-(4-hidroxi-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de alquilo, procedente de la etapa b), con un agente de cloración, en la
- etapa d)
- se hace reaccionar el compuesto constituido por el 4-(4-cloro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de alquilo, procedente de la etapa c), con 3-cloro-4-metoxibencilamina para dar el éster constituido por el 4-[4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexa-nocarboxilato de alquilo, en la
- etapa e)
- se saponifica el éster procedente de la etapa d), y en la
- etapa f)
- se transforma el ácido libre en una sal farmacéuticamente aceptable.
De manera ejemplificativa éster de alquilo
significa éster de metilo, éster de etilo, éster de propilo o éster
de butilo. Preferentemente se empleará el
2-acetilamino-tetrahidrobenzotiofen-carboxilato
de alquilo y para los otros productos intermedios subsiguientes,
basados en esta unidad de éster, el
2-acetilamino-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato
de metilo o el
2-acetilamino-tetrahidrobenzotio-fen-3-carboxilato
de etilo. Preferentemente para el
4-ciano-ciclohexano-carboxilato
de alquilo y todos los productos intermedios subsiguientes, basados
en esta unidad de éster, se empleará el
trans-4-ciano-ciano-ciclohexanocarboxilato
de metilo.
Las condiciones de la reacción para la ciclación
b) en la obtención, según la invención, del ácido
4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarbo-xílico
son conocidas por la publicación Eur. J. Med. Chem. 1988, 23,
453.
Los agentes adecuados para la cloración son, por
ejemplo, POCl_{3}, SOCl_{2} o el cloruro de cianurilo. La
cloración con POCl_{3} o con SOCl_{2} tiene lugar bajo
condiciones de reacción que son conocidas por el técnico en la
materia. Preferentemente la reacción tiene lugar en el disolvente
inerte, por ejemplo en tolueno, cloruro de metileno o
dimetilformamida.
Las reacciones del
4-(4-cloro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato
de metilo, en las etapas d) y e) del procedimiento según la
invención, para la obtención del ácido
4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
tales como se han descrito precedentemente, y la etapa f) son
conocidas por la publicación WO 99/55708, ejemplo 1, páginas
11-12 y ejemplo 2, página 14.
El objeto de la invención es, además, el empleo
del
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato
de metilo o de etilo, preparados según el procedimiento descrito
precedentemente, como producto intermedio en la síntesis del ácido
4-[4-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
conocido por la publicación WO 00/78767. Otros productos
intermedios para la síntesis del ácido
4-[4-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
a partir del correspondiente
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato
de metilo, son el
4-(4-hidroxi-benzo[4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato
de metilo, el
4-(4-cloro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato
de metilo y el
4-[4-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxilato
de metilo.
En el procedimiento conocido por la publicación
WO 00/78767 para la obtención del ácido
4-[4-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
se hace reaccionar el
4-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato
de metilo con
3-cloro-4-hidroxi-bencilamina,
preparándose el
4-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato
de metilo, como se ha descrito también en la publicación WO
99/55708, mediante ciclación del
2-amino-5,6,7,8-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato
de metilo con 3-cianociclohexanocarboxilato de
metilo, deshidrogenación con azufre y subsiguiente cloración con
oxicloruro de fósforo/dimetilamina.
Sin embargo, la reacción con azufre elemental no
es practicable por motivos ecológicos para una aplicación a escala
industrial.
Así pues el objeto de la invención es un
procedimiento para la obtención del ácido
4-[4-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
o de una sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque en
la
- etapa a)
- se hacen reaccionar 2-acetilamino-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxilatos de alquilo, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, con una cantidad catalítica de un catalizador de metal noble en presencia de un aceptor de hidrógeno y, a continuación, se desacetila el grupo amino, acetilado, mediante adición de una amina para dar el compuesto constituido por el 2-aminobenzo[b]tiofen-3-carboxilato de alquilo, en la
- etapa b)
- se cicla el 2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato de alquilo mediante reacción con 4-ciano-ciclohexanocarboxilatos de alquilo, en la
- etapa c)
- se clora el grupo hidroxi del compuesto constituido por el 4-(4-hidroxi-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de alquilo, procedente de la etapa b), con un agente de cloración, en la
- etapa d)
- se hace reaccionar el compuesto constituido por el 4-(4-cloro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de alquilo, procedente de la etapa c), con 3-cloro-4-hidroxibencilamina para dar el éster constituido por el 4-[4-(3-cloro-4-hidroxibencilamino)- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexa-nocarboxilato de alquilo, en la
- etapa e)
- se saponifica el éster procedente de la etapa d), y en la
- etapa f)
- se transforma el ácido libre en una sal farmacéuticamente aceptable.
Las definiciones de los conceptos de éster de
alquilo y las condiciones de la reacción de la ciclación y de la
cloración, como se han descrito precedentemente para el ácido
4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
son válidas también para el compuesto constituido por el ácido
4-[4-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico.
Las condiciones de la reacción de las etapas d) hasta f) son
conocidas por la publicación WO 99/55708, ejemplos 1 y 2, así como
por la publicación WO 00/78767, ejemplos 1 y 7.
En los ejemplos siguientes y también en las
explicaciones precedentes, las temperaturas se han dado en ºC. En
los ejemplos la expresión "elaboración usual" significa: se
añade, en caso necesario, agua, se ajusta, en caso necesario, el
valor del pH entre 2 y 10 según la constitución del producto final,
se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, la
fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por
evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de
sílice y/o mediante cristalización.
Se calienta a reflujo una suspensión de 22,9 g de
paladio sobre carbón activo Pd/C al 5%
(Degussa-Hüls; E 101 RW 5%, 53,9% humedecido con
agua) en 260 ml de xileno, en el separador de agua hasta que ya no
se desprenda agua. A temperatura ambiente se añade a esta mezcla de
la reacción una solución de 49,7 g de
N-acetiltiofenonitrilo en 210 ml de xileno y la
mezcla de la reacción se calienta a 143ºC. Al cabo de 2 horas se
añaden 48 g de \alpha-metilestireno, al cabo de
96 horas se añaden otros 25 g de
\alpha-metilestireno. Mediante adición de 47 g de
pirrolidina al cabo de 127 horas de tiempo de reacción se inicia la
desacilación, manteniéndose la temperatura a 137ºC. Al cabo de 48
horas de tiempo de reacción se filtra en caliente y el residuo se
lava ulteriormente con 100 ml de acetato de etilo y 200 ml de
solución de HCl al 10%. La fase orgánica se lava con agua destilada
hasta que el agua de lavado tenga un valor del pH de 4. El
disolvente orgánico se elimina por destilación y se obtiene el
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
con un rendimiento del 81%.
Se añaden, a una solución de 10 g de
2-acetilamino-tetrahidrobenzotiofen-carboxilato
de etilo en 80 ml de mesitileno, 2 g de catalizador de paladio
(Pd/C 5%, aproximadamente 50% humedecido con agua; Degussa Hüls; E
101 RW 5%) y se calienta bajo nitrógeno a 170º. En el transcurso de
30 minutos se dosifican 2 g de cinamato de etilo y se agita durante
otras 21 horas. A continuación se reduce la temperatura a 100º y se
añaden 10 ml de pirrolidina. La mezcla de la reacción se agita bajo
nitrógeno durante 25 horas. A continuación se separa el catalizador
por filtración y se lava ulteriormente con 60 g de etanol. Las
soluciones se reúnen y el disolvente se elimina por destilación. El
residuo se recoge en acetato de etilo, se lava dos veces con HCl 1N
y una vez con agua. Tras eliminación por destilación del disolvente
y subsiguiente cristalización en 2-propanol se
obtiene el 2-amino-benzo[b]
tiofen-3-carboxilato de etilo con un
rendimiento del 64%.
Se añaden, a una solución de 36 g de
2-acetilamino-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato
de etilo, en 250 ml de xileno (mezcla de isómeros), 14,4 g de
catalizador de hidrogenación (Degussa-Hüls; E 101
R/W 5%) y se atemperá a 139ºC hasta 141ºC. Se dosifican 47 g de
\alpha-metilestireno durante un lapso de tiempo de
5 horas. A continuación se refluye durante otras 36 horas. Se
refrigera a 102ºC, se añaden 32 g de pirrolidina y se lleva
nuevamente a reflujo (127ºC); se agita durante 20 horas a esta
temperatura. Tras refrigeración a 20ºC se separa por filtración del
Pd-carbón, el filtrado se concentra por evaporación
a sequedad, se recoge en 75 ml de acetato de etilo y se lava tres
veces con 12 ml cada vez de ácido clorhídrico al 10%. La fase
orgánica se lava dos veces, respectivamente, con 5 ml de agua, a
continuación se concentra por evaporación a sequedad. El residuo se
recristaliza en 50 ml de isopropanol y proporciona 21 g de
2-amino-benzotiofen-3-carboxilato
de etilo en forma de cristales amarillentos (rendimiento
70,5%).
Las etapas siguientes de la síntesis son
conocidas por las publicaciones Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, 453 y
WO 99/55708, ejemplo 1, páginas 11-12 y ejemplo 2,
página 14.
Claims (11)
1. Procedimiento para la obtención de
heterociclos benzo-anillados de la fórmula general
I
en la
que
- X
- significa S, O o NH,
- R^{1}
- significa CN, NO_{2}, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA o CONR^{4}R^{5},
- R^{2} y R^{3}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, NO_{2}, CN, OH, OA o Ac,
- R^{4} y R^{5}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, Ar o Ac,
- R^{4} y R^{5}
- significan conjuntamente, también -(CH_{2})-(CH_{2})_{n}-(CH_{2})-,
- A
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- Ac
- significa acilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido por A, NO_{2}, CN, OH, OA,
- n
- significa 2, 3 ó 4,
mediante reacción de heterociclos
tetrahidrobenzo-anillados de la fórmula
II
en la
que
- X
- significa S, O o NH,
- R^{1}
- significa CN, NO_{2}, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA o CONR^{4}R^{5},
- R^{2} y R^{3}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, NO_{2}, CN, OH, OA o Ac,
- R^{4} y R^{5}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, Ar o Ac,
- R^{4} y R^{5}
- significan conjuntamente, también -(CH_{2})-(CH_{2})_{n}-(CH_{2})-,
- A
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- Ac
- significa acilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido por A, NO_{2}, CN, OH, OA,
- n
- significa 2, 3 ó 4,
con una cantidad catalítica de un
catalizador de metal noble en presencia de aceptores de hidrógeno
y, a continuación, desacilación del grupo amino acilado mediante
adición de una
amina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la obtención del
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato
de metilo o el
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato
de etilo.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, caracterizado porque se utiliza un catalizador de metal
noble, elegido del grupo formado por paladio sobre carbón activo,
carbón, óxido de aluminio, carbonato de bario, sulfato de bario,
carbonato de calcio o carbonato de estroncio, platino sobre carbón
activo, carbón u óxido de aluminio o rodio sobre carbón u óxido de
aluminio.
4. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se utiliza un
aceptor de hidrógeno, elegido del grupo formado por estireno,
\alpha-metilestireno, estilbeno, tolano, ésteres
del ácido cinámico, ciclohexeno, oxígeno o mezclas de
oxígeno-gas.
5. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque para la
desacilación se elige una amina primaria o secundaria, cuyo punto
de ebullición se encuentre comprendido entre 50 y 200ºC.
6. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque las reacciones
se llevan a cabo a temperaturas comprendidas entre 50 y 200ºC.
7. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las reacciones
se llevan a cabo en un disolvente de elevado punto de
ebullición.
8. Empleo del
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato
de metilo o de etilo como producto intermedio en la síntesis del
ácido
4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico.
9. Procedimiento para la obtención del ácido
4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque
en la
- etapa a)
- se hacen reaccionar 2-acetilamino-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxilatos de alquilo, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, con una cantidad catalítica de un catalizador de metal noble en presencia de un aceptor de hidrógeno y, a continuación, se desacetila el grupo amino, acetilado, mediante adición de una amina para dar el compuesto constituido por el 2-aminobenzo[b]tiofen-3-carboxilato de alquilo, en la
- etapa b)
- se cicla el 2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato de alquilo mediante reacción con 4-ciano-ciclohexanocarboxilatos de alquilo, en la
- etapa c)
- se clora el grupo hidroxi del compuesto constituido por el 4-(4-hidroxi-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de alquilo, procedente de la etapa b), con un agente de cloración, en la
- etapa d)
- se hace reaccionar el compuesto constituido por el 4-(4-cloro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de alquilo, procedente de la etapa c), con 3-cloro-4-metoxibencilamina para dar el éster constituido por el 4-[4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexa-nocarboxilato de alquilo, en la
- etapa e)
- se saponifica el éster procedente de la etapa d), y en la
- etapa f)
- se transforma el ácido libre en una sal farmacéuticamente aceptable.
10. Empleo del
2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato
de metilo o de etilo como producto intermedio para la síntesis del
ácido
4-[4-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico.
11. Procedimiento para la obtención del ácido
4-[4-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque
en la
- etapa a)
- se hacen reaccionar 2-acetilamino-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxilatos de alquilo, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, con una cantidad catalítica de un catalizador de metal noble en presencia de un aceptor de hidrógeno y, a continuación, se desacetila el grupo amino, acetilado, mediante adición de una amina para dar el compuesto constituido por el 2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato de alquilo, en la
- etapa b)
- se cicla el 2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxilato de alquilo mediante reacción con 4-ciano-ciclohexanocarboxilatos de alquilo, en la
- etapa c)
- se clora el grupo hidroxi del compuesto constituido por el 4-(4-hidroxi-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de alquilo, procedente de la etapa b), con un agente de cloración, en la
- etapa d)
- se hace reaccionar el compuesto constituido por el 4-(4-cloro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de alquilo, procedente de la etapa c), con 3-cloro-4-hidroxibencilamina para dar el éster constituido por el 4-[4-(3-cloro-4-hidroxibencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-ciclohexa-nocarboxilato de alquilo, en la
- etapa e)
- se saponifica el éster procedente de la etapa d), y en la
- etapa f)
- se transforma el ácido libre en una sal farmacéuticamente aceptable.
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