ES2316995T3 - Uso de rapamicina y derivados de rapamicida para el tratamiento de la perdida osea. - Google Patents

Uso de rapamicina y derivados de rapamicida para el tratamiento de la perdida osea. Download PDF

Info

Publication number
ES2316995T3
ES2316995T3 ES04740750T ES04740750T ES2316995T3 ES 2316995 T3 ES2316995 T3 ES 2316995T3 ES 04740750 T ES04740750 T ES 04740750T ES 04740750 T ES04740750 T ES 04740750T ES 2316995 T3 ES2316995 T3 ES 2316995T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
rapamycin
pth
derivative
bone
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04740750T
Other languages
English (en)
Inventor
Michaela Kneissel
Mira Susa Spring
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0315965A external-priority patent/GB0315965D0/en
Priority claimed from GB0315963A external-priority patent/GB0315963D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2316995T3 publication Critical patent/ES2316995T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

R 2 es H o -CH 2-CH 2-OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y X es =O, (H, H) o (H, OH), con tal de que R 2 sea distinto de H cuando X es =O y R 1 es CH 3, o un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo cuando R2 es -CH2-CH2-OH, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la renovación o la reabsorción ósea anormalmente incrementada.

Description

Uso de rapamicina y derivados de rapamicina para el tratamiento de la pérdida ósea.
La presente invención se refiere a un nuevo uso de derivados de rapamicina.
La rapamicina es un macrólido lactámico inmunosupresor que es producido por Streptomyces hygroscopicus.
Un derivado de rapamicina es una rapamicina sustituida, por ejemplo una rapamicina sustituida con O en 40, por ejemplo como las descritas en US 5 258 389, WO 94/09010, WO 92/05179, US 5 118 677, US 5 118 678, US 5 100 883, US 5 151 413, US 5 120 842, WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 y WO 95/14023, una rapamicina sustituida con O en 16, por ejemplo como las divulgadas en WO 94/02136, WO 95/16691 y WO 96/41807, o una rapamicina hidrogenada en 32, por ejemplo como las descritas en WO 96/41807 y US 5 256 790.
Derivados de rapamicina preferidos son compuestos de fórmula I
1
en la que
R_{1} es CH_{3} o alquinilo C_{3-6}, R_{2} es H o -CH_{2}-CH_{2}-OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y X es =O, (H, H) o (H, OH), con tal de que R_{2} sea distinto de H cuando X es =O y R_{1} es CH_{3}, o un éter fisiológicamente hidrolizable de los mismos cuando R_{2} es -CH_{2}-CH_{2}-OH.
Derivados de rapamicina de fórmula I son 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina (Compuesto A en lo sucesivo en la presente memoria), 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (también denominada CCI779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también denominada ABT578), 32-desoxorrapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidrorrapamicina o TAFA-93. Aún más preferido es el Compuesto A.
Derivados de rapamicina también incluyen los denominados rapálogos, por ejemplo como los divulgados en WO 98/02441 y WO 01/14387, por ejemplo AP23573, AP23464 o AP23841.
Se ha encontrado que la rapamicina y los derivados de la misma tienen, sobre la base de la actividad observada, por ejemplo, unión a macrofilina-12 (también conocida como proteína de unión a FK-506 o FKBP-12), por ejemplo según se describe en WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, son útiles, por ejemplo, como inmunosupresor, por ejemplo en el tratamiento del rechazo agudo de aloinjertos.
Se ha encontrado ahora que los derivados de rapamicina son útiles para el tratamiento de la renovación o la reabsorción ósea anormalmente incrementada.
De acuerdo con los hallazgos particulares de la presente invención, se proporcionan:
1.
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de la renovación o la reabsorción ósea incrementada en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
En particular, se proporcionan:
1.1
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de la osteoporosis, por ejemplo osteoporosis posmenopáusica, pérdida ósea posmenopáusica; osteoporosis masculina; osteoporosis inducida por corticosteroides, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.2
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de pérdida ósea secundaria a medicación, por ejemplo difenilhidantoína, terapia de sustitución con hormona tiroidea; en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.3
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de pérdida ósea asociada con la inmovilización y los vuelos espaciales, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.4
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de pérdida ósea asociada con artritis reumatoide, osteopenia, osteogénesis imperfecta, hipertiroidismo, anorexia nerviosa, trasplante de órganos, aflojamiento de prótesis articulares, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.5
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de erosiones óseas periarticulares, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.6
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de osteoartritis, por ejemplo osteoesclerosis subcondral, quistes óseos subcondrales, formación de osteofitos, y de dolor osteoartrítico, por ejemplo mediante reducción en la presión intraósea, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.7
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de hipercalcemia, por ejemplo hipercalcemia inducida por tumores, por ejemplo resultante de una reabsorción ósea excesiva secundaria a hiperparatiroidismo, tirotoxicosis, sarcoidosis o hipervitaminosis D, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.8
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de cáncer óseo y metástasis óseas, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina; en particular un método para tratar cáncer óseo y metástasis óseas inducidos por un tumor primario, por ejemplo cáncer de mama o próstata.
En la presente descripción, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren al tratamiento tanto profiláctico o preventivo como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes con riesgo de contraer la enfermedad o que se sospecha que han contraído la enfermedad así como pacientes que están enfermos o se ha diagnosticado que sufren una enfermedad o estado médico.
En una serie de realizaciones específicas o alternativas adicionales, la presente invención también proporciona:
2.
Un derivado de rapamicina para el uso en cualquier método como el definido bajo 1, en particular bajo 1.1 a 1.8 anteriormente.
3.
Un derivado de rapamicina para el uso en la preparación de una composición farmacéutica para el uso en cualquier método como el definido bajo 1, en particular bajo 1.1 a 1.8 anteriormente.
4.
Una composición farmacéutica para el uso en cualquier método como el definido bajo 1, en particular bajo 1.1 a 1.8 anteriormente, que comprende un derivado de rapamicina junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo. El derivado de rapamicina puede administrarse como el único fármaco o en combinación con un segundo fármaco. Fármacos adecuados para combinación incluyen un inhibidor de la reabsorción ósea, por ejemplo como en la terapia para la osteoporosis, en particular una calcitonina o un análogo o derivado de la misma, por ejemplo calcitonina de salmón, anguila o ser humano; una hormona esteroidea, por ejemplo un estrógeno, un agonista parcial de estrógeno o una combinación de estrógeno-gestágeno; un modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM), por ejemplo raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271; tibolona (Livial®); vitamina D o un análogo de la misma; hormona paratiroidea (PTH), un fragmento de PTH o un derivado de PTH, por ejemplo PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH_{2} o PTS 893; un bisfosfonato, por ejemplo alendronato, ácido zoledrónico, ibandronato; un inhibidor de catepsina K; un liberador de PTH; una molécula receptora de andrógeno selectiva (SARM); un inhibidor de metaloproteasa (MMP); o ranelato de estroncio. De acuerdo con esto, en otro aspecto, la presente invención proporciona:
5.
Una combinación farmacéutica que comprende a) rapamicina o un derivado de rapamicina, y b) un segundo fármaco, por ejemplo como los ejemplificados anteriormente.
6.
Un método como el definido anteriormente, que comprende la coadministración, por ejemplo concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente eficaz de rapamicina o un derivado de rapamicina, y un segundo fármaco, por ejemplo como los ejemplificados anteriormente.
Los términos "coadministración" o "administración combinada" o similares que se utilizan en la presente memoria están destinados a abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los que los fármacos se administran juntos, uno después del otro o separadamente en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitarias separadas pero también en los que los fármacos no se administran necesariamente mediante la misma ruta de administración o al mismo tiempo. Una forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija.
La utilidad de los compuestos de la invención para tratar enfermedades o estados como los especificados anteriormente en la presente memoria puede demostrarse en pruebas animales o clínicas estándar, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos anteriormente en la presente memoria.
A.In vitro A.1 Ensayo de Osteoclastogénesis en Ratones
Células mononucleares de médula ósea no adherentes procedentes de células de ratones macho de 5 semanas de edad se diferenciaron en osteoclastos que reabsorben hueso mediante el tratamiento con un cóctel de citoquinas que contiene activador de receptor de ligando NF kappa B (RANKL), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) e interleuquina-1 (IL-1) alfa. La formación de osteoclastos se mide después de 6 días cuantificando el número de células multinucleadas positivas a fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP) en pocillos de plástico en una placa de 48 pocillos. La actividad de los osteoclastos se mide después de 12 días cuantificando el área de rodajas de dentina reabsorbida colocadas en pocillos en una placa de 48 pocillos. El tratamiento con rapamicina o el derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, se inicia al principio del cultivo celular, junto con el tratamiento con citoquinas.
La diferenciación de osteoblastos se evalúa en la línea celular preosteoblástica de ratón MC3T3-1 b, estimulada para diferenciar con estímulo osteogénico (una mezcla de proteína morfogenética ósea 2 (BMP-2), ácido ascórbico y beta-glicerofosfato). La actividad de osteoplastos se mide cuantificando el área de cultivo cubierta con células positivas a fosfatasa alcalina en una placa de 48 pocillos. El tratamiento con rapamicina o el derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, comienza al principio del cultivo celular, junto con el tratamiento con estímulos osteogénicos.
En este ensayo, la rapamicina o los derivados de rapamicina inhiben la formación y la actividad de los osteoclastos en una IC_{50} < 1 \mum.
Usando el Compuesto A, la formación de osteoclastos se inhibe con una IC_{50} de 10,5 \pm 4,6 nM y la actividad de osteoclastos con una IC_{50} de 0,6 \pm 0,3 nM para la actividad de osteoclastos. La tinción con fosfatasa alcalina (ALP) tiene una IC_{50} de 13,5 \pm 2,4 nM.
A.2 Ensayo de Osteoclastogénesis en Seres Humanos
Células mononucleares de sangre periférica procedentes de donantes varones sanos se diferencian en osteoclastos que reabsorben hueso mediante tratamiento con un cóctel de citoquinas que contienen RANKL, M-CSF y factor de crecimiento transformante (TGF)-beta 1. La formación de osteoclastos se mide después de 17 días cuantificando el número de células multinucleadas positivas a TRAP generadas en pocillos de plástico en una placa de 96 pocillos. La actividad de los osteoclastos se mide después de 17 días cuantificando el área de hueso reabsorbido sobre rodajas de hueso cortical bovino colocadas en pocillos en una placa de 96 pocillos. El tratamiento con rapamicina o el derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, comienza al principio del cultivo celular, junto con el tratamiento con citoquinas. Los fragmentos de colágeno se miden mediante un ensayo de inmunoabsorción con enzimas ligadas (ELISA).
En este ensayo, la rapamicina o los derivados de rapamicina inhiben la formación de osteoclastos con una IC_{50} < 1 \mum.
Usando el Compuesto A, la formación de osteoclastos se inhibe con valores de IC_{50} de 7,7 \pm 1,1 nM. El área reabsorbida se inhibe con una IC_{50} de 3,4 \pm 0,3 nM. La liberación de fragmentos de colágeno se inhibe con una IC_{50} de 4,0 \pm 0,5 nM.
La rapamicina y los derivados de rapamicina se evalúan con respecto a la inhibición de la reabsorción ósea in vivo en un modelo animal, por ejemplo como se describe en Shinoda et al., Calcif. Tissue Int., 1983, 35, 87-99 o Schenk et al. Calcif. Tissue Res. 1973, 11, 196-214, o, por ejemplo, según se describe posteriormente en la presente memoria.
A.3 La expresión génica se analiza de acuerdo con un método conocido en la técnica, en osteoclastos humanos después del tratamiento con rapamicina o un derivado de la misma. En particular, se encuentra que la expresión de la proteasa específica de osteoclastos, catepsina K, se reduce, por ejemplo en aproximadamente 78% para el Compuesto A, y la expresión de la serina/treonina relacionada con Cdc2, PFTAIRE1, se incrementa, por ejemplo en aproximadamente 300% para el Compuesto A.
B.In vivo: Modelo de ratas ovariectomizadas
Antes de la operación, se mide la masa y la geometría del hueso tibial de los animales en la línea de base mediante absortimetría de rayos X de doble energía (DEXA) y tomografía computarizada cuantitativa periférica (pQCT). Después de la ovariectomía (OVX) o una operación simulada, ratas esqueléticamente maduras son tratadas durante 8 semanas diariamente con 0,15 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg o 3,0 mg/kg de rapamicina o un derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, o vehículo solo mediante administración oral o una vez a la semana con 1,5 mg/kg o 5,0 mg/kg de rapamicina o un derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A. Al principio del tratamiento, los animales reciben una etiqueta de fluorocromo, por ejemplo calceína (por ejemplo 30 mg/kg, subcutáneo (s.c.)). Los cambios en la masa y la geometría ósea (pQCT, DEXA) se evalúan in vivo después de 4 semanas de tratamiento y 8 semanas antes de la necropsia. El peso corporal se verifica semanalmente. Se administran a los animales dos etiquetas de fluorocromo adicionales para el marcaje de la mineralización ósea antes de la necropsia, por ejemplo alizarina, por ejemplo 20 mg/kg, s.c., 10 días antes de la necropsia, y calceína, por ejemplo 30 mg/kg, s.c., 3 días antes de la necropsia. Se toman muestras de sangre (500 \mul de sangre) en heparina antes de la necropsia y se congelan a -20ºC para el análisis de calcio, fosfato, TRAP, ALP y osteocalcina. Las medidas de DEXA se llevan a cabo en la necropsia sobre tibia, fémur y vértebras lumbares extirpados.
Por ejemplo, el Compuesto A reduce la pérdida de hueso cancelar con 60% de inhibición con 3 mg/kg/día, e inhibe la reducción del índice trabecular.
Las dosificaciones diarias requeridas para poner en práctica el método de la presente invención cuando se usa solo rapamicina o un derivado de rapamicina variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto usado, el paciente, el modo de administración y la gravedad del estado que ha de tratarse. Un intervalo de dosificación diaria preferido es aproximadamente de 0,1 a 25 mg como una sola dosis o en dosis divididas. Dosificaciones diarias preferidas para pacientes son del orden de, por ejemplo, 0,1 a 25 mg p.o. La rapamicina o un derivado de rapamicina puede administrarse mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, cápsulas, soluciones bebibles, nasalmente, pulmonarmente (mediante inhalación) o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de alrededor de 0,05 a 12,5 mg, habitualmente de 0,25 a 10 mg de rapamicina o un derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para los mismos.
Debido a la sinergia, pueden usarse dosis inferiores de los fármacos de la combinación de la invención, por ejemplo, las dosificaciones a menudo no solo necesitan ser menores sino que también se aplican menos frecuentemente, o pueden usarse para disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y los requerimientos de los pacientes que han de tratarse.
Cuando el derivado de rapamicina se coadministra con un segundo fármaco, las dosificaciones para el fármaco coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo de fármaco empleado, por ejemplo si es un esteroide, una calcitonina o un bifosfonato, del fármaco específico empleado, del estado que ha de tratarse, la gravedad del estado que ha de tratarse, si es una terapia curativa o preventiva, del régimen, etc.
Las composiciones farmacéuticas para la administración separada de un derivado de rapamicina y un segundo fármaco y para la administración en una combinación fija, es decir una sola composición galénica que comprende al menos dos socios de combinación, de acuerdo con la invención, puede prepararse de una manera conocida de por sí que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un socio de combinación farmacológicamente activo solo, por ejemplo según e indica anteriormente, o en combinación con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Claims (7)

1. Uso de un derivado de rapamicina de fórmula
2
en la que
R_{1} es CH_{3} o alquinilo C_{3-6},
R_{2} es H o -CH_{2}-CH_{2}-OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y
X es =O, (H, H) o (H, OH),
con tal de que R_{2} sea distinto de H cuando X es =O y R_{1} es CH_{3},
o un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo cuando R_{2} es -CH_{2}-CH_{2}-OH, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la renovación o la reabsorción ósea anormalmente incrementada.
2. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de la renovación o la reabsorción ósea anormalmente incrementada, que comprende un derivado de rapamicina de fórmula
3
en la que
R_{1} es CH_{3} o alquinilo C_{3-6},
R_{2} es H o -CH_{2}-CH_{2}-OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y
X es =O, (H, H) o (H, OH),
con tal de que R_{2} sea distinto de H cuando X es =O y R_{1} es CH_{3},
o un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo cuando R_{2} es -CH_{2}-CH_{2}-OH,
junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo.
3. Una combinación farmacéutica que comprende derivado de rapamicina de fórmula
4
en la que
R_{1} es CH_{3} o alquinilo C_{3-6},
R_{2} es H o -CH_{2}-CH_{2}-OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y
X es =O, (H, H) o (H, OH),
con tal de que R_{2} sea distinto de H cuando X es =O y R_{1} es CH_{3},
o un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo cuando R_{2} es -CH_{2}-CH_{2}-OH,
y un segundo fármaco seleccionado de
una calcitonina;
una hormona esteroidea,
hormona paratiroidea (PTH), PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH_{2} o PTS893,
un bisfosfonato;
un inhibidor de catepsina K;
un modulador de receptor de andrógeno selectivo; y
ranelato de estroncio.
4. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el segundo fármaco se selecciona del grupo que consiste en calcitonina de salmón, anguila o ser humano; raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271; tibolona (Livial®); hormona paratiroidea (PTH), PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH_{2}, PTS 893; alendronato, ácido zoledrónico, ibandronato y ranelato de estroncio.
5. Uso, composición o combinación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en los que el derivado de rapamicina se selecciona de 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina, 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina, 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina, 32-desoxorrapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32 (S)-dihidrorrapamicina y TAFA-93.
6. Uso, composición o combinación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en los que el derivado de rapamicina es 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina.
7. Uso, composición o combinación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, para el tratamiento de la osteoporosis; la pérdida ósea secundaria a o debida a medicación; la pérdida ósea asociada con inmobilización y vuelos espaciales; la pérdida ósea asociada con artritis reumatoide, osteopenia, osteogénesis imperfecta, hipertiroidismo, anorexia nerviosa, trasplante de órganos, aflojamiento de prótesis articulares; erosiones óseas periarticulares en la artritis reumatoide; osteoartritis; hipercalcemia; cáncer óseo y metástasis óseas; y/o mieloma múltiple.
ES04740750T 2003-07-08 2004-07-07 Uso de rapamicina y derivados de rapamicida para el tratamiento de la perdida osea. Expired - Lifetime ES2316995T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0315963 2003-07-08
GB0315965 2003-07-08
GB0315965A GB0315965D0 (en) 2003-07-08 2003-07-08 Organic compounds
GB0315963A GB0315963D0 (en) 2003-07-08 2003-07-08 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2316995T3 true ES2316995T3 (es) 2009-04-16

Family

ID=34066609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04740750T Expired - Lifetime ES2316995T3 (es) 2003-07-08 2004-07-07 Uso de rapamicina y derivados de rapamicida para el tratamiento de la perdida osea.

Country Status (13)

Country Link
US (3) US20060173033A1 (es)
EP (1) EP1646634B1 (es)
JP (1) JP4755981B2 (es)
AT (1) ATE414089T1 (es)
AU (1) AU2004255340B2 (es)
BR (1) BRPI0412404A (es)
CA (1) CA2531454C (es)
DE (1) DE602004017736D1 (es)
ES (1) ES2316995T3 (es)
MX (1) MXPA06000117A (es)
PL (1) PL1646634T3 (es)
PT (1) PT1646634E (es)
WO (1) WO2005005434A1 (es)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2004113274A2 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
EA010485B1 (ru) 2003-07-23 2008-10-30 Байер Фамэсьютиклс Копэрейшн Производное n,n'-дифенилмочевины, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения и предупреждения заболеваний и состояний с его использованием (варианты)
LT1983984T (lt) * 2006-02-02 2018-06-11 Novartis Ag Tuberozinės sklerozės gydymas
WO2008022256A2 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Blagosklonny Mikhail V Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases
KR100937456B1 (ko) 2007-08-01 2010-01-19 한국생명공학연구원 인간배아줄기세포를 조골세포 직계열로 분화시키는 방법
AU2010233073B2 (en) 2009-04-10 2014-07-31 Haiyan Qi Novel anti-aging agents and methods to identify them
WO2013043529A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Emory University Bone morphogenetic protein pathway activation, compositions for ossification, and methods related thereto
BR112014012444B1 (pt) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd, Inc Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
ES2799185T3 (es) 2013-03-13 2020-12-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Agente terapéutico para la disfunción meibomiana
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
WO2016121680A1 (ja) * 2015-01-26 2016-08-04 国立大学法人京都大学 進行性骨化性線維異形成症治療剤
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CN108431033A (zh) * 2015-09-28 2018-08-21 泰莱托恩基金会 骨生长病症的治疗
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2018119183A2 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EA201992781A1 (ru) 2017-05-22 2020-04-01 Эмджен Инк. Ингибиторы g12c kras и способы их применения
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
ES3060664T3 (en) 2018-06-12 2026-03-27 Amgen Inc Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
IL314362A (en) 2018-06-15 2024-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and their uses
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
TWI844602B (zh) 2018-12-20 2024-06-11 美商安進公司 Kif18a抑制劑
EP3898616B1 (en) 2018-12-20 2024-10-02 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7676308B2 (ja) 2018-12-20 2025-05-14 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
NZ782284A (en) 2019-05-21 2024-11-29 Amgen Inc Solid state forms
US12540129B2 (en) 2019-08-02 2026-02-03 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
AU2020326627B2 (en) 2019-08-02 2026-01-29 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007756B1 (en) 2019-08-02 2025-12-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4031542B1 (en) 2019-09-18 2025-10-15 Merck Sharp & Dohme LLC Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
EP4684786A3 (en) 2019-10-24 2026-04-08 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CN114867726B (zh) 2019-10-28 2023-11-28 默沙东有限责任公司 Kras g12c突变体的小分子抑制剂
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CN120699039A (zh) 2019-11-04 2025-09-26 锐新医药公司 Ras抑制剂
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
TW202128688A (zh) 2019-11-08 2021-08-01 美商銳新醫藥公司 雙環雜芳基化合物及其用途
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
KR20220128345A (ko) 2019-12-05 2022-09-20 아나쿠리아 테라퓨틱스, 인코포레이티드 라파마이신 유사체 및 이의 용도
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
MX2023003060A (es) 2020-09-15 2023-04-05 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer.
US20240051956A1 (en) 2020-12-22 2024-02-15 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023064058A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172858A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Amgen Inc. A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2023358792A1 (en) 2022-10-14 2025-04-17 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
EP4687905A1 (en) 2023-03-30 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
CN121263418A (zh) 2023-04-07 2026-01-02 锐新医药公司 大环ras抑制剂
KR20260005904A (ko) 2023-04-07 2026-01-12 레볼루션 메디슨즈, 인크. 매크로사이클릭 ras 억제제
KR20250172857A (ko) 2023-04-14 2025-12-09 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제의 결정형
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
AU2024265078A1 (en) 2023-05-04 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
IL326136A (en) 2023-08-07 2026-03-01 Revolution Medicines Inc RMC-6291 for use in the treatment of a disease or disorder associated with the RAS protein
KR20260042550A (ko) 2023-08-24 2026-03-31 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 세다주리딘 및 아자시티딘의 고정 용량 조합물
CN117223676B (zh) * 2023-09-25 2024-08-20 武汉大学 面中部发育畸形动物选育方法、辅助选育试剂和预防药物
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025085748A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US20020103161A1 (en) * 1999-12-17 2002-08-01 Manfred Weigele Novel heterocycles
JP4547911B2 (ja) * 2002-02-01 2010-09-22 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド リン含有化合物およびその用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20090221503A1 (en) 2009-09-03
PL1646634T3 (pl) 2009-04-30
EP1646634B1 (en) 2008-11-12
CA2531454A1 (en) 2005-01-20
CA2531454C (en) 2011-10-25
AU2004255340A1 (en) 2005-01-20
MXPA06000117A (es) 2006-04-27
JP2009513522A (ja) 2009-04-02
AU2004255340B2 (en) 2008-05-01
ATE414089T1 (de) 2008-11-15
US20120232011A1 (en) 2012-09-13
JP4755981B2 (ja) 2011-08-24
DE602004017736D1 (de) 2008-12-24
EP1646634A1 (en) 2006-04-19
PT1646634E (pt) 2009-02-16
BRPI0412404A (pt) 2006-09-05
US20060173033A1 (en) 2006-08-03
WO2005005434A1 (en) 2005-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2316995T3 (es) Uso de rapamicina y derivados de rapamicida para el tratamiento de la perdida osea.
Tabatabaei-Malazy et al. New horizons in treatment of osteoporosis
CZ301972B6 (cs) Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem
JP2009508820A (ja) 副甲状腺ホルモンアナログおよび使用法
Schacht et al. Combined therapies in osteoporosis: bisphosphonates and vitamin D-hormone analogs
Daroszewska Prevention and treatment of osteoporosis in women: an update
AU1444200A (en) Methods for inhibiting bone resorption
JP2011518169A (ja) 骨増殖を変化させるための化合物及び方法
RU2341261C2 (ru) Композиции, содержащие эпотилоны, и их применение для лечения карциноидного синдрома
EA200200121A1 (ru) Замещенные производные пурина в качестве ингибиторов клеточной адгезии
CN1820011B (zh) 雷帕霉素以及雷帕霉素衍生物用于治疗骨损失的应用
Appelman-Dijkstra et al. Prevention of incident fractures in patients with prevalent fragility fractures: Current and future approaches
KR102266021B1 (ko) 히단토인 유도체 함유 의약 조성물
RU2294203C2 (ru) Способ лечения костных нарушений
ZA200402734B (en) Methods for preventing and treating bone loss with steroid compounds.
CA2659846A1 (en) Parathyroid hormone analogues and methods of use
AU1110600A (en) Methods for regulating bone formation
KR101805940B1 (ko) 골다공증의 치료
Epstein Ibandronate treatment for osteoporosis: Rationale, preclinical and clinical development of extended dosing regimens
US20070004681A1 (en) Methods for treating arthritic conditions
Luo The Effects of Ascorbic Acid in the Treatment of Radiation-Induced Bone Damage
KR20120061701A (ko) 탈로신 ａ를 함유하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
US20060052307A1 (en) Bone growth factor
KR20110116356A (ko) Ｒｕｎｘ２의 활성을 증가시키는 작용을 갖는 3-아미노-2,6-디클로로피리딘 유도체 및 이를 함유하는 골형성 촉진용 조성물