ES2316995T3 - Uso de rapamicina y derivados de rapamicida para el tratamiento de la perdida osea. - Google Patents

Uso de rapamicina y derivados de rapamicida para el tratamiento de la perdida osea. Download PDF

Info

Publication number
ES2316995T3
ES2316995T3 ES04740750T ES04740750T ES2316995T3 ES 2316995 T3 ES2316995 T3 ES 2316995T3 ES 04740750 T ES04740750 T ES 04740750T ES 04740750 T ES04740750 T ES 04740750T ES 2316995 T3 ES2316995 T3 ES 2316995T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
rapamycin
pth
derivative
bone
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04740750T
Other languages
English (en)
Inventor
Michaela Kneissel
Mira Susa Spring
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0315963A external-priority patent/GB0315963D0/en
Priority claimed from GB0315965A external-priority patent/GB0315965D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2316995T3 publication Critical patent/ES2316995T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

R 2 es H o -CH 2-CH 2-OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y X es =O, (H, H) o (H, OH), con tal de que R 2 sea distinto de H cuando X es =O y R 1 es CH 3, o un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo cuando R2 es -CH2-CH2-OH, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la renovación o la reabsorción ósea anormalmente incrementada.

Description

Uso de rapamicina y derivados de rapamicina para el tratamiento de la pérdida ósea.
La presente invención se refiere a un nuevo uso de derivados de rapamicina.
La rapamicina es un macrólido lactámico inmunosupresor que es producido por Streptomyces hygroscopicus.
Un derivado de rapamicina es una rapamicina sustituida, por ejemplo una rapamicina sustituida con O en 40, por ejemplo como las descritas en US 5 258 389, WO 94/09010, WO 92/05179, US 5 118 677, US 5 118 678, US 5 100 883, US 5 151 413, US 5 120 842, WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 y WO 95/14023, una rapamicina sustituida con O en 16, por ejemplo como las divulgadas en WO 94/02136, WO 95/16691 y WO 96/41807, o una rapamicina hidrogenada en 32, por ejemplo como las descritas en WO 96/41807 y US 5 256 790.
Derivados de rapamicina preferidos son compuestos de fórmula I
1
en la que
R_{1} es CH_{3} o alquinilo C_{3-6}, R_{2} es H o -CH_{2}-CH_{2}-OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y X es =O, (H, H) o (H, OH), con tal de que R_{2} sea distinto de H cuando X es =O y R_{1} es CH_{3}, o un éter fisiológicamente hidrolizable de los mismos cuando R_{2} es -CH_{2}-CH_{2}-OH.
Derivados de rapamicina de fórmula I son 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina (Compuesto A en lo sucesivo en la presente memoria), 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (también denominada CCI779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también denominada ABT578), 32-desoxorrapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidrorrapamicina o TAFA-93. Aún más preferido es el Compuesto A.
Derivados de rapamicina también incluyen los denominados rapálogos, por ejemplo como los divulgados en WO 98/02441 y WO 01/14387, por ejemplo AP23573, AP23464 o AP23841.
Se ha encontrado que la rapamicina y los derivados de la misma tienen, sobre la base de la actividad observada, por ejemplo, unión a macrofilina-12 (también conocida como proteína de unión a FK-506 o FKBP-12), por ejemplo según se describe en WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, son útiles, por ejemplo, como inmunosupresor, por ejemplo en el tratamiento del rechazo agudo de aloinjertos.
Se ha encontrado ahora que los derivados de rapamicina son útiles para el tratamiento de la renovación o la reabsorción ósea anormalmente incrementada.
De acuerdo con los hallazgos particulares de la presente invención, se proporcionan:
1.
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de la renovación o la reabsorción ósea incrementada en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
En particular, se proporcionan:
1.1
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de la osteoporosis, por ejemplo osteoporosis posmenopáusica, pérdida ósea posmenopáusica; osteoporosis masculina; osteoporosis inducida por corticosteroides, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.2
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de pérdida ósea secundaria a medicación, por ejemplo difenilhidantoína, terapia de sustitución con hormona tiroidea; en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.3
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de pérdida ósea asociada con la inmovilización y los vuelos espaciales, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.4
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de pérdida ósea asociada con artritis reumatoide, osteopenia, osteogénesis imperfecta, hipertiroidismo, anorexia nerviosa, trasplante de órganos, aflojamiento de prótesis articulares, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.5
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de erosiones óseas periarticulares, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.6
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de osteoartritis, por ejemplo osteoesclerosis subcondral, quistes óseos subcondrales, formación de osteofitos, y de dolor osteoartrítico, por ejemplo mediante reducción en la presión intraósea, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.7
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de hipercalcemia, por ejemplo hipercalcemia inducida por tumores, por ejemplo resultante de una reabsorción ósea excesiva secundaria a hiperparatiroidismo, tirotoxicosis, sarcoidosis o hipervitaminosis D, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
1.8
Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de cáncer óseo y metástasis óseas, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina; en particular un método para tratar cáncer óseo y metástasis óseas inducidos por un tumor primario, por ejemplo cáncer de mama o próstata.
En la presente descripción, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren al tratamiento tanto profiláctico o preventivo como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes con riesgo de contraer la enfermedad o que se sospecha que han contraído la enfermedad así como pacientes que están enfermos o se ha diagnosticado que sufren una enfermedad o estado médico.
En una serie de realizaciones específicas o alternativas adicionales, la presente invención también proporciona:
2.
Un derivado de rapamicina para el uso en cualquier método como el definido bajo 1, en particular bajo 1.1 a 1.8 anteriormente.
3.
Un derivado de rapamicina para el uso en la preparación de una composición farmacéutica para el uso en cualquier método como el definido bajo 1, en particular bajo 1.1 a 1.8 anteriormente.
4.
Una composición farmacéutica para el uso en cualquier método como el definido bajo 1, en particular bajo 1.1 a 1.8 anteriormente, que comprende un derivado de rapamicina junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo. El derivado de rapamicina puede administrarse como el único fármaco o en combinación con un segundo fármaco. Fármacos adecuados para combinación incluyen un inhibidor de la reabsorción ósea, por ejemplo como en la terapia para la osteoporosis, en particular una calcitonina o un análogo o derivado de la misma, por ejemplo calcitonina de salmón, anguila o ser humano; una hormona esteroidea, por ejemplo un estrógeno, un agonista parcial de estrógeno o una combinación de estrógeno-gestágeno; un modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM), por ejemplo raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271; tibolona (Livial®); vitamina D o un análogo de la misma; hormona paratiroidea (PTH), un fragmento de PTH o un derivado de PTH, por ejemplo PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH_{2} o PTS 893; un bisfosfonato, por ejemplo alendronato, ácido zoledrónico, ibandronato; un inhibidor de catepsina K; un liberador de PTH; una molécula receptora de andrógeno selectiva (SARM); un inhibidor de metaloproteasa (MMP); o ranelato de estroncio. De acuerdo con esto, en otro aspecto, la presente invención proporciona:
5.
Una combinación farmacéutica que comprende a) rapamicina o un derivado de rapamicina, y b) un segundo fármaco, por ejemplo como los ejemplificados anteriormente.
6.
Un método como el definido anteriormente, que comprende la coadministración, por ejemplo concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente eficaz de rapamicina o un derivado de rapamicina, y un segundo fármaco, por ejemplo como los ejemplificados anteriormente.
Los términos "coadministración" o "administración combinada" o similares que se utilizan en la presente memoria están destinados a abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los que los fármacos se administran juntos, uno después del otro o separadamente en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitarias separadas pero también en los que los fármacos no se administran necesariamente mediante la misma ruta de administración o al mismo tiempo. Una forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija.
La utilidad de los compuestos de la invención para tratar enfermedades o estados como los especificados anteriormente en la presente memoria puede demostrarse en pruebas animales o clínicas estándar, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos anteriormente en la presente memoria.
A.In vitro A.1 Ensayo de Osteoclastogénesis en Ratones
Células mononucleares de médula ósea no adherentes procedentes de células de ratones macho de 5 semanas de edad se diferenciaron en osteoclastos que reabsorben hueso mediante el tratamiento con un cóctel de citoquinas que contiene activador de receptor de ligando NF kappa B (RANKL), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) e interleuquina-1 (IL-1) alfa. La formación de osteoclastos se mide después de 6 días cuantificando el número de células multinucleadas positivas a fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP) en pocillos de plástico en una placa de 48 pocillos. La actividad de los osteoclastos se mide después de 12 días cuantificando el área de rodajas de dentina reabsorbida colocadas en pocillos en una placa de 48 pocillos. El tratamiento con rapamicina o el derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, se inicia al principio del cultivo celular, junto con el tratamiento con citoquinas.
La diferenciación de osteoblastos se evalúa en la línea celular preosteoblástica de ratón MC3T3-1 b, estimulada para diferenciar con estímulo osteogénico (una mezcla de proteína morfogenética ósea 2 (BMP-2), ácido ascórbico y beta-glicerofosfato). La actividad de osteoplastos se mide cuantificando el área de cultivo cubierta con células positivas a fosfatasa alcalina en una placa de 48 pocillos. El tratamiento con rapamicina o el derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, comienza al principio del cultivo celular, junto con el tratamiento con estímulos osteogénicos.
En este ensayo, la rapamicina o los derivados de rapamicina inhiben la formación y la actividad de los osteoclastos en una IC_{50} < 1 \mum.
Usando el Compuesto A, la formación de osteoclastos se inhibe con una IC_{50} de 10,5 \pm 4,6 nM y la actividad de osteoclastos con una IC_{50} de 0,6 \pm 0,3 nM para la actividad de osteoclastos. La tinción con fosfatasa alcalina (ALP) tiene una IC_{50} de 13,5 \pm 2,4 nM.
A.2 Ensayo de Osteoclastogénesis en Seres Humanos
Células mononucleares de sangre periférica procedentes de donantes varones sanos se diferencian en osteoclastos que reabsorben hueso mediante tratamiento con un cóctel de citoquinas que contienen RANKL, M-CSF y factor de crecimiento transformante (TGF)-beta 1. La formación de osteoclastos se mide después de 17 días cuantificando el número de células multinucleadas positivas a TRAP generadas en pocillos de plástico en una placa de 96 pocillos. La actividad de los osteoclastos se mide después de 17 días cuantificando el área de hueso reabsorbido sobre rodajas de hueso cortical bovino colocadas en pocillos en una placa de 96 pocillos. El tratamiento con rapamicina o el derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, comienza al principio del cultivo celular, junto con el tratamiento con citoquinas. Los fragmentos de colágeno se miden mediante un ensayo de inmunoabsorción con enzimas ligadas (ELISA).
En este ensayo, la rapamicina o los derivados de rapamicina inhiben la formación de osteoclastos con una IC_{50} < 1 \mum.
Usando el Compuesto A, la formación de osteoclastos se inhibe con valores de IC_{50} de 7,7 \pm 1,1 nM. El área reabsorbida se inhibe con una IC_{50} de 3,4 \pm 0,3 nM. La liberación de fragmentos de colágeno se inhibe con una IC_{50} de 4,0 \pm 0,5 nM.
La rapamicina y los derivados de rapamicina se evalúan con respecto a la inhibición de la reabsorción ósea in vivo en un modelo animal, por ejemplo como se describe en Shinoda et al., Calcif. Tissue Int., 1983, 35, 87-99 o Schenk et al. Calcif. Tissue Res. 1973, 11, 196-214, o, por ejemplo, según se describe posteriormente en la presente memoria.
A.3 La expresión génica se analiza de acuerdo con un método conocido en la técnica, en osteoclastos humanos después del tratamiento con rapamicina o un derivado de la misma. En particular, se encuentra que la expresión de la proteasa específica de osteoclastos, catepsina K, se reduce, por ejemplo en aproximadamente 78% para el Compuesto A, y la expresión de la serina/treonina relacionada con Cdc2, PFTAIRE1, se incrementa, por ejemplo en aproximadamente 300% para el Compuesto A.
B.In vivo: Modelo de ratas ovariectomizadas
Antes de la operación, se mide la masa y la geometría del hueso tibial de los animales en la línea de base mediante absortimetría de rayos X de doble energía (DEXA) y tomografía computarizada cuantitativa periférica (pQCT). Después de la ovariectomía (OVX) o una operación simulada, ratas esqueléticamente maduras son tratadas durante 8 semanas diariamente con 0,15 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg o 3,0 mg/kg de rapamicina o un derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, o vehículo solo mediante administración oral o una vez a la semana con 1,5 mg/kg o 5,0 mg/kg de rapamicina o un derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A. Al principio del tratamiento, los animales reciben una etiqueta de fluorocromo, por ejemplo calceína (por ejemplo 30 mg/kg, subcutáneo (s.c.)). Los cambios en la masa y la geometría ósea (pQCT, DEXA) se evalúan in vivo después de 4 semanas de tratamiento y 8 semanas antes de la necropsia. El peso corporal se verifica semanalmente. Se administran a los animales dos etiquetas de fluorocromo adicionales para el marcaje de la mineralización ósea antes de la necropsia, por ejemplo alizarina, por ejemplo 20 mg/kg, s.c., 10 días antes de la necropsia, y calceína, por ejemplo 30 mg/kg, s.c., 3 días antes de la necropsia. Se toman muestras de sangre (500 \mul de sangre) en heparina antes de la necropsia y se congelan a -20ºC para el análisis de calcio, fosfato, TRAP, ALP y osteocalcina. Las medidas de DEXA se llevan a cabo en la necropsia sobre tibia, fémur y vértebras lumbares extirpados.
Por ejemplo, el Compuesto A reduce la pérdida de hueso cancelar con 60% de inhibición con 3 mg/kg/día, e inhibe la reducción del índice trabecular.
Las dosificaciones diarias requeridas para poner en práctica el método de la presente invención cuando se usa solo rapamicina o un derivado de rapamicina variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto usado, el paciente, el modo de administración y la gravedad del estado que ha de tratarse. Un intervalo de dosificación diaria preferido es aproximadamente de 0,1 a 25 mg como una sola dosis o en dosis divididas. Dosificaciones diarias preferidas para pacientes son del orden de, por ejemplo, 0,1 a 25 mg p.o. La rapamicina o un derivado de rapamicina puede administrarse mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, cápsulas, soluciones bebibles, nasalmente, pulmonarmente (mediante inhalación) o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de alrededor de 0,05 a 12,5 mg, habitualmente de 0,25 a 10 mg de rapamicina o un derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para los mismos.
Debido a la sinergia, pueden usarse dosis inferiores de los fármacos de la combinación de la invención, por ejemplo, las dosificaciones a menudo no solo necesitan ser menores sino que también se aplican menos frecuentemente, o pueden usarse para disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y los requerimientos de los pacientes que han de tratarse.
Cuando el derivado de rapamicina se coadministra con un segundo fármaco, las dosificaciones para el fármaco coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo de fármaco empleado, por ejemplo si es un esteroide, una calcitonina o un bifosfonato, del fármaco específico empleado, del estado que ha de tratarse, la gravedad del estado que ha de tratarse, si es una terapia curativa o preventiva, del régimen, etc.
Las composiciones farmacéuticas para la administración separada de un derivado de rapamicina y un segundo fármaco y para la administración en una combinación fija, es decir una sola composición galénica que comprende al menos dos socios de combinación, de acuerdo con la invención, puede prepararse de una manera conocida de por sí que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un socio de combinación farmacológicamente activo solo, por ejemplo según e indica anteriormente, o en combinación con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Claims (7)

1. Uso de un derivado de rapamicina de fórmula
2
en la que
R_{1} es CH_{3} o alquinilo C_{3-6},
R_{2} es H o -CH_{2}-CH_{2}-OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y
X es =O, (H, H) o (H, OH),
con tal de que R_{2} sea distinto de H cuando X es =O y R_{1} es CH_{3},
o un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo cuando R_{2} es -CH_{2}-CH_{2}-OH, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la renovación o la reabsorción ósea anormalmente incrementada.
2. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de la renovación o la reabsorción ósea anormalmente incrementada, que comprende un derivado de rapamicina de fórmula
3
en la que
R_{1} es CH_{3} o alquinilo C_{3-6},
R_{2} es H o -CH_{2}-CH_{2}-OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y
X es =O, (H, H) o (H, OH),
con tal de que R_{2} sea distinto de H cuando X es =O y R_{1} es CH_{3},
o un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo cuando R_{2} es -CH_{2}-CH_{2}-OH,
junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo.
3. Una combinación farmacéutica que comprende derivado de rapamicina de fórmula
4
en la que
R_{1} es CH_{3} o alquinilo C_{3-6},
R_{2} es H o -CH_{2}-CH_{2}-OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y
X es =O, (H, H) o (H, OH),
con tal de que R_{2} sea distinto de H cuando X es =O y R_{1} es CH_{3},
o un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo cuando R_{2} es -CH_{2}-CH_{2}-OH,
y un segundo fármaco seleccionado de
una calcitonina;
una hormona esteroidea,
hormona paratiroidea (PTH), PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH_{2} o PTS893,
un bisfosfonato;
un inhibidor de catepsina K;
un modulador de receptor de andrógeno selectivo; y
ranelato de estroncio.
4. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el segundo fármaco se selecciona del grupo que consiste en calcitonina de salmón, anguila o ser humano; raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271; tibolona (Livial®); hormona paratiroidea (PTH), PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH_{2}, PTS 893; alendronato, ácido zoledrónico, ibandronato y ranelato de estroncio.
5. Uso, composición o combinación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en los que el derivado de rapamicina se selecciona de 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina, 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina, 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina, 32-desoxorrapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32 (S)-dihidrorrapamicina y TAFA-93.
6. Uso, composición o combinación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en los que el derivado de rapamicina es 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina.
7. Uso, composición o combinación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, para el tratamiento de la osteoporosis; la pérdida ósea secundaria a o debida a medicación; la pérdida ósea asociada con inmobilización y vuelos espaciales; la pérdida ósea asociada con artritis reumatoide, osteopenia, osteogénesis imperfecta, hipertiroidismo, anorexia nerviosa, trasplante de órganos, aflojamiento de prótesis articulares; erosiones óseas periarticulares en la artritis reumatoide; osteoartritis; hipercalcemia; cáncer óseo y metástasis óseas; y/o mieloma múltiple.
ES04740750T 2003-07-08 2004-07-07 Uso de rapamicina y derivados de rapamicida para el tratamiento de la perdida osea. Expired - Lifetime ES2316995T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0315963A GB0315963D0 (en) 2003-07-08 2003-07-08 Organic compounds
GB0315965 2003-07-08
GB0315965A GB0315965D0 (en) 2003-07-08 2003-07-08 Organic compounds
GB0315963 2003-07-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2316995T3 true ES2316995T3 (es) 2009-04-16

Family

ID=34066609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04740750T Expired - Lifetime ES2316995T3 (es) 2003-07-08 2004-07-07 Uso de rapamicina y derivados de rapamicida para el tratamiento de la perdida osea.

Country Status (13)

Country Link
US (3) US20060173033A1 (es)
EP (1) EP1646634B1 (es)
JP (1) JP4755981B2 (es)
AT (1) ATE414089T1 (es)
AU (1) AU2004255340B2 (es)
BR (1) BRPI0412404A (es)
CA (1) CA2531454C (es)
DE (1) DE602004017736D1 (es)
ES (1) ES2316995T3 (es)
MX (1) MXPA06000117A (es)
PL (1) PL1646634T3 (es)
PT (1) PT1646634E (es)
WO (1) WO2005005434A1 (es)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Healthcare Llc .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
DE602004007382T2 (de) 2003-05-20 2008-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
DK1663978T3 (da) 2003-07-23 2008-04-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluorsubstitueret omega-carboxyaryl-diphenylurinstof til behandling og forebyggelse af sygdomme og lidelser
PT1983984T (pt) * 2006-02-02 2018-06-14 Novartis Ag Tratamento da esclerosa tuberosa
RU2010104916A (ru) * 2006-08-16 2011-08-20 Михаил В. Благосклонный (US) Способ профилактики и лечения возрастных заболеваний
KR100937456B1 (ko) 2007-08-01 2010-01-19 한국생명공학연구원 인간배아줄기세포를 조골세포 직계열로 분화시키는 방법
KR20130128018A (ko) * 2009-04-10 2013-11-25 하이얀 치 새로운 노화 방지 물질 및 그 확인 방법
US20140248372A1 (en) 2011-09-19 2014-09-04 Emory University Bone morphogenetic protein pathway activation, compositions for ossification, and methods related thereto
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
RS62297B1 (sr) 2011-11-23 2021-09-30 Therapeuticsmd Inc Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CN105073112B (zh) 2013-03-13 2017-12-29 参天制药株式会社 睑板腺功能障碍的治疗剂
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
US11207303B2 (en) 2015-01-26 2021-12-28 Kyoto University Therapeutic agent for fibrodysplasia ossificans progressiva
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
EP3356397A1 (en) * 2015-09-28 2018-08-08 Fondazione Telethon Treatment of bone growth disorders
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
CA3048217A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
ES2905676T3 (es) 2017-05-22 2022-04-11 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos para su uso
CN111051306B (zh) 2017-09-08 2023-01-03 美国安进公司 Kras g12c的抑制剂及其使用方法
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
IL314362A (en) 2018-06-15 2024-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and their uses
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414B (zh) 2019-05-21 2025-11-07 美国安进公司 固态形式
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147272A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114302880B (zh) 2019-08-02 2025-07-15 美国安进公司 Kif18a抑制剂
US12540129B2 (en) 2019-08-02 2026-02-03 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CA3158793A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN114786777A (zh) 2019-11-04 2022-07-22 锐新医药公司 Ras抑制剂
PE20221277A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
CA3158188A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111B2 (en) 2020-09-15 2025-11-27 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023064058A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc Process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
AU2023285116A1 (en) 2022-06-10 2024-12-19 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
EP4601644A1 (en) 2022-10-14 2025-08-20 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
EP4688790A1 (en) 2023-04-07 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
CN121712509A (zh) 2023-05-04 2026-03-20 锐新医药公司 用于ras相关疾病或病症的组合疗法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine
CN117223676B (zh) * 2023-09-25 2024-08-20 武汉大学 面中部发育畸形动物选育方法、辅助选育试剂和预防药物
IL327306A (en) 2023-10-12 2026-05-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2025085748A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
AU2583901A (en) * 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
BR0307544A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Ariad Gene Therapeutics Inc Compostos contendo fósforos, componentes e composição bem como, sua utilização através de métodos de tratamentos

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005005434A1 (en) 2005-01-20
US20120232011A1 (en) 2012-09-13
AU2004255340A1 (en) 2005-01-20
US20060173033A1 (en) 2006-08-03
US20090221503A1 (en) 2009-09-03
PL1646634T3 (pl) 2009-04-30
MXPA06000117A (es) 2006-04-27
DE602004017736D1 (de) 2008-12-24
JP2009513522A (ja) 2009-04-02
BRPI0412404A (pt) 2006-09-05
CA2531454A1 (en) 2005-01-20
AU2004255340B2 (en) 2008-05-01
CA2531454C (en) 2011-10-25
JP4755981B2 (ja) 2011-08-24
EP1646634A1 (en) 2006-04-19
EP1646634B1 (en) 2008-11-12
PT1646634E (pt) 2009-02-16
ATE414089T1 (de) 2008-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2531454C (en) Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss
Tabatabaei-Malazy et al. New horizons in treatment of osteoporosis
EP0758241B1 (en) Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration
CZ301972B6 (cs) Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem
JP2009508820A (ja) 副甲状腺ホルモンアナログおよび使用法
Schacht et al. Combined therapies in osteoporosis: bisphosphonates and vitamin D-hormone analogs
Daroszewska Prevention and treatment of osteoporosis in women: an update
AU1444200A (en) Methods for inhibiting bone resorption
JP2011518169A (ja) 骨増殖を変化させるための化合物及び方法
KR101010767B1 (ko) 에포틸론을 포함하는 조성물 및 카르시노이드 증후군치료에 있어서 그의 용도
EA200200121A1 (ru) Замещенные производные пурина в качестве ингибиторов клеточной адгезии
WO2010039920A2 (en) Boldine compounds for promoting bone growth
CN1820011B (zh) 雷帕霉素以及雷帕霉素衍生物用于治疗骨损失的应用
Appelman-Dijkstra et al. Prevention of incident fractures in patients with prevalent fragility fractures: Current and future approaches
RU2294203C2 (ru) Способ лечения костных нарушений
ZA200402734B (en) Methods for preventing and treating bone loss with steroid compounds.
CA2659846A1 (en) Parathyroid hormone analogues and methods of use
EP1121113A1 (en) Methods for regulating bone formation
EP2536398B1 (en) Treatment of osteoporosis
Epstein Ibandronate treatment for osteoporosis: Rationale, preclinical and clinical development of extended dosing regimens
US20070004681A1 (en) Methods for treating arthritic conditions
KR20120061701A (ko) 탈로신 ａ를 함유하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
US20060052307A1 (en) Bone growth factor
Sirsikar et al. Prevention and Management of Postmenopausal Osteoporosis
KR20110116356A (ko) Ｒｕｎｘ２의 활성을 증가시키는 작용을 갖는 3-아미노-2,6-디클로로피리딘 유도체 및 이를 함유하는 골형성 촉진용 조성물