TW202128688A - 雙環雜芳基化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於SOS1調節劑及其用於治療疾病之用途。亦揭示包含該等SOS1調節劑之醫藥組合物。

Description

雙環雜芳基化合物及其用途
本發明係關於可用於治療疾病或病症之SOS1抑制劑。特定言之，本發明係關於抑制SOS1之化合物及組合物、治療與SOS1相關之疾病的方法及合成此等化合物之方法。
RAS家族蛋白，包括KRAS (V-Ki-ras2柯爾斯頓(Kirsten)大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)、NRAS (神經母細胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)及HRAS (哈維(Harvey)鼠類肉瘤病毒致癌基因)及其任何突變體，為細胞中存在之呈GTP結合狀態或GDP結合狀態之小GTP酶(McCormick等人, J. Mol. Med. (Berl), 2016, 94(3):253-8；Nimnual等人, Sci. STKE., 2002, 2002(145):pl36)。RAS家族蛋白具有弱固有GTP酶活性及緩慢核苷酸交換速率(Hunter等人, Mol. Cancer Res., 2015, 13(9)：1325-35)。結合諸如NF1之GTP酶活化蛋白(GAP)使RAS家族蛋白之GTP酶活性增高。結合諸如SOS1 (Son of Sevenless 1)之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)促進GDP自RAS家族蛋白釋放，使得能夠發生GTP結合(Chardin等人, Science, 1993, 260(5112):1338-43)。當處於GTP結合狀態時，RAS家族蛋白具活性並嚙合諸多效應蛋白，包括RAF及磷酸肌醇3激酶(PI3K)，從而促進RAF/促分裂原或細胞外信號調控激酶(MEK/ERK)。已公開之資料指示SOS1關鍵性地參與癌症中之突變KRAS活化及致癌信號傳導(Jeng等人, Nat. Commun., 2012, 3:1168)。耗竭之SOS1水準使攜帶KRAS突變之腫瘤細胞之增殖率及存活率降低，而在KRAS野生型細胞株中未觀測到效應。SOS1喪失之效應無法藉由引入催化性位點突變SOS1來挽救，從而證明SOS1 GEF活性在KRAS突變癌細胞中之重要作用。
SOS1經由除RAS家族蛋白中之突變以外的機制關鍵性地參與癌症中RAS家族蛋白信號傳導之活化。SOS1與銜接蛋白Grb2相互作用，且所產生之SOS1/Grb2複合物結合至活化/磷酸化之受體酪胺酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1 R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL) (Pierre等人, Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9)：1049-56)。SOS1亦被募集至其他磷酸化細胞表面受體，諸如T細胞受體(TCR)、B細胞受體(BCR)及單核球集落刺激因子受體(Salojin等人, J. Biol. Chem. 2000, 275(8):5966-75)。此SOS1定位至RAS家族蛋白近端之胞質膜使得SOS1能夠促進RAS家族蛋白活化。RAS家族蛋白之SOS1活化亦可藉由SOS1/Grb2與常見於慢性骨髓性白血病中之BCR-ABL致癌蛋白之相互作用來介導(Kardinal等人, 2001, Blood, 98:1773-81；Sini等人, Nat. Cell Biol., 2004, 6(3):268-74)。此外，SOS1中之變化已牽涉於癌症中。SOS1突變見於胚胎性橫紋肌肉瘤、足細胞睪丸腫瘤、皮膚顆粒細胞腫瘤(Denayer等人, Genes Chromosomes Cancer, 2010, 49(3):242-52)及肺腺癌(Cancer Genome Atlas Research Network., Nature, 2014, 511 (751 1):543-50)中。同時，膀胱癌(Watanabe等人, IUBMB Life, 2000, 49(4):317-20)及前列腺癌(Timofeeva等人, Int. J. Oncol., 2009；35(4):751-60)中已描述SOS1過度表現。除癌症以外，遺傳性SOS1突變亦牽涉於RAS蛋白家族病變之發病機制，例如努南氏症候群(Noonan syndrome，NS)、心臟-面部-皮膚症候群(CFC)及1型遺傳性齒齦纖維瘤病(Pierre等人, Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56)。
SOS1亦為用於活化GTP酶RAC1 (Ras相關C3肉毒毒素受質1)之GEF (Innocenti等人, J. Cell Biol., 2002, 156(1):125-36)。RAC1同RAS家族蛋白一樣牽涉於多種人類癌症及其他疾病之發病機制(Bid等人, Mol. Cancer Ther. 2013, 12(10):1925-34)。
哺乳動物細胞中之SOS1同源物Son of Sevenless 2 (SOS2)亦充當活化RAS家族蛋白之GEF (Pierre等人, Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9)：1049-56；Buday等人, Biochim. Biophys. Acta., 2008, 1786(2):178-87)。來自小鼠基因剔除模型之已公開資料表明SOS1及SOS2在成年小鼠體內平衡中之冗餘作用。儘管小鼠中SOS1之生殖系剔除導致胚胎中期妊娠期間之致死性(Qian等人, EMBO J., 2000, 19(4):642-54)，但系統性條件性SOS1剔除成年小鼠為活的(Baltanas等人, Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78)。SOS2基因靶向在小鼠中未產生任何外顯表型(Esteban等人, Mol. Cell. Biol., 2000, 20(17):6410-3)。相比之下，SOS1及SOS2雙重剔除導致成年小鼠快速致死(Baltanas等人, Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78)。此等公開資料表明，可充分耐受對個別SOS同功型之選擇性靶向(例如選擇性SOS1靶向)，以在SOS1/RAS家族蛋白驅動之癌症(或其他SOS1/RAS家族蛋白病變)與正常細胞及組織之間達成治療指數。
預計對SOS1催化位點與RAS家族蛋白結合之選擇性藥理學抑制防止SOS1介導之RAS家族蛋白活化至GTP結合形式。預計該等SOS1抑制劑化合物因此抑制RAS家族蛋白下游細胞中之信號傳導(例如ERK磷酸化)。在與依賴RAS家族蛋白相關之癌細胞(例如KRAS突變癌細胞株)中，預計SOS1抑制劑化合物遞送抗癌效力(例如抑制增殖、存活、轉移等)。抑制SOS1:RAS家族蛋白結合(奈莫耳水準IC50 值)及細胞中ERK磷酸化(奈莫耳水準IC50 值)之高效能為SOS1抑制劑化合物之理想特徵。此外，SOS1抑制劑化合物之理想特徵將為相對於SOS2選擇性抑制SOS1。此結論係基於SOS1剔除小鼠之活表型及SOS1/SOS2雙重剔除小鼠之致死性，如以上所描述。
先前描述之SOS1抑制劑化合物中尚未達成此等特徵。在最近數十年中，RAS家族蛋白-SOS1蛋白相互作用已獲得增加之識別。已進行若干努力以鑑定並優化靶向RAS之效應因子結合位點或SOS1之催化結合位點之結合劑(關於所選綜述，參見：Lu等人, ChemMedChem. 2016, 11(8):814-21)，僅取得有限的成功。
最近，已鑑定出小活化分子，其結合至緊鄰RAS結合位點之SOS1親脂性口袋(Burns等人, Proc. Natl. Acad. Sci. 2014, 111(9):3401-6)。然而，此等分子之結合似乎導致核苷酸交換增加，且從而使RAS活化而非去活化。
在努力穩定RAS家族蛋白與SOS1之蛋白質-蛋白質相互作用並防止RAS家族蛋白再負載GTP時，隨後鑑定若干不同的片段(Winter等人, J. Med. Chem. 2015, 58(5):2265-74)。然而，片段與SOS1之可逆結合未轉化為對核苷酸交換之可量測作用，且對與RAS共價結合之片段僅觀測到弱作用。
同樣最近，已進行研究以組合合理的設計及篩檢平台來鑑定SOS1之小分子抑制劑(Evelyn等人, Chem. Biol. 2014, 21 (12):1618-28；Evelyn等人, J. Biol. Chem. 2015, 290(20):12879-98；Zheng等人, WO 2016/077793)，亦即，結合至SOS1並抑制與RAS家族蛋白之蛋白質-蛋白質相互作用的化合物。儘管已鑑定出對SOS1具有輕微抑制作用之化合物，但對鳥嘌呤核苷酸交換及細胞信號轉導調節(例如ERK磷酸化)之作用較弱。
本發明係關於能夠抑制SOS1活性之化合物。本發明進一步提供製備化合物之製程、包含該等化合物之醫藥製劑及使用該等化合物及組合物控制與異常SOS1活性相關之疾病或病症的方法。
本發明之一個態樣係關於式(I)之化合物：
Figure 02_image001
(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： R1 係選自由以下組成之群：視情況經取代之3員至6員環烷基、視情況經取代之3員至6員雜環基、視情況經取代之6員芳基及視情況經取代之5員至6員雜芳基； R2 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、鹵素、-NHR2a 、-OR2a 、環丙基及-CN；其中C1-6 烷基視情況經鹵素、-NHR2a 、-OR2a 或5員至6員雜環基取代，且進一步，其中R2a 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、3員至6員雜環基及C1-6 鹵烷基； R3 係選自由以下組成之群：H、C1-3 烷基、-OR3a 、環丙基及3員至6員雜環基，其中C1-3 烷基、環丙基及3員至6員雜環基各自視情況經R3a 取代，且進一步，其中R3a 係選自由以下組成之群：C1-3 烷基、鹵素、-OH或-CN； L4 係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH2 )o -、-NH-、-S-、-S(O)2 -、
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
,
Figure 02_image008
、-(CH2 )p -及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目；且 R4 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基；其中各C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：C1-6 烷基、-R4a 、-OR4a 、-O-C1-6 烷基-R4a 、=O、鹵素、-C(O)R4a 、-C(OO)R4a 、-C(O)NR4b R4c 、-NR4b C(O)R4c 、-CN、=NR4a 、-NR4b R4c 、-SO2 R4a 、視情況經R4a 取代之3員至6員環烷基、視情況經R4a 取代之3員至7員雜環基、視情況經R4a 取代之6員至10員芳基或視情況經R4a 取代之5員至10員雜芳基； 其中R4a 為H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-C(O)R4b 、-C(O)NR4b R4c 、=O、3員至6員環烷基、視情況經-OR4b 取代之6員至10員芳基、-CN、=N-3員至6員環烷基、3員至7員雜環基、-(CH2 )r OCH3 或-(CH2 )r OH，其中r為1、2或3； 其中各R4b 獨立地為H、C1-6 烷基；且 其中各R4c 獨立地為H或C1-6 烷基。
本發明之另一態樣係關於式(II)之化合物：
Figure 02_image010
(II)， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 、R3 、L4 及R4 如式(I)中所定義； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、-C(O)R10 、-CO2 R10 、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：-OH、C1-6 烷基、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R10 、-OR10 、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基，或任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成視情況經取代之3員至14員稠合環； R10 、R11 及R12 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OR13 、-SR13 、鹵素、-NR13 R14 、-NO2 及-CN；且 R13 及R14 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基獨立地視情況經-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN取代。
本發明之另一態樣係關於式(III)之化合物，
Figure 02_image012
(III) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 、R3 、L4 及R4 如式(I)中所定義； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、-C(O)R10 、-CO2 R10 、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：-OH、C1-6 烷基、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R10 、-OR10 、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基，或任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成視情況經取代之3員至14員稠合環； R10 、R11 及R12 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OR13 、-SR13 、鹵素、-NR13 R14 、-NO2 及-CN；且 R13 及R14 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基獨立地視情況經-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN取代。
本發明之另一態樣係關於式(IV-a)、式(IV-b)或式(IV-c)之化合物，
Figure 02_image014
(IV-a)
Figure 02_image016
(IV-b)
Figure 02_image018
(IV-c) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 、R3 、L4 及R4 如式(I)中所定義； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、-C(O)R10 、-CO2 R10 、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：-OH、C1-6 烷基、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R10 、-OR10 、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基，或任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成視情況經取代之3員至14員稠合環； R10 、R11 及R12 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OR13 、-SR13 、鹵素、-NR13 R14 、-NO2 及-CN；且 R13 及R14 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基獨立地視情況經-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN取代。
本發明之一個態樣係關於一種在有需要之個體中抑制SOS1之方法，該方法包括向該個體投與本發明之SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
本發明之另一態樣係關於在有需要之個體中治療或預防疾病之方法，該治療或預防係藉由抑制SOS1與RAS家族蛋白及/或RAC1之相互作用來實現，該等方法包括向該個體投與有效量之具有式(I)至式(IV)中任一者之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構物及異構物。
本發明之另一態樣係關於在有需要之個體中治療或預防癌症之方法，該等方法包括向該個體投與有效量之具有式(I)至式(IV)中任一者之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構物及異構物。
本發明之另一態樣係關於抑制SOS1之方法。該方法包括向有需要之患者投與有效量之具有式(I)至式(IV)中任一者之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構物及異構物。
本發明之另一態樣係關於醫藥組合物，其包含具有式(I)至式(IV)中任一者之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構物及異構物，以及醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或表面活性劑。該醫藥組合物可有效治療或預防有需要之個體的與SOS1調節相關之疾病。該醫藥組合物可有效治療或預防有需要之個體的癌症。
本發明之另一態樣係關於具有式(I)至式(IV)中任一者之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構物及異構物，其係用於治療或預防與SOS1調節相關之疾病。本發明之另一態樣係關於具有式(I)至式(IV)中任一者之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構物及異構物，其係用於治療或預防疾病癌症。
本發明之另一態樣係關於具有式(I)至式(IV)中任一者之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構物及異構物的用途，其係用於製造用以治療或預防與SOS1調節相關之疾病的藥物。本發明之另一態樣係關於具有式(I)至式(IV)中任一者之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構物及異構物的用途，其係用於製造用以治療或預防癌症之藥物。
本發明亦提供可用於抑制SOS1之化合物。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年11月8日提出申請之美國臨時申請案第62/933,141號之優先權權益，該美國臨時申請案之揭示內容係以引用之方式如同對全文加以闡述般併入本文中。本申請案主張2020年5月28日提出申請之美國臨時申請案第63/031,318號之優先權權益，該美國臨時申請案之揭示內容係以引用之方式如同對全文加以闡述般併入本文中。本申請案主張2020年8月26日提出申請之美國臨時申請案第63/070,593號之優先權權益，該美國臨時申請案之揭示內容係以引用之方式如同對全文加以闡述般併入本文中。
本發明之細節闡述於以下所附描述中。儘管與本文中所描述者類似或等效之方法及材料可用於本發明之實踐或測試中，但現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優勢將自描述及申請專利範圍中顯而易知。除非上下文另外清楚指示，否則在本說明書及所附申請專利範圍中，單數形式亦包括複數形式。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語皆具有與普通熟習本發明所屬領域技術者通常所理解之含義相同的含義。本說明書中所引用之所有專利及出版物皆以全文引用之方式併入本文中。術語
冠詞「一(a及an)」在本發明中用於指該冠詞之一個或多於一個(亦即，至少一個)語法受詞。舉例而言，「一要素」意謂一個要素或多於一個要素。
除非另外指示，否則術語「及/或」在本發明中用於意謂「及」或「或」。除非明確指示係指僅替代物或替代物相互排斥，否則使用術語「或」用於意謂「及/或」，但本發明支持係指僅替代物及「及/或」之定義。
如本文中所使用，術語「約」用於指示值包括用於測定該值之裝置或方法之誤差之標準偏差。在某些實施例中，除非另外闡述或以其他方式自上下文顯而易見(例如，在該數值將超過可能值之100%時)，否則術語「約」係指在任一方向上(大於或小於)在所述值之25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小範圍內的值範圍。
「視情況」或「視情況地」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及其不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之芳基」涵蓋如本文中所定義之「芳基」及「經取代之芳基」二者。一般熟習此項技術者應理解，關於含有一或多個取代基之任何基團，該等基團不意欲引入空間上不切實際、合成上不可行及/或固有地不穩定之任何取代或取代模式。
除非另外規定，否則術語「視情況經取代」意謂基團可能未經取代或經針對該基團列出之一或多個(例如，0、1、2、3、4或5個以上，或其中可衍生之任何範圍)取代基取代，其中該等取代基可能相同或不同。在一實施例中，視情況經取代之基團具有1個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有2個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有3個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有4個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有5個取代基。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和烷基鏈(亦即，純烴)。替代地，該視情況經取代之烷基可具有與氫不同的取代基。舉例而言，其可在沿該鏈之任一點與鹵素原子、羥基或本文中所描述之任何其他取代基鍵結。因而，術語「視情況經取代」意謂指定化學部分有可能含有其他官能基，但未必具有任何其他官能基。
如本文中所使用，「烷基」可意謂具有1至10個碳原子之飽和直鏈或具支鏈。代表性飽和烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其類似基團，以及更長烷基，諸如庚基及辛基及其類似基團。烷基可能未經取代或經取代。含有三個以上碳原子之烷基可為直鏈或具支鏈的。如本文中所使用，「低碳烷基」意謂具有1至6個碳原子之烷基。
如本文中所使用，術語「雜烷基」係指「烷基」(如本文中所定義)，其中至少一個碳原子已置換為雜原子(例如O、N或S原子)。雜原子可出現在基團之中間或末端。
術語「烯基」意謂含有碳-碳雙鍵且可為鏈中具有約2至約6個碳原子之直鏈或具支鏈的脂族烴基。某些烯基在鏈中具有2至約4個碳原子。具支鏈意謂一或多個低碳烷基(諸如甲基、乙基或丙基)附接至直鏈烯基鏈。例示性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。C2 -C6 烯基為含有介於2個與6個之間的碳原子的烯基。
術語「炔基」意謂含有碳-碳三鍵且可為鏈中具有約2至約6個碳原子之直鏈或具支鏈的脂族烴基。某些炔基在鏈中具有2至約4個碳原子。具支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烷基連接至線性炔基鏈。例示性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基及正戊炔基。C2 -C6 炔基為含有介於2個與6個之間的碳原子的炔基。
如本文中所使用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂氟基、氯基、溴基或碘基。
如本文中所使用之術語「側氧基」係指「=O」基團。當側氧基鍵結至碳原子時，其在本文中亦可縮寫為C(O)或C=O。側氧基亦可鍵結至硫原子(例如S=O及S(O)2 )或磷原子(例如P=O、PO2 、PO3 、PO4 等)。
如本文中所使用之術語「亞胺」係指「=N」基團。當亞胺鍵結至碳原子時，其在本文中亦可縮寫為C=N。氮亦可雙鍵結至硫，例如S=N，其稱為硫代亞胺。
結合與本文中描述之環系統有關之術語(例如，環烷基、環烯基、芳基、雜環基及雜芳基)所使用的術語「環原子」係指該系統中存在之環原子之總數。「環原子」因此不包括附接至該環之取代基中存在的原子。因而，「環原子」之數目包括稠合環中存在的所有原子。舉例而言，2-吲哚基環
Figure 02_image020
被視為5員雜芳基，但是亦為含有9個環原子之雜芳基。在另一實例中，吡啶被視為6員雜芳基，且為含有6個環原子之雜芳基。
「環烷基」係指具有3至20個環碳原子(例如C3 -C20 環烷基)，例如3至15個環原子，例如3至12個環原子之飽和全碳單環。在某些實施例中，環烷基為單環的(「單環環烷基」)或含有稠合、橋接或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環環烷基」)，且可為飽和的。「環烷基」包括其中如以上所定義之環烷基環與一或多個環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基稠合的環系統，其中附接點在環烷基環上，且在該等情況下，所述碳原子數繼續表示含有附接點之環烷基環中之碳數目。環烷基之實例包括環己基、環庚基、2-金剛烷基(
Figure 02_image022
)、2-(2,3-二氫-1H-茚(
Figure 02_image024
)及9-茀基(
Figure 02_image026
)。如以上所指出，環烷基環可進一步以環原子數為特徵。舉例而言，環己基環為具有6個環原子之C6 環烷基環，而2-(2,3-二氫-1H-茚)為具有9個環原子之C5 環烷基。此外，舉例而言，9-茀基為具有13個環原子之C5 環烷基環，且2-金剛烷基為具有10個環原子之C6 環烷基。
如本文中所使用，術語「環烯基」可能係指部分飽和單環、稠合或螺多環全碳環，每個環具有3至18個碳原子且含有至少一個雙鍵。「環烯基」包括其中如以上所定義之環烯基環與一或多個環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基稠合的環系統，其中附接點在環烯基環上，且在該等情況下，所述碳原子數繼續表示含有附接點之環烯基環中之碳數目。環烯基環可進一步以環原子數為特徵。環烯基之實例包括1-環己-1-烯基及環戊-1-烯基。
如本文中所使用之術語「芳基」係指全碳芳族單環或縮合全碳多環系統，其中該等環中至少一個為芳族的。舉例而言，在某些實施例中，芳基具有5至20個環碳原子、5至14個環碳原子或5至12個環碳原子。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之縮合多環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中至少一個環為芳族，且其中其他環可為芳族或非芳族(亦即，環烷基)。「芳基」包括其中如以上所定義之芳基環與一或多個環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基稠合之環系統，且其中附接點在芳基環上，且在該等情況下，所述碳原子數繼續表示含有附接點之芳基環中之碳原子數。芳基之實例包括苯基及5-(2,3-二氫-1H-茚)：
Figure 02_image028
。如以上所指出，芳基環可進一步以環原子數為特徵。舉例而言，苯基為具有6個環原子之C6 芳基，而5-(2,3-二氫-1H -茚)為具有9個環原子之C6 芳基。
如本文中所使用之「雜環基」係指環中具有至少一個雜原子(選自氧、氮、磷及硫之至少一個環雜原子)之飽和或部分不飽和非芳族單環或非芳族多環系統(包括稠合及螺多環)。除非另外規定，否則雜環基具有5至約20個環原子，例如5至15個環原子，例如5至10個環原子。因而，該術語包括環中具有約1至6個環碳原子及約1至3個選自由氧、氮、磷及硫組成之群的環雜原子的飽和或部分不飽和單環(例如3、4、5、6或7員環)。該術語亦包括環中具有約4至9個環碳原子及約1至3個選自由氧、氮、磷及硫組成之群的環雜原子的飽和或部分不飽和單環(例如5、6、7、8、9或10員環)。「雜環基」包括其中如以上所定義之雜環基環與一或多個環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基稠合的環系統，其中附接點在雜環上，且在該等情況下，所述環成員數繼續表示含有附接點之雜環中之環原子數。雜環可進一步以環原子數為特徵。雜環基團之實例包括哌啶基(具有6個環原子之6員雜環)、氮雜環庚基(具有7個環原子之7員雜環)及3-色烷基(具有10個環原子之6員雜環)
Figure 02_image030
。
如本文中所使用之術語「雜芳基」係指環中具有至少一個非碳原子之芳族單環，其中該原子係選自由以下組成之群：氧、氮及硫；該術語亦包括具有至少一個該芳族環之縮合多環系統。因而，該術語包括環中具有約1至10個環碳原子及約1至5個選自由氧、氮及硫組成之群的環雜原子的雜芳基單環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，限制條件為該環為芳族的。「雜芳基」包括其中如以上所定義之雜芳基環與一或多個環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基稠合的環系統，其中附接點在雜芳基環上，且在該等情況下，環成員數繼續表示含有附接點之雜芳基環中之環成員數。雜芳基環可進一步以環原子數為特徵。舉例而言，吡啶為具有6個環原子之6員雜芳基。
本發明亦包括包含有效量之所揭示化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括但不限於例如水溶性及水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺索酸鹽(amsonate) (4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酸鹽(hexylresorcinate)、海巴鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(sethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，依伯酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉明酸鹽(suramate)、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘鹽及戊酸鹽。
術語「互變異構物」係指具有相同的原子數目及類型但在鍵連接性方面不同且彼此平衡的化合物的集合。「互變異構物」為此化合物集合之單一成員。典型地繪出單一互變異構物，但應理解，此單一結構意在表示可能存在之所有可能互變異構物。實例包括烯醇-酮互變異構現象。當繪出酮時，應理解，烯醇及酮形式皆為本發明之一部分。
除非另外闡述，否則本文中所描繪之結構亦意在包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子時不同的化合物。可併入本發明化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P、33 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。經同位素標記之化合物(例如，經3 H及14 C標記之化合物)可適用於化合物或受質組織分佈分析。氚化(亦即，3 H)及碳-14 (亦即，14 C)同位素可由於其容易製備及可偵測性而適用。此外，用諸如氘(即，2 H)之重同位素取代可提供由更大代謝穩定性帶來的某些治療優勢(例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求)。在一些實施例中，一或多個氫原子置換為2 H或3 H，或者一或多個碳原子置換為13 C或14 C增濃之碳。正電子發射同位素，諸如15 O、13 N、11 C及18 F適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質受體佔用率。經同位素標記之化合物之製備對熟習此項技術者為已知的。舉例而言，經同位素標記之化合物一般可藉由遵循類似於針對本文中所描述之本發明化合物所揭示之彼等程序的程序，藉由用經同位素標記之試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。
如本發明中所使用之術語「前藥」意謂可藉由代謝手段(例如藉由水解)而在活體內轉化成所揭示之化合物的化合物。此外，如本文中所使用，前藥為在體內無活性但典型地在自胃腸道吸收期間或在吸收之後在體內轉化成活性化合物的藥物。前藥在體內轉化成活性化合物可以化學方式或生物學方式(亦即，使用酶)來進行。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成之具有可變化學計算量之複合物。出於本發明之目的，該等溶劑不能干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包括但不限於水、MeOH、EtOH及AcOH。水為溶劑分子之溶劑合物典型地稱為水合物。水合物包括含有化學計算量之水的組合物以及含有可變量之水的組合物。
術語「異構物」係指具有相同的組成及分子量但在物理及/或化學性質方面不同的化合物。結構差異可能在於構造方面(幾何異構物)或在使偏振光平面旋轉之能力方面(立體異構物)。關於立體異構物，本文中之化合物可能具有一或多個不對稱碳原子且可作為外消旋物、外消旋混合物及作為個別鏡像異構物或非鏡像異構物存在。
術語「立體異構物」係指具有相同的原子數目及類型且在彼等原子之間共用相同鍵連接但在三維結構方面不同的化合物的組。術語「立體異構物」係指此組化合物之任何成員。舉例而言，立體異構物可為鏡像異構物或非鏡像異構物。
術語「鏡像異構物」係指互為不可重疊之鏡像的一對立體異構物。術語「鏡像異構物」係指此對立體異構物之單一成員。術語「外消旋」係指鏡像異構物配對之1:1混合物。
術語「非鏡像異構物」係指無法藉由圍繞單鍵旋轉而使其重疊之立體異構物組。舉例而言，順式及反式雙鍵、雙環狀環系統上之內向及外向取代以及含有多個具有不同的相對構型之立體異構中心的化合物被視為非鏡像異構物。術語「非鏡像異構物」係指此組化合物之任何成員。在所呈現之一些實例中，合成途徑可產生單一非鏡像異構物或非鏡像異構物混合物。
「有效量」當結合化合物使用時為對於治療或預防個體之如本文中所描述之疾病而言有效的量。
如本發明中所使用，術語「載劑」涵蓋賦形劑及稀釋劑，且意謂將醫藥劑自個體之一個器官或身體部分運載或輸送至另一器官或身體部分所涉及之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。
術語「治療」在與個體有關時係指改良該個體之病症的至少一種症狀。治療包括治癒、改良或至少部分改善病症。
術語「預防」在與個體有關時係指使該個體免受疾病或病症折磨。預防包括預防性治療。舉例而言，預防可包括在個體罹患疾病之前向該個體投與本文中所揭示之化合物且該投與將使該個體免受該疾病折磨。
術語「抑制」及「減少」或此等術語之任何變化形式皆包括為了達成所要結果之任何可量測或完全抑制。舉例而言，活性(例如SOS1:Ras家族蛋白結合活性)降低可能為與正常相比降低約、至多約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多，或者來源於其之任何範圍。
除非另外指示，否則術語「病症」在本發明中用於意謂術語疾病、疾患或身體不適且可與其互換使用。
本發明中所使用之術語「投與(administer、administering或administration)」係指向個體直接投與所揭示之化合物或所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物，或者向個體投與可在個體體內形成等效量之活性化合物的化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽的前藥衍生物或類似物或組合物。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、母牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、狒狒或恆河猴。具有所揭示之式的化合物
在一些實施例中，本發明係關於具有以下式(A)之化合物：
Figure 02_image001
(A) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： R1 係選自由以下組成之群：視情況經取代之3員至6員環烷基、視情況經取代之3員至6員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基及視情況經取代之5員至6員雜芳基； R2 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、鹵素、-NHR2a 、-OR2a 、環丙基及-CN；其中C1-6 烷基視情況經鹵素、-NHR2a 、-OR2a 或5員至6員雜環烷基取代，且進一步，其中R2a 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、3員至6員雜環基及C1-6 鹵烷基； R3 係選自由以下組成之群：H、C1-3 烷基、環丙基及3員至6員雜環烷基，其中C1-3 烷基、環丙基及3員至6員雜環烷基各自視情況經鹵素、-OH或-CN取代； L4 係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH2 )o -、-NH-、-S-、-S(O)2 -、
Figure 02_image004
、
Figure 02_image034
、-(CH2 )p -及-O-；其中p為1至6之數目；且 R4 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基；其中各C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：C1-6 烷基、-OR4a 、=O、鹵素、-C(O)R4a 、-C(OO)R4a 、-C(O)NR4b R4c 、-CN、-NR4b R4c 、3員至6員環烷基、3員至7員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基； 其中R4a 為H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、3員至7員雜環基或-(CH2 )r OCH3 ，其中r為1、2或3； 其中R4b 為H或C1-6 烷基；且 其中R4c 為H或C1-6 烷基。
在其他實施例中，本發明係關於具有以下式(B)之化合物：
Figure 02_image010
(B) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： R2 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、鹵素、-NHR2a 、-OR2a 、環丙基及-CN；其中C1-6 烷基視情況經鹵素、-NHR2a 、-OR2a 或5員至6員雜環基取代，且進一步，其中R2a 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、3員至6員雜環基及C1-6 鹵烷基； R3 係選自由以下組成之群：H、C1-3 烷基、環丙基及3員至6員雜環烷基，其中C1-3 烷基、環丙基及3員至6員雜環烷基各自視情況經鹵素、-OH或-CN取代； L4 為鍵；且 R4 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基；其中各C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：C1-6 烷基、-OR4a 、=O、鹵素、-C(O)R4a 、-C(OO)R4a 、-C(O)NR4b R4c 、-CN、-NR4b R4c 、3員至6員環烷基、3員至7員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基； 其中R4a 為H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、3員至7員雜環基或-(CH2 )r OCH3 ，其中r為1、2或3； 其中R4b 為H或C1-6 烷基； 其中R4c 為H或C1-6 烷基； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C4 -C8 環烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、-C(O)R10 、-CO2 R10 、芳基及雜芳基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基及芳基視情況經以下取代：-OH、視情況經-OH、NR11 R12 或雜環基取代之C1 -C6 烷基、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R10 、-OR10 、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、雜環、芳基或雜芳基； R10 、R11 及R12 在每次出現時獨立地為H、D、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C4 -C8 環烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至14員雜環基、-OR13 、-SR13 、鹵素、-NR13 R14 、-NO2 或-CN；且 R13 及R14 在每次出現時獨立地為H、D、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C4 -C8 環烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、3員至14員雜環基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基及雜環基視情況經-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN取代。具有所揭示之式的其他化合物
在一些實施例中，本發明係關於具有式(I)之結構的化合物，
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： R1 係選自由以下組成之群：視情況經取代之3員至6員環烷基、視情況經取代之3員至6員雜環基、視情況經取代之6員芳基及視情況經取代之5員至6員雜芳基； R2 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、鹵素、-NHR2a 、-OR2a 、環丙基及-CN；其中C1-6 烷基視情況經鹵素、-NHR2a 、-OR2a 或5員至6員雜環基取代，且進一步，其中R2a 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、3員至6員雜環基及C1-6 鹵烷基； R3 係選自由以下組成之群：H、C1-3 烷基、-OR3a 、環丙基及3員至6員雜環基，其中C1-3 烷基、環丙基及3員至6員雜環基各自視情況經R3a 取代，且進一步，其中R3a 係選自由以下組成之群：C1-3 烷基、鹵素、-OH或-CN； L4 係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH2 )o -、-NH-、-S-、-S(O)2 -、
Figure 02_image004
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、-(CH2 )p -及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目；且 R4 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基；其中各C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：C1-6 烷基、-R4a 、-OR4a 、-O-C1-6 烷基-R4a 、=O、鹵素、-C(O)R4a 、-C(OO)R4a 、-C(O)NR4b R4c 、-NR4b C(O)R4c 、-CN、=NR4a 、-NR4b R4c 、-SO2 R4a 、視情況經R4a 取代之3員至6員環烷基、視情況經R4a 取代之3員至7員雜環基、視情況經R4a 取代之6員至10員芳基或視情況經R4a 取代之5員至10員雜芳基； 其中R4a 為H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-C(O)R4b 、-C(O)NR4b R4c 、=O、3員至6員環烷基、視情況經-OR4b 取代之6員至10員芳基、-CN、=N-3員至6員環烷基、3員至7員雜環基、-(CH2 )r OCH3 或-(CH2 )r OH，其中r為1、2或3； 其中各R4b 獨立地為H、C1-6 烷基；且 其中各R4c 獨立地為H或C1-6 烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，R1 為視情況經取代之6員芳基。在一些實施例中，該6員芳基具有以下結構：
Figure 02_image042
， 其中R5 、R6 、R7 、R8 及R9 如以下結合式(II)至式(IV)所定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，R1 為視情況經取代之5員至6員雜芳基。在一些實施例中，R1 為具有以下結構中之任一者的6員雜芳基：
Figure 02_image044
Figure 02_image046
Figure 02_image048
， 其中R5 、R6 、R7 、R8 及R9 如以下結合式(II)至式(IV)所定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，R1 為視情況經取代之5員至6員雜芳基。在一些實施例中，R1 為具有以下結構之5員雜芳基：
Figure 02_image050
， 其中R5 、R6 及R7 如以下結合式(II)至式(IV)所定義。
在一些實施例中，本發明係關於具有式(II)之結構的化合物，
Figure 02_image010
(II) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 、R3 、L4 及R4 如式(I)中所定義； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、-C(O)R10 、-CO2 R10 、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：-OH、視情況經-R10 取代之C1-6 烷基、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R10 、-OR10 、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、3員至8員環烷基、視情況經R10 取代之3員至14員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基，或任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成視情況經取代之3員至14員稠合環； R10 、R11 及R12 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OR13 、-SR13 、鹵素、-NR13 R14 、-NO2 及-CN；且 R13 及R14 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基獨立地視情況經-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN取代。
在一些實施例中，本發明係關於具有式(III)之結構的化合物，
Figure 02_image012
(III) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 、R3 、L4 及R4 如式(I)中所定義； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、-C(O)R10 、-CO2 R10 、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：-OH、視情況經-R10 取代之C1-6 烷基、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R10 、-OR10 、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、3員至8員環烷基、視情況經R10 取代之3員至14員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基，或任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成視情況經取代之3員至14員稠合環； R10 、R11 及R12 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OR13 、-SR13 、鹵素、-NR13 R14 、-NO2 及-CN；且 R13 及R14 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基獨立地視情況經-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN取代。
在一些實施例中，本發明係關於具有式(IV-a)、式(IV-b)或式(IV-c)之結構的化合物，
Figure 02_image014
(IV-a)
Figure 02_image016
(IV-b)
Figure 02_image018
(IV-c) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 、R3 、L4 及R4 如式(I)中所定義； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、-C(O)R10 、-CO2 R10 、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：-OH、視情況經-R10 取代之C1-6 烷基、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R10 、-OR10 、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、3員至8員環烷基、視情況經R10 取代之3員至14員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基，或任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成視情況經取代之3員至14員稠合環； R10 、R11 及R12 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OR13 、-SR13 、鹵素、-NR13 R14 、-NO2 及-CN；且 R13 及R14 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基獨立地視情況經-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN取代。
在一些實施例中，本發明係關於具有式(IV-a)或式(IV-b)之結構的化合物。
在式(II)至式(IV)化合物之一些實施例中，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一至三者為C1-6 烷基，其中該烷基視情況經鹵素取代。
在式(II)至式(IV)化合物之一些實施例中，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一至三者為C1-6 烷基，其中該烷基視情況經鹵素或-OH取代。
在式(II)至式(IV)化合物之一些實施例中，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一至三者為C1-6 烷基，且R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一至三者為視情況經鹵素取代之C1-6 烷基。
在式(II)至式(IV)化合物之一些實施例中，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一至三者為鹵素，且R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一至三者為視情況經鹵素取代之C1-6 烷基。
在式(II)至式(IV)化合物之一些實施例中，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一至三者為-NH2 。
在式(II)至式(IV)化合物之一些實施例中，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一者為-NH2 ；且R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一者為視情況經鹵素取代之C1-6 烷基。
在式(II)至式(IV)化合物之一些實施例中，任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成3員至14員稠合環。在式(II)至式(IV)化合物之一些實施例中，任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成3員至8員稠合環。在式(II)至式(IV)化合物之一些實施例中，任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成4員至8員稠合環。在式(II)至式(IV)化合物之一些實施例中，任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成4員稠合環或5員稠合環。在一些實施例中，該稠合環為3員至8員雜環基或3員至8員環烷基。在一些實施例中，該稠合環為4員至8員雜環基或4員至8員環烷基。在一些實施例中，該稠合環為4員雜環基或5員雜環基。在一些實施例中，該稠合環為4員環烷基或5員環烷基。在一些實施例中，該稠合環視情況經以下取代：-OH、C1-6 烷基、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R10 、-OR10 、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基。在一些實施例中，該稠合環視情況經鹵素取代。
在式(II)至式(IV)化合物之一些實施例中，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一或多者係選自-CF3 、-NH2 、-F及-CF2 CH2 OH。在式(II)化合物之一些實施例中，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一者為-CF3 且R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一者為-NH2 。在式(II)化合物之一些實施例中，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一者為-F且R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一者為-CF2 CH2 OH。
在式(I)化合物之一些實施例中，R1 係選自：
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
及
Figure 02_image107
。
在式(I)化合物之一些實施例中，R1 係選自：
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
。
在式(I)化合物之一些實施例中，R1 係選自：
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
。
在式(I)化合物之一些實施例中，R1 係選自：
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image061
及
Figure 02_image130
。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R2 為H。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R2 為C1-6 烷基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R2 為-CH3 。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R2 為經5員至6員雜環烷基取代之C1-6 烷基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R2 為
Figure 02_image132
。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R2 為經-NHR2a 取代之C1-6 烷基，其中R2a 為C1-6 烷基或3員至6員雜環基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R2 係選自
Figure 02_image134
及-CH2 NHCH3 。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R2 為經-OR2a 取代之C1-6 烷基，其中R2a 為H或C1-6 烷基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R2 為-CH2 OH。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R2 為-NHR2a ，其中R2a 為C1-6 烷基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R2 為-NHCH3 。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R2 為-OR2a ；其中R2a 為C1-6 烷基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R2 為-OCH3 。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R3 為C1-3 烷基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R3 為-CH3 。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R3 為-CD3 。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R3 為經-OH取代之C1-3 烷基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 OH。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R3 為H。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R3 為-OR3a 。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R3 為-OCH3 。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R3 為環丙基。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R3 為3員至6員雜環基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R3 為
Figure 02_image136
。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，L4 係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH2 )o -、-NH-、-S-、-S(O)2 -、
Figure 02_image004
、
Figure 02_image139
、-(CH2 )p -及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目。 i.     alkyl      烷基
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，L4 為鍵。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，L4 為-C(O)-。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，L4 為-(CH2 )p -。在式(I)化合物之一些實施例中，L4 為-(CH2 )-。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R4 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基；其中各C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：C1-6 烷基、-R4a 、-OR4a 、-O-C1-6 烷基-R4a 、=O、鹵素、-C(O)R4a 、-C(OO)R4a 、-C(O)NR4b R4c 、-NR4b C(O)R4c 、-CN、=NR4a 、-NR4b R4c 、-SO2 R4a 、3員至6員環烷基、3員至7員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R4 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基；其中各C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：C1-6 烷基-OR4a 、=O、鹵素、-C(O)R4a 、-C(OO)R4a 、-C(O)NR4b R4c 、-CN、-NR4b R4c 、3員至6員環烷基、3員至7員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R4a 為H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-C(O)R4b 、-C(O)NR4b R4c 、=O、3員至6員環烷基、視情況經-OR4b 取代之6員至10員芳基、-CN、=N-3員至6員環烷基、3員至7員雜環基、-(CH2 )r OCH3 或-(CH2 )r OH，其中r為1、2或3；其中各R4b 獨立地為H、C1-6 烷基；且其中各R4c 獨立地為H或C1-6 烷基。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R4a 為H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-C(O)R4b 、-C(O)NR4b R4c 、3員至6員環烷基、視情況經-OR4b 取代之6員至10員芳基、-CN、3員至7員雜環基、-(CH2 )r OCH3 或-(CH2 )r OH，其中r為1、2或3；其中各R4b 獨立地為H、C1-6 烷基；且其中各R4c 獨立地為H或C1-6 烷基。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R4 為3員至14員雜環基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R4 為經取代之3員至14員雜環基。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R4 為經3員至6員雜環基取代之3員至14員雜環基。在一些實施例中，該雜環基取代基為氧雜環丁基。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R4 為經C1-6 烷基取代之3員至14員雜環基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R4 為經-CH3 取代之3員至14員雜環基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R4 為經-CH2 -取代之3員至14員雜環基，亦即，該取代基為橋接雜環基環中之2個碳原子的亞甲基橋。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R4 為經3員至6員環烷基取代之3員至14員雜環基。在一些實施例中，環烷基取代基為環丙基。
在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R4 為經=O取代之3員至14員雜環基。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
,
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
及
Figure 02_image153
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
及
Figure 02_image163
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
及
Figure 02_image255
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
及
Figure 02_image269
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
及
Figure 02_image323
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image325
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image341
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
及
Figure 02_image361
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
、
Figure 02_image391
、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
、
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
、
Figure 02_image411
、
Figure 02_image413
、
Figure 02_image415
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image421
、
Figure 02_image423
、
Figure 02_image425
、
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
、
Figure 02_image431
、
Figure 02_image433
、
Figure 02_image435
、
Figure 02_image437
、
Figure 02_image439
、
Figure 02_image441
、
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
及
Figure 02_image455
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image457
、
Figure 02_image459
、
Figure 02_image461
、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
及
Figure 02_image467
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
、
Figure 02_image483
、
Figure 02_image485
、
Figure 02_image487
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image495
及
Figure 02_image497
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image499
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image503
、
Figure 02_image505
、
Figure 02_image507
、
Figure 02_image509
、
Figure 02_image511
、
Figure 02_image513
、
Figure 02_image515
、
Figure 02_image517
、
Figure 02_image519
及
Figure 02_image521
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image523
、
Figure 02_image525
、
Figure 02_image527
、
Figure 02_image529
、
Figure 02_image531
、
Figure 02_image533
、
Figure 02_image535
、
Figure 02_image537
、
Figure 02_image539
、
Figure 02_image541
及
Figure 02_image543
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image549
、
Figure 02_image551
、
Figure 02_image553
、
Figure 02_image555
、
Figure 02_image557
、
Figure 02_image559
、
Figure 02_image561
及
Figure 02_image563
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image565
、
Figure 02_image567
及
Figure 02_image569
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image571
及
Figure 02_image573
。
在一些實施例中，R4 為選自以下之雜環基：
Figure 02_image575
、
Figure 02_image577
、
Figure 02_image579
、
Figure 02_image581
、
Figure 02_image583
、
Figure 02_image585
、
Figure 02_image587
、
Figure 02_image589
及
Figure 02_image591
。
在一些實施例中，R4 係選自：
Figure 02_image141
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image431
及
Figure 02_image509
。
在一些實施例中，R4 為3員至14員環烷基。在一些實施例中，R4 為經取代之3員至14員環烷基。
在一些實施例中，R4 係選自：
Figure 02_image595
、
Figure 02_image597
、
Figure 02_image599
、
Figure 02_image601
、
Figure 02_image603
、
Figure 02_image605
、
Figure 02_image607
、
Figure 02_image609
、
Figure 02_image611
、
Figure 02_image613
、
Figure 02_image615
、
Figure 02_image617
、
Figure 02_image619
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image623
、
Figure 02_image625
、
Figure 02_image627
、
Figure 02_image629
、
Figure 02_image631
、
Figure 02_image633
、
Figure 02_image635
、
Figure 02_image637
、
Figure 02_image639
、
Figure 02_image641
、
Figure 02_image643
、
Figure 02_image645
、
Figure 02_image647
、
Figure 02_image649
、
Figure 02_image651
、
Figure 02_image653
、
Figure 02_image655
、
Figure 02_image657
、
Figure 02_image659
、
Figure 02_image661
、
Figure 02_image663
、
Figure 02_image665
、
Figure 02_image667
、
Figure 02_image669
、
Figure 02_image671
及
Figure 02_image673
。
在一些實施例中，R4 為6員至10員芳基。在一些實施例中，R4 為經取代之6員至10員芳基。在一些實施例中，R4 為苯基。在一些實施例中，R4 為經一或兩個選自-OCH3 及-CN之基團取代之苯基。
在一些實施例中，R4 為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R4 為經取代之5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R4 係選自1H-吡咯、噻唑、吡啶、嗒嗪、嘧啶，其各自視情況經選自-F、-OCH3 及-OCH2 CH2 OH之基團取代。
在一些實施例中，R4 係選自：
Figure 02_image675
、
Figure 02_image677
、
Figure 02_image679
、
Figure 02_image681
、
Figure 02_image683
、
Figure 02_image685
、
Figure 02_image687
、
Figure 02_image689
及
Figure 02_image691
。
本發明提供一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及互變異構物，其係選自由表A之化合物組成之群：表 A.
實例編號 結構 實例編號 結構
實例1.
Figure 02_image693
 實例32-29.
Figure 02_image695
實例1-1.
Figure 02_image697
 實例32-30.
Figure 02_image699
實例1-2.
Figure 02_image701
 實例32-31.
Figure 02_image703
實例1-3.
Figure 02_image705
 實例32-32.
Figure 02_image707
  
實例1-4.
Figure 02_image709
 實例32-33.
Figure 02_image711
實例1-5.
Figure 02_image713
 實例32-34.
Figure 02_image715
實例1-6.   
Figure 02_image717
 實例32-35.
Figure 02_image719
實例1-7.
Figure 02_image721
,		 實例32-36.
Figure 02_image723
實例1-8.
Figure 02_image725
 實例32-37.
Figure 02_image727
實例1-9.
Figure 02_image729
,		 實例32-38.
Figure 02_image731
實例1-10.
Figure 02_image733
 實例32-39.
Figure 02_image735
實例1-11.
Figure 02_image737
 實例32-40.
Figure 02_image739
實例1-12.
Figure 02_image741
 實例32-41.
Figure 02_image743
實例1-13.
Figure 02_image745
,		 實例32-42.
Figure 02_image747
實例1-14.
Figure 02_image749
 實例32-43.
Figure 02_image751
實例1-15.
Figure 02_image753
 實例32-44.
Figure 02_image755
實例1-16.
Figure 02_image757
 實例32-45.
Figure 02_image759
實例1-17.
Figure 02_image761
 實例32-46.
Figure 02_image763
實例1-18.
Figure 02_image765
 實例32-47.
Figure 02_image767
實例1-19.
Figure 02_image769
 實例32-48.
Figure 02_image771
實例1-20.
Figure 02_image773
 實例32-49.
Figure 02_image775
實例1-21.
Figure 02_image777
 實例32-50.
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實例32-21.
Figure 02_image1565
 實例P-14.
Figure 02_image1567
實例32-22.
Figure 02_image1569
 實例P-15.
Figure 02_image1571
實例32-23.
Figure 02_image1573
 實例P-16.
Figure 02_image1575
實例32-24.
Figure 02_image1577
 實例P-17.
Figure 02_image1579
實例32-25.
Figure 02_image1581
 實例P-18.
Figure 02_image1583
實例32-26.
Figure 02_image1585
 實例P-19.
Figure 02_image1587
實例32-27.
Figure 02_image1589
 實例P-20.
Figure 02_image1591
實例32-28.
Figure 02_image1593
 實例P-21.
Figure 02_image1595
注意：以上表A中及本文中任一處之括弧中所示之任何化合物皆指示該化合物為非鏡像異構物，且該非鏡像異構物之絕對立體化學可能為未知的。
本發明提供一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及互變異構物，其係選自由合集1之化合物組成之群：合集 1 ：本發明之某些化合物
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image841
、
Figure 02_image833
、
Figure 02_image701
及
Figure 02_image725
。
本發明提供一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及互變異構物，其係選自由合集2之化合物組成之群：合集 2 ：本發明之某些化合物
Figure 02_image1613
、
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、
Figure 02_image1616
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及
Figure 02_image1489
。
本發明提供一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及互變異構物，其係選自由合集3之化合物組成之群：合集 3 ：本發明之某些化合物
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及
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。
本發明提供一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及互變異構物，其係選自由合集4之化合物組成之群：合集 4 ：本發明之某些化合物
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及
Figure 02_image1435
。
本發明提供一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及互變異構物，其係選自由合集5之化合物組成之群。熟習此項技術者可使用習知方法，包括本文中所揭示之合成方法之改適方案來製備此等化合物。合集 5 ：本發明之某些化合物
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、
Figure 02_image1591
及
Figure 02_image1595
。合成所揭示之化合物的方法
本發明化合物可藉由多種方法，包括標準化學反應來製造。以下提供之方案中描繪適合之合成途徑。
可藉由有機合成技術中已知的部分地如以下合成方案及實例所闡述之方法來製備具有本文中所描述之任何式之化合物。在以下所描述之方案中，應充分理解，在必要時根據一般原理或化學性質採用敏感性或反應性基團之保護基。根據標準有機合成方法(T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第三版, Wiley, New York 1999)來操縱保護基。在化合物合成之適宜階段使用對熟習此項技術者顯而易知的方法來移除此等基團。選擇製程以及其執行反應條件及順序應符合具有本文中所揭示之任何式的化合物的製備。
熟習此項技術者應認識到任何本發明化合物中是否存在立體中心。因此，本發明包括兩種可能之立體異構物(除非在合成中指定)，且不僅包括外消旋化合物而且亦包括個別鏡像異構物及/或非鏡像異構物。當需要呈單一鏡像異構物或非鏡像異構物形式之化合物時，可藉由立體特異性合成或藉由拆分最終產物或任何適宜中間物來獲得。可藉由此項技術中已知的任何適合之方法來實現最終產物、中間物或起始物質之拆分。參見例如「Stereochemistry of Organic Compounds」, E. L. Eliel, S. H. Wilen及L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)。化合物之製備
本文中所描述之化合物可由市售起始物質製造或使用已知的有機、無機及/或酶製程合成。
可用熟習有機合成技術者所熟知的許多方式來製備本發明之化合物。舉例而言，可使用以下所描述之方法連同合成有機化學技術中已知的合成方法或如熟習此項技術者所瞭解的其變化方案來合成本發明之化合物。此等方法包括但不限於以下所描述之彼等方法。
經取代之(4-胺基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或類似雜環之一般合成概述於方案1中。
6-溴-4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(I-1)可用經適當取代之苯甲胺(G-1)進行親核性芳族取代。所得中間物I-2中之溴取代基可用於與經適當取代之醇、胺、醯胺、烷基、烯烴、芳族化合物或雜芳族化合物進行交叉偶合反應。 方案1：
Figure 02_image2046
替代地，可藉由烷基化或醯化由6-胺基-4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮製備在6位(溴)上具有氮取代基之最終化合物，得到I-5類型中間物，其可用經適當取代之苯甲胺(G-1)進行親核性芳族取代，以提供根據方案2之最終類似物I。 方案2：
Figure 02_image2048
可如方案3中所概述來製備建構組元G-1。可藉由金屬鹵素交換，繼而添加醯化劑而將經適當取代之芳基或雜芳基溴化物G-2轉化為相應乙醯基雜芳基G-3。可使用埃爾曼氏方法(Ellman's method)將酮官能基立體選擇性地轉化為對掌性胺。 方案3：
Figure 02_image2050
治療用途
由於本發明之化合物生物性質，本發明之化合物、其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、其混合物以及所有上述形式之鹽可適於治療以過度或異常細胞增殖為特徵之疾病，諸如癌症。
舉例而言，可用本發明之化合物治療以下癌症、腫瘤及其他增殖性疾病，但不限於此：
頭頸部癌症/腫瘤/癌瘤：例如鼻腔、鼻旁竇、鼻咽、口腔(包括唇、齒齦、牙槽脊、磨牙後三角、口底、舌、硬齶、頰黏膜)、口咽(包括舌根、扁桃腺、扁桃體、軟齶、扁桃竇、咽壁)、中耳、喉(包括聲門上、聲門、聲門下、聲帶)、下咽、唾液腺(包括小唾液腺)之癌症/腫瘤/癌瘤；眼內癌(例如葡萄膜黑色素瘤)以及眼眶及附件癌；
肺癌症/腫瘤/癌瘤：例如非小細胞肺癌(NSCLC) (鱗狀細胞癌、梭形細胞癌、腺癌、大細胞癌、透明細胞癌、細支氣管癌)、小細胞肺癌(SCLC) (燕麥細胞癌、中間細胞癌、混合型燕麥細胞癌)；
縱隔贅瘤：例如神經性腫瘤(包括神經纖維瘤、神經鞘瘤、惡性許旺氏細胞瘤、神經肉瘤、節細胞神經母細胞瘤、節細胞神經瘤、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤)、生殖細胞腫瘤(包括精原細胞瘤、畸胎瘤、非精原細胞瘤)、胸腺腫瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌瘤、胸腺類癌)、間質腫瘤(包括纖維瘤、纖維肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、間皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、黃色肉芽腫、間葉瘤、血管瘤、血管內皮瘤、血管外皮瘤、淋巴管瘤、淋巴管平滑肌瘤、淋巴管肌瘤)、星形細胞瘤(大腦、小腦、瀰漫性、纖維性、退行性、毛細胞型、原漿性、肥胖細胞型(gemistocytary))、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、寡樹突神經膠質瘤、寡樹突星形細胞瘤、室管膜瘤、室管膜母細胞瘤、脈絡叢瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤、許旺氏細胞瘤、血管母細胞瘤、血管瘤、血管外皮瘤、神經瘤、神經節細胞瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、神經鞘瘤(例如聽神經鞘瘤)、脊軸腫瘤；
胃腸(GI)道癌症/腫瘤/癌瘤：例如食道、胃(胃癌)、胰臟、肝臟及膽道系統(包括肝細胞癌(HCC)，例如兒童期HCC、纖維板層型HCC、混合型HCC、梭狀細胞型HCC、透明細胞型HCC、巨細胞型HCC、癌肉瘤型HCC、硬化性HCC；肝母細胞瘤；膽管癌；膽管細胞癌；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管內皮瘤、平滑肌肉瘤、惡性許旺氏細胞瘤、纖維肉瘤、克拉茨金瘤(Klatskin tumor))、膽囊、肝外膽管、小腸(包括十二指腸、空腸、迴腸)、大腸(包括盲腸、結腸、直腸、肛門；結腸直腸癌、胃腸基質腫瘤(GIST))、生殖泌尿系統(包括腎臟，例如腎盂、腎細胞癌(RCC)、腎母細胞瘤(韋爾姆斯氏瘤(Wilms' tumor))、腎上腺樣瘤、格拉維茨瘤(Grawitz tumor)；輸尿管；膀胱，例如臍尿管癌、尿路上皮癌；尿道，例如遠端、球部及膜部、前列腺；前列腺(雄激素依賴性、雄激素無關性、去勢抗性、激素無關性、激素難治性)、陰莖)之腫瘤/癌瘤/癌症；
睪丸癌症/腫瘤/癌瘤：例如精原細胞瘤、非精原細胞瘤；
婦科癌症/腫瘤/癌瘤：例如卵巢、輸卵管、腹膜、子宮頸、外陰、陰道、子宮體(包括子宮內膜、基底)之腫瘤/癌瘤/癌症；
乳房癌症/腫瘤/癌瘤：例如乳癌(浸潤性乳腺管、膠狀、乳小葉侵襲性、管狀、腺樣囊性、乳頭狀、髓樣、黏液性)、激素受體陽性乳癌(雌激素受體陽性乳癌、孕酮受體陽性乳癌)、HER2陽性乳癌、三陰性乳癌、乳房佩吉特氏病(Paget's disease)；
內分泌系統癌症/腫瘤/癌瘤：例如內分泌腺、甲狀腺(甲狀腺癌/腫瘤；乳頭狀、濾泡性、退行性、髓樣)、副甲狀腺(副甲狀腺癌/腫瘤)、腎上腺皮質(腎上腺皮層癌/腫瘤)、垂體腺(包括泌乳素瘤、顱咽管瘤)、胸腺、腎上腺、松果腺、頸動脈體、胰島細胞瘤、副神經節、胰臟內分泌腫瘤(PET；非功能性PET、PPoma、胃泌素瘤、胰島瘤、VIP瘤、升糖素瘤、體制素瘤、GRF瘤、ACTH瘤)、類癌瘤腫瘤之腫瘤/癌瘤/癌症；
軟組織肉瘤：例如纖維肉瘤、纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、血管球瘤、血管外皮瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨細胞瘤、胸膜及腹膜孤立性纖維瘤、瀰漫性間皮瘤、惡性外周神經鞘瘤(MPNST)、顆粒細胞瘤、透明細胞肉瘤、黑素細胞許旺氏細胞瘤、神經叢肉瘤、神經母細胞瘤、節細胞神經母細胞瘤、神經上皮瘤、骨外尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、副神經節瘤、骨外軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、間葉瘤、肺泡軟部肉瘤、上皮樣肉瘤、腎外橫紋肌樣瘤、促結締組織增生性小細胞瘤；
骨肉瘤：例如骨髓瘤、網狀細胞肉瘤、軟骨肉瘤(包括中央型、外周型、透明細胞性、間葉性軟骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁型、骨膜型、高級表面型、小細胞型、放射誘導型骨肉瘤、佩吉特氏肉瘤)、尤因氏瘤、惡性巨細胞瘤、釉質瘤、(纖維)組織細胞瘤、纖維肉瘤、脊索瘤、小圓細胞肉瘤、血管內皮瘤、血管外皮瘤、骨軟骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜伊紅球性肉芽腫、軟骨母細胞瘤；
間皮瘤：例如胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤；
皮膚癌：例如基底細胞癌、鱗狀細胞癌、莫克爾氏細胞癌、黑色素瘤(包括皮膚、淺表擴散性、惡性雀斑樣、肢端痣樣型、結節性、眼內黑色素瘤)、光化性角化病、眼瞼癌；
外周及中樞神經系統及腦贅瘤：例如，星形細胞瘤(大腦、小腦、瀰漫性、纖維性、退行性、毛細胞型、原漿性、肥胖細胞型)、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、寡樹突神經膠質瘤、寡樹突星形細胞瘤、室管膜瘤、室管膜母細胞瘤、脈絡叢瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤、許旺氏細胞瘤、血管母細胞瘤、血管瘤、血管外皮瘤、神經瘤、神經節細胞瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、神經鞘瘤(例如聽神經鞘瘤)、脊軸腫瘤、神經性腫瘤(包括神經纖維瘤、神經鞘瘤、惡性許旺氏細胞瘤、神經肉瘤、節細胞神經母細胞瘤、節細胞神經瘤、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤)、生殖細胞腫瘤(包括精原細胞瘤、畸胎瘤、非精原細胞瘤)、胸腺腫瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌瘤、胸腺類癌)、間質腫瘤(包括纖維瘤、纖維肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、間皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、黃色肉芽腫、間葉瘤、血管瘤、血管內皮瘤、血管外皮瘤、淋巴管瘤、淋巴管平滑肌瘤、淋巴管肌瘤)；
淋巴瘤及白血病：例如B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (包括小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞性淋巴瘤(LPL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma) (BL))、伯基特氏白血病、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤(包括退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、外周T細胞淋巴瘤(PTCL))、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤(T-LBL)、成人T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性B細胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫細胞瘤、慢性B細胞淋巴球性白血病(B-CLL)、慢性T細胞淋巴球性白血病(T-CLL)、B細胞小淋巴球性淋巴瘤(B-SLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTLC)、原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)、免疫母細胞瘤、霍奇金氏病(HD) (包括結節性淋巴細胞優勢型HD (NLPHD)、結節性硬化HD (NSHD)、混合細胞型HD (MCHD)、富淋巴細胞型典型HD、淋巴細胞耗竭型HD (LDHD))、大顆粒淋巴球性白血病(LGL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性/骨髓性白血病(AML)、急性淋巴/淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞/淋巴性白血病(CLL)、前淋巴球性白血病(PLL)、毛細胞白血病、慢性骨髓性/骨髓性白血病(CML)、骨髓瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤(MM)、漿細胞瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、JMML (青少年骨髓單核球性白血病)、不明譜系急性白血病、骨髓增殖性贅瘤、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞贅瘤、早期前體T細胞白血病、自然殺手細胞白血病/淋巴瘤、骨髓性/淋巴性贅瘤伴嗜酸性球增多症、骨髓肉瘤、瞬時異常骨髓細胞生成；及
原發部位不明型癌症(CUP)。
所有以上所提及之以其在體內之特定位置/起點為特徵之癌症/腫瘤/癌瘤皆意欲包括原發性腫瘤及源於其之轉移性腫瘤。
以上所提及之所有癌症/腫瘤/癌瘤皆可藉由其組織病理學分類進行進一步區分：
上皮癌，例如鱗狀細胞癌(SCC) (原位癌、淺表侵襲性、疣狀癌、假性肉瘤、退行性、移行細胞、淋巴上皮)、腺癌(AC) (分化良好型、黏液性、乳頭狀、多形性巨細胞、導管、小細胞、戒環細胞、梭狀細胞、透明細胞、燕麥細胞、膠狀、腺鱗狀細胞、黏液表皮樣、腺樣囊性)、黏液性囊腺癌、腺泡細胞癌、大細胞癌、小細胞癌、神經內分泌腫瘤(小細胞癌、副神經節瘤、類癌)；嗜酸性癌瘤；及
非上皮及間質癌，例如肉瘤(纖維肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、巨細胞肉瘤、淋巴肉瘤、纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、神經纖維肉瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、生殖細胞腫瘤、血液贅瘤、混合型及未分化癌。
本發明化合物在第一線、第二線或任何其他線治療之情形下可用於治療方案中。
本發明化合物可用於預防、短期或長期治療以上疾病，視情況亦與放射療法及/或手術及/或其他化合物組合使用。
固然，以上亦包括本發明之化合物在藉由向有需要之患者投與治療有效劑量來治療以上疾病之各種方法中的用途，以及此等化合物用於製造用以治療該等疾病之藥物的用途，以及包括該等本發明化合物之醫藥組合物，以及包括該等本發明化合物之藥物的製備及/或製造，及諸如此類。所揭示之化合物的其他使用方法
本發明之一個態樣係關於一種在有需要之個體中抑制SOS1之方法，該方法包括向該個體投與本發明之SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防疾病之方法，該治療或預防係藉由調節SOS1與RAS家族蛋白及/或RAC1之相互作用來實現或為特徵。該方法包括向需要治療與SOS1調節相關之疾病或病症之患者投與有效量之具有本文中所揭示之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在某些實施例中，提供抑制細胞中SOS1與RAS家族蛋白之相互作用或抑制細胞中SOS1與RAC1之相互作用的方法，該方法包括向該細胞投與具有本文所揭示之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物，以及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，提供一種在有需要之個體中治療或預防癌症之方法，該方法包括向該個體投與有效量之具有本文中所揭示之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在某些實施例中，該疾病可為但不限於癌症。在某些實施例中，該疾病或癌症係選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、膽管癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性骨髓性白血病、JMML (青少年骨髓單核球性白血病)、急性淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤、淋巴瘤、中樞及外周神經系統腫瘤、上皮及非上皮腫瘤及間質腫瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴球性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠質母細胞瘤、腎癌及肉瘤。在一些實施例中，該癌症為結腸直腸癌或胰臟癌。
在某些實施例中，該疾病可為但不限於癌症。在某些實施例中，該疾病或癌症係選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、膽管癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性骨髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴球性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠質母細胞瘤、腎癌及肉瘤。
在某些實施例中，該疾病可為但不限於RAS蛋白家族病變。在某些實施例中，該RAS蛋白家族病變係選自由以下組成之群：1型神經纖維瘤病(NF1)、努南氏症候群(Noonan Syndrome，NS)、努南氏症候群伴隨多發性雀斑(NSML)、毛細管畸形-動靜脈畸形症候群(CM-AVM)、科斯特羅症候群(Costello Syndrome，CS)、心臟-面部-皮膚症候群(CFC)、雷吉士症候群(Legius Syndrome)及遺傳性齒齦纖維瘤病。
本發明之另一態樣係關於一種抑制SOS1之方法。該方法包括向有需要之患者投與有效量之具有本文中所揭示之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
本發明係關於能夠調節(例如抑制) SOS1之活性的組合物。本發明亦係關於該等化合物之治療用途。
所揭示之化合物可以有效量投與以治療或預防病症及/或預防其在個體中發展。
本發明之另一態樣係關於一種具有本文中所揭示之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，其係用於治療或預防受調節SOS1與RAS家族蛋白及/或RAC1之相互作用影響的疾病。本發明之另一態樣係關於一種具有本文中所揭示之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，其係用於治療或預防疾病，該治療或預防係以抑制SOS1與RAS家族蛋白之相互作用及/或SOS1與RAC1之相互作用為特徵。
本發明之另一態樣係關於一種具有本文中所揭示之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，其係用於治療或預防疾病，其中該治療或預防係藉由抑制SOS1與RAS家族蛋白之相互作用或藉由抑制SOS1與RA之相互作用來實現或為特徵。
本發明之另一態樣係關於一種具有本文中所揭示之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，其係用於抑制hSOS1與H-RAS或N-RAS或K-RAS (包括其臨床已知突變)結合，且抑制由hSOS1 在存在20 μM或更低濃度時(但在20 μM或更低濃度下對EGFR激酶實質上無活性)催化之核苷酸交換反應，從而用於製備用以治療或預防過度增殖性病症之藥物。
本發明之另一態樣係關於一種具有本文中所揭示之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，其係用於製造用以抑制hSOS1特異性結合至K-RAS G12C蛋白或如本文中所描述之另一Ras突變體，且抑制由hSOS1 在存在20 μM或更低濃度時(但在20 μM或更低濃度下對EGFR激酶實質上無活性)催化之核苷酸交換反應的藥物，從而用於製備用以治療或預防過度增殖性病症之藥物。
在另一態樣中，本發明係關於具有本文中所揭示之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物的用途，其係用於製造用以治療或預防疾病之藥物。
所揭示之化合物之投與可經由治療劑之任何投與模式來實現。此等模式包括全身性或局部投與，諸如經口、經鼻、經腸胃外、經靜脈內、經皮、皮下、陰道、經頰、直腸或局部投與模式。同樣，其亦可呈靜脈內(濃注及輸注)、腹膜內、皮下或肌肉內形式投與，且皆使用熟習醫藥技術者所熟知的形式。
視預期投與模式而定，所揭示之化合物或醫藥組合物可呈固體、半固體或液體劑型，舉例而言，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、限時釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳液、糖漿、粉劑、液體、懸浮液或其類似形式，有時呈單位劑量形式且符合習知醫藥實踐。
說明性醫藥組合物為錠劑及明膠膠囊，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑，諸如：a)稀釋劑，例如純化水、三酸甘油酯油(諸如氫化或部分氫化植物油或其混合物)、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)或其酯或三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦有：c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠、黃芪膠或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮(若需要)；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強化合物之吸收的劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
舉例而言，可藉由溶解、分散等來製備液體(尤其可注射)組合物。舉例而言，將所揭示之化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑中或與之混合，諸如水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物，從而形成可注射等滲溶液或懸浮液。可使用諸如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白之蛋白質來溶解所揭示之化合物。
所揭示之化合物亦可調配為可由脂肪乳液或懸浮液製備之栓劑；使用聚二醇(諸如丙二醇)作為載劑。
所揭示之化合物亦可呈脂質體遞送系統(諸如小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡)形式投與。脂質體可由多種含有膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼之磷脂形成。在一些實施例中，使脂質組分之膜與藥物之水溶液發生水合以形成囊封該藥物之脂質層，舉例而言，如美國專利第5,262,564號中所描述，該專利之內容以引用的方式併入本文。
所揭示之化合物亦可藉由使用與所揭示之化合物偶聯之單株抗體作為個別載劑進行遞送。所揭示之化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶聯。該等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或經棕櫚醯殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，所揭示之化合物可與一類可用於達成藥物控制釋放之生物可降解聚合物(例如，聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物)偶聯。在一個實施例中，所揭示之化合物未共價結合至聚合物(例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)。
非經腸可注射投與一般用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可注射劑可製備為習知形式，呈液體溶液或懸浮液或者適合在注射之前溶解於液體中之固體形式。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑。該醫藥學上可接受之載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
可分別根據習知混合、粒化或塗佈方法來製備組合物，且以重量或體積計，本發明醫藥組合物可含有約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%所揭示之化合物。
根據多種因素來選擇利用所揭示之化合物的給藥方案，包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學疾患；欲治療之疾患之嚴重程度；投與途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定揭示化合物。一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定並指定預防、對抗或延滯疾患進展所需之藥物有效量。
治療疾患所需之所揭示化合物之有效劑量的量當用於所指示效果時介於約0.5 mg至約5000 mg所揭示化合物之範圍內。供活體內或活體外使用之組合物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000 mg所揭示化合物，或介於自劑量清單中之一個量至另一量之範圍內。在一個實施例中，該等組合物呈可刻痕之錠劑形式。組合療法
本發明之方法可包括單獨或與一或多種額外療法(例如非藥物治療或治療劑)組合使用之本發明化合物。組合療法可例如組合兩種療法或可組合三種療法(例如三種治療劑之三聯療法)或更多種療法。一或多種額外療法(例如非藥物治療或治療劑)之劑量可自單獨投與時之標準劑量降低。舉例而言，劑量可根據藥物組合及排列憑經驗確定，或可藉由等輻射分析推斷(例如Black等人,Neurology 65:S3-S6 (2005))。
本發明化合物可在一或多種此種額外療法之前、之後或同時投與。當組合時，本發明化合物之劑量及一或多種額外療法(例如，非藥物治療或治療劑)之劑量提供治療效果(例如，協同或累加治療效果)。本發明化合物及額外療法(諸如抗癌劑)可共同(諸如在單一醫藥組合物中)或分開投與，且當分開投與時，此可能同時或相繼發生。該順序投與可在時間上相隔較近或較遠。
在一些實施例中，該額外療法為投與副作用限制劑(例如，意欲減輕治療副作用之發生率及/或嚴重程度的劑)。舉例而言,在一些實施例中,本發明化合物亦可與治療噁心之治療劑組合使用。可用於治療噁心之劑的實例包括：屈大麻酚(dronabinol)、格拉司瓊(granisetron)、滅吐靈(metoclopramide)、昂丹司瓊(ondansetron)及丙氯哌嗪(prochlorperazine)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該一或多種額外療法包括非藥物治療(例如手術或放射療法)。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括治療劑(例如作為抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增殖劑、糖解抑制劑或自噬抑制劑之化合物或生物劑)。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括非藥物治療(例如手術或放射療法)及治療劑(例如作為抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增殖劑、糖解抑制劑或自噬抑制劑之化合物或生物劑)。在其他實施例中，該一或多種額外療法包括兩種治療劑。在其他實施例中，該一或多種額外療法包括三種治療劑。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括四種或更多種治療劑。非藥物療法
非藥物治療之實例包括但不限於放射療法、冷凍療法、高溫、手術(例如手術切除腫瘤組織)及T細胞過繼性轉移(ACT)療法。
在一些實施例中，本發明化合物可用作手術後輔助療法。在一些實施例中，本發明化合物可用作手術前新輔助療法。
放射療法可用於在個體(例如哺乳動物(例如人類))中抑制異常細胞生長或治療過度增殖性病症，諸如癌症。用於投與放射療法之技術在此項技術中為已知的。放射療法可經由若干方法之一或諸多方法之組合投與，包括但不限於外射束療法、內放射療法、植入物放射、立體定位放射手術、全身放射療法、放射療法以及永久性或暫時性間質近接療法。如本文中所使用之術語「近接療法」係指藉由在腫瘤或其他增殖性組織疾病部位處或附近插入體內之空間受限放射性物質遞送之放射療法。該術語意欲包括但不限於暴露於放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu放射性同位素)。用作本發明之細胞調節劑之適合輻射源包括固體及液體二者。作為非限制性實例，輻射源可為放射性核種，諸如呈固體源形式之I-125、I-131、Yb-169、Ir-192、呈固體源形式之I-125或者發出光子、β粒子、γ射線或其他治療性射線之其他放射性核種。放射性物質亦可為由任何放射性核種溶液(例如I-125或I-131溶液)製成之流體，或者可使用含有固體放射性核種(諸如Au-198或Y-90)之小顆粒的適合流體之漿液產生放射性流體。此外，放射性核種可體現於凝膠或放射性微球體中。
在一些實施例中，出於殺傷或抑制該等細胞生長之目的，本發明化合物可使異常細胞對放射治療更敏感。因此，本發明進一步係關於一種使哺乳動物中異常細胞對放射治療敏感之方法，該方法包括向該哺乳動物投與一定量之本發明化合物，該量對使異常細胞對放射治療敏感有效。此方法中化合物之量可根據確定本文中所描述之該等化合物之有效量的手段來確定。在一些實施例中，本發明之化合物可用作放射療法後的輔助療法或用作放射療法前的新輔助療法。
在一些實施例中，非藥物治療為T細胞過繼性轉移(ACT)療法。在一些實施例中，該T細胞為活化T細胞。該T細胞可經修飾以表現嵌合抗原受體(CAR)。經CAR修飾之T (CAR-T)細胞可藉由此項技術中已知的任何方法產生。舉例而言，可藉由向T細胞引入編碼CAR之適合表現載體來產生CAR-T細胞。在對T細胞進行擴增及基因修飾前，自個體獲得T細胞源。T細胞可獲自許多來源，包括外周血單核球、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、來自感染部位之組織、腹水、肋膜積液、脾臟組織及腫瘤。在本發明之某些實施例中，可使用此項技術中可利用之許多T細胞株。在一些實施例中，該T細胞為自體T細胞。無論在對T細胞進行基因修飾以表現所需蛋白質(例如CAR)之前抑或之後，一般可使用例如以下美國專利中所描述之方法對T細胞進行活化及擴增：6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；7,572,631；5,883,223；6,905,874；6,797,514；及6,867,041。治療劑
治療劑可為用於治療癌症或與其相關之症狀的化合物。
舉例而言，治療劑可為類固醇。因此，在一些實施例中，該一或多種額外療法包括類固醇。適合之類固醇可包括但不限於21-乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松(alclometasone)、阿爾孕酮(algestone)、安西萘德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯普賴松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質固酮(corticosterone)、可體松(cortisone)、可體伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、雙氟拉松(diflorasone)、雙氟可龍(diflucortolone)、雙氟潑尼酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟紮可松(fluazacort)、氟氯奈德(fiucloronide)、氟美他松(flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟西萘德(fluocinolone acetonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、氟考龍(fluocortolone)、氟甲松龍(fluorometholone)、醋酸氟培龍(fluperolone acetate)、醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氟普賴蘇濃(fluprednisolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西縮松(halcinonide)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、鹵美他松(halometasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲羥孕酮(medrysone)、甲普賴松(meprednisone)、甲基普賴松(methylprednisolone)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、對氟米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、普賴蘇穠(prednisolone)、25-二乙基胺基醋酸普賴蘇穠、普賴蘇穠磷酸鈉、普賴鬆(prednisone)、戊酸普賴蘇濃(prednival)、潑尼立定(prednylidene)、雙甲丙醯龍(rimexolone)、替可體松(tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)及其鹽或衍生物。
可與本發明化合物一起用於組合療法中之治療劑的其他實例包括以下專利中所描述之化合物：美國專利第6,258,812號、第6,630,500號、第6,515,004號、第6,713,485號、第5,521,184號、第5,770,599號、第5,747,498號、第5,990,141號、第6,235,764號及第8,623,885號；及國際專利申請案WO01/37820、WO01/32651、WO02/68406、WO02/66470、WO02/55501、WO04/05279、WO04/07481、WO04/07458、WO04/09784、WO02/59110、WO99/45009、WO00/59509、WO99/61422、WO00/12089及WO00/02871。
治療劑可為用於治療癌症或其相關症狀之生物劑(例如細胞介素(例如干擾素或介白素，諸如IL-2))。在一些實施例中，生物劑為基於免疫球蛋白之生物劑，例如單株抗體(例如人類化抗體、完全人類抗體、Fc融合蛋白或其功能片段)，其激動標靶以刺激抗癌反應或拮抗對癌症重要之抗原。亦包括抗體-藥物結合物。
治療劑可為檢查點抑制劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑為抑制抗體(例如單特異性抗體，諸如單株抗體)。抗體可為例如人類化或完全人類的。在一些實施例中，檢查點抑制劑為融合蛋白，例如Fc受體融合蛋白。在一些實施例中，檢查點抑制劑為與檢查點蛋白相互作用之劑，諸如抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑為與檢查點蛋白之配體相互作用之劑，諸如抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑(例如抑制抗體或小分子抑制劑) (例如抗CTLA-4抗體或融合蛋白)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PD-1抑制劑或拮抗劑(例如抑制抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PDL-1抑制劑或拮抗劑(例如抑制抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PDL-2抑制劑或拮抗劑(例如抑制抗體或Fc融合蛋白或小分子抑制劑) (例如PDL-2/Ig融合蛋白)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合之抑制劑或拮抗劑(例如抑制抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為派姆單抗(pembrolizumab)、尼魯單抗(nivolumab)、PDR001 (NVS)、REGN2810 (Sanofi/Regeneron)；PD-L1抗體，諸如阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、JNJ-63723283 (JNJ)、BGB-A317 (BeiGene & Celgene)；或Preusser, M.等人, (2015) Nat. Rev. Neurol.中所揭示之檢查點抑制劑，包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、尼魯單抗、派姆單抗、AMP224、AMP514/MEDI0680、BMS936559、MEDl4736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利利魯單抗(lirilumab)、IPH2101、1-7F9及KW-6002。
治療劑可為治療癌症或其相關症狀之劑(例如，細胞毒性劑、非肽小分子或可用於治療癌症或其相關症狀之其他化合物，統稱為「抗癌劑」)。抗癌劑可為例如化學治療劑或靶向治療劑。
抗癌劑包括有絲分裂抑制劑、嵌入型抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、烷基化劑、抗代謝物、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物及相關抑制劑、長春花生物鹼、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬醯胺酶、拓撲異構酶抑制劑、干擾素、鉑配位錯合物、經蒽二酮取代之脲、甲基肼衍生物、腎上腺皮質抑制劑、腎上腺類固醇、孕酮、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素及促性腺激素釋放激素類似物。其他抗癌劑包括甲醯四氫葉酸(LV)、伊立替康(irenotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡培他濱(capecitabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他塞(doxetaxel)。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括兩種或更多種抗癌劑。兩種或更多種抗癌劑可以混合劑使用以便組合投與或分開投與。組合抗癌劑之適合給藥方案在此項技術中為已知的，且描述於例如Saltz等人,Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:233a (1999)及Douillard等人,Lancet 355(9209):1041-1047 (2000)中。
抗癌劑之其他非限制性實例包括Gleevec® (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))；Kyprolis® (卡非佐米(carfilzomib))；Velcade® (硼替佐米(bortezomib))；Casodex (比卡米特(bicalutamide))；Iressa® (吉非替尼(gefitinib))；烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，諸如苯佐替派(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替派(uredopa)；乙烯亞胺及甲基密胺，包括六甲密胺、三乙烯密胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺及三羥甲基密胺；番荔枝內酯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成類似物拓泊替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；海綿抑素(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇A (sarcodictyin A)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥類，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺、甲氮芥、鹽酸甲氧氮芥、美法侖(melphalan)、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，諸如卡奇黴素γll及卡奇黴素ωll (參見例如Agnew, Chem. Intl. Ed Engl. 33:183-186 (1994))；達內黴素(dynemicin)，諸如達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、胺茴黴素(authramycin)、重氮絲胺酸、博萊黴素(bleomycins)、放線菌素C、卡奇黴素、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿德力黴素(adriamycin) (阿黴素(doxorubicin))、嗎啉基阿黴素、氰基嗎啉基阿黴素、2-吡咯啉基阿黴素、去氧阿黴素、表阿黴素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達魯比辛(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin) (諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如德諾喋呤(denopterin)、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯尿嘧啶(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)，諸如埃博黴素B；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖(lentinan)；洛尼達寧(lonidamine)；類美登素(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamnol)；硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足葉草酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®聚糖複合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecenes)，諸如T-2毒素、疣孢黴素A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine)；烏拉坦(urethane)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇，例如Taxol® (太平洋紫杉醇、Abraxane® (無Cremophor白蛋白工程化太平洋紫杉醇奈米粒子調配物及Taxotere® (多西他塞)；氯尿嘧啶(chloranbucil)；他莫西芬(tamoxifen) (Nolvadex™)；雷洛昔芬(raloxifene)；芳香酶抑制4(5)-咪唑；4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)；曲沃昔芬(trioxifene)；酮替芬(keoxifene)；LY 117018；奧那司酮(onapristone)；托瑞米芬(toremifene) (Fareston®)；氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡米特(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)；氮芥苯丁酸；Gemzar®吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑配位錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑及卡鉑(carboplatin)；長春花鹼(vinblastine)；鉑；伊托泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；Navelbine® (長春瑞濱(vinorelbine))；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan) (例如CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素，諸如視黃酸；埃斯培拉黴素(esperamicins)；卡培他濱(例如Xeloda®)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽。
抗癌劑之額外非限制性實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin®)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (Avastin®)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)、利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan®)、Taxol®、Arimidex®、ABVD、勒欓鹼(avicine)、阿巴伏單抗(abagovomab)、吖啶甲醯胺、阿德木單抗(adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素、阿發鐳(alpharadin)、阿伏西地(alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛硫半卡腙、胺萘非特(amonafide)、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗腫瘤藥(例如細胞週期非特異性抗贅生劑及本文中所描述之其他抗腫瘤藥)、抗腫瘤發生草藥、阿帕茲醌(apaziquone)、阿替莫德(atiprimod)、硫唑嘌呤、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(biricodar)、溴他立星(brostallicin)、苔蘚抑素、丁胱磺醯亞胺、CBV (化學療法)、花萼海綿誘癌素(calyculin)、二氯乙酸、迪莫利德(discodermolide)、依沙蘆星(elsamitrucin)、依諾他濱(enocitabine)、艾日布林(eribulin)、依沙替康(exatecan)、依昔舒林(exisulind)、鐵銹醇、呋咯地辛(forodesine)、磷雌酚(fosfestrol)、ICE化學療法方案、IT-101、伊美克(imexon)、咪喹莫特(imiquimod)、氮茚并氮茀、伊洛福芬(irofulven)、拉尼喹達(laniquidar)、拉洛他賽(larotaxel)、來那度胺(lenalidomide)、魯坎松(lucanthone)、勒托替康(lurtotecan)、馬磷醯胺(mafosfamide)、米托唑胺(mitozolomide)、萘福昔定(nafoxidine)、奈達鉑(nedaplatin)、奧拉帕尼(olaparib)、奧他賽(ortataxel)、PAC-1、木瓜、匹杉瓊(pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、瑞貝卡黴素(rebeccamycin)、瑞喹莫德(resiquimod)、魯比替康(rubitecan)、SN-38、鹽孢菌醯胺A、沙帕他濱(sapacitabine)、Stanford V、斯旺松寧(swainsonine)、他拉泊芬(talaporfin)、他立喹達(tariquidar)、替加氟(tegafur)-尿嘧啶、特莫達(temodar)、替塞他賽(tesetaxel)、四硝酸三鉑、參(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(troxacitabine)、尿嘧啶氮芥(uramustine)、伐地美生(vadimezan)、長春氟寧(vinflunine)、ZD6126及佐舒奎達(zosuquidar)。
抗癌劑之其他非限制性實例包括天然產物，諸如長春花生物鹼(例如長春花鹼、長春新鹼及長春瑞濱(vinorelbine))、表鬼臼毒素(例如伊托泊苷及替尼泊苷)、抗生素(例如放線菌素D (dactinomycin) (放線菌素D (actinomycin D))、道諾黴素及艾達魯比辛)、蒽環類、米托蒽醌、博來黴素、普卡黴素(plicamycin) (光輝黴素(mithramycin))、絲裂黴素、酶(例如L-天冬醯胺酶，其可在全身代謝L-天冬醯胺並剝奪自身不能合成天冬醯胺之細胞)、抗血小板劑、抗增殖/抗有絲分裂烷基化劑，諸如氮芥類(例如甲氮芥、環磷醯胺及類似物、美法侖及氮芥苯丁酸)、乙烯亞胺及甲基密胺(例如六甲基密胺及噻替派)、CDK抑制劑(例如CDK 4/6抑制劑，諸如瑞博西尼(ribociclib)、阿貝西尼(abemaciclib)或帕博西尼(palbociclib))、塞利西尼(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、地那西尼(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638及SCH727965)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)及類似物及鏈脲黴素)；三氮烯-達卡巴嗪(DTIC)、抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，諸如葉酸類似物、嘧啶類似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷及阿糖胞苷)、嘌呤類似物及相關抑制劑(例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁及2-氯去氧腺苷)、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)及來曲唑(letrozole))及鉑配位錯合物(例如順鉑及卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、胺魯米特、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑(例如曲古菌素(trichostatin)、丁酸鈉、阿匹西坦(apicidan)、辛二醯苯胺異羥肟酸、伏立諾他(vorinostat)、LBH 589、羅米地辛(romidepsin)、ACY-1215及帕比司他(panobinostat))、mTOR抑制劑(例如維妥舍替(vistusertib)、坦西莫斯(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、利達福莫司(ridaforolimus)及西羅莫司(sirolimus))、KSP(Eg5)抑制劑(例如Array 520)、DNA結合劑(例如Zalypsis®)、PI3K抑制劑，諸如PI3K δ抑制劑(例如GS-1101及TGR-1202)、PI3K δ及γ抑制劑(例如CAL-130)、考泮利司(copanlisib)、阿培利司(alpelisib)及艾代拉利司(idelalisib)；多激酶抑制劑(例如TG02及索拉非尼(sorafenib))、激素(例如雌激素)及激素促效劑，諸如黃體生成激素釋放激素(LHRH)促效劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林及曲普瑞林(triptorelin))、BAFF中和抗體(例如LY2127399)、IKK抑制劑、p38MAPK抑制劑、抗IL-6 (例如CNT0328)、端粒酶抑制劑(例如GRN 163L)、極光激酶抑制劑(例如MLN8237)、細胞表面單株抗體(例如抗CD38 (HUMAX-CD38)、抗CSl (例如埃羅妥珠單抗(elotuzumab))、HSP90抑制劑(例如17 AAG及KOS 953)、P13K/Akt抑制劑(例如哌立福新(perifosine))、Akt抑制劑(例如GSK-2141795)、PKC抑制劑(例如恩紮他林(enzastaurin))、FTI (例如Zarnestra™)、抗CD138 (例如BT062)、Torcl/2特異性激酶抑制劑(例如INK128)、ER/UPR靶向劑(例如MKC-3946)、cFMS抑制劑(例如ARRY-382)、JAK1/2抑制劑(例如CYT387)、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)及維利帕尼(veliparib) (ABT-888))及BCL-2拮抗劑。
在一些實施例中，抗癌劑係選自甲氮芥、喜樹鹼、異環磷醯胺、他莫西芬、雷洛昔芬、吉西他濱、Navelbine®、索拉非尼或上述之任何類似物或衍生物變異體。
在一些實施例中，抗癌劑為ALK抑制劑。ALK抑制劑之非限制性實例包括色瑞替尼(ceritinib)、TAE-684 (NVP-TAE694)、PF02341066 (克唑替尼或1066)、阿來替尼；布加替尼；恩曲替尼(entrectinib)；恩沙替尼(ensartinib) (X-396)；勞拉替尼(lorlatinib)；ASP3026；CEP-37440；4SC-203；TL-398；PLB1003；TSR-011；CT-707；TPX-0005；及AP26113。ALK激酶抑制劑之其他實例描述於WO05016894之實例3至實例39中。
在一些實施例中，抗癌劑為受體酪胺酸激酶(RTK)/生長因子受體下游成員之抑制劑(例如SHP2抑制劑(例如SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB-3068、RLY-1971)、另一SOS1抑制劑(例如BI-1701963)、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑或mTOR抑制劑(例如mTORC1抑制劑或mTORC2抑制劑)。在一些實施例中，抗癌劑為JAB-3312。在一些實施例中，抗癌劑為Ras抑制劑(例如AMG 510、MRTX1257、LY349946、MRTX849、ARS-3248 (JNJ-74699157)、MRTX1133或ARS-1620)或Ras疫苗，或旨在直接或間接降低Ras之致癌活性的另一治療方法。
在一些實施例中，Ras蛋白為野生型。因此，在一些實施例中，本發明化合物用於治療患有包含RasWT (例如K-RasWT 、H-RasWT 或N-RasWT )之癌症的患者的方法中。在一些實施例中，Ras蛋白為Ras擴增(例如K-Rasamp )。因此，在一些實施例中，本發明化合物用於治療患有包含Rasamp (例如K-Rasamp 、H-Rasamp 或N-Rasamp )之癌症的患者的方法中。在一些實施例中，癌症包含Ras突變(RasMUT )。在一些實施例中，突變係選自： (a)  以下K-Ras突變體：G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V及其組合； (b)  以下H-Ras突變體：Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R及其組合；及 (c)  以下N-Ras突變體：Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T及其組合； 或以上任一者之組合(例如K-Ras G12C與K-Ras G13C)。在一些實施例中，該癌症包含選自由以下組成之群的Ras突變：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V及G13V。在一些實施例中，該癌症包含選自由以下組成之群的至少兩個Ras突變：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V及G13V。
在一些實施例中，癌症包含NF1LOF 突變。在本文中之方法之一些實施例中，該癌症包含RasMUT ，並且將本發明化合物與額外治療劑，例如MEK抑制劑，諸如本文中所描述之MEK抑制劑組合投與例如有需要之患者。在本文中之方法之一些實施例中，該癌症為結腸直腸癌，並且將本發明化合物與額外治療劑，諸如拓撲異構酶I抑制劑(例如伊立替康)組合投與例如有需要之患者。在本文中之方法之一些實施例中，該癌症為非小細胞肺癌，並且將本發明化合物與額外治療劑，例如MEK抑制劑，諸如本文中所描述之MEK抑制劑(例如曲美替尼)組合投與例如有需要之患者。在本文中之方法之一些實施例中，該癌症為非小細胞肺癌或結腸直腸癌，並且將本發明化合物與Ras抑制劑，諸如本文中所描述之Ras抑制劑(例如，MRTX849、MRTX1133或AMG-510)組合投與例如有需要之患者。
在一些實施例中，可與本發明化合物組合之治療劑為MAP激酶(MAPK)途徑抑制劑(或「MAPK抑制劑」)。MAPK抑制劑包括但不限於Cancers (Basel) 2015年9月；7(3)：1758-1784中所描述之一或多種MAPK抑制劑。舉例而言，MAPK抑制劑可選自以下中之一或多者：曲美替尼、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、LErafAON (NeoPharm)、ISIS 5132；維羅非尼(vemurafenib)、匹馬替尼(pimasertib)、TAK733、RO4987655 (CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞法替尼(refametinib) (RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766 (Roche，描述於PLoS One. 2014年11月25日;9(11)中)；及GSK1120212 (或JTP-74057，描述於Clin Cancer Res. 2011年3月1日;17(5):989-1000中)。
在一些實施例中，抗癌劑為RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR或PI3K-AKT信號傳導途徑破壞劑或抑制劑。PI3K/AKT抑制劑可包括但不限於Cancers (Basel) 2015年9月；7(3)：1758-1784中所描述之一或多種PI3K/AKT抑制劑。舉例而言，PI3K/AKT抑制劑可選自以下中之一或多者：NVP-BEZ235；BGT226；XL765/SAR245409；SF1126；GDC-0980；PI-103；PF-04691502；PKI-587；GSK2126458。
在一些實施例中，抗癌劑為PD-1或PD-L1拮抗劑。
在一些實施例中，額外治療劑包括EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑、MEK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、TOR抑制劑、MCL-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、蛋白酶體抑制劑及免疫療法。
IGF-1R抑制劑包括林斯替尼(linsitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
EGFR抑制劑包括但不限於小分子拮抗劑、抗體抑制劑或特異性反義核苷酸或siRNA。可用EGFR抗體抑制劑包括西妥昔單抗(Erbitux®)、帕尼單抗(Vectibix®)、紮妥木單抗(zalutumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)及馬妥珠單抗(matuzumab)。其他基於抗體之EGFR抑制劑包括可部分或完全阻斷EGFR被其天然配體活化之任何抗EGFR抗體或抗體片段。基於抗體之EGFR抑制劑之非限制性實例包括以下文獻中所描述者：Modjtahedi等人, Br. J. Cancer 1993, 67:247-253；Teramoto等人, Cancer 1996, 77:639-645；Goldstein等人, Clin. Cancer Res. 1995, 1:1311-1318；Huang等人, 1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40；及Yang等人, Cancer Res.1999, 59:1236-1243。EGFR抑制劑可為單株抗體Mab E7.6.3 (Yang, 1999同上)或Mab C225 (ATCC登錄號HB-8508)或具有其結合特異性之抗體或抗體片段。
EGFR之小分子拮抗劑包括吉非替尼(Iressa®)、埃羅替尼(erlotinib) (Tarceva®)及拉帕替尼(lapatinib) (TykerB®)。參見例如Yan等人, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005, 39(4):565-8；及Paez等人, EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004, 304(5676):1497-500。小分子EGFR抑制劑之其他非限制性實例包括以下專利公開案中所描述之任何EGFR抑制劑及該等EGFR抑制劑之所有醫藥學上可接受之鹽：EP 0520722；EP 0566226；WO96/33980；U.S. Pat. No. 5,747,498；WO96/30347；EP 0787772；WO97/30034；WO97/30044；WO97/38994；WO97/49688；EP 837063；WO98/02434；WO97/38983；WO95/19774；WO95/19970；WO97/13771；WO98/02437；WO98/02438；WO97/32881；DE 19629652；WO98/33798；WO97/32880；WO97/32880；EP 682027；WO97/02266；WO97/27199；WO98/07726；WO97/34895；WO96/31510；WO98/14449；WO98/14450；WO98/14451；WO95/09847；WO97/19065；WO98/17662；美國專利第5,789,427號；美國專利第5,650,415號；美國專利第5,656,643號；WO99/35146；WO99/35132；WO99/07701；及WO92/20642。小分子EGFR抑制劑之其他非限制性實例包括Traxler等人, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(12):1599-1625中所描述之EGFR抑制劑中之任一種。在一些實施例中，EGFR抑制劑為奧希替尼(osimertinib)。
MEK抑制劑包括但不限於匹馬替尼、司美替尼、考比替尼(Cotellic®)、曲美替尼(Mekinist®)及比美替尼(Mektovi®)。在一些實施例中，MEK抑制劑靶向作為選自D67N、P124L、P124S及L177V之I類MEK1突變的MEK突變。在一些實施例中，MEK突變為選自ΔE51-Q58、ΔF53-Q58、E203K、L177M、C121S、F53L、K57E、Q56P及K57N之II類MEK1突變。
PI3K抑制劑包括但不限於渥曼青黴素(wortmannin)；WO06/044453中所描述之17-羥基渥曼青黴素類似物；4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉(亦稱為皮替西布(pictilisib)或GDC-0941且描述於WO09/036082及WO09/055730中)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(亦稱為BEZ 235或NVP-BEZ 235，且描述於WO06/122806中)；(S)-l-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮(描述於WO08/070740中)；LY294002 (2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4H-l-苯并哌喃-4-酮(可得自Axon Medchem)；PI 103鹽酸鹽(3-[4-(4-嗎啉基吡啶并-[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚鹽酸鹽(可得自Axon Medchem)；PIK 75 (2-甲基-5-硝基-2-[(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞甲基]-1-甲基醯肼-苯磺酸單鹽酸鹽) (可得自Axon Medchem)；PIK 90 (N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫-咪唑并[l,2-c]喹唑啉-5-基)-菸鹼醯胺(可得自Axon Medchem)；AS-252424 (5-[l-[5-(4-氟-2-羥基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亞基]-噻唑啶-2,4-二酮(可得自Axon Medchem)；TGX-221 (7-甲基-2-(4-嗎啉基)-9-[1-(苯基胺基)乙基]-4H-吡啶并-[1,2-a]嘧啶-4-酮(可得自Axon Medchem)；XL-765；及XL-147。其他PI3K抑制劑包括去甲氧綠膠黴素(demethoxyviridin)、哌立福新、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TGI 00-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907及AEZS-136。
AKT抑制劑包括但不限於Akt-1-1 (抑制Aktl) (Barnett等人, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2)：399-408)；Akt-1-1,2 (抑制Akl及Ak2) (Barnett等人, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2)：399-408)；API-59CJ-Ome (例如Jin等人, Br. J. Cancer 2004, 91:1808-12)；1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基化合物(例如WO 05/011700)；吲哚-3-甲醇及其衍生物(例如美國專利第6,656,963號；Sarkar及Li J Nutr. 2004, 134(12增刊):3493S-3498S)；哌立福新(例如干擾Akt膜定位；Dasmahapatra等人, Clin. Cancer Res. 2004, 10(15):5242-52)；磷脂醯肌醇醚脂質類似物(例如Gills及Dennis Expert. Opin. Investig. Drugs 2004, 13:787-97)；及曲西立濱(triciribine) (TCN或API-2或NCI標識符：NSC 154020；Yang等人, Cancer Res. 2004, 64:4394-9)。
mTOR抑制劑包括但不限於ATP競爭性mTORC1/mTORC2抑制劑，例如PI-103、PP242、PP30；Torin 1；FKBP12增強劑；4H-1-苯并哌喃-4-酮衍生物；及雷帕黴素(rapamycin) (亦稱為西羅莫司)及其衍生物，包括：坦西莫斯(Torisel®)；依維莫司(Afinitor®；WO94/09010)；利達福莫司(亦稱為地福莫司(deforolimus)或AP23573)；雷帕黴素類似物，例如，如WO98/02441及WO01/14387中所揭示，例如AP23464及AP23841；40-(2-羥基乙基)雷帕黴素；40-[3-羥基(羥基甲基)甲基丙酸]-雷帕黴素(亦稱為CC1779)；40-表-(四唑基)-雷帕黴素(亦稱為ABT578)；32-去氧雷帕黴素；16-戊炔基氧基-32(S)-二氫雷帕黴素；WO05/005434中所揭示之衍生物；美國專利第5,258,389號、第5,118,677號、第5,118,678號、第5,100,883號、第5,151,413號、第5,120,842號及第5,256,790號以及WO94/090101、WO92/05179、WO93/111130、WO94/02136、WO94/02485、WO95/14023、WO94/02136、WO95/16691、WO96/41807、WO96/41807及WO2018204416中所揭示之衍生物；及含磷雷帕黴素衍生物(例如WO05/016252)。在一些實施例中，mTOR抑制劑為雙齒抑制劑(參見例如WO2018204416、WO2019212990及WO2019212991)，諸如RMC-5552。
可與本發明化合物組合使用之BRAF抑制劑包括例如維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)及恩考非尼(encorafenib)。BRAF可包含3類BRAF突變。在一些實施例中, 3類BRAF突變係選自以下人類BRAF中胺基酸取代中之一或多者：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R；及A762E。
MCL-1抑制劑包括但不限於AMG-176、MIK665及S63845。骨髓細胞白血病-1 (MCL-1)蛋白為B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)蛋白家族之關鍵抗凋亡成員之一。MCL-1過度表現與腫瘤進展以及不僅對傳統化學療法而且對包括BCL-2抑制劑(諸如ABT-263)之靶向性治療劑的耐藥性密切相關。
在一些實施例中，該額外治療劑為SHP2抑制劑。SHP2為由PTPN11基因編碼之非受體蛋白酪胺酸磷酸酶，其有助於多種細胞功能，包括增殖、分化、細胞週期維持及遷移。SHP2具有兩個N末端Src同源性2結構域(N-SH2及C-SH2)、催化結構域(PTP)及C末端尾部。該兩個SH2結構域控制SHP2之亞細胞定位及功能調控。該分子以由包括來自N-SH2及PTP結構域之殘基的結合網狀結構加以穩定的無活性自我抑制構形存在。舉例而言，經由受體酪胺酸激酶(RTK)起作用之受細胞介素或生長因子刺激導致催化位點暴露，從而引起SHP2之酶促活化。
SHP2參與經由RAS-促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、JAK-STAT或磷酸肌醇3激酶-AKT途徑進行信號傳導。已在若干人類罹患疾病中鑑定PTPN11基因中且隨後SHP2中之突變，該等疾病為諸如努南氏症候群(Noonan Syndrome)、Leopard症候群以及人類癌症，諸如青少年骨髓單核球性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病及乳癌、肺癌及結腸癌。此等突變中之一些使SHP2之自抑制構型不穩定，並促進SHP2自動活化或增強生長因子驅動型活化。因此，SHP2代表開發用於治療多種疾病(包括癌症)之新穎療法的非常有吸引力的標靶。已證明SHP2抑制劑(例如RMC-4550或SHP099)與RAS途徑抑制劑(例如MEK抑制劑)組合可在活體外抑制多種癌細胞株增殖(例如胰臟、肺、卵巢及乳癌)。因而，包括SHP2抑制劑與RAS途徑抑制劑之組合療法可為多種惡性腫瘤中預防腫瘤耐藥性之一般策略，並且可形成含SOS1抑制劑之三組合抑制劑的基礎。
此項技術中已知的該等SHP2抑制劑之非限制性實例包括：Chen等人,Mol Pharmacol . 2006,70 , 562；Sarver等人,J. Med. Chem. 2017, 62, 1793；Xie等人,J. Med. Chem. 2017, 60, 113734；及Igbe等人,Oncotarget , 2017, 8, 113734；以及PCT申請案：WO2005094314；WO2007117699；WO2008124815；WO2009049098；WO2009135000；WO2010011666；WO2010121212；WO2011022440；WO2012041524；WO2014113584；WO2014176488；WO2015003094 WO2015107493；WO2015107494；WO2015107495；WO2016191328；WO2016196591；WO2016203404；WO2016203405；WO2016203406；WO2017078499；WO2017079723；WO2017100279；WO2017156397；WO2017210134；WO2017211303；WO2018013597；WO2018057884；WO2018081091；WO2018129402；WO2018130928；WO2018136264；WO2018136265；WO2018160731；WO2018172984；WO2018218133；WO2019051469；WO2019051084；WO2019067843；WO2019152454；WO2019158019；WO2019165073；WO2019167000；WO2019182960；WO2019183364；WO2019183367；WO2019213318；WO2019233810；WO2020022323；WO2020033286；WO2020033828；WO2020061101；WO2020061103；WO2020063760；WO2020072656；WO2020073945；WO2020073949；WO2020081848；US20110281942；US20160030594；及US8637684，其各自以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，SHP2抑制劑結合活性位點。在一些實施例中，SHP2抑制劑為混合型不可逆抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑結合別構位點，例如非共價別構抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑為共價SHP2抑制劑，諸如靶向位於磷酸酶活性位點外之半胱胺酸殘基(C333)的抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑為可逆性抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑為不可逆抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑為SHP099。在一些實施例中，SHP2抑制劑為TNO155。在一些實施例中，SHP2抑制劑為RMC-4550。在一些實施例中，SHP2抑制劑為RCM-4630。在一些實施例中，SHP2抑制劑為JAB-3068。
蛋白酶體抑制劑包括但不限於卡非佐米(Kyprolis®)、硼替佐米(Velcade®)及奧普羅佐米(oprozomib)。
免疫療法包括但不限於單株抗體、免疫調節醯亞胺(IMiD)、GITR促效劑、基因工程化T細胞(例如CAR-T細胞)、雙特異性抗體(例如BiTEs)及抗PD-1、抗PDL-1、抗CTLA4、抗LAGl及抗OX40劑)。
免疫調節劑(IMiD)為一類含有醯亞胺基團之免疫調節藥物(調節免疫反應之藥物)。IMiD類別包括沙利度胺及其類似物(來那度胺、泊馬度胺(pomalidomide)及阿普司特(apremilast))。
例示性抗PD-1抗體及其使用方法描述於Goldberg等人, Blood 2007, 110(1):186-192；Thompson等人, Clin. Cancer Res. 2007, 13(6):1757-1761；及WO06/121168 A1)，以及描述於本文中其他處。
GITR促效劑包括但不限於GITR融合蛋白及抗GITR抗體(例如二價抗GITR抗體)，諸如美國專利第6,111,090號、美國專利第8,586,023號、WO2010/003118及WO2011/090754中所描述之GITR融合蛋白；美國專利第7,025,962號、EP 1947183、美國專利第7,812,135號、美國專利第8,388,967號、美國專利第8,591,886號、美國專利第7,618,632號、EP 1866339及WO2011/028683、WO2013/039954、WO05/007190、WO07/133822、WO05/055808、WO99/40196、WO01/03720、WO99/20758、WO06/083289、WO05/115451及WO2011/051726中所描述之抗GITR抗體。
可與本發明化合物組合使用之治療劑之另一實例為抗血管生成劑。抗血管生成劑包括但不限於活體外合成製備之化學組合物、抗體、抗原結合區、放射性核種及其組合及結合物。抗血管生成劑可為促效劑、拮抗劑、別構調節劑、毒素或更一般而言，可起抑制或刺激其標靶(例如受體或酶活化或抑制)之作用，且從而促進細胞死亡或使細胞生長停滯。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括抗血管生成劑。
抗血管生成劑可為MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9 (基質金屬金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II (環加氧酶11)抑制劑。抗血管生成劑之非限制性實例包括雷帕黴素、坦西莫斯(CCI-779)、依維莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼(sunitinib)及貝伐珠單抗。可用COX-II抑制劑之實例包括阿來昔布(alecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。可用基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99007675、EP0606046、EP0780386、EP1786785、EP1181017、EP0818442、EP1004578及US20090012085，以及美國專利第5,863,949號及第5,861,510號中。較佳MMP-2及MMP-9抑制劑係具有極低或不具有抑制MMP-1之活性者。相對於其他基質金屬蛋白酶(亦即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2或AMP-9之彼等抑制劑更佳。MMP抑制劑之一些特定實例為AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。
其他例示性抗血管生成劑包括KDR (激酶結構域受體)抑制劑(例如，特異性結合至激酶結構域受體之抗體及抗原結合區)；抗VEGF劑(例如特異性結合VEGF或可溶性VEGF受體或其配體結合區之抗體或抗原結合區)，諸如VEGF-TRAP™；及抗VEGF受體劑(例如與其特異性結合之抗體或抗原結合區)；EGFR抑制劑(例如與其特異性結合之抗體或抗原結合區)，諸如Vectibix® (帕尼單抗)、埃羅替尼(Tarceva®)；抗Angl及抗Ang2劑(例如與其或與其受體，例如Tie2/Tek特異性結合之抗體或抗原結合區)；及抗Tie2激酶抑制劑(例如與其特異性結合之抗體或抗原結合區)。其他抗血管生成劑包括Campath、IL-8、B-FGF、Tek拮抗劑(US2003/0162712；US6,413,932)、抗TWEAK劑(例如，特異性結合抗體或抗原結合區或可溶性TWEAK受體拮抗劑；參見US6,727,225)、用以拮抗整合素與其配體結合之ADAM解整合素結構域(US 2002/0042368)、特異性結合抗eph受體或抗蝶素(anti-ephrin)抗體或抗原結合區(美國專利第5,981,245號、第5,728,813號、第5,969,110號、第6,596,852號、第6,232,447號、第6,057,124號及其專利家族成員)及抗PDGF-BB拮抗劑(例如，特異性結合抗體或抗原結合區)以及特異性結合PDGF-BB配體之抗體或抗原結合區，及PDGFR激酶抑制劑(例如與其特異性結合之抗體或抗原結合區)。額外抗血管生成劑包括：SD-7784 (Pfizer, USA)；西侖吉肽(cilengitide) (Merck KGaA，Germany，EPO 0770622)；哌加他尼八鈉(pegaptanib octasodium) (Gilead Sciences，USA)；Alphastatin (BioActa，UK)；M-PGA (Celgene，USA，US 5712291)；伊洛馬司他(ilomastat) (Arriva，USA，US5892112)；恩馬尼布(emaxanib) (Pfizer，USA，US 5792783)；伐拉尼布(vatalanib) (Novartis，Switzerland)；2-甲氧基雌二醇(EntreMed，USA)；TLC ELL-12 (Elan，Ireland)；醋酸阿奈可他(anecortave acetate) (Alcon，USA)；α-D148 Mab (Amgen，USA)；CEP-7055 (Cephalon，USA)；抗Vn Mab (Crucell，Netherlands)、DACantiangiogenic (ConjuChem，Canada)；Angiocidin (InKine Pharmaceutical，USA)；KM-2550 (Kyowa Hakko，Japan)；SU-0879 (Pfizer，USA)；CGP-79787 (Novartis，Switzerland，EP 0970070)；ARGENT技術(Ariad，USA)；YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson，USA)；纖維素原E片段(BioActa，UK)；血管生成抑制劑(Trigen，UK)；TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals，USA)；SC-236 (Pfizer，USA)；ABT-567 (Abbott，USA)；美司他汀(Metastatin) (EntreMed，USA)；乳房絲抑蛋白(maspin) (Sosei，Japan)；2-甲氧基雌二醇(Oncology Sciences Corporation，USA)；ER-68203-00 (IV AX，USA)；BeneFin (Lane Labs，USA)；Tz-93 (Tsumura，Japan)；TAN-1120 (Takeda，Japan)；FR-111142 (Fujisawa，Japan，JP 02233610)；血小板因子4 (RepliGen，USA，EP 407122)；血管內皮生長因子拮抗劑(Borean，Denmark)；貝伐珠單抗(pINN) (Genentech，USA)；血管生成抑制劑(SUGEN，USA)；XL 784 (Exelixis，USA)；XL 647 (Exelixis，USA)；MAb α5β3整合素，第二代(Applied Molecular Evolution，USA and MedImmune，USA)；恩紮他林鹽酸鹽(Lilly，USA)；CEP 7055 (Cephalon，USA and Sanofi-Synthelabo，France)；BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research，Italy)；rBPI 21及BPI衍生抗血管生成劑(XOMA，USA)；PI 88 (Progen，Australia)；西侖吉肽(Merck KGaA，German；Munich Technical University，Germany；Scripps Clinic and Research Foundation，USA)；AVE 8062 (Ajinomoto，Japan)；AS 1404 (Cancer Research Laboratory，New Zealand)；SG 292 (Telios，USA)；內皮抑素(Boston Children’s Hospital，USA)；ATN 161 (Attenuon，USA)；2-甲氧基雌二醇(Boston Childrens Hospital，USA)；ZD 6474 (AstraZeneca，UK)；ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals，UK)；PPI 2458 (Praecis，USA)；AZD 9935 (AstraZeneca，UK)；AZD 2171 (AstraZeneca，UK)；伐拉尼布(pINN) (Novartis，Switzerland and Schering AG，Germany)；組織因子途徑抑制劑(EntreMed，USA)；哌加他尼(Pinn) (Gilead Sciences，USA)；束骨薑黃醇(xanthorrhizol) (Yonsei University，South Korea)；基於基因之疫苗VEGF-2 (Scripps Clinic and Research Foundation，USA)；SPV5.2 (Supratek，Canada)；SDX 103 (University of California at San Diego，USA)；PX 478 (ProlX，USA)；METASTATIN (EntreMed，USA)；肌鈣蛋白I (Harvard University，USA)；SU 6668 (SUGEN，USA)；OXI 4503 (OXiGENE，USA)；o-胍(Dimensional Pharmaceuticals，USA)；莫土泊胺(motuporamine) C (British Columbia University，Canada)；CDP 791 (Celltech Group，UK)；阿替莫德(pINN) (GlaxoSmithKline，UK)；E 7820 (Eisai，Japan)；CYC 381 (Harvard University，USA)；AE 941 (Aeterna，Canada)；抗血管生成疫苗(EntreMed，USA)；尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑(Dendreon, USA)；奧穀法奈(oglufanide) (pINN) (Melmotte，USA)；HIF-lα抑制劑(Xenova，UK)；CEP 5214 (Cephalon，USA)；BAY RES 2622 (Bayer，Germany)；Angiocidin (InKine，USA)；A6 (Angstrom，USA)；KR 31372 (Korea Research Institute of Chemical Technology，South Korea)；GW 2286 (GlaxoSmithKline，UK)；EHT 0101 (ExonHit，France)；CP 868596 (Pfizer，USA)；CP 564959 (OSI，USA)；CP 547632 (Pfizer，USA)；786034 (GlaxoSmithKline，UK)；KRN 633 (Kirin Brewery，Japan)；眼內2-甲氧基雌二醇藥物遞送系統；抗血管生成肽(anginex) (Maastricht University，Netherlands；及Minnesota University，USA)；ABT 510 (Abbott，USA)；AAL 993 (Novartis，Switzerland)；VEGI (ProteomTech，USA)；腫瘤壞死因子α抑制劑；SU 11248 (Pfizer，USA；及SUGEN USA)；ABT 518 (Abbott，USA)；YH16 (Yantai Rongchang, China)；S-3APG (Boston Childrens Hospital，USA；及EntreMed，USA)；MAb KDR (ImClone Systems，USA)；MAb α5β (Protein Design，USA)；KDR激酶抑制劑(Celltech Group，UK；及Johnson & Johnson，USA)；GFB 116 (South Florida University，USA；及Yale University，USA)；CS 706 (Sankyo，Japan)；康普瑞汀(combretastatin) A4前藥(Arizona State University，USA)；軟骨素酶AC (IBEX，Canada)；BAY RES 2690 (Bayer，Germany)；AGM 1470 (Harvard University，USA；Takeda，Japan；及TAP，USA)；AG 13925 (Agouron，USA)；四硫鉬酸鹽(University of Michigan，USA)；GCS 100 (Wayne State University，USA)；CV 247 (Ivy Medical，UK)；CKD 732 (Chong Kun Dang，South Korea)；伊索拉定(irsogladine) (Nippon Shinyaku，Japan)；RG 13577 (Aventis，France)；WX 360 (Wilex，Germany)；角鯊胺(Genaera，USA)；RPI 4610 (Sirna，USA)；肝素酶抑制劑(InSight，Israel)；KL 3106 (Kolon，South Korea)；Honokiol (Emory University，USA)；ZK CDK (Schering AG，Germany)；ZK Angio (Schering AG，Germany)；ZK 229561 (Novartis，Switzerland；及Schering AG，Germany)；XMP 300 (XOMA，USA)；VGA 1102 (Taisho，Japan)；VE-鈣黏素-2拮抗劑(ImClone Systems，USA)；血管形成抑素(Vasostatin) (National Institutes of Health，USA)；Flk-1 (ImClone Systems，USA)；TZ 93 (Tsumura，Japan)；TumStatin (Beth Israel Hospital，USA)；截短可溶性FLT 1 (血管內皮生長因子受體1) (Merck & Co，USA)；Tie-2配體(Regeneron，USA)；及血小板反應蛋白1抑制劑(Allegheny Health, Education and Research Foundation，USA)。
可與本發明化合物組合使用之治療劑之其他實例包括特異性結合並抑制生長因子之活性的劑(例如抗體、抗原結合區或可溶性受體)，諸如肝細胞生長因子(HGF，亦稱為分散因子)拮抗劑及特異性結合其受體c-Met之抗體或抗原結合區。
可與本發明化合物組合使用之治療劑之另一實例為自噬抑制劑。自噬抑制劑包括但不限於氯喹、3-甲基腺嘌呤、羥氯喹(PlaquenilTM )、巴氟黴素(bafilomycin) A1、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核糖核苷(AICAR)、岡田酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶之自噬抑制藻毒素、cAMP類似物，以及提高cAMP水準之藥物，諸如腺苷、LY204002、N6-巰基嘌呤核糖核苷及長春花鹼。另外，亦可使用抑制蛋白質表現之反義或siRNA，包括但不限於ATG5 (其牽涉於自噬中)。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括自噬抑制劑。
可與本發明化合物組合使用之治療劑之另一實例為抗贅生劑。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括抗贅生劑。抗贅生劑之非限制性實例包括阿西孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、六甲密胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、安瑟(ancer)、安西司亭(ancestim)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、BAM-002 (Novelos)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡米特(bicalutamide)、溴尿苷、卡培他濱、西莫介白素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈濱(cladribine)、克黴唑(clotrimazole)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、DA 3030 (Dong-A)、達利珠單抗(daclizumab)、地尼介白素(denileukin diftitox)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齊普(dilazep)、多西他賽(docetaxel)、二十二醇、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷、阿黴素、溴麥角環肽(bromocriptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT雙氯芬酸、干擾素a、道諾黴素、阿黴素、維甲酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表阿黴素(epirubicin)、依泊汀(epoetin) β、磷酸伊托泊苷、依西美坦、磺舒林酸(exisulind)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟達拉濱、福美坦(formestane)、福莫司汀、硝酸鎵、吉西他濱、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab zogamicin)、吉美拉西(gimeracil)/奧替拉西(oteracil)/替加氟組合、格列考平(glycopine)、戈舍瑞林、庚鉑(heptaplatin)、人類絨毛膜促性腺素、人類胎兒甲胎蛋白、伊班膦酸(ibandronic acid)、艾達魯比辛(咪喹莫特、干擾素α、干擾素α、天然、干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-N1、干擾素α-n3、干擾素α-1、干擾素α、天然、干擾素β、干擾素β-1a、干擾素β-1b、干擾素γ、天然干擾素γ-1a、干擾素γ-1b、介白素1β、碘苯胍、伊立替康、伊索拉定、蘭瑞肽(lanreotide)、LC 9018 (Yakult)、來氟米特(leflunomide)、來諾格司亭(lenograstim)、硫酸蘑菇多糖、來曲唑、白血球α干擾素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛鉑(lobaplatin)、洛尼達寧(lonidamine)、洛伐他汀(lovastatin)、馬索羅酚(masoprocol)、米拉索普(melarsoprol)、滅吐靈(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、錯配雙鏈RNA、丙脒腙、二溴衛矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone)+鎮痛新(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、尼魯米特(nilutamide)、那可汀(noscapine)、新穎紅血球生成刺激蛋白、NSC 631570奧曲肽(octreotide)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧沙特隆(osaterone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕米磷酸(pamidronic acid)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化干擾素α-2b、戊聚糖聚硫酸鈉、噴司他丁、皮西巴尼(picibanil)、吡柔比星、兔抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素α-2a、蔔吩姆鈉(porfimer sodium)、雷洛昔芬、雷替曲塞(raltitrexed)、雷布迪孟特(rasburiembodiment)、艾提膦酸(etidronate)錸Re 186、艾提膦酸RII、利妥昔單抗、羅莫肽(romurtide)、來昔屈南(lexidronam)釤(153 Sm)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃、索布佐生(sobuzoxane)、索納明(sonermin)、氯化鍶-89、蘇拉明(suramin)、他索爾明(tasonermin)、他紮羅汀(tazarotene)、替加氟、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙利度胺(thalidomide)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α、拓泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗(tositumomab)-碘131、曲妥珠單抗、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、腫瘤壞死因子α、天然、烏苯美司、膀胱癌疫苗、丸山疫苗(Maruyama vaccine)、黑色素瘤溶解疫苗、戊柔比星(valrubicin)、維替泊芬(verteporfin)、長春瑞濱、維如利金(virulizin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑來膦酸(zoledronic acid)；阿巴瑞克(abarelix)；AE 941 (Aeterna)、胺莫司汀、反義寡核苷酸、bcl-2 (Genta)、APC 8015 (Dendreon)、地西他濱(decitabine)、右旋胺格魯米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌、EL 532 (Elan)、EM 800 (Endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑(etanidazole)、芬維甲胺(fenretinide)、非格司亭SD01 (Amgen)、氟維司群(fulvestrant)、加洛他濱(galocitabine)、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因療法(Vical)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、二鹽酸組胺、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛馬司他(ilomastat)、IM 862 (Cytran)、介白素-2、艾潑昔芬(iproxifene)、LDI 200 (Milkhaus)、來立司亭(leridistim)、林妥珠單抗(lintuzumab)、CA 125 MAb (Biomira)、癌症MAb (Japan Pharmaceutical Development)、HER-2及Fc MAb (Medarex)、特應105AD7 MAb (CRC Technology)、特應CEA MAb (Trilex)、LYM-1-碘131 MAb (Techni clone)、多態性上皮黏蛋白-釔90 MAb (Antisoma)、馬立馬司他(marimastat)、美諾立爾(menogaril)、米土莫單抗(mitumomab)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MX 6 (Galderma)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、P 30蛋白、培維索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、卟啉黴素(porfiromycin)、普馬司他(prinomastat)、RL 0903 (Shire)、魯比替康(rubitecan)、賽特鉑(satraplatin)、苯乙酸鈉、司巴膦酸(sparfosic acid)、SRL 172 (SR Pharma)、SU 5416 (SUGEN)、TA 077 (Tanabe)、四硫鉬酸鹽、噻立拉斯汀(thaliblastine)、促血小板生成素、乙基初卟啉錫(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑色素瘤疫苗(New York University)、黑色素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑色素瘤溶瘤疫苗(New York Medical College)、病毒性黑色素瘤細胞溶解疫苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司撲達(valspodar)。
可與本發明化合物組合使用之治療劑之額外實例包括伊匹單抗(Yervoy®)；曲美木單抗；加利昔單抗(galiximab)；尼魯單抗，亦稱為BMS-936558 (Opdivo®)；派姆單抗(Keytruda®)；阿維魯單抗(Bavencio®)；AMP224；BMS-936559；MPDL3280A，亦稱為RG7446；MEDI-570；AMG557；MGA271；IMP321；BMS-663513；PF-05082566；CDX-1127；抗OX40 (Providence Health Services)；huMAbOX40L；阿塞西普(atacicept)；CP-870893；盧卡木單抗(lucatumumab)；達西珠單抗(dacetuzumab)；莫羅單抗(muromonab)-CD3；伊匹木單抗(ipilumumab)；MEDI4736 (Imfinzi®)；MSB0010718C；AMP 224；阿達木單抗(Humira®)；ado-曲妥珠單抗-美坦新(emtansine) (Kadcyla®)；阿柏西普(aflibercept) (Eylea®)；阿侖單抗(Campath®)；巴利昔單抗(basiliximab) (Simulect®)；貝利木單抗(belimumab) (Benlysta®)；巴利昔單抗 (Simulect®)；貝利木單抗(Benlysta®)；貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin) (Adcetris®)；卡那單抗(canakinumab) (Ilaris®)；培塞利珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)；達利珠單抗(Zenapax®)；達雷木單抗(daratumumab) (Darzalex®)；地諾舒單抗(denosumab) (Prolia®)；依庫珠單抗(eculizumab) (Soliris®)；依法利珠單抗(efalizumab) (Raptiva®)；吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin) (Mylotarg®)；戈利木單抗(golimumab) (Simponi®)；替伊莫單抗(Zevalin®)；英夫利昔單抗(infliximab) (Remicade®)；莫他珠單抗(motavizumab) (Numax®)；那他珠單抗(natalizumab) (Tysabri®)；奧濱妥珠單抗(obinutuzumab) (Gazyva®)；奧法木單抗(ofatumumab) (Arzerra®)；奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®)；帕利珠單抗(palivizumab) (Synagis®)；帕妥珠單抗(pertuzumab) (Perjeta®)；帕妥珠單抗(Perjeta®)；雷尼珠單抗(ranibizumab) (Lucentis®)；雷西巴庫單抗(raxibacumab) (Abthrax®)；托西珠單抗(tocilizumab) (Actemra®)；托西莫單抗；托西莫單抗-i-131；托西莫單抗與托西莫單抗-i-131 (Bexxar®)；優特克單抗(ustekinumab) (Stelara®)；AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG 655；AMG 706；AMG 745；及AMG 951。
在一些實施例中，與本發明化合物一起用於組合療法中之額外化合物係選自由以下組成之群CDK4/6抑制劑(例如阿貝西尼、帕博西尼或瑞博西尼)、KRAS:GDP G12C抑制劑(例如AMG 510、MRTX 1257)或其他突變Ras:GDP抑制劑、KRAS:GTP G12C抑制劑或其他突變Ras:GTP抑制劑、MEK抑制劑(例如瑞法替尼、司美替尼、曲美替尼或考比替尼)、SHP2抑制劑(例如TNO155、RMC-4630)、ERK抑制劑及RTK抑制劑(例如EGFR抑制劑)。在一些實施例中，SOS1抑制劑可與Ras抑制劑、SHP2抑制劑或MEK抑制劑組合使用。在一些實施例中，組合療法包括SOS1抑制劑、RAS抑制劑及MEK抑制劑。
在一些實施例中，與本發明化合物一起用於組合治療之額外化合物係選自由以下組成之群：ABT-737、AT-7519、卡非佐米、考比替尼、達努舍替(danusertib)、達沙替尼(dasatinib)、阿黴素、GSK-343、JQ1、MLN-7243、NVP-ADW742、太平洋紫杉醇、帕博西尼及伏拉塞替(volasertib)。在一些實施例中，與本發明化合物一起用於組合治療之額外化合物係選自由以下組成之群：來那替尼(neratinib)、阿昔替尼(acetinib)及逆轉素(reversine)。
視所治療之疾患而定，本文中所描述之化合物可與本文中所揭示之劑或其他適合之劑組合使用。因此，在一些實施例中，一或多種本發明化合物將與如本文中所描述之其他療法共同投與。當用於組合療法中時，本文中所描述之化合物可與第二劑同時或分開投與。此組合投與可包括以相同劑型同時投與兩種劑、以單獨劑型同時投與及分開投與。亦即，本文中所描述之化合物及本文中所描述之任何劑皆可共同調配於相同劑型中並同時投與。替代地，可同時投與本發明化合物及本文中所描述之任何療法，其中兩種劑皆存在於單獨調配物中。在另一替代方案中，可投與本發明化合物，繼之以本文中所描述之任何療法，或順序相反。在分開投與方案之一些實施例中，本發明化合物及本文中所描述之任何療法相隔數分鐘、相隔數小時或相隔數天投與。
在一些實施例中，組合治療方案採用兩種治療劑，一種為本發明化合物且第二種係選自本文中所描述之治療劑。在一些實施例中，組合治療方案採用三種治療劑，一種為本發明化合物且兩種係選自本文中所描述之治療劑。在一些實施例中，組合治療方案採用四種或更多種治療劑，一種為本發明化合物且三種係選自本文中所描述之治療劑。
在本文中所描述之任何方法的一些實施例中，第一療法(例如本發明化合物)及一或多種額外療法係同時或以任一順序相繼投與。該第一治療劑可在該一或多種額外療法前後多達1小時、多達2小時、多達3小時、多達4小時、多達5小時、多達6小時、多達7小時、多達8小時、多達9小時、多達10小時、多達11小時、多達12小時、多達13小時、14小時、多達16小時、多達17小時、多達18小時、多達19小時、多達20小時、多達21小時、多達22小時、多達23小時、多達24小時、或多達1-7天、1-14天、1-21天或1-30天立即投與。
本發明亦提供套組，其包括(a)包括本文中所描述之劑(例如本發明化合物)的醫藥組合物，及(b)具有執行任何本文中所描述之方法的說明書的包裝插頁。在一些實施例中，該套組包括(a)包括本文中所描述之劑(例如本發明化合物)的醫藥組合物，(b)一或多種額外療法(例如非藥物治療或治療劑)，及(c)具有執行任何本文中所描述之方法的說明書的包裝插頁。
由於本發明之一個態樣考慮用可分開投與之醫藥活性化合物之組合來治療疾病或與其相關之症狀，故本發明進一步係關於將單獨醫藥組合物組合為套組形式。該套組可包含兩種單獨的醫藥組合物：本發明化合物，及一或多種額外療法。該套組可包括含有該等單獨組合物之容器，諸如分配瓶或分配箔包。容器之其他實例包括注射器、盒及袋。在一些實施例中，該套組可包括關於使用單獨組分之指導。當單獨組分較佳以不同的劑型(例如經口及非經腸)投與時、以不同的劑量間隔投與時或當開處方之專業健康照護人士需要滴定組合之個別組分時，套組形式尤其有利。
在此組合療法部分中，關於所描述之劑，所有參考文獻皆以引用之方式併入，無論如此明確闡述與否。實例
藉由以下實例及合成實例進一步說明本發明，該等實例及合成實例不應被視為將本發明之範疇或精神限制於本文中所描述之特定程序。應理解，提供該等實例以說明某些實施例且不意欲藉此限制本發明之範疇。應進一步理解，在不背離本發明之精神及/或所附申請專利範圍之範疇的情況下，可訴諸于熟習此項技術者可想到之各種其他實施例、其修改形式及等效形式。
以下實例及本文中別處所使用之定義為：
BOP (苯并三唑-1-基)參(二甲基胺基)鏻
CH2 Cl2 ，DCM 亞甲基氯、二氯甲烷
ACN，CH3 CN，MeCN 乙腈
DAST 二乙胺基三氟化硫
DBU 二氮雜雙環十一烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DIPEA 二異丙基乙胺
DMA 二甲基乙醯胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DME 二甲醚
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
EtOAc 乙酸乙酯
h 小時
HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
H2 O 水
HOBt 羥基苯并三唑
HCl 鹽酸
K3 PO4 磷酸鉀(三元)
LHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鋰
mCPBA 間氯過氧苯甲酸
MeOH 甲醇
MsCl 甲磺醯氯
MTBE 甲基第三丁基醚
Na2 SO4 硫酸鈉
NBS N-溴丁二醯亞胺
NIS N-碘丁二醯亞胺
NMP N-甲基吡咯啶酮
rt 室溫
SmI2 碘化釤(II)
TEA 三乙胺
TES 三乙基矽烷
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMSCl 氯三甲基矽烷
XPhos 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯
實例 1 ： (R )-4-((1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基 -6-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2052
步驟 1
向4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-6-溴-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(50 mg，113 µmol)於二噁烷(1 ml)及H2 O (0.2 ml)中之混合物中添加K2 CO3 (47 mg，339 µmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(38 mg，124 µmol)及Pd(PPh3 )4 (肆(三苯基膦)鈀(0)，13 mg，11 µmol)。在100℃下在N2 下將混合物加熱3小時。冷卻至室溫之後，過濾混合物並且在減壓下移除溶劑，得到4-[4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，81%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C27 H32 F3 N6 O3 計算值：545.2；實驗值545.2。步驟 2
向4-[4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，92 µmol)於MeOH (1 ml)中之混合物中添加HCl/MeOH (4 M，23 µl)。在室溫下將混合物攪拌1小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(38 mg，91%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C22 H24 F3 N6 O計算值：445.2；實驗值445.2；1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.50 (q,J =6.8 Hz, 1H), 3.82 (d,J =2.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.60 (d,J =7.1 Hz, 3H)。
以類似於實例1之方式合成表1中所示之以下實例1-1至實例1-33。表 1. 實例 1-1 至實例 1-33
實例編號 結構 質量實驗值
1-1
Figure 02_image697
 416.5
1-2
Figure 02_image701
 430.2
1-3
Figure 02_image705
 430.5
1-4
Figure 02_image2057
 430.7
1-5
Figure 02_image713
 431.4
1-6   
Figure 02_image717
 431.5
1-7
Figure 02_image721
 431.6
1-8
Figure 02_image725
 444.2
1-9
Figure 02_image729
 444.4
1-10
Figure 02_image733
 458.2
1-11
Figure 02_image737
 468.2
1-12
Figure 02_image741
 468.2
1-13
Figure 02_image745
 472.4
1-14
Figure 02_image749
 472.5
1-15
Figure 02_image753
 472.5
1-16
Figure 02_image757
 472.5
1-17
Figure 02_image761
 479.0
1-18
Figure 02_image765
 482.2
1-19
Figure 02_image769
 486.2
1-20
Figure 02_image773
 486.3
1-21
Figure 02_image777
 486.5
1-22   
Figure 02_image781
 486.5
1-23
Figure 02_image785
 488.2
1-24
Figure 02_image789
 490.2
1-25
Figure 02_image793
 493.5
1-26
Figure 02_image797
 500.3
1-27
Figure 02_image801
 512.6
1-28
Figure 02_image805
 432.4
1-29
Figure 02_image809
 433.5
1-30
Figure 02_image813
 433.5
1-31
Figure 02_image817
 446.7
1-32
Figure 02_image821
 477.3
1-33
Figure 02_image825
 477.1
實例 2 ： (R )-4-((1-(3-(1,1- 二氟 -2- 羥基乙基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2088
步驟 1
向6-溴-4-羥基-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(430 mg，1.68 mmol)及2-[3-[(1R )-1-胺基乙基]苯基]-2,2-二氟-乙醇(507 mg，2.52 mmol)於DMF (10 ml)中之溶液中添加BOP (1.11 g，2.52 mmol)及DBU (760 µl, 5.04 mmol)。在25℃下將混合物攪拌16小時。添加水並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，並且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物，得到6-溴-4-[[(1R )-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(190 mg，26%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C18 H17 BrF2 N4 O2 計算值：439.1；實驗值439.2。步驟 2
在160℃下，在氮氣下將6-溴-4-[[(1R )-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200 mg，455 µmol)、嗎啉(2.89 ml，33 mmol)及DIEA (2.86 ml，16.4 mmol)之混合物攪拌12小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-6-嗎啉基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(16 mg，8%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C22 H26 F2 N5 O3 計算值：446.2；實驗值446.3；1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 8.25 (s, 1H) 7.59 (s, 1H) 7.54 (d,J = 8 Hz, 2H) 7.4 (m, 2H) 5.59 (m, 1H) 3.88 (m, 6H) 3.73 (s, 3H) 3.2 (d,J = 2.08Hz, 4H) 1.66 (d, J = 7.09 Hz, 3H)。
以類似於實例2之方式合成表2中所示之以下實例2-1至實例2-5。表 2. 實例 2-1 至實例 2-5
實例編號 結構 質量實驗值
2-1
Figure 02_image833
 448.0
2-2
Figure 02_image837
 454.2
2-3
Figure 02_image841
 460.2
2-4
Figure 02_image845
 461.0
2-5
Figure 02_image849
 475.0
實例 3 ： (R )-4-((1-(3-(1,1- 二氟 -2- 羥基乙基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,8- 二甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2095
步驟 1
向6-溴-4-羥基-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.1 g，4.07 mmol)於DMF (10 ml)中之溶液中添加BOP (2.81 g，6.35 mmol)、2-[3-[(1R )-1-胺基乙基]苯基]-2,2-二氟-乙醇(1.64 g，8.15 mmol)及DBU (1.84 ml，12.22 mmol)。在20℃下將反應物攪拌12小時。添加水並且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，用無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠層析純化粗殘餘物，得到6-溴-4-[[(1R )-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.4 g，76 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.71 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.53 (d,J = 8 Hz, 1 H) 7.43 - 7.36 (m, 2 H) 5.60 - 5.55 (m, 1 H) 3.91 -3.84 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 1.62 (d,J = 8 Hz, 3 H)。步驟 2
在N2 下向6-溴-4-[[(1R )-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.2 g，441 µmol)於DME (2 ml)中之溶液中添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(139 mg，662 µmol)、H2 O (0.4 ml)、Na2 CO3 (94 mg，882 µmol)及Pd(PPh3 )4 (肆(三苯基膦)鈀(0)，51 mg，44 µmol)。在90℃下將混合物攪拌2小時。添加水並且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，用無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]胺基]-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.03 g，15%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C24 H27 F2 N4 O3 計算值：457.2；實驗值457.3；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.16 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.54 (d,J = 8 Hz, 1 H) 7.43 - 7.37 (m, 2 H) 6.46 (s, 1 H) 5.68 - 5.62 (m, 1 H) 4.33 - 4.29 (m, 2 H) 3.94 -3.83 (m, 4 H) 3.69 (s, 3 H) 2.59 - 2.53 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 1.63 (d,J = 4 Hz, 3 H)。實例 4 ： (R )-4-((1-(3-(1,1- 二氟 -2- 羥基乙基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-2,8- 二甲基 -6-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2097
步驟 1
在25℃下，在N2 下向6-溴-4-[[(1R )-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.2 g，441 µmol)於DME (2 ml)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(205 mg，662 µmol)、H2 O (0.4 ml)、Na2 CO3 (94 mg，882 µmol)及Pd(PPh3 )4 (肆(三苯基膦)鈀(0)，51 mg，44 µmol)。在90℃下將反應物攪拌2小時。添加水並且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，並且用無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠層析純化粗殘餘物，得到4-[4-[[(1R )-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.2 g，82%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.14 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.54 (d,J = 8 Hz, 2 H) 7.43 - 7.37 (m, 2 H) 6.27 (s, 1 H) 5.67 - 5.57 (m, 1 H) 4.08 (d,J = 8 Hz, 2 H) 3.93 -3.80 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.64 -3.58 (m, 2 H) 2.57 - 2.51 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 1.63 (d,J = 8 Hz, 3 H) 1.49 (s, 9 H)。步驟 2
Figure 02_image2099
在20℃下將4-[4-[[(1R )-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.1 g，180 umol)溶解於HCl/MeOH (5 ml)中，並且在20℃下將反應物攪拌0.5小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(30 mg，35%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C24 H28 F2 N5 O2 計算值：456.2；實驗值456.2；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.54 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.55 (d,J = 8 Hz, 1 H) 7.47 - 7.36 (m, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 5.72 - 5.60 (m, 1 H) 3.92 -3.80 (m, 4 H) 3.70 (s, 3 H) 3.38 -3.46 (m, 2 H) 2.77 - 2.87 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 1.64 (d,J = 4 Hz, 3 H)。實例 5 ： (R )-6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-8- 甲基 -4-((1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2101
步驟 1
向6-溴-4-羥基-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(987 mg，3.86 mmol)、(1R )-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙胺(663 mg，3.50 mmol)於DMF (9.6 ml)中之溶液中添加DBU (2.11 ml，14.02 mmol)及BOP (2.33 g，5.26 mmol)。在25℃下將混合物攪拌0.5小時。添加水並且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，並且用Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，並藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到6-溴-8-甲基-4-[[(1R )-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(107 mg，7%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ = 8.82 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 7.63 - 7.73 (m, 2 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 5.58 (q, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 1.64 (d,J = 4.00 Hz, 3 H)。步驟 2
向6-溴-8-甲基-4-[[(1R )-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(38 mg，89 µmol)及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(28 mg，133 µmol)於DME (0.7 ml)及水(0.13 ml)中之混合物中添加Pd(PPh3 )4 (肆(三苯基膦)鈀(0)，21 mg，17.79 µmol)、Na2 CO3 (28 mg，266 µmol)。在85℃下將混合物攪拌1小時。冷卻至室溫之後，過濾反應混合物並藉由製備型HPLC加以純化，得到6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-8-甲基-4-[[(1R )-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(25.4 mg，23%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C22 H22 F3 N4 O2 計算值：431.2；實驗值；431.2；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.32 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 5.58 - 5.64 (m, 1 H) 4.32-4.34 (q, 2 H) 3.92-3.94 (t,J =8.00 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 2.52-2.62 (dd, 2 H)1.65 (d,J =8.00 Hz, 3 H)。實例 6 ： 4-[[(1R )-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-2,8- 二甲基 -6-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶并 [2,3-d ] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2103
步驟 1
在室溫下向6-氯-N2 -二甲基-嘧啶-4-胺(6.0 g，38 mmol)於DMF (60 ml)中之混合物中添加NBS (8.13 g，45.7 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，隨後用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，用無水Na2 SO4 乾燥並過濾。在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物，得到5-溴-6-氯-N 2-二甲基-嘧啶-4-胺(7 g，78%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.44 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 2.87 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H)。步驟 2
合併5-溴-6-氯-N 2-二甲基-嘧啶-4-胺(4.0 g，16.9 mmol)、TEA (5.9 ml，42.3 mmol)、丙-2-烯酸丁酯(24.1 ml，169.1 mmol)及Pd(PPh3 )4 (肆(三苯基膦)鈀(0)，1.95 g，1.69 mmol)之混合物，並加熱至140℃後維持36小時。添加H2 O並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，用無水Na2 SO4 乾燥並過濾。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到(E )-3-[4-氯-2-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-5-基]丙-2-烯酸酯(0.35 g，7%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C13 H19 ClN3 O2 計算值：284.1；實驗值284.1；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.58 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.75 -1.63 (m, 2H), 1.53 -1.35 (m, 2H), 0.97 (t,J = 16.0 Hz, 3H)。步驟 3
向(E )-3-[4-氯-2-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-5-基]丙-2-烯酸丁酯(0.35 g，1.23 mmol)於MeOH (5 ml)中之混合物中添加NaOMe (200 mg，3.7 mmol)。將混合物加熱至60℃並攪拌2小時。添加NH4 Cl水溶液，在減壓下移除溶劑，且藉由製備型TLC純化粗殘餘物，得到4-甲氧基-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(0.15 g，59%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。步驟 4
在室溫下向4-甲氧基-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(0.15 g，0.73 mmol)於DMF (1 ml)中之混合物中添加NBS (130 mg，0.73 mmol)。將混合物加熱至50℃並攪拌2小時。將混合物傾入冷H2 O中並攪拌5分鐘，過濾出現之沈澱物並在真空下乾燥濾餅，得到6-溴-4-甲氧基-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(0.12 g，58%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C10 H11 BrN3 O2 計算值：284.0；實驗值284.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.43 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。步驟 5
在0℃下向6-溴-4-甲氧基-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(120 mg，0.42 mmol)於DCM (1 ml)中之混合物中添加BBr3 (204 µl，2.11 mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌12小時，隨後傾入經冷卻(0℃) Na2 CO3 水溶液中並過濾出現之沈澱物，得到6-溴-4-羥基-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(0.14 g)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.41 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。步驟 6
攪拌6-溴-4-羥基-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(0.2 g，0.74 mmol)及Ph3 P (583 mg，2.22 mmol)於DCE (5 ml)中之混合物，直至該混合物變得澄清，隨後添加CCl4 (285 µl, 2.96 mmol)。將混合物加熱至70℃並攪拌2.5小時，隨後在減壓下濃縮溶劑並藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到6-溴-4-氯-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(50 mg，23%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.55 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。步驟 7
向6-溴-4-氯-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(0.05 g，0.17 mmol)於t -BuOH (0.5 ml)中之混合物中添加DIPEA (302 µl，1.73 mmol)及3-[(1R )-1-胺基乙基]-5-(三氟甲基)苯胺(43 mg，0.21 mmol)。在捲曲小瓶中將混合物加熱至100℃並攪拌2小時，隨後在減壓下濃縮溶劑並藉由製備型TLC純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-6-溴-2-甲基-8H -吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(0.03 g，39%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.77 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.58 (d,J = 8.0 Hz, 3H)。步驟 8
在N2 氛圍下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(31 mg，1.0 mmol)於DME (0.5 ml)中之混合物中添加4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-6-溴-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(0.03 g，66 µmol)、Na2 CO3 (14 mg，0.13 mmol)、H2 O (0.1 ml)及Pd(PPh3 )4 (肆(三苯基膦)鈀(0)，7.6 mg，6.6 µmol)。將混合物加熱至85℃並攪拌2小時，隨後在減壓下濃縮溶劑且藉由製備型TLC純化殘餘物，得到4-[4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(40 mg)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.16 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.58 - 5.49 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.58 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H)。步驟 9
將4-[4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(30 mg，54 µmol)於4 M HCl/MeOH (3 ml)中之混合物脫氣，隨後在室溫下保持15分鐘。在減壓下濃縮溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈甲酸鹽形式之4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(8 mg，30%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C23 H26 F3 N6 O計算值：459.2；實驗值459.2；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H) 2.83 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.60 (d,J = 8.0 Hz, 3H)。實例 7 ： (R )-4-((1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2,8- 二甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2105
步驟 1
向6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-胺(15 g，108 mmol)於ACN (150 ml)中之混合物中添加NIS (24 g，108 mmol)。在50℃下將混合物攪拌2小時。冷卻至室溫之後，添加過量Na2 SO3 水溶液並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，並且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到5-碘-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-胺(22 g，77%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C6 H8 IN3 O計算值：265.0；實驗值266.2。步驟 2
向5-碘-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-胺(20 g，75 mmol)及丙-2-烯酸丁酯(21.5 ml，151 mmol)於DMA (80 ml)中之混合物中添加參-鄰甲苯基磷烷(4.6 g，15 mmol)、TEA (42 ml，302 mmol)及Pd(OAc)2 (3.4 g，15 mmol)。將混合物加熱至100℃並且在N2 下攪拌10小時。冷卻至室溫之後，經由二氧化矽塞過濾反應物。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOA中且用10% LiCl水溶液繼之以水及鹽水進行洗滌。用EtOAc萃取水相，且用鹽水洗滌所合併之有機相並且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到(E )-3-(4-胺基-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)丙-2-烯酸丁酯(15 g，75%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C13 H19 N3 O3 計算值：265.1；實驗值266.3。步驟 3
向(E )-3-(4-胺基-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)丙-2-烯酸丁酯(15 g，57 mmol)於MeOH (20 ml)中之混合物中添加NaOMe (30.5 g，170 mmol)。將混合物加熱至90℃後維持1小時。冷卻至室溫之後，添加NH4 Cl水溶液且在減壓下濃縮混合物以移除大部分溶劑。藉由過濾收集沈澱物，用EtOAc洗滌且在真空下乾燥，得到4-甲氧基-2-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(9 g，83%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.84 (d,J = 8 Hz, 1 H) 6.41 (d,J = 8 Hz, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H)。步驟 4
向4-甲氧基-2-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(9 g，47 mmol)於DMF (80 ml)中之混合物中添加NBS (8.4 g，47 mmol)。將混合物加熱至50℃後維持2小時。冷卻至室溫之後，添加H2 O並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，用Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到6-溴-4-甲氧基-2-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(9 g，71%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.83 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H)。步驟 5
向6-溴-4-甲氧基-2-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1 g，3.7 mmol)於DMF (10 ml)中之混合物中添加K2 CO3 (1 g，7.4 mmol)及CH3 I (0.46 ml，7.4 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時。添加H2 O並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，並且用Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到6-溴-4-甲氧基-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.6 g，57%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.32 (s, 1 H) 4.06 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H)。步驟 6
將6-溴-4-甲氧基-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.6 g，2.1 mmol)於HBr (6 ml，33% AcOH溶液)中之混合物加熱至100℃後維持2小時。冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物且藉由過濾收集沈澱物。自EtOAc中再結晶之後，獲得6-溴-4-羥基-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.5 g，粗物質)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.80 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H)。步驟 7
向6-溴-4-羥基-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.1 g，0.37 mmol)及3-[(1R )-1-胺基乙基]-5-(三氟甲基)苯胺(151 mg，0.74 mmol)於DMF (1 ml)中之混合物中添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-參(二甲基胺基)鏻(255 mg，0.58 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜環庚三烯(167 µl, 1.1 mmol)。在室溫下將混合物攪拌3小時。添加水並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，並且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由製備型TLC純化殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-6-溴-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.15 g，89%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.91 (s, 1 H) 8.26 (d,J = 8 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 5.54 (s, 2 H) 5.50 - 5.39 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 1.50 (d,J = 8 Hz, 3 H)。步驟 8
向2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(104 mg，0.49 mmol)於DMA (1.5 ml)中之混合物中添加4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-6-溴-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.15 g，0.33 mmol)、Na2 CO3 (69 mg，0.66 mmol)、H2 O (0.3 ml)及Pd(PPh3 )4 (肆(三苯基膦)鈀(0)，38 mg，33 umol)。在90℃下在N2 下將混合物攪拌2小時。冷卻至室溫之後，添加水並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，並且用Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(30 mg，20%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C23 H25 F3 N5 O2 計算值：460.2；實驗值460.2；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.15 (s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 5.57 - 5.52 (m, 1 H) 4.34 - 4.29 (m, 2 H) 3.93 -3.90 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 2.59 - 2.52 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 1.59 (d,J = 8 Hz, 3 H)。實例 8 ： (R )-4-((1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 甲基 -6-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2107
步驟 1
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(73 mg，0.25 mmol)於DME (1 ml)中之混合物中添加4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-6-溴-2-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.07 g，0.16 mmol)、Na2 CO3 (34 mg，0.32 mmol)、H2 O (0.2 ml)及Pd(PPh3 )4 (肆(三苯基膦)鈀(0)，18 mg，16 µmol)。在90℃下在N2 下將混合物攪拌2小時。冷卻至室溫之後，添加H2 O並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，並且用Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到4-[4-[[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-7-側氧基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(30 mg，35%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.17 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.44 - 6.38 (m, 1 H) 5.56 - 5.51 (m, 1 H) 4.12 - 4.05 (m, 2 H) 3.64 -3.59 (m, 2 H) 2.58 - 2.52 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 1.58 (d,J = 4 Hz, 3 H) 1.48 (d,J = 4 Hz, 9 H)。步驟 2
向4-[4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-7-側氧基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(30 mg，55 µmol)於MeOH (2 ml)中之混合物中添加Pd/C (0.01 g)。在室溫下，在H2 (15 psi)下將混合物攪拌1小時。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑，得到4-[4-[[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-7-側氧基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(20 mg，66%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C27 H34 F3 N6 O3 計算值：547.3；實驗值547.3。步驟 3
在室溫下將4-[4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-7-側氧基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(30 mg，55 µmol)於HCl/MeOH (2 ml)中之混合物攪拌20分鐘。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-(4-哌啶基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(9 mg，37%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C22 H26 F3 N6 O計算值：447.2；實驗值447.2；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.51 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 6.97 - 6.95 (m, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 5.60 - 5.54 (m, 1 H) 3.52 (d,J = 12 Hz, 2 H) 3.21 -3.12 (m, 2 H) 3.10 -3.01 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.18 (d,J = 12 Hz, 2 H) 1.99 -1.84 (m, 2 H) 1.61 (d,J = 8 Hz, 3 H)。
以類似於實例8之方式合成表3中所示之以下實例8-1至實例8-17及實例1-28至實例1-31。表 3. 實例 8-1 至實例 8-17 及實例 1-28 至實例 1-31
實例編號 結構 質量實驗值
8-1
Figure 02_image877
 448.4
8-2
Figure 02_image881
 460.6
8-3
Figure 02_image885
 474.5
8-4
Figure 02_image889
 478.4
8-5
Figure 02_image893
 481.4
8-6
Figure 02_image897
 482.3
8-7
Figure 02_image901
 484.3
8-8
Figure 02_image905
 488.5
8-9
Figure 02_image909
 488.5
8-10
Figure 02_image913
 490.5
8-11
Figure 02_image917
 495.1
8-12
Figure 02_image921
 495.4
8-13
Figure 02_image925
 496.6
8-14
Figure 02_image929
 502.5
8-15
Figure 02_image933
 510.5
8-16
Figure 02_image937
 514.5
8-17
Figure 02_image941
 528.5
1-28
Figure 02_image805
 432.4
1-29
Figure 02_image809
 433.5
1-30
Figure 02_image813
 433.5
1-31
Figure 02_image817
 446.7
實例 9 ： (R )-4-((1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 甲基 -6-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2130
步驟 1
在室溫下將4-[4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-7-側氧基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.15 g，0.28 mmol)於HCl/MeOH (5 ml)中之混合物攪拌0.5小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(20 mg，15%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C22 H24 F3 N6 O計算值：445.2；實驗值445.2；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.53 (S, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 6.94 (d,J = 4 Hz, 2 H) 6.80 (s, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 5.59 - 5.53 (m, 1 H) 3.83 (s, 2 H) 3.45 -3.39 (m, 2 H) 2.86 - 2.78 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 1.60 (d,J = 8 Hz, 3 H)。實例 10 ： 2,8- 二甲基 -6-( 嗎啉 -4- 基 )-4-[[(1R )-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2132
步驟 1
向2-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]胺基乙酸酯(2.1 g，10.35 mmol)及三乙胺(2.16 ml，15.53 mmol)於甲醇(43 ml)中之攪拌溶液中添加4-氯-2-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-5-甲醛(1.9 g，10.40 mmol)，且在室溫下將混合物攪拌48小時。添加乙酸(2.96 ml，51.80 mmol)且在50℃下將混合物攪拌30分鐘。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑。用EtOAc稀釋殘餘物，用水萃取，且用Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到6-胺基-4-氯-2,8-二甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.50 g，65%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C9 H10 ClN4 O計算值：225.1；實驗值225.1。步驟 2
向6-胺基-4-氯-2,8-二甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(500 mg，2.23 mmol)於NMP (15.0 ml)中之溶液中添加2-溴乙醚(560 µl，4.50 mmol)及DIPEA (1.94 ml，11.13 mmol)。在密封管中在150℃下將反應物攪拌18小時。冷卻至室溫之後，添加鹽水並且用EtOAc萃取混合物。使所合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱層析純化所得殘餘物，得到4-氯-2,8-二甲基-6-(嗎啉-4-基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(285 mg，43%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )：δ 6.97 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 2.64 (s, 3H)。步驟 3
使4-氯-2,8-二甲基-6-(嗎啉-4-基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(287 mg，0.98 mmol)及(1R )-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(220 mg，0.98 mmol)懸浮於丙-2-醇(11 ml)中。添加三乙胺(408 µl，2.90 mmol)，並且將混合物加熱至100℃後維持16小時。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑。用EtOAc稀釋殘餘物，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到2,8-二甲基-6-(嗎啉-4-基)-4-{[(1R )-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基}-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(150 mg，34%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C22 H25 F3 N5 O計算值：448.2；實驗值447.9；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )：δ 8.07 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.63 (q,J = 7.3 Hz, 1H), 3.77 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.15 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.61 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。實例 11 ： 8- 環丙基 -6-( 嗎啉 -4- 基 )-4-{[(1R )-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2134
步驟 1
在氬氣氛圍下向4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(3.0 g，16.95 mmol)於DCM (170 ml)中之溶液中添加環丙胺(1.29 ml，18.65 mmol)及三乙胺(3.54 ml，25.40 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。用DCM稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑，得到4-氯-6-(環丙基胺基)嘧啶-5-甲醛(3.90 g，100%產率)，不進行進一步純化便用於下一步驟。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C8 H9 ClN3 O計算值：198.1；實驗值198.1。步驟 2
向2-[(Z )-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]胺基]乙酸酯(2.5 g，12.06 mmol)及三乙胺(2.52 ml，18.10 mmol)於MeOH (50.0 ml)中之攪拌溶液中添加4-氯-6-(環丙基胺基)嘧啶-5-甲醛(2.4 g，12.10 mmol)。在室溫下將混合物攪拌48小時。添加乙酸(3.45 ml，60.30 mmol)且在50℃下將混合物攪拌30分鐘。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑。用EtOAc稀釋殘餘物且用水洗滌，用Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱層析純化粗殘餘物，得到6-胺基-4-氯-8-環丙基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.44 g，50%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C9 H10 ClN4 O計算值：237.1；實驗值237.1。步驟 3
向6-胺基-4-氯-8-環丙基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(500 mg，2.11 mmol)於NMP (15.0 ml)中之溶液中添加2-溴乙醚(530 µl，4.20 mmol)及DIPEA (1.84 ml，10.56 mmol)。在密封管中在150℃下將反應混合物攪拌18小時。冷卻至室溫之後，添加鹽水並且用EtOAc萃取混合物。用Na2 SO4 乾燥有機相且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱層析純化粗殘餘物，得到4-氯-8-環丙基-6-(嗎啉-4-基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(157 mg，24%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C14 H16 ClN4 O2 計算值：307.1；實驗值306.9。步驟 4
將4-氯-8-環丙基-6-(嗎啉-4-基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(156 mg，0.51 mmol)、(1R )-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(115 mg，0.51 mmol)及三乙胺(213 µl，1.50 mmol)溶解於丙-2-醇(5.8 ml)中。將混合物加熱至100℃後維持48小時。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑。用EtOAc稀釋殘餘物，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到8-環丙基-6-(嗎啉-4-基)-4-{[(1R )-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基}-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(95 mg，41%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C23 H25 F3 N5 O2 計算值：460.2；實驗值459.9；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )：δ 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 5.59 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.22 -3.07 (m, 4H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.21 -1.02 (m, 2H), 0.84 - 0.50 (m, 2H)。
以類似於實例11之方式合成表4中所示之以下實例11-1至實例11-4。表 4. 實例 11-1 至實例 11-4
實例編號 結構 質量實驗值
11-1
Figure 02_image957
 475.0
11-2
Figure 02_image961
 498.8
11-3
Figure 02_image965
 504
11-4
Figure 02_image969
 530.1
實例 12 ： 4-{[(1R )-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -6-( 嗎啉 -4- 基 )-7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2140
步驟 1
將三乙胺(3.02 ml，21.72 mmol)、2-[(Z)-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]胺基]乙酸酯(3.0 g，14.48 mmol)及4-氯-6-(甲基胺基)嘧啶-5-甲醛(2.5 g，14.50 mmol)溶解於MeOH (60 ml)中。在室溫下將混合物攪拌48小時。添加乙酸(4.14 ml，72.40 mmol)且在50℃下將混合物攪拌30分鐘。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑。用EtOAc稀釋殘餘物，用水洗滌，且用Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到6-胺基-4-氯-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.84 g，60%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。步驟 2
將DIPEA (2.48 ml，14.24 mmol)、2-溴乙醚(0.72 ml，5.70 mmol)及6-胺基-4-氯-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(600 mg，2.85 mmol)溶解於NMP (18.0 ml)中。在密封管中在150℃下將混合物攪拌18小時。冷卻至室溫之後，添加鹽水並且用EtOAc萃取混合物。使所合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱層析純化粗殘餘物，得到4-氯-8-甲基-6-(嗎啉-4-基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(356 mg，45%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.77 -3.75 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.31 -3.20 (m, 4H)。步驟 3
將4-氯-8-甲基-6-(嗎啉-4-基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(350 mg，1.25 mmol)、3-[(1R )-1-胺基乙基]-5-(三氟甲基)苯胺鹽酸鹽(300 mg，1.25 mmol)及三乙胺(521 µl，3.74 mmol)溶解於丙-2-醇(15 ml)中。將混合物加熱至100℃後維持16小時。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑。用EtOAc稀釋殘餘物，用水及鹽水洗滌，並且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到4-{[(1R )-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基}-8-甲基-6-(嗎啉-4-基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(74 mg，54%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C21 H24 F3 N6 O2 計算值：449.2；實驗值449.1；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )：δ 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 5.60 - 5.52 (m, 2H), 5.46 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 3.78 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.22 -3.12 (m, 4H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。實例 13 ： 8- 甲基 -6-( 嗎啉 -4- 基 )-4-{[(1R )-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]- 乙基 ] 胺基 }-7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2142
步驟 1
使4-氯-8-甲基-6-(嗎啉-4-基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(187 mg，0.66 mmol)、三乙胺(278 µl，1.99 mmol)及(1R )-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(150 mg，0.66 mmol)懸浮於丙-2-醇(7.5 ml)中。將混合物加熱至100℃後維持16小時。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑。用EtOAc稀釋殘餘物，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到8-甲基-6-(嗎啉-4-基)-4-{[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基]胺基}-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(46 mg，16%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C21 H23 F3 N5 O2 計算值：434.2；實驗值433.7；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )：δ 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.61 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.19 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。實例 14 ： 4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-6-(1- 甲磺醯基 -3- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-8- 甲基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2144
步驟 1
在N2 氛圍下向3-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1 g，4.14 mmol)及碘化銅(I) (78.8 mg，414 µmol)於5 mL THF中之溶液中添加氯三甲基矽烷(8.28 mL，8.28 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘之後，將混合物冷卻至-15℃，隨後在30分鐘內逐滴添加甲基溴化鎂溶液(2.89 mL，8.69 mmol)。在室溫下將所得溶液再攪拌2小時，隨後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用MTBE稀釋混合物。分離有機層且用MTBE萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機層，並且經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(782.3 mg，73.7%)。LCMS (ESI) m/z：[M + H] C13 H23 NO4 計算值：257.2；實驗值257.4。步驟 2
將3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.94 mmol)、LHMDS (324 mg，1.94 mmol)及3A分子篩添加至THF並攪拌10分鐘。將4-氯-6-(甲基胺基)嘧啶-5-甲醛(221 mg，1.29 mmol)溶解於最低量之DMF中並逐滴添加。在室溫下將反應物攪拌3小時。用NH4 Cl淬滅反應物且用MTBE萃取。合併有機層且用水及鹽水洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到3-(4-氯-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(76.8 mg，16%)。LCMS (ESI) m/z：[M + H] C17 H21 ClN4 O3 計算值：364.1；實驗值364.4。步驟 3
使(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺(59.5 mg，315 µmol)及3-{4-氯-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基}-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(76.8 mg，210 µmol)懸浮於DMF (3 mL)中。添加DIPEA (109 µL，630 µmol)。在室溫下將反應物攪拌隔夜。用H2 O稀釋反應混合物，且用EtOAc洗滌。合併有機層，且用水及鹽水洗滌，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗物質，得到(R )-3-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(20.8 mg，19%)。LCMS (ESI) m/z：[M + H] C26 H30 F3 N5 O3 計算值：518.2；實驗值518.6。步驟 4
將3-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(20.8 mg，40.1 µmol)溶解於DCM (3 mL)中，繼而添加TFA (15.3 µL，200 µmol)，在室溫下將反應物攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，且粗產物未經進一步純化便使用。LCMS (ESI) m/z：[M + H] C21 H22 F3 N5 O計算值：417.2；實驗值418.5。步驟 5
將4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-6-(3-甲基氮雜環丁-3-基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮三氟乙酸(21.3 mg，40.0 µmol)溶解於DCM (2 mL)中，繼而添加TEA (16.6 µL，120 µmol)及甲磺醯氯(3.70 µL，48.0 µmol)。在室溫下將反應物攪拌4小時。用水及鹽水洗滌混合物，隨後經Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(1-甲磺醯基-3-甲基氮雜環丁-3-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(6.90 mg，34.8%)。LCMS (ESI) m/z：[M + H] C22 H24 F3 N5 O3 S計算值：496.2；實驗值496.5。1 H NMR (500 MHz,三氯甲烷 -d ) δ 8.47 (s, 1H), 7.55 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 5.67 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 3.96 -3.91 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.73 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。實例 15 ： 6-(1- 乙醯基 -4- 哌啶基 )-4-[[(1R )-1-[3- 胺基 -2- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-8- 甲基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2146
步驟 1
在25℃下向2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(2 g，9.61 mmol)與HNO3 (10 mL)之混合物中添加H2 SO4 (2.5mL)。在75℃下將混合物攪拌1小時，隨後添加至冰水並攪拌10分鐘。添加EtOAc且藉由添加NaHCO3 將pH調節至2-3。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機層，用無水Na2 SO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到2-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.3 g，94.56%產率)。1 H NMR (DMSO-d 6 ， 400 MHz) δ ppm 14.28 (s, 1 H), 8.71 (dd,J = 5.8, 2.2 Hz, 1 H), 8.46 (dd,J = 5.4, 2.2 Hz, 1 H)。步驟 2
向2-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2 g，7.90 mmol)於EtOH (9.6 mL)及H2 O (4.8 mL)中之溶液中添加鐵粉(1.32 g，23.71 mmol)及NH4 Cl (211.34 mg，3.95 mmol)。在90℃下將混合物攪拌1小時，隨後傾入冰水中。過濾之後，用EtOAc萃取濾液，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到3-胺基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(2 g，粗物質)。該物質未經進一步純化便使用。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C8 H5 F4 NO2 計算值：224.0；實驗值224.1。步驟 3
在0℃下向3-胺基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.76 g，7.89 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (1.10 mL，7.89 mmol)及乙酸乙醯酯(2.59 mL，27.61 mmol)。使反應混合物升溫至25℃並攪拌3小時。用水稀釋反應物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到3-乙醯胺基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.2 g，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C10 H7 F4 NO3 計算值：266.0；實驗值266.1。步驟 4
在0℃下向3-乙醯胺基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.2 g，4.53 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(485.58 mg，4.98 mmol)、HOBt (733.81 mg，5.43 mmol)、EDCI (1.04 g，5.43 mmol)及TEA (1.89 mL，13.58 mmol)。使混合物升溫至25℃並攪拌2小時。用冰水稀釋反應混合物並過濾。用EtOAc萃取濾液，用無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到3-乙醯胺基-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(785 mg，56.28%產率)。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400MHz) δ ppm = 8.55 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。步驟 5
在0℃下向3-乙醯胺基-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(785 mg，2.55 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加LHMDS (1 M THF溶液，2.55 mL，2.55 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘，隨後添加3 M MeMgBr/THF (2.55 mL，7.65 mmol)。使反應混合物升溫至25℃並攪拌30分鐘。用H2 O淬滅反應物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到N-[3-乙醯基-2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(510 mg，76.09%產率)。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ ppm = 8.62 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H)。步驟 6
向N-[3-乙醯基-2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(510 mg，1.94 mmol)及(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(281.83 mg，2.33 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加Ti(OEt)4 (1.21 mL，5.81 mmol)。在90℃下將混合物攪拌3小時。將反應物冷卻至0℃，隨後向溶液中添加MeOH (78.42 µL，1.94 mmol)及LiBH4 (42.21 mg，1.94 mmol)。在0℃下將反應物攪拌1小時，隨後用冰水稀釋並過濾。用EtOAc萃取濾液，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到N-[3-[(1R )-1-[[(R )-第三丁基亞磺醯基]胺基]乙基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(150 mg，20.17%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C15 H21 F4 N2 O2 S計算值：369.1；實驗值369.1。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400MHz) δ ppm = 8.29-8.38 (m, 1H), 7.62 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.2 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.53 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H)。步驟 7
向N-[3-[(1R )-1-[[(R )-第三丁基亞磺醯基]胺基]乙基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(150 mg，407 µmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加4 M HCl/MeOH (1.63 mL，6.52 mmol)。在25℃下將溶液攪拌2小時。隨後使用NaOH/MeOH溶液將pH調節至約8，並過濾混合物。在減壓下移除溶劑且用DCM/MeOH (10:1)洗滌殘餘物，過濾並且在減壓下移除溶劑，得到3-[(1R )-1-胺基乙基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(110 mg，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C9 H11 F4 N2 計算值：223.1；實驗值223.0。步驟 8
向3-[(1R )-1-胺基乙基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(110 mg，495.09 µmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-羥基-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(149.68 mg，495.09 µmol)、BOP (350.35 mg，792.14 µmol)及DBU (223.87 µL，1.49 mmol)。隨後在25℃下將混合物攪拌3小時。用飽和NaHCO3 稀釋反應物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[3-胺基-2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(24.5 mg，9.47%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C24 H27 F4 N6 O2 計算值：507.2；實驗值507.3。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400MHz) δ ppm = 8.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.98 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.71-5.80 (m, 1H), 4.67-4.78 (m, 1H), 4.07 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.13-3.28 (m, 2H), 2.67-2.83 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.92-2.06 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 5H)。實例 16 ： 4-[[(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-2,8- 二甲基 -6-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2148
步驟 1
向(Ir(dF(CF3 )ppy)2 (dtbbpy))PF6 (1.27 mg，1.13 µmol)、6-溴-4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(50 mg，113.32 µmol)、3-溴氧雜環丁烷(23.28 mg，169.97 µmol)、4-第三丁基-2-(4-第三丁基-2-吡啶基)吡啶(304.14 ug，1.13 µmol)及雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷(34.96 µL，113.32 µmol)於DME (2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(5.43 mg，226.63 µmol)及1,2-二甲氧基乙烷二氯鎳(248.98 µg，1.13 µmol)。藉由用氮氣吹掃10分鐘將溶液脫氣。攪拌反應物且用34 W藍色LED燈照射16小時。在減壓下移除溶劑，濃縮且藉由製備型HPLC加以純化，得到4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-6-(氧雜環丁-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2 mg，4.08%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C21 H22 F3 N4 O2 計算值：419.16；實驗值419.2。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.32 (s, 1 H) 7.59 (t,J = 8.0 Hz, 1 H) 7.47(t,J = 6.0 Hz, 1 H) 7.23 (t,J = 6.0 Hz, 1 H) 7.02 (t,J = 54 Hz, 1 H) 5.83 - 5.77 (m, 1 H) 5.08 - 5.04 (m, 2 H) 4.88 (d,J = 8 Hz, 2 H) 4.47 - 4.39 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 1.66 (d,J = 8.0 Hz 3 H)。實例 17 ： 6-(1- 乙醯基 -4- 哌啶基 )-4-[[(1R )-1-[4- 胺基 -6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ] 胺基 ]-8- 甲基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2150
步驟 1
向2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶(2 g，6.51 mmol)及(4-甲氧基苯基)甲胺(841.89 µL，6.51 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (4.24 g，13.01 mmol)及Pd(dppf)Cl2 .DCM (265.63 mg，325.27 µmol)。在100℃下，在氮氣下將混合物攪拌3小時。用水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(1.7 g，82.51%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C14 H13 ClF3 N2 O計算值：317.1；實驗值317.1。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.26 (d,J = 8.60 Hz, 2 H) 6.93 - 6.88 (m, 3 H) 6.65 (s, 1 H) 4.32 (s, 2 H) 3.78 (s, 3 H)。步驟 2
向2-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(1.1 g，3.47 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5.28 mL，15.63 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加TEA (2.42 mL，17.37 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (487.58 mg，694.65 µmol)。在100℃下，在氮氣下將混合物攪拌18小時。用1 M HCl (10 mL)稀釋反應物並攪拌16小時。過濾混合物，並用EtOAc萃取濾液。用KF水溶液洗滌所合併之有機層並攪拌20分鐘。過濾混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗產物，得到1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮(980 mg，87.02%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.30 - 7.24 (m, 3 H) 7.02 (d,J = 0.88 Hz, 1 H) 6.91 - 6.87 (m, 2 H) 4.36 (d,J = 5.51 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H)。步驟 3
向1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮(980 mg，3.02 mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(476.14 mg，3.93 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加四乙氧基鈦(3.13 mL，15.11 mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌16小時。隨後在0℃下向混合物中添加LiBH4 (78.98 mg，3.63 mmol)及MeOH (122.28 µL，3.02 mmol)，且在0℃下將反應物攪拌30分鐘。用水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到(R )-N-[(1R )-1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(800 mg，59.79%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C20 H27 F3 N3 O2 S計算值：430.2；實驗值430.1；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.29 (d,J = 8.50 Hz, 2 H) 6.92 (d,J = 8.63 Hz, 2 H) 6.82 (d,J = 11.26 Hz, 2 H) 4.44 - 4.40 (m, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 1.46 (d,J = 6.88 Hz, 3 H) 1.24 (s, 9 H)。步驟 4
在0℃下向(R )-N-[(1R )-1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(200 mg，465.66 µmol)於DCM (5 mL)及H2 O (0.25 mL)中之溶液中添加DDQ (158.56 mg，698.49 µmol)。使混合物升溫至25℃並攪拌3小時。用水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到(R )-N-[(1R )-1-[4-胺基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(60 mg，41.65%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C12 H19 F3 N3 OS計算值：310.1；實驗值310.1。步驟 5
將(R )-N-[(1R )-1-[4-胺基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(60 mg，193.95 µmol)添加至4 M HCl/MeOH中並攪拌1小時。用NaOH水溶液中和混合物。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中，過濾並且在減壓下濃縮，得到2-[(1R )-1-胺基乙基]-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(39 mg，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C8 H11 F3 N3 計算值：206.1；實驗值206.1。步驟 6
向2-[(1R )-1-胺基乙基]-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(39.8 mg，193.98 µmol)及6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-羥基-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(64.51 mg，213.37 µmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加BOP (137.27 mg，310.36 µmol)及DBU (87.71 µL，581.93 µmol)。將混合物攪拌16小時。用飽和NaHCO3 及水稀釋混合物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[4-胺基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(20 mg，20.85%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C23 H27 F3 N7 O2 計算值：490.2；實驗值490.3。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.32 (s, 1 H) 8.12 (d,J = 1.2 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.69 (t,J = 2.21 Hz, 1 H) 5.39 - 5.36 (m, 1 H) 4.76 - 4.67 (m, 1 H) 4.10 - 4.03 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.29 -3.26 (m, 1 H) 3.25 -3.14 (m, 1 H) 2.80 - 2.71 (m, 1 H) 2.14 (s, 3 H) 2.06 -1.90 (m, 2 H) 1.68 -1.61 (m, 1 H) 1.59 (d,J = 7.06 Hz, 3 H)。實例 18 ： 4-[[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-6-(3- 氟 -1- 甲基 -4- 哌啶基 )-2,8- 二甲基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2152
步驟 1
向6-溴-4-[[(1R) -1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.8 g，4.08 mmol)於二噁烷(18 mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶(1.37 g，6.12 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (298.49 mg，407.94 µmol)、H2 O (3.8 mL)及Na2 CO3 (864.74 mg，8.16 mmol)。在90℃下，在氮氣下將混合物攪拌2小時。用水稀釋反應物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到4-[[(1R) -1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-6-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.9 g，粗物質)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.17 (s, 1 H) 7.59 - 7.55 (m, 1 H) 7.47 - 7.44 (m, 1 H) 7.23 - 7.20 (m, 1 H) 7.00 (t,J = 54.8 Hz, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 5.80 - 5.75 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.26 (s, 2 H) 2.84 - 2.81 (m, 2 H) 2.70 (s, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 1.64 (d,J = 8 Hz, 3 H)步驟 2
在0℃下，在氮氣下向4-[[(1R) -1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2,8-二甲基-6-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1 g，2.19 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加1 M BH3 /THF (13.12 mL，13.14 mmol)。在20℃下將混合物攪拌12小時。將反應物冷卻至0℃並添加2 M NaOH水溶液(3.28 mL，6.56 mmol)，繼之以30% H2 O2 (2.10 mL，21.86 mmol)，從而保持內部溫度在5℃以下。使反應混合物升溫至30℃並攪拌1小時。將反應混合物傾入10% Na2 S2 O3 水溶液中並攪拌15分鐘。分離有機層且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機層，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到4-[[(1R) -1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(3-羥基-1-甲基-4-哌啶基)-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100 mg，9.62%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C24 H29 F3 N5 O2 計算值：476.2；實驗值476.3。步驟 3
在-60℃下向4-[[(1R) -1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(3-羥基-1-甲基-4-哌啶基)-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.07 g，147.21 µmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-(三氟-硫基)乙胺(38.90 µL，294.42 µmol)。使混合物升溫至25℃並攪拌12小時。將反應混合物逐漸傾入NaHCO3 中並攪拌15分鐘。分離有機層且用DCM萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機層，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到4-[[(1R) -1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(3-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2,8-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(8 mg，10.47%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C24 H28 F4 N5 O計算值：478.2；實驗值478.1。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )   δ ppm 8.47 (s, 1 H) 7.58 (t,J = 8 Hz, 1 H) 7.47 (t,J = 8 Hz, 1 H) 7.22 (t,J = 8 Hz, 1 H) 6.99 (t,J = 54.8 Hz, 1 H) 5.83 - 5.77 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.15 - 2.81 (m, 5 H) 2.62 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 1.91 (t,J = 12 Hz, 2 H) 1.64 (d,J = 8 Hz, 3 H)。實例 19 ： 6-(1- 乙醯基 -4- 哌啶基 )-4-[[(1R )-1-[5- 胺基 -2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-8- 甲基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2154
步驟 1
向3-溴-4-氟-5-(三氟甲基)苯胺(1 g，3.88 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.96 mL，5.81 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加TEA (1.35 mL，9.69 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (272.04 mg，387.58 µmol)。在90℃下，在氮氣下將混合物攪拌3小時。使用1 M HCl將反應物調節至pH=2並攪拌16小時。過濾混合物，並用EtOAc萃取濾液。將有機層傾入KF水溶液中並攪拌20分鐘。過濾混合物，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到1-[5-胺基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(440 mg，51.33%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.25 (d,J = 4 Hz, 1 H) 7.11 (d,J = 4 Hz, 1 H) 2.58 (d,J = 4.63 Hz, 3 H)。步驟 2
向1-[5-胺基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(440 mg，1.99 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(313.48 mg，2.59 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加四乙氧基鈦(1.24 mL，5.97 mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌3小時。隨後將反應物冷卻至0℃並添加LiBH4 (47.67 mg，2.19 mmol)及MeOH (80.51 µL，1.99 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘。用水稀釋反應混合物，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到N-[(1R) -1-[5-胺基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(350 mg，53.90%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C13 H19 F4 N2 OS計算值：327.1；實驗值327.05。步驟 3
向N-[(1R) -1-[5-胺基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(350 mg，1.07 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加4 M HCl/MeOH (1.07 mL，4.28 mmol)。在25℃下將混合物攪拌3小時。使用NaOH水溶液將混合物調節至pH=8，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM/MeOH (10:1)中，過濾且在減壓下移除溶劑，得到3-[(1R) -1-胺基乙基]-4-氟-5-(三氟甲基)苯胺(200 mg，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C9 H11 F4 N2 計算值：223.1；實驗值223.1。步驟 4
向3-[(1R) -1-胺基乙基]-4-氟-5-(三氟甲基)苯胺(100 mg，450.08 µmol)及6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-羥基-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(136.07 mg，450.08 µmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加BOP (318.50 mg，720.13 µmol)及DBU (203.5 µL，1.35 mmol)。在25℃下將混合物攪拌16小時。用水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1R) -1-[5-胺基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(20 mg，8.60%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C24 H27 F4 N6 O2 計算值：507.2；實驗值507.2。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)  δ ppm 8.31 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 6.90 - 6.85 (m, 1 H) 6.80 - 6.76 (m, 1 H) 5.68 - 5.60 (m, 1 H) 4.74 - 4.67 (m, 1 H) 4.12 - 4.01 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.26 -3.14 (m, 1 H) 2.79 - 2.72 (m, 1 H) 2.14 (d,J = 1.32 Hz, 3 H) 2.07 -1.90 (m, 2 H) 1.70 -1.62 (m, 2 H) 1.60 (d,J = 7.06 Hz, 3 H)。實例 20 ： (R )-4-((1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(2,3- 二甲氧基苯甲基 )-2- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2156
步驟 1
在25℃下，在N2 下向6-溴-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-2,8-二甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(81.3 mg，184 µmol)及Pd(PPh3 )4 (21.2 mg，18.3 µmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加3,4-二甲氧基苯甲基氯化鋅溶液(0.5 M THF，1.0 mL，0.50 mmol)。使混合物升溫至60℃並攪拌30分鐘。用水淬滅混合物，用EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到(R )-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-(2,3-二甲氧基苯甲基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(9.7 mg，10%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C21 H28 N5 O3 計算值：513.2；實驗值：513.5；1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.55 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 - 6.88 (m, 3H), 6.81 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 5.77 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.01 -3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.61 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。
以類似於實例20之方式合成表5中所示之以下實例20-1至實例20-4。表 5. 實例 20-1 至實例 20-4
實例編號 結構 質量實驗值
20-1
Figure 02_image1009
 513.5
20-2
Figure 02_image1013
 439.4
20-3
Figure 02_image1017
 439.6
20-4
Figure 02_image1021
 495.1
實例 21 ： (R )-4-((1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基 -6-( 嗒嗪 -4- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2162
步驟 1
用N2 對6-溴-4-{[(1R) -1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(43.6 mg，102 µmol)、嗒嗪-4-硼酸嚬哪醇酯(33.1 mg，160 µmol)及KOAc (32.0 mg，326 µmol)於二噁烷(2.0 mL)及水(0.5 mL)中之混合物吹掃10分鐘。在25℃下，在N2 下向此混合物中添加Pd(dppf)2 Cl2 二氯甲烷複合物(8.3 mg，10 µmol)。使混合物升溫至100℃並攪拌30分鐘。用水淬滅混合物，用EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到(R )-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(嗒嗪-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(16.5 mg，38%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C21 H18 F3 N6 O計算值：427.1；實驗值：427.3；1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 9.69 (dd,J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 9.25 (dd,J = 5.5, 1.3 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (dd,J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 54.9 Hz, 1H), 5.82 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.69 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。
以類似於實例21之方式合成表6中所示之以下實例21-1至實例21-15。表 6. 實例 21-1 至實例 21-15
實例編號 結構 質量實驗值
21-1
Figure 02_image1029
 414.5
21-2
Figure 02_image1033
 427.5
21-3
Figure 02_image1037
 441.3
21-4
Figure 02_image1041
 441.4
21-5
Figure 02_image1045
 445.4
21-6
Figure 02_image1049
 450.4
21-7
Figure 02_image1053
 456.0
21-8
Figure 02_image1057
 467.5
21-9
Figure 02_image1061
 470.1
21-10
Figure 02_image1065
 485.4
21-11
Figure 02_image1069
 500.0
21-12
Figure 02_image1073
 500.0
21-13
Figure 02_image1077
 425.4
21-14
Figure 02_image1081
 426.07
21-15
Figure 02_image1085
 426.07
實例 22 ： 4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(1- 亞胺基 -1- 氧負離子基 -1,2,3,6- 四氫 -1λ6 - 噻喃 -4- 基 )-8- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2179
步驟 1
用N2 對6-溴-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.52 g，3.55 mmol)、3,6-二氫-2h-噻喃-4-基硼酸嚬哪醇酯(2.07 g，9.15 mmol)、Pd(PPh3 )4 (627 mg，542 µmol)及K2 CO3 (1.52 g，10.9 mmol)於二噁烷(50 mL)及H2 O (20 mL)中之混合物吹掃5分鐘。將混合物加熱至100℃並且在N2 下攪拌2小時。用水淬滅反應物，用EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到(R )-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.41 g，89%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C22 H22 F3 N4 OS計算值：447.2；實驗值：447.4。步驟 2
向(R )-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.41 g，3.15 mmol)於乙酸(30 mL)中之混合物中添加過氧化氫水溶液(30%，416 µL，4.05 mmol)。在25℃下將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物稀釋於EtOAc (100 mL)中，用水(200 mL)淬滅且用NaHCO3 中和。分離諸層且用EtOAc萃取水層。使所合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(1-氧負離子基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.43 g，99%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C22 H22 F3 N4 O2 S計算值：463.1；實驗值：463.4；1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 54.9 Hz, 1H), 6.12 - 6.06 (m, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 3.77 (d,J = 17.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (dd,J = 17.9, 4.7 Hz, 1H), 3.30 -3.21 (m, 1H), 3.16 -3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 1.66 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。實例 23 ： 4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(1- 亞胺基 -1- 氧負離子基 -1,2,3,6- 四氫 -1λ6 - 噻喃 -4- 基 )-8- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2181
步驟 1
向氧化鎂(407 mg，10.1 mmol)、PhI(OAc)2 (1.48 g，4.59 mmol)、三氟乙醯胺(516 mg，4.56 mmol)及Rh2 (OAc)4 (135 mg，305 µmol)之混合物中添加4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(1-氧負離子基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(711 mg，1.53 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液。將混合物加熱至60℃並攪拌90分鐘。經由Celite® 過濾反應混合物並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到N -(4-(4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-氧負離子基-3,6-二氫-2H-1λ6 -噻喃-1-亞基)-2,2,2-三氟乙醯胺(741 mg，72 %產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C24 H22 F6 N5 O3 S計算值：574.1；實驗值：574.2。步驟 2
向N -(4-(4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-氧負離子基-3,6-二氫-2H-1λ6 -噻喃-1-亞基)-2,2,2-三氟乙醯胺(213 mg，371 µmol)於MeOH (6.0 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (102 mg，738 µmol)。在25℃下將混合物攪拌5分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，用水淬滅，用EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-(1-亞胺基-1-氧負離子基-1,2,3,6-四氫-1λ6 -噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(26.7 mg，16%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C22 H23 F3 N5 O2 S計算值：478.1；實驗值：478.1。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.58 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 54.9 Hz, 1H), 6.07 - 6.03 (m, 1H), 5.78 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.01 -3.89 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.48 -3.35 (m, 2H), 3.21 -3.05 (m, 2H), 1.66 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。
以類似於實例23之方式合成表7中所示之以下實例23-1。表 7. 實例 23-1
實例編號 結構 質量實驗值
實例 23-1
Figure 02_image1097
 492.3
實例 24 ： 4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基 -6-(1-( 甲基亞胺基 )-1- 氧負離子基 -1,2,3,6- 四氫 -1 λ6 - 噻喃 -4- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2184
步驟 1
向4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-(1-亞胺基-1-氧負離子基-1,2,3,6-四氫-1λ6 -噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(85.6 mg，179 µmol)於MeCN (4.0 mL)中之混合物中添加甲醛水溶液(37%，53.2 µL，712 µmol)及三氟乙酸(54.4 µL，710 µmol)。在25℃下將溶液攪拌30分鐘。添加三乙基矽烷(114 µL，712 µmol)，並且在25℃下將混合物攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物，使其分配在水與DCM之間，並且藉由添加NaHCO3 進行中和。用DCM萃取水層，且使所合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基-1,2,3,6-四氫-1λ6 -噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(26.8 mg，30%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C23 H25 F3 N5 O2 S計算值：492.2；實驗值：492.4。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.58 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 54.9 Hz, 1H), 6.08 - 6.01 (m, 1H), 5.78 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.94 -3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.51 -3.41 (m, 2H), 3.16 -3.00 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.66 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。實例 25 ： (R )-4-((1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基 -6-(1- 氧負離子基四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2186
步驟 1
在N2 下向(R )-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(450 mg；1.00 mmol)於AcOH (5.0 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd/C (462 mg，0.434 mmol)。將混合物置於氫氣球(1大氣壓)下，並且在25℃下攪拌2小時。經由Celite® 過濾混合物並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到(R )-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(247 mg，55%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C22 H24 F3 N4 OS計算值：449.2；實驗值：449.2。步驟 2
向(R )-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(106 mg，236 µmol)於AcOH (3.0 mL)中之溶液中添加過氧化氫水溶液(30%, 48.0 µL，467 µmol)。在25℃下將混合物攪拌30分鐘。用EtOAc及水稀釋反應物，隨後用NaHCO3 處理至pH=7。分離諸相且用EtOAc進一步萃取水溶液。濃縮所合併之有機萃取物且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到(R )-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(1-氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(31.3 mg，29%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C22 H24 F3 N4 O2 S計算值：465.2；實驗值：465.3。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.31-8.20 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.13-6.91 (m, 1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 3H), 3.61-3.14 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.50-2.28 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 3H)。實例 26 ： 4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-2,8- 二甲基 -6-( 嗎啉 -4- 羰基 )-7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2188
步驟 1
向嗎啉(169 µl, 1.93 mmol)及4-甲氧基-2,8-二甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(400 mg，1.61 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加DIPEA (839 µL，4.82 mmol)。攪拌5分鐘之後添加HATU (749 mg，2.09 mmol)，並且在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。用EtOAc稀釋混合物，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，濾出固體，且分離諸層。用鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。將殘餘物與過濾之固體合併，並且用水濕磨，得到4-甲氧基-2,8-二甲基-6-(嗎啉-4-羰基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(356 mg，71%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C15 H19 N4 O4 計算值：319.1；實驗值319.0。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.30 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.95 (d,J = 1.4 Hz, 7H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.85 (s, 3H)。步驟 2
將碘化鈉(1.02 g，6.8 mmol)添加至4-甲氧基-2,8-二甲基-6-(嗎啉-4-羰基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(360 mg，1.13 mmol)於MeCN (14.4 mL)中之懸浮液中。添加氯三甲基矽烷(861 µL，6.79 mmol)，且在密封管中在80℃下將混合物加熱2小時，隨後冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑。使殘餘物懸浮於水中並添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，直至深色褪去。用EtOAc萃取溶液，且在減壓下移除溶劑，得到4-羥基-2,8-二甲基-6-(嗎啉-4-羰基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(322 mg，94%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.87 (s, 1H), 3.64 -3.48 (m, 6H), 3.55 (s, 3H), 3.26 -3.18 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)。步驟 3
將TEA (900 µL，4.73 mmol)添加至4-羥基-2,8-二甲基-6-(嗎啉-4-羰基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(320 mg，1.05 mmol)於DMF (11.2 mL)中之懸浮液中。添加2,4,6,-三異丙基苯磺醯氯(637 mg，2.1 mmol)及DMAP (13 mg，0.11 mmol)，並且將反應混合物攪拌1小時。隨後添加(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(320 mg，1.42 mmol)並且在室溫下將反應物攪拌隔夜。用乙醚稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-2,8-二甲基-6-(嗎啉-4-羰基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100mg, 20%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C23 H25 F3 N5 O3 計算值：476.2；實驗值476.0。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.59 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 54.9 Hz, 1H), 5.80 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.71 -3.66 (m, 2H), 3.41 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.64 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。
以類似於實例26之方式合成表8中所示之以下實例26-1至實例26-52。表 8. 實例 26-1 至實例 26-52
實例編號 結構 質量實驗值
26-1
Figure 02_image1113
 450.6
26-2
Figure 02_image1117
 462.4
26-3
Figure 02_image1121
 462.5
26-4
Figure 02_image1125
 474.0
26-5
Figure 02_image1129
 474.4
26-6
Figure 02_image1133
 474.4
26-7
Figure 02_image1137
 475.0
26-8
Figure 02_image1141
 476.5
26-9
Figure 02_image1145
 476.6
26-10
Figure 02_image1149
 483.6
26-11
Figure 02_image1153
 487.2
26-12
Figure 02_image1157
 488.4
26-13
Figure 02_image1161
 488.5
26-14
Figure 02_image1165
 488.5
26-15
Figure 02_image1169
 488.5
26-16
Figure 02_image1173
 488.5
26-17
Figure 02_image1177
  		 488.5
26-18
Figure 02_image1181
 488.5
26-19
Figure 02_image1185
 488.6
26-20
Figure 02_image1189
 489.3
26-21
Figure 02_image1193
 489.8
26-22
Figure 02_image1197
 490.4
26-23
Figure 02_image1201
 490.5
26-24
Figure 02_image1205
 490.5
26-25
Figure 02_image1209
 490.5
26-26
Figure 02_image1213
 495.2
26-27
Figure 02_image1217
 495.4
26-28
Figure 02_image1221
 495.5
26-29
Figure 02_image1225
 495.6
26-30
Figure 02_image1229
 498.3
26-31
Figure 02_image1233
 498.5
26-32
Figure 02_image1237
 501.5
26-33
Figure 02_image1241
 502.5
26-34
Figure 02_image1245
 502.5
26-35
Figure 02_image1249
 504.5
26-36
Figure 02_image1253
 504.5
26-37
Figure 02_image1257
 506.5
26-38
Figure 02_image1261
 510.5
26-39
Figure 02_image1265
 514.5
26-40
Figure 02_image1269
 515.4
26-41
Figure 02_image1273
 516.4
26-42
Figure 02_image1277
 516.5
26-43
Figure 02_image1281
 517.0
26-44
Figure 02_image1285
 517.5
26-45
Figure 02_image1289
 517.5
26-46
Figure 02_image1293
 518.4
26-47
Figure 02_image1297
 518.5
26-48
Figure 02_image1301
 519.5
26-49   
Figure 02_image1305
 524.2
26-50
Figure 02_image1309
 544.4
26-51
Figure 02_image1313
 515.3
26-52
Figure 02_image1317
 522.14
實例 27 ： 4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-2,8- 二甲基 -6-[( 嗎啉 -4- 基 ) 甲基 ]-7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2242
步驟 1
對6-溴-4-羥基-2,8-二甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(500 mg，1.851 mmol)於乙醇水溶液(乙醇/水，9:1，20 mL)中之溶液進行脫氣，並添加(嗎啉-4-基)甲基三氟硼酸鉀(498 mg，2.41 mmol)、乙酸鈀(II) (12 mg，0.056 mmol)、XPhos (44 mg，0.093 mmol)及碳酸銫(1.51 g，4.63 mmol)。在80℃下，在惰性氛圍下將混合物攪拌18小時。經由Celite®墊過濾混合物，在減壓下移除溶劑，且藉由管柱層析純化殘餘物，得到4-羥基-2,8-二甲基-6-[(嗎啉-4-基)甲基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(196 mg，37%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C14 H19 N4 O3 計算值：291.1；實驗值291.1。步驟 2
向4-羥基-2,8-二甲基-6-[(嗎啉-4-基)甲基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7-酮(300 mg，1.11 mmol)於DMF (9.0 mL)中之溶液中添加2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(673 mg，2.2 mmol)、TEA (952 µL，5.00 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(53.2 mg，0.44 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。添加(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(330 mg，1.50 mmol)，並且在室溫下將混合物攪拌18小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-2,8-二甲基-6-[(嗎啉-4-基)甲基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(50 mg，10%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C23 H27 F3 N5 O2 計算值：462.1；實驗值462.0。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.57 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 54.9 Hz, 1H), 5.77 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 3.71 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.55 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.64 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。實例 28 ： 4-(4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ]- 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -7- 側氧基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 )-4- 羥基 -1 λ6 - 硫雜環己烷 -1,1- 二酮之合成
Figure 02_image2244
步驟 1
在-78℃下向6-溴-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(150 mg，0.35 mmol)及四氫噻喃-4-酮1,1-二氧化物(104 mg，0.7 mmol)於THF (4.5 mL)中之溶液中添加0.1 M SmI2 之THF溶液(24.6 mL，2.46 mmol)。在-78℃下攪拌4小時之後，再添加0.1 M SmI2 之THF溶液(1.4 mL，0.14 mmol)並且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應物並且用EtOAc萃取。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羥基-1λ6 -硫雜環己烷-1,1-二酮(80 mg，46%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C22 H24 F3 N4 O4 S計算值：497.1；實驗值497.0。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.74 - 8.59 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.52 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.77 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 4H), 1.92 (d,J = 13.9 Hz, 2H), 1.59 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。
以類似於實例28之方式合成表9中所示之以下實例28-1至實例28-9。表 9. 實例 28-1 至實例 28-9
實例編號 結構 質量實驗值
28-1
Figure 02_image1329
 462.2
28-2
Figure 02_image1333
 476.2
28-3
Figure 02_image1337
 483.1
28-4
Figure 02_image1341
 507.04
28-5
Figure 02_image1345
 523.3
28-6
Figure 02_image1349
 537.0
28-7
Figure 02_image1353
 469.3
28-8
Figure 02_image1357
 490.1
28-9
Figure 02_image1361
 534.1
實例 29 ： 4-(4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -7- 側氧基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d]- 嘧啶 -6- 基 )-4- 氟 -1λ 6 - 硫雜環己烷 -1,1- 二酮之合成
Figure 02_image2255
步驟 1
在0℃下，在N2 下向4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羥基-1λ6 -硫雜環己烷-1,1-二酮(150 mg，0.3 mmol)於DCM (4.5 mL)中之溶液中添加DAST (60 µL，0.45 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。添加飽和NaHCO3 水溶液，且用DCM萃取混合物。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-6-基)-4-氟-1λ6 -硫雜環己烷-1,1-二酮(76 mg，50%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C22 H23 F4 N4 O3 S計算值：499.1；實驗值499.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.71 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.64 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 5.75 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.49 -3.36 (m, 3H), 3.27 -3.07 (m, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.58 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。
以類似於實例29之方式合成表10中所示之以下實例29-1至實例29-15。表 10. 實例 29-1 至實例 29-15
實例編號 結構 質量實驗值
29-1
Figure 02_image1369
 436.1
29-2
Figure 02_image1373
 464.1
29-3
Figure 02_image1377
 464.2
29-4
Figure 02_image1381
 478.2
29-5
Figure 02_image1385
 492.4
29-6
Figure 02_image1389
 500.4
29-7
Figure 02_image1393
 539.11
29-8
Figure 02_image1397
 511.08
29-9
Figure 02_image1401
 497.2
29-10
Figure 02_image1405
 497.4
29-11
Figure 02_image1409
 485.1
29-12
Figure 02_image1413
 485.2
29-13
Figure 02_image1417
 506.14
29-14
Figure 02_image2270
  		 498.1
29-15
Figure 02_image1425
 498.5
實例 30 ： 4 -{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -6-( 苯基硫基 )-7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2273
步驟 1
將6-溴-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200 mg，0.47 mmol)於DMSO (1.2 mL)中之溶液用氬氣吹掃15分鐘。添加Pd(PPh3 )4 (43 mg，0.037 mmol)並且在100℃下將反應物攪拌1小時。隨後逐滴添加硫代苯酚(48 µL，0.47 mmol)及第三丁醇鈉(90 mg，0.94 mmol)於DMSO (5.0 mL)中之溶液。在100℃下，在N2 下將反應混合物攪拌隔夜。經由Celite®墊過濾混合物，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，用EtOAc萃取，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-6-(苯基硫基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(64  mg，30%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C23 H20 F3 N4 OS計算值：457.1；實驗值457.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.53 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.61 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 6H), 7.24 (t,J = 54.5 Hz, 1H), 5.79 - 5.62 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.54 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。實例 31 ： 6-(4- 胺基氧雜環己 -4- 基 )-4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -7H,8H- 吡啶并 -[2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2275
步驟 1
將6-溴-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7-酮(330 mg，0.77 mmol)及四氫-4H-哌喃-4-酮(140 µL，1.54 mmol)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至-78℃，隨後添加0.1 M SmI2 /THF (54 mL，5.41 mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌一小時，隨後升溫至室溫並且用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗產物，得到4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(4-羥基氧雜環己-4-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(254 mg，73%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C22 H24 F3 N4 O3 計算值：449.2；實驗值449.3。1 H NMR (300 MHz, 三氯甲烷-d ) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.64 - 7.41 (m, 3H), 7.22 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 55.0 Hz, 1H), 5.98 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.07 (tt,J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.90 (d,J = 10.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.20 -1.95 (m, 4H), 1.71 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。步驟 2
在0℃下將濃硫酸(1.5 mL，27.4 mmol)逐滴添加至4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(4-羥基氧雜環己-4-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(225 mg，0.5 mmol)於MeCN (4.3 mL)中之懸浮液中。在室溫下將溶液攪拌隔夜，隨後傾至冰上，用飽和NaHCO3 水溶液將pH調節至8。用DCM萃取溶液，用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑，得到N-[4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氧雜環己-4-基]乙醯胺(220 mg，98%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C24 H27 F3 N5 O3 計算值：490.2；實驗值490.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 5.79 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 3.74 (d,J = 7.7 Hz, 4H), 3.55 (s, 3H), 2.72 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 2.02 -1.83 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.61 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。步驟 3
在100℃下將N-[4-(4-{[(1R) -1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氧雜環己-4-基]乙醯胺(220 mg，0.45mmol)於3.0 M HCl水溶液(3.7 mL，11.24 mmol)中之溶液加熱隔夜。將溶液傾至冰上且用飽和NaHCO3 水溶液中和。用DCM萃取水層，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到6-(4-胺基氧雜環己-4-基)-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并-[2,3-d]嘧啶-7-酮(38 mg，18%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C22 H25 F3 N5 O2 計算值：448.2；實驗值448.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H)), 3.95 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.71 -3.64 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.13 -1.96 (m, 4H), 1.87 -1.73 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
以類似於實例31之方式合成表11中所示之以下實例31-1至實例31-11。表 11. 實例 31-1 至實例 31-11
實例編號 結構 質量實驗值
31-1
Figure 02_image1437
 496.10
31-2
Figure 02_image1441
 589.3
31-3
Figure 02_image1445
 538.18
31-4
Figure 02_image1449
 508.14
31-5
Figure 02_image1453
 536.2
31-6
Figure 02_image1457
 468.2
31-7
Figure 02_image1461
 481.8
31-8
Figure 02_image1465
 525.2
31-9
Figure 02_image1469
 494.4
31-10
Figure 02_image1473
 494.4
31-11
Figure 02_image1477
 494.4
實例 32 ： 4-(4-{[(1R )-1-[3-( 二氟 - 甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -7- 側氧基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 )-4- 甲氧基 -1 λ6 - 硫雜環己烷 -1,1- 二酮之合成
Figure 02_image2288
步驟 1
向4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羥基-1λ6 -硫雜環己烷-1,1-二酮(190 mg，0.38 mmol)於ACN (4.75 mL)、MeOH (2.85 mL)及水(0.95 mL)之混合物中之溶液中添加甲醇鈉(186 mg，3.43 mmol)。將反應物攪拌隔夜。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物，用EtOAc萃取，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟-甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-甲氧基-1λ6 -硫雜環己烷-1,1-二酮(138 mg，71%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C23 H26 F3 N4 O4 S計算值：511.2；實驗值511.0。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.58 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 54.9 Hz, 1H), 5.79 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.53 -3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.07 - 2.77 (m, 4H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 1.66 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。
以類似於實例32之方式合成表12中所示之以下實例32-1至實例32-115。表 12. 實例 32-1 至實例 32-115
實例編號 結構 質量實驗值
32-1
Figure 02_image1485
 504.2
32-2
Figure 02_image1489
 490.1
32-3
Figure 02_image1493
 476.2
32-4
Figure 02_image1497
 551.2
32-5
Figure 02_image1501
 523.2
32-6
Figure 02_image1505
 526.2
32-7
Figure 02_image1509
 476.2
32-8
Figure 02_image1513
 448.2
32-9
Figure 02_image1517
 490.3
32-10
Figure 02_image1521
 512.1
32-11
Figure 02_image1525
 530
32-12
Figure 02_image1529
 546.0
32-13
Figure 02_image1533
 534.2
32-14
Figure 02_image1537
 516.1
32-15
Figure 02_image1541
 516.1
32-16
Figure 02_image1545
 526.3
32-17
Figure 02_image1549
 526.4
32-18
Figure 02_image1553
 516.1
32-19
Figure 02_image1557
 490.1
32-20
Figure 02_image1561
 530.2
32-21
Figure 02_image1565
 530.2
32-22
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 530.2
32-23
Figure 02_image1573
 490.1
32-24
Figure 02_image1577
 540.1
32-25
Figure 02_image1581
 516.1
32-26
Figure 02_image1585
 530.1
32-27
Figure 02_image1589
 537.17
32-28
Figure 02_image1593
 518.1
32-29
Figure 02_image695
 532.1
32-30
Figure 02_image699
 518.1
32-31
Figure 02_image703
 518.1
32-32
Figure 02_image707
  		 518.2
32-33
Figure 02_image711
 525.2
32-34
Figure 02_image715
 525.2
32-35
Figure 02_image719
 530.1
32-36
Figure 02_image723
 516.1
32-37
Figure 02_image727
 504.1
32-38
Figure 02_image731
 504.1
32-39
Figure 02_image735
 518.2
32-40
Figure 02_image739
 504.1
32-41
Figure 02_image743
 504.1
32-42
Figure 02_image747
 530.1
32-43
Figure 02_image751
 530.1
32-44
Figure 02_image755
 530
32-45
Figure 02_image759
 509.2
32-46
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 509.1
32-47
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 504.1
32-48
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 504.1
32-49
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 504.1
32-50
Figure 02_image779
 504.1
32-51
Figure 02_image783
 518.1
32-52
Figure 02_image787
 532.1
32-53
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 532.1
32-54
Figure 02_image795
 555.2
32-55
Figure 02_image799
 448.1
32-56
Figure 02_image803
 463.1
32-57
Figure 02_image807
 553.17
32-58
Figure 02_image811
 504.1
32-59
Figure 02_image815
 539.1
32-60
Figure 02_image819
 490.2
32-61
Figure 02_image823
 520.2
32-62
Figure 02_image827
 504.1
32-63
Figure 02_image831
 493.1
32-64
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 525.2
32-65
Figure 02_image839
 525.31
32-66
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 525.05
32-67
Figure 02_image847
 525.32
32-68
Figure 02_image851
 504.1
32-69
Figure 02_image855
 504.1
32-70
Figure 02_image859
 516.2
32-71
Figure 02_image863
 516.2
32-72
Figure 02_image867
 503.19
32-73
Figure 02_image871
 497.2
32-74   
Figure 02_image875
  		 497.2
32-75
Figure 02_image879
 493.1
32-76
Figure 02_image883
 514.1
32-77
Figure 02_image887
 521.1
32-78
Figure 02_image891
 544.2
32-79
Figure 02_image895
 518.18
32-80
Figure 02_image899
 475.1
32-81
Figure 02_image903
 507.1
32-82
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 507.2
32-83
Figure 02_image2372
 590.18
32-84
Figure 02_image915
 537.4
32-85
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 537.4
32-86
Figure 02_image923
 507.1
32-87
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 500.1
32-88
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 505.2
32-89
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 507.1
32-90
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 506.1
32-91
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 505.1
32-92
Figure 02_image947
 491.1
32-93
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 500.1
32-94
Figure 02_image955
 500.1
32-95
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 516.1
32-96
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 516.2
32-97
Figure 02_image967
 493
32-98
Figure 02_image971
 486.1
32-99
Figure 02_image975
 486.1
32-100
Figure 02_image979
 504.1
32-101
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 504.1
32-102
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 534.14
32-103
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 490.1
32-104
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 490.1
32-105
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 504.1
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 507.2
32-107
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 507.4
32-108
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 490.7
32-109
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 537.4
32-110
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 507.2
32-111
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 507.1
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 537.3
32-113
Figure 02_image1031
 522.1
32-114
Figure 02_image1035
 518.1
32-115
Figure 02_image1039
 518.1
實例 33 ： 6-(4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -7- 側氧基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 )-2 λ6 - 硫雜螺 [3.3] 庚烷 -2,2- 二酮之合成
Figure 02_image2406
步驟 1
在-78℃下向2-硫雜螺[3.3]庚-6-酮2,2-二氧化物(300 mg，1.87 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液中添加0.1 M SmI2 /THF溶液(93.6 mL，9.36 mmol)。隨後添加6-溴-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(400 mg，0.94 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液，且在-78℃下將反應混合物攪拌6小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應物，用EtOAc萃取，用Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗產物，得到6-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-羥基-2λ6 -硫雜螺[3.3]庚烷-2,2-二酮(225 mg，47%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C23 H24 F3 N4 O4 S計算值：509.1；實驗值509.3。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.36 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 109.8 Hz, 1H), 5.80 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.23 -3.10 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 1.68 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。步驟 2
向6-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-羥基-2λ6 -硫雜螺[3.3]庚烷-2,2-二酮(225 mg，0.44 mmol)於甲苯(7.0 mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(152 mg，0.88 mmol)，且使反應混合物回流一小時。用飽和NaHCO3 水溶液稀釋反應混合物，用EtOAc萃取，用Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，得到6-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2λ6 -硫雜螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二酮(195 mg，90%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C23 H22 F3 N4 O3 S計算值：491.1；實驗值491.1。步驟 3
將6-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2λ6 -硫雜螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二酮(173 mg，0.35 mmol)溶解於MeOH (11.0 mL)中。隨後在氬氣氛圍下添加Pd/C (30 wt%，35 mg)。自反應混合物排出氬氣，並且將H2 (氣球)連接至燒瓶。將反應物攪拌隔夜。經由Celite®墊過濾反應混合物，並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到6-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2λ6 -硫雜螺[3.3]庚烷-2,2-二酮(60 mg，34%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C23 H24 F3 N4 O3 S計算值：493.1；實驗值493.1。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.32 (s, 1H), 8.21 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 54.9 Hz, 1H), 5.79 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.75 -3.60 (m, 4H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 1.68 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。
以類似於實例33之方式合成表13中所示之以下實例33-1至實例33-37。表 13. 實例 33-1 至實例 33-37
實例編號 結構 質量實驗值
33-1
Figure 02_image1047
 467.0
33-2
Figure 02_image1051
 521.15
33-3
Figure 02_image1055
 491.1
33-4
Figure 02_image1059
 497.1
33-5
Figure 02_image1063
 477.1
33-6
Figure 02_image1067
 499.1
33-7
Figure 02_image1071
 482.2
33-8
Figure 02_image1075
 495.2
33-9
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 495.1
33-10
Figure 02_image1083
 496
33-11
Figure 02_image1087
 446.17
33-12
Figure 02_image1091
 495.2
33-13
Figure 02_image1095
 495.1
33-14
Figure 02_image1099
 460.2
33-15
Figure 02_image1103
 460.2
33-16
Figure 02_image1107
 453.1
33-17
Figure 02_image1111
 518.1
33-18
Figure 02_image1115
 524.1
33-19
Figure 02_image1119
 538.1
33-20
Figure 02_image1123
 467.1
33-21
Figure 02_image1127
 467.1
33-22
Figure 02_image1131
 479.3
33-23
Figure 02_image1135
 479.4
33-24
Figure 02_image1139
 523.4
33-25
Figure 02_image1143
 461.2
33-26
Figure 02_image1147
 509.11
33-27
Figure 02_image1151
 509.14
33-28
Figure 02_image1155
 495.1
33-29
Figure 02_image1159
 495.1
33-30
Figure 02_image1163
 507.4
33-31
Figure 02_image1167
 507.7
33-32
Figure 02_image1171
 495.1
33-33
Figure 02_image1175
 495.1
33-34
Figure 02_image1179
 495.1
33-35
Figure 02_image1183
 495.1
33-36
Figure 02_image1187
 507.1
33-37
Figure 02_image1191
 507.1
實例 34 ： 4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(3- 羥基哌啶 -4- 基 )-8- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2445
步驟 1
在100℃下，在N2 下將6-溴-4-[[(R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基]-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(279 mg，653 µmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(450 mg，1.31 mmol)、Pd(PPh3 )4 (75.2 mg，65.0 µmol)及碳酸鉀(270 mg，1.95 mmol)於二噁烷(8 mL)及H2 O (1.5 mL)中之溶液攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，用EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。使殘餘物穿過矽膠塞，得到(R )-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯，未進行進一步純化便進行下一反應。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C30 H28 F3 N5 O3 計算值：564.2；實驗值：564.3。步驟 2
向粗(R )-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯於無水DCM中之溶液中添加NaHCO3 (74.6 mg，888 μmol)及mCPBA (70 wt%，219 mg，886 μmol)。在25℃下將反應混合物攪拌10分鐘。用H2 O稀釋混合物，用DCM萃取，經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到6-(4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C30 H28 F3 N5 O4 計算值：580.2；實驗值：580.1。步驟 3
向6-(4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯於MeOH (1.0 mL)中之混合物中添加10% Pd/C (102 mg)。在25℃下，在氫氣球下將反應混合物攪拌30分鐘。隨後經由Celite® 過濾混合物，再用MeOH洗滌並且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化粗殘餘物，得到呈甲酸鹽形式之4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-(3-羥基哌啶-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.4 mg，0.48%產率，經3個步驟)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C22 H25 F3 N5 O2 計算值：448.2；實驗值：448.5。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.15-6.88 (m, 1H), 5.86-5.76 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 3H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.69 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。實例 35 ： (R )-4-((1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-(1- 亞胺基 -1- 氧負離子基六氫 -1l6- 噻喃 -4- 基 )-8- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2447
向(R )-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(1-氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(320 mg，689 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加PhI(OAc)2 (666 mg，2.07 mmol)及胺基甲酸銨(215 mg，2.76 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到(R )-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-(1-亞胺基-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(206 mg，62%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C22 H25 F3 N5 O2 S計算值：480.2；實驗值：480.1。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.57 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 54.8 Hz, 1H), 5.77 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 3H), 2.35-2.25 (m, 4H), 1.66 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。實例 36 ： 1- 乙醯基 -4-(4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -7- 側氧基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ) 哌啶 -4- 甲腈之合成
Figure 02_image2449
向6-(1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(170 mg，0.35 mmol)於ACN (5.1 mL)與水(1.2 mL)之混合物中之溶液中添加氰化鈉(102 mg，2.08 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，用EtOAc萃取反應混合物。使所合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到1-乙醯基-4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-甲腈(61 mg，35%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C25 H25 F3 N6 O2 計算值：499.2；實驗值：499.2；1 H NMR (300 MHz, 三氯甲烷-d ) δ 8.47 (s, 1H), 7.79 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.92 (t,J = 54.9 Hz, 1H), 6.08 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 5.86 - 5.69 (m, 1H), 4.85 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.95 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (t,J = 13.3 Hz, 1H), 3.05 (t,J = 13.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.13 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.69 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。
以類似於實例36之方式合成表14中所示之以下實例36-1至實例36-16。表 14. 實例 36-1 至實例 36-16
實例編號 結構 質量實驗值
36-1
Figure 02_image1207
 506.1
36-2
Figure 02_image1211
 471.2
36-3
Figure 02_image1215
 471.17
36-4
Figure 02_image1219
 521.2
36-5
Figure 02_image1223
 485.2
36-6
Figure 02_image1227
 518.1
36-7
Figure 02_image1231
 507.13
36-8
Figure 02_image1235
 545.92
36-9
Figure 02_image1239
 513.1
36-10
Figure 02_image1243
 485.1
36-11
Figure 02_image1247
 485.1
36-12
Figure 02_image1251
 504.1
36-13
Figure 02_image1255
 504.3
36-14
Figure 02_image1259
 492.1
36-15
Figure 02_image1263
 492.1
36-16
Figure 02_image1267
 513.92
實例 37 ： 4-(4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -7- 側氧基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 )-4- 甲基 -1λ6 - 硫雜環己烷 -1,1- 二酮之合成
Figure 02_image2467
步驟 1
在0℃下向4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-氟-1λ6 -硫雜環己烷-1,1-二酮(130 mg，0.26 mmol)於THF (5.2 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂溶液(3.0 M乙醚溶液，1.3 mL，3.91 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，隨後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。使所合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基-1λ6 -硫雜環己烷-1,1-二酮(53 mg，41%產率)。LCMS (ESI)：C23 H26 F3 N4 O3 S精確質量：495.2；[M+H]+ = 495.2實驗值；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 5.76 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.21 (t,J = 11.9 Hz, 2H), 3.02 (t,J = 11.0 Hz, 2H), 2.88 - 2.67 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 1.60 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H)。實例 38 ： 6-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-4-{[(1R )-1-[2,3- 雙 ( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2469
步驟 1
向1-溴-2-(溴甲基)-3-(二氟甲基)苯(1 g，3.33 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加4-甲基-4-氧負離子基-嗎啉-4-鎓(2.46 mL，23 mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌16小時。用H2 O稀釋殘餘物，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到2-溴-6-(二氟甲基)苯甲醛(600 mg，77%產率)。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d ) δ ppm 10.50 (s, 1 H) 7.83 (t,J = 7.6 Hz, 2 H) 7.55 - 7.57 (m, 1 H) 7.42 (t,J = 56.0 Hz, 1 H)。步驟 2
在0℃下向2-溴-6-(二氟甲基)苯甲醛(1.2 g，5.1 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加DAST (2.0 mL，15.3 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時，隨後用H2 O稀釋且用DCM萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到1-溴-2,3-雙(二氟甲基)苯(1.31 g，99%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.86 (dd,J = 18.8, 7.8 Hz, 2 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H) 7.05 - 7.50 (m, 2 H)。步驟 3
在N2 下向1-溴-2,3-雙(二氟甲基)苯(1.3 g，5.1 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.1 mL，6.1 mmol)於DMF (13 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (357 mg，0.51 mmol)。將混合物加熱至100℃並攪拌2小時。冷卻至室溫之後，添加1 M HCl以便將pH調節至約2，並且將混合物攪拌2小時，隨後過濾且用EtOAc萃取。將所合併之有機層傾入KF水溶液中並攪拌2小時。濾出固體且用鹽水洗滌有機層。添加Ti(OEt)4 (1.9 mL，9.1 mmol)且將混合物加熱至80℃並攪拌4小時，隨後冷卻至0℃。添加MeOH (0.09 mL，2.3 mmol)，繼之以LiBH4 (198 mg，9.1 mmol)，且在0℃下將混合物攪拌1小時，隨後添加水並過濾混合物。用EtOAc萃取濾液且用鹽水洗滌所合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到(R )-N-[(1R )-1-[2,3-雙(二氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(530 mg，71%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C14 H21 F4 NOS計算值：326.1；實驗值326.2；1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d ) δ ppm 7.57 - 7.71 (m, 3 H) 7.19 - 7.46 (m, 1 H) 6.88 - 7.17 (m, 1 H) 5.04 (qd,J = 6.4, 3.2 Hz, 1 H) 3.55 (br s, 1 H) 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 3 H) 1.24 (s, 9 H)。步驟 4
向(R )-N-[(1R )-1-[2,3-雙(二氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(500 mg，1.54 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (4 M, 0.77 mL)。在室溫下將混合物攪拌2小時。用飽和NaOH/MeOH將混合物調節至pH=約9-10，且在減壓下移除溶劑，得到(1R )-1-[2,3-雙(二氟甲基)苯基]乙胺(339 mg，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C10 H13 F4 N計算值：222.1；實驗值222.1；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.95 (d,J = 8.0 Hz, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.00 - 7.49 (m, 2 H) 4.95 (q,J = 6.8 Hz, 1 H) 1.58 (d,J = 6.4 Hz, 3 H)。步驟 5
向(1R )-1-[2,3-雙(二氟甲基)苯基]乙胺(58 mg，0.26 mmol)及6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-氯-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(70 mg，0.22 mmol)於t- BuOH (1 mL)中之溶液中添加DIEA (0.38 mL，2.18 mmol)。將混合物加熱至90℃並攪拌16小時。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[2,3-雙(二氟甲基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(35 mg，32%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C25 H29 F4 N5 O2 計算值：506.2；實驗值506.4；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.32 (d,J = 2.4 Hz, 1 H) 8.13 (d,J = 1.2 Hz, 1 H) 7.77 - 7.79 (m, 1 H) 7.70 - 7.72 (m, 1 H) 7.52 - 7.65 (m, 2 H) 7.21 (t,J = 54.8 Hz, 1H) 5.85 (dd,J = 6.8, 4.4 Hz, 1 H) 4.70 - 4.74 (m, 1 H) 4.01 - 4.13 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.13 -3.27 (m, 2 H) 2.75 (td,J = 12.8, 2.4 Hz, 1 H) 2.15 (s, 3 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.60 -1.66 (m, 5 H)。實例 39 ： 6-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2-( 氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2471
步驟 1
向1-溴-2-(溴甲基)-3-(二氟甲基)苯(600 mg，2.0 mmol)於MeCN (1 mL)中之溶液中添加TBAF•3H2 O (1.26 g，4.0 mmol)。將反應物加熱至80℃並攪拌16小時。冷卻至室溫之後，用H2 O稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到1-溴-3-(二氟甲基)-2-(氟甲基)苯(450 mg，粗物質)。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d ) δ ppm 7.76 (d,J = 8.0 Hz, 1 H) 7.63 (d,J = 7.8 Hz, 1 H) 7.35 - 7.39 (m, 1 H) 6.97 (t,J = 54.0 Hz, 1 H) 5.74 (d,J = 48.0 Hz, 2 H)。步驟 2
在N2 下向1-溴-3-(二氟甲基)-2-(氟甲基)苯(200 mg，836 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.34 mL，1.00 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (29 mg，0.04 mmol)。將混合物加熱至100℃並攪拌10小時。冷卻至室溫之後，添加1 M HCl直至pH約2，並且將混合物攪拌2小時。濾出固體且用EtOAc萃取濾液。將所合併之有機層傾入KF水溶液中並攪拌2小時。濾出固體且分離諸相，用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到1-[3-(二氟甲基)-2-(氟甲基)苯基]乙酮(100 mg，59%產率)。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d ) δ ppm 7.81 (d,J = 7.8 Hz, 1 H) 7.75 (d,J = 7.8 Hz, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.03 (t,J = 54.0 Hz, 1 H) 5.77 (d,J = 48.0 Hz, 2 H) 2.64 (s, 3 H)。步驟 3
向1-[3-(二氟甲基)-2-(氟甲基)苯基]乙酮(100 mg，494  μmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(119 mg，0.99 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加Ti(OEt)4 (410 μL, 1.98 mmol)。將反應物加熱至80℃並攪拌4小時，隨後冷卻至0℃。添加MeOH (20 μL，495  μmol)，繼之以LiBH4 (43 mg，1.98 mmol)，並且在0℃下將混合物攪拌1小時。添加水之後，濾出所有固體且用EtOAc萃取濾液。用鹽水洗滌所合併之有機相，用無水Na2 SO4 乾燥，並在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到N-[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-(氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(50 mg，33%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.10 (t,J = 54.0 Hz, 1 H) 5.72 (d,J = 48.0 Hz, 2 H) 1.53 -1.57 (m, 3 H) 1.19 -1.26 (m, 9 H)。步驟 4
向N-[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-(氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(50 mg，163 μmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (4 M, 81 mL)。在室溫下將混合物攪拌2小時，隨後用飽和NaOH/MeOH調節至pH=9~10。在減壓下移除溶劑，得到(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-(氟甲基)苯基]乙胺(50 mg，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C10 H14 F3 N計算值：204.1；實驗值204.2。步驟 5
向(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-(氟甲基)苯基]乙胺(50 mg，246 μmol)及6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-氯-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(66 mg，0.2 mmol)於t- BuOH (1 mL)中之溶液中添加DIEA (0.35 mL，2.05 mmol)。將混合物加熱至90℃並攪拌1小時。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-(氟甲基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(20 mg，20%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M - F] C25 H28 F2 N5 O2 計算值：468.2；實驗值468.4；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 8.12 - 8.15 (m, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 3 H) 6.93 (t,J = 54.0 Hz, 1 H) 6.01 - 6.05 (m, 1 H) 5.65 (d,J = 14.4 Hz, 1 H) 5.18 (d,J = 14.4 Hz, 1 H) 4.68 - 4.77 (m, 1 H) 4.04 - 4.13 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.26 -3.30 (m, 1 H) 3.14 -3.21 (m, 1 H) 2.74 - 2.83 (m, 1 H) 2.14 - 2.28 (m, 3 H) 2.01 - 2.08 (m, 2 H) 1.45 -1.79 (m, 5 H)。實例 40 ： 2-{3-[(1R )-1-{[6-(1,1- 二側氧基 -3,6- 二氫 -2H-1 λ6 - 噻喃 -4- 基 )-8- 甲基 -7- 側氧基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 }-2,2- 二氟乙腈之合成
Figure 02_image2473
步驟 1
在室溫下，在1小時內向2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(5.7 mL，44 mmol)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加Cu粉(3.37 g，53.2 mmol)。隨後添加1-溴-3-碘-苯(5 g，17.6 mmol，2.25 mL)，並且將混合物加熱至70℃後維持3小時。冷卻至室溫之後，過濾混合物且用H2 O稀釋濾液並且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，且在減壓下移除溶劑，得到2-(3-溴苯基)-2,2-二氟-乙醯胺(2.5 g，粗物質)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.42 (br s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 2H), 7.57 - 7.59 (m, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 1H)。步驟 2
在室溫下，在N2 下向2-(3-溴苯基)-2,2-二氟-乙醯胺(1.5 g，6.0 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.43 mL，7.20 mmol)及PdCl2 (PPh3 )2 (211 mg，0.30 mmol)。隨後將混合物加熱至100℃並攪拌2小時。添加飽和CsF水溶液(10 mL)並且將反應物攪拌10分鐘，隨後過濾。用EtOAc萃取水相且用鹽水洗滌所合併之有機相，用無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下移除溶劑。向殘餘物中添加2 N HCl (20 mL)並且在室溫下將混合物攪拌2小時，隨後用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到2-(3-乙醯基苯基)-2,2-二氟-乙醯胺(1 g，78%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.46 (br s, 1H), 8.08 - 8.42 (m, 3H), 7.82 - 7.84 (m, 1H), 7.68 - 7.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H)。步驟 3/4
在室溫下，在N2 下向2-(3-乙醯基苯基)-2,2-二氟-乙醯胺(1 g，4.7 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Ti(OEt)4 (3.89 mL，18.76 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(625 mg，5.2 mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌2小時。冷卻至0℃之後，添加LiBH4 (102 mg，4.7 mmol)並且在0℃下將反應混合物攪拌1小時。添加水且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌所合併之有機相且向萃取物中添加NBS (184 mg，1.04 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時，隨後用2 N HCl (3 mL)淬滅。用MTBE洗滌水相且用NaHCO3 水溶液將pH調節至約7-8。在凍乾器上移除水，並且將粗殘餘物溶解於5:1 DCM:MeOH (5 mL)中，濾出任何固體且在減壓下移除溶劑，得到2-[3-[(1R )-1-胺基乙基]苯基]-2,2-二氟-乙醯胺(300 mg，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C10 H13 F2 N2 O計算值：215.1；實驗值215.2。步驟 5
向2-[3-[(1R )-1-胺基乙基]苯基]-2,2-二氟-乙醯胺(0.3 g，1.4 mmol)及6-溴-4-氯-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(320 mg，1.17 mmol)於n- BuOH (5 mL)中之溶液添加DIEA (1 mL，5.8 mmol)。將混合物加熱至80℃後維持2小時。冷卻至室溫之後，用鹽水洗滌混合物，用無水Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到2-[3-[(1R )-1-[(6-溴-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基]苯基]-2,2-二氟-乙醯胺(300 mg，57%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.45 - 8.47 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 5.49 - 5.56 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.55 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。步驟 6
在0℃下，向2-[3-[(1R )-1-[(6-溴-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基]苯基]-2,2-二氟-乙醯胺(0.25 g，0.55 mmol)於二噁烷(2.5 mL)中之溶液中添加吡啶(0.09 mL，1.1 mmol)，繼而添加TFAA (0.12 mL，0.83 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時，隨後添加水且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到2-[3-[(1R )-1-[(6-溴-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基]苯基]-2,2-二氟-乙腈(150 mg，62%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 5.45 - 5.59 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.57 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。步驟 7
在室溫下，在N2 下向2-[3-[(1R )-1-[(6-溴-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基]苯基]-2,2-二氟-乙腈(0.1 g，0.23 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(118 mg，0.46 mmol)於二噁烷(1.5 mL)及H2 O (0.3 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (48 mg，0.46 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (16 mg，0.023 mmol)。在N2 下將混合物加熱至100℃並攪拌6小時。冷卻至室溫之後，添加水並且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌所合併之有機相，用無水Na2 SO4 乾燥，並在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2-[3-[(1R )-1-[[6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]苯基]-2,2-二氟-乙醯胺(80 mg，69%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.36 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 1H), 7.53 - 7.54 (m, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.54 - 5.58 (m, 1H), 3.82 -3.93 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.05 -3.08 (m, 3H), 1.56 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。步驟 8
在0℃下向2-[3-[(1R )-1-[[6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]苯基]-2,2-二氟-乙醯胺(0.07 g，0.139 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液中添加吡啶(22 μL，0.28 mmol)，繼而添加TFAA (29 μL，0.21 mmol)。隨後在室溫下將混合物攪拌1小時，隨後添加水且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌所合併之有機相，用無水Na2 SO4 乾燥，並在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到2-[3-[(1R )-1-[[6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基- 7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]苯基]-2,2-二氟-乙腈(14.3 mg，21%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C23 H22 F2 N5 O3 S計算值：486.1；實驗值486.3；1 H NMR (400MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 - 7.75 (m, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 6.00 - 6.02 (m, 1H), 5.58 - 5.63 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.14 -3.16(m, 2H), 1.65 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。實例 41 ： 2-{3-[(1R )-1-{[6-(1,1- 二側氧基 -3,6- 二氫 -2H-1λ6 - 噻喃 -4- 基 )-8- 甲基 -7- 側氧基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 乙基 ]-2- 氟苯基 }-2,2- 二氟乙腈之合成
Figure 02_image2475
步驟 1
在室溫下將2-(3-乙醯基-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯(3 g，11 mmol)於NH3 /MeOH (5 M，30 mL)中之溶液攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到2-(3-乙醯基-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙醯胺(2.6 g，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C10 H10 F3 NO2 計算值：232.1；實驗值232.2。步驟 2
在0℃下向2-(3-乙醯基-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙醯胺(2.6 g，11 mmol)於二噁烷(26 mL)中之溶液中添加吡啶(1.82 mL，22.5 mmol)，繼而添加TFAA (3.54 g，16.9 mmol)。在室溫下將反應物攪拌1小時，添加水並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2-(3-乙醯基-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙腈(1.5 g，63%產率)。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 8.13 - 8.17 (m, 1H), 7.84 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.72 (d,J = 4.8 Hz, 3H)。步驟 3
向2-(3-乙醯基-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙腈(1.5 g，7.0 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(853 mg，7.0 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中添加Ti(OEt)4 (5.84 mL，28.2 mmol)。將混合物加熱至70℃並攪拌0.5小時。冷卻至室溫之後，添加水並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到(R ,Z)-N-(1-(3-(氰基二氟甲基)-2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.1 g，49%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C14 H17 F3 N2 OS計算值：317.1；實驗值317.0。步驟 4
向(R ,Z)-N-(1-(3-(氰基二氟甲基)-2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(340 mg，1.07 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加LiBH4 (23 mg，1.07 mmol)。在-60℃下將反應物攪拌0.5小時，隨後用H2 O淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到(R )-N-[(1R )-1-[3-[氰基(二氟)甲基]-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，29%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C14 H19 F3 N2 OS計算值：319.1；實驗值319.1。步驟 5
向(R )-N-[(1R )-1-[3-[氰基(二氟)甲基]-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(0.1 g，0.31 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加NBS (61 mg，0.34 mmol)。在室溫下將反應物攪拌1小時，隨後添加水並且用EtOAc萃取混合物。將水相凍乾並且將乾殘餘物溶解於5:1 DCM ：MeOH (2 mL)中。濾出固體且在減壓下移除溶劑，得到2-[3-[(1R )-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙腈(70 mg，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C10 H11 F3 N2 計算值：215.1；實驗值215.2。步驟 6
向2-[3-[(1R )-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙腈(70 mg，0.33 mmol)及4-氯-6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(85 mg，0.26 mmol)於n- BuOH (1 mL)中之溶液中添加DIEA (0.28 mL，1.63 mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌0.5小時。冷卻至室溫之後，用EtOAc萃取反應混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到2-[3-[(1R )-1-[[6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙醯胺(20 mg，12%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C23 H24 F3 N5 O4 S計算值：522.1；實驗值522.4。步驟 7
在0℃下向2-[3-[(1R )-1-[[6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙醯胺(20 mg，38 μmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液中添加吡啶(6 μL，77 μmol)，繼而添加TFAA (8 μL，58 μmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時，添加水並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，用無水Na2 SO4 乾燥，並在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到2-[3-[(1R )-1-[[6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙腈(5 mg，26%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C23 H22 F3 N5 O3 S計算值：504.1；實驗值504.4；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.31 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 7.74 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.03 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.78 (m, 1H), 3.88 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.15 -3.16 (m, 2H), 1.66 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。
以類似於實例41之方式合成表15中所示之以下實例41-1。表 15. 實例 41-1
實例編號 結構 質量實驗值
41-1
Figure 02_image1291
 504
實例 42 ： 4-(4-{[(1R )-1-[3-(2- 胺基 -1,1- 二氟乙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -7- 側氧基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 )-3,6- 二氫 -2H-1λ6 - 噻喃 -1,1- 二酮之合成
Figure 02_image2478
步驟 1
向N-[2-[3-[(1R )-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙基]胺基甲酸第三丁酯(110 mg，0.35 mmol)於n- BuOH (0.5 mL)中之溶液中添加6-溴-4-氯-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(104 mg，0.38 mmol)及DIEA (0.3 mL，1.73 mmol)。將反應物加熱至80℃並攪拌2小時。冷卻至室溫之後，添加水並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到N-[2-[3-[(1R )-1-[(6-溴-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙基]胺基甲酸第三丁酯(100 mg，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d ) δ ppm 8.57 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H)7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.18 - 7.22 (m, 1 H) 6.28 (d,J = 6.8 Hz, 1 H) 5.60 (t,J = 6.8 Hz, 1 H) 4.84 (t,J = 6.4 Hz, 1 H) 3.85(s, 3 H) 3.79 -3.82 (m, 1 H) 1.76 (d,J = 6.8 Hz, 3 H) 1.18 (s, 9 H)。步驟 2
在室溫下，在N2 下向N-[2-[3-[(1R )-1-[(6-溴-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙基]胺基甲酸第三丁酯(90 mg，0.16 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(46 mg，0.18 mmol)於二噁烷(1 mL)及H2 O (0.2 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (11 mg，16 μmol)及Na2 CO3 (34 mg，0.32 mmol)。在N2 下將混合物加熱至100℃並攪拌10小時。冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應物且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到N-[2-[3-[(1R )-1-[[6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙基]胺基甲酸第三丁酯(70 mg，71%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C28 H33 F3 N5 O5 S計算值：608.21；實驗值608.4。步驟 3
在室溫下向N-[2-[3-[(1R )-1-[[6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙基]胺基甲酸第三丁酯(70 mg，0.12 mmol)於EtOAc (1 mL)中之溶液中添加HCl (4 M EtOAc溶液，58 μL，232 μmol)，並且將混合物攪拌1小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(2-胺基-1,1-二氟-乙基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(20 mg，34%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C23 H25 F3 N5 O3 S計算值：508.2；實驗值508.3；1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d ) δ ppm 8.48 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 5.74 - 5.81 (m, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.19 -3.34 (m, 6 H) 1.70 -1.72 (m, 3 H)。實例 43 ： 6-(1- 乙醯基 -4- 哌啶基 )-4-[[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-5-(3- 氟氮雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-8- 甲基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2480
步驟 1
在0℃下向(3,5-二溴苯基)甲醇(10 g，37.6 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加NaH (60 wt%，1.80 g，45 mmol)。在0℃下將反應物攪拌20分鐘，隨後添加PMB-Cl (6.4 mL，47 mmol)。再攪拌1小時之後，用H2 O淬滅反應物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到1,3-二溴-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基甲基]苯(13 g，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 7.59 - 7.53 (m, 1 H), 7.43 (d,J = 1.10 Hz, 2 H), 7.30 - 7.26 (m, 2 H), 6.93 - 6.87 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H)。步驟 2
在-78℃下，在N2 下向1,3-二溴-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基甲基]苯(7.5 g，19 mmol)於THF (75 mL)中之溶液中添加2.5 Mn- BuLi (7 mL，17.5 mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌1小時，隨後添加含3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3 g，17 mmol)之THF (7 mL)。在-78℃下再持續1小時之後，添加飽和NH4 Cl水溶液且用EtOAc萃取混合物，用Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到3-[3-溴-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基甲基]苯基]-3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(7.8 g，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 7.53 - 7.49 (m, 1 H), 7.40 - 7.37 (m, 1 H), 7.35 - 7.31 (m, 1 H), 7.24 - 7.19 (m, 2 H), 6.85 - 6.80 (m, 2 H), 4.46 - 4.38 (m, 4 H), 4.15 - 4.04 (m, 5 H), 1.40 (s, 9 H)。步驟 3
在0℃下向3-[3-溴-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基甲基]苯基]-3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(7.8 g，16 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加DAST (4.31 mL，33 mmol)。將反應混合物攪拌1小時。在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到3-[3-溴-5 -[(4-甲氧基苯基)甲氧基甲基]苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(5.4 g，69%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + Na] C23 H28 BrFNO4 Na計算值：502.1；實驗值502.0。步驟 4
在N2 下向3-[3-溴-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基甲基]苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(5.4 g，11 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5.69 mL，16.86 mmol)於二噁烷(60 mL)中之溶液中添加TEA (3.91 mL，28.1 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (395 mg，0.56 mmol)。在90℃下將反應物攪拌1小時。冷卻至室溫之後，使用2 M HCl將混合物酸化至pH約2並攪拌1小時。濾出固體且用EtOAc萃取濾液。將有機層傾入KF水溶液中並攪拌20分鐘。再次過濾混合物且用鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥並在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到3-[3-乙醯基-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基甲基]苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(4.1 g，82%產率)。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 7.94 (d,J = 18.08 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.30 (d,J = 8.38 Hz, 2 H), 6.91 (d,J = 8.38 Hz, 2 H), 4.57 (d,J = 13.89 Hz, 4 H), 4.47 - 4.39 (m, 2 H), 4.30 - 4.22 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H)。步驟 5
向3-[3-乙醯基-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基甲基]苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(4.1 g，9.2 mmol)於THF (45 mL)中之溶液中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.68 g，13.9 mmol)及Ti(OEt)4 (3.8 mL，18.5 mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌2小時，隨後冷卻至-20℃。添加甲醇(0.37 mL，9.2 mmol)及LiBH4 (1.0 g，46 mmol)。將反應混合物攪拌1小時，隨後用H2 O淬滅，用THF萃取，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到3-[3-[(1R )-1-[[(R )-第三丁基亞磺醯基]胺基]乙基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基甲基]苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.6 g，47%產率)。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 7.32 - 7.20 (m, 5 H), 6.87 - 6.80 (m, 2 H), 4.53 - 4.48 (m, 1 H), 4.46 (s, 3 H), 4.37 - 4.27 (m, 2 H), 4.22 - 4.12 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 1.47 -1.39 (m, 12 H), 1.16 (s, 9 H)。步驟 6
在0℃下向3-[3-[(1R )-1-[[(R )-第三丁基亞磺醯基]胺基]乙基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基甲基]苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.6 g，4.7 mmol)於DCM (26 mL)及H2 O (1.3 mL)中之溶液中添加DDQ (1.3 g，5.9 mmol)。將反應物攪拌2小時，隨後添加飽和NaHCO3 水溶液且用DCM萃取混合物，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到3-[3-[(1R )-1-[[(R )-第三丁亞磺醯基]胺基]乙基]-5-(羥基甲基)苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2 g，98%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C21 H34 FN2 O4 S計算值：429.2；實驗值429.1。步驟 7
向3-(3-((R )-1-((R )-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)-5-(羥基甲基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.93 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加4 M HCl/二噁烷(0.93 mL，3.73 mmol)。在室溫下將反應物攪拌1小時，隨後添加NaOH/MeOH以便將pH調節至約7。在減壓下移除溶劑且藉由製備型TLC純化粗殘餘物，得到(R )-3-(3-(1-胺基乙基)-5-(羥基甲基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(303 mg，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C17 H26 FN2 O3 計算值：325.2；實驗值325.2。步驟 8
向3-[3-[(1R )-1-胺基乙基]-5-(羥基甲基)苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(303 mg，0.93 mmol)於n- BuOH (6 mL)中之溶液中添加6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-氯-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(330 mg，1.03 mmol)及DIPEA (0.49 mL，2.8 mmol)。在90℃下將反應物攪拌1小時。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到3-[3-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-5-(羥基甲基)苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(280 mg，49%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C32 H42 FN6 O5 計算值：609.3；實驗值609.3。步驟 9
在0℃下向3-[3-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-5-(羥基甲基)苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(190 mg，0.31 mmol)於DCM (3.8 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(0.14 ml，0.47 mmol)。將反應物攪拌1小時，隨後添加H2 O且用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，用Na2 SO4 乾燥，並在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到3-[3-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-5-甲醯基-苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(100 mg，53%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C32 H40 FN6 O5 計算值：607.3；實驗值607.3。步驟 10
在0℃下向3-[3-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-5-甲醯基-苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(90 mg，0.15 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DAST (0.1 mL，0.74 mmol)。在室溫下將反應物攪拌1小時，隨後添加飽和NaHCO3 水溶液且用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，用Na2 SO4 乾燥，並在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到3-[3-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-5-(二氟甲基)苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(63 mg，68%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C32 H40 F3 N6 O4 計算值：629.3；實驗值629.2。步驟 11
將3-[3-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-5-(二氟甲基)苯基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(40 mg，64 μmol)溶解於HCl (3 N MeOH溶液，2 mL)中。在室溫下攪拌1小時之後，使用NaOH/MeOH將反應物調節至pH約7且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟氮雜環丁-3-基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(7 mg，20%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C27 H32 F3 N6 O2 計算值：529.2；實驗值529.3；1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.51 - 8.44 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.80 - 7.74 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 6.81 (t,J = 56 Hz, 1 H), 5.64 - 5.55 (m, 1 H), 4.76 - 4.67 (m, 1 H), 4.51 - 4.32 (m, 4 H), 4.11 - 4.02 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.26 -3.10 (m, 2 H), 2.81 - 2.71 (m, 1 H), 2.14 (d,J = 4 Hz, 3 H), 2.08 -1.94 (m, 2 H), 1.66 (d,J = 4 Hz, 3 H), 1.63 -1.51 (m, 1 H)。實例 44 ： 6-(1- 乙醯基 -4- 哌啶基 )-4-[1-[6- 胺基 -4-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基胺基 ]-8- 甲基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2482
步驟 1
在120℃下將2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(1 g，4.6 mmol)於NH3 (30%水溶液，17.5 mL，137 mmol)中之溶液攪拌24小時。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(583 mg，64%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 (s, 2 H) 6.80 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H)。步驟 2
在CO氛圍下向6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500 mg，2.54 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (208 mg，0.25 mmol)及TEA (1.06 mL，7.6 mmol)。對懸浮液進行脫氣且用CO吹掃三次。在80℃下，在CO (50 Psi)下將混合物攪拌20小時。冷卻至室溫之後，過濾混合物且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到6-胺基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(410 mg，73%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C8 H8 F3 N2 O2 計算值：221.1, 實驗值221.2。步驟 3
向6-胺基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(200 mg，0.91 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加乙酸乙醯酯(0.26 mL，2.7 mmol)及TEA (0.19 mL，1.36 mmol)。在室溫下將混合物攪拌10小時，隨後添加H2 O且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，用Na2 SO4 乾燥，並在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到6-乙醯胺基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(100 mg，42%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C10 H10 F3 N2 O3 計算值：263.1；實驗值263.1。步驟 4
向6-乙醯胺基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(90 mg，0.34 mmol)及N-甲氧基甲胺(67 mg，687 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加2 M Al(CH3 )3 (0.34 mL，0.69 mmol)。在室溫下將反應物攪拌6小時，隨後添加H2 O且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到6-乙醯胺基-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(66 mg，66%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C11 H13 F3 N3 O3 計算值：292.08；實驗值292.05。步驟 5
在0℃下向6-乙醯胺基-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(50 mg，0.17 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1 M LiHMDS (0.17 mL，0.17 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘，隨後添加2 M MeMgBr (0.3 mL，0.6 mmol)，並且在室溫下將反應物再攪拌30分鐘。隨後添加H2 O且用EtOAc萃取混合物，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由製備型TLC純化粗殘餘物，得到N-[6-乙醯基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙醯胺(27 mg，64%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C10 H10 F3 N2 O2 計算值：247.1；實驗值247.0。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.66 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H)。步驟 6
向N-[6-乙醯基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙醯胺(150 mg，609.30 mmol)及(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(89 mg，0.73 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加Ti(OEt)4 (0.25 mL，1.2 mmol)。在80℃下將反應物攪拌11小時，隨後冷卻至-20℃並添加MeOH (25 μL，0.61 mmol)及LiBH4 (13 mg，0.61 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。添加冰水，並且濾出所得固體。用EtOAc萃取濾液，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到N-[6-[(1R )-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯基胺基)乙基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙醯胺(50 mg，23%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.33 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 4.57 (q,J = 6.91 Hz, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 1.54 (d,J = 6.84 Hz, 3 H) 1.26 (s, 9 H)。步驟 7
向N-[6-[(1R )-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯基胺基)乙基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙醯胺(45 mg，0.13 mmol)於MeOH (0.5 mL)中之溶液中添加4 M HCl/MeOH (0.16 mL，0.640 mmol)。在室溫下將混合物攪拌3小時。在減壓下移除溶劑，得到6-[(1R )-1-胺基乙基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(26 mg，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C8 H11 F3 N3 計算值：206.1；實驗值206.2。步驟 8
向6-[(1R )-1-胺基乙基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(26 mg，126.72 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加BOP (90 mg，0.2 mmol)及DBU (57 mL，0.38 mmol)，繼之以6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4 -羥基-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(57 mg，0.19 mmol)。在室溫下將混合物攪拌4小時，隨後過濾。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[1-[6-胺基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5.7 mg，7%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C23 H27 F3 N7 O2 計算值：490.2；實驗值490.3。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.32 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 5.38 -5.37 (m, 1 H) 4.72 (d,J = 14.06 Hz, 1 H) 4.07 (d,J = 13.08 Hz, 1 H) 3.77 -3.69 (m, 3 H) 3.25 -3.09 (m, 2 H) 2.76 (t,J = 12.59 Hz, 1 H) 2.15 (s, 3 H) 2.07 -1.89 (m, 2 H) 1.72 -1.62 (m, 2 H) 1.60 (d,J = 6.97 Hz, 3 H)。實例 45 及實例 46 ： [4-[4-[[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-8- 甲基 -7- 側氧基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ]-1- 側氧基 -3,6- 二氫 -2H- 噻喃 -1- 亞基 ] 氰醯胺及 [4-[4-[[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-8- 甲基 -7- 側氧基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ]-1- 側氧基 -3,6- 二氫 -2H- 噻喃 -1- 亞基 ] 氰醯胺之合成
Figure 02_image2484
步驟 1
將6-溴-4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5 g，11.7 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)- 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.3 g，23.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (856 mg，1.17 mmol)及K2 CO3 (4.85 g，35 mmol)於二噁烷(50 mL)及H2 O (10 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。在100℃下在N2 下將反應物攪拌12小時。冷卻至室溫之後，過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(4.2 g，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.29 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.55 (t,J = 7.4 Hz, 1 H) 7.47 (t,J = 7.0 Hz, 1 H) 7.22 (t,J = 7.8 Hz, 1 H) 7.00 (t,J = 55.0 Hz, 1 H) 6.21 - 6.19 (m, 1 H) 5.76 (q,J = 7.0 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.34 -3.31 (m, 2 H) 2.86 - 2.83 (m, 2 H) 2.70 - 2.68 (m, 2 H) 1.64 (d,J = 6.8 Hz, 3 H)。步驟 2
在0℃下向4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(4 g，9.0 mmol)於THF (50 mL)及H2 O (10 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀複合鹽(2.8 g，4.6 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，隨後用Na2 S2 O3 水溶液淬滅，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-6-(1-側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(3 g，72%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.30 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 7.56 (t,J = 7.4 Hz, 1 H) 7.47 (t,J = 7.0 Hz, 1 H) 7.22 (t,J = 7.6 Hz, 1 H) 7.00 (t,J = 54.8 Hz, 1 H) 6.09 - 6.05 (m, 1 H) 5.79 - 5.73 (m, 1 H) 3.78 -3.73 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.50 -3.44 (m, 1 H) 3.28 -3.22 (m, 1 H) 3.12 -3.05 (m, 1 H) 2.98 - 2.93 (m, 2 H) 1.64 (d,J = 6.8 Hz, 3 H)。步驟 3
向4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-6-(1-側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.6 g，5.6 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加(二乙醯氧基碘基)苯(5.4 g，16.9 mmol)及氨胺基甲酸(1.76 g，22.5 mmol)。在室溫下將混合物攪拌12小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(1-亞胺基-1-側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(560 mg，21%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C22 H23 F3 N5 O2 S計算值：478.1；實驗值478.0。步驟 4
在0℃下向4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(1-亞胺基-1-側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100 mg，0.21 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMAP (28 mg，0.23 mmol)及溴化氰(31 μL, 0.42 mmol)。在0℃下將混合物攪拌4小時。用H2 O淬滅反應混合物，用DCM萃取，經Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型SFC純化粗殘餘物，得到[4-[4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1-側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-1-亞基]氰醯胺(29.2 mg，28%產率，任意指定之磺醯亞胺構型)及[4-[4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1-側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-1-亞基]氰醯胺(25.3 mg，24%產率，任意指定之磺醯亞胺構型)。 [4-[4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1-側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-1-亞基]氰醯胺：
LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C23 H22 F3 N6 O2 S計算值：503.1；實驗值503.1；1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 8.29 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.61 (t,J = 7.0 Hz, 1 H) 7.49 (t,J = 7.0 Hz, 1 H) 7.25 (t,J = 7.4 Hz, 1 H) 7.01 (t.J = 54.8 Hz, 1 H) 6.87 (br d,J = 5.6, 1 H) 6.19 - 6.17 (m, 1 H) 5.75 - 5.68 (m, 1 H) 4.29 - 4.18 (m, 2 H) 3.69 -3.63 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.33 -3.36 (m, 1 H) 3.21 -3.12 (m, 1 H) 1.63 (d,J = 7.2 Hz, 3 H)。 [4-[4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1-側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-1-亞基]氰醯胺：
LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C23 H22 F3 N6 O2 S計算值：503.1；實驗值503.0。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 8.29 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.62 (t,J = 7.2 Hz, 1 H) 7.49 (t,J = 7.0 Hz, 1 H) 7.25 (t,J = 7.8 Hz, 1 H) 7.01 (t,J = 54.8 Hz, 1 H) 6.92 (br d,J = 6.8 Hz, 1 H) 6.20 (t,J = 4.4 Hz, 1 H) 5.76 - 5.68 (m, 1 H) 4.29 - 4.17 (m, 2 H) 3.69 -3.65 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.31 -3.15 (m, 2 H) 1.63 (d,J = 7.2 Hz, 3 H)。實例 47 ： [4-[4-[[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-8- 甲基 -7- 側氧基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ]-1- 側氧基 - 硫雜環己烷 -1- 亞基 ] 氰醯胺之合成
Figure 02_image2486
步驟 1
在0℃下向4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(1-亞胺基-1-側氧基-硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(150 mg，0.31 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMAP (42 mg，0.34 mmol)及溴化氰(46 μL，0.63 mmol)。在室溫下將混合物攪拌5小時，隨後添加H2 O且用DCM萃取混合物。用Na2 SO4 乾燥所合併之有機相，且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到[4-[4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1-側氧基-硫雜環己烷-1-亞基]氰醯胺(17.3 mg，11%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C23 H24 F3 N6 O2 S計算值：505.2；實驗值505.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.44 (br, d,J = 7.2 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.61 (t,J = 7.2 Hz, 1 H) 7.52 (t,J = 7.0 Hz, 1 H) 7.31 (t,J = 7.8 Hz, 1 H) 7.25 (t,J = 54.4 Hz, 1 H) 5.76 - 5.68 (m, 1 H) 3.81 -3.76 (m, 4 H) 3.59 (s, 3 H) 3.38 -3.11 (m, 1 H) 2.35 - 2.15 (m, 4 H) 1.60 (d,J = 7.2 Hz, 3 H)。實例 48 ： 6-(1- 乙醯基 -4- 哌啶基 )-4-[[(1R )-1-[4-( 二氟甲基 )-1H- 吲哚 -6- 基 ] 乙基 ] 胺基 ]-8- 甲基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2488
步驟 1
在0℃下向6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(3 g，11.8 mmol)於DMF (36 mL)中之溶液中添加NaH (60 wt%, 708 mg，17.7 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，隨後添加SEM-Cl (3.1 mL，17.7 mmol)。再持續2小時之後，將反應物傾入水中且用EtOAc萃取。用飽和NH4 Cl水溶液洗滌所合併之有機相，用Na2 SO4 乾燥，並在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到6-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-4-甲酸甲酯(3.6 g，79%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.48 (d,J = 4 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 4 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.51 -3.46 (m, 2H), 0.87 - 0.82 (m, 2H), -0.08 (s, 9H)。步驟 2
在-78℃下向6-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-4-甲酸甲酯(3.6 g，9.4 mmol)於甲苯(130 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (37.5 mL，37.5 mmol)。將混合物攪拌2小時。用1 M HCl淬滅反應物，用EtOAc萃取，用Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到[6-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-4-基]甲醇(2.7 g，81%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 6.59 (d,J = 2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.48 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 0.85 (t,J = 8.0 Hz, 2H), -0.08 (s, 9H)。步驟 3
向[6-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-4-基]甲醇(2.7 g，7.6 mmol)於DCE (220 mL)中之溶液中添加2-碘醯基苯甲酸(3.2 g，11.4 mmol)。在60℃下將混合物攪拌8小時。冷卻至室溫之後，過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到6-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-4-甲醛(2.17 g，81%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 10.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.54 -3.46 (m, 2H), 0.86 (t,J = 8 Hz, 2H), -0.08 (s, 9H)。步驟 4
在0℃下向6-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-4-甲醛(1.3 g，3.7 mmol)於DCM (13 mL)中之溶液中添加DAST (4.8 mL，37 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時，隨後用H2 O淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機相，用Na2 SO4 乾燥，並在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到2-[[6-溴-4-(二氟甲基)吲哚-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(590 mg，43%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C15 H21 BrF2 NOSi計算值：376.1；實驗值：376.2。步驟 5
在N2 下向三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.79 mL，2.4 mmol)及2-[[6-溴-4-(二氟甲基)吲哚-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(590 mg，1.57 mmol)於二噁烷(6 mL)中之溶液中添加TEA (0.54 mL，3.9 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (110 mg，0.16 mmol)。用N2 對混合物吹掃三次，隨後在100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫之後，用1 M HCl將反應物酸化至pH=2並攪拌16小時。過濾混合物，並用EtOAc萃取濾液。將所合併之有機層與KF水溶液一起攪拌2小時。藉由過濾移除固體且用鹽水洗滌濾液之有機層，用Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到1-[4-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-6-基]乙酮(460 mg，86%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C17 H24 F2 NO2 Si計算值：340.2；實驗值：340.2。步驟 6
向2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(107 mg，0.88 mmol)及1-[4-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-6-基]乙酮(150 mg，0.44 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加Ti(OEt)4 (0.34 mL，1.8 mmol)。在90℃下將反應物攪拌8小時，隨後冷卻至-20℃，隨後添加LiBH4 (11 mg，0.49 mmol)及甲醇(18 μL，0.44 mmol)。在-20℃下將反應物攪拌30分鐘。添加水並且用EtOAc萃取混合物用鹽水洗滌所合併之有機相，用Na2 SO4 乾燥，並在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到(R )-N-[(1R )-1-[4-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-6-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(80 mg，41%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C21 H35 F2 N2 O2 SSi計算值：445.2；實驗值：445.2。步驟 7
向(R )-N-[(1R )-1-[4-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-6-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(50 mg，0.11 mmol)於甲醇(0.5 mL)中之溶液中添加HCl/甲醇(4 M MeOH溶液，42 mL，0.17 mmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，隨後使用NaOH/MeOH調節至pH約8。在減壓下移除溶劑，得到(1R )-1-[4-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-6-基]乙胺(30 mg，粗物質)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.50 (d,J = 4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.03 (t,J = 55.6 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 2 Hz, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 2H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 3.48 (t,J = 8 Hz, 2H), 1.69 (d,J = 8 Hz, 3H), 0.83 (t,J = 8 Hz, 2H), -0.10 (s, 9H)。步驟 8
在0℃下向6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-羥基-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(48 mg，0.16 mmol)及(1R )-1-[4-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-6-基]乙胺(30 mg，0.09 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DBU (66 μL，0.44 mmol)及BOP (58 mg，0.13 mmol)。將混合物攪拌30分鐘。用H2 O淬滅反應物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型TLC純化粗殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[4-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-6-基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(40 mg，63%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C32 H43 F2 N6 O3 Si計算值：625.3；實驗值；625.4。步驟 9
向6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[4-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吲哚-6-基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(32 mg，51 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加1 M TBAF/THF (256 μL，256 μmol)。在60℃下將混合物攪拌48小時。冷卻至室溫之後，添加H2 O並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，用Na2 SO4 乾燥，並在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[4-(二氟甲基)-1H-吲哚-6-基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.5 mg，10%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C26 H29 F2 N6 O2 計算值：495.2；實驗值；495.2。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.34 (d,J = 4 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.96 (t,J = 55.8 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 4.70 (d,J = 12 Hz, 2H), 4.10 -3.99 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.20 -3.11 (m, 1H), 2.74 (t,J = 12 Hz, 1H), 2.13 (d,J = 4 Hz, 3H), 2.05 -1.88 (m, 2H), 1.70 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.65 -1.50 (m, 2H)。實例 49 及實例 50 ： 4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-((1S ,4s )-1- 亞胺基 -4- 甲氧基 -1- 氧負離子基六氫 -1l6- 噻喃 -4- 基 )-8- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮及 4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-((1R ,4r )-1- 亞胺基 -4- 甲氧基 -1- 氧負離子基六氫 -1l6- 噻喃 -4- 基 )-8- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2490
步驟 1
在0℃下向6-溴-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.0 g，2.3 mmol)及硫雜環己烷-4-酮S-氧化物(930 mg，7.0 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加碘化釤(0.1 M THF溶液，164 mL，16.4 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，添加另一份碘化釤(0.1 M THF溶液，50 mL，5 mmol)並且在0℃下將混合物再攪拌1小時，隨後添加飽和NH4 Cl水溶液並且將混合物與EtOAc一起。使所合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下移除溶劑。經由逆相急驟管柱層析純化粗產物，得到4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(4-羥基-1-側氧基-1λ4 -硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(169 mg，15%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.03 (m, 2H), 5.75 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.99 (d,J = 9.6 Hz, 4H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.59 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。步驟 2
在室溫下將4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(4-羥基-1-側氧基-1λ4 -硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(150 mg，0.31 mmol)、三氟乙醯胺(71 mg，0.6 mmol)、乙酸銠(II)二聚體(6 mg，0.01 mmol)、(二乙醯氧基碘基)苯(151 mg，0.47 mmol)及氧化鎂(50 mg，1.25 mmol)於無水DCM (15 mL)中之溶液攪拌隔夜。此時間之後，再次添加相同份數之三氟乙醯胺、乙酸銠(II)二聚體、(二乙醯氧基碘基)苯及氧化鎂，且在室溫下將反應混合物再攪拌72小時。經由Celite®墊過濾反應混合物，用DCM洗滌並濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到N -[4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羥基-1-側氧基-1λ6 -硫雜環己烷-1-亞基]-2,2,2-三氟乙醯胺(82 mg，44%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.64 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.00 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.77 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 3.90 -3.77 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.26 -3.13 (m, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.58 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。步驟 3
在0℃下，在氬氣氛圍下向N -[4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羥基-1-側氧基-1λ6 -硫雜環己烷-1-亞基]-2,2,2-三氟乙醯胺(80 mg，0.13 mmol)於無水DCM (2.4 mL)中之溶液中添加DAST (27 µL，0.20 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用1.0 M NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥所合併之有機層。在減壓下移除溶劑，得到N -[4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-氟-1-側氧基-1λ6 -硫雜環己烷-1-亞基]-2,2,2-三氟乙醯胺(73 mg，粗物質)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 - 8.70 (m, 1H), 8.63 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.03 (m, 2H), 5.73 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 -3.83 (m, 4H), 3.66 -3.46 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.57 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。步驟 4
向N -[4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-氟-1-側氧基-1λ6 -硫雜環己烷-1-亞基]-2,2,2-三氟乙醯胺(60 mg，0.10 mmol)於乙腈(1.5 mL)、甲醇(750 µL)及水(300 µL)之混合物中之溶液中添加甲醇鈉(49 mg，0.91 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。經無水Na2 SO4 乾燥所合併之有機層，且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-((1S ,4s)-1-亞胺基-4-甲氧基-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(7.0 mg，13%產率，任意指定之磺醯亞胺構型)及4-(((R) -1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-((1R ,4r)-1-亞胺基-4-甲氧基-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(7.1 mg，14%產率，任意指定之磺醯亞胺構型)。 4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-((1S ,4s)-1-亞胺基-4-甲氧基-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C23 H26 F3 N5 O3 S計算值：510.2；實驗值509.8；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 7.62 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 5.74 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 4H), 3.20 (ddd,J = 20.2, 6.5, 3.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.99 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.38 (dd,J = 22.9, 9.3 Hz, 2H), 1.58 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。 4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-((1R ,4r )-1-亞胺基-4-甲氧基-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C23 H26 F3 N5 O3 S計算值：510.2；實驗值509.7；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 7.62 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 54.3 Hz, 1H), 5.74 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.30 -3.14 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.93 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 2.78 (t,J = 14.5 Hz, 2H), 2.39 (t,J = 13.8 Hz, 2H), 1.58 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。實例 51 及實例 52 ： 4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-((1S ,4s )-4- 氟 -1-( 甲基亞胺基 )-1- 氧負離子基六氫 -1l6- 噻喃 -4- 基 )-8- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮及 4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-6-((1R ,4r )-4- 氟 -1-( 甲基亞胺基 )-1- 氧負離子基六氫 -1l6- 噻喃 -4- 基 )-8- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2492
步驟 1
將6-溴-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7-酮(2.5 g，5.9 mmol)及四氫-4H-噻喃-4-酮(1.43 g，11.7 mmol)溶解於無水THF (90 mL)中，並且在-78℃下冷卻溶液。將SmI2 (0.1 M THF溶液，414 mL，41.4 mmol)冷卻至-78℃並導入反應混合物中。在-78℃下攪拌30分鐘之後，允許反應物升溫至室溫，添加飽和NH4 Cl水溶液且用DCM萃取混合物。經無水Na2 SO4 乾燥所合併之有機相，且在減壓下移除溶劑，得到4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(4-羥基硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.34 g，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C22 H23 F3 N4 O2 S計算值：464.2；實驗值464.6。步驟 2
將4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(4-羥基硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.3 g，5.0 mmol)及碘苯二乙酸(2.5 g，7.5 mmol)溶解於MeOH (67 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟管柱層析純化粗殘餘物，得到4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(4-羥基-1-側氧基-1λ6 -硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.3 g，產率=54%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 54.3 Hz, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.03 - 2.75 (m, 6H), 1.77 -1.65 (m, 2H), 1.59 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。步驟 3
將4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(4-氟-1-側氧基-1λ4 -硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.08 g，2.24 mmol)、碘苯二乙酸(1.80 g，5.60 mmol)及胺基甲酸銨(860 mg，8.95 mmol)溶解於MeOH (27 mL)中。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，隨後用1.0 M HCl水溶液(75 mL)及EtOAc (75 mL)稀釋。分離諸相且用1.0 M HCl水溶液萃取有機相。用2.0 M NaHCO3 水溶液中和水相且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥所合併之有機層且在減壓下移除溶劑，得到4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(4-氟-1-亞胺基-1-側氧基-1λ6 -硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(830 mg，產率=74%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 0.5H), 3.70 (s, 0.5H), 3.57 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.11 -3.02 (m, 6H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。步驟 4
將4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(4-羥基-1-側氧基-1λ6 -硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.33 g，2.78 mmol)溶解於無水DCM (40 mL)中並冷卻至0℃。添加DAST (622 µL，4.7 mmol)並將反應混合物留在室溫下攪拌隔夜。隨後，用DCM稀釋反應混合物且用1.0 M NaHCO3 水溶液洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥所合併之有機層，且在減壓下移除溶劑，得到4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(4-氟-1-側氧基-1λ4 -硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.08 g，粗物質)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.71 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.33 - 2.74 (m, 6H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.93 -1.78 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。步驟 5
使4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(4-氟-1-亞胺基-1-側氧基-1λ6 -硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(300 mg，0.6 mmol)懸浮於乙腈(12 mL)中。向攪拌混合物中添加甲醛水溶液(37 wt%，190 µL，2.41 mmol)及三氟乙酸(185 µL，2.42 mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌30分鐘。添加三乙基矽烷(385 μL，2.41 mmol)並將反應混合物留在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且使粗殘餘物分配在水與DCM之間。添加NaHCO3 (固體)以便調節至中性pH。用DCM洗滌水相，並且經無水Na2 SO4 乾燥所合併之有機層。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-((1S ,4s )-4-氟-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(32 mg，11%產率，任意指定之磺醯亞胺構型)及4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-((1R ,4r )-4-氟-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(73 mg，25%產率，任意指定之磺醯亞胺構型)。 4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-((1S ,4s )-4-氟-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C23 H26 F4 N5 O2 S計算值：512.2；實驗值511.8；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.67 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 5.79 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 3.64 -3.56 (m, 5H), 3.18 (dt,J = 43.0, 13.8 Hz, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.17 (dd,J = 14.1, 7.6 Hz, 2H), 1.62 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。  4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-((1R ,4r )-4-氟-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C23 H26 F4 N5 O2 S計算值：512.2；實驗值511.8；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.63 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 5.74 (p,J = 6.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.30 -3.10 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.57 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。
以類似於實例51及實例52之方式合成表16中所示之以下實例51-1至實例51-6。 表16. 實例51-1至實例51-6
實例編號 結構 質量實驗值
51-1
Figure 02_image1335
 540.1
51-2
Figure 02_image1339
 540.1
51-3
Figure 02_image1343
 556.1
51-4
Figure 02_image1347
 556.1
51-5
Figure 02_image1351
 526.1
51-6
Figure 02_image1355
 526.1
實例 53 ： 4-(4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲氧基 -7- 側氧基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 )-1λ 6 - 硫雜環己烷 -1,1- 二酮之合成
Figure 02_image2500
步驟 1
向4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(3.45 g，19.49 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中添加2-[(甲氧基)胺甲醯基]乙酸乙酯(4.17 g，25.34 mmol)及三乙胺(6.22 mL，44.84 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌2小時。在減壓下移除溶劑且使殘餘物懸浮於水中並用EtOAc萃取。使所合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱層析純化粗殘餘物，得到4-氯-8-甲氧基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.8 g，產率=51%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.34 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。步驟 2
向4-氯-8-甲氧基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.80 g，9.87 mmol)於異丙醇(84 mL)中之溶液中添加(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(2.23 g，9.87 mmol)及三乙胺(4.13 mL，29.61 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌2小時。用EtOAc稀釋反應物並且用水洗滌。用EtOAc萃取水層，並且經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相。在減壓下移除溶劑且藉由急驟管柱層析純化粗殘餘物，得到4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲氧基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.3 g，76%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.80 - 5.66 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。步驟 3
向4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲氧基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.3 g，7.6 mmol)於乙腈(50 mL)與水(50 mL)之混合物中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(825 mg，19.7 mmol)，並且在90℃下將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物冷卻至35℃並添加NBS (1.35 g，7.56 mmol)，從而將內部溫度保持在35-45℃。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，隨後添加另一份NBS (1.35 g，7.56 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。濾出沈澱物，乾燥且經由急驟層析加以純化，得到6-溴-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.2 g，產率=24%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J=56 Hz, 1H), 5.74 - 5.65 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。步驟 4
將6-溴-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(821 mg，1.24 mmol)溶解於1,4-二噁烷(23 mL)及水(2.8 mL)中。添加1,1-二側氧基-1,2,3,6-四氫-2H-噻喃-4-基-硼酸嚬哪醇酯(384 mg，1.49 mmol)及碳酸銫(930 mg，2.85 mmol)。用Ar將溶液吹掃10分鐘，隨後添加Pd(dppf)Cl2 (61 mg，0.06 mmol)，並且用Ar將混合物再吹掃10分鐘。在微波反應器中在100℃下將混合物加熱1小時。冷卻至室溫之後，濾出所有固體且在減壓下自濾液移除溶劑，得到4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲氧基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氫-2H-1-噻喃-1,1-二酮(889 mg，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C22 H22 F3 N4 O4 S計算值：495.1；實驗值495.1。步驟 5
將4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲氧基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氫-2H-1-噻喃-1,1-二酮(877 mg，1.17 mmol)溶解於MeOH (23 mL)中。隨後添加Pd/C (20 wt%，175 mg)，並且將反應混合物置於Parr反應器中H2 氛圍(30巴)下並且在室溫下攪拌隔夜。經由Celite®墊過濾反應混合物，且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲氧基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1λ6 -硫雜環己烷-1,1-二酮(128 mg，26%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C22 H24 F3 N4 O4 S計算值：497.1；實驗值497.0；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.63 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 54.3 Hz, 1H), 5.73 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48 -3.38 (m, 3H, 與H2 O峰重疊), 3.21 -3.11 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 4H), 1.60 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。實例 54 ： 6-{3- 乙醯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -1- 基 }-4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2502
步驟 1
將6-溴-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(700 mg，1.64 mmol)溶解於1,4-二噁烷(17.5 mL)及水(5.6 mL)中。添加(3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)三氟硼酸鉀(710 mg，2.46 mmol)及碳酸銫(2.67 g，8.19 mmol)。用Ar將溶液吹掃10分鐘，隨後添加Pd(PPh3 )4 (322 mg，0.27 mmol)並且在100℃下將混合物攪拌隔夜。冷卻至室溫之後，過濾混合物且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱層析純化粗殘餘物，得到1-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(930 mg，99%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C27 H31 F3 N5 O3 計算值：530.2；實驗值530.8。步驟 2
在0℃下向1-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(846 mg，1.6 mmol)於DCM (4.2 mL)中之溶液中添加HCl (4 M二噁烷溶液，4.0 mL，16 mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，得到6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基}-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽(1.05 g，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C22 H23 F3 N5 O計算值：430.2；實驗值430.4。步驟 3
向6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基}-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽(882 mg，1.89 mmol)及三乙胺(1.32 mL，9.47 mmol)於DCM (26.5 mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(122 µL，1.70 mmol)。在室溫下將反應物攪拌20分鐘，隨後用水淬滅。經Na2 SO4 乾燥有機層且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱層析純化粗殘餘物，得到6-{3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基}-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(580 mg，64%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M +H] C24 H25 F3 N5 O2 計算值：472.2；實驗值472.2；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 - 8.26 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), 7.51 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 5.73 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 -3.82 (m, 1H), 3.82 -3.66 (m, 2H), 3.57 (d,J = 4.2 Hz, 3H), 3.51 -3.39 (m, 1H), 1.94 (d,J = 8.9 Hz, 3H), 1.59 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 -1.13 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 1H), 0.79 - 0.68 (m, 1H)。
以類似於實例54之方式合成表17中所示之以下實例54-1至實例54-4。表 17. 實例 54-1 至實例 54-4
實例編號 結構 質量實驗值
54-1
Figure 02_image1371
 486.2
54-2
Figure 02_image1375
 445.1
54-3
Figure 02_image1379
 445.11
54-4
Figure 02_image1383
 486.2
實例 55 ： 6-(1- 乙醯基 -4- 哌啶基 )-4-[[(1R )-1-[3-[(4- 環丙基嗎啉 -2- 基 )- 二氟 - 甲基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-8- 甲基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2508
步驟 1
在室溫下向4-第三丁氧基羰基嗎啉-2-甲酸(10 g，43 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加HATU (25 g，65 mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(6.3 g，65 mmol)及DIEA (38 mL，216 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌12小時，隨後添加H2 O且用EtOAc萃取混合物。用鹽水處理所合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯(5 g，42%產率)。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.11 -3.91 (m, 2H), 3.86 -3.72 (m, 4H), 3.59 (td,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.09 - 2.86 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。步驟 2
在-65℃下向1,3-二溴-2-氟-苯(4.0 g，15.7 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加2.0 Mn -BuLi/己烷溶液(8.6 mL，17.2 mmol)。隨後在-65℃下在1小時之時段內添加含2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯(4.3 g，15.7 mmol)之THF (10 mL)，隨後在室溫下添加H2 O並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水處理所合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到2-(3-溴-2-氟-苯甲醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(4.0 g，66%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M-55] C12 H12 BrFNO4 計算值：332.0；實驗值332.0。步驟 3
在室溫下向2-(3-溴-2-氟-苯甲醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(2.00 g，5.15 mmol)於DAST (5.0 mL，37.8 mmol)中之溶液中添加MeOH (208 μL, 5.15 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌3小時。隨後用H2 O稀釋混合物，且用EtOAc萃取。用鹽水處理所合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到2-[(3-溴-2-氟-苯基)-二氟-甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.5 g，70%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C16 H20 BrF3 NO3 計算值：410.1；實驗值410.2。步驟 4
將2-[(3-溴-2-氟-苯基)-二氟-甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.50 g，3.66 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.85 mL，5.5 mmol)、TEA (1.27 mL，9.14 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (257 mg，366 µmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。在100℃下，在N2 下將反應混合物攪拌4小時。冷卻至室溫之後，向混合物中添加HCl水溶液(2 M，10 mL)並且再攪拌1小時。濾出固體且用EtOAc萃取濾液。將KF水溶液(20 mL，約1 g KF)傾入所合併之有機萃取物中。將所得混合物攪拌2小時，過濾，用鹽水處理，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到2-[(3-乙醯基-2-氟-苯基)-二氟-甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.0 g，73%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C18 H23 F3 NO4 計算值：374.2；實驗值374.2。步驟 5
向2-[(3-乙醯基-2-氟-苯基)-二氟-甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.0 g，2.7 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加Ti(OEt)4 (1.7 mL，8.0 mmol)及(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(649 mg，5.4 mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌4小時。隨後，在0℃下向混合物中添加LiBH4 (175 mg，8.04 mmol)及MeOH (108 µL，2.68 mmol)，且在室溫下將反應物攪拌4小時。將混合物傾入H2 O (20 mL)與THF (20 mL)之1:1混合物中。濾出固體且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到2-[[3-[(1R )-1-[[(R )-第三丁基亞磺醯基]胺基]乙基]-2-氟-苯基]-二氟-甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯(700 mg，55%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.67 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.45 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 15.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.84 -3.80 (m, 2H), 3.49 -3.42 (m, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 1.54 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.19 (s, 9H)。步驟 6
向2-[[3-[(1R )-1-[[(R )-第三丁基亞磺醯基]胺基]乙基]-2-氟-苯基]-二氟-甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯(550 mg，1.15 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加4 M HCl/MeOH溶液(287 µL，1.15 mmol)。在室溫下將反應物攪拌30分鐘，隨後添加NaOH/MeOH以便將pH調節至約7。隨後將混合物傾入MeOH (2 mL)及DCM (20 mL)中並過濾。在減壓下濃縮濾液，得到2-[[3-[(1R )-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]-二氟-甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯(300 mg，粗物質)。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 7.66 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.40 (m, 1H), 4.09 - 4.07 (m, 2H), 3.86 -3.83 (m, 2H), 3.51 -3.46 (m, 1H), 3.10 - 2.89 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。步驟 7
向2-[[3-[(1R )-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]-二氟-甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯(150 mg，0.4 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DBU (181 µL，1.20 mmol)、BOP (230 mg，0.52 mmol)及6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-羥基-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(133 mg，0.44 mmol)。在室溫下將混合物攪拌3小時，隨後添加H2 O (30 mL)且用EtOAc萃取混合物。過濾所合併之有機相且用鹽水處理，經無水Na2 SO4 乾燥並且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化粗殘餘物，得到2-[[3-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-2-氟-苯基]-二氟-甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯(150 mg，57%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C33 H42 F3 N6 O5 計算值：659.3, 實驗值659.4。步驟 8
向2-[[3-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-2-氟-苯基]-二氟-甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯(150 mg，228 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加4 M HCl/MeOH溶液(228 µL，0.91 mmol)。在室溫下將混合物攪拌3小時，隨後添加NaOH/MeOH以便將pH調節至約7。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使所合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由製備型TLC純化粗殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[3-[二氟(嗎啉-2-基)甲基]-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽(120 mg，33%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C28 H34 F3 N6 O3 計算值：559.3；實驗值559.3。步驟 9
在室溫下向6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[3-[二氟(嗎啉-2-基)甲基]-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(120 mg，215 µmol)於AcOH (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加NaBH3 CN (27 mg，430 µmol)及(1-乙氧基環丙氧基)-三甲基-矽烷(65 µL，322 µmol)。在50℃下將反應混合物攪拌3小時。隨後過濾混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[3-[(4-環丙基嗎啉-2-基)-二氟-甲基]-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(25 mg，19%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H]：C31 H38 F3 N6 O3 計算值：599.3；實驗值599.3；1 H NMR (400MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.2 Hz 1H), 7.19 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 - 5.75 (m, 1H), 4.71 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 3H), 3.86 -3.84 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (t,J = 4 Hz, 1H), 3.28 -3.15 (m, 2H), 3.13 -3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.01 -1.97 (m, 1H), 1.97 -1.93 (m, 1H), 1.65 -1.62 (m, 5H), 0.55 - 0.47 (m, 4H)。實例 56 及實例 57 ： 6-((1R ,4r )-1-( 環丙基亞胺基 )-4- 氟 -1- 氧負離子基六氫 -1l6- 噻喃 -4- 基 )-4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮及 6-((1S ,4s )-1-( 環丙基亞胺基 )-4- 氟 -1- 氧負離子基六氫 -1l6- 噻喃 -4- 基 )-4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2510
步驟 1
在-30℃下，在N2 下向6-溴-4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.0 g，2.34 mmol)及四氫噻喃-4-酮(272 mg，2.34 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加0.1 M SmI2 /THF溶液(70.2 mL，7.02 mmol)。在-30℃下將反應物攪拌2小時，隨後用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)處理，過濾且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(4-羥基四氫噻喃-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(720 mg，65%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C22 H24 F3 N4 O2 S計算值：465.2；實驗值465.2。步驟 2
在0℃下向4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(4-羥基四氫噻喃-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(300 mg，646 µmol)於THF (5 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀複合鹽(198 mg，323 µmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，隨後藉由添加Na2 S2 O3 水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(4-羥基-1-側氧基-硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(170 mg，46%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C22 H24 F3 N4 O3 S計算值：481.1；實驗值481.1。步驟 3
使4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(4-羥基-1-側氧基-硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.11 g，2.31 mmol)、PhI(OAc)2 (2.23 g，6.93 mmol)及胺基甲酸銨(721 mg，9.24 mmol)懸浮於MeOH (10 mL)中，且在室溫下將反應物攪拌4小時。隨後在減壓下移除溶劑，且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(4-羥基-1-亞胺基-1-側氧基-硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(990 mg，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.46 (s, 1H) 8.33 (s, 1H) 7.58 (t,J = 8 Hz, 1H) 7.48 (t,J = 6 Hz, 1H) 7.23 (t,J = 8 Hz, 1H) 7.00 (t,J = 56 Hz, 1H) 5.82 - 5.77 (m, 1H) 3.70 (s, 3H) 3.66 -3.59 (m, 2H) 3.11 -3.06 (m, 2H) 2.96 - 2.89 (m, 2H) 2.26 - 2.21 (m, 2H) 1.66 (d,J = 8 Hz, 3H)。步驟 4
在室溫下，在開放空氣中將4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(4-羥基-1-亞胺基-1-側氧基-硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.00 g，2.02 mmol)、Cu(OAc)2 (550 mg，3.03 mmol)及吡啶(391 µL，4.84 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物攪拌5分鐘。添加環丙基硼酸(347 mg，4.04 mmol)，並且將反應物加熱至100℃後維持6小時。冷卻至室溫之後，過濾混合物且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到6-(1-環丙基亞胺基-4-羥基-1-側氧基-硫雜環己烷-4-基)-4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(800 mg，73%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C25 H29 F3 N5 O3 S計算值：536.2；實驗值536.2。步驟 5
在-30℃下，在N2 下向6-(1-環丙基亞胺基-4-羥基-1-側氧基-硫雜環己烷-4-基)-4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(300 mg，560 µmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DAST (148 µL，1.12 mmol)。在-30℃下將反應物攪拌5小時，隨後添加飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)且用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到6-((1R ,4r )-1-(環丙基亞胺基)-4-氟-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(18.6 mg，6%產率，任意指定之磺醯亞胺立體化學)及6-((1S ,4s )-1-(環丙基亞胺基)-4-氟-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(32.2 mg，11%產率，任意指定之磺醯亞胺立體化學)。 6-((1R ,4r )-1-(環丙基亞胺基)-4-氟-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C25 H28 F4 N5 O2 S計算值：538.2；實驗值538.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.68 (d,J = 4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 7.63 (t,J = 8 Hz, 1H) 7.51 (t,J = 6 Hz, 1H) 7.37 - 7.10 (m, 2H) 5.77 - 5.70 (m, 1H) 3.57 (s, 3H) 3.42 -3.39 (m, 2H) 3.28 -3.08 (m, 4H) 2.56 - 2.53 (m, 1H) 2.09 - 2.04 (m, 2H) 1.57 (d,J = 8 Hz, 3H) 0.54 - 0.47 (m, 2H) 0.45 - 0.40 (m, 2H)。 6-((1S ,4s )-1-(環丙基亞胺基)-4-氟-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C25 H28 F4 N5 O2 S計算值：538.2；實驗值538.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.69 (d,J = 8 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 7.63 (t,J = 8 Hz, 1H) 7.51 (t,J = 6 Hz, 1H) 7.37 - 7.10 (m, 2H) 5.78 - 5.71 (m, 1H) 3.58 (s, 3H) 3.30 -3.13 (m, 6H) 2.59 - 2.55 (m, 1H) 2.16 - 2.14 (m, 2H) 1.57 (d,J = 8 Hz, 3H) 0.51 - 0.47 (m, 2H) 0.37 - 0.34 (m, 2H)。
以類似於實例56及實例57之方式合成表18中所示之以下實例56-1至實例56-5。表 18. 實例 56-1 至實例 56-5
實例編號 結構 質量實驗值
56-1
Figure 02_image1395
 578.12
56-2
Figure 02_image1399
 578.05
56-3
Figure 02_image1403
 578.05
56-4
Figure 02_image1407
 548.1
56-5
Figure 02_image1411
 548.1
實例 58 及實例 59.  (1R ,4r )-1-( 環丙基亞胺基 )-4-(4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基 -7- 側氧基 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ) 六氫 -1l6- 噻喃 -4- 甲腈 1- 氧化物及 (1S ,4s )-1-( 環丙基亞胺基 )-4-(4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基 -7- 側氧基 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ) 六氫 -1l6- 噻喃 -4- 甲腈 1- 氧化物之合成
Figure 02_image2516
步驟 1
在室溫下，在N2 下向6-(1-環丙基亞胺基-4-氟-1-側氧基-硫雜環己烷-4-基)-4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(210 mg，391 µmol)於MeCN (1 mL)、MeOH (0.6 mL)及H2 O (0.2 mL)中之溶液中添加NaCN (115 mg，2.34 mmol)。在70℃下將反應物攪拌10小時，隨後傾入Na2 CO3 水溶液中以便將pH調節至約10。用EtOAc萃取混合物，且用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC及製備型SFC純化粗殘餘物，得到(1R ,4r )-1-(環丙基亞胺基)-4-(4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)六氫-1l6-噻喃-4-甲腈1-氧化物(9.1 mg，15%產率，任意指定之磺醯亞胺立體化學)及(1S ,4s )-1-(環丙基亞胺基)-4-(4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)六氫-1l6-噻喃-4-甲腈1-氧化物(7.0 mg，12%產率，任意指定之磺醯亞胺立體化學)。 (1R ,4r )-1-(環丙基亞胺基)-4-(4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)六氫-1l6-噻喃-4-甲腈1-氧化物：
LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C26 H28 F3 N6 O2 S計算值：545.2；實驗值545.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.64 (d,J = 4 Hz, 1H) 8.38 (d,J = 8 Hz, 2H) 7.63 (t,J = 6 Hz, 1H) 7.52 (t,J = 6 Hz, 1H) 7.37 - 7.10 (m, 2H) 5.78 - 5.71 (m, 1H) 3.85 -3.71 (m, 2H) 3.61 (s, 3H) 3.24 -3.21 (m, 2H) 2.78 (d,J = 12 Hz, 2H) 2.42 - 2.33 (m, 3H) 1.60 (d,J = 8 Hz, 3H) 0.51 - 0.47 (m, 2H) 0.36 - 0.34 (m, 2H)。 (1S ,4s )-1-(環丙基亞胺基)-4-(4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)六氫-1l6-噻喃-4-甲腈1-氧化物：
LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C26 H28 F3 N6 O2 S計算值：545.2。
以類似於實例58及實例59之方式合成表19中所示之以下實例58-1至實例58-4。表 19. 實例 58-1 至實例 58-4
實例編號 結構 質量實驗值
58-1
Figure 02_image1423
 585.2
58-2
Figure 02_image1427
 585.21
58-3
Figure 02_image1431
 557.1
58-4
Figure 02_image1435
 557.1
實例 60 ： 4-[[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-8- 甲基 -6-[1-( 氧雜環丁 -3- 基亞胺基 )-1- 側氧基 - 硫雜環己烷 -4- 基 ] 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2522
向4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(1-亞胺基-1-側氧基-硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(280 mg，584 µmol)及氧雜環丁-3-酮(168 mg，2.34 mmol)於DCE (5 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)3 (371 mg，1.75 mmol)。在50℃下將反應物攪拌36小時，隨後用H2 O (10 mL)淬滅且用DCM萃取。用鹽水處理所合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC繼之以製備型SFC純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-6-[1-(氧雜環丁-3-基亞胺基)-1-側氧基-硫雜環己烷-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(9.8 mg，3%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C25 H29 F3 N5 O3 S計算值：536.2；實驗值536.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.46 (br d,J = 7.1 Hz, 1H) 8.32 (s, 1 H) 8.26 (s, 1H) 7.60 (t,J = 7.2 Hz, 1H) 7.51 (t,J = 7.0 Hz, 1H) 7.30 (t,J = 7.8 Hz, 1H) 7.24 (t,J = 54.4 Hz, 1H) 5.76 - 5.68 (m, 1H) 4.70 - 4.60 (m, 3H) 4.43 - 4.41 (m, 2H) 3.58 (s, 3H) 3.24 -3.18 (m, 5H) 2.19 - 2.10 (m, 4H) 1.59 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。實例 61 ： 4-[[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-6-[1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 環丙基 ]-8- 甲基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2524
步驟 1
向[(1-乙氧基環丙基)氧基]三甲基矽烷(6.0 mL，29.8 mmol)及乙酸(853 mL，14.9 mmol)於四乙二醇二甲醚(20 mL)中之溶液中添加2-(三苯基亞磷烷基)乙酸乙酯(9.35 g，26.9 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。在100℃下在壓力管中將反應混合物攪拌3小時。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑DCM且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到2-亞環丙基乙酸乙酯(3.0 g，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d ) δ ppm 6.23-6.18 (m, 1H), 4.20 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.25-1.17 (m, 2H)。步驟 2
向NaH (60 wt%，159 mg，3.96 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲醇(7.4 mL，59.5 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，隨後添加含2-亞環丙基乙酸乙酯(2.5 g，19.8 mmol)之THF (2.5 mL)且在室溫下將反應物攪拌2小時。添加H2 O並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]環丙基]乙酸乙酯(160 mg，3%產率)。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d ) δ ppm 7.17-7.12 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.18 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 1.20 (t,J = 8.0 Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H)。步驟 3
向4-氯-6-(甲基胺基)嘧啶-5-甲醛(300 mg，1.75 mmol)及2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]環丙基]乙酸(4-甲氧基苯基)甲酯(748 mg，2.10 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NaOMe/MeOH (30%，1.57 g，8.74 mmol)。在80℃下將反應物攪拌1小時。冷卻至室溫之後，過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-羥基-6-[1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]環丙基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(150 mg，24%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C19 H20 N3 O4 計算值：354.1；實驗值：354.0。步驟 4
向4-羥基-6-[1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]環丙基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(90 mg，255 µmol)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加DBU (115 µL，764 µmol)、BOP (169 mg，382 µmol)及(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙胺(72 mg，382 µmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，隨後用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-[1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]環丙基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100 mg，85%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C28 H28 F3 N4 O3 計算值：525.2；實驗值：525.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.52 (s, 1H), 8.45 (br d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.40-7.11 (m, 4H), 6.84-6.78 (m, 2H), 5.78-5.69 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.60 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.07-1.02 (m, 2H)。實例 62 ： 6-(1- 乙醯基 -4- 甲氧基 -4- 哌啶基 )-4-[[(1R )-1-[4-( 二氟甲基 )-3- 氟 -2- 吡啶基 ] 乙基 ] 胺基 ]-8- 甲基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2526
步驟 1
在0℃下向2-溴-3-氟-吡啶-4-甲醛(4.5 g，22.1 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加DAST (5.8 mL，44.1 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，隨後添加H2 O且用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠層析純化粗殘餘物，得到2-溴-4-(二氟甲基)-3-氟-吡啶(3.5 g，70%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.45 (d,J = 4 Hz, 1H), 7.73 (t,J = 4 Hz, 1H), 7.46-7.19 (m, 1H)。步驟 2
向2-溴-4-(二氟甲基)-3-氟-吡啶(3.5 g，15.5 mmol)及TEA (5.4 mL，38.7 mmol)於二噁烷(36 mL)中之混合物中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(7.8 mL，23.2 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (544 mg，774 µmol)。用N2 對混合物吹掃三次，隨後在95℃下攪拌3小時。冷卻至室溫之後，添加HCl水溶液(4 M，54 mL) (pH約2)，並且在室溫下將反應物攪拌1小時，隨後過濾且用EtOAc萃取。將所合併之有機萃取物傾入KF水溶液中並攪拌2小時。藉由過濾移除任何固體且用鹽水處理濾液，經Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到1-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]乙酮(2.7 g，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.70 (d,J = 4 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.49-7.23 (m, 1H), 2.64 (s, 3H)。步驟 3
向1-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]乙酮(1.7 g，9.0 mmol)、(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.2 g，18.0 mmol)於THF (17 mL)中之溶液中添加Ti(OEt)4 (7.46 mL，36.0 mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌1小時。冷卻至0℃之後，添加MeOH (364 µL，9.0 mmol)及LiBH4 (783 mg，36.0 mmol)且在0℃下將混合物攪拌1小時，隨後用水稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠層析繼之以製備型HPLC純化粗殘餘物，得到N -[(1R )-1-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(410 mg，15%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.58 (d,J = 4 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.46-7.19 (m, 1H), 5.65 (d,J = 8 Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 1.47 (d,J = 8 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H)。步驟 4
向N -[(1R )-1-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(200 mg，680 µmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (4 M，340 µL)。在室溫下將反應物攪拌1小時。隨後添加NaOH/MeOH溶液以便將pH調節至約8，且在減壓下濃縮混合物以移除大部分溶劑，並過濾混合物，得到(1R )-1-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]乙胺(130 mg，85%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.62 (d,J = 4 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.49-7.21 (m, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 1.42 (d,J = 8 Hz, 3H)。步驟 5
將6-溴-4-羥基-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.80 g，7.03 mmol)及DMF (1.08 mL，14.1 mmol)及SOCl2 (36 mL)之溶液加熱至100℃後維持2小時。隨後在減壓下濃縮混合物。添加NaHCO3 水溶液直至pH約7，並且將混合物攪拌30分鐘。用EtOAc萃取之後，用鹽水洗滌所合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑，得到6-溴-4-氯-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.0 g，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C8 H6 BrClN3 O計算值：273.9；實驗值：275.1。步驟 6
將6-溴-4-氯-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.50 g，1.82 mmol)及1-乙醯基哌啶-4-酮(224 µL，1.82 mmol)於THF (5 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃。在-30℃下添加碘化釤(II)/THF溶液(0.1 M，55 mL，5.5 mmol)且在-30℃下將混合物攪拌1小時，添加飽和NaHCO3 水溶液且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機相，用無水Na2 SO4 乾燥，並在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-羥基-4-哌啶基)-4-氯-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.5 g，21%產率，2個步驟)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C15 H18 ClN4 O3 計算值：337.1；實驗值：337.1。步驟 7
向6-(1-乙醯基-4-羥基-4-哌啶基)-4-氯-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(276 mg，820 µmol)於n- BuOH (2 mL)中之溶液中添加(1R )-1-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]乙胺(130 mg，684 µmol)及DIEA (238 µL，1.37 mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌3小時。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-羥基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(280 mg，84%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C23 H26 F3 N6 O3 計算值：491.2；實驗值：491.1。步驟 8
在0℃下向6-(1-乙醯基-4-羥基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(140 mg，285 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DAST (75 µL，0.57 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。添加TEA及H2 O，且用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-氟-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(140 mg，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C24 H25 F4 N6 O2 計算值：493.2；實驗值：493.2。步驟 9
向6-(1-乙醯基-4-氟-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(140 mg，粗物質)於MeOH (0.6 mL)、MeCN (1 mL)及H2 O (0.2 mL)中之溶液中添加NaOMe (138 mg，2.56 mmol)。在室溫下將反應物攪拌2小時，隨後用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-甲氧基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(23 mg，16%產率，經2個步驟)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C24 H28 F3 N6 O3 計算值：505.2；實驗值：505.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.74 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.57 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 7.48-7.20 (m, 1H), 5.84 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.30-1.96 (m, 7H), 1.60 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。實例 63 ： 2-[2-( 二氟甲基 )-6-[(1R )-1-[[6-(1,1- 二側氧基 -3,6- 二氫 -2H- 噻喃 -4- 基 )-8- 甲基 -7- 側氧基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 苯基 ] 乙腈之合成
Figure 02_image2527
步驟 1
將N -溴丁二醯亞胺(4.06 g，22.80 mmol)及AIBN (1.25 g，7.60 mmol)添加至1-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基-苯(4.20 g，19.0 mmol)於MeCN (42 mL)中之溶液中。在80℃下將反應物攪拌3小時，隨後傾入水中且用MTBE萃取。用鹽水處理所合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上管柱層析來純化粗殘餘物，得到1-溴-2-(溴甲基)-3-(二氟甲基)-苯(5.5 g，97%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 54.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H)。步驟 2
將三甲基氰矽烷(1.63 mL，13.0 mmol)添加至1-溴-2-(溴甲基)-3-(二氟甲基)苯(3.00 g，10.0 mmol)於MeCN (30 mL)中之溶液中。在0℃下向混合物中添加TBAF溶液(1 M THF溶液，13 mL，13 mmol)且在室溫下攪拌20小時。將反應物傾入水中且用MTBE萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上管柱層析來純化粗殘餘物，得到2-[2-溴-6-(二氟甲基)苯基]乙腈(2.3 g，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H)。步驟 3
向2-[2-溴-6-(二氟甲基)苯基]乙腈(1.00 g，4.06 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (143 mg，203 µmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.65 mL，4.88 mmol)。在100℃下，在N2 下將混合物攪拌2小時。冷卻至室溫之後，用飽和CsF水溶液處理混合物，攪拌10分鐘，隨後過濾。用MTBE萃取濾液之水相，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下移除溶劑，得到2-[2-(二氟甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)苯基]乙腈(2.0 g，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C13 H14 F2 NO計算值：238.1；實驗值：238.4。步驟 4
將2-[2-(二氟甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)苯基]乙腈(2 g，粗物質)溶解於HCl水溶液(2 M，20.00 mL，40 mmol)中且在室溫下攪拌3小時。隨後用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。用鹽水處理所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2-[2-乙醯基-6-(二氟甲基)苯基]乙腈(0.76 g，89%產率，經兩個步驟)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.95 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)。步驟 5
向2-[2-乙醯基-6-(二氟甲基)苯基]乙腈(500 mg，2.39 mmol)及(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(579 mg，4.78 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加Ti(OEt)4 (1.98 mL，9.56 mmol)。在70℃下將混合物攪拌10小時。藉由添加水淬滅反應混合物，過濾且用EtOAc萃取。用鹽水處理所合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到(R )-N -(1-(2-(氰基甲基)-3-(二氟甲基)苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(700 mg，94%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C15 H19 F2 N2 OS計算值：313.1；實驗值：313.1。步驟 6
向(R )-N -(1-(2-(氰基甲基)-3-(二氟甲基)苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(700 mg，2.24 mmol)及MeOH (91 µL，2.24 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加LiBH4 (73 mg，3.36 mmol)。在0℃下將混合物攪拌2小時，隨後傾入水中且用EtOAc萃取。用鹽水處理所合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上管柱層析繼之以製備型HPLC來純化粗殘餘物，得到(R )-N -((R )-1-(2-(氰基甲基)-3-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(350 mg，50%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C15 H21 F2 N2 OS計算值：315.1；實驗值：315.1。步驟 7
向(R )-N -((R )-1-(2-(氰基甲基)-3-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(350 mg，1.11 mmol)於MeOH (3.5 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (4 M，557 µL，2.23 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時，隨後添加NaOH/MeOH溶液直至pH約8，並且在減壓下移除溶劑。在MeOH/DCM混合物中稀釋殘餘物，濾出固體且在減壓下移除溶劑，得到2-[2-[(1R )-1-胺基乙基]-6-(二氟甲基)苯基]乙腈(0.30 g，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C11 H13 F2 N2 計算值：211.1；實驗值：211.2。步驟 8
向2-[2-[(1R )-1-胺基乙基]-6-(二氟甲基)苯基]乙腈(150 mg，粗物質)於n- BuOH (1.5 mL)中之溶液中添加6-溴-4-氯-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(196 mg，714 µmol)及DIEA (621 µL，3.57 mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌2小時，隨後傾入水中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物用EtOAc濕磨，得到2-[2-[(1R )-1-[(6-溴-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基]-6-(二氟甲基)苯基]乙腈(70 mg，28%產率，兩個步驟)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C19 H17 BrF2 N5 O計算值：448.1；實驗值：448.1。步驟 9
向2-[2-[(1R )-1-[(6-溴-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基]-6-(二氟甲基)苯基]乙腈(60 mg，134 µmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(69 mg，268 µmol)於二噁烷(2 mL)及H2 O (0.4 mL)中之混合物中添加Na2 CO3 (28 mg，268 µmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (9 mg，13 µmol)。在100℃下在N2 下將反應物攪拌5小時。冷卻至室溫之後，將混合物傾入水中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到2-[2-(二氟甲基)-6-[(1R )-1-[[6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]苯基]乙腈甲酸鹽(15 mg，22%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C24 H24 F2 N5 O3 S計算值：500.2；實驗值：500.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.04 (t,J = 54.8 Hz, 1H), 5.89-5.50 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.11-3.10 (m, 2H), 2.37-2.06 (m, 2H), 1.68-1.23 (m, 3H)。實例 64 ： 4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基 -6-((1R ,4r )-1-( 甲基亞胺基 )-1- 氧負離子基六氫 -1l6- 噻喃 -4- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2529
步驟 1
將2-(四氫-2H-噻喃-4-基)乙酸甲酯(20.0 g，115 mmol)溶解於AcOH (125 mL)中。添加過氧化氫水溶液(35 wt%，13.8 mL，161 mmol)並且將混合物攪拌1小時。用EtOAc稀釋混合物並且使用NaHCO3 將pH調節至約8。用過量飽和Na2 SO3 水溶液淬滅任何剩餘過氧化物。用NaCl使水層飽和且用EtOAc萃取。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相且在減壓下移除溶劑，得到2-(1-氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)乙酸甲酯(13 g，粗物質)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  3.67 (s, 6H), 3.38 -3.27 (d, 2H), 3.05 - 2.98 (d, 2H), 2.78 - 2.68 (t, 2H), 2.55 - 2.40 (t, 2H), 2.29 (d, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 4H), 2.05 -1.95 (m, 2H), 1.80 -1.70  (d, 2H), 1.54 -1.39 (q, 2H)。步驟 2
將2-(1-氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)乙酸甲酯(10.70 g，56.24 mmol)、碘苯二乙酸(39.85 g，123.7 mmol)及胺基甲酸銨(17.56 g，225.0 mmol)溶解於甲醇(80 mL)中並且在室溫下將反應物攪拌隔夜。藉由過濾移除任何固體且用庚烷洗滌濾液。在減壓下移除溶劑，並且將粗產物用MeCN濕磨，得到2-(1-亞胺基-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)乙酸(11.54 g，粗物質)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  8.19 (s, 2H), 3.60 (s, 6H), 3.10 - 2.88 (m, 8H), 2.34 (d, 2H), 2.28 (d, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.95 -1.85 (m, 4H), 1.72 -1.58  (m, 4H)。步驟 3
向2-(1-亞胺基-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)乙酸甲酯(11.54 g，56.20 mmol)於MeCN (200 mL)中之溶液中添加甲醛水溶液(37 wt%，16.85 mL，224.8 mmol)及TFA (17.32 mL，224.8 mmol)。在室溫下30分鐘之後，添加三乙基矽烷(35.9 mL，224.8 mmol)並且將混合物攪拌隔夜。在減壓下減少溶劑體積，直至2相分離，此後添加200 mL飽和NaHCO3水溶液及250 mL EtOAc。用EtOAc萃取水相且經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相，並在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物溶解於200 mL甲醇中且用庚烷洗滌。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟管柱層析純化粗殘餘物，得到2-((1r ,4r )-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)乙酸甲酯(3.8 g，31%產率，任意指定之磺醯亞胺立體化學)及2-((1s ,4s )-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)乙酸甲酯(3.1 g，25 %產率，任意指定之磺醯亞胺立體化學)。
2-((1r ,4r )-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)乙酸酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  3.58 (s, 3H), 3.15 -3.02 (d, 2H), 2.98 - 2.85 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.34 (d, 2H), 2.05 -1.95 (m, 1H), 1.98 -1.85  (d, 2H), 1.68 -1.53 (q, 2H)。
2-((1s ,4s )-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)乙酸酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  3.58 (s, 3H), 3.21 -3.08 (d, 2H), 3.04 - 2.95 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.16 (d, 2H), 2.08 -1.95 (m, 1H), 1.90 -1.80  (d, 2H), 1.62 -1.43 (q, 2H)。步驟 4/5
在0℃下，在N2 下將NaH (60 wt%，287 mg，7.18 mmol)添加至4-甲氧基-6-(甲基胺基)嘧啶-5-甲醛(400 mg，2.39 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中。隨後添加2-((1r ,4r )-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)乙酸甲酯(1.05 g，4.79 mmol)且在50℃下將混合物攪拌8小時。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於DCM中。用H2 O及鹽水洗滌有機相。添加單水合氫氧化鋰(150 mg，3.57 mmol)且在50℃下將混合物攪拌8小時，冷卻至室溫並且在減壓下部分移除溶劑。添加HCl (5 N)直至pH約7。濾出沈澱物且在真空下乾燥，得到4-甲氧基-8-甲基-6-((1r ,4r )-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(210 mg，41%)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C14 H19 N4 O3 S計算值：323.1；實驗值：323.1。步驟 6
使4-羥基-8-甲基-6-((1r ,4r )-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(210 mg，0.99 mmol)懸浮於POCl3 (4 mL)中。在110℃下將懸浮液攪拌6小時。冷卻至室溫之後，在減壓下移除過量POCl3 並且將粗4-氯-8-甲基-6-((1r ,4r )-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮直接用於下一步驟，採用定量產率。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C14 H18 N4 O3 S計算值：341.1；實驗值：341.4。步驟 7
使4-氯-8-甲基-6-((1r ,4r )-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(337 mg，0.99 mmol)懸浮於THF (5 mL)中。添加DIPEA (660 mg，5.11 mmol)且在室溫下將混合物攪拌30分鐘，隨後添加(R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺(322 mg，1.70 mmol)。在60℃下將反應物攪拌12小時。冷卻至室溫且用DCM稀釋之後，用飽和NH4 Cl水溶液及鹽水洗滌有機相。添加甲醇鈉(362 mg，6.70 mmol)並且在室溫下將反應物攪拌隔夜。添加飽和NH4 Cl水溶液之後，用DCM萃取混合物並且經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到6-((1R ,4r )-1-(環丙基亞胺基)-4-甲氧基-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮( 47.3 mg，12%產率，任意指定之磺醯亞胺立體化學)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C23 H27 F3 N5 O2 S計算值：494.2；實驗值：494.2；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.44 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.81 (p, 1H), 3.75 (s, 3H) ,3.50 -3.32 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 2.50 (q, 2H), 2.32 (d, 2H), 1.74 (d, 3H)。
以類似於實例64之方式合成表20中所示之以下實例64-1至實例64-3。表 20. 實例 64-1 至實例 64-3
實例編號 結構 質量實驗值
64-1
Figure 02_image1463
 520.2
64-2
Figure 02_image1467
 520.2
64-3
Figure 02_image1471
 494.2
實例 65 及實例 66 ： 4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基 -6-((S )-1-( 氧雜環丁 -3- 基亞胺基 )-1- 氧負離子基 -1,2,3,6- 四氫 -1l6- 噻喃 -4- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮及 4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基 -6-((S )-1-( 氧雜環丁 -3- 基亞胺基 )-1- 氧負離子基 -1,2,3,6- 四氫 -1l6- 噻喃 -4- 基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2534
步驟 1
向4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(1-亞胺基-1-側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200 mg，419  μmol)及氧雜環丁-3-酮(60 mg，838  μmol)於DCE (4 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)3 (266 mg，1.26 mmol)。在室溫下將混合物攪拌12小時，隨後用H2 O稀釋且用DCM萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-((S )-1-(氧雜環丁-3-基亞胺基)-1-氧負離子基-1,2,3,6-四氫-1l6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(17 mg，34%產率，任意指定之磺醯亞胺立體化學)及4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-((R )-1-(氧雜環丁-3-基亞胺基)-1-氧負離子基-1,2,3,6-四氫-1l6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(11 mg，22%產率，任意指定之磺醯亞胺立體化學)。 4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-((S )-1-(氧雜環丁-3-基亞胺基)-1-氧負離子基-1,2,3,6-四氫-1l6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C25 H27 F3 N5 O3 S計算值：534.2；實驗值534.1；1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 8.28 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.60 (t,J = 7.2 Hz, 1 H) 7.49 (t,J = 7.0 Hz, 1 H) 7.25 (t,J = 7.6 Hz, 1 H) 7.01 (t,J = 54.6 Hz, 1 H) 6.85 (d,J = 7.4 Hz, 1 H) 6.14 - 6.11 (m, 1 H) 5.75 - 5.66 (m, 1 H) 4.76 - 4.72 (m, 2 H) 4.69 - 4.62 (m, 1 H) 4.49 - 4.45 (m, 2 H) 3.87 -3.49 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.24 (t,J = 6.2 Hz, 2 H) 3.12 - 2.98 (m, 2 H) 1.62 (d,J = 7.2 Hz, 3 H)。 4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-((S )-1-(氧雜環丁-3-基亞胺基)-1-氧負離子基-1,2,3,6-四氫-1l6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C25 H27 F3 N5 O3 S計算值：534.2；實驗值534.1；1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ ppm 8.28 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.60 (t,J = 7.2 Hz, 1 H) 7.49 (t,J = 7.0 Hz, 1 H) 7.25 (t,J = 7.6 Hz, 1 H) 7.01 (t,J = 54.8 Hz, 1 H) 6.85 (d,J = 6.8 Hz, 1 H) 6.14 - 6.11 (m, 1 H) 5.75 - 5.66 (m, 1 H) 4.76 - 4.72 (m, 2 H) 4.68 - 4.62 (m, 1 H) 4.49 - 4.45 (m, 2 H) 3.87 -3.74 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.26 -3.22 (m, 2 H) 3.06 -3.03 (m, 2 H) 1.62 (d,J = 7.2 Hz, 3 H)。實例 67 ： 4-[[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-6-(1- 亞胺基 -1- 側氧基 - 硫雜環己烷 -4- 基 )-8- 甲基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 酮之合成
Figure 02_image2536
步驟 1
在Ar下向4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1 g，2.24 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加Pd/C (1 g，10 wt%)。在真空下將混合物脫氣且用H2 吹掃3次。在80℃下，在H2 (50 psi)下將反應物攪拌24小時。冷卻至室溫之後，過濾混合物且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-6-四氫噻喃-4-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(550 mg，55%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.28 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 7.56 (t,J = 7.4 Hz, 1 H) 7.47 (t,J = 6.8 Hz, 1 H) 7.22 (t,J = 7.8 Hz, 1 H) 7.00 (t,J = 55.0 Hz, 1 H) 5.77 (q,J = 7.0 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.00 - 2.86 (m, 3 H) 2.70 - 2.66 (m, 2 H) 2.20 - 2.16 (m, 2 H) 1.90 -1.79 (m, 2 H) 1.66 (d,J = 7.2 Hz, 3 H)。步驟 2
在0℃下向4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-6-四氫噻喃-4-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(250 mg，557 μmol)於THF (5 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀複合鹽(175 mg，284 μmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，隨後添加Na2 S2 O3 水溶液(10 mL)。用EtOAc萃取之後，用鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥並在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-6-(1-側氧基硫雜環己烷-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200 mg，75%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.29 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 7.57 (t,J = 7.2 Hz, 1 H) 7.47 (t,J = 7.0 Hz, 1 H) 7.00 (t,J = 55.0 Hz, 1 H) 5.78 (q,J = 7.0 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.22 -3.14 (m, 3 H) 2.96 - 2.88 (m, 2 H) 2.48- 2.35 (m, 2 H) 1.99 -1.95 (m, 2 H) 1.66 (d,J = 7.2 Hz, 3 H)。步驟 3
向4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-6-(1-側氧基硫雜環己烷-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(320 mg，689 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加(二乙醯氧基碘基)苯(665 mg，2.07 mmol)及氨胺基甲酸(215 mg，2.76 mmol)。在室溫下將混合物攪拌4小時，在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-[[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(1-亞胺基-1-側氧基-硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(206 mg，62%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C22 H25 F3 N5 O2 S計算值：480.2；實驗值480.1；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.30 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.57 (t,J = 7.4 Hz, 1 H) 7.48 (t,J = 7.0 Hz, 1 H) 7.23 (t,J = 7.8 Hz, 1 H) 7.01 (t,J = 54.8 Hz, 1 H) 5.77 (q,J = 7.0 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.38 -3.33 (m, 2 H) 3.27 -3.23 (m, 3 H) 2.35 - 2.25 (m, 4 H) 1.66 (d,J = 7.2 Hz, 3 H)。實例 68 及實例 69 ： 6-((1R ,4r )-1-( 環丙基亞胺基 )-4- 甲氧基 -1- 氧負離子基六氫 -1l6- 噻喃 -4- 基 )-4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮及 6-((1S ,4s )-1-( 環丙基亞胺基 )-4- 甲氧基 -1- 氧負離子基六氫 -1l6- 噻喃 -4- 基 )-4-(((R )-1-(3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-8- 甲基吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮之合成
Figure 02_image2537
步驟1
向6-[1-(環丙基亞胺基)-4-氟-1-側氧基-1λ6 -硫雜環己烷-4-基]-4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(400 mg，0.74 mmol)於ACN (50 mL)、MeOH (30 mL)及水(10 mL)之混合物中之溶液中添加甲醇鈉(362 mg，6.7 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，隨後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用DCM萃取之後，經Na2 SO4 乾燥所合併之有機層且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到6-((1R ,4r)-1-(環丙基亞胺基)-4-甲氧基-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(47.3 mg，產率=12%，任意指定之磺醯亞胺立體化學)及6-((1S,4s)-1-(環丙基亞胺基)-4-甲氧基-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(60.2 mg，產率=15%，任意指定之磺醯亞胺立體化學)。
6-((1R ,4r)-1-(環丙基亞胺基)-4-甲氧基-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮：LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C26 H30 F3 N5 O3 S計算值：550.2；實驗值：550.2；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.30 -3.11 (m, 7H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.43 - 2.22 (m, 3H), 1.59 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 0.55 - 0.32 (m, 4H)。 6-((1S,4s)-1-(環丙基亞胺基)-4-甲氧基-1-氧負離子基六氫-1l6-噻喃-4-基)-4-(((R )-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
LCMS (ESI)：m/z：[M+H] C26 H30 F3 N5 O3 S計算值：550.2；實驗值：550.2；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 2H), 7.63 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.24 -3.09 (m, 7H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 1.59 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 0.54 - 0.29 (m, 4H)。
以類似於實例68及實例69之方式合成表21中所示之以下實例68-1至實例68-3。表 21. 實例 68-1 至實例 68-3
實例編號 結構 質量實驗值
68-1
Figure 02_image1491
 590.19
68-2
Figure 02_image1495
 561.9
68-3
Figure 02_image1499
 561.9
實例 70 ： N-[3-(4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -7- 側氧基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ] 乙醯胺之合成
Figure 02_image2541
步驟 1
向4-氯-6-(甲基胺基)嘧啶-5-甲醛(1.40 g，8.17 mmol)於THF (55 mL)中之溶液中添加2-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸乙酯(2.20 g，8.17 mmol，1.0當量)及甲醇鈉(880 mg，16.3 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌18小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物分配在水與EtOAc之間。分離諸層且用EtOAc及DCM萃取水相。經無水Na2 SO4 乾燥所合併之有機萃取物，過濾，並濃縮。藉由經矽膠急驟管柱層析純化粗殘餘物，得到N-(3-{4-乙氧基-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基}雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯與N-(3-{4-甲氧基-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基}雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯之混合物(合計2.55 g，粗物質)。產物1之UPLC (ESI)：m/z：[M + H] C20 H26 N4 O4 計算值：387.2；實驗值387.3；產物2之UPLC (ESI)：m/z：[M + H] C19 H24 N4 O4 計算值：373.2；實驗值373.3。步驟 2
在0℃下向含N-(3-{4-甲氧基-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基}雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯與N-(3-{4-乙氧基-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基}雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯之混合物(1.20 g，粗物質)的無水DCM (66 mL)中逐滴添加HCl (4.0 M二噁烷溶液，8.05 mL，32.2 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3天。在減壓下濃縮混合物。將粗殘餘物用乙醚濕磨，過濾且用乙醚洗滌，得到6-{3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽(800 mg，粗物質)。UPLC (ESI)：m/z：[M + H] C13 H14 N4 O2 計算值：258.1；實驗值259.3。步驟 3
向6-{3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽(850 mg，粗物質)於無水DCM (21.0 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (1.51 mL，8.65 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並且逐滴添加乙醯氯(226 µL，3.17 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。隨後用飽和NaHCO3 水溶液處理混合物且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥所合併之有機層，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到N-(3-{4-羥基-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(335 mg，29%產率，3個步驟)。UPLC (ESI)：m/z：[M + H] C15 H16 N4 O3 計算值：301.1；實驗值301.3。步驟 4
向N-(3-{4-羥基-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(390 mg，1.3 mmol)及BOP (740 mg，1.69 mmol)於乙腈(39.0 mL)中之溶液中添加DBU (291 µL，1.95 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。隨後在減壓下濃縮混合物，且藉由急驟管柱層析純化粗物質，得到N-{3-[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(360 mg，66%產率)。UPLC (ESI)：m/z：[M + H] C21 H19 N7 O3 計算值：418.2；實驗值418.5。步驟 5
向(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(290 mg，1.29 mmol)及DBU (387 µL，2.59 mmol)於無水乙腈(36.0 mL)中之溶液中添加N-{3-[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(360 mg，860 µmol)。在室溫下將反應混合物攪拌18小時。在減壓下濃縮混合物，隨後使殘餘物懸浮於水中並且用DCM萃取。用飽和NaHCO3 水溶液、NaHSO4 溶液、鹽水洗滌所合併之有機層，隨後經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗殘餘物，得到73 mg (Y=18%) N-[3-(4-{[(1R )-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(60 mg，15%產率)。UPLC (ESI)：m/z：[M + H] C24 H24 F3 N5 O2 計算值：472.2；實驗值472.7；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.48 (s, 1H), 8.40-8.28 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.62 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 55.0 Hz, 1H), 5.79-5.65 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.33 (d,J = 1.8 Hz, 6H), 1.80 (s, 3H), 1.59 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。實例 71 ： N-[3-(4-{[(1R )-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ] 胺基 }-8- 甲基 -7- 側氧基 -7H,8H- 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ] 乙醯胺之合成
Figure 02_image2542
步驟 1
在25℃下，向1-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)乙酮(20.0 g，115 mmol)及(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(27.9 g，230 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加Ti(OEt)4 (95.6 mL，461 mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌8小時。將混合物冷卻至-20℃之後，添加LiBH4 (2.76 g，127 mmol)及MeOH (4.66 mL，115 mmol)且在-20℃下將反應混合物攪拌30分鐘。藉由H2 O淬滅反應物，隨後用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到N-[(1R )-1-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(10 g，31%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C11 H17 ClFN2 OS計算值：279.1；實驗值：278.9。步驟 2
向N-[(1R )-1-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(10.0 g，35.9 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加TEA (15.0 mL，108 mmol)及Pd(dppf)Cl2 •CH2 Cl2 (2.93 g，3.59 mmol)。將混合物脫氣且用CO吹掃，隨後在80℃下在CO氛圍(50 psi)下攪拌2小時。過濾混合物且在減壓下濃縮。隨後藉由管柱層析純化殘餘物，得到4-[(1R )-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯基胺基)乙基]-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(9.0 g，83%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C13 H20 FN2 O3 S計算值：303.1；實驗值：302.9。步驟 3
向4-[(1R )-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯基胺基)乙基]-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(5.00 g，16.5 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4 M MeOH溶液，12.40 mL)。在20℃下將反應混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，得到4-[(1R )-1-胺基乙基]-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(3.0 g，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C9 H12 FN2 O2 計算值：199.1；實驗值：198.9。步驟 4
向6-(1-乙醯基-4-羥基-4-哌啶基)-4-氯-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.00 g，5.94 mmol)於t -BuOH (20 mL)中之溶液中添加DIEA (4.14 mL，23.8 mmol)及4-[(1R )-1-胺基乙基]-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(1.41 g，7.13 mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌12小時。用H2 O淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到4-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-羥基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(2.0 g，68%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C24 H27 FN6 O5 計算值：499.2；實驗值：499.2。步驟 5
在-25℃下向4-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-羥基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(1.00 g，2.01 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DAST (530 µL，4.01 mmol)。在-25℃下將反應混合物攪拌2小時。隨後用TEA處理混合物至pH=8，用H2 O稀釋且用DCM萃取。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到4-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-氟-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(1.2 g，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C24 H27 F2 N6 O4 計算值：501.2；實驗值：501.1。步驟 6
向4-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-氟-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(1.00 g，2.00 mmol)於MeCN (10 mL)及MeOH (6 mL)中之溶液中添加NaOMe (324 mg，5.99 mmol)。在20℃下將反應混合物攪拌12小時。隨後藉由H2 O淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水處理所合併之有機萃取物，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到4-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-甲氧基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-3-氟-吡啶-2-甲酸(250 mg，25%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C24 H28 FN6 O5 計算值：499.2；實驗值：499.1。步驟 7
在0℃下向4-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-甲氧基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-3-氟-吡啶-2-甲酸(250 mg，502 µmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(53.8 mg，552 µmol)、HOBt (81.3 mg，602 µmol)、TEA (209 µL，1.50 mmol)及EDCI (115 mg，602 µmol)。在25℃下將反應混合物攪拌16小時。用H2 O稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水處理所合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到4-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-甲氧基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺(150 mg，55%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C26 H33 FN7 O5 計算值：542.2；實驗值：542.2。步驟 8
在-78℃下向4-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-甲氧基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg，92.3 µmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (2.5 M THF溶液，18.46 µL)。在-78℃下將混合物攪拌30分鐘。用H2 O稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水處理所合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到4-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4 -甲氧基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-3-氟-吡啶-2-甲醛(60 mg，粗物質)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C24 H28 FN6 O4 計算值：483.2；實驗值：483.1。步驟 9
在0℃下向4-[(1R )-1-[[6-(1-乙醯基-4-甲氧基-4-哌啶基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]-3-氟-吡啶-2-甲醛(30.0 mg，62.2 µmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加DAST (16.4 µL，124 µmol)。在25℃下將反應混合物攪拌1小時。藉由添加TEA淬滅反應物，隨後用H2 O稀釋且用DCM萃取。用鹽水處理所合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到6-(1-乙醯基-4-甲氧基-4-哌啶基)-4-[[(1R )-1-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并-[2,3-d]嘧啶-7-酮(6.0 mg，19%產率)。LCMS (ESI)：m/z：[M + H] C24 H28 F3 N6 O3 計算值：505.2；實驗值：505.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.64 (br d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.64 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 52.8 Hz, 1H), 5.69 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.13 (d,J = 3.8 Hz, 3H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.31-1.97 (m, 7H), 1.61 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。生物學實例 效 能 分析：使用表面電漿子共振 (SPR) 量測本發明化合物與 SOS1 之結合親和力
SPR分析之目的在於量測化合物與固定於感測器晶片上之SOS1催化結構域(殘基564-1049)之直接結合。數據報告為平衡解離常數(K d )值。
使用GE Biacore 8K SPR儀器，在含有0.01 M HEPES、0.15 M NaCl及0.05% v/v表面活性劑P20之分析緩衝液中將avi標籤化SOS1催化結構域蛋白固定於經鏈黴親和素塗覆之SPR感測器晶片上，達至約6000個反應單位(RU)之水準。在含有2% DMSO之分析緩衝液中，在十次2倍稀釋中產生跨越5 μM至4.9 nM之測試化合物濃度系列。對於各測試化合物，產生單獨的0 µM樣品以便在後續雙參考減除期間使用。依次針對各測試化合物，使個別稀釋樣品以50 µL/分鐘之流速流經已固定之SOS1蛋白，以監測與SOS1之締合。立即藉由使分析緩衝液流經感測器表面上且監測結合信號降低回不存在化合物時所見之基線水準來監測結合之測試化合物自SOS1蛋白解離。對各系列中之所有化合物稀釋液重複此操作。在締合階段即將結束前指出各測試化合物濃度之結合水準反應，並產生顯示各化合物稀釋系列所產生之結合反應水準對比測試化合物濃度的次級圖。將此數據擬合至描述測試化合物與SOS1之間可逆平衡1:1結合的模型，從而產生相互作用之K d 值之估計值。
使用SOS1之表面電漿子共振(SPR)結果示於以下表22中。表 22.
實例編號 SOS1 SPR 平衡 Kd (µM) 實例編號 SOS1 SPR 平衡 Kd (µM)
實例 1. 0.0062 實例 32-19. 0.00692
實例 1-1. 0.0591 實例 32-20.   
實例 1-2. 0.0134 實例 32-21.   
實例 1-3. 0.00786 實例 32-22.   
實例 1-4.    實例 32-23.   
實例 1-5. 0.0163 實例 32-24.   
實例 1-6. 0.0182 實例 32-25.   
實例 1-7. 0.353 實例 32-26.   
實例 1-8. 0.0200 實例 32-27.   
實例 1-9. 0.074 實例 32-28.   
實例 1-10. 0.0232 實例 32-29.   
實例 1-11. 0.0546 實例 32-30.   
實例 1-12. 0.0368 實例 32-31.   
實例 1-13. 0.0138 實例 32-32.   
實例 1-14. 0.019 實例 32-33.   
實例 1-15. 0.00629 實例 32-34.   
實例 1-16. 0.0282 實例 32-35.   
實例 1-17. 0.0213 實例 32-36.   
實例 1-18. 0.022 實例 32-37.   
實例 1-19. 0.144 實例 32-38.   
實例 1-20. 0.0559 實例 32-39.   
實例 1-21. 0.137 實例 32-40.   
實例 1-22. 0.0151 實例 32-41.   
實例 1-23. 0.122 實例 32-42.   
實例 1-24. 0.0749 實例 32-43.   
實例 1-25. 0.101 實例 32-44.   
實例 1-26. 0.0610 實例 32-45.   
實例 1-27. 0.0486 實例 32-46.   
實例 1-28.    實例 32-47.   
實例 1-29. 0.157 實例 32-48.   
實例 1-30. 0.0201 實例 32-49.   
實例 1-31. 0.0982 實例 32-50.   
實例 1-32.    實例 32-51.   
實例 1-33.    實例 32-52.   
實例 2. 0.00736 實例 32-53.   
實例 2-1.    實例 32-54.   
實例 2-2.    實例 32-55.   
實例 2-3. 0.0890 實例 32-56.   
實例 2-4. 0.153 實例 32-57.   
實例 2-5. 0.097 實例 32-58.   
實例 3. 0.0218 實例 32-59.   
實例 4. 0.00797 實例 32-60.   
實例 5.    實例 32-61.   
實例 6. 0.0173 實例 32-62.   
實例 7. 0.117 實例 32-63.   
實例 8.    實例 32-64.   
實例 8-1. 0.0242 實例 32-65.   
實例 8-2. 0.0644 實例 32-66.   
實例 8-3. 0.0309 實例 32-67.   
實例 8-4. 0.0294 實例 32-68.   
實例 8-5. 0.0376 實例 32-69.   
實例 8-6.    實例 32-70.   
實例 8-7.    實例 32-71.   
實例 8-8. 0.0620 實例 32-72.   
實例 8-9. 0.120 實例 32-73.   
實例 8-10.    實例 32-74.   
實例 8-11.    實例 32-75.   
實例 8-12. 0.0834 實例 32-76.   
實例 8-13. 0.156 實例 32-77.   
實例 8-14. 0.200 實例 32-78.   
實例 8-15. 0.0904 實例 32-79.   
實例 8-16. 0.136 實例 32-80.   
實例 8-17. 0.796 實例 32-81.   
實例 9. 0.000366 實例 32-82.   
實例 10.    實例 32-83.   
實例 11.    實例 32-84.   
實例 11-1. 0.0813 實例 32-85.   
實例 11-2.    實例 32-86.   
實例 11-3.    實例 32-87.   
實例 11-4.    實例 32-88.   
實例 12. 0.00794 實例 32-89.   
實例 13. 0.0283 實例 32-90.   
實例 14.    實例 32-91.   
實例 15. 0.168 實例 32-92.   
實例 16.    實例 32-93.   
實例 17.    實例 32-94.   
實例 18. 0.016 實例 32-95.   
實例 19. 0.0324 實例 32-96.   
實例 20.    實例 32-97.   
實例 20-1.    實例 32-98.   
實例 20-2.    實例 32-99.   
實例 20-3.    實例 32-100.   
實例 20-4.    實例 32-101.   
實例 21. 0.0327 實例 32-102.   
實例 21-1. 1.16 實例 32-103.   
實例 21-2. 0.0854 實例 32-104.   
實例 21-3. 0.330 實例 32-105.   
實例 21-4. 0.272 實例 32-106.   
實例 21-5. 0.115 實例 32-107.   
實例 21-6. 0.118 實例 32-108.   
實例 21-7. 0.0925 實例 32-109.   
實例 21-8. 0.336 實例 32-110.   
實例 21-9. 0.338 實例 32-111.   
實例 21-10. 0.849 實例 32-112.   
實例 21-11. 0.234 實例 32-113.   
實例 21-12. 0.216 實例 32-114.   
實例 21-13.    實例 32-115.   
實例 21-14.    實例 33. 0.0334
實例 21-15.    實例 33-1. 0.486
實例 22. 0.0342 實例 33-2.   
實例 23. 0.0198 實例 33-3.   
實例 23-1. 0.0862 實例 33-4.   
實例 24.    實例 33-5.   
實例 25. 0.0194 實例 33-6.   
實例 26. 0.115 實例 33-7.   
實例 26-1. 0.285 實例 33-8.   
實例 26-2. 0.118 實例 33-9.   
實例 26-3. 0.404 實例 33-10.   
實例 26-4. 0.0732 實例 33-11.   
實例 26-5.    實例 33-12.   
實例 26-6.    實例 33-13.   
實例 26-7. 0.0775 實例 33-14.   
實例 26-8.    實例 33-15.   
實例 26-9. 0.178 實例 33-16.   
實例 26-10.    實例 33-17.   
實例 26-11. 0.0978 實例 33-18.   
實例 26-12. 0.158 實例 33-19.   
實例 26-13.    實例 33-20.   
實例 26-14.    實例 33-21.   
實例 26-15.    實例 33-22.   
實例 26-16.    實例 33-23.
實例 26-17.    實例 33-24.
實例 26-18. 0.150 實例 33-25.
實例 26-19. 0.148 實例 33-26.
實例 26-20. 1.465 實例 33-27.
實例 26-21. 0.114 實例 33-28.
實例 26-22. 0.474 實例 33-29.
實例 26-23.    實例 33-30.
實例 26-24. 0.160 實例 33-31.
實例 26-25. 0.350 實例 33-32.
實例 26-26. 0.269 實例 33-33.
實例 26-27.    實例 33-34.
實例 26-28.    實例 33-35.
實例 26-29. 0.136 實例 33-36.
實例 26-30. 0.26 實例 33-37.
實例 26-31. 0.322 實例 34. 0.0729
實例 26-32.    實例 35.
實例 26-33.    實例 36.
實例 26-34.    實例 36-1.
實例 26-35.    實例 36-2.
實例 26-36.    實例 36-3.   
實例 26-37.    實例 36-4.
實例 26-38. 0.235 實例 36-5.
實例 26-39.    實例 36-6.
實例 26-40.    實例 36-7.
實例 26-41. 0.420 實例 36-8.
實例 26-42.    實例 36-9.
實例 26-43. 0.0536 實例 36-10.
實例 26-44.    實例 36-11.
實例 26-45.    實例 36-12.
實例 26-46.    實例 36-13.
實例 26-47. 0.136 實例 36-14.   
實例 26-48.    實例 36-15.   
實例 26-49. 0.311 實例 36-16.   
實例 26-50.    實例 37.   
實例 26-51.    實例 38.   
實例 26-52.    實例 39.   
實例 27. 0.550 實例 40.   
實例 28. 0.0451 實例 41.   
實例 28-1. 0.0704 實例 41-1.   
實例 28-2. 0.14 實例 42.   
實例 28-3. 0.128 實例 43.   
實例 28-4.    實例 44.   
實例 28-5. 0.118 實例 45.   
實例 28-6. 0.021 實例 46.   
實例 28-7.    實例 47.   
實例 28-8.    實例 48.   
實例 28-9.    實例 49.   
實例 29. 0.0360 實例 50.   
實例 29-1.    實例 51.   
實例 29-2.    實例 51-1.   
實例 29-3. 0.0416 實例 51-2.   
實例 29-4. 0.0522 實例 51-3.   
實例 29-5. 0.0374 實例 51-4.   
實例 29-6.    實例 51-5.   
實例 29-7.    實例 51-6.   
實例 29-8.    實例 52.   
實例 29-9.    實例 53.   
實例 29-10.    實例 54.   
實例 29-11.    實例 54-1.   
實例 29-12.    實例 54-2.   
實例 29-13.    實例 54-3.   
實例 29-14.    實例 54-4.   
實例 29-15.    實例 55.   
實例 30.    實例 56.   
實例 31. 0.0428 實例 56-1.   
實例 31-1. 0.0164 實例 56-2.   
實例 31-2.    實例 56-3.   
實例 31-3.    實例 56-4.   
實例 31-4.    實例 56-5.   
實例 31-5.    實例 57. 0.00919
實例 31-6.    實例 58.   
實例 31-7.    實例 58-1.   
實例 31-8.    實例 58-2.   
實例 31-9.    實例 58-3.   
實例 31-10.    實例 58-4.   
實例 31-11.    實例 59.   
實例 32. 0.0396 實例 60.   
實例 32-1.    實例 61.   
實例 32-2.    實例 62.   
實例 32-3.    實例 63.   
實例 32-4.    實例 64.
實例 32-5.    實例 64-1.
實例 32-6.    實例 64-2.
實例 32-7.    實例 64-3.
實例 32-8.    實例 65.
實例 32-9.    實例 66.   
實例 32-10.    實例 67.   
實例 32-11.    實例 68.   
實例 32-12.    實例 68-1.   
實例 32-13.    實例 68-2.   
實例 32-14.    實例 68-3.   
實例 32-15.    實例 69.   
實例 32-16.    實例 70.
實例 32-17.    實例 71.
實例 32-18.   
空白=未測定效 能 分析： pERK
此分析之目的在於量測測試化合物在細胞中抑制SOS1功能之能力。SOS1藉由因應於受體酪胺酸激酶活化而催化RAS·GDP向RAS·GTP轉化來活化RAS蛋白。RAS活化誘導一系列細胞信號傳導事件，從而引起蘇胺酸202及酪胺酸204處之ERK磷酸化(pERK)增加。以下所描述之程序量測PC-9細胞(EGFR Ex19Del)中因應於測試化合物之細胞pERK水準。
使用ATCC推薦之培養基及程序使PC-9細胞生長並加以維持。在化合物添加前一天，將細胞接種於384孔細胞培養板中(40 μL/孔)，並且在37℃、5% CO2 培育器中生長隔夜。在DMSO中以10倍、3倍稀釋製備測試化合物，其中最高濃度為10 mM。在分析當天，使用Echo550液體處理器(LabCyte)將40 nL測試化合物添加至細胞培養板之各孔中。一式兩份地測試測試化合物之濃度，最高測試濃度為10 μM。化合物添加之後，在37℃、5% CO2 下將細胞培育1小時。培育後，移除培養基且用磷酸鹽緩衝鹽水將細胞洗滌一次。
使用AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2分析套組(PerkinElmer)測定細胞pERK水準。將細胞溶解於25 μL溶解緩衝液中，在室溫下以600 RPM振盪15分鐘。將溶解物(10 μL)轉移至384孔Opti板(PerkinElmer)，並添加5 μL受體混合物。將板以1000 RPM離心1分鐘，並在暗處培育2小時。在此培育後，添加5 μL供體混合物，將板密封並以1000 RPM離心1分鐘，並且在室溫下將混合物培育2小時。在Envision讀板器(PerkinElmer)上使用標準AlphaLISA設定讀取信號。在Excel (Microsoft)及Prism (GraphPad)中進行原始數據分析。對信號相對於化合物濃度之以十為底之對數進行作圖，並藉由擬合4參數S形濃度反應模型來確定IC50 。
SOS1 pERK IC50分析結果示於以下表23中。表 23.
實例編號 SOS1 pERK IC50 (μM) 實例編號 SOS1 pERK IC50 (μM)
實例 1. 0.0546 實例 32-19. 0.0113
實例 1-1. 0.14 實例 32-20. 0.143
實例 1-2. 0.114 實例 32-21. 0.393
實例 1-3. 0.0503 實例 32-22. 0.18
實例 1-4. 0.0431 實例 32-23. 0.0527
實例 1-5. 0.222 實例 32-24. 0.0697
實例 1-6. 0.18 實例 32-25. 1.44
實例 1-7. 0.693 實例 32-26. 0.0418
實例 1-8. 0.169 實例 32-27. 0.0879
實例 1-9. 0.666 實例 32-28. 0.0921
實例 1-10. 0.425 實例 32-29. 0.0537
實例 1-11. 0.077 實例 32-30. 0.236
實例 1-12. 0.125 實例 32-31. 0.0101
實例 1-13. 0.195 實例 32-32. 0.00979
實例 1-14. 0.218 實例 32-33. 0.0859
實例 1-15. 0.217 實例 32-34. 0.0711
實例 1-16. 0.119 實例 32-35. 0.244
實例 1-17. 0.0507 實例 32-36. 0.0931
實例 1-18. 0.067 實例 32-37. 0.0118
實例 1-19. 0.091 實例 32-38. 0.172
實例 1-20. 0.0785 實例 32-39. 0.0542
實例 1-21. 0.173 實例 32-40. 0.382
實例 1-22. 0.416 實例 32-41. 0.461
實例 1-23. 0.0702 實例 32-42. 0.355
實例 1-24. 0.106 實例 32-43. 0.181
實例 1-25. 0.0837 實例 32-44. 0.0321
實例 1-26. 0.26 實例 32-45. 0.249
實例 1-27. 0.313 實例 32-46. 0.148
實例 1-28. 0.125 實例 32-47. 0.0776
實例 1-29. 0.309 實例 32-48. 0.0054
實例 1-30. 0.143 實例 32-49. 0.102
實例 1-31. 0.568 實例 32-50. 0.153
實例 1-32. 0.0931 實例 32-51. 0.00579
實例 1-33. 0.201 實例 32-52. 0.0181
實例 2. 0.0598 實例 32-53. 0.199
實例 2-1. 0.112 實例 32-54. 0.0402
實例 2-2. 0.427 實例 32-55. 0.0816
實例 2-3. 0.188 實例 32-56. 0.0937
實例 2-4. 0.906 實例 32-57. 0.0839
實例 2-5. 0.824 實例 32-58. 0.0133
實例 3. 0.0794 實例 32-59. 0.0203
實例 4. 0.481 實例 32-60. 0.0211
實例 5. 0.134 實例 32-61. 0.115
實例 6. 0.188 實例 32-62. 0.0108
實例 7. 0.0724 實例 32-63. 0.0115
實例 8. 2.13 實例 32-64. 0.154
實例 8-1. 0.0684 實例 32-65. 0.0503
實例 8-2. 0.265 實例 32-66. 0.127
實例 8-3. 0.145 實例 32-67. 0.128
實例 8-4. 0.229 實例 32-68. 0.0676
實例 8-5. 0.0335 實例 32-69. 0.0778
實例 8-6. 0.0344 實例 32-70. 0.35
實例 8-7. 0.351 實例 32-71. 0.0418
實例 8-8. 0.389 實例 32-72. 0.127
實例 8-9. 0.0868 實例 32-73. 0.0571
實例 8-10. 0.0615 實例 32-74. 0.201
實例 8-11. 0.0451 實例 32-75. 0.00971
實例 8-12. 0.138 實例 32-76. 0.0175
實例 8-13. 0.364 實例 32-77. 0.0477
實例 8-14. 0.42 實例 32-78. 0.0493
實例 8-15. 0.394 實例 32-79. 0.132
實例 8-16. 0.917 實例 32-80. 0.154
實例 8-17. 0.542 實例 32-81. 0.0193
實例 9.    實例 32-82. 0.014
實例 10. 0.787 實例 32-83. 0.321
實例 11. 0.292 實例 32-84. 0.173
實例 11-1. 0.345 實例 32-85. 0.0537
實例 11-2. 0.216 實例 32-86. 0.0825
實例 11-3. 0.0807 實例 32-87. 0.0134
實例 11-4. 0.0322 實例 32-88. 0.0081
實例 12. 0.101 實例 32-89. 0.0231
實例 13. 0.321 實例 32-90. 0.0188
實例 14.    實例 32-91. 0.0177
實例 15. 0.391 實例 32-92. 0.0171
實例 16. 0.346 實例 32-93. 0.294
實例 17. 0.377 實例 32-94. 0.028
實例 18. 0.19 實例 32-95. 0.798
實例 19. 0.0492 實例 32-96. 0.256
實例 20. 3.95 實例 32-97. 0.0275
實例 20-1. 6.6 實例 32-98. 0.231
實例 20-2. 2.55 實例 32-99. 0.0169
實例 20-3. 2.64 實例 32-100. 0.2
實例 20-4. 0.368 實例 32-101. 0.348
實例 21. 0.136 實例 32-102.   
實例 21-1. 1.16 實例 32-103.   
實例 21-2. 0.247 實例 32-104.   
實例 21-3. 0.188 實例 32-105. 0.369
實例 21-4. 0.365 實例 32-106. 0.320
實例 21-5. 1.2 實例 32-107. 0.320
實例 21-6.    實例 32-108. 0.261
實例 21-7. 0.15 實例 32-109. 0.047
實例 21-8. 0.334 實例 32-110. 0.171
實例 21-9. 0.335 實例 32-111. 0.189
實例 21-10. 0.611 實例 32-112. 0.092
實例 21-11. 0.452 實例 32-113. 0.015
實例 21-12. 0.588 實例 32-114. 0.434
實例 21-13. 0.486 實例 32-115. 0.350
實例 21-14. 0.119 實例 33. 0.145
實例 21-15. 0.212 實例 33-1. 0.0621
實例 22. 0.122 實例 33-2. 0.0716
實例 23. 0.0485 實例 33-3. 0.0348
實例 23-1. 0.076 實例 33-4. 0.0925
實例 24. 0.0614 實例 33-5. 0.0412
實例 25. 0.122 實例 33-6. 0.0397
實例 26. 0.388 實例 33-7. 0.521
實例 26-1. 0.994 實例 33-8. 0.0547
實例 26-2. 0.314 實例 33-9. 0.27
實例 26-3. 0.659 實例 33-10. 0.335
實例 26-4. 0.423 實例 33-11. 0.169
實例 26-5. 0.396 實例 33-12. 0.0407
實例 26-6. 8.83 實例 33-13. 0.021
實例 26-7. 0.186 實例 33-14. 0.271
實例 26-8. 0.252 實例 33-15. 0.113
實例 26-9. 0.479 實例 33-16. 0.0879
實例 26-10. 2.09 實例 33-17. 0.285
實例 26-11. 0.251 實例 33-18. 0.0532
實例 26-12. 0.861 實例 33-19. 0.182
實例 26-13. 1.13 實例 33-20. 0.0527
實例 26-14. 0.122 實例 33-21. 0.0522
實例 26-15. 0.256 實例 33-22. 1.2
實例 26-16. 0.729 實例 33-23. 0.0854
實例 26-17. 0.195 實例 33-24. 0.293
實例 26-18. 0.589 實例 33-25. 0.0738
實例 26-19. 0.295 實例 33-26.   
實例 26-20. 1.75 實例 33-27.   
實例 26-21. 0.52 實例 33-28.   
實例 26-22. 2.61 實例 33-29.   
實例 26-23. 0.275 實例 33-30. 0.263
實例 26-24. 0.794 實例 33-31. 0.204
實例 26-25. 0.605 實例 33-32. 0.027
實例 26-26. 0.228 實例 33-33. 0.182
實例 26-27. 0.803 實例 33-34. 0.297
實例 26-28. 0.766 實例 33-35. 0.146
實例 26-29. 1.45 實例 33-36. 0.053
實例 26-30. 0.656 實例 33-37. 0.034
實例 26-31. 2.82 實例 34.   
實例 26-32. 0.216 實例 35. 0.127
實例 26-33. 0.152 實例 36. 0.0281
實例 26-34. 0.122 實例 36-1. 0.0116
實例 26-35. 0.193 實例 36-2. 0.063
實例 26-36.    實例 36-3. 0.181
實例 26-37. 0.747 實例 36-4. 0.091
實例 26-38. 0.392 實例 36-5. 0.124
實例 26-39. ＞ 10.0 實例 36-6. 0.0333
實例 26-40. 0.453 實例 36-7. 0.772
實例 26-41. 1.4 實例 36-8. 0.0388
實例 26-42. 0.194 實例 36-9. 0.0869
實例 26-43. 0.181 實例 36-10. 0.044
實例 26-44. 0.401 實例 36-11. 0.268
實例 26-45. 0.521 實例 36-12. 0.448
實例 26-46. 0.322 實例 36-13. 0.0812
實例 26-47. 0.585 實例 36-14. 0.207
實例 26-48. 0.22 實例 36-15. 0.0589
實例 26-49. 0.959 實例 36-16. 0.222
實例 26-50. 0.88 實例 37. 0.0499
實例 26-51. 0.445 實例 38. 0.137
實例 26-52. 0.152 實例 39. 1.56
實例 27. 0.852 實例 40. 1.37
實例 28. 0.0937 實例 41. 4.48
實例 28-1. 0.187 實例 41-1. ＞ 10.0
實例 28-2. 0.572 實例 42. 0.242
實例 28-3. 0.111 實例 43. ＞ 7.29
實例 28-4. 0.0837 實例 44. 0.179
實例 28-5. 0.157 實例 45. 0.0291
實例 28-6. 0.123 實例 46. 0.0433
實例 28-7. 0.322 實例 47. 0.0547
實例 28-8. 0.0326 實例 48. 1.52
實例 28-9. 0.369 實例 49. 0.0755
實例 29. 0.0346 實例 50. 0.112
實例 29-1. 0.122 實例 51. 0.0411
實例 29-2. 0.0915 實例 51-1. 0.086
實例 29-3. 0.12 實例 51-2. 0.087
實例 29-4. 0.144 實例 51-3. 0.144
實例 29-5. 0.0373 實例 51-4. 0.315
實例 29-6. 0.47 實例 51-5. 0.072
實例 29-7. 0.0811 實例 51-6. 0.047
實例 29-8. 0.0534 實例 52. 0.0706
實例 29-9. 0.163 實例 53. 0.0367
實例 29-10. 0.14 實例 54. 0.0463
實例 29-11. 0.0443 實例 54-1. 0.0537
實例 29-12. 0.0536 實例 54-2. 0.0828
實例 29-13. 0.196 實例 54-3. 0.376
實例 29-14. 0.0355 實例 54-4. 0.301
實例 29-15. 0.0422 實例 55. 0.109
實例 30. 2.76 實例 56. 0.0572
實例 31. .0145 實例 56-1. 0.121
實例 31-1. 0.0456 實例 56-2. 0.294
實例 31-2. 0.0162 實例 56-3. 0.0862
實例 31-3. 0.777 實例 56-4. 0.05
實例 31-4. 0.18 實例 56-5. 0.0441
實例 31-5. 0.0267 實例 57. 0.0426
實例 31-6. 0.191 實例 58. 0.271
實例 31-7. 0.0456 實例 58-1. 0.386
實例 31-8. 0.0394 實例 58-2. 0.0562
實例 31-9. 0.168 實例 58-3. 0.148
實例 31-10. 0.0518 實例 58-4. 0.104
實例 31-11. 0.575 實例 59. 0.0288
實例 32. 0.0584 實例 60. 0.0231
實例 32-1. 0.124 實例 61. 0.647
實例 32-2. 0.01 實例 62. 0.262
實例 32-3. 2.24 實例 63. ＞ 10.0
實例 32-4. 0.00929 實例 64. 0.131
實例 32-5. 0.0357 實例 64-1. 0.0263
實例 32-6. 0.0391 實例 64-2. 0.494
實例 32-7. 0.0714 實例 64-3. 0.0583
實例 32-8. 0.186 實例 65. 0.0668
實例 32-9. 0.0163 實例 66. 0.0291
實例 32-10. 0.436 實例 67. 0.0161
實例 32-11. 0.0345 實例 68. 0.201
實例 32-12. 0.0286 實例 68-1. 0.0241
實例 32-13. 0.044 實例 68-2. 0.136
實例 32-14. 1.31 實例 68-3. 0.100
實例 32-15. 0.0493 實例 69. 0.094
實例 32-16. 0.268 實例 70. 0.121
實例 32-17. 0.0299 實例 71. 0.528
實例 32-18. 0.947   
空白=未測定作用模式分析：抑制 SOS1 核苷酸交換活性
此分析之目的在於表徵化合物對KRAS之SOS1核苷酸交換的抑制活性。數據報告為基於TR-FRET信號之IC50 值。
注意：以下方案描述監測野生型 KRAS 因應於本發明化合物抑制 SOS1 核苷酸交換活性之程序。可採用其他 KRAS 突變體及 RAS 同功型。
在含有20 mM HEPES pH 7.5、150 mM NaCl、5 mM MgCl2 、0.05% Tween-20、0.1% BSA、1 mM DTT之分析緩衝液中，在384孔分析板中以20 μL之體積經十一次3倍連續稀釋產生跨越100 μM至1.7 nM之測試化合物濃度系列。首先將經純化之SOS1無標籤催化結構域(殘基564-1049)以100 nM之濃度稀釋於分析緩衝液中，隨後將20 μL含SOS1之溶液直接分配至化合物板中。在室溫下培育SOS1/化合物混合物，在定軌振盪器上恆定混合20分鐘，以允許反應達到平衡。藉由在分析緩衝液中稀釋66.7 nM avi標籤化KRAS (殘基1-169)、3.33 nM鏈黴親和素-Tb及333 nM EDA-GTP-DY-647P1來製備KRAS混合物。在即將添加至SOS1/化合物混合物之前製備此混合物以防止內在核苷酸交換。隨後在384孔低容量黑色圓底板中相繼添加5 μL預培育SOS1/化合物混合物及7.5 μL KRAS混合物，並且在室溫下隨恆定振盪培育30分鐘。在PerkinElmer Envision讀板器上量測時間解析螢光。分別使用DMSO及10 µM化合物(i)作為陰性對照及陽性對照。
Figure 02_image2544
化合物(i)
對各化合物進行三次重複實驗。藉由以下對數據進行正規化：(陽性對照-樣品信號)/(陽性對照-陰性對照)*100。使用四參數對數擬合來擬合數據。
SOS1 TR-FRET IC50分析結果示於以下表24中。表 24.
實例編號 TR-FRET IC50 (uM) 實例編號 TR-FRET IC50 (uM)
實例 1. 0.009 實例 32-19. 0.00882
實例 1-1. 0.0415 實例 32-20.   
實例 1-2. 0.0238 實例 32-21.   
實例 1-3. 0.0212 實例 32-22.   
實例 1-4. 0.0456 實例 32-23.   
實例 1-5. 0.032 實例 32-24. 0.0191
實例 1-6. 0.0236 實例 32-25.   
實例 1-7. 0.257 實例 32-26.   
實例 1-8. 0.0201 實例 32-27.   
實例 1-9. 0.0489 實例 32-28.   
實例 1-10. 0.0429 實例 32-29.   
實例 1-11. 0.0293 實例 32-30.   
實例 1-12. 0.034 實例 32-31. 0.00353
實例 1-13. 0.0193 實例 32-32. 0.00477
實例 1-14. 0.053 實例 32-33.   
實例 1-15. 0.0398 實例 32-34.   
實例 1-16. 0.0204 實例 32-35.   
實例 1-17. 0.013 實例 32-36.   
實例 1-18. 0.0128 實例 32-37.   
實例 1-19. 0.0443 實例 32-38.   
實例 1-20. 0.0267 實例 32-39.   
實例 1-21. 0.0956 實例 32-40.   
實例 1-22. 0.0207 實例 32-41.   
實例 1-23. 0.094 實例 32-42.   
實例 1-24. 0.0364 實例 32-43.   
實例 1-25. 0.0673 實例 32-44.   
實例 1-26. 0.0264 實例 32-45.   
實例 1-27. 0.0786 實例 32-46.   
實例 1-28.    實例 32-47.   
實例 1-29. 0.129 實例 32-48.   
實例 1-30. 0.0458 實例 32-49.   
實例 1-31. 0.0714 實例 32-50.   
實例 1-32.    實例 32-51. 0.00677
實例 1-33.    實例 32-52.   
實例 2. 0.0129 實例 32-53.   
實例 2-1. 0.0441 實例 32-54.   
實例 2-2. 2.08 實例 32-55.   
實例 2-3. 0.183 實例 32-56.   
實例 2-4. 0.0892 實例 32-57.   
實例 2-5. 0.112 實例 32-58.   
實例 3. 0.0349 實例 32-59.   
實例 4. 0.0108 實例 32-60.   
實例 5. 0.113 實例 32-61.   
實例 6. 0.0209 實例 32-62.   
實例 7. 0.155 實例 32-63.   
實例 8. 0.0222 實例 32-64.   
實例 8-1. 0.0246 實例 32-65.   
實例 8-2. 0.0212 實例 32-66.   
實例 8-3. 0.015 實例 32-67.   
實例 8-4. 0.00766 實例 32-68.   
實例 8-5. 0.0128 實例 32-69.   
實例 8-6.    實例 32-70.   
實例 8-7.    實例 32-71.   
實例 8-8. 0.0305 實例 32-72.   
實例 8-9. 0.0536 實例 32-73.   
實例 8-10.    實例 32-74.   
實例 8-11.    實例 32-75.   
實例 8-12. 0.065 實例 32-76.   
實例 8-13. 0.0398 實例 32-77.   
實例 8-14. 0.0812 實例 32-78.   
實例 8-15. 0.0401 實例 32-79.   
實例 8-16. 0.0775 實例 32-80.   
實例 8-17. 0.708 實例 32-81.   
實例 9. 0.0119 實例 32-82.   
實例 10. 0.178 實例 32-83.   
實例 11. 0.0328 實例 32-84.   
實例 11-1. 0.183 實例 32-85.   
實例 11-2.    實例 32-86.   
實例 11-3.    實例 32-87.   
實例 11-4.    實例 32-88.   
實例 12. 0.0136 實例 32-89.   
實例 13. 0.0294 實例 32-90.   
實例 14.    實例 32-91.   
實例 15. 0.0904 實例 32-92.   
實例 16.    實例 32-93.   
實例 17.    實例 32-94.   
實例 18. 0.00579 實例 32-95.   
實例 19. 0.0123 實例 32-96.   
實例 20. ＞ 20.0 實例 32-97.   
實例 20-1. 6.17 實例 32-98.   
實例 20-2.    實例 32-99.   
實例 20-3.    實例 32-100.   
實例 20-4.    實例 32-101.   
實例 21. 0.018 實例 32-102.   
實例 21-1. 1.07 實例 32-103.   
實例 21-2. 0.0429 實例 32-104.   
實例 21-3. 0.12 實例 32-105.   
實例 21-4. 0.172 實例 32-106.   
實例 21-5. 0.126 實例 32-107.   
實例 21-6. 0.0864 實例 32-108.   
實例 21-7. 0.0471 實例 32-109.   
實例 21-8. 0.235 實例 32-110.   
實例 21-9. 0.099 實例 32-111.   
實例 21-10. 0.532 實例 32-112.   
實例 21-11. 0.173 實例 32-113.   
實例 21-12. 0.123 實例 32-114.   
實例 21-13.    實例 32-115.   
實例 21-14.    實例 33. 0.0295
實例 21-15.    實例 33-1. 0.0427
實例 22. 0.298 實例 33-2.   
實例 23. 0.0209 實例 33-3.   
實例 23-1. 0.0783 實例 33-4.   
實例 24. 0.0135 實例 33-5.   
實例 25. 0.0159 實例 33-6.   
實例 26. 0.0702 實例 33-7.   
實例 26-1. 0.162 實例 33-8.   
實例 26-2. 0.102 實例 33-9.   
實例 26-3. 0.407 實例 33-10.   
實例 26-4. 0.0387 實例 33-11.   
實例 26-5.    實例 33-12.
實例 26-6. ＞ 20.0 實例 33-13.
實例 26-7. 0.0508 實例 33-14.
實例 26-8.    實例 33-15.
實例 26-9. 0.122 實例 33-16.
實例 26-10.    實例 33-17.
實例 26-11. 0.0461 實例 33-18.
實例 26-12. 0.107 實例 33-19.
實例 26-13.    實例 33-20.
實例 26-14.    實例 33-21.
實例 26-15.    實例 33-22.
實例 26-16.    實例 33-23.
實例 26-17.    實例 33-24.
實例 26-18. 0.0786 實例 33-25.
實例 26-19. 0.0654 實例 33-26.
實例 26-20. 0.331 實例 33-27.
實例 26-21. 0.0249 實例 33-28.
實例 26-22. 0.113 實例 33-29.
實例 26-23.    實例 33-30.
實例 26-24. 0.0541 實例 33-31.
實例 26-25. 0.106 實例 33-32.   
實例 26-26. 0.0722 實例 33-33.
實例 26-27.    實例 33-34.
實例 26-28.    實例 33-35.   
實例 26-29. 0.0978 實例 33-36.   
實例 26-30. 0.0861 實例 33-37.   
實例 26-31. 0.23 實例 34. 0.0627
實例 26-32.    實例 35.   
實例 26-33.    實例 36.   
實例 26-34.    實例 36-1.   
實例 26-35.    實例 36-2.   
實例 26-36.    實例 36-3.   
實例 26-37.    實例 36-4.   
實例 26-38. 0.156 實例 36-5.   
實例 26-39.    實例 36-6.   
實例 26-40.    實例 36-7.   
實例 26-41. 0.17 實例 36-8.   
實例 26-42.    實例 36-9.   
實例 26-43. 0.037 實例 36-10.   
實例 26-44.    實例 36-11.   
實例 26-45.    實例 36-12.   
實例 26-46.    實例 36-13.   
實例 26-47. 0.0561 實例 36-14.   
實例 26-48.    實例 36-15.   
實例 26-49. 0.176 實例 36-16.   
實例 26-50.    實例 37.   
實例 26-51.    實例 38.   
實例 26-52.    實例 39.   
實例 27. 0.192 實例 40.   
實例 28. 0.0206 實例 41.   
實例 28-1. 0.0659 實例 41-1.   
實例 28-2. 0.0491 實例 42.   
實例 28-3. 0.0998 實例 43.   
實例 28-4.    實例 44.   
實例 28-5. 0.0244 實例 45.   
實例 28-6. 0.014 實例 46.   
實例 28-7.    實例 47.   
實例 28-8.    實例 48.   
實例 28-9.    實例 49.   
實例 29. 0.0501 實例 50.   
實例 29-1.    實例 51.   
實例 29-2.    實例 51-1.   
實例 29-3. 0.0424 實例 51-2.   
實例 29-4. 0.0159 實例 51-3.   
實例 29-5. 0.0148 實例 51-4.   
實例 29-6.    實例 51-5.   
實例 29-7.    實例 51-6.   
實例 29-8.    實例 52.
實例 29-9.    實例 53.
實例 29-10.    實例 54.
實例 29-11.    實例 54-1.
實例 29-12.    實例 54-2.
實例 29-13.    實例 54-3.   
實例 29-14.    實例 54-4.   
實例 29-15.    實例 55.   
實例 30. 10.9 實例 56.   
實例 31. 0.0315 實例 56-1.   
實例 31-1. 0.015 實例 56-2.
實例 31-2.    實例 56-3.
實例 31-3.    實例 56-4.
實例 31-4.    實例 56-5.
實例 31-5.    實例 57. 0.00765
實例 31-6.    實例 58.   
實例 31-7.    實例 58-1.   
實例 31-8.    實例 58-2.   
實例 31-9.    實例 58-3.   
實例 31-10.    實例 58-4.   
實例 31-11.    實例 59.   
實例 32.    實例 60.   
實例 32-1.    實例 61.   
實例 32-2.    實例 62.   
實例 32-3.    實例 63.   
實例 32-4.    實例 64.   
實例 32-5.    實例 64-1.   
實例 32-6.    實例 64-2.   
實例 32-7.    實例 64-3.   
實例 32-8.    實例 65.   
實例 32-9.    實例 66.   
實例 32-10.    實例 67.   
實例 32-11.    實例 68.   
實例 32-12.    實例 68-1.   
實例 32-13.    實例 68-2.   
實例 32-14.    實例 68-3.   
實例 32-15.    實例 69.   
實例 32-16.    實例 70.   
實例 32-17.    實例 71.   
實例 32-18.      
空白=未測定等效方案
儘管已結合以上所闡述之特定實施例描述本發明，但許多其替代方案、修改及其他變化形式對普通熟習此項技術者將顯而易知。所有該等替代方案、修改及變化形式皆意欲屬於本發明之精神及範疇內。
Figure 109138708-A0101-11-0001-1

Claims (49)

  1. 一種化合物，其具有式(I)之結構，
    Figure 03_image001
    (I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： R1 係選自由以下組成之群：視情況經取代之3員至6員環烷基、視情況經取代之3員至6員雜環基、視情況經取代之6員芳基及視情況經取代之5員至6員雜芳基； R2 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、鹵素、-NHR2a 、-OR2a 、環丙基及-CN；其中C1-6 烷基視情況經鹵素、-NHR2a 、-OR2a 或5員至6員雜環基取代，且進一步，其中R2a 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、3員至6員雜環基及C1-6 鹵烷基； R3 係選自由以下組成之群：H、C1-3 烷基、-OR3a 、環丙基及3員至6員雜環基，其中C1-3 烷基、環丙基及3員至6員雜環基各自視情況經R3a 取代，且進一步，其中R3a 係選自由以下組成之群：C1-3 烷基、鹵素、-OH或-CN； L4 係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH2 )o -、-NH-、-S-、-S(O)2 -、
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image2548
    、
    Figure 03_image2549
    、-(CH2 )p -及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目；且 R4 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基；其中各C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：C1-6 烷基、-R4a 、-OR4a 、-O-C1-6 烷基-R4a 、=O、鹵素、-C(O)R4a 、-C(OO)R4a 、-C(O)NR4b R4c 、-NR4b C(O)R4c 、-CN、=NR4a 、-NR4b R4c 、-SO2 R4a 、視情況經R4a 取代之3員至6員環烷基、視情況經R4a 取代之3員至7員雜環基、視情況經R4a 取代之6員至10員芳基或視情況經R4a 取代之5員至10員雜芳基； 其中R4a 為H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-C(O)R4b 、-C(O)NR4b R4c 、=O、3員至6員環烷基、視情況經-OR4b 取代之6員至10員芳基、-CN、=N-3員至6員環烷基、3員至7員雜環基、-(CH2 )r OCH3 或-(CH2 )r OH，其中r為1、2或3； 其中各R4b 獨立地為H、C1-6 烷基；且 其中各R4c 獨立地為H或C1-6 烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R1 為視情況經取代之6員芳基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R1 為視情況經取代之5員至6員雜芳基。
  4. 如請求項1之化合物，其具有式(II)之結構，
    Figure 03_image010
    (II) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 、R3 、L4 及R4 如請求項1中所定義； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、-C(O)R10 、-CO2 R10 、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：-OH、視情況經-R10 取代之C1-6 烷基、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R10 、-OR10 、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、3員至8員環烷基、視情況經R10 取代之3員至14員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基，或任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成視情況經取代之3員至14員稠合環； R10 、R11 及R12 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OR13 、-SR13 、鹵素、-NR13 R14 、-NO2 及-CN；且 R13 及R14 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基獨立地視情況經-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN取代。
  5. 如請求項1之化合物，其具有式(III)之結構，
    Figure 03_image012
    (III) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 、R3 、L4 及R4 如請求項1中所定義； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、-C(O)R10 、-CO2 R10 、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：-OH、視情況經-R10 取代之C1-6 烷基、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R10 、-OR10 、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、3員至8員環烷基、視情況經R10 取代之3員至14員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基，或任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成視情況經取代之3員至14員稠合環； R10 、R11 及R12 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OR13 、-SR13 、鹵素、-NR13 R14 、-NO2 及-CN；且 R13 及R14 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基獨立地視情況經-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN取代。
  6. 如請求項1之化合物，其具有式(IV-a)、式(IV-b)或式(IV-c)之結構，
    Figure 03_image014
    (IV-a)
    Figure 03_image016
    (IV-b)
    Figure 03_image018
    (IV-c) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 、R3 、L4 及R4 如請求項1中所定義； R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、-C(O)R10 、-CO2 R10 、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：-OH、視情況經-R10 取代之C1-6 烷基、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R10 、-OR10 、-NR11 R12 、-SR10 、-S(O)2 NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-NR10 S(O)2 NR11 R12 、-NR10 S(O)2 R11 、-S(O)NR11 R12 、-S(O)R10 、-NR10 S(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、3員至8員環烷基、視情況經R10 取代之3員至14員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基，或任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成視情況經取代之3員至14員稠合環； R10 、R11 及R12 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基、3員至14員雜環基、-OR13 、-SR13 、鹵素、-NR13 R14 、-NO2 及-CN；且 R13 及R14 在每次出現時係獨立地選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基，其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、4員至8員環烯基、C2-6 炔基、3員至8員環烷基及3員至14員雜環基獨立地視情況經-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN取代。
  7. 如請求項4至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一至三者為經鹵素取代之C1-6 烷基。
  8. 如請求項4至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一至三者為經鹵素及-OH取代之C1-6 烷基。
  9. 如請求項4至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一至三者為鹵素，且R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一至三者為經鹵素取代之C1-6 烷基。
  10. 如請求項4至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一至三者為-NH2 。
  11. 如請求項4至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一者為-NH2 ；且R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之一者為經鹵素取代之C1-6 烷基。
  12. 如請求項4至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中任兩個相鄰R5 、R6 、R7 、R8 及R9 形成3員至14員稠合環，其中該稠合環經鹵素取代。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 為H。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 為C1-6 烷基。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 為經5員至6員雜環基取代之C1-6 烷基。
  16. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 為經-NHR2a 取代之C1-6 烷基，其中R2a 為C1-6 烷基或3員至6員雜環基。
  17. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 為經-OR2a 取代之C1-6 烷基，其中R2a 為C1-6 烷基。
  18. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 為-NHR2a ，其中R2a 為C1-6 烷基。
  19. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R2 為-OR2a ，其中R2a 為C1-6 烷基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R3 為C1-3 烷基。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R3 為經-OH取代之C1-3 烷基。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R3 為H。
  23. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R3 為環丙基。
  24. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R3 為3員至6員雜環基。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中L4 係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH2 )o -、-NH-、-S-、-S(O)2 -、
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image2556
    、-(CH2 )p -及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中L4 為鍵。
  27. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中L4 為-C(O)-。
  28. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中L4 為-(CH2 )p -。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R4 係選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基；其中各C1-6 烷基、3員至14員環烷基、3員至14員環烯基、3員至14員雜環基、6員至10員芳基及5員至10員雜芳基視情況經以下取代：C1-6 烷基 -OR4a 、=O、鹵素、-C(O)R4a 、-C(OO)R4a 、-C(O)NR4b R4c 、-CN、-NR4b R4c 、3員至6員環烷基、3員至7員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基。
  30. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R4 為3員至14員雜環基。
  31. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R4 為經3員至6員雜環基取代之3員至14員雜環基。
  32. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R4 為經C1-6 烷基取代之3員至14員雜環基。
  33. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R4 為經3員至6員環烷基取代之3員至14員雜環基。
  34. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R4 為經=O取代之3員至14員雜環基。
  35. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物，其係選自由合集1之化合物組成之群。
  36. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物，其係選自由合集2之化合物組成之群。
  37. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物，其係選自由合集3之化合物組成之群。
  38. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物，其係選自由合集4之化合物組成之群。
  39. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物，其係選自由合集5之化合物組成之群。
  40. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物，其係選自由表A之化合物組成之群。
  41. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物及醫藥學上可接受之載劑。
  42. 一種抑制個體中SOS1之方法，其包括向該個體投與如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
  43. 一種抑制細胞中SOS1與RAS家族蛋白之相互作用或抑制細胞中SOS1與RAC1之相互作用的方法，其包括向該細胞投與如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
  44. 一種治療或預防疾病之方法，其中治療或預防該疾病係以抑制SOS1與RAS家族蛋白之相互作用或抑制SOS1與RAC1之相互作用為特徵，該方法包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
  45. 一種在有需要之個體中治療或預防癌症之方法，其包括向該個體投與有效量之如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
  46. 如請求項44或45之方法，其中該疾病或癌症係選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、血液癌、膽管癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性骨髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴球性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠質母細胞瘤、腎癌及肉瘤。
  47. 如請求項44之方法，其中該疾病為RAS蛋白家族病變。
  48. 如請求項47之方法，其中該RAS蛋白家族病變係選自由以下組成之群：1型神經纖維瘤病(NF1)、努南氏症候群(Noonan Syndrome，NS)、努南氏症候群伴隨多發性雀斑(NSML)、毛細管畸形-動靜脈畸形症候群(CM-AVM)、科斯特羅症候群(Costello Syndrome，CS)、心臟-面部-皮膚症候群(CFC)、雷吉士症候群(Legius Syndrome)及遺傳性齒齦纖維瘤病。
  49. 如請求項45或46之方法，其中該癌症包含RasMUT 或NF1LOF 突變。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20230249A1 (es) * 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
CN113801114B (zh) * 2020-06-11 2022-11-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合二环杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115605479B (zh) * 2020-06-11 2024-05-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶酮并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
UY39395A (es) 2020-08-26 2022-03-31 Vertex Pharma Inhibidores de apol1 y métodos para usar los mismos
RS66302B1 (sr) 2020-08-26 2025-01-31 Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd Derivat nitrila koji deluje kao inhibitor dipeptidil peptidaze 1 i njegova upotreba
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
US12286431B2 (en) 2020-09-11 2025-04-29 Mirati Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a KRas G12C inhibitor
AU2021345111B2 (en) 2020-09-15 2025-11-27 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
WO2022083657A1 (zh) * 2020-10-20 2022-04-28 苏州泽璟生物制药股份有限公司 取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用
US12398154B2 (en) 2020-12-15 2025-08-26 Mirati Therapeutics, Inc. Azaquinazoline pan-KRas inhibitors
EP4262803A4 (en) 2020-12-16 2025-03-12 Mirati Therapeutics, Inc. Tetrahydropyridopyrimidine pan-kras inhibitors
US20240254117A1 (en) * 2020-12-27 2024-08-01 Shanghai Ringene Biopharma Co., Ltd. Pyrimido-heterocyclic compounds, and preparation method therefor and use thereof
CN116669738B (zh) * 2021-02-09 2026-04-03 苏州阿尔脉生物科技有限公司 一种作为sos1抑制剂的嘧啶并吡啶酮类衍生物、其制备方法及用途
WO2022171018A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 苏州泽璟生物制药股份有限公司 取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用
WO2022187411A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Kumquat Biosciences Inc. Heterocycles and uses thereof
WO2022212546A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Acerand Therapeutics (Usa) Limited Pyridopyrimidinone compounds
US20240238294A1 (en) 2021-04-09 2024-07-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer therapy
EP4337678A1 (en) * 2021-05-12 2024-03-20 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors with mtor inhibitors to treat cancers
CN117986265A (zh) * 2021-09-14 2024-05-07 北京福元医药股份有限公司 苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途
EP4410790A4 (en) 2021-09-29 2025-12-17 Haihe Biopharma Co Ltd SOS1 inhibitors with a hexagonal pyridor ring structure
AU2022361380A1 (en) 2021-10-05 2024-04-11 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies of kras g12d inhibitors with sos1 inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
US20250382288A1 (en) * 2021-12-23 2025-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-aza quinazolines as brain-penetrant sos1-inhibitors
US20250154147A1 (en) 2022-01-14 2025-05-15 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Novel amine-substituted phthalazines and derivatives as sos1 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
GB202203976D0 (en) 2022-03-22 2022-05-04 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Tricyclic phthalazines and derivatives as sos1 inhibitors
CA3246750A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. MACROCYCLES AND HETEROCYCLES AND THEIR USES
WO2023215257A2 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Revolution Medicines, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2023215256A1 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Revolution Medicines, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
US20230365595A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co. Ltd. Inhibitors of kras(g12d)
AU2023285116A1 (en) 2022-06-10 2024-12-19 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
JP2025528836A (ja) 2022-08-17 2025-09-02 ツリーライン バイオサイエンシズ インコーポレイテッド ピリドピリミジンＫＲａｓ阻害剤
EP4688790A1 (en) 2023-04-07 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
EP4720059A1 (en) 2023-05-24 2026-04-08 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN119139313A (zh) * 2023-06-15 2024-12-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种杂环类抗肿瘤化合物的用途
WO2025007000A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Kumquat Biosciences Inc. Substituted condensed tricyclic amine compounds and uses thereof as ras inhibitors
TW202515575A (zh) 2023-09-11 2025-04-16 美商金橘生物科技公司 細胞增殖調節劑及其用途
AU2024344161A1 (en) 2023-09-21 2026-03-26 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyridine kras inhibitors
AU2024369088A1 (en) 2023-10-25 2026-05-07 Kumquat Biosciences Inc. Combinations of sos-1 inhibitors with osimertinib and/or met inhibitors to treat cancer
WO2025090810A1 (en) 2023-10-25 2025-05-01 Kumquat Biosciences Inc. Use of sos1 inhibitors and amivantamab to treat cancer
WO2025171055A1 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic conjugates and uses thereof
WO2025230971A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles as anticancer agents
WO2025245127A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors

Family Cites Families (238)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP2762522B2 (ja) 1989-03-06 1998-06-04 藤沢薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
DE4221054A1 (de) 1992-06-30 1994-01-05 Herbst Bremer Goldschlaegerei Präparat zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Karies sowie Verfahren zum Herstellen desselben
ZA935111B (en) 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
PT669929E (pt) 1992-11-13 2007-04-30 Immunex Corp Ligando de elk, uma citoquina
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5516658A (en) 1993-08-20 1996-05-14 Immunex Corporation DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek
JPH08503971A (ja) 1993-10-01 1996-04-30 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト ピリミジンアミン誘導体及びその調製のための方法
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
WO1995014023A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
PT734389E (pt) 1993-12-17 2000-09-29 Novartis Ag Derivados de rapamicina uteis como imunossupressores
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
AU702522B2 (en) 1994-04-15 1999-02-25 Amgen, Inc. HEK5, HEK7, HEK8, HEK11, new EPH-like receptor protein tyrosine kinases
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
US5919905A (en) 1994-10-05 1999-07-06 Immunex Corporation Cytokine designated LERK-6
US6057124A (en) 1995-01-27 2000-05-02 Amgen Inc. Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
JP4249804B2 (ja) 1995-04-03 2009-04-08 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト ピラゾール誘導体およびその製造法
JP3053222B2 (ja) 1995-04-20 2000-06-19 ファイザー・インコーポレーテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US7067318B2 (en) 1995-06-07 2006-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods for transfecting T cells
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
CZ292233B6 (cs) 1995-06-09 2003-08-13 Novartis Ag Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv
EP0836605B1 (en) 1995-07-06 2002-02-06 Novartis AG Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
AU1441497A (en) 1996-01-23 1997-08-20 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
JP3406763B2 (ja) 1996-01-30 2003-05-12 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 シリコーンゴム組成物
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DE19608588A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19629652A1 (de) 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6051577A (en) 1996-03-15 2000-04-18 Novartis Ag N-7-heterocyclyl pyrrolo[2,3-D]pyrimidines and the use thereof
JP3370340B2 (ja) 1996-04-12 2003-01-27 ワーナー―ランバート・コンパニー チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0907642B1 (en) 1996-06-24 2005-11-02 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
US6258823B1 (en) 1996-07-12 2001-07-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
CA2260898C (en) 1996-07-18 2002-05-14 Pfizer Limited Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
DE69738749D1 (de) 1996-08-16 2008-07-17 Schering Corp Zelloberflächen-antigen aus säugetieren und verwandte reagenzien
PL331895A1 (en) 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
AU720429B2 (en) 1996-08-23 2000-06-01 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
AU4779897A (en) 1996-10-02 1998-04-24 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
ES2239779T3 (es) 1996-10-02 2005-10-01 Novartis Ag Derivados de pirimidina y procedimientos para la preparacion de los mismos.
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
DE69730151T2 (de) 1997-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc. Cyclische sulfonderivate
AU721748B2 (en) 1997-02-03 2000-07-13 Pfizer Products Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR20000070751A (ko) 1997-02-05 2000-11-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 세포 증식 억제제로서의 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 및 4-아미노피리미딘
CA2279863A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO1998034918A1 (en) 1997-02-11 1998-08-13 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6150395A (en) 1997-05-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Indole-3-carbinol (I3C) derivatives and methods
WO1999007701A1 (en) 1997-08-05 1999-02-18 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
ID23668A (id) 1997-08-08 2000-05-11 Pfizer Prod Inc Turunan asam ariloksiarilsulfonilamino hidroksamat
WO1999020758A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
JP2002502607A (ja) 1998-02-09 2002-01-29 ジェネンテク・インコーポレイテッド 新規な腫瘍壊死因子レセプター相同体及びそれをコードする核酸
ES2324846T3 (es) 1998-03-04 2009-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la proteina tirosina quinasa de imidazopirazina heterociclo-sustituida.
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
IL139934A0 (en) 1998-05-29 2002-02-10 Sugen Inc Pyrrole substituted 2-indolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1109555A4 (en) 1998-08-31 2001-11-21 Merck & Co Inc Novel angiogenesis inhibitors
DK1004578T3 (da) 1998-11-05 2004-06-28 Pfizer Prod Inc 5-oxo-pyrrolidin-2-carboxylsyrehydroxamidderivater
JP4673977B2 (ja) 1999-03-30 2011-04-20 ノバルティス アーゲー 炎症性疾患治療用フタラジン誘導体
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
ATE324444T1 (de) 1999-06-07 2006-05-15 Immunex Corp Tek-antagonisten
PT1196186E (pt) 1999-07-12 2008-02-14 Genentech Inc Promoção ou inibição da angiogénese e da cardiovascularização com homólogos de ligandos/receptores do factor de necrose tumoral.
AU783158B2 (en) 1999-08-24 2005-09-29 Ariad Pharmaceuticals, Inc. 28-epirapalogs
CN100376567C (zh) 1999-11-05 2008-03-26 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
DK1233943T3 (da) 1999-11-24 2011-08-15 Sugen Inc Ioniserbare indolinon derivater og anvendelse deraf som PTK ligander
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6727225B2 (en) 1999-12-20 2004-04-27 Immunex Corporation TWEAK receptor
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
BR0108545A (pt) 2000-02-24 2004-06-29 Xcyte Therapies Inc Estimulação e concentração simultâneas das células
EP1259595B1 (en) 2000-02-25 2007-04-04 Immunex Corporation Integrin antagonists
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
ES2556946T3 (es) 2000-12-21 2016-01-21 Novartis Ag Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
AU2004244626A1 (en) 2003-05-23 2004-12-09 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services GITR ligand and GITR ligand-related molecules and antibodies and uses thereof
WO2005005434A1 (en) 2003-07-08 2005-01-20 Novartis Ag Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss
EP1648900A4 (en) 2003-07-11 2010-02-10 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS MACROCYCLES
US20050048054A1 (en) 2003-07-11 2005-03-03 Shino Hanabuchi Lymphocytes; methods
AR045134A1 (es) 2003-07-29 2005-10-19 Smithkline Beecham Plc Compuesto de 1h - imidazo [4,5-c] piridin-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla, su uso para preparar dicha composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, uso de la combinacion farmaceutica para la preparacion de un medicamento, procedimientos para preparar dic
TWI378923B (en) 2003-08-15 2012-12-11 Novartis Ag Pyrimidine derivatives
WO2005055808A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 Genzyme Corporation Compositions and methods to diagnose and treat lung cancer
US20080058431A1 (en) 2004-03-26 2008-03-06 Gen-Sheng Feng Modulators of Shp2 Tyrosine Phosphatase and Their Use in the Treatment of Body Weight Disorders
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
US20060002932A1 (en) 2004-06-04 2006-01-05 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
GEP20104906B (en) 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
CN101039952A (zh) 2004-10-13 2007-09-19 惠氏公司 作为pi3k抑制剂的17－羟基渥曼青霉素类似物
AU2006230099B2 (en) 2005-03-25 2012-04-19 Gitr, Inc. GITR binding molecules and uses therefor
WO2006119504A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
PL2161336T5 (pl) 2005-05-09 2017-10-31 Ono Pharmaceutical Co Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku Programmed Death 1 (PD-1) oraz sposoby leczenia raka z zastosowaniem samych przeciwciał anty-PD-1 lub w połączeniu z innymi środkami immunoterapeutycznymi
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2622870A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using a tyrosine kinase inhibitor
WO2007133822A1 (en) 2006-01-19 2007-11-22 Genzyme Corporation Gitr antibodies for the treatment of cancer
WO2007117699A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 University Of South Florida Inhibition of shp2/ptpn11 protein tyrosine phosphatase by nsc-87877, nsc-117199 and their analogs
WO2008070740A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
WO2008124815A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 University Of South Florida Method of activating nk cells
CN101801413A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 托勒克斯股份有限公司 采用gitr结合分子的联合疗法
AU2008298948B2 (en) 2007-09-12 2014-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
WO2009049098A2 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Indiana University Research & Technology Corporation Materials and methods for regulating the activity of phosphatases
EP2214675B1 (en) 2007-10-25 2013-11-20 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
WO2009135000A2 (en) 2008-04-30 2009-11-05 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibition of shp2/ptpn11 protein tyrosine phosphatase by nsc-117199 and analogs
KR20110044992A (ko) 2008-07-02 2011-05-03 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 ＴＧＦ-β 길항제 다중-표적 결합 단백질
WO2010011666A2 (en) 2008-07-21 2010-01-28 University Of South Florida Indoline scaffold shp-2 inhibitors and cancer treatment method
CN102149820B (zh) 2008-09-12 2014-07-23 国立大学法人三重大学 能够表达外源gitr配体的细胞
WO2010121212A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Indoline scaffold shp-2 inhibitors and method of treating cancer
NZ598262A (en) 2009-08-17 2014-05-30 Sloan Kettering Inst Cancer Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same
PT3023438T (pt) 2009-09-03 2020-05-08 Merck Sharp & Dohme Anticorpos anti-gitr
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
SI2519543T1 (sl) 2009-12-29 2016-08-31 Emergent Product Development Seattle, Llc Beljakovine, ki se vežejo s heterodimeri in njihova uporaba
US8637684B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Tautomycetin and tautomycetin analog biosynthesis
WO2012041524A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin (Mdc) Hydrazonopyrazolones as protein tyrosine phosphatase inhibitors
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
DK2937349T3 (en) 2011-03-23 2017-02-20 Amgen Inc CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
US9062026B2 (en) 2012-07-20 2015-06-23 Cleave Biosciences, Inc. Fused pyrimidines and substituted quinazolines as inhibitors of p97
WO2014113584A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Rhode Island Hospital Compositions and methods for the prevention and treatment of osteolysis and osteoporosis
BR112015021134A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-10 Novartis Ag conjugados de fármaco e anticorpo
US9522881B2 (en) 2013-04-26 2016-12-20 Indiana University Research And Technology Corporation Hydroxyindole carboxylic acid based inhibitors for oncogenic Src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (SHP2)
CA2953482A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Indiana University Research & Technology Corporation Shp2 inhibitors and methods of treating autoimmune and/or glomerulonephritis-associated diseases using shp2 inhibitors
EP3094629B1 (en) 2014-01-17 2018-08-22 Novartis AG 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
EP3094627B1 (en) 2014-01-17 2018-08-22 Novartis AG 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
CN105418632B (zh) 2014-09-19 2020-02-21 上海创诺医药集团有限公司 噻吩并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2016077793A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Children's Hospital Medical Center Sos1 inhibitors for cancer treatment
PL3244891T3 (pl) 2015-01-16 2022-12-27 The General Hospital Corporation Związki poprawiające splicing mRNA
US20180121597A1 (en) 2015-05-22 2018-05-03 Allosta Pharmaceuticals Methods to Prepare and Employ Binding Site Models for Modulation of Phosphatase Activity and Selectivity Determination
US10532977B2 (en) 2015-06-01 2020-01-14 Indiana University Research And Technology Corporation Small molecule inhibitors of protein tyrosine phosphatases and uses thereof
ES2741746T3 (es) 2015-06-19 2020-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
US10287266B2 (en) 2015-06-19 2019-05-14 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
WO2017014323A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists
WO2017078499A2 (ko) 2015-11-06 2017-05-11 경북대학교 산학협력단 단백질 타이로신 탈인산화효소 억제제를 포함하는 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2017079723A1 (en) 2015-11-07 2017-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting proteins for degradation
US9932288B2 (en) 2015-12-09 2018-04-03 West Virginia University Chemical compound for inhibition of SHP2 function and for use as an anti-cancer agent
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
JP7044375B2 (ja) 2016-05-31 2022-03-30 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｐｔｐｎ１１の複素環式阻害剤
EA202092442A3 (ru) 2016-06-07 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
PH12019500056B1 (en) 2016-07-12 2024-01-31 Revolution Medicines Inc 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW202500565A (zh) 2016-10-24 2025-01-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
US10898487B2 (en) * 2016-12-22 2021-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylamino substituted quinazolines and derivatives as SOS1 inhibitors
WO2018129402A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Oregon Health & Science University Compositions and methods used in diagnosing and treating colorectal cancer
EP3568204B1 (en) 2017-01-10 2023-08-30 Novartis AG Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and an shp2 inhibitor
BR112019015075A2 (pt) 2017-01-23 2020-03-10 Revolution Medicines, Inc. Compostos bicíclicos como inibidores de shp2 alostéricos
SG11201906412SA (en) 2017-01-23 2019-08-27 Revolution Medicines Inc Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
US20200048359A1 (en) 2017-02-28 2020-02-13 Novartis Ag Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy
US20220235013A1 (en) 2017-03-21 2022-07-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
WO2018172984A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
IL303660A (en) 2017-05-02 2023-08-01 Revolution Medicines Inc Rapamycin analogs as mtor inhibitors
US11591336B2 (en) 2017-05-26 2023-02-28 D. E. Shaw Research, Llc Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors
JP7356414B2 (ja) 2017-09-07 2023-10-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド がんを治療するためのｓｈｐ２阻害剤組成物および方法
CN118684652A (zh) 2017-09-11 2024-09-24 克鲁松制药公司 SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂
WO2019067843A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Relay Therapeutics, Inc. PYRAZOLO [3,4-B] PYRAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PHOSPHATASE SHP2
ES2944306T3 (es) * 2017-12-21 2023-06-20 Boehringer Ingelheim Int Piridopirimidinonas sustituidas por bencilamino y derivados como inhibidores de SOS1
US11426422B2 (en) 2018-01-30 2022-08-30 Research Development Foundation SHP2 inhibitors and methods of use thereof
MA51845A (fr) 2018-02-13 2020-12-23 Shanghai Blueray Biopharma Co Ltd Composé cyclique fusionné à une pyrimidine, son procédé de préparation et son application
WO2019165073A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
KR102753101B1 (ko) 2018-03-02 2025-01-09 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 약제학적 화합물
WO2019183364A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
KR102724968B1 (ko) 2018-03-21 2024-10-31 수조우 푸허 바이오파마 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제 및 이의 용도
CN117263942A (zh) 2018-03-21 2023-12-22 传达治疗有限公司 Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
CN112203689A (zh) 2018-04-10 2021-01-08 锐新医药公司 治疗癌症的shp2抑制剂组合物和方法
CA3097231A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
CN118978535A (zh) 2018-05-01 2024-11-19 锐新医药公司 作为mTOR抑制剂的C40-、C28-及C-32连接的雷帕霉素类似物
CA3098698A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
JP7297871B2 (ja) 2018-05-02 2023-06-26 ナビール ファーマ，インコーポレイティド Ｐｔｐｎ１１の置換されたヘテロ環式インヒビター
WO2019233810A1 (en) 2018-06-04 2019-12-12 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
SG11202100719YA (en) 2018-07-24 2021-02-25 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Heterobicyclic compounds for inhibiting the activity of shp2
US11518770B2 (en) 2018-08-06 2022-12-06 Purdue Research Foundation Sesquiterpenoid analogs
WO2020033828A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Board Of Regents, The University Of Texas System 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3h)-one derivatives and related compounds as ptpn11 (shp2) inhibitors for treating cancer
WO2020061103A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
CN112839935A (zh) 2018-09-26 2021-05-25 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
CN113473990A (zh) 2018-10-08 2021-10-01 锐新医药公司 用于治疗癌症的shp2抑制剂组合物
TW202028183A (zh) 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
CN111295384B (zh) 2018-10-10 2022-08-12 江苏豪森药业集团有限公司 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
JP7449282B2 (ja) 2018-10-17 2024-03-13 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US20230029385A1 (en) 2019-10-15 2023-01-26 Bayer Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
PE20230249A1 (es) * 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
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