ES2317012T3 - Forma xiv cristali8na de fluvastatina sodica, sus procedimientos de preparacion, composiciones que la contienen y sus procedimientos de utilizacion. - Google Patents

Forma xiv cristali8na de fluvastatina sodica, sus procedimientos de preparacion, composiciones que la contienen y sus procedimientos de utilizacion. Download PDF

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Abstract

Forma cristalina de fluvastatina sódica caracterizada porque presenta una curva PXRD con unos picos a 3,8, 9,2, 11,1, 12,9, 14,8, 15,7, 17,8, 18,3, 20,3, 21,7, 25,5 y 26,9 ñ 0,2 grados dos-theta.

Description

Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica, sus procedimientos de preparación, composiciones que la contienen y sus procedimientos de utilización.
Prioridad
La presente solicitud reivindica los derechos de la solicitud provisional US de los nºS de serie 60/479.182 presentada el 18 de junio de 2003; nº 60/483.099 presentada el 30 de junio de 2003; nº 60/485.748 presentada el 10 de julio de 2003; nº 60/493.793 presentada el 11 de agosto de 2003; nº 60/507.954 presentada el 3 de octubre de 2003 y nº 60/545.466 presentada el 19 de febrero de 2004.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al agente fluvastatina contra la hipercolesterolemia y la lipidemia y, más específicamente, a las propiedades en estado sólido de su sal monosódica.
Antecedentes de la invención
Las complicaciones de la cardiovasculopatía, tales como el infarto de miocardio, el ictus y la vasculopatía periférica suponen la mitad de las muertes en Estados Unidos. El alto nivel de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo ha estado relacionado con la formación de lesiones coronarias que obstruyen la circulación de la sangre y pueden romper y favorecer la trombosis. Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9ª ed. 1996). Se ha demostrado que la reducción de las concentraciones de LDL en el plasma reduce el riesgo de episodios clínicos en pacientes con cardiovasculopatía y en pacientes que están libres de la cardiovasculopatía pero que presentan hipercolesterolemia. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
Los fármacos de estatina son actualmente los fármacos terapéuticamente más eficaces que están disponibles para reducir la concentración de LDL en el torrente sanguíneo de un paciente en situación de riesgo de cardiovasculopatía. Esta clase de fármacos incluye, entre otros, compactina, lovastatina, sinvastatina, pravastatina y fluvastatina. El mecanismo de actuación de los fármacos de estatina ha sido aclarado en algún detalle. Estos interrumpen la síntesis del colesterol y de otros esteroles en el hígado inhibiendo de manera competitiva la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa ("HMG-CoA reductasa"). La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, que es la etapa que determina la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Por consiguiente, su inhibición conduce a una reducción en la velocidad de formación del colesterol en el hígado.
El ácido [R*,S*-(E)](\pm)7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico es un fármaco de estatina. Es conocido con el nombre vulgar de fluvastatina y presenta la fórmula molecular (I):
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representada en forma de ácido libre.
La fluvastatina está disponible en el mercado con la denominación comercial Lescol®. La fluvastatina se suministra en forma de sal monosódica en cápsulas que contienen el equivalente de 20 a 40 mg de fluvastatina y en comprimidos de liberación prolongada que contienen el equivalente de 80 mg de fluvastatina. La fluvastatina y su sal sódica se describen en la patente US nº 4.739.073. En el Ejemplo 6(a) de la patente US nº 4.739.073, se hidrolizó un éster medico precursor de (\pm) fluvastatina con hidróxido sódico en metanol, que proporcionó, tras la evaporación del metanol, fluvastatina sódica en bruto. En el Ejemplo 6(b), el éster metílico de fluvastatina se hidrolizó con hidróxido sódico en etanol. Tras la evaporación del etanol, se absorbió el residuo en agua y se liofilizó. El producto liofilizado presentaba un intervalo de punto de fusión de 194ºC-197ºC. En el Ejemplo 8, la sal sódica se preparó mediante la apertura del anillo de la lactona de fluvastatina con hidróxido sódico en etanol como se describe en el Ejemplo 6(b). El producto del Ejemplo 8 produjo un espectro infrarrojo en un granulado de KBr con bandas a: 3.413, 2.978, 2.936, 1.572 y
1.216 cm^{-1}.
Según la patente US nº 6.124.340, la Iiofilización de la fluvastatina sódica tal como se realizó en los Ejemplos 6(b) y 8 de la patente US nº 4.739.073 proporciona fluvastatina sódica sólida en forma de una mezcla de una forma cristalina, denominada Forma A y material amorfo. La patente US nº 6.124.340 da a conocer las propiedades espectroscópicas de otra forma cristalina de fluvastatina sódica que se dice que tiene baja higroscopicidad y fotoestabilidad. Esta otra forma se denomina Forma B en la patente US nº 6.124.340. Se caracteriza por un espectro infrarrojo con bandas a 3.343, 2.995, 1.587, 1.536, 1.386, 1.337, 1.042 y 1.014 cm^{-1} y por las siguientes posiciones e intensidades del pico de difracción de polvo por rayos X.
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La Forma A de la fluvastatina sódica se dice que tiene las siguientes posiciones e intensidades del pico de difracción de polvo por rayos X.
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La publicación de la solicitud de patente US nº 2003/0032666 indica la existencia de cuatro formas cristalinas de fluvastatina monosódica denominadas Formas C, D, E y F. El contenido en agua de las formas oscila entre 3 y 32%. Las nuevas formas cristalinas de fluvastatina sódica se obtuvieron almacenando las muestras en atmósferas que oscilan entre el 20 y el 90% de humedad relativa.
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Según la publicación nº 2003/0032666, el modelo PXRD de la Forma C de fluvastatina sódica presenta unos picos característicos en los valores d e intensidades cualitativas siguientes:
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en la que (vs) = intensidad muy fuerte; (s) = intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y
(vw) = intensidad muy débil.
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Según la publicación nº 2003/0032666, el modelo PXRD de la Forma D de fluvastatina sódica presenta unos picos característicos a los valores d e intensidades cualitativas siguientes:
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Según la publicación nº 2003/0032666, el modelo PXRD de la Forma E de fluvastatina sódica presenta unos picos característicos a los valores d e intensidades cualitativas siguientes:
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Según la publicación nº 2003/0032666, el modelo PXRD de la Forma F de fluvastatina sódica presenta unos picos característicos a los valores d e intensidades cualitativas siguientes:
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Asimismo, cabe mencionar la publicación internacional nº WO 02/36563 que da a conocer formas cristalinas de fluvastatina sódica [3R,5S] y [3S,5R] enantioméricamente pura.
La presente invención se refiere asimismo a fluvastatina sódica y a las propiedades que puede presentar en fase condensada. La aparición de diferentes formas cristalinas (polimorfismo) es una propiedad de algunas moléculas y de complejos moleculares. Una sola molécula, como la fluvastatina en la fórmula (I) o una sal compleja como la fluvastatina sódica, puede dar lugar a una variedad de sólidos con distintas propiedades físicas como punto de fusión, modelo de difracción de rayos X, identificación por absorción infrarroja y espectro de RMN. La forma cristalina puede dar lugar a comportamiento térmico diferente al del material amorfo y otra forma cristalina. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio por técnicas tales como el punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico ("TGA") y calorimetría por exploración diferencial ("DSC") y puede utilizarse para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Las diferencias en las propiedades físicas de diferentes formas cristalinas resultantes de la orientación y de las interacciones intermoleculares de moléculas adyacentes (complejos) en el sólido de carga. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular teniendo todavía distintas propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas en comparación con otras formas en la familia del polimorfo. Estas propiedades pueden influirse controlando las condiciones bajo las cuales se obtiene la sal en forma sólida.
Las propiedades físicas del estado sólido a título de ejemplo incluyen la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta a la facilidad con la que se manipula el material durante el tratamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen fácilmente, un especialista en formulación debe tener en cuenta este hecho al desarrollar una formulación del comprimido o cápsula, que puede necesitar la utilización de fluidificantes tales como el dióxido de silicio coloidal, el talco, el almidón o el fosfato cálcico tribásico.
Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en solución acuosa, particularmente su solubilidad en los jugos gástricos de un paciente. Por ejemplo, cuando la absorción a través del aparato digestivo es lenta, con frecuencia es deseable un fármaco que sea inestable en condiciones en las que el estómago o el intestino del paciente para disolver lentamente de modo que no se acumule en un entorno nocivo. Por otra parte, el procedimiento no es apropiado cuando la eficacia de un fármaco se correlaciona con las concentraciones del fármaco máximas en el torrente sanguíneo, como en el caso de los fármacos de estatina. Cuando un fármaco de estatina proporcionado en el fármaco es rápidamente absorbido por el sistema GI, es probable que una forma que se disuelva más rápidamente presente mayor eficacia que una cantidad comparable de una forma que se disuelve más lentamente.
A menudo se da el caso de que el estado sólido que se disuelve más rápidamente de un compuesto es el amorfo. Las formas amorfas son con frecuencia menos estables que las formas cristalinas porque no presentan muchas de las interacciones intermoleculares de estabilización que están presentes en las formas cristalinas. En una forma amorfa, por consiguiente, las interacciones intermoleculares de estabilización no han sido destruidas cuando el compuesto se introduce en la solución, y por eso la velocidad de solución no se retarda. Aunque se disuelve más rápidamente que las formas cristalinas, las formas amorfas de un compuesto pueden presentar inconvenientes. Un compuesto, cuando está en estado amorfo, es frecuentemente más higroscópico que una forma cristalina del mismo compuesto (aunque abundan las excepciones, tal como cuando el cristal tiene amplios canales que permiten al agua entrar y dejar el cristal en respuesta a los cambios en densidad de humedad fuera del cristal). El agua ha estado implicada en problemas de estabilidad del fármaco. Por ejemplo, la descomposición de la aspirina que conduce al característico olor a vinagre cuando se abre un frasco viejo de aspirina es una reacción de hidrólisis catalizada por el agua. Es por lo tanto prudente al seleccionar una forma en estado sólido de un compuesto que debe utilizarse como fármaco, y posiblemente almacenada durante un largo periodo entre el envasado y la utilización, seleccionar una forma que tenga baja permeabilidad al agua. En el caso de la fluvastatina monosódica, se ha descubierto ya una forma cristalina denominado Forma B que es significativamente menos higroscópica que la forma parcialmente cristalina/parcialmente amorfa de la sal que se obtiene siguiendo los procedimientos en la patente US nº 4.739.073.
Aunque hasta la fecha se han descrito seis formas cristalinas distintas de fluvastatina sódica racémica, y por lo menos una de ellas es significativamente menos higroscópica que la forma en estado sólido descrita originalmente por los descubridores del compuesto, es deseable el descubrimiento de incluso otras formas cristalinas de fluvastatina sódica. El descubrimiento de nuevas formas cristalinas y solvatos de un compuesto farmacéuticamente útil proporciona una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico agrandando el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponible para el diseño. Por ejemplo, pueden utilizarse nuevas formas cristalinas para diseñar una forma farmacéutica de un fármaco con baja higroscopia, unas características de liberación dirigida, dosificación constante (permitida por una buena fluidez de la composición dentro del troquel de preparación del comprimido), u otras características deseadas. Se han descubierto actualmente nuevas formas polimórficas y solvatos de fluvastatina.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 representa un difractograma de polvo por rayos X de la Forma XIV de fluvastatina sódica.
La Fig. 2 representa un termograma por DSC de la Forma XIV de fluvastatina sódica.
La Fig. 3 representa un espectro IR de la Forma XIV de fluvastatina sódica escaneado desde 4.000 a 400 cm^{-1}, mientras que la Fig. 3a expande la zona 4.000-1.500 cm^{-1} del espectro y la Fig. 3b expande la zona 1.500-400 cm^{-1} del espectro.
La Fig. 4 representa un difractograma por rayos X del polvo de la Forma LXXXI de fluvastatina sódica, con un pico adicional a 12,4 \pm 0,2 grados dos-theta.
La Fig. 5 representa un difractograma por rayos X del polvo de la Forma LXXIII de fluvastatina sódica.
La Fig. 6 representa un difractograma por rayos X del polvo de la Forma LXXIX de fluvastatina sódica.
La Fig. 7 representa un difractograma por rayos X del polvo de la Forma LXXX de fluvastatina sódica.
La Fig. 8 representa un difractograma por rayos X del polvo de la Forma LXXXVII de fluvastatina sódica.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina de fluvastatina sódica (Forma XIV) caracterizada porque presenta una curva PXRD con picos a 3,8, 9,2, 11,1, 12,9, 14,8, 15,7, 17,8, 18,3, 20,3, 21,7, 25,5 y 26,9 \pm 0,2 grados dos-theta.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la forma cristalina de la Forma XIV de fluvastatina sódica que comprende: (a) poner en suspensión la fluvastatina sódica en una mezcla de tolueno y de hidrocarburo C_{5} a C_{7} saturado para formar una suspensión, (b) mantener la suspensión para obtener la Forma XIV de fluvastatina sódica, y (c) separar la Forma XIV de fluvastatina sódica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la Forma XIV de fluvastatina sódica cristalina que comprende: (a) disolver un éster de alquilo inferior de fluvastatina en una solución que contiene aproximadamente un equivalente molar de hidróxido sódico en un sistema disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, mezclas de agua y etanol, propan-2-ol y mezclas de propan-2-ol y agua, mezclas de propan-1-ol y agua y mezclas de THF y agua, (b) provocar la precipitación de la forma cristalina de fluvastatina sódica mediante una técnica seleccionada de entre el grupo constituido por: (i) un antisolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetonitrilo, hexanos, diclorometano y éter metil terc-butílico con la solución, (ii) enfriar la solución, y (iii) añadir tanto un antidisolvente selecccionado de entre el grupo constituido por acetonitrilo, hexanos, diclorometano y éter metil terc-butílico a la solución y enfriar la solución, y (c) separar el sistema disolvente y el antidisolvente de la fluvastatina sódica cristalina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica, que comprende añadir en porciones MTBE a una solución de fluvastatina sódica en etanol como disolvente, en la que la solución se calienta antes, durante o después de la adición de MTBE y recuperar la forma cristalina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica que comprende: (a) hidrolizar un éster alquilico inferior de fluvastatina en una solución que contiene aproximadamente un equivalente molar de hidróxido sódico en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, (b) evaporar el disolvente orgánico de la mezcla, (c) evaporar el agua para obtener un residuo, (d) disolver el residuo en un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetonitrilo, acetona y alcohol isopropílico, (e) precipitar la fluvastatina sódica cristalina, y (f) recuperar la fluvastatina sódica cristalina.
La forma cristalina de fluvastatina sódica (Forma LXXIII) se caracteriza por una curva PXRD con picos a 3,9, 11,5, 17,9, 18,4 y 21,7 \pm 0,2 grados dos-theta.
En la presente memoria, se describe un procedimiento para preparar la Forma LXXIII cristalina de fluvastatina sódica que comprende: (a) disolver la fluvastatina sódica en agua a temperatura elevada, (b) añadir un exceso de acetonitrilo en volumen, y (c) recuperar la fluvastatina sódica cristalina.
En la presente memoria, se describe un procedimiento para preparar la Forma LXXIII cristalina de fluvastatina sódica que comprende: (a) hidrolizar un éster de alquilo inferior de fluvastatina con un catalizador de base sódica en un sistema disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por agua y mezclas de agua y un disolvente orgánico seleccionado del grupo constituido por metanol, etanol y tetrahidrofurano, (b) poner en contacto el sistema disolvente con un disolvente de extracción inmiscible en agua, opcionalmente tras la evaporación de por lo menos una parte del disolvente orgánico, (c) evaporar el disolvente orgánico para dejar un residuo, (d) poner en contacto el residuo con acetonitrilo, y (e) recuperar la fluvastatina sódica cristalina.
En la presente memoria, se describe un procedimiento para preparar la Forma LXXIII cristalina de fluvastatina sódica que comprende: (a) disolver la fluvastatina sódica en una mezcla de agua y propan-2-ol a temperatura elevada, (b) reducir la temperatura de la mezcla, y (c) recuperar la fluvastatina sódica cristalina.
En la presente memoria, se describe un procedimiento para preparar la Forma LXXIII cristalina de fluvastatina sódica que comprende almacenar una forma cristalina que presenta una curva PXRD con picos a 4,0, 12,8, 19,0, 19,9 y 25,8 \pm 0,2 grados dos-theta en una mezcla de propan-2-ol y agua.
En la presente memoria, se describe un procedimiento para preparar la Forma LXXIII cristalina de fluvastatina: (a) calentando una suspensión de la Forma B de fluvastatina sódica en un mezcla de propan-2-ol y agua; (b) enfriar la suspensión, (c) almacenar la suspensión durante por lo menos aproximadamente 1 semana, y (d) recuperar los cristales.
La forma cristalina de fluvastatina sódica (Forma LXXIX) se caracteriza por una curva PXRD con picos a 3,9, 11,7, 15,8, 17,8, 21,8 \pm 0,2 grados dos-theta.
En la presente memoria, se describe un procedimiento para preparar la Forma LXXIX cristalina de fluvastatina sódica que comprende: (a) hidrolizar un éster alquílico inferior de fluvastatina con un catalizador de base sódica en una en una mezcla de agua y etanol, (b) evaporar una fracción del etanol y de la mezcla de agua, (c) poner en contacto la fracción restante de la mezcla con un disolvente de extracción inmiscible en agua, (d) evaporar la fracción restante de la mezcla para dar un residuo, (e) poner en contacto el residuo con acetonitrilo, y (f) recuperar la forma cristalina de fluvastatina sódica.
La forma cristalina de fluvastatina sódica (Forma LXXX) se caracteriza por una curva PXRD con picos a 3,9, 11,8, 17,8, 18,4 y 21,7 \pm 0,2 grados dos-theta.
En la presente memoria, se describe un procedimiento para preparar la Forma LXXX cristalina de fluvastatina sódica que comprende: (a) hidrolizar un éster alquílico inferior de fluvastatina con un catalizador de base sódica en una en una mezcla de agua y etanol, (b) evaporar una fracción del etanol y de la mezcla de agua, (c) poner en contacto la fracción restante de la mezcla con un disolvente de extracción inmiscible en agua, (d) evaporar la fracción restante de la mezcla para dar un residuo, (e) poner en contacto el residuo con acetonitrilo, y (f) recuperar la fiuvastatina sódica cristalina.
La forma cristalina de fluvastatina sódica (Forma LXXXVII) se caracteriza por una curva PXRD con picos a 3,5, 12,5, 17,7, 19,7 y 21,4 \pm 0,2 grados dos-theta.
En la presente memoria, se describe un procedimiento para preparar la Forma LXXXVII cristalina de fluvastatina sódica que comprende: (a) hidrolizar un éster alquilico inferior de fluvastatina con un catalizador de base sódica en una en una mezcla de agua y metanol, (b) evaporar el metanol de la mezcla, (c) poner en contacto la fracción restante de la mezcla con un disolvente de extracción inmiscible en agua, (d) evaporar el agua para dar un residuo, (e) poner en contacto el residuo con acetonitrilo, y (f) recuperar la fluvastatina sódica cristalina.
En la presente memoria, se describe un procedimiento para preparar la Forma LXXXVII cristalina de fluvastatina sódica que comprende: (a) hidrolizar un éster alquílico inferior de fluvastatina con un catalizador de base sódica en una en una mezcla de agua y metanol, (b) evaporar el metanol de la mezcla, (c) poner en contacto la mezcla con acetonitrilo, y (d) recuperar la fluvastatina sódica cristalina.
En la presente memoria, se describe un procedimiento para preparar fluvastatina sódica cristalina (Forma LXXXVII) caracterizado por una curva PXRD con picos a 3,5, 12,5, 17,7, 19,7, 21,4 \pm 0,2 grados dos-theta que comprende calentar una mezcla de éster terc-butílico fluvastatina diol, metanol, NaOH y agua para obtener una solución, evaporar el metanol de la solución seguido de adición de acetonitrilo y opcionalmente agua, en la que existe una solución después de dicha adición y recuperar la Forma LXXXVII de fluvastatina como precipitado.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar fluvastatina sódica (Forma XIV) que comprende secar la forma LXXXVII de fluvastatina sódica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar fluvastatina sódica cristalina (Forma XIV) que comprende calentar una mezcla del éster terc-butílico fluvastatina diol, metanol, NaOH y agua para obtener una solución, evaporar el metanol de la solución seguido de adición de acetonitrilo y opcionalmente agua, en la que existe una solución después de dicha adición, recuperar la fluvastatina sódica como precipitado y secar el precipitado.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar fluvastatina sódica cristalina (Forma XIV) que comprende preparar una solución de fluvastatina sódica en una mezcla de agua y metanol, evaporar el metanol de la solución manteniendo a la vez por lo menos aproximadamente 1 ml de agua por gramo de éster terc-butílico, añadir acetonitrilo y opcionalmente agua, en la que existe una solución después de dicha adición, recuperar la fluvastatina sódica como precipitado y secar el precipitado.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una forma cristalina de fluvastatina sódica con una curva PXRD (Forma XIV) 3,8, 9,2, 11,1, 12,9, 14,8, 15,7, 17,8, 18,3, 20,3, 21,7, 25,5 y 26,9 \pm 0,2 grados dos-theta y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se proporcionan también formas farmacéuticas de dichas composiciones tales como comprimidos. Se proporcionan también medicamentos para tratar a un paciente que padece hipercolesterolemia o hiperlipidemia.
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Descripción detallada de las formas de realización preferidas
La presente invención proporciona nuevas formas cristalinas de la sal monosádica del ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico (fluvastatina sódica). La nueva forma cristalina de fluvastatina sódica se ha denominado Forma XIV. Haciéndolo así los inventores han optado por utilizar números romanos como etiquetas para los cristales en lugar de etiquetas alfabéticas romanas utilizadas por otros investigadores en el campo para etiquetar otras formas cristalinas de fluvastatina sódica.
Ha de determinarse todavía para todas las nuevas formas cristalinas si los dos enantiómeros de [R*,S*-(E)]-(\pm)fluvastatina sódica cristalizan conjuntamente en una sola celda unitaria o si cristalizan en celdas unitarias independientes que son imágenes en el espejo una de la otra. Por consiguiente, se considera que las formas cristalinas de la presente invención incluyen cristales que presentan sustancialmente los mismos modelos PXRD como los representados en las figuras si se preparan partiendo de fluvastatina sódica [R*,S*-(E)]-(+) y [R*,S*-(E)]-(-)fluvastatina sódica puras o enriquecidas o fluvastatina sódica racémica.
Muchas de las nuevas formas pueden obtenerse por procedimientos de cristalización y son estables en condiciones normales de humedad. Los expertos en la materia, después de leer esta descripción apreciarán que algunos de los procedimientos de cristalización mediante los cuales las nuevas formas pueden prepararse comparten determinados rasgos. En términos generales, en los procedimientos en los que se disuelve la fluvastatina sódica en un disolvente, cuya selección se da a conocer con referencia a cada forma cristalina específica en los apartados de esta descripción que siguen. Aunque la solución de fluvastatina sódica en el disolvente está en reflujo, un antidisolvente seleccionado (cuya selección también se da a conocer a continuación) se añade a la solución para probar la precipitación de fluvastatina sódica en la forma cristalina deseada. La adición de antisolvente y la precipitación pueden realizarse, y preferentemente se realizan, a temperatura elevada. La precipitación adicional, desde luego, se producirá en muchos casos durante el enfriamiento posterior de la mezcla. Se verá también que en otros procedimientos no se prefiere el calentamiento del disolvente.
Mediante los procedimientos de cristalización de la presente invención, se obtiene cada una de las nuevas formas cristalinas de fluvastatina sódica sustancialmente exenta de las demás formas cristalinas, lo que significa menos del 5% de cualquier otra forma cristalina medida por difracción de rayos X en polvo. El modelo XRD de la Forma B es significativamente diferente del modelo XRD de las nuevas formas cristalinas. Varios picos por XRD de la Forma B no se solapan con los picos XRD de las nuevas formas. La detección de la Forma B es posible a 12,2, 16,4 y 22,6 \pm 0,2 grados dos-theta. Aunque estos procedimientos se ha descubierto que proporcionan las nuevas formas cristalinas, y las proporcionan con gran pureza, pueden todavía descubrirse otros procedimientos que producen las formas cristalinas de la presente invención en mayor o menor pureza.
Los rendimientos de los diversos procedimientos para preparar las nuevas formas cristalinas de fluvastatina sódica variarán en gran medida dependiendo de la forma deseada. Como apreciarán los expertos en la materia, un bajo rendimiento de la forma cristalina deseada no significa necesariamente que se pierda el material de partida preciado no descubierto. Esta, u otra forma cristalina o amorfa de fluvastatina sádica o de fluvastatina exenta de ácido o lactona puede recuperarse del disolvente o diluyente separado, tal como evaporando el diluyente o disolvente separado utilizado en el procedimiento para dejar un residuo que contiene fluvastatina.
Algunas de las nuevas formas de fluvastatina sódica están hidratadas. La concentración de agua en la fluvastatina sódica se mide por Karl Fisher utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Algunas de las nuevas formas cristalinas de fluvastatina sódica contienen disolvente residual además de agua, lo que se observa por el hecho de que el valor de la pérdida de peso de TGA es significativamente mayor que el valor por Karl Fisher. Alguna de las formas cristalinas solvatadas contienen solamente pequeñas cantidades de disolvente residual. En este último grupo, puede encontrarse fluvastatina sódica en los estados hidratados siguientes: hemihidrato (contenido en agua de aproximadamente 2%); monohidrato (contenido en agua de aproximadamente 3 a 4%); sesquihidrato (contenido en agua de aproximadamente 5 a 6%); dihidrato (contenido en agua de aproximadamente 7 a 8%), hemipentahidrato (contenido en agua de aproximadamente 9 al 10%); trihidrato (contenido en agua de aproximadamente 11 al 13%); tetrahidrato (contenido en agua de aproximadamente 14 al 16%); pentahidrato (contenido en agua del 17 al 18%); hexahidrato (contenido en agua de aproximadamente 19 al 20%); 8-hidrato (contenido en agua de aproximadamente 25%); 9-hidrato (contenido en agua de aproximadamente 27 al 28%).
La fluvastatina es un compuesto conocido que puede adquirirse en proveedores comerciales o sintetizarse por procedimientos conocidos tales como en procedimiento dado a conocer en la patente US nº 4.739.073, en su totalidad. En particular, la patente US nº 4.739.073 proporciona la descripción de cómo preparar la fluvastatina y la fluvastatina sódica. En los procedimientos de la presente invención que utilizan fluvastatina sódica como material de partida, la Forma B de fluvastatina sádica es el material de partida preferido a menos que se indique de otro modo.
Tal como se utiliza en esta descripción, la expresión "temperatura elevada" significa una temperatura superior a la temperatura ambiente o superior a aproximadamente 25ºC. Las temperaturas elevadas preferidas son 50ºC y superiores y especialmente las temperaturas elevadas preferidas, cuando se utilizan con relación a la puesta en contacto con líquidos específicos, son los puntos de ebullición de dichos líquidos.
La expresión "alquilo inferior" significa un grupo alquilo C_{1} a C_{4}.
Los términos "suspensión" o "lechada" se refieren a una mezcla heterogénea en la que no se produce la disolución completa.
El término "antidisolvente" significa un líquido que, cuando se añade a una solución de fluvastatina sódica en un disolvente, produce la precipitación de fluvastatina sódica. La precipitación de fluvastatina sódica la produce el antidisolvente cuando la adición del antidisolvente da lugar a que la fluvastatina sódica precipite en la solución más rápidamente o en mayor medida que la fluvastatina sódica precipita en una solución que contiene una concentración igual de fluvastatina en el mismo disolvente cuando la disolución se mantiene en las mismas condiciones durante el mismo periodo de tiempo pero sin añadir el antidisolvente. La precipitación puede observarse como un enturbiamiento de la solución o la formación de distintas partículas de fluvastatina sódica en suspensión en o sobre la superficie de la solución o recogerse en las paredes o en el fondo de un vaso que contiene la solución.
La distribución del tamaño de partícula (PSD) de las formas puede estudiarse por varias técnicas. Las técnicas más comunes de PSD incluyen el tamizado, la sedimentación, la detección en electrozona (Coulter Counter), el microscopio y la dispersión de la luz por láser de ángulo bajo (LLALLS). Las nuevas formas cristalinas presentan un tamaño de partícula máximo inferior a aproximadamente 400 \mum, más preferentemente inferior a aproximadamente 300 \mum, más preferentemente inferior a aproximadamente 200 \mum, más preferentemente inferior a 100 \mum, más preferentemente inferior a 50 \mum. El tamaño máximo puede observarse al microscopio óptico.
Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica
La Forma XIV de fluvastatina sódica produce un difractograma PXRD con picos característicos a 3,8, 11,1, 12,9, 17,8, 21,7, 9,2, 14,8, 15,7, 18,3, 20,3, 25,5 y 26,9 \pm 0,2 grados dos-theta (Fig. 1). Algunos cristales presentan todos los picos asociados a la Forma XIV y presentan muchas de las características de la Forma XIV, pero tienen un pico adicional a 12,4 \pm 0,2 grados dos-theta (Fig. 4). La Forma XIV de fluvastatina sódica produjo el termograma DSC mostrado en la Fig. 2, en el que dos picos endotérmicos principales pueden observarse por debajo de 90ºC y a aproximadamente 110ºC. El contenido en agua de la muestra es de aproximadamente 7,1% en peso. La pérdida en el secado por TGA es del 7,5% en peso. La Forma XIV de fluvastatina sódica era estable después de la exposición a humedades relativas comprendidas entre 0 y 100% de HR durante 8 días y se equilibró a contenidos de agua entre el 6 y el 17%. La Forma XIV de fluvastatina está en las formas dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y pentahidrato. El espectro IR de la Forma XIV de fluvastatina sódica se presenta en las Figs. 3, 3a y 3b.
La Forma XIV tiene apariencia de un polvo blanco a amarillo pálido. Los estudios de estabilidad han demostrado que su aspecto no cambia tras el almacenamiento a 40ºC durante tres meses.
La presente invención proporciona además una Forma XIV de fluvastatina sódica, de la que no más de aproximadamente el 5% se transforma en la Forma B durante el almacenamiento a una temperatura de 25, 40 y 55ºC, durante por lo menos 3 meses (véase la tabla 1).
TABLA I Estudio de estabilidad de la Forma XIV
Contenido en polimorfo por análisis de difracción en polvo de rayos X
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La Forma XIV de fluvastatina sódica puede prepararse poniendo en suspensión la fluvastatina sódica en un mezcla de tolueno y un hidrocarburo saturado C_{5} a C_{7} lineal o ramificado tal como los hexanos para obtener una suspensión, es decir, una mezcla heterogénea, durante un periodo de tiempo necesario para efectuar la conversión y a continuación separar la Forma XIV de la mezcla. La Forma XIV también puede prepararse almacenando la Forma VII a 100% de HR durante 11 días.
La Forma XIV de fluvastatina sódica también puede prepararse directamente a partir del éster de alquilo inferior lineal o ramificado de fluvastatina. El material de partida se disuelve en una disolución que contiene aproximadamente 1 equivalente molar de hidróxido sódico en un sistema disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, mezclas de agua y etanol, propanol-2-ol y mezclas de agua y propanol-2-ol, mezclas de THF y agua y mezclas de propanol-1-ol y agua. Las mezclas preferidas contienen aproximadamente 8 a 9% de agua y 91 a 92% de disolvente orgánico, excepto para las mezclas THF:agua para las que la mezcla contiene preferentemente aproximadamente el 5% de agua. El material de partida preferentemente se disuelve a temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo del sistema disolvente. A temperatura elevada, un antidisolvente seleccionado del grupo constituido por acetonitrilo, hexanos, diclorometano y MTBE se añade a temperatura elevada a la solución para producir la precipitación de la Forma XIV. Alternativamente, el antidisolvente puede omitirse y producirse la precipitación por enfriamiento de algunos sistemas disolventes, tales como las mezclas de propanol-2-ol:agua. Después de dejar enfriar la mezcla resultante, puede separarse la Forma XIV del sistema disolvente y el antidisolvente por técnicas convencionales tales como la filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente filtrando en una atmósfera inerte como nitrógeno. La Forma XIV separada puede secarse. Una condición de secado adecuada es a 50ºC al vacío.
Según un procedimiento alternativo, la Forma XIV se prepara a partir de un éster de alquilo inferior lineal o ramificado de fluvastatina hidrolizando el material de partida en una solución que contiene aproximadamente 1 equivalente molar de hidróxido sódico en un sistema disolvente que contiene agua y un disolvente orgánico seleccionado del grupo constituido por metanol, etanol y THF. Después de la hidrólisis, el disolvente orgánico se separa y, opcionalmente, se añade más agua, la solución acuosa puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua tal como acetato de etilo, acetona o alcohol isopropílico. A continuación se evapora el agua y se extrae el residuo en acetonitrilo y se deja recristalizar en el acetonitrilo para proporcionar la Forma LXXIX. Si la cantidad de agua restante tras la etapa de evaporación es demasiado baja, entonces se obtiene la Forma B. Preferentemente tras la evaporación, la cantidad de agua restante es por lo menos de aproximadamente 1 ml por gramo de fluvastatina sódica. La Forma LXXIX puede separarse del acetonitrilo por técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente filtración bajo una atmósfera inerte como nitrógeno. La Forma LXXIX separada puede secarse a continuación para obtener la Forma XIV. Una condición de secado adecuada es aproximadamente 30ºC a aproximadamente 60ºC, tal como aproximadamente 40ºC o aproximadamente 50ºC, más preferentemente al vacío. Una presión de vacío preferida es inferior a aproximadamente 100 mm Hg, más preferentemente inferior a 50 mm Hg.
La Forma XIV puede también prepararse añadiendo en porciones MTBE, hexano, acetonitrilo o diclorometano, a una solución de fluvastatina sódica en etanol, propan-2-ol o tetrahidrofurano como disolvente, en la que la solución se calienta antes, durante o después de la adición, y recuperando la forma cristalina. Un ejemplo de adición en porciones es gota a gota. En una forma de realización, el antidisolvente se añade gota a gota, seguido de calentamiento, seguido de enfriamiento y agitación para recuperar la forma cristalina. El disolvente puede contener agua, preferentemente inferior a aproximadamente el 10% en volumen. En otra forma de realización, la Forma XVI se prepara combinando una solución de fluvastatina sódica en agua con alcohol isopropílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona. Tras la adición, la mezcla de reacción puede agitarse y recuperar los cristales de manera convencional.
La Forma XIV puede prepararse con gran pureza mediante los procedimientos anteriores. Además de ser polimórficamente pura, la cristalización de la fluvastatina sódica en la Forma XIV es especialmente eficaz para eliminar impurezas. Por ejemplo, HPLC de las muestras de la Forma XIV demuestra que por lo general contiene menos de 0,5% de hidroxiepímeros de fluvastatina y menos del 1% de impurezas totales. La HPLC se realizó según el procedimiento de Pharmacopeial Previews, 1999, 24, 8420.
Forma LXXIII cristalina de fluvastatina sódica
La Forma LXXIII de fluvastatina sódica produce una curva PXRD (Fig. 5) con picos característicos a 3,9, 11,5, 17,9, 18,4 y 21,7 \pm 0,2 grados dos-theta y otros picos a 9,5, 13,4, 19,2 y 25,6 \pm grados dos-theta. El contenido en agua de la muestra es de aproximadamente el 6% en peso. La pérdida de secado por TGA es de aproximadamente 6% en peso.
La Forma LXXIII puede prepararse a partir de la Forma de fluvastatina sódica caracterizada por una curva XRD en polvo de 3,7, 4,7, 5,7, 10,9, 12,2 y 19,9 \pm 0,2 grados dos-theta (denominada Forma VI) disolviendo la Forma VI en agua a reflujo y a continuación añadiendo un exceso de diez veces de acetonitrilo (preferentemente más de aproximadamente un exceso de cinco veces) al agua para producir la precipitación de la fluvastatina sódica en la Forma LXXIII. Después de enfriar a temperatura ambiente, la Forma LXXIII puede separarse del acetonitrilo y agua por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el acetonitrilo y el agua se separan por filtración al vacío bajo un gas inerte como el nitrógeno. Tras el lavado opcional, por ejemplo con acetonitrilo, pueden secarse los cristales. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50ºC al vacío.
La Forma LXXIII puede prepararse también directamente a partir de un éster de alquilo inferior de fluvastatina como se describe con más detalle en los Ejemplos a continuación.
Además, la Forma LXXIII puede prepararse disolviendo la Forma XIV de fluvastatina sódica en una mezcla 10:1 a reflujo de propanol-2-ol y agua. Una vez se completa la disolución, se enfría la solución o se deja enfriar y se mantiene a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo suficiente para que la fluvastatina sódica precipite como Forma LXXIII. La disolución produce una pérdida de estructura cristalina. Después la Forma LXXIII puede prepararse a partir de propanol-2-ol y agua por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el propanol-2-ol y el agua se separan por filtración al vacío en un gas inerte como nitrógeno. Tras el lavado opcional, por ejemplo con propanol-2-ol, pueden secarse los cristales. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50ºC al vacío.
La Forma LXXIII también puede prepararse por un procedimiento que incluye el almacenamiento de la Forma LXXIV en una mezcla de propanol-2-ol y agua. Dicho almacenamiento se realiza preferentemente durante por lo menos aproximadamente una semana, más preferentemente por lo menos aproximadamente 1 mes y aún más preferentemente alrededor de 2 meses. La Forma LXXIII puede prepararse de tal manera sin aislamiento de la Forma LXXIV. Por ejemplo, la Forma B de fluvastatina sódica puede calentarse en una mezcla de propanol-2-ol y agua sin disolución completa, enfriarse a continuación y almacenarse a continuación en un licor madre durante por lo menos aproximadamente 1 semana. La Forma LXXIII puede recuperarse a continuación del licor madre.
Forma cristalina LXXIX de fluvastatina sódica
La Forma LXXIX de fluvastatina sódica produce una curva PXRD (Fig. 6) con picos característicos a 3,9; 11,7, 15,8, 17,8, 21,8 \pm 0,2 grados dos-theta y otros picos a 13,0, 18,3, 19,5, 22,6 \pm 0,2 grados dos-theta. La Forma LXXIX no se transforma en la Forma B más del 5% durante el almacenamiento en exposición a humedades relativas de aproximadamente 0 a aproximadamente 100% durante por lo menos 8 días y tiene un contenido en agua de aproximadamente 3 a aproximadamente 19%. La pérdida en el secado por TGA es de aproximadamente 6% en peso. La Forma LXXIX puede estar en forma de monohidrato, sesquihidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, pentahidrato o hexahidrato.
La Forma LXXIX puede prepararse directamente a partir de un éster alquílico inferior de fluvastatina tal como el éster terc-butílico de fluvastatina. El material de partida se hidroliza con una base sódica en una mezcla de agua y un disolvente orgánico seleccionado de en entre el grupo constituido por etanol, metanol y THF. La mezcla se concentra parcialmente y a continuación se añade agua adicional a la mezcla concentrada. Después, se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo o MTBE. Se concentra la fase acuosa. El residuo se pone en contacto a continuación con acetonitrilo durante varias horas. Tras la separación convencional del acetonitrilo, la fluvastatina sódica está en Forma LXXIX. Tras el lavado opcional, por ejemplo con acetonitrilo, pueden secarse los cristales. Una condición adecuada para secar el producto separado es a 50ºC al vacío.
Forma cristalina LXXX de fluvastatina sódica
La Forma LXXX de fluvastatina sódica produce una curva PXRD (Fig. 7) con picos característicos a 3,9, 11,8, 17,8, 18,4, 21,7 \pm 0,2 grados dos-theta y otros picos a 10,8, 12,5, 19,3, 25,5 \pm 0,2 grados dos-theta.
La Forma LXXX puede prepararse directamente a partir de un éster alquílico inferior de fluvastatina tal como el éster terc-butílico de fluvastatina. El material de partida se hidroliza con una base sódica en una mezcla de etanol y agua. La mezcla se concentra parcialmente y a continuación se añade agua adicional a la mezcla concentrada. Después, se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se concentra la fase acuosa. El residuo se pone en contacto a continuación con acetonitrilo durante varias horas. Tras la separación convencional del acetonitrilo, la fluvastatina sódica está en Forma LXXX. Tras el lavado opcional, por ejemplo con acetonitrilo, pueden secarse los cristales. Una condición adecuada para secar el producto separado es a 50ºC al vacío.
Forma cristalina LXXXVII de fluvastatina sódica
La Forma LXXXVII de fluvastatina sódica produce una curva PXRD (Fig. 8) con picos característicos a 3,5, 12,5, 17,7, 19,7, 21,4 \pm 0,2 grados dos-theta y otros picos a 7,1, 10,7, 18,3, 19,1, 25,5 \pm 0,2 grados dos-theta.
La Forma LXXXVII puede prepararse directamente a partir de un éster alquílico inferior de fluvastatina tal como el éster terc-butílico de fluvastatina. El material de partida se hidroliza con una base sódica en una mezcla de metanol y agua a temperatura elevada. Tras la reacción, se elimina el metanol, tal como por evaporación. A continuación, la mezcla de reacción se extrae opcionalmente con MTBE. En una forma de realización, se concentra la fase acuosa y a continuación el residuo se pone en contacto con acetonitrilo durante varias horas. En otra forma de realización, se añade el acetonitrilo tras la eliminación del metanol. Tras la separación convencional del acetonitrilo, la fluvastatina sódica está en Forma LXXXVII. Tras el lavado opcional, por ejemplo con acetonitrilo, pueden secarse los cristales. Una condición adecuada para secar el producto separado es a 50ºC al vacío.
La forma cristalina de fluvastatina sódica proporcionada por la presente invención puede presentar gran higroscopicidad y baja higroscopicidad.
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Composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que contienen y procedimientos de tratamiento médico que utilizan las nuevas formas de fluvastatina sódica
La fluvastatina ejerce un efecto contra la hipercolesterolemia y la hiperlipidemia en mamíferos, especialmente en seres humanos. Por consiguiente, las Formas XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX, LXXXVII de fluvastatina sódica y las mezclas de las mismas con cada una de las demás así como con otras formas cristalinas de fluvastatina sódica son útiles para administrar la fluvastatina al aparato digestivo, al torrente sanguíneo y al hígado de seres humanos y de otros mamíferos que padecen o están en situación de riesgo de aterosclerosis. En particular, son útiles como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas. Con este fin, pueden formularse en varias composiciones y formas farmacéuticas para la administración a seres humanos y a animales.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen la Forma XIV de fluvastatina sódica, y opcionalmente las Formas LXXIII, LXXIX, LXXX, LXXXVII y mezclas de las mismas con cada una de las demás u otras formas cristalinas de fluvastatina sódica, opcionalmente en mezclas con uno o más de otro(s) ingrediente(s) activo(s). Además de los ingredientes activos, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes se añaden a la composición con varios objetivos.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y pueden hacer que una forma farmacéutica que contiene la composición sea más fácil para el paciente y proporcionar asistencia en la manipulación. Los diluyentes de composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico dibásico dihidratado, fosfato cálcico tribásico, caolín, carbonato magnésico, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo Eudragit®), cloruro potásico, celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que están compactadas en una forma farmacéutica como comprimido pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayuda para aglutinar el ingrediente activo y otros excipientes tras la compresión. Los aglutinantes para las composiciones farmacéuticas sólidas incluyen goma acacia, ácido algínico, carbámero (por ejemplo carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo Klucel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo Methocel®), glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo Kollidon®, Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse mediante la adición de un disgregador a la composición. Los disgregadores incluyen el ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por ejemplo Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico, almidón glicolato sódico (por ejemplo Explotab®) y almidón.
Pueden añadirse fluidificantes para mejorar las propiedades del fluido de la composición sólida no compactada y mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como fluidificantes incluyen el dióxido de silicio coloidal, el trisilicato magnésico, la celulosa en polvo, el almidón, el talco y el fosfato cálcico tribásico.
Cuando una forma farmacéutica, tal como un comprimido, se prepara por compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión en un sacabocados y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen tendencia a adherirse a las superficies del sacabocados y del troquel, lo que puede producir que el producto presente picadura y otras superficies irregulares. Puede añadirse un lubricante a la composición para reducir la adherencia y fácil liberación del producto del troquel. Los lubricantes incluyen el estearato de magnesio, el estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato sódico, laurilsulfato sódico, estearilfumarato sódico, ácido esteárico, talco y estearato de cinc.
Los agentes saborizantes y los potenciadores de sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes habituales y los potenciadores de sabor para los productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vanillina, etilvanillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etilmaltol y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas pueden secarse también utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su aspecto y/o facilitar la identificación del paciente del producto y el nivel de dosis unitaria.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, la Forma XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX, LXXXVII de fluvastatina sódica y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o se ponen en suspensión en un vehículo líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no sea soluble en el vehículo líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, musgo, pectina, metilcelulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico, y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente potenciador de la viscosidad para mejorar la sensación en el paladar del producto y/o recubrir el revestimiento del aparato digestivo. Dichos agentes incluyen goma acacia, ácido algínico, bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa cálcica o sódica, alcohol cetoestearílico, metilcelulosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato sódico, almidón glicolato sódico, almidón, tragacanto y goma xantana.
Para mejorar el sabor pueden añadirse agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina sódica, sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertido.
Para mejorar la estabilidad al almacenaje pueden añadirse en concentraciones seguras para la ingestión conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato sódico, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido etilendiamintetraacético.
Una composición líquida según la presente invención puede contener también un tampón tal como el ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, gluconato sódico, lactato sódico, citrato sódico o acetato sódico.
La selección de excipientes y las cantidades a utilizar pueden ser determinadas fácilmente por el científico formulador basándose en la experiencia en la consideración de los procedimientos normalizados y en los trabajos de referencia en este campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las formas farmacéuticas incluyen formas farmacéuticas adecuadas para administración oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo la subcutánea, intramuscular e intravenosa), inhaladora y oftálmica. Aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en formas de dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas.
Las formas farmacéuticas incluyen formas farmacéuticas sólidas como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, bolsitas, grageas y pastillas así como jarabes líquidos, suspensiones y elixires.
Una forma de dosificación especialmente preferida de la presente invención es una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, en el interior de una carcasa dura o blanda. La carcasa puede ser de gelatina y opcionalmente contener un plastificante tal como glicerina y sorbitol, y un agente cubriente o colorante. Un relleno de la cápsula especialmente preferido contiene, además de una o más de las formas cristalinas de fluvastatina sódica de la presente invención, los excipientes estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, laurilsulfato sódico y talco.
Otra forma farmacéutica especialmente preferida de la presente invención es un comprimido que contiene, además de una o más de las formas cristalinas de fluvastatina sódica de la presente invención, los excipientes de celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, bicarbonato potásico, povidona, estearato de magnesio, óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio y polietilenglicol 8000.
El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación según procedimientos conocidos en la técnica.
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Una composición para elaboración de comprimidos o relleno de cápsulas puede prepararse por granulación en húmedo. En la granulación en húmedo alguno o todos los ingredientes activos y los excipientes en forma de polvo se mezclan y se combinan más en presencia de un líquido, por lo general agua, que da lugar a que los polvos se aglomeren en gránulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y a continuación se tamiza y/o se muele hasta el tamaño de partícula deseado. El granulado puede comprimirse a continuación u otros excipientes pueden añadirse antes de la elaboración del comprimido tales como un fluidificante o un lubricante.
Una composición en comprimido puede prepararse convencionalmente por mezclado en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los aditivos y excipientes puede compactarse en una varilla o una lámina y a continuación reducirse a gránulos compactados. Los gránulos compactados pueden comprimirse posteriormente en un comprimido.
Como alternativa a la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma farmacéutica compactada utilizando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce un comprimido más uniforme sin gránulos. Los excipientes que son particularmente muy adecuados para la elaboración de comprimidos por compresión directa incluyen la celulosa microcristalina, la lactosa liofilizada, el fosfato dicálcico dihidratado y la sílice coloidal. La utilización apropiada de estos y otros excipientes en la elaboración de comprimidos por compresión directa es conocida por los expertos en la materia con experiencia en los retos de la formulación específica de la elaboración de comprimidos por compresión directa.
Un relleno de cápsulas de la presente invención puede comprender algunas de las mezclas y granulados mencionados anteriormente que se describieron con relación a la elaboración de comprimidos, pero que no están sometidos a una etapa final de elaboración de comprimidos.
Las cápsulas, comprimidos y pastillas y otras formas farmacéuticas unitarias contienen preferentemente un equivalente de la dosificación desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg de fluvastatina. Preferentemente la dosis es equivalente desde 20 hasta aproximadamente 80 mg de fluvastatina. Más específicamente, las formas farmacéuticas de liberación inmediata o no controlada contienen preferentemente el equivalente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40 mg de fluvastatina y las formas farmacéuticas de liberación prolongada contienen preferentemente el equivalente desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 100 mg de fluvastatina, más preferentemente alrededor de 80 mg de fluvastatina.
Una vez descrita de este modo la presente invención haciendo referencia a determinadas formas de realización preferidas, los procedimientos para producir las Formas XIV de fluvastatina sódica, de la presente invención y las técnicas adecuadas para identificarlas se ilustran más mediante los ejemplos siguientes. Estos ejemplos se proporcionan a título ilustrativo solamente y no se pretende que limiten la invención en modo alguno.
Ejemplos General
Se obtuvieron datos de difracción por rayos X en polvo utilizando procedimientos conocidos en la técnica en el modelo X'TRA del difractómetro de polvo de rayos X SCINTAG equipado con un detector de estado sólido. Se utilizó radiación del cobre de 1,5418 A. Se utilizó un soporte redondo de muestra de aluminio con fondo cero. Límite de detección: aproximadamente 5% de Forma B.
Se realizó análisis DSC en un Mettler 821 Star e. El peso de las muestras fue aproximadamente de 5 mg; las muestras se escanearon a un ritmo de 10ºC/min. desde 30ºC hasta 200ºC. La estufa se purgó constantemente con gas nitrógeno a un caudal de 40 ml/min. Se utilizaron crisoles de alúmina de 40 \mul estándar cubiertas con tapas con 3 orificios.
Se realizó análisis TGA en un analizador Mettler M3. El peso de las muestras fue aproximadamente de 10 mg; las muestras se escanearon a un ritmo de 10ºC/min. desde 25ºC hasta 200ºC. La estufa se purgó constantemente con gas nitrógeno a un caudal de 40 ml/min. Se utilizaron crisoles de alúmina de 70 \mul estándar cubiertas con tapas con 1 orificio.
Se realizó análisis IR utilizando un espectrómetro FT-IR "Spectrum One" de Perkin Elmer en modo DRIFTt. Se escanearon 16 veces las muestras en el intervalo de 4000-400 cm^{-1} con una resolución de 4,0 cm^{-1}.
El contenido en agua de fluvastatina sódica se mide por los procedimientos conocidos en la técnica como el análisis Karl Fisher o el termogravimétrico.
Los expertos en la materia reconocerán las abreviaturas utilizadas en la descripción, como es de uso difundido en los campos de la medicina y de la química orgánica. Las abreviaturas utilizadas incluyen las siguientes:
ACN
acetonitrilo
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
sulfóxido de dimetilo
EtOH
etanol
Et_{2}O
éter dietílico
EtOAc
acetato de etilo
IPA
alcohol isopropílico
MeOH
metanol
MTBE
metil terc-butil éter
MEK
metil etil cetona
THF
tetrahidrofurano
Preparación
Todas las preparaciones descritas a continuación se realizaron en la Forma B de fluvastatina sódica excepto cuando se indique de otro modo.
Preparación de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica Ejemplo 1
Se puso en suspensión fluvastatina sódica (3,0 g) en una mezcla de tolueno (60 ml) y hexanos (60 ml) a la temperatura de reflujo durante 19 h. A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con hexanos (2 \times 10 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 22 h. para obtener 1,2 g (39%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica.
Ejemplo 2
Se añadió éster metílico de fluvastatina (3,0 g) a una solución de NaOH (1 eq.) en agua (0,75 ml) y etanol
(7,5 ml). Se calentó a reflujo la mezcla y se agitó hasta que el material de partida no era ya detectable por HPLC. A continuación, se añadió gota a gota 58 ml de MTBE a la solución durante 1,5 h. Apareció turbidez en la solución. La mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE (50 ml) y se secó a 50ºC en una estufa al vacío durante 24 h. para obtener 2,21 g (72,3%) de la Forma XIV de fluvastatina sódica.
Ejemplo 3
Se añadió éster metílico de fluvastatina (2,0 g) a una solución de NaOH (1 eq.) en etanol (15 ml). Se agitó la mezcla a aproximadamente 70ºC durante 1,75 h, tras lo cual el material de partida no era ya detectable por HPLC. A continuación, se añadieron gota a gota 40 ml de MTBE a la solución. La mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto no pudo filtrarse por lo que se añadieron otros 100 ml de MTBE y la mezcla se agitó durante el fin de semana. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno y se secó a 50ºC en una estufa al vacío durante 24 h. para obtener 1,45 g (71,2%) de la Forma XIV de fluvastatina sódica.
Ejemplo 4
Se añadió éster metílico de fluvastatina (2,0 g) a una solución de NaOH (1 eq.) en prpan-2-ol (15 ml). Se agitó la mezcla a aproximadamente 70ºC durante 2 h, tras lo cual el material de partida no era ya detectable por HPLC. A continuación, se añadió gota a gota acetonitrilo (40 ml) a la mezcla. La mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo
(50 ml) y se secó a 50ºC en una estufa al vacío durante 24 h. para obtener 1,54 g (75,5%) de la Forma XIV de fluvastatina sódica.
Ejemplo 5
Se añadió el éster metílico de fluvastatina (3,0 g) a una solución de NaOH (1 eq.) en agua (0,75 ml) y propan-2-ol (7,5 ml). Se calentó la mezcla a reflujo y se añadió 1 ml de propan-2-ol. Después de 2 h., se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió gota a gota MTBE (60 ml) in la solución durante 20 min. y la mezcla resultante se agitó durante otra 1,5 h. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE y se secó a 50ºC en una estufa al vacío durante 24 h. para obtener 1,9 g (62%) de la Forma XIV de fluvastatina sódica.
Ejemplo 6
Se disolvió fluvastatina sódica (3,0 g) en una mezcla de propan-2-ol (50 ml) y agua (5 ml) a la temperatura de reflujo. Se añadió gota a gota MTBE (50 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante ½ h. A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 h. Se añadió otra fracción de MTBE (50 ml) para obtener una precipitación adicional. Después de 5 h., se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE (2 \times 10 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener la Forma XIV de fluvastatina sódica (1,4 g, 48%).
Ejemplo 7
Se disolvió fluvastatina sódica (30,0 g) en una mezcla de propan-2-ol (500 ml) y agua (50 ml) a la temperatura de reflujo. La solución obtenida se agitó a la temperatura de reflujo durante 1,5 h. A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 h. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (2 \times 100 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 23 h. para obtener la Forma XIV de fluvastatina sódica (14,8 g, 49%).
Ejemplo 8
Se disolvió fluvastatina sódica (3,0 g) en una mezcla de propan-1-ol (30 ml) y agua (3 ml) a la temperatura de reflujo. Se añadió MTBE (60 ml) gota a gota a la mezcla y se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h. A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 3 h. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE (2 \times 15 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 20 h. para obtener la Forma XIV de fluvastatina sódica (2,2 g, 74%).
Ejemplo 9
Se disolvió fluvastatina sódica (4,0 g) en una mezcla de THF (20 ml) y agua (1 ml) a la temperatura de reflujo. Se añadió MTBE (40 ml) gota a gota a la mezcla y se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h. A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 4,5 h. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE (2 \times 20 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener la Forma XIV de fluvastatina sódica (1,9 g, 47%).
Ejemplo 10
Se disolvió fluvastatina sódica (4,0 g) en una mezcla de THF (20 ml) y agua (1 ml) a la temperatura de reflujo. Se añadió diclorometano (40 ml) gota a gota a la mezcla y se agitó a la temperatura de reflujo durante 40 minutos. A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 24 h. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con diclorometano (2 \times 20 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener la Forma XIV de fluvastatina sódica (3,8 g, 94%).
Ejemplo 11
Se disolvió fluvastatina sódica (4,0 g) en una mezcla de THF (20 ml) y agua (1 ml) a la temperatura de reflujo. Se añadieron hexanos (40 ml) gota a gota a la mezcla y se agitó a la temperatura de reflujo durante 40 minutos. A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 4 h. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con diclorometano (2 \times 20 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener la Forma XIV de fluvastatina sódica (2,6 g, 66%).
Ejemplo 12
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con fluvastatina (20,0 g, 47 mmoles), agua (60 ml), etanol
(100 ml) y NaOH (1,94 g). La mezcla se volvió transparente y se agitó hasta que no se observó material en bruto por HPLC. Se filtró la solución y se destiló el EtOH. Se añadió agua (157 ml) a la mezcla en suspensión, que se extrajo con EtOAc (2 \times 100 ml). La solución transparente se dividió en 6 partes.
Ejemplo 13
Una solución de fluvastatina sódica que se preparó como se describe en el Ejemplo 12 (42 ml) se concentró hasta que el volumen de agua fue aproximadamente 1,5 ml, a continuación se añadió IPA (68 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con IPA (20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener 1,12 g (aproximadamente 33%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica.
Ejemplo 14
Una solución de fluvastatina sódica que se preparó como se describe en el Ejemplo 12 (42 ml) se concentró hasta que el volumen de agua fue aproximadamente 1,8 ml, a continuación se añadió acetonitrilo (68 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17,5 h. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona
(20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener 2,18 g (aproximadamente 64%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica (Forma B: no detectable).
Ejemplo 15
Una solución de fluvastatina sódica que se preparó como se describe en el Ejemplo 12 (42 ml) se concentró hasta que el volumen de agua fue aproximadamente 0,8 ml, a continuación se añadió IPA (68 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24,5 h. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 22 h. para obtener 2,65 g (aproximadamente 78%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica.
Ejemplo 16
Se añadieron acetonitrilo (30 ml) y salmuera (15 ml) a la solución de fluvastatina sódica que se preparó como se describe en el Ejemplo 12 (30 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase orgánica con salmuera (15 ml), a continuación se añadió acetonitrilo (30 ml) a la fase orgánica que se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (30 ml) y se secó a 40ºC en una estufa al vacío durante 24 h. para obtener 1,99 g (aproximadamente 80%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica (+ residuo de NaCl).
Ejemplo 17
Se añadieron EtOAc (32 ml) y salmuera (16 ml) a la solución de fluvastatina sódica que se preparó como se describe en el Ejemplo 12 (32 ml contienen aproximadamente 3 g de fluvastatina sódica). Se separaron las fases y se extrajo la fase orgánica con salmuera (10 ml), a continuación se añadió EtOAc (32 ml) a la fase orgánica que se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con EtOAc (90 ml) y se secó a 40ºC en una estufa al vacío durante 24 h. para obtener 2,43 g (aproximadamente 80%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica (+ residuo de NaCl).
Ejemplo 18
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con éster terc-butílico de fluvastatina (3,0 g, 6,4 mmoles), agua
(27 ml), THF (7,5 ml) y NaOH (0,29 g). Se agitó la mezcla durante 1,5 h., a continuación se añadió THF (2,5 ml). Después de otra 0,5 h. se añadió otra vez THF (2,5 ml) y la solución se volvió transparente. Se agitó la solución durante otras 5 h., a continuación se extrajo con EtOAc (2\times20 ml). La solución transparente se dividió en 2 partes.
Ejemplo 19
Una solución de fluvastatina sódica que se preparó como se describe en el Ejemplo 18 se concentró hasta que el peso fue de 1,51 g, a continuación se añadió acetonitrilo (30 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 0,56 g (aproximadamente 40%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica.
Ejemplo 20
Una solución de fluvastatina sódica que se preparó como se describe en el Ejemplo 18 se concentró hasta que el peso fue de 1,51 g, a continuación se añadió acetona (30 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó con acetona y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 1 g (aproximadamente 72%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica.
Preparación de la Forma cristalina LXXIII de fluvastatina sódica (Referencia) Ejemplo 21
En un matraz de 50 ml se colocaron la Forma VI cristalina de fluvastatina sódica (1,33 g) y agua (2,3 ml). Se calentó la mezcla a reflujo para disolver y se añadió acetonitrilo (23 ml). Después de 2 h. se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo
(20 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 1,09 g (82%) de la Forma LXXII cristalina de fluvastatina sódica (Forma B: no detectable).
Ejemplo 22
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con el éster metílico de fluvastatina (5,0 g, 11,8 mmoles), agua (15 ml), EtOH (25 ml) y NaOH (0,49 g). La mezcla se volvió clara y se agitó durante 4,5 h. Se evaporó el EtOH, se añadió agua (completando hasta 10 vol.) y se extrajo con acetato de etilo (2 \times 20 ml). Se evaporó la fase acuosa, a continuación se añadió acetonitrilo (70 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo flujo de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener 3,31 g (65%) de la Forma LXXIII cristalina de fluvastatina sódica.
Ejemplo 23
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con fluvastatina sódica (Forma cristalina XIV que contiene residuos de NaCl, 1,5 g), propan-2-ol (25 ml) y agua (2,5 ml). Se calentó a reflujo la mezcla durante 3,3 h., se volvió transparente, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 22 h. Se aisló el producto por filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 22 h. para obtener 0,75 g (aproximadamente 50%) de la Forma cristalina LXXIII de fluvastatina sódica.
Ejemplo 24
Se cargó un reactor de 1 litro con éster terc-butílico de fluvastatina (70 g, 0,15 moles), agua (576 ml), THF (280 ml) y NaOH (6 g). Después de 2 h se añadió THF (35 ml) y la mezcla se agitó durante otras 9,5 h. Se extrajo la solución con acetato de etilo (2 \times 200 ml). Se destiló la fase acuosa y se añadió acetonitrilo (1.050 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener 50,4 g (77,6%) de la Forma LXXIII cristalina de fluvastatina sódica (contenido en agua: 5,9% por KF, LOD por TGA 6,0% en peso).
Ejemplo 25
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con éster metílico de fluvastatina (5 g, 11,7 mmoles), agua
(45 ml), THF (12,5 ml) y NaOH (0,48 g). Se agitó la solución durante 1,5 h, a continuación se extrajo con acetato de etilo (20 ml) y se filtró. Se destiló la fase acuosa y se añadió acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (15 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 4,16 g (82%) de la Forma cristalina LXXIII de fluvastatina sódica.
Ejemplo 26
Se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 h una suspensión de la Forma B cristalina de fluvastatina sódica (30,0 g) en una mezcla de propan-2-ol (501 ml) y agua (51 ml). La suspensión se enfrió a continuación a temperatura ambiente. Una pequeña cantidad de sólido se aisló por filtración para dar la Forma LXXIV cristalina de fluvastatina sódica (modelo PXRD con picos a 4,0, 12,8, 19,0, 19,9 y 25,8 \pm 0,2 grados dos-theta) (4,7 g) después de secar a 50ºC en una estufa de vacío durante 21,5 h. Se dejó reposar el líquido madre a temperatura ambiente durante 2 meses. A continuación, se filtró el precipitado en flujo de nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (2\times25 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 24 h para dar 16,2 g de la Forma LXXIII cristalina de fluvastatina sódica.
Ejemplo 27
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con éster metílico de fluvastatina sódica (5,0 g, 11,8 mmoles), agua (15 ml), EtOH (25 ml) y NaOH (0,49 g). La mezcla se volvió transparente y se filtró durante 4,5 h. Se evaporó el EtOH; se añadió agua (completando hasta 10 vol.) y se extrajo con EtOAc (2\times20 ml). Se evaporó la fase acuosa, a continuación se añadió acetonitrilo (70 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo caudal de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 3,31 g (65%) de la Forma cristalina LXXIII de fluvastatina sódica.
Ejemplo 28
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con el éster t-butílico de fluvastatina (4 g, 8,57 mmoles) y MeOH (24 ml). Se añadió NaOH (0,35 g) en agua (2 ml) y se agitó la mezcla a 35ºC durante 1 h, a continuación se añadió agua (10 ml). Después de 24 h, se evaporó el MeOH, se añadió agua (32 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa acuosa se evaporó hasta que contenía aproximadamente 4 ml de agua. A continuación se añadió acetonitrilo
(60 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 20 h para obtener 3,0 g (81%) de la Forma cristalina LXXIII de fluvastatina sódica.
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Preparación de la Forma LXXIX cristalina de fluvastatina sódica (Referencia) Ejemplo 29
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con el éster terc-butílico de fluvastatina (8,0 g, 17 mmoles) agua (64 ml), EtOH (160 ml) y NaOH (0,7 g). Se agitó la mezcla durante 43 h, a continuación se evaporó el EtOH. Se añadió agua (53 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (2\times35 ml). Se evaporó la solución acuosa para obtener 18 g y se añadió ACN (120 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con ACN (20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 4,43 g (60%) de la Forma LXXIX cristalina de fluvastatina sódica.
Ejemplo 30
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con el éster terc-butílico de fluvastatina (2,0 g, 4,28 mmoles), EtOH (20 ml) y NaOH (0,18 g). Se calentó la mezcla a 50ºC y se agitó durante 2,25 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el EtOH. Se completó el volumen de agua hasta 8 vol. y se extrajo la mezcla con EtOAc (2\times20 ml). Se evaporó la solución acuosa para obtener 4,22 g y se añadió ACN (30 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se aisló el producto por filtración en nitrógeno, se lavó con ACN
(20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 1,15 g (62%) de la Forma LXXIX cristalina de fluvastatina sódica.
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Preparación de la Forma LXXX cristalina de fluvastatina sódica (Referencia) Ejemplo 31
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con el éster terc-butílico de fluvastatina (4,0 g, 8,56 mmoles), NaOH (0,35 g), agua (48 ml), EtOH (120 ml) que se añadieron gradualmente hasta que se obtuvo una solución transparente. Se agitó la mezcla durante 2,5 h, a continuación se evaporó el EtOH. Se completó el volumen de agua hasta 8 vol. y se extrajo la mezcla con EtOAc (2\times30 ml). Se evaporó la solución acuosa para obtener 6,07 g y se añadió ACN (60 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con ACN (20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 2,86 g (77,1%) de la Forma LXXX cristalina de fluvastatina sódica.
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Preparación de fluvastatina sódica cristalina con un pico a 12,4 \pm 0,2 grados dos-theta en el modelo de XRD (Referencia) Ejemplo 32
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con éster terc-butílico de fluvastatina (4,0 g, 8,56 mmoles), MeOH (24 ml) y NaOH (0,35 g) en agua (2 ml). Se calentó la mezcla a 35ºC. Después de 2 h se añadió agua (10 ml) y se agitó la mezcla durante otras 4,5 h, a continuación se evaporó el MeOH. El volumen de agua se completó hasta 8 vol. y la mezcla se extrajo con EtOAc (24 ml). Se evaporó la solución acuosa hasta contener aprox. 1 vol. de agua y se añadió ACN (60 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con ACN (15 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener 3,18 g (85,7%) de fluvastatina sódica cristalina con un pico a 12,4 \pm 0,2 grados dos-theta en el modelo XRD.
Ejemplo 33
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con éster terc-butílico de fluvastatina (4,0 g, 8,56 mmoles), MeOH (24 ml) y NaOH (0,31 g) en agua (2 ml). Se calentó la mezcla a 35ºC y se agitó la mezcla durante otras 4,5 h, después se añadió agua (10 ml) y se evaporó el MeOH. El volumen de agua se completó hasta 8 vol. y la mezcla se extrajo con EtOAc (25 ml). Se evaporó la solución acuosa hasta contener aproximadamente 1 vol. de agua y se añadió ACN
(60 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con ACN (15 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener 1,06 g (28,6%) de fluvastatina sódica cristalina con un pico a 12,4 \pm 0,2 grados dos-theta en el modelo XRD.
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Preparación de la Forma cristalina LXXXVII de fluvastatina sódica (Referencia) Ejemplo 34
En un reactor de 1 l equipado con agitador mecánico y termómetro, se cargaron 40 g de éster terc-butílico fluvastatina diol y se cargaron 240 ml de MeOH. Se añadieron 3,54 g de NaOH disuelto en 20 ml de agua y la mezcla se calentó a 35ºC. Después de 1 hora la solución se volvió transparente y se añadieron 100 ml de agua. Se mantuvo la solución de reacción a 35ºC con mezcla durante 4 horas. Se destiló el MeOH al vacío a 40ºC y se añadió agua
(230 ml) con objeto de completar el volumen hasta 8 volúmenes frente a 1 g del éster terc-butílico de fluvastatina diol. Se extrajo la mezcla acuosa con 240 ml de MTBE. Tras la filtración al vacío se destiló el agua al vacío a 60ºC. Se añadió ACN (120 ml) a temperatura ambiente y con agitación intensa con objeto de obtener la disolución máxima. Se determinó la cantidad de agua en la solución transparente por el procedimiento de Karl Fisher y se calculó que era de 1,6 vol., a continuación se añadieron 680 ml de ACN. Se mantuvo la solución de reacción a 25ºC con mezcla durante la noche. Se aisló el producto por filtración al vacío bajo circulación de N_{2}, se lavó con ACN (100 ml) (Forma cristalina LXXXVII), se secó en estufa de vacío a 40ºC durante 25 horas para obtener 29,2 g (78,8%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica.
Ejemplo 35
Éster terc-butílico de fluvastatina diol (80 g), metanol (480 ml), solución al 47% de NaOH (14,87 g) y agua
(32,1 ml) se añadieron a un reactor agitado y se calentaron a 35ºC. Cuando la solución se volvió transparente (\sim1 h) se añadió más agua (80 ml). Se agitó la solución a 35ºC durante 2 horas más. Se destiló el metano) por destilación al vacío a 60 mm Hg y una temperatura del calorifugado de 40ºC. Al final de la destilación, se añadieron ACN (240 ml) y agua (54 ml) hasta que se produjo la disolución. Se añadió ACN (680 ml) hasta la mitad de la disolución (193 g) a 25ºC. El producto precipitó durante la adición de ACN. Se agitó la mezcla a 25ºC durante 12 horas más, a continuación se filtró al vacío y el producto húmedo se lavó con ACN (120 ml). La detección por XRD del producto en húmedo es la Forma LXXXVII (Forma B: no detectable). El producto húmedo se secó en una estufa de vacío a 40ºC durante 12 a 15 horas. La detección por XRD del producto en seco fue la Forma XIV.
Ejemplo 36
Éster terc-butílico de fluvastatina diol (40 g), metanol (240 ml), solución al 47% de NaOH (7,44 g) y agua
(16,1 ml) se añadieron a un reactor agitado y se calentaron a 35ºC. Cuando la solución se volvió transparente
(\sim1 h) se añadió más agua (40 ml). Se agitó la solución a 35ºC durante 2 horas más. Se destiló el metanol por destilación al vacío a 60 mm Hg y una temperatura del calorifugado de 40ºC. Al final de la destilación, se añadieron ACN (120 ml) y agua (30 ml) hasta que se produjo la disolución. Se añadió de nuevo ACN (680 ml) hasta la disolución a 25ºC. El producto precipitó durante la adición de ACN. Se agitó la mezcla a 25ºC durante 12 horas más, a continuación se filtró al vacío y el producto húmedo se lavó con ACN (120 ml). La detección por XRD del producto en húmedo era la Forma LXXXVII. El producto húmedo se secó en una estufa de vacío a 40ºC durante 12 a 15 horas. La detección por XRD del producto en seco fue la Forma XIV.
Ejemplo 37
Se añadieron a un reactor de 10 litros 500 g de éster terc-butílico de fluvastatina diol y 3.000 ml de metanol y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 45,5 g de NaOH al 100% y 250 ml de agua. Se calentó la mezcla entre 35 y 36 grados ajustando la temperatura del calorifugado a 40ºC. Cuando la mezcla se volvió una solución clara (\sim60 min.). Según un resultado de KF, la solución contenía 2,7 vol. de agua (por g de éster terc-butílico de fluvastatina diol). Se añadieron 1.250 ml de agua. El final de la reacción se determinó por HPLC después de 90 min. Se destiló el metanol a 40ºC en el calorifugado y < 60 mm Hg de vacío. Se añadieron 2.680 ml de agua y la mezcla se enfrió a 5ºC y se agitó durante la noche. A la mañana siguiente, se añadieron 3.000 ml de MTBE. Se calentó la mezcla a 25ºC y se agitó durante 20 min. Se interrumpió la agitación para la separación de fases. Se destiló la fase acuosa para la eliminación del agua a 60ºC y < 60 mm Hg de vacío. Se añadieron 1.500 ml de ACN a 25ºC y la mezcla se volvió una solución transparente. Se añadieron 1.500 ml de ACN a la solución y la mezcla se agitó a 25ºC durante la noche (\sim 16 h). Se produjo la precipitación durante la adición de ACN. Se filtró el producto con aspiración y se lavó con
1.500 ml de ACN. Se obtuvieron 610 g de producto húmedo (detectado por formarse 87 por XRD, muestra RL-4197/3). El producto húmedo se secó en una estufa de vacío a 40ºC durante 24 h. Se obtuvieron 380 g de producto seco (detectado al formarse XIV por XRD, muestra RL-4197/4).
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Preparación de la Forma cristalina B de fluvastatina sódica (Referencia) Ejemplo 38
Se añadió el éster metílico de fluvastatina (3,0 g) a una solución de NaOH (1 eq.) en agua (0,75 ml) y metanol (7,5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura de reflujo durante 2 h. Después de este tiempo el material en bruto no se observó por HPLC. Se añadió gota a gota MTBE (58 ml) en la solución durante 2 h. Se enfrió lentamente la solución a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE (50 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 2,78 g (91,3%) de la Forma B de fluvastatina sódica.
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Preparación de la Forma IV cristalina de fluvastatina sódica (Referencia) Ejemplo 39
Se disolvió la fluvastatina sódica (3,0 g) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) a la temperatura de reflujo. Se añadió gota a gota cloroformo (50 ml) a la temperatura de referencia y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 40 minutos. Se obtuvo un precipitado durante el reflujo. A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con cloroformo (2\times20 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 19 h para obtener 2,7 g (89%) de la Forma cristalina IV de fluvastatina sódica.

Claims (31)

1. Forma cristalina de fluvastatina sódica caracterizada porque presenta una curva PXRD con unos picos a 3,8, 9,2, 11,1, 12,9, 14,8, 15,7, 17,8, 18,3, 20,3, 21,7, 25,5 y 26,9 \pm 0,2 grados dos-theta.
2. Forma cristalina según la reivindicación 1, en la que la forma cristalina no cambia de color tras almacenamiento a una temperatura de 40ºC durante un periodo de por lo menos tres meses.
3. Forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma cristalina contiene menos de aproximadamente el 0,5% de epímero de fluvastatina.
4. Forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de la cual no más de aproximadamente el 5% se transforma en la Forma B durante el almacenamiento a una temperatura comprendida entre aproximadamente 25 y aproximadamente 55ºC durante por lo menos 3 meses.
5. Forma cristalina según la reivindicación 1, caracterizada asimismo porque presenta una curva PXRD sustancialmente tal como se representa en la Figura 1.
6. Forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma cristalina presenta un contenido en agua comprendido entre aproximadamente 7 y aproximadamente 17 por ciento en peso.
7. Forma cristalina según la reivindicación 1, en la que la forma cristalina es aproximadamente un 99,5% químicamente pura.
8. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina de fluvastatina sódica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende:
(a)
poner en suspensión la fluvastatina sódica en una mezcla de tolueno y de hidrocarburo C_{5} a C_{7} saturado para formar una suspensión,
(b)
mantener la suspensión para obtener fluvastatina sódica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y,
(c)
separar la fluvastatina sódica.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el hidrocarburo es el heptano.
10. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina de fluvastatina sódica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende:
(a)
disolver un éster de alquilo inferior de fluvastatina en una solución que contiene aproximadamente un equivalente molar de hidróxido sódico en un sistema disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, mezclas de agua y etanol, propan-2-ol y mezclas de propan-2-ol y agua, mezclas de propan-l-ol y agua y mezclas de THF y agua,
(b)
provocar la precipitación de la forma cristalina de fluvastatina sódica mediante una técnica seleccionada de entre el grupo constituido por:
i.
combinar un antisolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetonitrilo, hexanos, diclorometano y éter metil terc-butílico con la solución,
ii.
enfriar la solución, y
iii.
añadir tanto un antidisolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetonitrilo, hexanos, diclorometano y éter metil terc-butílico a la solución como enfriar la solución, y
(c)
separar el sistema disolvente y el antidisolvente de la fluvastatina sódica cristalina.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la precipitación por inducción se lleva a cabo mediante la utilización de un antisolvente.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la precipitación por inducción se lleva a cabo por enfriamiento.
13. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el sistema disolvente es una mezcla de propan-2-ol y agua y la provocación de la precipitación se realiza mediante la adición gota a gota de MTBE a la solución a elevada temperatura, y enfriamiento.
14. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el sistema disolvente es una mezcla de THF y agua y la provocación de la precipitación se realiza mediante la adición gota a gota de un antisolvente seleccionado de entre el grupo constituido por MTBE, diclorometano y hexanos, y enfriamiento.
15. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el sistema disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por etanol, propan-2-ol y mezclas de propan-2-ol y agua y la provocación de la precipitación se realiza mediante la adición gota a gota de un antisolvente seleccionado de entre el grupo constituido por MTBE y acetonitrilo, y enfriamiento.
16. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende añadir MTBE en porciones a una solución de fluvastatina sódica en etanol como disolvente, en el que la solución se calienta antes, durante o después de la adición de MTBE, y recuperar la forma cristalina.
17. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende añadir acetonitrilo o MTBE en porciones a una solución de fluvastatina sódica en propan-2-ol como disolvente, en el que la solución se calienta antes, durante o después de la adición de MTBE o acetonitrilo, y recuperar la forma cristalina.
18. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende añadir MTBE, hexano o diclorometano en porciones a una solución de fluvastatina sódica en tetrahidrofurano como disolvente, en el que la solución se calienta antes, durante o después de la adición, y recuperar la forma cristalina.
19. Procedimiento según las reivindicaciones 17, 18 ó 19, en el que el disolvente es una mezcla con agua.
20. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende combinar una solución de fluvastatina sódica en agua con alcohol isopropílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona y recuperar la forma cristalina.
21. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina de fluvastatina sódica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:
(a)
hidrolizar un éster alquílico inferior de fluvastatina en una solución que contiene aproximadamente un equivalente molar de hidróxido sódico en una mezcla de agua y un disolvente orgánico,
(b)
evaporar el disolvente orgánico de la mezcla,
(c)
evaporar el agua para obtener un residuo,
(d)
disolver el residuo en un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetonitrilo, acetona y alcohol isopropilico,
(e)
precipitar la fluvastatina sódica cristalina, y
(f)
recuperar la fluvastatina sódica cristalina.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que el disolvente en la etapa a) se selecciona de entre el grupo constituido por metanol, etanol y THF.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que dicho disolvente orgánico es el metanol.
24. Procedimiento según la reivindicación 21, que comprende asimismo lavar el agua restante de la etapa b) con un disolvente orgánico inmiscible en agua.
25. Procedimiento para la preparación de fluvastatina sódica cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende calentar una mezcla de éster terc-butilico fluvatatina diol, metanol, NaOH y agua para obtener una solución, evaporar el metanol de la solución seguido de la adición de acetonitrilo y opcionalmente agua, en el que existe una solución después de dicha adición, recuperar la fluvastatina sódica como precipitado y secar el precipitado.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que el calentamiento se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 40ºC.
27. Procedimiento para la preparación de fluvastatina sódica cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende preparar una solución de fluvastatina sódica en una mezcla de agua y metanol, evaporar el metanol de la solución manteniendo por lo menos aproximadamente un ml de agua por gramo de éster terc-butílico, añadir acetonitrilo y opcionalmente agua, en el que existe una solución después de dicha adición, recuperar la fluvastatina sódica como precipitado y secar el precipitado.
28. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de fluvastatina sódica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
29. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, que comprende asimismo una mezcla según una o más de las formas de fluvastatina sódica seleccionadas de entre el grupo constituido por un cristal que presenta una curva PXRD (LXXIII) con picos a 3,9, 11,5, 17,9, 18,4 y 21,7 \pm 0,2 grados dos-theta, una curva PXRD (LXXIX) con picos a 3,9, 11,7, 15,8, 17,8 y 21,8 \pm 0,2 grados dos-theta, una curva PXRD (LXXX) con picos a 3,9, 11,8, 17,8, 18,4 y 21,7 \pm 0,2 grados dos-theta, una curva PXRD (LXXXVII) con picos a 3,5, 12,5, 17,7, 19,7 y 21,4 \pm 0,2 grados dos-theta, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
30. Forma de dosificación farmacéutica preparada a partir de la composición farmacéutica según la reivindicación 28 ó la reivindicación 29.
31. Utilización de la forma cristalina de fluvastatina sódica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de hipercolesterolemia o hiperlipidemia.
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