KR20070092995A

KR20070092995A - 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법

Info

Publication number: KR20070092995A
Application number: KR1020077016998A
Authority: KR
Inventors: 레비탈 리프쉬츠-리론; 타마스 콜타이; 주디스 아론힘; 누릿 펄만
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2003-06-18
Filing date: 2004-06-18
Publication date: 2007-09-14
Also published as: CA2529859A1; EP1790635A2; KR20070094805A; JP2007525469A; EP1636184A2; MXPA05013895A; KR20070092993A; WO2004113292A2; CA2610635A1; KR20070092994A; EP1790634A2; WO2004113291A3; JP4037898B2; EP1638937B1; KR20060024426A; WO2004113291A2; EP1719760A3; MXPA05013896A; EP1752448A2; EP1790634A3

Abstract

본 발명은 항고콜레스테롤혈증 및 항고지혈증 제제인 플루바스타틴 나트륨의 다형태 및 이의 제조 방법을 제공한다.

플루바스타틴 나트륨 결정형, 고지혈증

Description

플루바스타틴 나트륨 결정형 ＸＩＶ, ＬＸＸＩＩＩ, ＬＸＸＩＸ, ＬＸＸＸ 및 ＬＸＸＸＶＩＩ, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법{FLUVASTATIN SODIUM CRYSTAL FORMS XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX AND LXXXVII, PROCESSES FOR PREPARING THEM, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND METHODS OF USING THEM}

본 출원은 미국 가명세서 출원들 2003년 6월 18일에 출원된 60/479,182호; 2003년 6월 30일에 출원된 60/483,099호; 2003년 7월 10일에 출원된 60/485,748호; 2003년 8월 11일에 출원된 60/493,793호; 2003년 10월 3일에 출원된 60/507,954호; 및 2004년 2월 19일에 출원된 60/545,466호를 우선권으로 주장하며, 이들 출원은 참고 인용된다.

본 발명은 항고콜레스테롤혈증 및 항지혈증 제제인 플루바스타틴, 더욱 구체적으로 플루바스타틴 일나트륨염의 고체 상태 성질에 관한 것이다.

미국에서는 심혈관 질병의 합병증, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중 및 말초 혈관 질병이 사인의 절반에 이른다. 혈류 중 높은 수준의 저 밀도 지단백질(LDL)은 혈류를 차단하고, 혈관 파열 및 혈전을 촉진하는 관상동맥 병변 형성과 연관되어 있다. Goodman 및 Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996). 혈장 LDL 수준을 감소시키면 심혈관 질환자와 심혈관 질병은 없지만 고콜레스테롤혈증이 있는 환자의 임상적 사건 위험이 감소되는 것으로 확인되었다. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.

현재 스타틴 약물은 심혈관 질병 위험이 있는 환자의 혈류 중 LDL 수준을 감소시키는 치료 측면에서 가장 유효한 약물이다. 이러한 종류의 약물은 특히 컴팩틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 및 플루바스타틴을 포함한다. 스타틴 약물의 작용 기전은 다소 상세히 밝혀져 있다. 이 약물은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A 리덕타제 효소("HMG-CoA 리덕타제")를 경쟁적으로 억제하여 간에서 콜레스테롤 및 다른 스테롤의 합성을 막는다. HMG-CoA 리덕타제는, 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 단계인 HMG-CoA의 메발로네이트로의 전환을 촉진한다. 결과적으로, 이러한 억제는 간에서 콜레스테롤의 형성 속도를 감소시킨다.

[R^*,S^*-(E)]-(±)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산은 스타틴 약물이다. 속명 플루바스타틴으로 알려져 있으며, 유리산 형태로 제시된 하기 화학식 I로 표시된다.

플루바스타틴은 상표명 Lescol(등록상표)로 시판된다. 플루바스타틴은 플루바스타틴 20∼40 ㎎에 해당하는 양을 포함하는 캡슐과 플루바스타틴 80 ㎎에 해당하는 양을 포함하는 연장 방출 정제 중에서 일나트륨염으로서 공급된다. 플루바스타틴과 이의 나트륨염은 미국 특허 제4,739,073호에 개시되어 있다. '073 특허의 실시예 6(a)에서는 (±) 플루바스타틴의 메틸 에스테르 전구체를 메탄올 중 수산화나트륨으로 가수분해하고, 메탄올을 증발시킨 후에 미정제 플루바스타틴 나트륨을 얻었다. 실시예 6(b)에서는, 플루바스타틴 메틸 에스테르를 에탄올 중 수산화나트륨으로 가수분해하였다. 에탄올의 증발 후에, 잔류물을 물에 용해시킨 다음 동결건조하였다. 동결건조된 생성물의 융점 범위는 194∼197℃였다. 실시예 8에서는 실시예 6(b)에 개시된 바와 같은 에탄올 중 수산화나트륨으로 플루바스타틴 락톤을 개환시켜 나트륨염을 제조하였다. 실시예 8의 생성물은 KBr 펠릿법으로 3413, 2978, 2936, 1572 및 1216 cm^-1 에서 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 형성하였다.

미국 특허 제6,124,340호에 따르면, '073 특허의 실시예 6(b) 및 8에서 실시한 바와 같은 플루바스타틴 나트륨의 동결건조는 A형이라고 명명되는 결정형과 비결정형 물질의 혼합물로서의 고체 플루바스타틴 나트륨을 생성한다. '340 특허는 플루바스타틴 나트륨의 또 다른 결정형의 분광성을 설명하고 있는데, 이에 따르면 흡습성 및 광안정성은 낮다. 다른 형태를 '340 특허에서는 B형이라고 한다. 이것은 3343, 2995, 1587, 1536, 1386, 1337, 1042 및 1014 cm^-1에서 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼과 하기의 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도를 특징으로 한다.

플루바스타틴 나트륨 A형은 하기의 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도를 가지는 것으로 알려져 있다.

미국 특허 공개 공보 2003/0032666호는 C, D, E 및 F로 명명되는 4종류의 플루바스타틴 일나트륨 결정형의 존재를 보고한 바 있다. 이러한 결정형의 수분 함량은 3∼32%이다. 신규한 플루바스타틴 나트륨 결정형은, 20∼90% 상대 습도 범위의 대기 하에 샘플을 보관하여 얻었다.

'666 공개 공보에 따르면, 플루바스타틴 나트륨 C형의 PXRD 패턴은 하기 d-값에서 특징적인 피크와 정성적인 강도를 가진다.

여기서, (vs) = 매우 강한 강도; (s) = 강한 강도; (m) = 중간 강도; (w) = 약한 강도; 및 (vw) = 매우 약한 강도.

'666 공개 공보에 따르면, 플루바스타틴 나트륨 D형의 PXRD 패턴은 하기 d-값에서 특징적인 피크와 정성적인 강도를 가진다.

'666 공개 공보에 따르면, 플루바스타틴 나트륨 E형의 PXRD 패턴은 하기 d-값에서 특징적인 피크와 정성적인 강도를 가진다.

'666 공개 공보에 따르면, 플루바스타틴 나트륨 F형의 PXRD 패턴은 하기 d-값에서 특징적인 피크와 정성적인 강도를 가진다.

국제 공개 공보 WO 02/36563호는 에난티오머 순수한 [3R, 5S] 및 [3S,5R] 플루바스타틴 나트륨의 결정형을 개시한다는 점에서 언급할 가치가 있다.

또한, 본 발명은 플루바스타틴 나트륨과 응축상에서 나타낼 수 있는 성질에 관한 것이다. 상이한 결정형의 발생(다형성)은 일부 분자 및 분자 복합체의 성질이 다. 화학식 I의 플루바스타틴과 같은 단일 분자 또는 플루바스타틴 나트륨과 같은 염 복합체는 융점, X선 회절 패턴, 적외선 흡수 지문 및 NMR 스펙트럼 등의 물성이 다른 각종 고체를 형성할 수 있다. 결정형은 비결정질 물질 또는 또 다른 결정형과는 다른 열 양상을 유도할 수 있다. 열 양상은 모세관 융점 측정, 열중량 분석("TGA") 및 시차 주사 열량 측정("DSC")과 같은 기법으로 실험실에서 측정할 수 있으며, 일부 다형태를 다른 형태와 구별하는 데 이용될 수 있다. 상이한 결정형의 물성의 차이는 부피가 큰 고체 내의 인접 분자(복합체)의 방향 및 분자간 상호작용에 기인한다. 따라서, 다형체란 동일한 분자식을 공유하지만, 다형체 패밀리에 속하는 다른 형태와 비교하여 구별되는 유리한 및/또는 불리한 물성을 가지는 별개의 고체들이다. 고체 형태로 염이 얻어지는 조건을 조절함으로써 이들 성질에 영향을 줄 수 있다.

예시적인 고상의 물성은 분쇄된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 약학 제품으로 가공되는 동안 재료의 취급 용이성에 영향을 준다. 분말화된 화합물 입자가 상호 쉽게 유동하지 않는다면, 제형 전문가들은 정제 또는 캡슐 제형 개발을 고려해야 하며, 이 때에는 콜로이드 이산화규소, 활석, 전분 또는 3염기성 인산칼슘과 같은 활택제의 사용을 필요로 할 수 있다.

약학 다형체의 가장 중요한 물성 중 하나는 수용액 중에서의 용해도, 특히 환자의 위액에서의 용해도이다. 예를 들어, 위장관을 통한 흡수가 느린 경우에는, 약물이 유해 환경에 축적되지 않도록 환자의 위 또는 장내 환경에 대해 불안정하여 서서히 용해되는 것이 흔히 바람직하다. 한편, 스타틴 약물의 경우에서와 같이, 약 물의 최대 혈중 농도와 약물의 유효성이 관련되어 있는 경우에는 이 방법은 유리하지 않다. 스타틴 약물에서는, 약물이 GI계에 의해 신속하게 흡수된다면, 더욱 신속하게 용해되는 형태의 유효성이 유사량의 더 느리게 용해되는 형태에 비하여 증가될 가능성이 있다.

가장 신속하게 용해되는 고상 화합물은 비결정형인 경우가 흔하다. 비결정형은 결정형에 존재하는 안정하게 하는 분자간 상호작용 중 대부분을 가지지 않기 때문에 결정형보다 흔히 안정성이 떨어진다. 따라서, 비결정질 형태의 경우에는, 화합물이 용액으로 될 때 안정화시키는 분자간 상호작용이 깨져야 하는 것이 아니라서, 용해 속도가 지연되지 않는다. 비결정형이 결정형보다 더욱 빠르게 용해되기는 하지만, 비결정형 화합물은 단점을 나타낼 수 있다. (결정 외부의 수분 농도 변화에 따라 물의 결정으로의 출입을 허용하는 광폭 채널을 결정이 가지는 경우와 같은, 예외도 많이 있지만) 흔히 비결정 상태의 화합물은 동일한 결정형의 화합물보다 흡습성이 크다. 물은 약물 안정성 문제와 연루되어 있다. 예를 들어, 아스피린이 들어있는 오래된 병을 열었을 때 특징적인 식초 냄새를 일으키는 아스피린의 분해 반응은 물에 의해 촉진되는 가수분해 반응이다. 따라서, 약물로서 사용해야 하고 어쩌면 포장해서 사용할 때까지 긴 시간 동안 저장해야 하는 화합물의 고상 형태를 선택할 때에는, 물에 대한 투습성이 낮은 형태를 선택하는 것이 현명하다. 플루바스타틴 일나트륨의 경우, B형이라고 명명되는 결정형은 미국 특허 4,739,073호에 개시된 절차에 따라 얻은 염의 부분 결정형/부분 비결정형보다 흡습성이 낮다는 것이 이미 밝혀졌다.

라세미 플루바스타틴 나트륨 중 6종의 다른 결정형이 지금까지 보고된 바 있고, 이들 중 1종 이상은 화합물의 발견자들이 최초 보고한 고상 형태보다 흡습성이 낮은 것으로 알려져 있지만, 다른 결정형의 플루바스타틴 나트륨을 발견하는 것이 바람직하다. 약학적으로 유용한 화합물의 신규한 결정형 및 용매화물의 발견은, 고안을 위해 제약자들이 이용가능한 재료의 레퍼토리를 확대하여 약학 제품의 성능 특성을 향상시키는 새로운 기회를 창출한다. 예를 들어, 신규 결정형을 사용하여 저 흡습성, 표적화된 방출 프로필, 일정한 투약량(정제용 조성물의 타정 다이로의 흐름을 양호하게 함으로써) 또는 다른 바람직한 성질을 가지는 약물의 약학 제형을 고안할 수 있다. 플루바스타틴의 신규한 다형태 및 용매화물을 발견하였다.

일 측면에서, 본 발명은 3.8, 11.1, 12.9, 17.8 및 21.7 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정형(XIV형)을 제공한다. 일 구체예에서, 결정형은 12.4 ±0.2°2θ에서 피크를 가진다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 톨루엔과 C₅-C₇ 포화 탄화수소의 혼합물 중에 플루바스타틴 나트륨을 현탁시켜 슬러리를 형성하는 단계, (b) 슬러리를 유지하여 플루바스타틴 나트륨 XIV형을 얻는 단계, 및 (c) 플루바스타틴 나트륨 XIV형을 분리하는 단계를 포함하는, 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV를 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 에탄올, 물과 에탄올의 혼합물, 프로판-2-올, 프로판-2올과 물의 혼합물, 프로판-1-올과 물의 혼합물 및 THF와 물의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매계 중에 수산화나트륨 약 1몰 당량을 함유하는 용액에 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 용해시키는 단계; (b) (i) 아세토니트릴, 헥산, 디클로로메탄 및 메틸 tert-부틸 에테르로 구성된 군에서 선택된 역용매(anti-solvent)를 용액과 배합하는 방법, (ii) 용액을 냉각하는 방법, 및 (iii) 아세토니트릴, 헥산, 디클로로메탄 및 메틸 tert-부틸 에테르로 구성된 군에서 선택된 역용매를 용액에 첨가하고 용액을 냉각시키는 방법으로 구성된 군에서 선택된 방법으로 플루바스타틴 나트륨 결정형의 침전을 유도하는 단계, 및 (c) 용매계 및 역용매를 결정질 플루바스타틴 나트륨으로부터 분리하는 단계를 포함하는, 결정질 플루바스타틴 나트륨 XIV형을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 용매로서 에탄올 중 플루바스타틴 나트륨 용액에 MTBE를 분할하여 첨가하는 단계[이 때, 용액은 MTBE를 첨가하기 전, 도중 또는 후에 가열함], 및 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 결정질 플루바스타틴 나트륨 XIV형을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 물과 유기 용매의 혼합물 중 수산화나트륨 약 1몰 당량을 함유하는 용액에서 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해시키는 단계, (b) 혼합물로부터 유기 용매를 증발시키는 단계, (c) 물을 증발시켜 잔류물을 얻는 단계, (d) 아세토니트릴, 아세톤 및 이소프로필 알콜로 구성된 군에 서 선택된 용매 중에 잔류물을 용해시키는 단계, (e) 결정질 플루바스타틴 나트륨을 침전시키는 단계, 및 (f) 결정질 플루바스타틴 나트륨을 회수하는 단계를 포함하는, 결정질 플루바스타틴 나트륨 XIV형을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 3.9, 11.5, 17.9, 18.4 및 21.7 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨 결정형(LXXIII)을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 고온에서 물에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계, (b) 부피를 기준으로 과량의 아세토니트릴을 첨가하는 단계, 및 (c) 결정질 플루바스타틴 나트륨을 회수하는 단계를 포함하는, 결정질 플루바스타틴 나트륨 LXXIII형을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 물과, 메탄올, 에탄올 및 테트라히드로푸란으로 구성된 군에서 선택되는 유기 용매와 물의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매계 중에서 나트륨 베이스 촉매로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해시키는 단계, (b) 경우에 따라 유기 용매의 적어도 일부를 증발시킨 후에, 수-비혼화성 추출 용매를 상기 용매계와 접촉시키는 단계, (c) 용매계를 증발시켜 잔류물을 남기는 단계, (d) 잔류물을 아세토니트릴과 접촉시키는 단계, 및 (e) 결정질 플루바스타틴 나트륨을 회수하는 단계를 포함하는, 결정질 플루바스타틴 나트륨 LXXIII형을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 고온에서 물과 프로판-2-올의 혼합물 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계, (b) 혼합물의 온도를 낮추는 단계, 및 (c) 결정질 플루바스타틴 나트륨을 회수하는 단계를 포함하는, 결정질 플루바스타틴 나트륨 LXXIII형을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 4.0, 12.8, 19.0, 19.9 및 25.8 ±0.2°2θ에서 피크를 나타내는 PXRD 패턴을 가지는 결정형을, 프로판-2-올과 물의 혼합물 중에 보관하는 것을 포함하는, 결정질 플루바스타틴 나트륨 LXXIII형을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 프로판-2-올과 물의 혼합물 중에서 플루바스타틴 나트륨 B형의 슬러리를 가열하는 단계, (b) 슬러리를 냉각시키는 단계, (c) 슬러리를 적어도 약 1주일 동안 보관하는 단계, 및 (d) 결정을 회수하는 단계를 포함하는, 결정질 플루바스타틴 나트륨 LXXIII형을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 3.9, 11.7, 15.8, 17.8, 21.8 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정형(LXXIX형)을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 물과 에탄올의 혼합물 중에서 나트륨 베이스 촉매로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해시키는 단계, (b) 에탄올과 물의 혼합물의 일부를 증발시키는 단계, (c) 혼합물의 남은 부분을, 수-비혼화성 추출 용매와 접촉시키는 단계, (d) 혼합물의 남은 부분은 증발시켜 잔류물을 남기는 단계, (e) 잔류물을 아세토니트릴과 접촉시키는 단계, 및 (f) 플루바스타틴 나트륨 결정형을 회수하는 단계를 포함하는, 결정질 플루바스타틴 나트륨 LXXIX형을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 3.9, 11.8, 17.8, 18.4, 21.7 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨 결정형(LXXX형)을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 물과 에탄올의 혼합물 중에서 나트륨 베이스 촉매로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해시키는 단계, (b) 에탄올과 물의 혼합물의 일부를 증발시키는 단계, (c) 혼합물의 남은 부분을, 수-비혼화성 추출 용매와 접촉시키는 단계, (d) 혼합물의 남은 부분은 증발시켜 잔류물을 남기는 단계, (e) 잔류물을 아세토니트릴과 접촉시키는 단계, 및 (f) 결정질 플루바스타틴 나트륨을 회수하는 단계를 포함하는, 결정질 플루바스타틴 나트륨 LXXX형을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 3.5, 12.5, 17.7, 19.7, 21.4 ±0.2°2θ에서의 피크를 가지는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정형(LXXXVII형)을 제공한다.

또 다른 측면에서, a) 물과 에탄올의 혼합물 중에서 나트륨 베이스 촉매로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해시키는 단계, b) 혼합물로부터 메탄올을 증발시키는 단계, c) 물을 수-비혼화성 추출 용매와 접촉시키는 단계, d) 물을 증발시켜 잔류물을 남기는 단계, e) 잔류물을 아세토니트릴과 접촉시키는 단계, 및 f) 결정질 플루바스타틴 나트륨을 회수하는 단계를 포함하는, 결정질 플루바스타틴 나트륨 LXXXVII형을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 물과 메탄올의 혼합물 중에서 나트륨 베이 스 촉매로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해시키는 단계, (b) 혼합물로부터 메탄올을 증발시키는 단계, (c) 혼합물을 아세토니트릴과 접촉시키는 단계, 및 (d) 결정질 플루바스타틴 나트륨을 회수하는 단계를 포함하는, 결정질 플루바스타틴 나트륨 LXXXVII형을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 플루바스타틴 디올 tert-부틸 에스테르, 메탄올, NaOH 및 물의 혼합물을 가열하여 용액을 얻는 단계, 용액으로부터 메탄올을 증발시킨 후 아세토니트릴과 선택적으로 물을 첨가하는 단계[이러한 첨가 후에 용액이 존재함], 및 플루바스타틴 LXXXVII형을 침전물로서 회수하는 단계를 포함하는, 3.5, 12.5, 17.7, 19.7, 21.4 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 플루바스타틴 나트륨(LXXXVII형)을 제조하는 방법을 제공한다.

일 측면에서, 본 발명은 플루바스타틴 나트륨 LXXXVII형을 건조하는 단계를 포함하는, 3.8, 11.1, 12.9, 17.8 및 21.7 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨(XIV형)을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 플루바스타틴 디올 tert-부틸 에스테르, 메탄올, NaOH 및 물의 혼합물을 가열하여 용액을 얻는 단계, 용액으로부터 메탄올을 증발시킨 후 아세토니트릴과 선택적으로 물을 첨가하는 단계[이러한 첨가 후에 용액이 존재함], 플루바스타틴 나트륨을 침전물로서 회수하는 단계 및 침전물을 건조하는 단계를 포함하는, 3.8, 11.1, 12.9, 17.8 및 21.7 ±0.2°2θ에서의 피크를 가지는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 플루바스타틴 나트륨(XIV형)을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 물과 메탄올의 혼합물 중의 플루바스타틴 나트륨 용액을 준비하는 단계, tert-부틸 에스테르 1 g당 물 약 1 ㎖ 이상을 유지하면서 용액으로부터 메탄올을 증발시키는 단계, 아세토니트릴과 선택적으로 물을 첨가하는 단계[이러한 첨가 후에 용액이 존재함], 플루바스타틴 나트륨을 침전물로서 회수하는 단계 및 침전물을 건조하는 단계를 포함하는, 3.8, 11.1, 12.9, 17.8 및 21.7 ±0.2°2θ에서의 피크를 가지는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 플루바스타틴 나트륨(XIV형)을 제조하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 3.8, 11.1, 12.9, 17.8 및 21.7 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴의 결정(XIV형), 3.9, 11.5, 17.9, 18.4 및 21.7 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴의 결정(LXXIII형), 3.9, 11.7, 15.8, 17.8, 21.8 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴의 결정(LXXIX형), 3.9, 11.8, 17.8, 18.4, 21.7 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴의 결정형(LXXX형), 3.5, 12.5, 17.7, 19.7, 21.4 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴의 결정(LXXXVII형) 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 플루바스타틴 나트륨 결정형의 유효량과 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 조성물로부터 정제와 같은 약학 제형이 제공된다. 또한, 약학 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 고콜레스테롤혈증 또는 고지혈증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.

플루바스타틴은 포유류, 특히 인간의 항고콜레스테롤혈증 및 항고지혈증 효 과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 플루바스타틴 나트륨 XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX, LXXXVII 형태와 이의 상호 혼합물 및 플루바스타틴 나트륨의 다른 결정형과의 혼합물은 아테롬성동맥경화증을 앓고 있거나 또는 그럴 위험이 있는 인간 및 기타 포유류의 위장관, 혈류 및 간에 플루바스타틴을 전달하는 데 유용하다. 특히, 약학 조성물 및 제형에서의 활성 성분으로서 유용하다. 이를 위해서, 인간 및 동물에게 투여하기 위한 각종 조성물 및 제형으로 제형화할 수 있다.

본 발명은 [R^*,S^*-(E)]-7-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 일나트륨 (플루바스타틴 나트륨)의 신규한 결정형을 제공한다. 플루바스타틴 나트륨의 신규한 결정형은 XIV형, LXXIII형, LXXIX형, LXXX형 및 LXXXVII형으로 명명하였다. 이렇게 하는 데 있어서, 본 발명자들은 플루바스타틴 나트륨의 다른 결정형을 표시하기 위해서 당해 분야에 종사하는 다른 연구진들이 사용하는 로마 알파벳 표시 대신에 결정에 대한 표시로서 로마 숫자를 채용하였다.

[R^*, S^*(E)]-(±) 플루바스타틴 나트륨의 2종의 에난티오머가 단일 단위 셀에서 함께 결정화되는 지 또는 서로 거울상인 별도의 다른 단위 셀에서 결정화되는 지가 모든 신규 결정형에 대해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 결정형은, 이들이 순수한 또는 농축된 [R^*, S^*(E)]-(+) 및 [R^*, S^*(E)]-(-) 플루바스타틴 나트륨 또는 라세미 플루바스타틴 나트륨으로부터 출발하여 제조되는지 여부와 무관하게 도면에 도시된 바와 실질적으로 동일한 PXRD 패턴을 나타내는 결정을 포함하는 것으로 간주된다.

신규한 형태 중 다수는 결정화 방법으로 얻을 수 있으며, 보통의 습도 조건 하에서 안정하다. 본 발명의 개시 내용을 읽은 당업자는 신규한 형태가 제조되는 결정화 공정 중 일부가 일정한 특징을 공유한다는 것을 알 것이다. 일반적으로 말하면, 플루바스타틴 나트륨을 용매 중에 용해시키는 과정에서, 용매의 선택은 하기에 개시되는 설명 부분에서 각각의 특정 결정형과 관련하여 교시된다. 용매 중 플루바스타틴 나트륨의 용액을 환류시키는 동안, 선택된 역용매(그 선택과 관련하여 하기에 교시되어 있음)를 용액에 첨가하여 목적하는 결정형으로 플루바스타틴 나트륨을 침전시킨다. 역용매 첨가 및 침전을, 바람직하게는 고온에서 실시할 수 있다. 여러 경우에, 혼합물의 후속 냉각 과정에서 추가의 침전이 일어날 수 있음은 물론이다. 다른 공정에서는 용매의 가열이 바람직하지 않은 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 결정화 방법에 의하면, 신규한 플루바스타틴 나트륨의 결정형 각각은 실질적으로 다른 결정형을 함유하지 않는 상태로 얻어지는데, 이는 X선 분말 회절로 측정시 임의의 다른 결정형이 5% 미만이라는 것을 의미한다. B형의 XRD 패턴은 신규 결정의 XRD 패턴과 유의적으로 다르다. B형의 몇몇 XRD 피크는 신규 결정형의 XRD 피크와 중복되지 않는다. B형의 검출은 12.2, 16.4 및 22.6 ±0.2°2θ에서 가능하다. 이들 공정은 신규한 결정형을 형성하고 이들 결정형을 높은 순도로 얻을 수 있는 것으로 밝혀졌지만, 더 높거나 낮은 순도로 본 발명의 결정형을 생성하는 다른 공정도 발견할 수 있다.

신규한 플루바스타틴 나트륨 결정형을 제조하는 각종 방법의 수율은 목적하는 형태에 따라서 크게 달라진다. 당업자가 알고 있는 바와 같이, 목적하는 결정형의 수율이 낮다는 것이 반드시 값비싼 비전환 출발 물질이 손실된다는 것을 의미하는 것은 아니다. 이러한, 또는 또 다른 결정형 또는 비결정형의 플루바스타틴 나트륨 또는 플루바스타틴 유리산 또는 락톤을 분리된 용매 또는 희석액으로부터, 예컨대 공정에 사용된 별도의 희석제 또는 용매를 증발시켜 플루바스타틴을 함유하는 잔류물을 남김으로써 회수할 수 있다.

플루바스타틴 나트륨의 신규한 결정형 중 일부는 수화된다. 플루바스타틴 나트륨 중 수분 함량은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 칼 피셔(Karl Fisher)로 측정한다. 플루바스타틴 나트륨의 신규한 결정형 중 일부는 물 외에 잔류 용매를 포함하는데, 이것은 TGA 중량 손실값이 칼 피셔값보다 유의적으로 크다는 사실로 확인된다. 용매화된 결정형 중 일부는 잔류 용매를 소량으로만 포함한다. 이러한 그룹에서 플루바스타틴 나트륨은 하기의 수화된 상태로 발견될 수 있다: 헤미수화물 (수분 함량 약 2%); 일수화물 (수분 함량 약 3-4%); 세스퀴수화물 (수분 함량 약 5-6%); 2수화물 (수분 함량 약 7-8%); 헤미펜타수화물 (수분 함량 약 9-10%); 3수화물 (수분 함량 약 11-13%); 4수화물 (수분 함량 약 14-16%); 5수화물 (수분 함량 17-18%); 6수화물 (수분 함량 약 19-20%); 8-수화물 (수분 함량 약 25%); 9-수화물 (수분 함량 약 27-28%).

플루바스타틴은 시판원으로부터 구입하거나, 또는 그 전문이 참고 인용된 미국 특허 4,739,073호에 개시된 공정과 같은 공지의 방법으로 합성할 수 있는 공지 화합물이다. 특히, 미국 특허 4,739,073호는 플루바스타틴 및 플루바스타틴 나트륨을 제조하는 방법의 개시를 위해 본원에 인용된다. 플루바스타틴 나트륨을 출발 물질로서 사용하는 본 발명의 방법에 있어서, 달리 언급한 바 없으면 플루바스타틴 나트륨 B형이 바람직한 출발 물질이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "고온(elevated temperature)"은 상온보다 높은 온도 또는 약 25℃보다 높은 온도를 의미한다. 바람직한 고온은 50℃ 이상이며, 특정 액체와 접촉할 때 사용되는 경우 특히 바람직한 고온은 그러한 액체의 비점이다.

용어 "저급 알킬"은 C₁-C₄ 알킬기를 의미한다.

용어 "현탁액" 또는 "슬러리"는 완전한 용해가 일어나지 않은 불균질 혼합물을 의미한다.

용어 "역용매(anti-solvent)"는 용매 중에 용해된 플루바스타틴 나트륨 용액에 첨가될 때 플루바스타틴 나트륨의 침전을 유도하는 액체를 의미한다. 플루바스타틴 나트륨의 침전은, 역용매를 첨가하지 않은 동일한 조건 및 동일한 시간 동안 용매를 유지할 때 동일한 용매 중의 플루바스타틴을 같은 농도로 포함하는 용액으로부터 플루바스타틴 나트륨이 침전되는 것보다 역용매를 첨가하여 플루바스타틴 나트륨의 용액으로부터의 침전을 더욱 빠르게 또는 크게 가속화시킬 때 역용매에 의해 유도한다. 침전은, 용액 중의 흐려짐 또는 용액의 표면 내 또는 상에 현탁되거나 또는 용액을 함유하는 용기의 벽 위 또는 바닥에서 수거되는 플루바스타틴 나 트륨의 특징적인 입자 형성으로 육안으로 인식할 수 있다.

결정형의 입도 분포(PSD)는 몇몇 방법으로 연구할 수 있다. 가장 범용되는 PSD 방법은 선별(sieving), 침강, 일렉토존 센싱(electozone sensing)(쿨터 카운터), 현미경 및 예각 레이저 광 산란(Low angle Laser Light Scattering; LLALLS)을 포함한다. 신규한 결정형은 최대 입도가 약 400 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 300 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 200 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 100 ㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 50 ㎛ 미만이다. 최대 입도는 광현미경으로 확인할 수 있다.

플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV

플루바스타틴 나트륨 XIV형은 3.8, 11.1, 12.9, 17.8 및 21.7 ±0.2°2θ에서 특징적인 피크와 9.2, 14.8, 15.7, 18.3, 20.3, 25.5 및 26.9 ±0.2°2θ에서 다른 피크를 가지는 PXRD 회절도를 형성한다(도 1). 일부 결정은 XIV형과 관련된 모든 피크를 가지며, XIV형의 특징 중 다수를 나타내지만, 12.4 ±0.2°2θ에서 추가의 피크를 가진다(도 4). 플루바스타틴 나트륨 XIV형은 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 생성하는데, 여기서는 2개의 주요 흡열 피크를 90℃ 및 약 110℃에서 관찰할 수 있다. 샘플 중 수분 함량은 약 7.1 중량%이다. 건조시 TGA에 의한 손실은 7.5 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 XIV형은 8일 동안 0∼100% RH의 상대 습도에 노출된 후에도 안정하였으며, 6∼17%의 수분 함량에서 평형을 이루었다. 플루바스타틴 XIV형은 2수화물, 3수화물, 4수화물 및 5수화물 형태로 존재한다. 플루바스타틴 나트륨 XIV형의 IR 스펙트럼은 도 3, 3a 및 3b에 도시되어 있다.

XIV형은 백색 내지 연황색 분말의 외관을 가진다. 안정성 연구 결과 40℃에 서 3개월간 보관한 후에도 외관은 변하지 않는 것으로 밝혀졌다.

또한 본 발명은 플루바스타틴 나트륨 XIV형을 제공하는데, 이중 25, 40 및 55℃에서 3개월 이상 동안 보관시 B형으로의 변환율은 약 5% 이하였다(표 1 참조).

[표 1]

XIV형의 안정성 연구

X선 분말 회절 분석에 의한 다형체 함량

시간 간격	결과
시간 간격	t=0	25℃, 60%RH	40℃, 75%RH	55℃
	XIV
1M		XIV	XIV	XIV
2M		XIV	XIV	XIV
3M		XIV	XIV	XIV

전환을 실시하기에 필요한 시간 동안 슬러리, 즉 불균질 혼합물을 얻기 위해 톨루엔과 C₅-C₇ 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소(예, 헥산)의 혼합물 중에 플루바스타틴 나트륨을 현탁시킨 후 혼합물로부터 XIV형을 분리하여 플루바스타틴 나트륨 XIV형을 제조할 수 있다. XIV형은 11일 동안 100% RH 하에 VII형을 보관하여 제조할 수 있다.

플루바스타틴의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 에스테르로부터 직접 플루바스타틴 나트륨 XIV형을 제조할 수 있다. 메탄올, 물과 에탄올의 혼합물, 프로판-2-올, 물과 프로판-2-올의 혼합물, THF와 물의 혼합물 및 프로판-1-올과 물의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매계에서 수산화나트륨 약 1몰 당량을 함유하는 용액 중에 출발 물질을 용해시킨다. 바람직한 혼합물은 물 약 8∼9%와 유기 용매 91∼ 92%를 포함하며, 단, THF:물 혼합물의 경우에는 혼합물이 물을 약 5% 포함하는 것이 바람직하다. 출발 물질을, 바람직하게는 고온, 예컨대 용매계의 환류 온도에서 용해시킨다. 고온에서, 아세토니트릴, 헥산, 디클로로메탄 및 MTBE로 구성된 군에서 선택된 역용매를 고온에서 용액에 첨가하여 XIV형의 침전을 유도한다. 대안적으로, 역용매를 생략하고, 일부 용매계, 예컨대 프로판-2-올:물의 혼합물로부터 냉각시켜 침전을 유도할 수 있다. 생성되는 혼합물을 냉각시킨 후에, 질소와 같은 비활성 대기 하에 여과, 따라내기, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법, 바람직하게는 여과로 용매계 및 역용매로부터 XIV형을 분리할 수 있다. 분리된 XIV형을 건조할 수 있다. 적절한 건조 조건은 진공 하의 50℃이다.

대안적인 공정에 따르면, 물과, 메탄올, 에탄올 및 THF로 구성된 군에서 선택된 유기 용매를 함유하는 용매계 중의 수산화나트륨 약 1 몰 당량을 함유하는 용액에서 출발 물질을 가수분해시켜, 플루바스타틴의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 에스테르로부터 XIV형을 제조한다. 가수분해 후에, 유기 용매를 증발시키고, 경우에 따라 추가의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 이소프로필 알콜과 같은 수-비혼화성 용매로 수용액을 추출할 수 있다. 그 다음 물을 증발시키고, 아세토니트릴 중에 잔류물을 용해시키고 아세토니트릴로부터 재결정화하여 LXXIX형을 생성한다. 증발 단계 후에 남는 물의 양이 너무 적으면, B형이 얻어진다. 바람직하게는, 증발 후에 남은 물의 양은 플루바스타틴 나트륨 1 g당 약 1 ㎖ 이상이다. 질소와 같은 비활성 대기 하에 여과, 따라내기, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법, 바람직하게는 여과로 아세토니트릴로부터 LXXIX형을 분리할 수 있다. 분리된 LXXIX 형을 건조시켜 XIV형을 얻을 수 있다. 적절한 건조 조건은 약 30∼약 60℃, 예컨대 약 40∼약 50℃, 더욱 바람직하게는 진공 조건이다. 바람직한 진공 압력은 약 100 mmHg 이하, 더욱 바람직하게는 약 50 mmHg 이하이다.

용매로서 에탄올, 프로판-2-올 또는 테트라히드로푸란 중의 플루바스타틴 나트륨 용액에 MTBE, 헥산, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄을 분할하여 첨가하는 단계[이 때, 용액은 첨가 전, 도중 또는 후에 가열함], 및 결정형을 회수하는 단계로 XIV형을 제조할 수 있다. 분할 첨가의 예로는 적하가 있다. 일 구체예에서, 역용매를 적하한 다음, 가열하고, 이어서 냉각 및 교반하여 결정형을 회수한다. 용매는 물을, 바람직하게는 약 10 부피% 미만으로 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 수중 플루바스타틴 나트륨 용액을 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 아세톤과 합하여 XVI형을 제조한다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 교반하고, 통상의 방법으로 결정을 회수할 수 있다.

전술한 방법에 의해 고순도로 XIV형을 제조할 수 있다. 다형성으로 순수한 것 외에도, 플루바스타틴 나트륨의 XIV형으로의 결정화는 불순물을 제거하는 데 특히 효과적이다. 예를 들어, XIV형 샘플의 HPLC 결과, 통상적으로 플루바스타틴의 히드록시 에피머를 0.5% 미만으로 포함하고 총 불순물을 1% 미만으로 포함하는 것으로 확인되었다. HPLC는 문헌[Pharmacopeial Previews, 1999, 24, 8420]에 개시된 방법에 따라 실시하였다.

플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIII

플루바스타틴 나트륨 LXXIII형은 3.9, 11.5, 17.9, 18.4 및 21.7 ±0.2°2θ 에서 특징적인 피크와 9.5, 13.4, 19.2 및 25.6 ±0.2°2θ에서 다른 피크를 가지는 PXRD 패턴(도 5)를 형성한다. 샘플의 수분 함량은 약 6 중량%이다. TGA에 의한 건조시 손실율은 약 6 중량%이다.

3.7, 4.7, 5.7, 10.9, 12.2 및 19.9 ±0.2°2θ (VI형이라고 명명)의 분말 XPD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨 형태로부터, 환류수 중에 VI형을 용해시킨 다음 10배 과량의(바람직하게는 약 5배 이상 과량의) 아세토니트릴을 물에 첨가하여 플루바스타틴 나트륨을 LXXIII형으로 침전시킴으로써 LXXIII형을 제조할 수 있다. 상온으로 냉각시킨 후에, 여과, 따라내기, 원심분리 등과 같은 통상의 방법으로 아세토니트릴 및 물로부터 LXXIII형을 분리할 수 있다. 바람직하게는, 아세토니트릴과 물은 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과로 분리한다. 예를 들어 아세토니트릴로 임의 세척한 후에, 결정을 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키는 적절한 조건은 진공하 50℃이다.

하기 실시예에 추가로 개시된 바와 같이 플루바스티틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 LXXIII형을 제조할 수도 있다.

또한, 환류하는 프로판-2-올과 물의 10:1 혼합물 중에 플루바스타틴 나트륨 XIV형을 용해시켜 LXXIII형을 제조할 수 있다. 용해가 완료된 후에, 플루바스타틴 나트륨을 LXXIII형으로 침전시키기에 충분한 시간 동안 용액을 냉각시키거나 또는 냉각시켜 상온에서 유지한다. 용해 결과 결정 구조가 상실된다. 이 후, 여과, 따라내기, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법으로 LXXIII형을 프로판-2-올 및 물로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과하여 프로 판-2-올 및 물을 분리한다. 예를 들어 프로판-2-올로 임의 세척한 후에, 결정을 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조하는 적절한 조건은 진공 하 50℃이다.

LXXIII형은 또는 프로판-2-올과 물의 혼합물 중에 LXXIV형을 저장하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다. 그러한 저장은 바람직하게는 약 1 주일 이상, 더욱 바람직하게는 약 1개월 이상, 가장 바람직하게는 약 2개월 이상 동안 실시한다. LXXIV형을 분리하지 않는 방식으로 LXXIII형을 제조할 수 있다. 예를 들어, 프로판-2-올과 물의 혼합물 중에서 완전히 용해시키지 않고 플루바스타틴 나트륨 B형을 가열한 다음, 냉각하고, 적어도 약 1주일 이상 동안 모액 중에서 저장한다. 모액으로부터 LXXIII형을 회수할 수 있다.

플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIX

플루바스타틴 나트륨 LXXIX형은 3.9, 11.7, 15.8, 17.8, 21.8 ±0.2°2θ에서 특징적인 피크와 13.0, 18.3, 19.5, 22.6 ±0.2°2θ에서 다른 피크를 가지는 PXRD 패턴(도 6)을 형성한다. LXXIX형은 약 0∼약 100%의 상대 습도에서 8일 이상 노출시키면서 저장시 5% 이상 B형으로 변환되지 않으며, 수분 함량은 약 3∼약 19%이다. TGA에 의한 건조시 손실율은 약 6 중량%이다. LXXIX는 일수화물, 세스퀴수화물, 이수화물, 3수화물, 4수화물, 5수화물 또는 6수화물 형태로 존재할 수 있다.

플루바스타틴 tert-부틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 LXXIX형을 제조할 수 있다. 에탄올, 메탄올 및 THF로 구성된 군에서 선택된 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 나트륨 베이스로 출발 물질을 가수분해시킨다. 혼합물을 부분적으로 농축시킨 다음, 추가의 물을 농축 혼합물에 첨가한다. 이어서, 에틸 아세테이트 또는 MTBE로 반응 혼합물을 추출한다. 수성상을 농축시킨다. 그 다음 잔류물을 몇 시간 동안 아세토니트릴과 접촉시킨다. 통상적인 아세토니트릴 분리 후에, 플루바스타틴 나트륨은 LXXIX형으로 존재한다. 예를 들어 아세토니트릴에 의한 임의 세척 후에, 결정을 건조할 수 있다. 분리된 생성물을 건조하는 적절한 조건은 진공 하의 50℃이다.

플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXX

플루바스타틴 나트륨 LXXX형은 3.9, 11.8, 17.8, 18.4, 21.7 ±0.2°2θ에서 특징적인 피크와 10.8, 12.5, 19.3, 25.5 ±0.2°2θ에서 다른 피크를 가지는 PXRD 패턴(도 7)을 형성한다.

플루바스타틴 tert-부틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 LXXX형을 직접 제조할 수 있다. 에탄올과 물의 혼합물 중에서 나트륨 베이스로 출발 물질을 가수분해시킨다. 혼합물을 부분적으로 농축시킨 다음, 추가의 물을 농축 혼합물에 첨가한다. 이어서, 에틸 아세테이트로 반응 혼합물을 추출한다. 수성상을 농축시킨다. 그 후, 잔류물을 몇 시간 동안 아세토니트릴과 접촉시킨다. 아세토니트릴의 통상적인 분리 후에, 플루바스타틴 나트륨은 LXXX형으로 존재한다. 예컨대 아세토니트릴로 임의 세척한 후에, 결정을 건조할 수 있다. 분리된 생성물을 건조하는 적절한 조건은 진공 하의 50℃이다.

플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXXVII

플루바스타틴 나트륨 LXXXVII형은 3.5, 12.5, 17.7, 19.7, 21.4 ±0.2°2θ에서의 특징적인 피크와 7.1, 10.7, 18.3, 19.1, 25.5 ±0.2°2θ에서의 다른 피크 를 가지는 PXRD 패턴(도 8)을 형성한다.

플루바스타틴 tert-부틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 LXXXVII형을 직접 제조할 수 있다. 고온에서 메탄올과 물의 혼합물 중에서 나트륨 베이스로 출발 물질을 가수분해시킨다. 반응 후에, 메탄올을, 예컨대 증발시켜 제거한다. 그 다음, 반응 혼합물을 MTBE로 선택적으로 추출한다. 일 구체예에서, 수성상을 농축한 다음 잔류물을 몇 시간 동안 아세토니트릴과 접촉시킨다. 또 다른 구체예에서, 메탄올을 제거한 후에 아세토니트릴을 첨가한다. 아세토니트릴의 통상적인 분리 후에, 플루바스타틴 나트륨은 LXXXVVII형으로 존재한다. 예컨대 아세토니트릴로 임의 세척한 후에, 결정을 건조할 수 있다. 분리된 생성물을 건조하는 적절한 조건은 진공 하의 50℃이다.

본 발명에 의해 제공되는 플루바스타틴 나트륨의 결정형은 흡습성이 높거나 또는 흡습성이 낮을 수 있다.

신규한 플루바스타틴 나트륨 형태를 포함하는 약학 조성물 및 제형과, 이를 사용한 의약 치료 방법

플루바스타틴은 포유류, 특히 인간의 항고콜레스테롤혈증 및 항고지혈증 효과를 나타낸다. 따라서, 플루바스타틴 나트륨 XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX, LXXXVII 형태와 이의 상호 혼합물 및 플루바스타틴 나트륨의 다른 결정형과의 혼합물은 아테롬성동맥경화증을 앓고 있거나 또는 그럴 위험이 있는 인간 및 기타 포유류의 위장관, 혈류 및 간에 플루바스타틴을 전달하는 데 유용하다. 특히, 약학 조성물 및 제형에서의 활성 성분으로서 유용하다. 이를 위해서, 인간 및 동물에게 투여하기 위한 각종 조성물 및 제형으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX, LXXXVII 또는 이의 상호 혼합물 또는 플루바스타틴 나트륨의 다른 결정형과의 혼합물, 경우에 따라서 1종 이상의 다른 활성 성분(들)과의 혼합물을 포함할 수 있다. 활성 성분(들) 외에, 본 발명의 약학 조성물은 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 부형제를 각종 목적으로 조성물에 첨가한다.

희석제는 고형 약학 조성물의 부피를 증가시키는 것으로서, 조성물을 함유하는 약학 제형을 환자가 취급 및 관리하기 쉽게 할 수 있다. 고형 조성물을 위한 희석제는, 예를 들어 미정질 셀룰로스(예, Avicel(등록상표)), 미분 셀룰로스, 락토스, 전분, 호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, Eudragit(등록상표)), 염화칼륨, 분말형 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석을 포함한다.

정제와 같은 제형으로 압축된 고형 약학 조성물은, 압축 후에 활성 성분과 다른 부형제를 결합시키는 것을 보조하는 등의 기능을 가지는 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학 조성물용 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머(예, 카보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아검, 경화 식물성유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (예, Klucel(등록상표)), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예, Methocel(등록상표)), 액상 글루코스, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예, Kollidon(등록상표), 플라스돈), 호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.

압축된 고형 약학 조성물의 환자의 위 내에서의 용해 속도는, 조성물에 붕해제를 첨가하여 증가시킬 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (예, Ac-Di-Sol(등록상표), Primellose(등록상표)), 콜로이드 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (예, Kollidon(등록상표), Polyplasdone(등록상표)), 구아검, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크린 칼륨, 분말형 셀룰로스, 호화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 (예, Explotab(등록상표)) 및 전분을 포함한다.

비압축된 고형 조성물의 유동성을 개선하고 투약 정확성을 증진시키기 위해서 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로서 기능할 수 있는 부형제는 콜로이드 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말형 셀룰로스, 전분, 활석 및 삼염기성 인산칼슘을 포함한다.

분말 조성물을 압축하여 정제와 같은 제형을 제조하는 경우, 펀치 및 다이로부터 조성물에 압력을 가한다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이 표면에 부착하는 경향이 있어서, 제품에 함몰부 및 다른 불규칙한 표면을 형성할 수 있다. 윤활제를 조성물에 첨가하여 부착을 줄이고 다이로부터 생성물의 박리를 용이하게 할 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 경화 캐스터유, 경화 식물성유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 황산나트륨라우릴, 푸마르산나트륨라우릴, 스테아르산, 활석 및 스테아르산아연을 포함한다.

착향제 및 풍미 증진제는 제형이 환자의 입맛에 더욱 맞도록 한다. 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있는 약학 제품용의 일반적인 착향제 및 풍미 증진제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 구연산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.

임의의 약학적으로 허용가능한 착색제를 사용하여 고형 및 액상 조성물을 착색하여 외관을 좋게 하고/또는 제품과 단위 제형 수준에서 환자의 확인을 쉽게 할 수 있다.

본 발명의 액상 약학 조성물에서, 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX, LXXXVII와 임의의 다른 고체 부형제를 물, 식물성유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액체 담체 중에 용해 또는 현탁시킨다.

액상 약학 조성물은 액체 담체 중에 용해되지 않는 활성 성분 또는 기타 부형제를 조성물 전체에 고르게 분산시키는 유화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 유용할 수 있는 유화제는, 예를 들어 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸스, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 포함한다.

본 발명의 액상 약학 조성물은 또한 제품의 입에 닿는 감촉을 개선시키고/또는 위장관 내막을 피복하기 위한 증점제를 포함할 수 있다. 그러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로 스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸스 및 크산탄 검을 포함한다.

소르비톨, 사카린, 사카린 나트륨, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미제를 첨가하여 맛을 개선시킬 수 있다.

알콜, 벤조산나트륨, 부틸화된 히드록시 톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔 및 에틸렌 디아민 4아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트제를, 섭취에 안전한 수준으로 첨가하여 저장 안정성을 향상시킬 수 있다.

본 발명에 따른 액상 조성물은 또한 완충제, 예컨대 글루콘산, 락트산, 구연산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 구연산나트륨 또는 아세트산나트륨을 포함할 수 있다.

부형제와 사용량 선택은, 당해 분야의 표준 절차와 비교 연구를 고려하여 경험을 기초로 제형학자가 쉽게 결정할 수 있다.

본 발명의 고형 조성물은 분말, 과립체, 응집체 및 압축 조성물을 포함한다. 제형은 경구, 협측, 직장, 비경구(예, 피하, 근내, 및 정맥내), 흡입 및 안구 투여에 적절한 제형을 포함한다. 임의의 주어진 사례에서 가장 적절한 경로는 치료할 증상의 성질 및 경중에 따라 달라지지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구 경로이다. 투약량은 통상 단위 제형으로 제공되며, 바람직하게는 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 준비할 수 있다.

제형은 정제, 산제, 캡슐, 좌약, 낭(sachets), 트로키 및 로젠즈와 같은 고 형 제형뿐 아니라 액상 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다.

본 발명의 특히 바람직한 제형은 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말화되거나 과립화된 고형 조성물을 경질 또는 연질 쉘 내에 함유하는 캡슐이다. 쉘은 젤라틴으로부터 제조할 수 있으며, 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제와 불투명화제 또는 착색제를 임의로 포함할 수 있다. 특히 바람직한 캡슐 충전재는, 본 발명의 플루바스타틴 나트륨 결정형 중 하나 이상의 결정형 외에 부형제인 스테아르산마그네슘, 미정질 셀룰로스, 호화 전분, 황산나트륨라우릴 및 활석을 포함한다.

본 발명의 또 다른 특히 바람직한 제형은, 본 발명의 플루바스타틴 나트륨 결정형 중 1종 이상의 결정형 외에 부형제인 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 중탄산칼륨, 포비돈, 스테아르산마그네슘, 황색 산화철, 이산화티탄 및 폴리에틸렌 글리콜 8000을 포함하는 압축 정제이다.

활성 성분과 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제형화할 수 있다.

정제용 또는 캡슐 충전용 조성물은 습식 과립화로 제조할 수 있다. 습식 과립화에서는, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제 중 일부 또는 전부를 혼합한 다음, 액체, 통상적으로 물의 존재 하에 추가 혼합하여, 분말이 과립으로 덩어리지게 한다. 과립체를 스크리닝 및/또는 분쇄하고, 건조한 다음, 목적하는 입자 크기로 스크리닝 및/또는 분쇄한다. 그 다음 과립체를 정제로 만들거나, 또는 활택제 및/또는 윤활제와 같은 기타 부형제를 첨가한 다음에 정제로 만들 수 있다.

건조 블랜딩으로 통상적으로 정제용 조성물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분과 부형제를 블랜딩한 조성물을 슬러그(slug) 또는 시트로 압축한 다음 압축 과립으로 분쇄할 수 있다. 압축된 과립을 정제로 추가 압축할 수 있다.

건조 과립화 대신에, 직접 압축법을 사용하여 블랜딩된 조성물을 압축 제형으로 직접 압축할 수 있다. 직접 압축은 과립 없이 더욱 균일한 정제를 형성한다. 직접 압축 타정에 특히 적합한 부형제는 미정질 셀룰로스, 분무 건조 락토스, 인산이칼슘 이수화물 및 콜로이드 실리카를 포함한다. 직접 압축 타정시 이들 및 기타 부형제의 적절한 사용은 직접 압축 타정과 관련된 특정 제형 분야의 경험과 기술을 갖는 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명의 캡슐 충전제는 타정과 관련하여 기술하였지만, 최종 타정 단계는 실시하지 않는 임의의 전술한 블랜드와 과립체를 포함할 수 있다.

캡슐, 정제 및 로젠즈와 기타 단위 제형은 바람직하게는 플루바스타틴 약 10∼약 100 ㎎에 해당하는 용량을 포함한다. 바람직하게는 용량은 플루바스타틴 약 20∼약 80 ㎎에 해당한다. 더욱 구체적으로, 즉방형 또는 비제어 방출형은 바람직하게는 플루바스타틴 약 20∼약 40 ㎎에 해당하는 용량을 포함하고, 연장 방출형은 플루바스타틴 약 60∼약 100 ㎎에 해당하는 용량, 더욱 바람직하게는 플루바스타틴 약 80 ㎎에 해당하는 용량을 포함한다.

특정 바람직한 구체예를 참조하여 본 발명을 기술하였지만, 본 발명의 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX 및 LXXXVII를 제조하는 방법과 이를 확인하는 데 적합한 기술은 하기 실시예에 추가로 예시되어 있다. 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 제공된 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하 려는 것은 아니다.

[실시예]

개론

고상 검출기가 구비된 SCINTAG 분말 X선 회절계 모델 X'TRA에서 당업계에 공지된 방법을 이용하여 분말 X선 회절 데이타를 얻었다. 1.5418 Å의 구리 조사선을 사용하였다. 0의 배경을 가지는 둥근 알루미늄 샘플 홀더를 사용하였다. 검출 한계: 약 5% B형

DSC 분석은 Mettler 821 Star e에서 실시하였다. 샘플 중량은 약 5 ㎎이었고; 30℃로부터 200℃에 이르기까지 10℃/분의 속도로 샘플을 주사하였다. 40 ㎖/분 유속의 질소 기체로 오븐을 일정하게 퍼징하였다. 3개의 구멍이 달린 뚜껑으로 덮은 표준 40 ㎕ 알루미늄 도가니를 사용하였다.

TGA 분석은 Mettler M3 계측기를 사용하여 실시하였다. 샘플 중량은 약 10 ㎎이었고; 25℃로부터 200℃에 이르기까지 10℃/분의 속도로 샘플을 주사하였다. 40 ㎖/분 유속의 질소 기체로 오븐을 일정하게 퍼징하였다. 1개의 구멍이 달린 뚜껑으로 덮은 표준 70 ㎕ 알루미늄 도가니를 사용하였다.

IR 분석은 Perkin Elmer "Spectrum One" FT-IR 분광분석기를 DRIFTt 모드로 사용하여 실시하였다. 4000∼400 cm^-1간격에서 샘플을 4.0 cm^-1 분해능으로 16회 주사하였다.

플루바스타틴 나트륨의 수분 함량은 칼 피셔 또는 열중량 분석 등의 당업계 에 공지된 방법으로 측정한다.

명세서에 사용된 약어는 의약 및 유기 화학 분야에 널리 사용되기 때문에, 당업자들은 그러한 약어를 알 것이다. 사용된 약어는 다음의 약어를 포함한다:

ACN 아세토니트릴

DMF N,N-디메틸 포름아미드

DMSO 디메틸 설폭시드

EtOH 에탄올

Et₂0 디에틸 에테르

EtOAc 에틸 아세테이트

IPA 이소프로필 알콜

MeOH 메탄올

MTBE 메틸 tert-부틸 에테르

MEK 메틸 에틸 케톤

THF 테트라히드로푸란

제조예

하기 개시된 모든 제조예는, 달리 언급한 경우를 제외하고는 플루바스타틴 나트륨 B형에서 실시하였다.

플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV의 제조예

실시예 1

플루바스타틴 나트륨 (3.0 g)을 19 시간 동안 환류 온도에서 톨루엔 (60 ㎖)과 헥산 (60 ㎖)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, 헥산 (2 x 10 ㎖)으로 세척하고, 진공 오븐에서 22 시간 동안 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV 1.2 g(39%)을 얻었다.

실시예 2

플루바스타틴 메틸 에스테르 (3.0 g)를 물 (0.75 ㎖) 및 에탄올 (7.5 ㎖) 중 NaOH (1 당량) 용액에 첨가하였다. 출발 물질이 HPLC로 더 이상 검출되지 않을 때까지 혼합물을 가열 환류시키고 교반하였다. 이어서, MTBE 58 ㎖를 1.5 시간 동안 용액에 적하하였다. 용액이 탁해졌다. 혼합물을 실온으로 서서히 냉각하고 밤새 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, MTBE (50 ㎖)로 세척하고 24 시간 동안 진공 오븐 중에 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 XIV형 2.21 g (72.3%)을 얻었다.

실시예 3

플루바스타틴 메틸 에스테르 (2.0 g)를 에탄올 (15 ㎖) 중 NaOH (1 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1.75 시간 동안 약 70℃에서 교반한 후, HPLC에 의해 출발 물질이 더 이상 검출되지 않았다. MTBE 40 ㎖를 용액에 적하하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 냉각하고 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하지 않고 MTBE 100 ㎖를 더 첨가하고, 혼합물을 1주일간 교반하였다. 생성물을 질소 하에 여과로 분리하고 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 XIV형 1.45 g (71.2%)을 얻었다.

실시예 4

플루바스타틴 메틸 에스테르 (2.0 g)를 프로판-2-올 (15 ㎖) 중 NaOH (1 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 약 70℃에서 교반한 후, HPLC에 의해 출발 물질이 더 이상 검출되지 않았다. 그 다음, 아세토니트릴 (40 ㎖)을 혼합물에 적하하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 냉각하고 밤새 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, 아세토니트릴 (50 ㎖)로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 XIV형 1.54 g (75.5%)을 얻었다.

실시예 5

플루바스타틴 메틸 에스테르 (3.0 g)를 물 (0.75 ㎖) 및 프로판-2-올 (7.5 ㎖) 중 NaOH (1 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고 프로판- 2-올 1 ㎖를 첨가하였다. 2 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. MTBE (60 ㎖)를 20분 동안 용액에 적하하고, 생성된 혼합물을 1.5 시간 더 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, MTBE로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 XIV형 1.9 g (62%)을 얻었다.

실시예 6

플루바스타틴 나트륨 (3.0 g)을 환류 온도에서 프로판-2-올 (50 ㎖)과 물 (5 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. MTBE(50 ㎖)를 적하하고 혼합물을 1/2 시간동안 환류 온도에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 16 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 또 다른 부분의 MTBE (50 ㎖)를 첨가하여 추가로 침전시켰다. 5 시간 후에, 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, MTBE (2 x 10 ㎖)로 세척하고 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 XIV형 (1.4 g, 48%)을 얻었다.

실시예 7

플루바스타틴 나트륨 (30.0 g)을 환류 온도에서 프로판-2-올 (500 ㎖)과 물 (50 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 얻은 용액을 1.5 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고 16 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, 프로판-2-올 (2 x 100 ㎖)로 세척하고 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 XIV형 (14.8 g, 49%)을 얻었다.

실시예 8

플루바스타틴 나트륨 (3.0 g)을 환류 온도에서 프로판-1-올 (30 ㎖)과 물 (3 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. MTBE (60 ㎖)를 적하하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, MTBE (2 x 15 ㎖)로 세척하고 20 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 XIV형 (2.2 g, 74%)을 얻었다.

실시예 9

플루바스타틴 나트륨 (4.0 g)을 환류 온도에서 THF (20 ㎖)와 물(1 ㎖)의 혼 합물 중에 용해시켰다. MTBE (40 ㎖)를 적하하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, MTBE (2 x 20 ㎖)로 세척하고 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 XIV형 (1.9 g, 47%)을 얻었다.

실시예 10

플루바스타틴 나트륨 (4.0 g)을 환류 온도에서 THF (20 ㎖)와 물 (1 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 디클로로메탄 (40 ㎖)을 적하하고, 혼합물을 40분 동안 환류 온도에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, 디클로로메탄 (2 x 20 ㎖)으로 세척하고 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 XIV형 (3.8 g, 94%)을 얻었다.

실시예 11

플루바스타틴 나트륨(4.0 g)을 환류 온도에서 THF (20 ㎖)와 물(1 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 헥산 (40 ㎖)을 적하하고, 혼합물을 40분 동안 환류 온도에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고 4 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, 디클로로메탄 (2 x 20 ㎖)으로 세척하고 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 XIV형 (2.6 g, 66%)을 얻었다.

실시예 12

250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 플루바스타틴 (20.0 g, 47 mmole), 물(60 ㎖) 및 에탄올 (100 ㎖)과 NaOH (1.94 g)를 투입하였다. 혼합물이 투명해졌고, 원료가 HPLC에 의해 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 용액을 여과하고, EtOH를 증류시켰다. 물 (157 ㎖)을 슬러리 혼합물에 첨가하고, EtOAc (2 x 1OO ㎖)로 추출하였다. 투명한 용액을 6 부분으로 나누었다.

실시예 13

실시예 12에 개시된 바와 같이 제조한 플루바스타틴 나트륨 용액(42 ㎖)을, 물의 부피가 약 1.5 ㎖가 될 때까지 농축시킨 다음, IPA (68 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, IPA (20 ㎖)로 세척하고 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 XIV형 1.12 g (약 33%)을 얻었다.

실시예 14

실시예 12에 개시된 바와 같이 제조한 플루바스타틴 나트륨 용액 (42 ㎖)을, 물의 부피가 약 1.8 ㎖가 될 때까지 농축시킨 다음, 아세토니트릴 (68 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 17.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, 아세토니트릴 (68 ㎖)로 세척하고 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV 2.18 g (약 64%)을 얻었다(B형: 검출가능하지 않음)

실시예 15

실시예 12에 개시된 바와 같이 제조한 플루바스타틴 나트륨 용액 (42 ㎖)을, 물의 부피가 약 0.8 ㎖가 될 때까지 농축시킨 다음, 아세토니트릴 (68 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 24.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, 아세토니트릴 (68 ㎖)로 세척하고 22 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV 2.65 g (약 78%)을 얻었다.

실시예 16

아세토니트릴 (30 ㎖) 및 염수 (15 ㎖)를 실시예 12에 개시된 바와 같이 제조한 플루바스타틴 나트륨 용액 (30 ㎖)에 첨가하였다. 상을 분리하고, 염수 (15 ㎖)로 유기상을 추출한 다음, 밤새 실온에서 교반된 유기상에 아세토니트릴(30 ㎖)을 첨가하였다. 질소 하에 여과하여 생성물을 분리하고, 아세토니트릴 (30 ㎖)로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV 1.99 g (약 80%)을 얻었다(+NaCl 잔류물).

실시예 17

EtOAc (32 ㎖) 및 염수 (16 ㎖)를 실시예 12에 개시된 바와 같이 제조한 플루바스타틴 나트륨 용액(32 ㎖은 약 3 g의 플루바스타틴 나트륨을 포함함)에 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수 (1O ㎖)로 추출한 다음 EtOAc (32 ㎖)를 밤새 실온에서 교반한 유기상에 첨가하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, EtOAc (90 ㎖)로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV 2.43 g (약 80%)을 얻었다(+NaCl 잔류물).

실시예 18

250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 플루바스타틴 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 6.4 mmole), 물(27 ㎖), THF (7.5 ㎖) 및 NaOH (0.29g)를 투입하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음 THF (2.5 ㎖)를 첨가하였다. 0.5 시간이 더 지난 후에 THF (2.5 ㎖)를 다시 첨가하여 용액이 투명해졌다. 용액을 5시간 더 교반한 다음 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 투명한 용액을 2 부분으로 나누었다.

실시예 19

실시예 18에 개시된 바와 같이 제조한 플루바스타틴 나트륨 용액을, 중량이 1.51 g이 될 때까지 농축시킨 다음 아세토니트릴 (30 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 질소류 하에 여과로 생성물을 분리하고, 아세토니트릴로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV 0.56 g (약 40%)을 얻었다.

실시예 20

실시예 18에 개시된 바와 같이 제조한 플루바스타틴 나트륨 용액을, 중량이 1.5 g이 될 때까지 농축시키고, 아세톤 (30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 질소류 하에 여과로 생성물을 분리하고, 아세톤으로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV 1 g (약 72%)을 얻었다.

플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIII의 제조

실시예 21

50 ㎖ 플라스크에 플루바스타틴 나트륨 결정형 VI (1.33 g) 및 물 (2.3 ㎖)을 넣었다. 혼합물을 용해를 위해 가열 환류시키고 아세토니트릴 (23 ㎖)을 첨가하 였다. 2 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 밤새 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, 아세토니트릴 (20 ㎖)로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIII 1.09 g(82%)을 얻었다(B형: 검출가능하지 않음).

실시예 22

100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 플루바스타틴 메틸 에스테르(5.0 g, 11.8 mmole), 물 (15 ㎖), EtOH (25 ㎖) 및 NaOH (0.49 g)를 투입하였다. 혼합물이 투명해지고 4.5 시간 동안 교반하였다. EtOH를 증발시키고, 물을 (10 부피로) 첨가하고 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 수성상을 증발시킨 다음, 아세토니트릴 (70 ㎖)을 첨가하고, 밤새 실온에서 혼합물을 교반하였다. 질소류 하에 여과로 생성물을 분리하고, 아세토니트릴 (20 ㎖)로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIII 3.31 g (65%)을 얻었다.

실시예 23

100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 플루바스타틴 나트륨 (NaCl 잔류물을 포함하는 결정형 XIV, 1.5 g), 프로판-2-올 (25 ㎖) 및 물 (2.5 ㎖)을 넣었다. 혼합물을 3.3 시간(투명해짐) 동안 가열 환류시킨 다음 실온으로 냉각하고 22 시간 동안 교반하였다. 질소류 하에 생성물을 여과로 분리하고, 프로판-2-올 (20 ㎖)로 세척하고, 22 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIII 0.75 g (약 50%)을 얻었다.

실시예 24

1 ℓ 반응기에 플루바스타틴 tert-부틸 에스테르 (70 g, 0.15 mole), 물 (576 ㎖), THF (280 ㎖) 및 NaOH (6 g)를 넣었다. 2 시간 후에, THF (35 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 9.5 시간 더 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 수성상을 증류시키고 아세토니트릴 (1050 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 질소류 하에 여과로 생성물을 분리하고, 아세토니트릴로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIII 50.4 g (77.6%)을 얻었다(수분 함량: KF에 의해 5.9 중량%, TGA에 의한 LOD 6.0 중량%).

실시예 25

100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 플루바스타틴 메틸 에스테르 (5 g, 11.7 mmole), 물 (45 ㎖), THF (12.5 ㎖) 및 NaOH (0.48 g)를 투입하였다. 용액을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 추출하고 여과하였다. 수성상을 증류시키고 아세토니트릴 (100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 질소류 하에 여과로 생성물을 분리하고, 아세토니트릴 (15 ㎖)로 세척하고 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIII 4.16 g (82%)을 얻었다.

실시예 26

프로판-2-올 (501 ㎖)과 물 (51 ㎖)의 혼합물 중 플루바스타틴 나트륨 결정형 B (30.0 g)의 현탁액을 16 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 21.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시킨 후에 소량의 고 체를 여과시켜 분리하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIV (4.0, 12.8, 19.0, 19.9 및 25.8 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴) (4.7 g)를 얻었다. 모액을 실온에서 2개월 동안 정치시켰다. 그 다음 질소류 하에서 침전물을 여과하고, 프로판-2-올 (2 x 25 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐에서 24 시간 동안 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIII 16.2 g을 얻었다.

실시예 27

100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 플루바스타틴 메틸 에스테르 (5.0 g, 11.8 mmole), 물 (15 ㎖), EtOH (25 ㎖) 및 NaOH (0.49 g)를 투입하였다. 혼합물이 투명해졌고, 4.5 시간 동안 교반하였다. EtOH를 증발시키고, 물을 (10 부피까지) 첨가하고 EtOAc (2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 수성상을 증발시킨 다음 아세토니트릴 (70 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 질소류 하에 여과로 생성물을 분리하고, 아세토니트릴 (20 ㎖)로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIII 3.31 g (65%)을 얻었다.

실시예 28

100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 플루바스타틴 t-부틸 에스테르 (4 g, 8.57 mmole) 및 MeOH (24 ㎖)를 투입하였다. 물 (2 ㎖) 중 NaOH (0.35g)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 35℃에서 교반한 다음 물 (10 ㎖)을 첨가하였다. 24 시간 후에, MeOH를 증발시키고, 물 (32 ㎖)을 첨가하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 수성층이 약 4 ㎖의 물을 포함할 때까지 증발시켰다. 이어서, 아세토니트릴 (60 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 밤새 혼합물을 교반하였다. 질소류 하에 여과로 생성물을 분리하 고, 아세토니트릴로 세척하고, 20 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIII 3.0 g(81%)을 얻었다.

플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIX의 제조

실시예 29

250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 플루바스타틴 tert-부틸 에스테르 (8.0 g, 17 mmole), 물(64 ㎖), EtOH(160 ㎖) 및 NaOH (0.7 g)를 투입하였다. 혼합물을 43 시간 동안 교반한 다음 EtOH를 증발시켰다. 물 (53 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 35 ㎖)로 추출하였다. 수용액을 증발시켜 18 g을 얻고 ACN (120 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, ACN (20 ㎖)으로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIX 4.43 g (60%)을 얻었다.

실시예 30

100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 플루바스타틴 tert-부틸 에스테르 (2. 0g, 4.28 mmole), EtOH (20 ㎖) 및 NaOH (0.18 g)를 투입하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 2.25 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOH를 증발시켰다. 물의 부피를 8 부피로 하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 수용액을 증발시켜 4.22 g을 얻고 ACN (30 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1주일간 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, ACN (20 ㎖)으로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXIX 1.15 g(62%)을 얻었다.

플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXX의 제조

실시예 31

250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 플루바스타틴 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 8.56 mmole), NaOH (0.35 g), 물 (48 ㎖) 및 EtOH (120 ㎖)를 투입하였는데, 이는 투명한 용액이 얻어질 때까지 점차로 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 다음 EtOH를 증발시켰다. 물의 부피를 8 부피로 하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 수용액을 증발시켜 6.07 g을 얻고 ACN (60 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 용액을 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, ACN (20 ㎖)으로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXX 2.86 g (77.1 %)을 얻었다.

XRD 패턴에 있어서 12.4 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV의 제조

실시예 32

100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 물 (2 ㎖) 중 플루바스타틴 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 8.56 mmole), MeOH (24 ㎖) 및 NaOH (0.35 g)를 투입하였다. 혼합물을 35℃로 가열하였다. 2 시간 후에, 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 4.5 시간 더 교반한 뒤 MeOH를 증발시켰다. 물의 부피를 8 부피로 하고, 혼합물을 EtOAc (24 ㎖)로 추출하였다. 수용액을 증발시켜 약 1 부피의 물을 포함하도록 하고 ACN (60 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, ACN (15 ㎖)으로 세척하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조 시켜 XRD 패턴에 있어서 12.4 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV 3.18 g (85.7%)을 얻었다.

실시예 33

100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 물 (2 ㎖) 중 플루바스타틴 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 8.56 mmole), MeOH (24 ㎖) 및 NaOH (0.31 g)를 투입하였다. 혼합물을 35℃로 가열하고 4.5 시간 동안 교반한 다음 물 (10 ㎖)을 첨가하고 MeOH를 증발시켰다. 물의 부피를 8 부피로 하고, 혼합물을 EtOAc (25 ㎖)로 추출하였다. 수용액을 증발시켜 약 1 부피의 물을 포함하도록 하고 ACN (60 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 하에 여과시켜 분리하고, ACN으로 세척하고, 진공 오븐에서 24 시간 동안 40℃에서 세척하여 XRD 패턴에 있어서 12.4 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV 1.06 g (28.6%)을 얻었다.

플루바스타틴 나트륨 결정형 LXXXVII의 제조

실시예 34

기계적 교반기 및 온도계가 구비된 1ℓ 반응기에 플루바스타틴 디올 tert-부틸 에스테르 40 g 및 MeOH 240 ㎖를 투입하였다. 물 20 ㎖에 용해시킨 3.54 g의 NaOH를 첨가하고, 혼합물을 35℃로 가열하였다. 1 시간 후에, 용액이 투명해지고, 물 100 ㎖를 첨가하였다. 4 시간 동안 혼합하면서 반응 용액을 35℃에서 유지하였다. 진공하 40℃에서 MeOH를 증류시키고, 물 (230 ㎖)을 첨가하여 부피를 1 g의 플루바스타틴 디올 tert-부틸 에스테르에 대해 8 부피로 하였다. 수성 혼합물을 240 ㎖ MTBE로 추출하였다. 진공 여과시킨 후에, 물을 60℃의 진공에서 증류시켰다. ACN (120 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 격렬히 교반하여 최대 용해도를 얻었다. 투명한 용액 중의 물의 양은 칼 피셔법으로 측정하여 1.6 부피인 것으로 계산되었으며, 이어서 680 ㎖의 ACN을 첨가하였다. 밤새 혼합하면서 반응 용액을 25℃에서 유지하였다. N₂ 흐름 하에 진공 여과로 생성물을 분리하고 ACN (100 ㎖)으로 세척하고 (결정형 LXXXVII), 25 시간 동안 40℃의 진공 오븐에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 XIV 29.2 g (78.8%)을 얻었다.

실시예 35

플루바스타틴 디올 tert-부틸 에스테르(80 g), 메탄올 (480 ㎖), 47% NaOH 용액 (14.87 g) 및 물 (32.1 ㎖)을 교반 반응기에 첨가하고, 35℃로 가열하였다. 용액이 투명해지면(~1 시간), 추가의 물 (80 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 2 시간 더 35℃에서 교반하였다. 메탄올을 60 mmHg 및 40℃의 잭킷 온도에서 진공 증류로 증류하였다. 증류가 끝난 후에, 용해될 때까지 ACN (240 ㎖) 및 물 (54 ㎖)을 첨가하였다. ACN (680 ㎖)을 25℃에서 용액의 1/2(193 g)에 첨가하였다. ACN 첨가 과정에서 생성물이 침전되었다. 혼합물을 추가의 12 시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 진공에서 여과하고, 습윤 생성물을 ACN (120 ㎖)으로 세척하였다. 습윤 생성물에 대한 XRD 검출 결과 LXXXVII형 (B형: 검출가능하지 않음)이었다. 습윤 생성물을 40℃의 진공 오븐에서 12∼15 시간 동안 건조하였다. 건조 생성물의 XRD 검출 결과는 XIV형이었다.

실시예 36

플루바스타틴 디올 tert-부틸 에스테르 (40 g), 메탄올 (240 ㎖), 47% NaOH 용액 (7.44 g) 및 물 (16.1 ㎖)을 교반형 반응기에 첨가하고 35℃로 가열하였다. 용액이 투명해지면(~1 시간), 추가의 물 (40 ㎖)을 첨가하였다. 추가의 2 시간 동안 용액을 35℃에서 교반하였다. 메탄올을 60 mmHg 및 40℃의 잭킷 온도에서 진공 증류로 증류하였다. 증류가 끝나면, 용해될 때까지 ACN (120 ㎖) 및 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. ACN (680 ㎖)을 25℃에서 다시 용액에 첨가하였다. ACN 첨가 과정에서 생성물이 침전되었다. 혼합물을 12시간 더 25℃에서 교반한 다음, 진공에서 여과시키고, 습윤 생성물을 ACN (120 ㎖)으로 세척하였다. 습윤 생성물의 XRD 검출 결과는 LXXXVII형이었다. 습윤 생성물을 40℃의 진공 오븐에서 12∼15 시간 동안 건조하였다. 건조 생성물에 대한 XRD 검출 결과는 XIV형이었다.

실시예 37

플루바스타틴 디올 tert-부틸 에스테르 500 g 및 메탄올 3000 ㎖를 10 ℓ 반응기에 첨가하고 실온에서 교반하였다. 100% NaOH 45.5 g 및 물 250 ㎖의 용액을 첨가하였다. 잭킷 온도를 40℃로 설정하여 혼합물을 35∼36℃로 가열하였다. 혼합물이 투명한 용액이 되었다(~60 분). KF 결과에 따르면, 용액은 2.7 부피의 물(플루바스타틴 디올 tert-부틸 에스테르 1 g당)을 포함하였다. 1250 ㎖의 물을 첨가하였다. 90분 후에 HPLC로 반응 종료를 결정하였다. 메탄올을 잭킷에서 < 60 mmHg 진공 하에 40℃에서 증류시켰다. 물 2680 ㎖를 첨가하고 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 오전에, MTBE 3000 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가열 하고, 20분 동안 교반하였다. 상 분리를 위해 교반을 중단하였다. 물을 제거하기 위해 60℃ 및 < 60 mmHg 진공에서 수성상을 증류시켰다. ACN 1500 ㎖를 25℃에서 첨가하고, 혼합물은 투명한 용액이 되었다. ACN 1500 ㎖를 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 25℃에서 교반하였다(~16 h). ACN 첨가 과정에서 침전이 일어났다. 생성물을 흡인 여과하고, ACN 1500 ㎖로 세척하였다. 습윤 생성물 610 g을 얻었다(XRD에 의해 형태 87인 것으로 검출, RL-4197/3 샘플). 습윤 생성물을 40℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조하였다. 건조 생성물 380 g을 얻었다(XRD에 의해 XIV형으로 검출됨, RL-4197/4 샘플).

플루바스타틴 나트륨 결정형 B의 제조

실시예 38

플루바스타틴 메틸 에스테르 (3.0 g)를 물 (0.75 ㎖) 및 메탄올 (7.5 ㎖) 중 NaOH (1 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 그 후, HPLC에 의해 원료가 관찰되지 않았다. MTBE(58 ㎖)를 2 시간 동안 용액에 적하하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각하고, 밤새 교반하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, MTBE(50 ㎖)로 세척하고, 24 시간 동안 50℃의 진공에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 B형 2.78 g(91.3%)을 얻었다.

플루바스타틴 나트륨 결정형 IV의 제조

실시예 39

플루바스타틴 나트륨 (3.0 g)을 환류 온도에서 테트라히드로푸란 (THF) (50 ㎖)에 용해시켰다. 클로로포름 (50 ㎖)을 환류 온도에서 적하하고, 생성되는 혼합 물을 이 온도에서 40분간 교반하였다. 환류 과정에서 침전물을 얻었다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 질소 하에 여과로 생성물을 분리하고, 클로로포름 (2 x 20 ㎖)으로 세척하고 진공 오븐에서 19 시간 동안 50℃에서 건조하여 플루바스타틴 나트륨 결정형 IV 2.7 g(89%)을 얻었다.

도 1은 플루바스타틴 나트륨 XIV형의 분말 X선 회절도를 도시한다.

도 2는 플루바스타틴 나트륨 XIV의 DSC 써모그램을 도시한다.

도 3은 4000 ∼ 400 cm^-1에서 주사된 플루바스타틴 나트륨 XIV형의 IR 스펙트럼을 도시한 것으로서, 도 3a는 4000 ∼ 1500 cm^-1 영역의 스펙트럼을 확대한 것이고, 도 3b는 1500 ∼ 400 cm^-1 영역의 스펙트럼을 확대한 것이다.

도 4는 12.4 ±0.2°2θ에서 추가의 피크를 나타내는, 플루바스타틴 나트륨 XIV형의 분말 X선 회절도를 도시한다.

도 5는 플루바스타틴 나트륨 LXXIII형의 분말 X선 회절도를 도시한다.

도 6은 플루바스타틴 나트륨 LXXIX형의 분말 X선 회절도를 도시한다.

도 7은 플루바스타틴 나트륨 LXXX형의 분말 X선 회절도를 도시한다.

도 8은 플루바스타틴 나트륨 LXXXVII형의 분말 X선 회절도를 도시한다.

Claims

3.5, 12.5, 17.7, 19.7, 21.4 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨 결정형(LXXXVII형).
제1항에 있어서, 7.1, 10.7, 18.3, 19.1, 25.5 ±0.2°2θ에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 결정형.
제2항에 있어서, 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항의 플루바스타틴 나트륨 결정형을 제조하는 방법으로서,

a) 물과 메탄올의 혼합물 중에서 나트륨 베이스 촉매로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해시키는 단계,

b) 혼합물로부터 메탄올을 증발시키는 단계,

c) 물을 수-비혼화성 추출 용매와 접촉시키는 단계,

d) 물을 증발시켜 잔류물을 남기는 단계,

e) 잔류물을 아세토니트릴과 접촉시키는 단계, 및

f) 결정질 플루바스타틴 나트륨을 회수하는 단계

를 포함하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항의 플루바스타틴 나트륨 결정형을 제조하는 방법으로서,

a) 물과 메탄올의 혼합물 중에서 나트륨 베이스 촉매로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해시키는 단계,

b) 혼합물로부터 메탄올을 증발시키는 단계,

c) 혼합물을 아세토니트릴과 접촉시키는 단계, 및

d) 결정질 플루바스타틴 나트륨을 회수하는 단계

를 포함하는 방법.
3.5, 12.5, 17.7, 19.7, 21.4 ±0.2°2θ에서의 피크 및 7.1, 10.7, 18.3, 19.1, 25.5 ±0.2°2θ에서의 다른 피크를 가지는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 플루바스타틴(LXXXVII형)을 제조하는 방법으로서,

a) 플루바스타틴 디올 tert-부틸 에스테르, 메탄올, NaOH 및 물의 혼합물을 가열하여 용액을 얻는 단계,

b) tert-부틸 에스테르 1 g당 물 약 1 ㎖ 이상을 유지하면서 용액으로부터 메탄올을 증발시키는 단계,

c) 아세토니트릴과 선택적으로 물을 첨가하는 단계[이러한 첨가 후에 용액이 존재함], 및

d) 플루바스타틴 LXXXVII형을 침전물로서 회수하는 단계

를 포함하는 방법.
제6항의 플루바스타틴을 건조시키는 단계를 포함하는, 3.8, 11.1, 12.9, 17.8 및 21.7 ±0.2°2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨(XIV형)을 제조하는 방법.
제6항에 있어서, 건조 단계는 약 100 mmHg 이하의 압력 및 약 30℃∼약 60℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.
제8항에 있어서, 온도가 약 40℃인 방법.
제8항에 있어서, 온도가 약 50℃인 방법.
제8항의 방법으로 제조한 플루바스타틴 나트륨.
제1항의 플루바스타틴 나트륨 결정형 유효량과 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제12항의 약학 조성물로 제조한 약학 제형.
제12항에 있어서, 고콜레스테롤혈증 또는 고지혈증을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 것인 약학 조성물.