ES2317201T3 - Nuevas 5-acil-indolinonas que contienen arilo, obtencion de las mismas y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents

Nuevas 5-acil-indolinonas que contienen arilo, obtencion de las mismas y su utilizacion como medicamentos. Download PDF

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Gerald Jurgen Roth
Jorg Kley
Stefan Hoerer
Ingo Uphues
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Abstract

Compuestos de la fórmula general ** ver fórmula** en la que R 1 es un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, o un grupo arilo eventualmente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo, entendiéndose por grupo arilo un grupo fenilo o naftilo, R 2 es un grupo alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones provisto de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, S y O, eventualmente sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, ciano, amino, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, tanto los heteroátomos como los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi, un grupo fenilo, con el que está fusionado otro anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones, que tiene de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, S y O, dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y dicho biciclo puede estar sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, ciano, amino, alquilo C 1-3 o alcoxi C 1-3 y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o un grupo fenilo, que puede estar sustituido por de uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por de uno a tres restos alquilo C1-3, nitro, ciano, amino, di(alquil C1-3)-amino, di(alquil C1-3)-carbonilamino, fenilcarbonilamino, (alquil C 1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, trifluormetilo, (alquil C 1-3)-sulfonilo, carboxi, alcoxi C 1-3, (di(alquil C 1-3)-amino-alquiloxi C 1-3, (alcoxi C 1-3)-carbonilo, (alquil C 1-3)-aminocarbonilo, hidroxi-carbonil-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-3)-carbonil-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, di(alquilo C1-3)-amino-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)-amino-carbonil-alcoxi C1-3, (alquil C1-3)-amino-carbonil-alcoxi C1-3, carboxi-alcoxi C1-3, (alquiloxi C1-3)-carbonil-alcoxi C1-3, carboxi-alquilo C1-3, (alcoxi C1-3)-carbonil-alquilo C1-3, (alcoxi C1-3)-carbonilamino-alquilo C 1-3, amino-alquilo C 1-3, di(alquil C 1-3)-amino-alquilo C 1-3, (alquil C 1-3)-carbonilamino-alquilo C 1-3, ftalimido, pirrolilo o mono- o di(alquil C 1-3)-pirrolilo, los sustituyentes son iguales o diferentes y R 3 es un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo recién definido, que puede estar mono-, di- o tri-sustituido por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, por un resto ciano, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-3, (alcoxi C1-3)-carbonilo o di(alquil C1-3)-amino-alcoxi C1-3, por un grupo alquilo C 1-3 que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo, (alcoxi C 1-3)-carbonilo o heteroarilo, por un grupo alquilo C1-3 que puede estar sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7 eslabones, sobre dicho resto cicloalquilenimino puede estar fusionado un anillo bencénico a través de dos átomos de carbono contiguos, por un grupo amino-alquilo C1-3, que sobre el átomo de nitrógeno puede estar sustituido por uno o dos restos alquilo C1-3, fenil-alquilo C1-3 o (alcoxi C1-4)-carbonilo, los sustituyentes son iguales o diferentes, por un grupo (alquil C 1-3)-carbonil-amino, que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C 1-3 o un resto alquilo C 2-3 sustituido en un extremo por un resto di(alquil C 1-3)-amino y en la parte alquilo por un resto di(alquil C1-3)-amino, piperazinilo o 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, por un grupo (alquil C2-3)-aminocarbonilo sustituido en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil C1-3)amino, que además puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C1-3, o por un grupo heteroarilo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, los grupos alquilo recién mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.

Description

Nuevas 5-acilindolinonas que contienen arilo, obtención de las mismas y su utilización como medicamentos.
Son objeto de la presente invención nuevas 5-acilindolinonas que contienen arilo de la fórmula general
1
sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que poseen propiedades farmacológicamente valiosas, por ejemplo un efecto inhibidor de las proteína-quinasas, en especial un efecto inhibidor de la actividad de la glucógeno-sintasa-quinasa (GSK-3), su obtención, su utilización para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados patológicos que están asociados con una actividad alterada de la GSK-3, en especial la diabetes mellitus de tipo I y de tipo II, los trastornos asociados con la diabetes, por ejemplo las enfermedades neurológicas degenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, el ataque de apoplejía, las lesiones neurotraumáticas, los trastornos bipolares, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente compatibles del mismo así como los procedimientos para su obtención. Como estado de la técnica más reciente véase p. ej. WO 02/50079.
En la anterior fórmula I, los símbolos significan:
R^{1} es un grupo alquilo C_{1-5} lineal o ramificado, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, o
un grupo arilo eventualmente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo,
entendiéndose por grupo arilo un grupo fenilo o naftilo,
R^{2} es un grupo alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7},
un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones provisto de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, S y O, eventualmente sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, tanto los heteroátomos como los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi,
un grupo fenilo, con el que está fusionado otro anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones, que tiene de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, S y O, dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y dicho biciclo puede estar sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido por de uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por de uno a tres restos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino, di(alquil C_{1-3})-amino, di(alquil C_{1-3})-carbonilamino, fenilcarbonilamino, (alquil C_{1-3})-sulfonilamino, arilsulfonilamino, trifluormetilo, (alquil C_{1-3})-sulfonilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}, (di(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo, (alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, hidroxi-carbonil-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, (alcoxi C_{1-3})-carbonil-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di(alquilo C_{1-3})-amino-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di(alquil C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alcoxi C_{1-3}, (alquiloxi C_{1-3})-carbonil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonil-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3}, di(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, ftalimido, pirrolilo o mono- o di(alquil C_{1-3})-pirrolilo, los sustituyentes son iguales o diferentes y
R^{3} es un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo recién definido, que puede estar mono-, di- o tri-sustituido
por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
por un resto ciano, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo o di(alquil C_{1-3})-amino-alcoxi C_{1-3},
por un grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo o heteroarilo,
por un grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7 eslabones, sobre dicho resto cicloalquilenimino puede estar fusionado un anillo bencénico a través de dos átomos de carbono contiguos,
por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, que sobre el átomo de nitrógeno puede estar sustituido por uno o dos restos alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, los sustituyentes son iguales o diferentes,
por un grupo (alquil C_{1-3})-carbonil-amino, que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C_{1-3} o un resto alquilo C_{2-3} sustituido en un extremo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino y en la parte alquilo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino, piperazinilo o 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-ilo,
por un grupo (alquil C_{2-3})-aminocarbonilo sustituido en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino, que además puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C_{1-3},
o por un grupo heteroarilo,
los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
los grupos alquilo recién mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se mencione otra cosa, se entiende por un grupo heteroarilo de 5 eslabones a un grupo furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo o tiadiazolilo, por un grupo heteroarilo de 6 eslabones a un grupo piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo.
A menos que se indique otra cosa, se entiende por un grupo arilo a un grupo fenilo o naftilo; es preferido el grupo fenilo.
Son preferidos aquellos compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente y
R^{1} significa un resto metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-pentilo, trifluormetilo o fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{1} es un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-pentilo o fenilo,
R^{2} es un grupo alquilo C_{1-7},
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por uno o dos restos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino, (alquil C_{1-3})-carbonilamino, fenilcarbonilamino, (alquil C_{1-3})-sulfonilamino, trifluormetilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}, di(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo, (alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, hidroxicarbonil-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, (alcoxi C_{1-3})-carbonil-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di(alquilo C_{1-3})-amino-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, carboxi-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino-_{C1-3}-alquilo o (alquil C_{1-3})-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} es un grupo fenilo, que puede estar mono- o di-sustituido
por un átomo de flúor, cloro o bromo,
por un grupo ciano, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo o di(alquil C_{1-3})-amino-alcoxi C_{1-3},
por un grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo o imidazolilo,
por un grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7 eslabones, sobre dicho resto cicloalquilenimino puede estar fusionado un anillo bencénico a través de dos átomos de carbono contiguos,
por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos restos alquilo C_{1-3}, bencilo o (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, los sustituyentes son iguales o diferentes,
por un grupo (alquil C_{1-3})-carbonil-amino, que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C_{1-3} o un resto alquilo C_{2-3} sustituido en un extremo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino y en la parte alquilo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino, piperazinilo o 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-ilo,
por un grupo (alquil C_{2-3})-aminocarbonilo sustituido en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino, que además puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C_{1-3},
o por un grupo imidazolilo,
los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Pero en especial aquellos compuestos en los que:
R^{1} significa un grupo metilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo, butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi, o
un grupo fenilo que puede estar sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo o por uno o dos restos alquilo C_{1-3}, ciano, alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3} o (alquil C_{1-3})-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} es un grupo fenilo, que puede estar monosustituido
por un átomo de flúor, cloro o bromo,
por un grupo ciano, carboxi, alcoxi C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})-carbonilo,
por un grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo o (alcoxi C_{1-3})-carbonilo,
por un grupo alquilo C_{1-3} que está sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7 eslabones,
por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, que sobre el átomo de nitrógeno puede estar sustituido por uno o dos restos alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, los sustituyentes son iguales o diferentes,
por un grupo (alquil C_{1-3})-carbonil-amino, que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C_{1-3} o un resto alquilo C_{2-3} sustituido en un extremo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino y en la parte alquilo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino o 4-(metil)-piperazin-1-ilo,
o por un grupo (alquil C_{2-3})-aminocarbonilo sustituido en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino, que además puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C_{1-3},
o bien disustituido por un resto hidroxi y un resto di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
los grupos alquilo recién mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
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Son muy especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{1} es un grupo metilo,
R^{2} es un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están unidos entre sí a través de un grupo metilenodioxi o etilenodioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido por uno o dos grupos metoxi, y
R^{3} es un grupo fenilo, está sustituido
por un grupo ciano o
por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, que sobre el átomo de nitrógeno puede estar sustituido por uno o dos restos alquilo C_{1-3}, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
los grupos alquilo recién mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
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Cabe mencionar en especial los siguientes compuestos la fórmula general I:
(a) 5-acetil-3-{[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-fenil-metilideno}-2-indolinona
2 
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(b) 5-acetil-3-{[4-(dimetilamino-metil)-fenilamino]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-6-il)-metilideno}-2-indolinona
3 
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(c) 5-acetil-3-{[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-(3-metoxi-fenil)-metilideno}-2-indolinona
4 
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(d) 5-acetil-3-{[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-(3,5-dimetoxi-fenil)-metilideno}-2-indolinona
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5 
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(e) 5-acetil-3-[(4-ciano-fenilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metilideno]-2-indolinona
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6 
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(f) 5-acetil-3-{[4-(etilaminometil)-fenilamino]-fenil-metilideno}-2-indolinona
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7 
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(g) 5-acetil-3-[1-(4-(dimetilaminometil)-fenilamino)-butilideno)-2-indolinona
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8 
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(h) 5-acetil-3-[1-(4-(dimetilaminometil)-fenilamino)-propilideno)-2-indolinona
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9 
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y sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
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Según la invención se obtienen los compuestos de la fórmula general I por procedimientos de por sí conocidos, por ejemplo por los procedimientos siguientes:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula general
10
en la que
R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la introducción,
R^{18} es un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama y
Z es un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, un resto hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, alquil-arilsulfonilo, trialquilsililoxi o aril-alcoxi, p. ej. un átomo de cloro o bromo, un grupo metoxi, etoxi, metanosulfonilo, toluenosulfonilo, trimetilsililoxi o benciloxi,
con una amina de la fórmula general
(III)R^{3}-NH_{2}
en la que R^{3} tiene el significado definido en la introducción, para ello los grupos hidroxi, amino o imino eventualmente existentes en los restos R^{2} y/o R^{3} podrán protegerse transitoriamente con grupos protectores adecuados;
y, si fuera necesario, la posterior eliminación del grupo protector empleado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o imino.
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Como grupo protector empleado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama se toma en consideración por ejemplo un grupo acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
La reacción se lleva a cabo de modo conveniente en un disolvente del tipo dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, cloruro de metileno o sus mezclas, eventualmente en presencia de una base inerte, a una temperatura comprendida entre 20 y 175ºC, una vez finalizada la reacción, el grupo protector puede eliminarse de nuevo.
Si, en compuesto de la fórmula general II, Z significa un átomo de halógeno, entonces la reacción se lleva a cabo con preferencia en presencia de una base inerte, a una temperatura entre 20 y 120ºC. Si, en un compuesto de la fórmula general II, Z significa un resto hidroxi, alcoxi o arilalcoxi, entonces la reacción se lleva a cabo con preferencia a una temperatura entre 20 y 200ºC.
La posterior eliminación del grupo protector, eventualmente necesaria, se realiza de modo conveniente por hidrólisis en un disolvente acuoso o alcohólico, p. ej. metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua, dioxano/agua, dimetilformamida/agua, metanol o etanol, en presencia de una base alcalina, por ejemplo el hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, a una temperatura entre 0 y 100ºC, con preferencia a una temperatura entre 10 y 50ºC y de modo ventajoso por transamidación con una base orgánica, por ejemplo el amoníaco, la butilamina, la dimetilamina o la piperidina, en un disolvente del tipo metanol, etanol, dimetilformamida y sus mezclas o en un exceso de la amina empleada, a una temperatura entre 0 y 100ºC, con preferencia a una temperatura entre 10 y 50ºC.
b) para la obtención de un compuesto de la fórmula I, que contenga un grupo aminocarbonilo: la reacción de un compuesto, que contiene un grupo carboxi, con la amina correspondiente para obtener el correspondiente compuesto aminocarbonilo;
c) para la obtención de un compuesto de la fórmula I, que contenga un grupo carbonilamino: la reacción de un compuesto, que contenga un grupo amino, con el correspondiente cloruro de ácido para obtener el correspondiente compuesto carbonilamino;
d) para la obtención de un compuesto de la fórmula I, que contenga un grupo aminometilo: la hidrogenación de un compuesto, que contenga un grupo ciano, para obtener el correspondiente derivado aminometilo;
e) para la obtención de un compuesto de la fórmula I, que contenga un grupo amino: la reducción de un compuesto, que contenga un grupo nitro.
A continuación pueden eliminarse los grupos protectores eventualmente empleados durante la reacción y/o pueden separarse los compuestos obtenidos de la fórmula general I en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o pueden convertirse los compuestos obtenidos de la fórmula I en sus sales, en especial para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles por reacción con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
Por otro lado, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, tal como se ha mencionado en la introducción, pueden separarse en sus enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden separarse en sus isómeros cis y trans y los compuestos, que tienen por lo menos un átomo de carbono ópticamente activo, pueden separarse en sus enantiómeros.
Por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas pueden separarse por cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, que se presentan en forma de racematos, pueden resolverse en sus antípodas ópticas por métodos de por sí conocidos (véase Allinger, N.L. y Eliel, E.L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) y los compuestos de la fórmula general I que tienen por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos pueden separarse, gracias a sus diferencias de propiedades físico-químicas, en sus diastereoisómeros por métodos de por sí conocidos, p. ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada, dichos diastereoisómeros, en caso de que se presenten en forma racémica, pueden separarse a continuación del modo ya indicado para obtener los enantiómeros.
La separación de los enantiómeros se realiza con preferencia por separación en columna a través de fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forme sales o derivados del compuesto racémico, p. ej. ésteres o amidas, en especial por reacción con ácidos y sus derivados activados o alcoholes y después por separación de la mezcla de sales o del derivado diastereómeros obtenidos de este modo, p. ej. en base a sus diferentes solubilidades, con lo cual a partir de las sales o del derivado diastereómeros puros se pueden liberar las antípodas libres por acción del medio apropiado. Los ácidos ópticamente activos más utilizados son p. ej. las formas D y L del ácido tartárico o del ácido dibenzoiltartárico, el ácido di-o-p-toluil-tartárico, el ácido málico, el ácido mandélico, el ácido alcanforsulfónico, el ácido glutámico, el ácido aspártico o el ácido quínico. Como alcohol ópticamente activo se toma en consideración por ejemplo el (+)- o (-)-mentol y como resto acilo ópticamente activo en amidas por ejemplo el (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además los compuestos obtenidos de la fórmula I pueden convertirse en sus sales, en especial para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos se toman en consideración para ello por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además los nuevos compuestos obtenidos de la fórmula I, en el caso de que estén provistos de un grupo carboxi, pueden convertirse después, si se desea, en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en especial para el uso farmacéutico en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases se toman en consideración por ejemplo el hidróxido sódico, el hidróxido potásico, la ciclohexilamina, la etanolamina, la dietanolamina y la trietanolamina.
Los compuestos de las fórmulas generales II y III empleados como materiales de partida son compuestos ya conocidos de la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por procedimientos conocidos de dicha bibliografía técnica (ver ejemplos de I a VII),
Tal como se ha mencionado en la introducción, los compuestos de la fórmula general I de la invención y sus sales fisiológicamente compatibles poseen propiedades farmacológicas valiosas, en especial un efecto inhibidor de la enzima GSK-3.
La glucógeno-sintasa-quinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina-quinasa que existe en dos isoformas, la GSK-3\alpha y GSK-3\beta. La GSK-3 fosforila e inactiva a la glucógeno-sintasa, una enzima clave para la regulación dependiente de la insulina de la síntesis del glucógeno (Embi y col., Eur. J. Biochem. 107, 519-527, 1980), pero "in vitro" también a un gran número de proteínas reguladoras más. Pertenecen a estas proteínas la proteína tau asociada al microtúbulo, el factor 2b de iniciación de la elongación (eIF2b), la \beta-catequina, la axina, la ATP-citrato-liasa, el factor 1 de choque térmico, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB y CEBP\alpha. Estos diversos sustratos implican un rol de la GSK-3 en muchos ámbitos del metabolismo celular, de la proliferación, de la diferenciación y del desarrollo.
La diabetes de tipo 2 se caracteriza por una resistencia a la insulina en diversos tejidos, por ejemplo los músculos esqueletales, el hígado y los tejidos adiposos y por una alteración en la secreción de insulina en el páncreas. El almacenaje de glucógeno en el hígado y en los músculos es de gran importancia para conservar el equilibrio de la glucosa. En la diabetes de tipo 2, la actividad de la glucógeno-sintasa es menor y por ello se reduce la velocidad de la síntesis del glucógeno. Se ha podido demostrar además que la GSK-3 se expresa en mayor grado en los músculos de diabéticos de tipo 2 y que por tanto una mayor actividad de la GSK-3 va acompañada de una menor proporción de síntesis de glucógeno (Nikoulina y col., Diabetes 49, 263-271, 2000). La inhibición de la actividad de la GSK-3 estimula a la glucógeno-sintasa, potenciando de este modo la síntesis de glucógeno y conduciendo en definitiva a una reducción del nivel de glucosa. La inhibición de la GSK-3 es, pues, importante desde el punto de vista terapéutico para el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2 así como de la neuropatía diabética.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza porque la proteína tau asociada al microtúbulo está presente en forma excesivamente fosforilada (Cohen & Frame, Nature Reviews: Molecular Cell Biology 2, 1-8, 2001). La GSK-3 fosforila muchos de los estos sitios de fosforilación de tau "in vitro", con lo cual se impide la fijación sobre los microtúbulos. Por ello, tau está disponible para un mayor ensamblaje de filamentos que, en la enfermedad de Alzheimer y en otras enfermedades neurológicas, es la base de la degeneración neuronal. Se ha podido demostrar que los inhibidores de la GSK-3, por ejemplo la insulina o el litio, provocan una desfosforilación parcial del tau en las células neuronales (Cross y col., J. Neurochem. 77, 94-102, 2001). Por consiguiente, la inhibición de la GSK-3 puede ser terapéuticamente relevante para el tratamiento de enfermedades neurológicas degenerativas, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de la actividad de la GSK-3 pueden ser útiles, pues, en sentido terapéutico y/o preventivo para una serie de enfermedades, en las que es útil la inhibición de la GSK-3, por ejemplo la diabetes y las enfermedades asociadas a la diabetes, las enfermedades neurodegenerativas crónicas y las demencias, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Parkinson, las enfermedades de Pick, la demencia con encefalopatía arteriosclerótica subcortical (SAE), la corea de Huntington, la esclerosis múltiple, las enfermedades infecciosas (meningoencefalitis, sífilis, abscesos cerebrales, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, SIDA), el complejo de demencia con corpúsculos de Lewy, las enfermedades neurotraumáticas, por ejemplo la apoplejía aguda, la esquizofrenia, la depresión maníaca, la hemorragia cerebral, la alopecia, la adiposidad, las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas, la hipertensión sanguínea, el síndrome PCO, el síndrome metabólico, la isquemia, el cáncer, la leucopenia, el síndrome de Down, las inflamaciones, la inmunodeficiencia.
Un nuevo estudio (Sato, N. y col., Nature Medicine 10, 55-63, 2004) pone de manifiesto que los inhibidores de la GSK-3 pueden conservar la pluripotencia de las células madres (germinales), lo cual facilitaría nuevas posibilidades de aplicación en el marco de las terapias regenerativas mediante células madres.
Determinación de la actividad de la GSK-3
El efecto de las sustancias en la actividad de la GSK-3 se ha estudiado con el siguiente método experimental, que se basa en la fosforilación de un péptido 26mero (YRRAAVPPSPSLSRHSSFHQpSEDEEE) de la glucógeno-sintasa, cuya secuencia presenta los sitios de fosforilación de la GSK-3 y cuya prefosforilación se indica con (pS).
Se disuelve la sustancia a ensayar en DMSO/agua. Se disuelve la GSK3\beta (Universidad de Dundee, GB) en MOPS 10 mM (ácido morfolinopropanosulfónico), EDTA 0,05 mM, Brij al 0,005%, glicerina al 2,5%, mercaptoetanol al 0,05%, pH = 7,0, se trata con ATP-[P^{33}] 10 \muM, péptido 26mero al 0,05% y se incuba a temperatura ambiente con la sustancia disuelta en Tris 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, mercaptoetanol del 0,1%, pH = 7,5. Se interrumpe la reacción con la adición de ácido fosfórico 75 mM. Se traslada la mezcla reaccionante a placas de filtro de fosfocelulosa (Millipore), se filtra hasta sequedad y se lava dos veces con ácido fosfórico 75 mM. Se determina la fosforilación por medición de la radiactividad en el filtro con un contador de centelleo (Topcount, Packard). La capacidad de una sustancia de inhibir la GSK-3 se determina comparando la señal de una mezcla reaccionante de diversas concentraciones de sustancia con la señal de la mezcla reaccionante sin sustancia. Los valores IC_{50} se calculan por análisis de regresión no lineal mediante el programa informático GraphPad de Prism Software.
Los valores IC_{50} típicos de las sustancias estudiadas se sitúan entre 0,0001 \muM y 1 \muM.
Determinación de la síntesis de glucógeno
Este ensayo sirve para analizar el efecto de las sustancias ensayadas en la síntesis de glucógeno en las células. Se siembran células de hepatoma C3A (ATCC) con una densidad de 100000 células/ml en placas de 96 hoyos y se cultivan hasta confluencia en forma de monocapa en el medio. Se quita el medio y se lavan las células varias veces con PBS y después se incuban a 37ºC durante 60 min con tampón KRBH (NaCl 134 mM, KCl 3,5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 0,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 10 mM, pH = 7,4) con BSA al 0,1% BSA y glucosa 0,5 mM. Se añaden la sustancia a ensayar y D-glucosa-[UC^{14}] 0,2 \muCi (Amersham) y se incuban las células en las mismas condiciones durante 60 min más. Se quita el tampón de incubación, se lavan las células varias veces con PBS frío y después se lisan con NaOH 1M a 37ºC durante 10 min y a temperatura ambiente durante 10 min. Se trasladan los lisados celulares a placas de filtro y el glucógeno incubado con etanol frío (del 70%) durante 2 h se precipita sobre hielo. Se lava el precipitado varias veces con etanol y se filtra a sequedad. Se determina el glucógeno sintetizado por medición de la radiactividad (de la glucosa C^{14} incorporada) de las placas de filtro con un contador de centelleo (Topcount, Packard).
La capacidad de una sustancia para estimular la síntesis del glucógeno se determina por comparación de la señal de una mezcla reaccionante de diversas concentraciones de sustancia con la señal de la mezcla reaccionante sin sustancia.
Ensayo oral de tolerancia a la glucosa
Se pesan ratones db/db (Janvier, Francia) de 7-9 semanas de edad y se extrae sangre de la punta de su cola. Esta sangre se emplea para la primera medición de la glucosa, en base a ella se reparten los animales en grupos aleatorios. La sustancia a ensayar se administra por vía oral o por vía i.p. en forma de suspensión en natrosol del 0,5%. 30 minutos después de la administración de la sustancia se administra a los animales por vía oral 2 g/kg de glucosa en un volumen de 0,1 ml/100 g de peso corporal en solución NaCl. A continuación se determina el contenido de glucosa con un glucómetro (Ultra One-Touch, Lifescan) de la sangre extraída de la cola en determinados intervalos temporales [30, 60, 120 y 180 minutos después de la administración oral de la glucosa].
Por ejemplo, el compuesto 1.051 produce un efecto notable en el ensayo oral de tolerancia a la glucosa.
Los compuestos obtenidos según la invención son bien tolerados, porque por ejemplo después de la administración oral de 10 mg/kg del compuesto del ejemplo 1.051 a las ratas no se observa ninguna alteración en la conducta de los animales.
Los compuestos de la invención pueden emplearse también en combinación con otros principios activos. Pertenecen a las sustancias terapéuticas idóneas para tal combinación p. ej. los antidiabéticos, por ejemplo la metformina, las sulfonilureas (p. ej. la glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), la nateglinida, repaglinida, tiazolidindiona (p. ej. rosiglitazona, pioglitazona), los agonistas de PPAR-gamma (p. ej. GI 262570) y los antagonistas de PPAR-gamma, los moduladores de PPAR-gamma/alfa (p. ej. KRP 297), los inhibidores de alfa-glucosidasa (p. ej. acarbosa, voglibosa), los inhibidores de DPP-IV, los antagonistas alfa-2, la insulina y los análogos de insulina, el GLP-1 y los análogos de GLP-1 (p. ej. exendina-4) o la amilina. También los inhibidores de SGLT2, como el T-1095, los inhibidores de la proteina-tirosina-fosfatasa 1, las sustancias que propician una producción desregulada de glucosa en el hígado, p. ej. los inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa o de la fructosa-1,6-bisfosfatasa, de la glucógeno-fosforilasa, los antagonistas de receptor de glucagón y los inhibidores de la fosfoenol-piruvato-carboxiquinasa, de la piruvato-deshidroquinasa, los reductores de niveles de lípidos, por ejemplo los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (p. ej. simvastatina, atorvastatina), los fibratos (p. ej. bezafibrato, fenofibrato), el ácido nicotínico y sus derivados, los alfa-agonistas del PPAR, del delta-agonistas del PPAR, los inhibidores del ACAT (p. ej. avasimiba) o los inhibidores de resorción del colesterol, por ejemplo la ezetimiba, las sustancias formadoras de ácidos biliares, por ejemplo la colestiramina, los inhibidores del transporte de ácidos biliares al íleo, los compuestos que aumentan el nivel del HDL, por ejemplo los inhibidores del CETP o los reguladores del ABC1 o los principios activos para el tratamiento de la obesidad, como son la sibutramina o la tetrahidrolipstatina, la dexfenfluramina, la axoquina, los antagonistas del receptor 1 de canabinoides, los antagonistas de receptor MCH-1, los agonistas del receptor de MC4, los antagonistas de NPY5 o NPY2 o los agonistas \beta_{3}, como son el SB-418790 o AD-9677 así como los agonistas del receptor 5HT2c.
Es también idónea una combinación con medicamentos que influyen en la hipertensión sanguínea, p. ej. todos los antagonistas o inhibidores del ACE, los diuréticos, los bloqueadores \beta, los antagonistas del Ca y otros o las combinaciones de los mismos.
En general, los inhibidores de la GSK-3 pueden administrarse por diversas vías: oral, transdérmica, intranasal, parenteral o, en circunstancias especiales, intrarrectal. La forma preferida de administración es la administración oral diaria, que puede realizarse varias veces al día. Los inhibidores de la GSK-3 son eficaces a lo largo de un amplio intervalo de dosificaciones; estas pueden situarse por ejemplo entre 0,001 y 100 mg/kg.
Para ello, los compuestos de la fórmula I obtenidos según la invención, eventualmente en combinación con otros principios activos, pueden incorporarse a las formas de presentación galénica habituales junto con uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes habituales, p. ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato magnésico, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas, como la grasa hidrogenada o sus mezclas apropiadas, dichas formas de presentación galénica son las tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, supositorios, etc.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.
Obtención de los compuestos de partida:
Ejemplo I 5-acetil-2-indolinona
11
En un baño de hielo se enfrían 171 g (1,28 moles) de cloruro de aluminio en 500 ml de 1,2-dicloroetano. Después se añaden por goteo 78 g (1,1 moles) de cloruro de acetilo, de manera que la temperatura no rebase los 10ºC. Pasada 1 h se añaden en 4 porciones 71,3 g (0,53 moles) de 2-indolinona (1,3-dihidro-indol-2-ona) y se mantiene la temperatura en 10-12ºC. Se deja calentar la mezcla reaccionante lentamente, durante una noche, hasta temperatura ambiente. Después se vierte la solución lentamente y con agitación vigorosa sobre 1 kg de hielo. Se diluye la suspensión con 1 l de agua y se continúa agitando durante 30 min más. Finalmente se filtra el precipitado con succión.
Rendimiento: 80,9 g (86,3% del rendimiento teórico)
R_{f} = 0,36 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol = 9:9:2)
C_{10}H_{9}NO_{2} (PM = 175,19)
Espectro de masas: m/z = 174 (M-H)^{-}.
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De modo similar al ejemplo I se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 5-propionil-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 2-indolinona y cloruro de propionilo.
Rendimiento: 72% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{11}H_{11}NO_{2} (PM = 189,22)
Espectro de masas: m/z = 188 (M-H)^{-}.
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(2) 5-butiril-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 2-indolinona y cloruro de butirilo.
Rendimiento: 68% del rendimiento teórico
C_{12}H_{13}NO_{2} (PM = 203,24)
Espectro de masas: m/z = 202 (M-H)^{-}.
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(3) 5-isobutiril-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 2-indolinona y cloruro de isobutirilo.
Rendimiento: 13% del rendimiento teórico
C_{12}H_{13}NO_{2} (PM = 203,24)
Espectro de masas: m/z = 202 (M-H)^{-}.
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(4) 5-hexanoil-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 2-indolinona y cloruro de hexanoílo.
Rendimiento: 88% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,51 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol = 9:9:2)
C_{14}H_{17}NO_{2} (PM = 231,30)
Espectro de masas: m/z = 230 (M-H)^{-}.
\newpage
(5) 5-benzoil-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 2-indolinona y cloruro de benzoílo.
Rendimiento: 80% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,46 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{15}H_{11}NO_{2} (PM = 237,26)
Espectro de masas: m/z = 236 (M-H)^{-}.
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Ejemplo II 1,5-diacetil-2-indolinona
12
En un baño de aceite a 140ºC se agitan durante 2 h 48,9 g (0,279 moles) de la 5-acetil-2-indolinona en 400 ml de anhídrido acético. De este modo se disuelve el material de partida. Después se deja enfriar la mezcla reaccionante, se concentra, se filtra el precipitado con succión, se lava con éter y se seca el producto.
Rendimiento: 56,0 g (92,4% del rendimiento teórico)
R_{f} = 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
C_{12}H_{11}NO_{3} (PM = 217,223)
Espectro de masas: m/z = 216 (M-H)^{-}.
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De modo similar al ejemplo II se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 1-acetil-5-propionil-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 5-propionil-2-indolinona y anhídrido acético.
Rendimiento: 79% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,68 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{13}H_{13}NO_{3} (PM = 231,25)
Espectro de masas: m/z = 232 (M+H)^{+}.
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(2) 1-acetil-5-benzoil-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 5-benzoil-2-indolinona y anhídrido acético.
Rendimiento: 89% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{17}H_{13}NO_{3} (PM = 279,294)
Espectro de masas: m/z = 278 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 5-hexanoil-2-indolinona y anhídrido acético.
R_{f} = 0,74 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{16}H_{19}NO_{3} (PM = 273,33)
Espectro de masas: m/z = 272 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo III 1,5-diacetil-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
13
Se suspenden 32,6 g (150 mmoles) de la 1,5-diacetil-2-indolinona en 100 ml de ortobenzoato de trietilo y se agitan con 150 ml de anhídrido acético a 110ºC durante una noche. Después se les añaden otros 50 ml de ortobenzoato de trietilo y se agitan durante 24 h más. A continuación se concentran y se filtra con succión el precipitado formado, se lava y se seca.
Rendimiento: 38 g (72,5% del rendimiento teórico)
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{4} (PM = 349,384)
Espectro de masas: m/z = 350 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo III se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 1-acetil-5-hexanoil-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona y ortobenzoato de trietilo.
Rendimiento: 29% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,72 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{25}H_{27}NO_{4} (PM = 405,491)
Espectro de masas: m/z = 428 (M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-acetil-5-benzoil-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 1-acetil-5-benzoil-2-indolinona y ortobenzoato de trietilo.
Rendimiento: 65% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,72 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{26}H_{21}NO_{4} (PM = 411,455)
Espectro de masas: m/z = 412 (M+H)^{+}.
\newpage
(3) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-propilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ortopropionato de trimetilo.
Rendimiento: 80% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
C_{16}H_{17}NO_{4} (PM = 287,311)
Espectro de masas: m/z = 288 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-butilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ortobutirato de trimetilo.
Rendimiento: 71% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
C_{17}H_{19}NO_{4} (PM = 301,337)
Espectro de masas: m/z = 302 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-pentilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ortovalerianato de trimetilo.
Rendimiento: 66% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
C_{18}H_{21}NO_{4} (PM = 315,364)
Espectro de masas: m/z = 316 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-2-metil-propilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y 1,1,1-trimetoxi-2-metilpropano.
Rendimiento: 40% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,71 (gel de sílice, acetato de etilo:ciclohexano:metanol = 9:9:2).
C_{17}H_{19}NO_{4} (PM = 301,337)
Espectro de masas: m/z = 302 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1-acetil-5-propionil-3-(1-metoxi-propilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 1-acetil-5-propionil-2-indolinona y ortopropionato de trimetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo IV 1-acetil-5-butiril-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
14
Se agitan a 130ºC durante 5 h 10 g (49 mmoles) de la 5-butiril-2-indolinona (ej. I.2) en 200 ml de anhídrido acético. Después se les añaden 35 ml de ortobenzoato de trietilo y se agitan a 100ºC durante 4 h más. Después se concentra, se filtra con succión el precipitado formado, se lava y se seca.
Rendimiento: 11,5 g (62% del rendimiento teórico)
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol = 9:9:2).
C_{23}H_{23}NO_{4} (PM = 377,438)
Espectro de masas: m/z = 378 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo IV se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 1-acetil-5-isobutiril-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la 5-isobutiril-2-indolinona, anhídrido acético y ortobenzoato de trietilo.
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol = 9:9:2).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1,5-diacetil-3-[1-metoxi-etilideno]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de la 5-acetil-2-indolinona, anhídrido acético y ortoacetato de trimetilo.
R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1-acetil-5-propionil-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de la 5-propionil-2-indolinona, anhídrido acético y ortobenzoato de trietilo.
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol = 9:9:2).
\newpage
(4) 1-acetil-5-hexanoil-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
17
Se obtiene a partir de la 5-hexanoil-2-indolinona, anhídrido acético y ortobenzoato de trietilo.
R_{f} = 0,72 (cloruro de metileno/metanol = 30:1).
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1-acetil-5-butiril-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
18
Se obtiene a partir de la 5-butiril-2-indolinona, anhídrido acético y ortobenzoato de trietilo.
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol = 9:9:2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo V 1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
19
Se agitan a temperatura ambiente durante una noche 4,3 g (20 mmoles) de la 1,5-diacetil-2-indolinona (ej. II) junto con 4 g del ácido 3,4-dimetoxibenzoico, 7,1 g de TBTU (tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio) y 14 ml de trietilamina en 80 ml de DMF (dimetilformamida). Después se vierte la mezcla sobre 300 ml de agua-hielo con 10 ml de ácido clorhídrico conc. y se filtra con succión el precipitado formado. El residuo se lava con un poco de metanol y después con éter.
Rendimiento: 6,2 g (81,3% del rendimiento teórico)
R_{f} = 0,85 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{19}NO_{6} (PM = 381,382)
Espectro de masas: m/z = 381 (M)^{+}.
\newpage
De modo similar al ejemplo V se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
20
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido piperonílico (ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico).
Rendimiento: 60% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{15}NO_{6} (PM = 365,339)
Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
21
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-nitrobenzoico.
Rendimiento: 82% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{19}H_{14}N_{2}O_{6} (PM = 366,328)
Espectro de masas: m/z = 367 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
22
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-nitrobenzoico.
Rendimiento: 75% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{19}H_{14}N_{2}O_{6} (PM = 366,328)
Espectro de masas: m/z = 367 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y tereftalato de monometilo.
Rendimiento: 71% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-clorobenzoico.
Rendimiento: 87% del rendimiento teórico
C_{19}H_{14}ClNO_{4} (PM = 355,776)
Espectro de masas: m/z = 356/358 (M+H)^{+}.
\newpage
(6) 1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
25
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,4-diclorobenzoico.
Rendimiento: 83% del rendimiento teórico
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM = 390,221)
Espectro de masas: m/z = 390/392/394 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
26
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-cianobenzoico.
Rendimiento: 71% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,32 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{14}N_{2}O_{4} (PM = 346,341)
Espectro de masas: m/z = 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 1,5-diacetil-3-[(4-trifluormetil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
27
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-trifluormetil-benzoico.
Rendimiento: 83% del rendimiento teórico
C_{20}H_{14}F_{3}NO_{4} (PM = 389,328)
Espectro de masas: m/z = 390 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(9) 1,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxin-6-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
28
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxílico.
Rendimiento: 90% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(10) 1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
29
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-metoxibenzoico.
Rendimiento: 70% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,67 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(11) 1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
30
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-metoxibenzoico.
Rendimiento: 59% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,39 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{17}NO_{5} (PM = 351,356)
Espectro de masas: m/z = 350 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
(12) 1-diacetil-5-propionil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
31
Se obtiene a partir de la 1-acetil-5-propionil-2-indolinona y ácido piperonílico (ácido benzo[1,3]-dioxol-5-carboxílico).
Rendimiento: 67% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,49 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(13) 1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
32
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-bromobenzoico.
Rendimiento: 89% del rendimiento teórico
C_{19}H_{14}BrNO_{4} (PM = 400,227)
Espectro de masas: m/z = 400/402 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(14) 1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
33
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,5-diclorobenzoico.
Rendimiento: 79% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,26 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM = 390,221)
Espectro de masas: m/z = 390/392/394 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(15) 1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxifenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
34
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,5-dimetoxibenzoico.
Rendimiento: 83% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,37 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{6} (PM = 381,382)
Espectro de masas: m/z = 382 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(16) 1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
35
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2-clorobenzoico.
Rendimiento: 96% del rendimiento teórico
C_{19}H_{14}ClNO_{4} (PM = 355,776)
Espectro de masas: m/z = 356/358 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(17) 1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
36
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2-metoxibenzoico.
Rendimiento: 27% del rendimiento teórico
C_{20}H_{17}NO_{5} (PM = 351,356)
Espectro de masas: m/z = 352 (M+H)^{+}.
\newpage
(18) 1,5-diacetil-3-[(2,6-difluor-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
37
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2,6-difluorbenzoico.
Rendimiento: 52% del rendimiento teórico
C_{19}H_{13}F_{2}NO_{4} (PM = 357,311)
Espectro de masas: m/z = 358 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(19) 1,5-diacetil-3'-[(4-fluorfenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
38
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-fluorbenzoico.
Rendimiento: 77% del rendimiento teórico
C_{19}H_{14}FNO_{4} (PM = 339,321)
Espectro de masas: m/z = 338 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(20) 1,5-diacetil-3-[(3,4-difluor-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
39
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,4-difluorbenzoico
Rendimiento: 91% del rendimiento teórico
\newpage
(21) 1,5-diacetil-3-[(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
40
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico.
Rendimiento: 69% del rendimiento teórico
C_{20}H_{13}F_{2}NO_{6} (PM = 401,32)
Espectro de masas: m/z = 402 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(22) 1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
41
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-(2-metoxicarbonil-etil)-benzoico.
Rendimiento: 23% del rendimiento teórico
C_{23}H_{21}NO_{6} (PM = 407,42)
Espectro de masas: m/z = 408 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(23) 1,5-diacetil-3-[(pirazin-2-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
42
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido pirazina-2-carboxílico.
Rendimiento: 57% del rendimiento teórico
C_{17}H_{13}N_{3}O_{4} (PM = 323,311)
Espectro de masas: m/z = 324 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(24) 1,5-diacetil-3-[(piridin-4-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
43
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido isonicotínico (ácido piridina-4-carboxílico).
Rendimiento: 87% del rendimiento teórico
C_{18}H_{14}N_{2}O_{4} (PM = 322,323)
Espectro de masas: m/z = 323 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(25) 1,5-diacetil-3-[(furan-3-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
44
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido furano-3-carboxílico.
Rendimiento: 73% del rendimiento teórico
C_{17}H_{13}NO_{5} (PM = 311,297)
Espectro de masas: m/z = 312 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(26) 1,5-diacetil-3-[(4-dietilaminometil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
45
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-dietilaminometil-benzoico.
Rendimiento: 10% del rendimiento teórico
C_{24}H_{26}N_{2}O_{4} (PM = 406,486)
Espectro de masas: m/z = 407 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(27) 1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
46
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-metoxicarbonil-metoxibenzoico.
Rendimiento: 43% del rendimiento teórico
C_{22}H_{19}NO_{7} (PM = 409,39)
Espectro de masas: m/z = 410 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(28) 1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
47
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-metilsulfonil-benzoico.
Rendimiento: 25% del rendimiento teórico
C_{20}H_{17}NO_{6}S (PM = 399,418)
Espectro de masas: m/z = 400 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(29) 1,5-diacetil-3-[(4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
48
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-dietilamino-etoxi-benzoico.
Rendimiento: 27% del rendimiento teórico
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM = 436,500)
Espectro de masas: m/z = 437 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(30) 1,5-diacetil-3-[(3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
49
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-dietilamino-etoxi-benzoico
Rendimiento: 43% del rendimiento teórico
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM = 436,500)
Espectro de masas: m/z = 437 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(31) 1,5-diacetil-3-[(3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
50
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-dietilamino-etoxi-benzoico.
Rendimiento: 43% del rendimiento teórico
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM = 436,500)
Espectro de masas: m/z = 437 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(31) 1,5-diacetil-3-[(3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
51
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-dietilamino-etoxi-benzoico.
Rendimiento: 43% del rendimiento teórico
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM = 436,500)
Espectro de masas: m/z = 437 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(32) 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-heptilideno)-2-indolinona
52
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido heptanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
(33) 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-hexilideno)-2-indolinona
53
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido hexanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
(34) 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-3-metil-butilideno)-2-indolinona
54
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido isovaleriánico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VI 1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
55
Se suspenden 4,0 g (10,5 mmoles) de la 1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V) en 100 ml de cloruro de metileno y se tratan a temperatura ambiente con 3,1 g (21 mmoles) de tetrafluorborato de trimetiloxonio y 7,2 ml de la base de Hünig (etildiisopropilamina). Se agita la solución durante 3 h, después se le añaden otros 1,55 g de tetrafluorborato de trimetiloxonio y 3,5 ml de base de Hünig y se agitan durante una noche. Después de añadir otra vez estas mismas cantidades de reactivo y de agitar durante 5 h más se lava la mezcla reaccionante tres veces con agua, se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra en el rotavapor. Se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol = 9:1, se reúnen las fracciones correspondientes y se concentran en el rotavapor.
Rendimiento: 1,6 g (37% del rendimiento teórico).
R_{f} = 0,78 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 50:1).
C_{22}H_{21}NO_{6} (PM = 395,409)
Espectro de masas: m/z = 396 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo VI se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
56
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.1).
Rendimiento: 85% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
57
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.2).
Rendimiento: 82% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{20}H_{16}N_{2}O_{6} (PM = 380,354)
Espectro de masas: m/z = 381 (M+H)^{+}.
\newpage
(3) 1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
58
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.3).
Rendimiento: 43% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{16}N_{2}O_{6} (PM = 380,354)
Espectro de masas: m/z = 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
59
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.4).
Rendimiento: 52% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,56 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
Espectro de masas: m/z = 394 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
60
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.5).
Rendimiento: 65% del rendimiento teórico
C_{20}H_{16}ClNO_{4} (PM = 369,802)
Espectro de masas: m/z = 370/372 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
61
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.6).
Rendimiento: 72% del rendimiento teórico
C_{20}H_{15}Cl_{2}NO_{4} (PM = 404,247)
Espectro de masas: m/z = 404/406/408 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
62
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.7).
Rendimiento: 53% del rendimiento teórico
C_{21}H_{16}N_{2}O_{4} (PM = 360,367)
Espectro de masas: m/z = 361 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 1,5-diacetil-3-[(4-trifluormetil-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
63
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(4-trifluormetil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.8).
Rendimiento: 37% del rendimiento teórico
C_{21}H_{16}F_{3}NO_{4} (PM = 403,354)
Espectro de masas: m/z = 404 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(9) 1,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxin-6-il)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
64
Se obtiene a partir de la 11,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxin-6-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.9).
Rendimiento: 52% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,82 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
Espectro de masas: m/z = 394 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(10) 1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
65
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.10).
Rendimiento: 48% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(11) 1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
66
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.11).
Rendimiento: 85% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(12) 1-diacetil-5-propionil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
67
Se obtiene a partir de la 1-diacetil-5-propionil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.12).
Rendimiento: 98% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,63 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
Espectro de masas: m/z = 394 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(13) 1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
68
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.13).
Rendimiento: 48% del rendimiento teórico
\vskip1.000000\baselineskip
(14) 1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
69
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.14).
Rendimiento: 44% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,86 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM = 390,221)
Espectro de masas: m/z = 388/390/392 (Cl_{2}, M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(15) 1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxi-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
70
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.15).
Rendimiento: 74% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{22}H_{21}NO_{6} (PM = 395,409)
Espectro de masas: m/z = 396 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(16) 1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
71
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.16).
Rendimiento: 54% del rendimiento teórico
C_{20}H_{16}ClNO_{4} (PM = 369,802)
Espectro de masas: m/z = 370/372 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(17) 1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
72
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.17).
Rendimiento: 56% del rendimiento teórico
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(18) 1,5-diacetil-3-[(2,6-difluor-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
73
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(2,6-difluor-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.18).
Rendimiento: 59% del rendimiento teórico
C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4} (PM = 3371,337)
Espectro de masas: m/z = 372 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(19) 1,5-diacetil-3-[(4-fluorfenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
74
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(4-fluorfenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.19).
Rendimiento: 88% del rendimiento teórico
C_{20}H_{16}FNO_{4} (PM = 353,347)
Espectro de masas: m/z = 354 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(20) 1,5-diacetil-3-[(3,4-difluor-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
75
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(3,4-difluor-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.20).
Rendimiento: 23% del rendimiento teórico
C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4} (PM = 371,334)
Espectro de masas: m/z = 372 (M+H)^{+}.
\newpage
(21) 1,5-diacetil-3-[(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
76
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.21).
Rendimiento: 6% del rendimiento teórico
C_{21}H_{15}F_{2}NO_{6} (PM = 415,346)
Espectro de masas: m/z = 416 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(22) 1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
77
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V. 22).
Rendimiento: 63% del rendimiento teórico
C_{24}H_{23}NO_{6} (PM = 421,447)
Espectro de masas: m/z = 422 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(23) 1,5-diacetil-3-[furan-3-il-metoxi-metilideno]-2-indolinona
78
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[furan-3-il-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.25).
Rendimiento: 59% del rendimiento teórico.
C_{18}H_{15}NO_{5} (PM = 325,324)
Espectro de masas: m/z = 326 (M+H)^{+}.
\newpage
(24) 1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
79
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona.
Rendimiento: 24% del rendimiento teórico
C_{23}H_{21}NO_{7} (PM = 423,415)
Espectro de masas: m/z = 424 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(25) 1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
80
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.28).
Rendimiento: 20% del rendimiento teórico
C_{21}H_{19}NO_{6}S (PM = 413,445)
Espectro de masas: m/z = 414 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(26) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-octilideno)-2-indolinona
81
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-(1-hidroxil-octilideno)-2-indolinona (ej. VIII).
Rendimiento: 82% del rendimiento teórico
C_{21}H_{27}NO_{4}S (PM = 357,443)
Espectro de masas: m/z = 358 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(27) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-heptilideno)-2-indolinona
82
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-heptilideno)-2-indolinona (ej. V.32).
\vskip1.000000\baselineskip
(28) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-hexilideno)-2-indolinona
83
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-hexilideno)-2-indolinona (ej. V.33).
\vskip1.000000\baselineskip
(29) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-3-metil-butilideno)-2-indolinona
84
Se obtiene a partir de la 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-3-metil-butilideno)-2-indolinona (ej. V.34).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VII 1,5-diacetil-3-[cloro-(pirazin-2-il)-metilideno]-2-indolinona
85
Se disuelven 1,2 g (3,7 mmoles) de la 1,5-diacetil-3-[pirazin-2-il-hidroxi-metilideno]-2-indolinona (ej. V.23) en 50 ml de dioxano y se mantienen en ebullición a reflujo durante 5 h junto con 2 ml de tetracloruro de carbono y 2 g de trifenilfosfina. Después se deja enfriar y se concentra. Se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol = 25:1, se recogen las fracciones de interés y se concentran en el rotavapor.
Rendimiento: 400 mg (40% del rendimiento teórico)
R_{f} = 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{17}H_{12}ClN_{3}O_{3} (PM = 341,756)
Espectro de masas: m/z = 342/344 (M+H)^{+} (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo VII se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 1,5-diacetil-3-[cloro-(4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil)-metilideno]-2-indolinona
86
Ejemplo VIII 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-octilideno)-2-indolinona
87
Se disuelven 4,3 g (20 mmoles) de la 1,5-diacetil-2-indolinona (ej. II) en 20 ml de dimetilformamida, se les añaden 490 mg de dimetilaminopiridina (DMAP) y 6 ml de trietilamina y se enfrían en un baño de hielo. A esta solución de le añaden 3,8 ml (22 mmoles) de cloruro de octanoílo en 20 ml de dimetilformamida y se agita durante 10 min más. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 150 ml de cloruro de metileno y 150 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra en el rotavapor. Se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol = 95:5.
Rendimiento: 740 mg (11% del rendimiento teórico)
C_{20}H_{25}NO_{4} (PM = 343,417)
Espectro de masas: m/z = 344 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención de los compuestos finales
eluyentes:
A: cloruro de metileno/metanol = 9:1
B: cloruro de metileno/metanol = 4:1
C: cloruro de metileno/metanol/amoníaco conc. = 9:1:0,1
D: cloruro de metileno/metanol = 30:1
E: cloruro de metileno/metanol/trietilamina = 9:1:0,1
En las fórmulas de la tabla, el enlace marcado como libre indica siempre el enlace del resto correspondiente con el punto de unión a la molécula. El término "-CH_{3}" indica también en la tabla un resto metilo; el símbolo
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
indica un grupo 4-bromofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 5-acetil-3-[(4-dimetilaminometilfenilamino)-fenil-metilideno]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 200 mg (0,57 mmoles) de la 1,5-diacetil-3-[etoxi-fenil-metilideno]-2-indolinona (ej. III) en 5 ml de dimetilformamida y se agitan a 80ºC con 86 mg (0,57 mmoles) de 4-dimetilaminometil-fenilamina durante unas 5 h. Se trata el producto intermedio protegido con acetilo, sin purificar, con 2 ml de amoníaco conc. y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después se concentra y se cromatografía el residuo en columna de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 9:1 de cloruro de metileno/metanol.
Rendimiento: 100 mg (42% del rendimiento teórico)
R_{f} = 0,27 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{26}H_{25}N_{3}O_{2} (PM = 411,502)
Espectro de masas: m/z = 412 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo 1 se obtienen los siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
Ejemplo 2 5-acetil-3-[(4-etilaminometil-fenilamino)-fenil-metilideno]-2-indolinona, triflato 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 250 mg (0,49 mmoles) de la 5-acetil-3-[(4-((tert-butoxicarbonil-etil-amino)-metil)-fenil-amino-fenil-metilideno]-2-indolinona (ejemplo 1.038) en 10 ml de cloruro de metileno y se les añaden en porciones 5 ml de ácido trifluoracético. A continuación se mantiene la solución en agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra a sequedad en el rotavapor y se lava el residuo con metanol.
Rendimiento: 300 mg (97% del rendimiento teórico)
R_{f} = 0,37 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 4:1)
C_{26}H_{25}N_{3}O_{2} (PM = 411,51)
Espectro de masas: m/z = 412 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo 2 se obtienen los siguientes compuestos de la fórmula I, en cada caso en forma de triflatos:
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107 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 5-acetil-3-{[4-(2-carboxi-etil)-fenil]-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-metilideno}-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 100 mg (0,20 mmoles) de la 5-acetil-3-{[4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil]-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-metilideno}-2-indolinona (ejemplo 1.068) en 0,4 ml de hidróxido sódico 1 N y 4 ml de metanol y se agitan durante una noche. Después se enfriar se les añaden 0,8 ml de ácido clorhídrico 1 N y se concentran a sequedad. Se recoge el residuo en 20 ml de una mezcla 30:1 de cloruro de metileno/metanol, se seca con sulfato sódico y se concentra.
Rendimiento: 96 mg (98% del rendimiento teórico)
R_{f} = 0,50 (gel de sílice, metanol)
C_{29}H_{29}N_{3}O_{4} (PM = 483,565)
Espectro de masas: m/z = 484 (M+H)^{+}.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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De modo similar al ejemplo 3 se obtienen los siguientes compuestos de la fórmula I:
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109
Ejemplo 4 5-acetil-3-[(4-aminometil-fenil)-(4-(metoxicarbonilmetil)-fenilamino)-metilideno]-2-indolinona
110
Se disuelven 100 mg (0,22 mmoles) de la 5-acetil-3-[(4-ciano-fenil)-(4-(metoxicarbonilmetil)-fenilamino)-metilideno]-2-indolinona (ejemplo 1.064) en 12 ml de amoníaco metanólico, se les añaden 80 mg de níquel Raney y se hidrogenan a temperatura ambiente durante 7 h con una presión de hidrógeno de 50 psi. Se separa el catalizador por filtración y se concentra la solución. Se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con una mezcla 30:1 de cloruro de metileno:metanol. Se recoge la fracción deseada y se concentra.
Rendimiento: 10 mg (9% del rendimiento teórico)
R_{f} = 0,54 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco conc. = 9:1:0,1)
C_{27}H_{25}N_{3}O_{4} (PM = 455,512)
Espectro de masas: m/z = 456 (M+H)^{+}.
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De modo similar al ejemplo 4 se obtienen los siguientes compuestos de la fórmula I:
111 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 5-acetil-3-[(4-acetilamino-metil-fenil)-(4-(metoxicarbonilmetil)-fenil-amino)-metilideno]-2-indolinona
113
Se depositan 80 mg (0,17 mmoles) de la 5-acetil-3-[(4-aminometil-fenil)-(4-(metoxicarbonilmetil)-fenilamino)-metilideno]-2-indolinona (ejemplo 4) en 4 ml de cloruro de metileno y se les añaden 75 ml de trietilamina. A esta solución se le añaden por goteo, enfriando con hielo, 40 ml de cloruro de acetilo y se mantiene en agitación durante 10 min más. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 5 h más. Se lava la solución con agua, se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra con succión y se concentra en el rotavapor.
Rendimiento: 46 mg (52% del rendimiento teórico)
R_{f} = 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{29}H_{27}N_{3}O_{5} (PM = 497,548)
Espectro de masas: m/z = 496 (M-H)^{-}.
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De modo similar al ejemplo 5 se obtienen los siguientes compuestos de la fórmula I:
114 
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Ejemplo 6 Grageas con 75 mg de sustancia activa
116 
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Fabricación
Se mezcla la sustancia activa con el fosfato cálcico, el almidón de maíz, la polivinilpirrolidona, la hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato magnésico. En una máquina de fabricar tabletas se prensan los comprimidos de un diámetro de aprox. 13 mm, se trituran estos en una máquina adecuada a través de un tamiz de 1,5 mm de anchura de malla y se mezclan con la cantidad restante de estearato magnésico. Se prensa este granulado en una máquina de fabricar tabletas, donde recibe la forma deseada.
\newpage
peso del núcleo: 230 mg
cuño: 9 mm, abovedado
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Se recubren los núcleos de gragea así fabricados con una película, que consta esencialmente de hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas recubiertas acabadas se abrillantan con miel de abeja. Peso de la gragea: 245 mg.
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Ejemplo 7 Tabletas con 100 mg de sustancia activa
117 
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Procedimiento de fabricación
Se mezclan la sustancia activa, la lactosa, el almidón de maíz y se humedecen de modo homogéneo con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Se tamiza la masa húmeda (anchura de malla: 2,0 mm) y se seca en un estufa de rejillas a 50ºC, se tamiza de nuevo (anchura de malla: 1,5 mm) y se le añade el lubricante. La mezcla lista para el prensado se transforma en tabletas.
Peso de la tableta: 220 mg
Diámetro: 10 mm, biplano, con faceta en ambas caras y ranura para la división en una cara.
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Ejemplo 8 Tabletas con 150 mg de sustancia activa
118 
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Fabricación
Se mezcla la sustancia activa con lactosa, almidón de maíz y ácido silícico, se humedece con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se pasa por un tamiz de 1,5 mm de anchura de malla.
\newpage
Se seca el granulado a 45ºC, se tritura de nuevo a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato magnésico. Con esta mezcla se prensan las tabletas.
Peso de una tableta: 300 mg
Cuño: 10 mm, plano.
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Ejemplo 9 Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de sustancia activa
119 
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Fabricación
Se mezcla la sustancia activa con los adyuvantes, se pasan por un tamiz de 0,75 mm de anchura de malla y se mezclan de forma homogénea en una máquina apropiada. La mezcla final se envasa en cápsula de gelatina dura del tamaño 1.
Contenido de una cápsula: aprox. 420 mg
Cápsula: de gelatina dura del tamaño 1.
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Ejemplo 10 Supositorios con 150 mg de sustancia activa
120 
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Fabricación
Después de la fusión de la masa de supositorio se reparte la sustancia de modo homogéneo en ella y se vierte la masa fundida en moldes enfriados previamente.
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Ejemplo 11 Suspensión con 50 mg de sustancia activa
122
Fabricación
Se calienta el agua dest. a 70ºC. Se disuelven en ella con agitación el p-hidroxibenzoato de metilo y de propilo así como la glicerina y la carboximetilcelulosa, sal sódica. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se le añade la sustancia activa con agitación y se dispersa de forma homogénea. Se añaden y se disuelven el azúcar, la solución de sorbita y el aroma y se somete la suspensión a vacío con agitación para eliminar el aire ocluido que pueda contener.
5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa.
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Ejemplo 12 Viales con 10 mg de sustancia activa
1220
Fabricación
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 H, se ajusta hasta isotonía con cloruro sódico, se filtra en condiciones estériles y se envasa en viales de 2 ml.
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Ejemplo 13 Viales con 50 mg de sustancia activa
1221
Fabricación
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 H, se ajusta hasta isotonía con cloruro sódico, se filtra en condiciones estériles y se envasa en viales de 10 ml.

Claims (11)

1. Compuestos de la fórmula general
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123
en la que
R^{1} es un grupo alquilo C_{1-5} lineal o ramificado, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, o
un grupo arilo eventualmente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo,
entendiéndose por grupo arilo un grupo fenilo o naftilo,
R^{2} es un grupo alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7},
un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones provisto de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, S y O, eventualmente sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, tanto los heteroátomos como los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi,
un grupo fenilo, con el que está fusionado otro anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones, que tiene de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, S y O, dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y dicho biciclo puede estar sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido por de uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por de uno a tres restos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino, di(alquil C_{1-3})-amino, di(alquil C_{1-3})-carbonilamino, fenilcarbonilamino, (alquil C_{1-3})-sulfonilamino, arilsulfonilamino, trifluormetilo, (alquil C_{1-3})-sulfonilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}, (di(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo, (alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, hidroxi-carbonil-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, (alcoxi C_{1-3})-carbonil-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di(alquilo C_{1-3})-amino-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di(alquil C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alcoxi C_{1-3}, (alquiloxi C_{1-3})-carbonil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonil-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3}, di(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, ftalimido, pirrolilo o mono- o di(alquil C_{1-3})-pirrolilo, los sustituyentes son iguales o diferentes y
R^{3} es un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo recién definido, que puede estar mono-, di- o tri-sustituido
por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
por un resto ciano, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo o di(alquil C_{1-3})-amino-alcoxi C_{1-3},
por un grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo o heteroarilo,
por un grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7 eslabones, sobre dicho resto cicloalquilenimino puede estar fusionado un anillo bencénico a través de dos átomos de carbono contiguos,
por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, que sobre el átomo de nitrógeno puede estar sustituido por uno o dos restos alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, los sustituyentes son iguales o diferentes,
por un grupo (alquil C_{1-3})-carbonil-amino, que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C_{1-3} o un resto alquilo C_{2-3} sustituido en un extremo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino y en la parte alquilo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino, piperazinilo o 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-ilo,
por un grupo (alquil C_{2-3})-aminocarbonilo sustituido en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino, que además puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C_{1-3},
o por un grupo heteroarilo,
los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
los grupos alquilo recién mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula general I, según la reivindicación 1, en los que
R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente y
R^{1} significa un resto metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-pentilo, trifluormetilo o fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula general I, según la reivindicación 2, en los que
R^{1} es un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-pentilo o fenilo,
R^{2} es un grupo alquilo C_{1-7},
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por uno o dos restos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino, (alquil C_{1-3})-carbonilamino, fenilcarbonilamino, (alquil C_{1-3})-sulfonilamino, trifluormetilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}, di(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo, (alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, hidroxicarbonil-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, (alcoxi C_{1-3})-carbonil-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di(alquilo C_{1-3})-amino-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, carboxi-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino-C_{1-3}-alquilo o (alquil C_{1-3})-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} es un grupo fenilo, que puede estar mono- o di-sustituido
por un átomo de flúor, cloro o bromo,
por un grupo ciano, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo o di(alquil C_{1-3})-amino-alcoxi C_{1-3},
por un grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo, (alcoxi C_{1-3})-carbonilo o imidazolilo,
por un grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7 eslabones, sobre dicho resto cicloalquilenimino puede estar fusionado un anillo bencénico a través de dos átomos de carbono contiguos,
por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos restos alquilo C_{1-3}, bencilo o (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, los sustituyentes son iguales o diferentes,
por un grupo (alquil C_{1-3})-carbonil-amino, que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C_{1-3} o un resto alquilo C_{2-3} sustituido en un extremo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino y en la parte alquilo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino, piperazinilo o 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-ilo,
por un grupo (alquil C_{2-3})-aminocarbonilo sustituido en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino, que además puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C_{1-3},
o por un grupo imidazolilo,
los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula general I, según la reivindicación 3, en los que
R^{1} significa un grupo metilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo, butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi, o
un grupo fenilo que puede estar sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo o por uno o dos restos alquilo C_{1-3}, ciano, alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-3})-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3} o (alquil C_{1-3})-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} es un grupo fenilo, que puede estar monosustituido
por un átomo de flúor, cloro o bromo,
por un grupo ciano, carboxi, alcoxi C_{1-3} o (alcoxi C_{1-3})-carbonilo,
por un grupo alquilo C_{1-3} que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo o (alcoxi C_{1-3})-carbonilo,
por un grupo alquilo C_{1-3} que está sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7 eslabones,
por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, que sobre el átomo de nitrógeno puede estar sustituido por uno o dos restos alquilo C_{1-3} o (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, los sustituyentes son iguales o diferentes,
por un grupo (alquil C_{1-3})-carbonil-amino, que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C_{1-3} o un resto alquilo C_{2-3} sustituido en un extremo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino y en la parte alquilo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino o 4-(metil)-piperazin-1-ilo,
o por un grupo (alquil C_{2-3})-aminocarbonilo sustituido en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil C_{1-3})-amino, que además puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C_{1-3},
o bien disustituido por un resto hidroxi y un resto di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
los grupos alquilo recién mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula general I, según la reivindicación 4, en los que
R^{1} es un grupo metilo,
R^{2} es un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están unidos entre sí a través de un grupo metilenodioxi o etilenodioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido por uno o dos grupos metoxi, y
R^{3} es un grupo fenilo, está sustituido
por un grupo ciano o
por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, que sobre el átomo de nitrógeno puede estar sustituido por uno o dos restos alquilo C_{1-3}, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
los grupos alquilo recién mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
\newpage
6. Los siguientes compuestos la fórmula general I según la reivindicación 1:
(a) 5-acetil-3-{[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-fenil-metilideno}-2-indolinona
124
(b) 5-acetil-3-{[4-(dimetilamino-metil)-fenilamino]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-6-il)-metilideno}-2-indolinona
125
(c) 5-acetil-3-{[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-(3-metoxi-fenil)-metilideno}-2-indolinona
126
(d) 5-acetil-3-{[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-(3,5-dimetoxi-fenil)-metilideno}-2-indolinona
127 
\newpage
(e) 5-acetil-3-[(4-ciano-fenilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metilideno]-2-indolinona
128 
\vskip1.000000\baselineskip
(f) 5-acetil-3-{[4-(etilaminometil)-fenilamino]-fenil-metilideno}-2-indolinona
129 
\vskip1.000000\baselineskip
(g) 5-acetil-3-[1-(4-(dimetilaminometil)-fenilamino)-butilideno)-2-indolinona
130 
\vskip1.000000\baselineskip
(h) 5-acetil-3-[1-(4-(dimetilaminometil)-fenilamino)-propilideno)-2-indolinona
131
y sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según por lo menos una de las reivindicaciones de 1 a 6 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
8. Medicamentos que contienen un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones de 1 a 6 o una sal fisiológicamente compatibles según la reivindicación 7 junto con eventualmente uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
9. Uso de un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones de 1 a 7 para la fabricación de un medicamento idóneo para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I y de tipo II, de los trastornos asociados con la diabetes, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la apoplejía, las lesiones neurotraumáticas y los trastornos bipolares.
10. Procedimiento para la fabricación de un medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque por medios no químicos se incorpora un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones de 1 a 7 a uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.
11. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
132
en la que
R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en una de las reivindicaciones de 1 a 6,
R^{18} es un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama y
Z es un grupo saliente,
con una amina de la fórmula general
(III)R^{3}-NH_{2}
en la que R^{3} tiene el significado definido en una de las reivindicaciones de 1 a 6, para ello los grupos hidroxi, amino o imino eventualmente existentes en los restos R^{2} y/o R^{3} podrán protegerse transitoriamente con grupos protectores adecuados;
b) para la obtención de un compuesto de la fórmula I, que contenga un grupo aminocarbonilo, se hace reaccionar un compuesto, que contiene un grupo carboxi, con una amina apropiada,
c) para la obtención de un compuesto de la fórmula I, que contenga un grupo carbonilamino, se hace reaccionar un compuesto, que contiene un grupo amino, con un cloruro de ácido apropiado,
d) para la obtención de un compuesto de la fórmula I, que contenga un grupo aminometilo, se hidrogena un compuesto, que contiene un grupo ciano, para obtener un derivado aminometilo apropiado,
e) para la obtención de un compuesto de la fórmula I, que contenga un grupo amino, se hidrogena un compuesto, que contiene un grupo nitro,
y/o a continuación se eliminan los grupos protectores eventualmente empleados durante la reacción,
y/o se separan los compuestos de la fórmula general I así obtenidos en sus enantiómeros y/o diastereómeros,
y/o se convierten los compuestos de la fórmula I obtenidos en sus sales, en especial para el uso farmacéutico en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
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