ES2320905T3 - Nuevas 5-acilindolinonas con contenido en alquilo, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Nuevas 5-acilindolinonas con contenido en alquilo, su preparacion y su uso como medicamentos. Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula general ** ver fórmula** en la que R 1 significa un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o un grupo arilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, en donde por un grupo arilo se ha de entender un grupo fenilo o naftilo, R 2 significa un grupo alquilo C 1-7 o cicloalquilo C 3-7, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, sustituido eventualmente con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C 1-3 o alcoxi C 1-3, con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde tanto los heteroátomos como los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, un grupo fenilo al que está condensado otro anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y en donde el biciclo puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C 1-3 o alcoxi C 1-3, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno a tres grupos alquilo C1-3, nitro, ciano, amino, di-(alquil C1-3)-amino, alquil C1-3-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C1-3-sulfonilamino, arilsulfonilamino, trifluorometilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi, alcoxi C1-3, di-(alquil C1-3)amino-alquiloxi C 1-3, alcoxi C 1-3-carbonilo, alquil C 1-3-aminocarbonilo, hidroxicarbonil-alquil C 1-3-aminocarbonilo, alcoxi C 1-3-carbonil-alquil C 1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C 1-3)-amino-alquil C 1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C 1-3)amino-carbonil-alcoxi C1-3, alquil C1-3-amino-carbonil-alcoxi C1-3, carboxi-alcoxi C1-3, alquiloxi C1-3-carbonil-alcoxi C1-3, carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-carbonil-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-carbonilamino-alquilo C1-3, amino-alquilo C1-3, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-carbonilamino-alquilo C1-3, ftalimido, pirrolilo o mono- o di- (alquil C 1-3)-pirrolilo, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y R 3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, que puede estar sustituido con uno a tres grupos carboxi, alcoxi C1-4 carbonilo, aminocarbonilo, alquil C 1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C 1-3)-aminocarbonilo, di-(alquil C 1-3)-amino-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, N-[di-(alquil C1-3)-amino-(alquil C1-3)]-(N-alquil C1-3)-ami-no-carbonilo, arilamino-carbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aril-alquil C1-3-aminocarbonilo, heteroaril-alquil C1-3-aminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, N-(heteroaril)-N-(C1-3-alquil)-aminocarbonilo, di-(omega-hidroxi-alquil C2-3)-aminocarbonilo, arilo o heteroarilo, o con un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros, en donde en el grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo C1-3) o -N(alcoxi C1-4-carbonilo) o por un átomo de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo carbonilo, un grupo alquilo C2-6 lineal o ramificado, que a partir de la posición 2 puede estar sustituido con uno a tres grupos hidroxi, alcoxi C1-3, ariloxi, heteroariloxi, amino-alquil C1-3-oxi, alquil C1-3-amino-alquil C1-3-oxi, di-(alquil C1-3)amino-alquil C1-3-oxi, omega-hidroxi-alcoxi C2-3, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, alquil C1-3-carbonilamino, heteroaril-carbonilamino, N-(alquil C 1-3)-N-(alquil C 1-3-carbonil)-amino, N-(alquil C 1-3)-N-(heteroaril-carbo- nil)-amino, alcoxi C1-4-carbonilamino, N-(alquil C1-3)-N-(alcoxi C1-4-carbonil)-amino, arilcarbonilamino, N-(alquil C1-3)-N-(arilcarbonil)-amino, (omega-hidroxi-alquil C2-3)-amino, di-(omega-hidroxi-alquil C2-3)-amino, arilamino, heteroarilamino, alquil C1-3-sulfonilamino-, N-(alquil C1-3)-N-(alquil C1-3-sulfonil)-amino, alcoxi C1-3-carbonil-alquil C1-3carbonilamino, (alquil C 1-3-amino)-carbonil-amino, [di-(alquil C 1-3)-amino]-carbonil-amino, (alquil C 1-3-amino)-alquil C 1-3-carbonil-amino, [di-(alquil C 1-3)-amino]-alquil C 1-3-carbonil-amino, N-(aril-alquil C 1-3-carbonil)-N-(alquil C1-3)-amino, N-(alquil C1-3)-N-[(alquil C1-3-amino)-carbonil]-amino o N-(alquil C1-3)-N-{[di-(alquil C1-3)-amino]carbonil}-amino y, eventualmente, de manera adicional a partir de la posición 1 puede estar sustituido con grupos carboxi, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, di-(omega-hidroxi-alquil C 2-3)-aminocarbonilo, arilo o heteroarilo, o con un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros, en donde en el grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo C 1-3) o -N(alcoxi C 1-4-carbonilo) o por un átomo de oxígeno o azufre, o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo carbonilo, un grupo alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, en donde entre el átomo de nitrógeno al que está unido R 3 , y el enlace múltiple se encuentra al menos un átomo de carbono hibridado a sp 3 y el grupo alquenilo o alquinilo puede estar sustituido con uno a tres grupos alquilo C 1-3, o un grupo alquilo C1-5, en el que el grupo metileno, al que está contiguo el átomo de nitrógeno al que está unido R 3 , puede estar reemplazado por un grupo -NH, o un grupo -N(alquilo C1-3) o por un átomo de oxígeno, un grupo alquil C 1-4-oxi o un grupo amino, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, arilo, aril-alquilo C1-3, alquil C1-3 carbonilo, alquil C1-4-oxi-carbonilo, arilcarbonilo o aril-alquil C1-3-carbonilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

Description

Nuevas 5-acilindolinonas con contenido en alquilo, su preparación y su uso como medicamentos.
Objeto de la presente invención son nuevas 5-acilindolinonas con contenido en alquilo de la fórmula general
1
sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo un efector inhibidor sobre proteína-quinasas, en particular un efectio inhibidor sobre la actividad de la glucógeno-sintasa-quinasa (GSK-3-Glykogen-Synthase-kinase), su preparación, su uso para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados que están relacionados con una actividad alterada de GSK-3, en particular de diabetes mellitus tipo I y tipo II, trastornos asociados a diabetes, tales como neuropatía diabética, enfermedades neurológicas degenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer, apoplejía, lesiones neurotraumáticas, trastornos bipolares, medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente compatible del mismo, así como procedimientos para su preparación.
En el documento WO 01/27080 se describen derivados de indolinona sustituidos en posición 5, los cuales inhiben la proliferación de células tumorales.
En la fórmula I anterior significan
R^{1} un grupo alquilo C_{1-5} lineal o ramificado, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o
un grupo arilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo,
en donde por un grupo arilo se ha de entender un grupo fenilo o naftilo,
R^{2} un grupo alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7},
un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, sustituido eventualmente con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde tanto los heteroátomos como los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi,
un grupo fenilo al que está condensado otro anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y en donde el biciclo puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, y los sustiuyentes pueden ser iguales o diferentes, o
un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno a tres grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonil-amino, arilsulfonilamino, trifluorometilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alcoxi C_{1-3}, alquiloxi C_{1-3}-carbonil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, ftalimido, pirrolilo o mono- o di-(alquil C_{1-3})-pirrolilo, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, que puede estar sustituido con uno a tres grupos carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, N-[di-(alquil C_{1-3})-amino-(alquil C_{1-3})]-(N-alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, arilamino-carbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aril-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, heteroaril-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, N-(heteroaril)-N-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-aminocarbonilo, arilo o heteroarilo, o con un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros,
en donde en el grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo carbonilo,
un grupo alquilo C_{2-6} lineal o ramificado, que a partir de la posición 2 puede estar sustituido con uno a tres grupos hidroxi, alcoxi C_{1-3}, ariloxi, heteroariloxi, amino-alquil C_{1-3}-oxi, alquil C_{1-3}-amino-alquil C_{1-3}-oxi, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-oxi, \omega-hidroxi-alcoxi C_{2-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, heteroaril-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-carbonil)-amino, N-(alquil C_{1-3})-N-(heteroaril-carbonil)-amino, alcoxi C_{1-4}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(alcoxi C_{1-4}-carbonil)-amino, arilcarbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(arilcarbonil)-amino, (\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, arilamino, heteroarilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-sulfonil)-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-carbonilamino, (alquil C_{1-3}-amino)-carbonil-amino, [di-(alquil C_{1-3})-amino]-carbonil-amino, (alquil C_{1-3}-amino)-alquil C_{1-3}-carbonil-amino, [di-(alquil C_{1-3})-amino]-alquil C_{1-3}-carbonil-amino, N-(aril-alquil C_{1-3}-carbonil)-N-(alquil C_{1-3})-amino-, N-(alquil C_{1-3})-N-[(alquil C_{1-3}-amino)-carbonil]-amino o N-(alquil C_{1-3})-N-{[di-(alquil C_{1-3})-amino]-carbonil}-amino y, eventualmente, de manera adicional a partir de la posición 1 puede estar sustituido con grupos carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-aminocarbonilo, arilo o heteroarilo, o con un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros,
en donde en el grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo carbonilo,
un grupo alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4}, en donde entre el átomo de nitrógeno al que está unido R^{3} y el enlace múltiple se encuentra al menos un átomo de carbono hibridado a sp^{3} y el grupo alquenilo o alquinilo puede estar sustituido con uno a tres grupos alquilo C_{1-3},
un grupo alquilo C_{1-5}, en el que el grupo metileno, al que está contiguo el átomo de nitrógeno al que está unido R^{3}, puede estar reemplazado por un grupo -NH, o un grupo -N(alquilo C_{1-3}) o por un átomo de oxígeno,
un grupo alquil C_{1-4}-oxi o
un grupo amino, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3,} arilo, aril-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-4}-oxi-carbonilo, arilcarbonilo o aril-alquil C_{1-3}-carbonilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes,
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
Si no se mencionó de otro modo, por un grupo heteroarilo o un anillo heteroaromático se ha de entender, preferiblemente, un grupo furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, que puede estar mono-, di- o tri-sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo amino, nitro, ciano, alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-oxi, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-oxi o trifluorometilo, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y a los que puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos vecinos.
Por un grupo arilo se ha de entender, si no se mencionó de otro modo, un grupo fenilo o naftilo; se prefiere el grupo fenilo. Si no se mencionó de otro modo, un grupo arilo de este tipo puede estar sustituido con un grupo nitro, ciano, alquil C_{1-3}-oxi, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-oxi, amino-al quilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}.
Se prefieren los compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{2} y R^{3} están definidos como se menciona precedentemente y
R^{1} significa un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-pentilo, trifluorometilo o fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\newpage
Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{1} significa un grupo metilo o etilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo, butilo o pentilo,
un grupo piridinilo, furanilo o pirazinilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, trifluorometilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3} o alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y
R^{3} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, fenilo, piridinilo, indolilo, imidazolilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, piridinilaminocarbonilo, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-aminocarbonilo o un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros,
en donde el grupo fenilo antes mencionado puede estar sustituido, eventualmente, con un grupo nitro, ciano, alquil C_{1-3}-oxi, [di-(alquil C_{1-3})-amino]-alquil C_{1-3}-oxi, un grupo amino-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-alquilo C_{1-3} y
en donde en el grupo cicloalquilenimino y cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo carbonilo,
un grupo alquilo C_{2-6} lineal o ramificado, que a partir de la posición 2 puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, \omega-hidroxi-alcoxi C_{2-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-carbonyl)-amino, alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-, N-(alquil C_{1-3})-N-(alcoxi C_{1-4}-carbonil)-amino, fenilcarbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(fenilcarbonil)-amino, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, piridinilamino, nitro-piridinil-amino, cloro-trifluorometil-piridinilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino-, N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-sulfonil)-amino o alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-carbonilamino y que, eventualmente, de modo adicional puede estar sustituido, a partir de la posición 1, con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, fenilo, piridinilo, imidazolilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-aminocarbonilo o con un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros,
en donde en el grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo carbonilo,
y en donde los grupos fenilo antes mencionados pueden estar sustituidos, eventualmente, con un grupo amino-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-alquilo C_{1-3} o
significan un grupo propenilo o propinilo,
pero en particular aquellos compuestos, en los que
R^{1} significa un grupo metilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo, butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo, o con uno o dos grupos trifluorometilo, nitro, ciano, alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3} o alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} significa un grupo alquilo C_{1-5} lineal o ramificado, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, piridinilaminocarbonilo, di-(2-hidroxi-etil)-aminocarbonilo, piperazinilcarbonilo, 4-(alquil C_{1-3})-piperazinil-carbonilo, 4-(alcoxi C_{1-4}-carbonil)-piperazinil-carbonilo, fenilo, piridinilo o imidazolilo,
en donde el grupo fenilo puede estar sustituido, eventualmente, con un grupo nitro, ciano, alquil C_{1-3}-oxi, [di-(alquil C_{1-3})-amino]-alquil C_{1-3}-oxi, amino-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-alquilo C_{1-3},
un grupo alquilo C_{2-5} que en la posición terminal puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, feniloxi, 2-hidroxi-etoxi, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-carbonyl)-amino, alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-, N-(alquil C_{1-3})-N-(alcoxi C_{1-4}-carbonil)-amino, fenilcarbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(fenilcarbonil)-amino, piridinilamino, nitro-piridinil-amino, di-(2-hidroxi-etil)-amino, 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-amino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-sulfonil)-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-carbonilamino, indolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo ó 4-(alquil C_{1-3})-piperazinilo y que, eventualmente, de modo adicional puede estar sustituido, a partir de la posición 1, con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, di-(2-hidroxi-etil)-aminocarbonilo, piperazinilcarbonilo, 4-(alquil C_{1-3})-piperazinil-carbonilo, 4-(alcoxi C_{1-4}-carbonil)-piperazinil-carbonilo, fenilo, piridinilo o imidazolilo, o
un grupo amino, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, arilo, aril-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-4}-oxi-carbonilo, arilcarbonilo o aril-alquil C_{1-3}-carbonilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes,
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
Se prefieren muy particularmente los compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{1} significa un grupo metilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo, butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi o etilendioxi, o
un grupo fenilo y
R^{3} significa un grupo alquilo C_{1-4}, que en posición terminal puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo, o
un grupo alquilo C_{2-4}, que en posición terminal está sustituido con un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino, fenilcarbonilamino, di-(alquil C_{1-3})-amino, fenilo, piridinilo o alquil C_{1-3}-sulfonilamino,
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
En particular, se han de mencionar los siguientes compuestos de la fórmula general I:
(a) 5-acetil-3-[3-(metoxicarbonilpropilamino)-(benzo-[1,3]dioxol-5-il)-metiliden]-2-indolinona
2
(b) 5-acetil-3-[isopropilamino-fenil-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
(c) 5-acetil-3-[propilamino-fenil-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
(d) 5-acetil-3-[(3-metoxicarbonil-propilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
5
(e) 5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(3-(benzoilamino-propilamino)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
6
(f) 5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(3-(butirilamino-propilamino)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
7
(g) 5-acetil-3-[(3-metanosulfonilamino-propilamino)-fenil-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
8
(h) 5-acetil-3-[1-(3,4-difluorofenil)-1-(N',N'-dimetilhidrazino)-metiliden]-2-indolinona
9 
\vskip1.000000\baselineskip
(i) 5-acetil-3-[1-(4-dimetilamino-butil)-buteniliden]-2-indolinona
10 
\vskip1.000000\baselineskip
(j) 5-acetil-3-[1-fenil-1-(3-piridin-3-il-propilamino)-metiliden]-2-indolinona
11
así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
Conforme a la invención, los compuestos de la fórmula general I se obtienen según procedimientos en sí conocidos, por ejemplo según los siguientes procedimientos:
a) reacción de un compuesto de la fórmula general
12
en la que
R^{1} y R^{2} están definidos como se ha mencionado al comienzo,
R^{18} significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama y
Z significa un grupo lábil, tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, trialquilsililoxi, alquil-arilsulfonilo o aril-alcoxi, p. ej. un átomo de cloro o bromo, un grupo metoxi, etoxi, metanosulfonilo, trimetilsililoxi, toluenosulfonilo o benciloxi,
con una amina de la fórmula general
(III),R^{3}-NH_{2}
en la que R^{3} está definido como se ha mencionado al comienzo,
en donde, eventualmente, grupos hidroxi, amino o imino contenidos en los radicales R^{2} y/o R^{3} pueden estar transitoriamente protegidos mediante grupos protectores adecuados.
Como grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama entra en consideración, por ejemplo, un grupo acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc..butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
La reacción se lleva a cabo, convenientemente, en un disolvente tal como dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno o sus mezclas, eventualmente en presencia de una base inerte, tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina o hidrógeno-carbonato de sodio, a temperaturas entre 20 y 175ºC, pudiendo separarse simultáneamente un grupo protector utilizado como consecuencia de una transamidación.
Si Z en un compuesto de la fórmula general II significa un átomo de halógeno, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base inerte, a temperaturas entre 20 y 120ºC.
Si Z en un compuesto de la fórmula general II significa un grupo hidroxi, alcoxi o aralcoxi, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 20 y 200ºC.
La subsiguiente separación, eventualmente necesaria, de un grupo protector utilizado se lleva a cabo, convenientemente, por hidrólisis en un disolvente acuoso o alcohólico, p. ej. en metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua, dioxano/agua, dimetilformamida/agua, metanol o etanol, en presencia de una base alcalina, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC,
o, ventajosamente, por transamidación con una base orgánica tal como amoniaco, butilamina, dimetilamina o piperidina en un disolvente tal como metanol, etanol, dimetilformamida y sus mezclas o en un exceso de la amina empleada, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC.
b) Para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo aminocarbonilo: reacción de un compuesto, que contiene un grupo carboxi, con la correspondiente amina para dar el correspondiente compuesto de aminocarbonilo;
c) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo carbonilamino: reacción de un compuesto, que contiene un grupo amino, con el correspondiente cloruro de ácido para dar el correspondiente compuesto de carbonilamino;
d) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo aminometilo: hidrogenación de un compuesto que contiene un grupo ciano, para dar el correspondiente derivado de aminometilo;
e) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo amino: reducción de un compuesto que contiene un grupo nitro.
A continuación, se pueden separar grupos protectores eventualmente utilizados durante la reacción y/o
los compuestos de la fórmula general I, así obtenidos, se separan en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o
los compuestos de la fórmula I obtenidos se transforman en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
Además, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, como ya se ha mencionado al comienzo, se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se pueden separar en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas se pueden separar, por cromatografía, en sus isómeros cis y trans, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se manifiestan en racematos, se pueden separar, según métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus diferencias físico-químicas, según métodos en sí conocidos, p. ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en el caso de que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros tal como se ha mencionado antes.
La separación en los enantiómeros se efectúa, preferiblemente, por separación en columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados, tales como, p. ej., ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla diastereoisómera de sales o del derivado, obtenido de esta manera, p. ej. en virtud de diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libres mediante la acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos, particularmente habituales, son, p. ej., las formas D y L del ácido tartárico o dibenzoiltartárico, ácido di-O-p-toluoil-tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración, por ejemplo, (+)-o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos se transforman en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran para ello en consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I, así obtenidos, en el caso de que contengan un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado, a continuación, en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en este caso en consideración, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos de las fórmulas generales II a III utilizados como sustancias de partida son conocidos por la bibliografía o se obtienen según procedimientos conocidos por la bibliografía (véanse los Ejemplos I a VII).
Como ya se ha mencionado al comienzo, los compuestos de la fórmula general I conformes a la invención y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la enzima GSK-3.
La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina-quinasa que existe en dos isoformas, GSK-3\alpha y GSK-3\beta. GSK-3 se fosforila e inactiva la glucógeno sintasa, una enzima clave de la regulación, dependiente de insulina, de la síntesis de glucógeno (Embi et al., Eur. J. Biochem. 107, 519-527, (1980)), pero in vitro también una pluralidad de otras proteínas reguladoras. A estas proteínas pertenecen la proteína Tau asociada al microtúbulo, factor de iniciación del alargamiento 2b (eIF2b), \beta-catenina, axina, ATP-citrato-liasa, factor de choque térmico 1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB y CEBP\alpha. Estos diferentes sustratos implican un papel para GSK-3 en muchas zonas del metabolismo celular, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo.
La diabetes de tipo 2 se distingue por una resistencia a la insulina en diferentes tejidos tales como los músculos del esqueleto, hígado y tejido adiposo y por una secreción alterada de insulina del páncreas. El almacenamiento de glucógeno en el hígado y músculo es de gran importancia para la conservación del equilibrio de glucosa. En la diabetes de tipo 2 está disminuida la actividad de la glucógeno sintasa y, por consiguiente, está reducida la tasa de la síntesis de glucógeno. Además, se pudo demostrar que GSK-3 en el músculo diabético de tipo 2 es expresada de modo reforzado y que, por consiguiente, una actividad incrementada de GSK-3 va acompañada de una tasa de síntesis de glucógeno reducida (Nikoulina et al., Diabetes 49, 263-271, (2000)). Una inhibición de la actividad de GSK-3 estimula la glucógeno sintasa, por consiguiente refuerza la síntesis de glucógeno y, en última instancia, conduce a una reducción de los niveles de glucosa. Por lo tanto, una inhibición de GSK-3 es de relevancia terapéutica para el tratamiento de diabetes de tipo 1 y tipo 2, así como de la neuropatía diabética.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza porque la proteína Tau asociada al microtúbulo está presente fosforilada de forma excesivamente intensa (Cohen & Frame, Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 2, 1-8, (2001)). GSK-3 fosforila muchos de estos lugares de fosforilación de Tau in vitro, con lo que se impide la unión a microtúbulos. Con ello, Tau se encuentra a disposición para un ensamblaje incrementado de filamentos que se fundamenta en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurológicas de la degeneración neuronal. Se pudo demostrar que inhibidores de GSK-3, tales como insulina o litio, determinan una desfosforilación parcial de Tau en las células neuronales (Cross et al., J. Neurochem. 77, 94-102 (2001)). Por lo tanto, una inhibición de GSK-3 puede ser de relevancia terapéutica para el tratamiento de enfermedades neurológicas degenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer.
Por consiguiente, inhibidores de la actividad de GSK-3 pueden ser de utilidad de forma terapéutica y/o preventiva para una serie de enfermedades en las que es útil una inhibición de GSK-3, tal como en el caso de diabetes y enfermedades asociadas a diabetes, enfermedades neurodegenerativas crónicas y demencias, tales como la enfermedad de Alzheimer, en el caso del síndrome de Parkinson, enfermedades de Pick, demencia en el caso de encefalopatía subcortical arterioesclerótica (ESA), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, enfermedades infecciosas (meningoencefalitis, sífilis, absceso cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, SIDA), complejo de demencia con corpúsculos de Lewy, enfermedades neurotraumáticas, tales como apoplejía aguda, esquizofrenia, depresión maniaca, hemorragia cerebral, alopecia, adiposidad, enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas, hipertensión sanguínea, síndrome de PCO, síndrome metabólico, isquemia, cáncer, leucopenia, síndrome de Down, inflamaciones, inmunodeficiencia.
\newpage
Un nuevo estudio (Sato, N. et al., Nature Medicine 10, 55-63 (2004)) demuestra que inhibidores de GSK-3 pueden contener la pluripotencia de células primitivas, lo que puede posibilitar nuevas posibilidades de aplicación en el marco de terapias regenerativas mediante células primitivas.
Determinación de la actividad de GSK-3
El efecto de sustancias sobre la actividad de GSK-3 se llevó a cabo según el siguiente protocolo de procedimiento que se basa en la fosforilación de un péptido 26mero (YRRAAVPPSPSLSRHSSFHQpSEDEEE) de la glucógeno sintasa, cuya secuencia presenta los lugares de fosforilación para GSK-3 y cuya pre-fosforilación se diferencia con (pS).
La sustancia de ensayo se disuelve en DMSO/agua. GSK3\beta (Universidad de Dundee, GB) disuelta en MOPS (ácido morfolinopropanosulfónico) 10 mM, EDTA 0,05 mM, Brij al 0,005%, glicerina al 2,5%, mercaptoetanol al 0,05%, pH 7,0,se mezcla con 10 \muM de [^{33}P]-ATP, 0,25 \muM de péptido 26mero y se incuba con la sustancia disuelta en Tris 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, mercaptoetanol al 0,01%, pH 7,5, a la temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de ácido fosfórico 75 mM. La tanda de reacción se transfirió a placas de filtro de fosfocelulosa (Millipore) y se filtró hasta sequedad y se lavó dos veces con ácido fosfórico 75 mM. La fosforilación se determinó midiendo la radiactividad en el filtro en un contador de centelleo (Topcount, Packard). La capacidad de una sustancia de inhibir GSK-3 se determina mediante comparación de la señal de una tanda de reacción con diferentes concentraciones de sustancia con la señal de la tanda de reacción sin sustancia. Los valores CI_{50} se calculan mediante análisis de regresión lineal con ayuda del software GraphPad Prism.
Los valores CI_{50} típicos para las sustancias investigadas se encontraban entre 0,0001 \muM y 1 \muM.
Determinación de la síntesis de glucógeno
Este ensayo sirve para investigar el efecto de sustancias de ensayo sobre la síntesis de glucógeno en células.
Células de hepatoma C3A (ATCC) se siembran con una densidad de 100000 células/ml en placas de 96 pocillos y en forma de monocapa en el medio hasta la confluencia. El medio se retira y las células se lavan varias veces con PBS y, a continuación, en tampón KRBH (NaCl 134 mM, KCl 3,5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 0,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4) con BSA al 0,1% y glucosa 0,5 mM durante 60 min a 37ºC. Se añaden la sustancia de ensayo y 0,2 \muCi de D-[U^{14}C]glucosa (Amersham) y las células se incuban durante otros 60 min bajo las mismas condiciones. Después de retirar el tampón de incubación, las células se lavan varias veces con PBS frío y luego se lisan durante10 min a 37ºC y durante 10 min a la temperatura ambiente con NaOH 1 M. Los lisados de células se transfieren a placas de filtro y el glucógeno se precipita mediante incubación durante 2 h con etanol frío (al 70%) sobre hielo. Los precipitados se lavan varias veces con etanol y se filtran hasta sequedad. El glucógeno sintetizado se determina midiendo la radiactividad (^{14}C-glucosa incorporada) en las placas de filtro en un contador de centelleo (Topcount, Packard).
La capacidad de una sustancia para la estimulación de la glucógeno sintasa se determina mediante comparación de la señal de una tanda de reacción con diferentes concentraciones de sustancia con la señal de la tanda de reacción sin sustancia.
Ensayo de tolerancia a la glucosa oral
Ratones db!db de 7 - 9 semanas de edad, en ayunas (Janvier, Francia) se pesan y se les extrae sangre de la punta de la cola. Esta sangre sirve para la primera medición de la glucosa, en virtud de la cual los animales se distribuyen al azar y se dividen en grupos. La sustancia de ensayo a examinar puede administrarse por vía oral o i.p. en forma de suspensión en Natrosol al 0,5%. 30 minutos después de la administración de sustancia se les administra a los animales, por vía oral, 2 g/kg de glucosa en un volumen de 0,1 ml/100 g de peso corporal disueltos en solución de NaCl. A continuación, de la sangre de la cola se determinan, a determinados intervalos de tiempo [30, 60, 120 y 180 minutos tras la administración de glucosa por vía oral] los valores de glucosa con un glucómetro (Ultra OneTouch, Lifescan).
Por ejemplo, el compuesto 1.009 muestra un claro efecto en el ensayo de tolerancia oral a la glucosa.
Los compuestos preparados conforme a la invención son bien tolerables, ya que, por ejemplo, después de administración por vía oral de 10 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1.009 a ratones no se pudieron observar alteraciones en el comportamiento de los animales.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden utilizarse en combinación con otras sustancias activas. A los agentes terapéuticos, adecuados para una combinación de este tipo, pertenecen, p. ej., antidiabéticos, tales como, por ejemplo, metformina, sulfonilureas (p. ej. glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas (p. ej. rosiglitazona, pioglitazona),agonistas y antagonistas de PPAR-gamma (p. ej. GI 262570), moduladores de PPAR-gamma/alfa (p. ej. KRP 297), inhibidores de alfa-glucosidasa (p. ej. acarbosa, voglibosa), inhibidores de DPP-IV, antagonistas de alfa2, insulina y análogos de insulina, análogos de GLP-1 y GLP-1 (p. ej. exendin-4) o amilina. Junto a ellos, inhibidores de SGLT2, tales como T-1095, inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1, sustancias que determinan una producción desregulada de glucosa en el hígado, tales como, p. ej., inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o de la fructosa-1,6-bisfosatasa, de la glucógenofosforilasa, antagonistas de receptores de glucagon e inhibidores de la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, de la piruvatodehidroquinasa, reductores de lípidos, tales como, por ejemplo, inhibidores de HMG-CoA-reductasa (p. ej. simvastatina, atorvastatina), fibratos (p. ej. bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inhibidores de ACAT (p. ej. avasimiba) o inhibidores de la resorción de colesterol, tales como, por ejemplo, ezetimiba, sustancias fijadoras de ácidos biliares, tales como, por ejemplo, colestiramina, sustancias inhibidoras del transporte ileal de ácidos biliares, compuestos aumentadores de HDL, tales como, por ejemplo, inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 o principios activos para el tratamiento de la obesidad, tales como, por ejemplo, sibutramina o tetrahidrolipstatina, dexfenfluramina, axoquinas, antagonistas del receptor Cannbinoide1, antagonistas del receptor MCH-1, agonistas del receptor MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2 o agonistas \beta_{3}, tales como SB-418790 o AD-9677, al igual que agonistas del receptor 5HT2c.
Además, es adecuada una combinación con medicamentos para influir sobre la hipertensión sanguínea, tales como, p.ej., antagonistas AII o inhibidores de ACE, diuréticos, bloqueadores \beta, antagonistas de Ca y otros, o combinaciones de ellos.
En general, inhibidores de GSK-3 pueden prepararse por diferentes vías: oral, transdermal, intranasal, parenteral o, bajo determinadas circunstancias, intrarrectal. La forma de administración preferida es la administración oral diaria, que puede realizarse varias veces al día. Inhibidores de GSK-3 son eficaces a lo largo de un amplio intervalo de dosis. Así, la dosificación puede encontrarse, por ejemplo, entre 0,001 y 100 mg/kg.
Para ello, los compuestos de la fórmula general I, preparados conforme a la invención, eventualmente en combinación con otras sustancias activas, se pueden incorporar en preparados galénicos habituales,. tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios, junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes habituales, p. ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa, tal como grasa dura, o sus mezclas adecuadas.
Los siguientes Ejemplos han de explicar más detalladamente la invención.
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Preparación de los compuestos de partida:
Ejemplo I 5-acetil-2-indolinona 
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13 
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171 g (1,28 mol) de cloruro de aluminio se enfrían en 500 ml de 1,2-dicloroetano en un baño de hielo. Luego se añaden gota a gota 78 g (1,1 mol) de cloruro de acetilo, de modo que la temperatura no sobrepase los 10ºC. Al cabo de 1 h se añaden en 4 porciones 71,3 g (0,53 mol) de 2-indolinona (1,3-dihidro-indol-2-ona) y la temperatura se mantiene en 10-12ºC. La mezcla de reacción se deja calentar lentamente, durante la noche, hasta la temperatura ambiente. A continuación, la solución se añade, lentamente y bajo fuerte agitación, a 1 kg de hielo. La papilla se diluye con 1 l de agua y se continúa agitando todavía durante 30 min. El precipitado se filtra luego con succión.
Rendimiento: 80,9 g (86,3% de la teoría)
R_{f} = 0,36 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
C_{10}H_{9}NO_{2} (PM = 175,19)
Espectro de masas: m/z = 174 (M-H)^{-}.
\newpage
Análogamente al Ejemplo I se preparan los siguientes compuestos:
(1) 5-propionil-2-indolinona
Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de propionilo
Rendimiento: 72% de la teoría
R_{f} = 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{11}H_{11}NO_{2} (PM = 189,22)
Espectro de masas: m/z = 188 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 5-butiril-2-indolinona
Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de ácido butírico (cloruro de butirilo)
Rendimiento: 68% de la teoría
C_{12}H_{13}NO_{2} (PM = 203,24)
Espectro de masas: m/z = 202 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 5-isobutiril-2-indolinona
Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de isobutirilo
Rendimiento: 13% de la teoría
C_{12}H_{13}NO_{2} (PM = 203,24)
Espectro de masas: m/z = 202 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 5-hexanoil-2-indolinona
Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de ácido hexanoico
Rendimiento: 88% de la teoría
R_{f} = 0,51 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
C_{12}H_{17}NO_{2} (PM = 231,30)
Espectro de masas: m/z = 230 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 5-benzoil-2-indolinona
Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de ácido benzoico
Rendimiento: 80% de la teoría
R_{f} = 0,46 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{15}H_{11}NO_{2} (PM = 237,26)
Espectro de masas: m/z = 236 (M-H)^{-}.
Ejemplo II 1,5-diacetil-2-indolinona
14
48,9 g (0,279 mol) de 5-acetil-2-indolinona se agitan en 400 ml de anhídrido de ácido acético durante 2 h en un baño de aceite a 140ºC. En este caso se desprende el material de partida. A continuación, se deja enfriar la mezcla de reacción, se concentra, el precipitado se filtra con succión, se lava con éter y el producto se seca.
Rendimiento: 56,0 g (92,4% de la teoría)
R_{f} = 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
C_{12}H_{11}NO_{2} (PM = 217,223)
Espectro de masas: m/z = 216 (M-H)^{-}.
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Análogamente al Ejemplo II se preparan los siguientes compuestos:
(1) 1-acetil-5-propionil-2-indolinona
Preparada a partir de 5-propionil-2-indolinona y anhídrido de ácido acético
Rendimiento: 79% de la teoría
R_{f} = 0,68 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{13}H_{13}NO_{3} (PM = 231,25)
Espectro de masas: m/z = 232 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-acetil-5-benzoil-2-indolinona
Preparada a partir de 5-benzoil-2-indolinona y anhídrido de ácido acético
Rendimiento: 89% de la teoría
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{17}H_{13}NO_{3} (PM = 279,294)
Espectro de masas: m/z = 278 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona
Preparada a partir de 5-hexanoil-2-indolinona y anhídrido de ácido acético
R_{f} = 0,74 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{16}H_{19}NO_{3} (PM = 273,33)
Espectro de masas: m/z = 272 (M-H)^{-}.
\global\parskip0.960000\baselineskip
Ejemplo III 1,5-diacetil-3-(etoxi-fenil-metilen)-2-indolinona
15
32,6 g (150 mmol) de 1,5-diacetil-2-indolinona se suspenden en 100 ml de éster trietiílico de ácido ortobenzoico y se agitan con 150 ml de anhídrido de ácido acético a 110ºC durante una noche. Después se añaden de nuevo 50 ml de éster trietílico de ácido ortobenzoico y se agita durante otras 24 h. A continuación, se concentra y el precipitado resultante se filtra con succión, se lava y se seca.
Rendimiento: 38 g (72,5% de la teoría)
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{4} (PM = 349,384)
Espectro de masas: m/z = 350 (M+H)^{+}.
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Análogamente al Ejemplo III se preparan los siguientes compuestos:
(1) 1-acetil-5-hexanoil-3-(etoxi-fenil-metilen)-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona y éster trietílico de ácido ortobenzoico
Rendimiento: 29% de la teoría
R_{f} = 0,72 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{25}H_{27}NO_{4} (PM = 405,491)
Espectro de masas: m/z = 428 (M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-acetil-5-benzoil-3-(etoxi-fenil-metilen)-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-5-benzoil-2-indolinona y éster trietílico de ácido ortobenzoico
Rendimiento: 65% de la teoría
R_{f} = 0,72 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{26}H_{21}NO_{4} (PM = 411,455)
Espectro de masas: m/z = 412 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-propiliden)-2-indolinona
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y éster trimetílico de ácido ortopropiónico
Rendimiento: 80% de la teoría
R_{f} = 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
C_{16}H_{17}NO_{4} (PM = 287,311)
Espectro de masas: m/z = 288 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(4) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-butiliden)-2-indolinona
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y éster trimetílico de ácido ortobutírico
Rendimiento: 71% de la teoría
R_{f} = 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
C_{17}H_{19}NO_{4} (PM = 301,337)
Espectro de masas: m/z = 302 (M+H)^{+}.
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(5) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-pentiliden)-2-indolinona
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y éster trimetílico de ácido ortovalérico
Rendimiento: 66% de la teoría
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
C_{18}H_{21}NO_{4} (PM = 315,364)
Espectro de masas: m/z = 316 (M+H)^{+}.
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(6) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-2-metil-propiliden)-2-indolinona
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y 1,1,1-trimetoxi-2-metilpropano
Rendimiento: 40% de la teoría
R_{f} = 0,71 (gel de sílice, acetato de etilo:ciclohexano:metanol 9:9:2)
C_{17}H_{19}NO_{4} (PM = 301,337)
Espectro de masas: m/z = 302 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1,acetil-5-propionil-3-(1-metoxi-propiliden)-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-5-propionil-2-indolinona y éster trimetiílico de ácido ortopropiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 1,acetil-5-hexanonil-3-(1-metoxi-propiliden)-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona y éster trimetílico de ácido ortopropiónico.
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Ejemplo IV 1-acetil-5-butiril-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona
16
10 g (49 mmol) de 5-butiril-2-indolinona (Ej. I.2) se agitan en 200 ml de anhídrido de ácido acético durante 5 h a 130ºC. Después se añaden 35 ml de éster trietílico de ácido ortobenzoico y se agita durante otras 4 h a 100ºC. A continuación, se concentra y el precipitado resultante se filtra con succión, se lava y se seca.
Rendimiento: 11,5 g (62% de la teoría)
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
C_{23}H_{23}NO_{4} (PM = 377,438)
Espectro de masas: m/z = 378 (M+H)^{+}.
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Análogamente al Ejemplo IV se preparan los siguientes compuestos:
(1) 1-acetil-5-isobutiril-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona
Preparada a partir de 5-isobutiril-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido ortobenzoico
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2).
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(2) 1,5-diacetil-3-[1-metoxi-etiliden]-2-indolinona 
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17 
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Preparada a partir de 5-acetil-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trimetílico de ácido ortoacético
R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1).
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1-acetil-5-propionil-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
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Preparada a partir de 5-propionil-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido ortobenzoico
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
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(4) 1-acetil-5-hexanoil-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona 
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19 
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Preparada a partir de 5-hexanoil-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido ortobenzoico
R_{f} = 0,72 (cloruro de metileno/metanol 30:1).
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(5) 1-acetil-5-butiril-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 5-butiril-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido ortobenzoico
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2).
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Ejemplo V 1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona 
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4,3 g (20 mmol) de 1,5-diacetil-2-indolinona (Ej. II) se agitan durante una noche a la temperatura ambiente junto con 4 g de ácido 3,4-dimetoxibenzoico, 7,1 g de TBTU (tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio) y 14 ml de trietilamina en 80 ml de DMF (dimetilformamida). Luego, la tanda se vierte sobre 300 ml de agua helada con 10 ml de ácido clorhídrico concentrado y el precipitado resultante se filtra con succión. El residuo se lava con un poco de metanol y, a continuación, con éter.
Rendimiento: 6,2 g (81,3% de la teoría)
R_{f} = 0,85 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{19}NO_{6} (PM = 381,382)
Espectro de masas: m/z = 381 (M)^{+}.
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Análogamente al Ejemplo V se preparan los siguientes compuestos:
(1) 1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona 
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22 
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Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido piperonílico (ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico)
Rendimiento: 60% de la teoría
R_{f} = 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{15}NO_{6} (PM = 365,339)
Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)^{+}.
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(2) 1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
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Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-nitrobenzoico
Rendimiento: 82% de la teoría
R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{19}H_{14}N_{2}O_{6} (PM = 366,328)
Espectro de masas: m/z = 367 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
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Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-nitrobenzoico
Rendimiento: 75% de la teoría
R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{19}H_{14}N_{2}O_{6} (PM = 366,328)
Espectro de masas: m/z = 367 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y éster monometílico de ácido tereftálico
Rendimiento: 71% de la teoría
R_{f} = 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
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Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-clorobenzoico
Rendimiento: 87% de la teoría
C_{19}H_{14}ClNO_{4} (PM = 355,776)
Espectro de masas: m/z = 356/358 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,4-diclorobenzoico
Rendimiento: 83% de la teoría
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM = 390,221)
Espectro de masas: m/z = 390/392/394 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-cianobenzoico
Rendimiento: 71% de la teoría
R_{f} = 0,32 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{14}N_{2}O_{4} (PM = 346,341)
Espectro de masas: m/z = 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 1,5-diacetil-3-[(4-trifluorometil-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona
29
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-trifluorometil-benzoico
Rendimiento: 83% de la teoría
C_{20}H_{14}F_{3}NO_{4} (PM = 389,328)
Espectro de masas: m/z = 390 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(9) 1,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxin-6-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
30
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carboxílico
Rendimiento: 90% de la teoría
R_{f} = 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(10) 1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona
31
Preparada a partir de 1,5-diacetil-24-indolinona y ácido 3-metoxibenzoico
Rendimiento: 70% de la teoría
R_{f} = 0,67 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1).
\global\parskip0.900000\baselineskip
(11) 1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona
32
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-metoxibenzoico
Rendimiento: 59% de la teoría
R_{f} = 0,39 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{17}NO_{5} (PM = 351,356)
Espectro de masas: m/z = 350 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(12) 1-diacetil-5-propionil-3-[(benzo-[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
33
Preparada a partir de 1-acetil-5-propionil-2-indolinona y ácido piperonílico (ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico)
Rendimiento: 67% de la teoría
R_{f} = 0,49 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(13) 1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona
34
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-bromobenzoico
Rendimiento: 89% de la teoría
C_{19}H_{14}BrNO_{4} (PM = 400,227)
Espectro de masas: m/z = 400, 402 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(14) 1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona
35
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,5-diclorobenzoico
Rendimiento: 79% de la teoría
R_{f} = 0,26 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM = 390,221)
Espectro de masas: m/z = 390/392/394 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(15) 1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxifenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona
36
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,5-dimetoxibenzoico
Rendimiento: 83% de la teoría
R_{f} = 0,37 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{6} (PM = 381,382)
Espectro de masas: m/z = 382 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(16) 1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona
37
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2-clorobenzoico
Rendimiento: 96% de la teoría
C_{19}H_{14}ClNO_{4} (PM = 355,776)
Espectro de masas: m/z = 356/358 (M+H)^{+}.
(17) 1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
38
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2-metoxibenzoico
Rendimiento: 27% de la teoría
C_{20}H_{17}NO_{5} (PM = 351,356)
Espectro de masas: m/z = 352 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(18) 1,5-diacetil-3-[(2,6-difluoro-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona
39
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2,6-difluorobenzoico
Rendimiento: 52% de la teoría
C_{19}H_{13}F_{2}NO_{4} (PM = 357,311)
Espectro de masas: m/z = 358 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(19) 1,5-diacetil-3-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona
40
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-fluorobenzoico
Rendimiento: 77% de la teoría
C_{19}H_{14}FNO_{4} (PM = 339,321)
Espectro de masas: m/z = 338 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(20) 1,5-diacetil-3-[(3,4-difluoro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
41
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,4-difluorobenzoico
Rendimiento: 91% de la teoría
\vskip1.000000\baselineskip
(21) 1,5-diacetil-3-[(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
42
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
Rendimiento: 69% de la teoría
C_{20}H_{13}F_{2}NO_{6} (PM = 401,32)
Espectro de masas: m/z = 402 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(22) 1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
43
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-(2-metoxicarbonil-etil)-benzoico
Rendimiento: 23% de la teoría
C_{23}H_{21}NO_{6} (PM = 407,42)
Espectro de masas: m/z = 408 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(23) 1,5-diacetil-3-[(pirazin-2-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
44
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido pirazin-2-carboxílico
Rendimiento: 57% de la teoría
C_{17}H_{13}N_{3}O_{4} (PM = 323,311)
Espectro de masas: m/z = 324 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(24) 1,5-diacetil-3-[(piridin-4-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
45
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido isonicotínico (ácido piridin-4-carboxílico)
Rendimiento: 87% de la teoría
C_{18}H_{14}N_{2}O_{4} (PM = 322,323)
Espectro de masas: m/z = 323 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(25) 1,5-diacetil-3-[(furan-3-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
46
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido furan-3-carboxílico
Rendimiento: 73% de la teoría
C_{17}H_{13}NO_{5} (PM = 311,297)
Espectro de masas: m/z = 312 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.950000\baselineskip
(26) 1,5-diacetil-3-[(4-dietilaminometil-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona
47
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-dietilaminometil-benzoico
Rendimiento: 10% de la teoría
C_{23}H_{26}N_{2}O_{4} (PM = 406,486)
Espectro de masas: m/z = 407 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(27) 1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
48
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-metoxicarbonil-metoxi-benzoico
Rendimiento: 43% de la teoría
C_{22}H_{19}NO_{7} (PM = 409,39)
Espectro de masas: m/z = 410 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(28) 1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
49
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-metilsulfonil-benzoico
Rendimiento: 25% de la teoría
C_{20}H_{17}NO_{6}S (PM = 399,418)
Espectro de masas: m/z = 400 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(29) 1,5-diacetil-3-[(4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y 4-dietilamino-etoxi-benzoico
Rendimiento: 27% de la teoría
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM = 436,500)
Espectro de masas: m/z = 437 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(30) 1,5-diacetil-3-[(3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-dietilamino-etoxi-benzoico
Rendimiento: 43% de la teoría
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (MG = 436,500)
Espectro de masas: m/z = 437 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(31) 1,5-diacetil-3-[(3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-dietilamino-etoxi-benzoico
Rendimiento: 43% de la teoría
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM = 436,500)
Espectro de masas: m/z = 437 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(31) 1,5-diacetil-3-[(3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-dietilamino-etoxi-benzoico
Rendimiento: 43% de la teoría
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM = 436,500)
Espectro de masas: m/z = 437 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(32) 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-heptiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido heptanoico
(33) 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-hexiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de Hergestellt 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido hexanoico
\vskip1.000000\baselineskip
(34) 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-3-metil-butiliden)-2-indolinona
56
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido isovalérico
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VI 1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
57
4,0 g (10,5 mmol) de 1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V) se suspenden en 100 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 3,1 g (21 mmol) de tetrafluoroborato de trimetiloxonio, así como 7,2 ml de base de Hünig (etildiisopropilamina) a la temperatura ambiente. La solución se agita durante 3 h, luego se añaden de nuevo 1,55 g de tetrafluoroborato de trimetiloxonio y 3,5 ml de base de Hünig y se agita durante una noche. Una vez que se añadió de nuevo la misma cantidad de reactivo y se agitó durante otras 5 h, la reacción se lava tres veces con agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol 9:1, las fracciones correspondientes se reunen y se concentran por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 1,6 g (37% de la teoría)
R_{f} = 0,78 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
C_{22}H_{21}NO_{6} (PM = 395,409)
Espectro de masas: m/z = 396 (M+H)^{+}.
Análogamente al Ejemplo VI se preparan los siguientes compuestos:
(1) 1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
58
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.1)
Rendimiento: 85% de la teoría
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.2)
Rendimiento: 82% de la teoría
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{20}H_{16}N_{2}O_{6} (PM = 380,354)
Espectro de masas: m/z = 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.3)
Rendimiento: 43% de la teoría
R_{f} = 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{16}N_{2}O_{6} (PM = 380,354)
Espectro de masas: m/z = 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
61
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.4)
Rendimiento: 52% de la teoría
R_{f} = 0,56 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
Espectro de masas: m/z = 394 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
62
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.5)
Rendimiento: 65% de la teoría
C_{20}H_{16}ClNO_{4} (PM = 369,802)
Espectro de masas: m/z = 370/372 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
63
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.6)
Rendimiento: 72% de la teoría
C_{20}H_{15}Cl_{2}NO_{4} (PM = 404,247)
Espectro de masas: m/z = 404/406/408 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
64
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.7)
Rendimiento: 53% de la teoría
C_{21}H_{16}N_{2}O_{4} (PM = 360,367)
Espectro de masas: m/z = 361 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 1,5-diacetil-3-[(4-trifluorometil-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
65
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-triflurometil-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.8)
Rendimiento: 37% de la teoría
C_{21}H_{16}F_{3}NO_{4} (PM = 403,354)
Espectro de masas: m/z = 404 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(9) 1,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxin-6-il)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
66
Preparada a partir de 11,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.9)
Rendimiento: 52% de la teoría
R_{f} = 0,82 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
Espectro de masas: m/z = 394 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(10) 1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
67
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.10)
Rendimiento: 48% de la teoría
R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(11) 1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.11)
Rendimiento: 85% de la teoría
R_{f} = 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(12) 1-diacetil-5-propionil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\newpage
Preparada a partir de 1-diacetil-5-propionil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.12)
Rendimiento: 98% de la teoría
R_{f} = 0,63 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
Espectro de masas: m/z = 394 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(13) 1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
70
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.13)
Rendimiento: 48% de la teoría.
\vskip1.000000\baselineskip
(14) 1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
71
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.14)
Rendimiento: 44% de la teoría
R_{f} = 0,86 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM = 390,221)
Espectro de masas: m/z = 388/390/392 (Cl_{2}, M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(15) 1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
72
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.15)
Rendimiento: 74% de la teoría
R_{f} = 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{22}H_{21}NO_{6} (PM = 395,409)
Espectro de masas: m/z = 396 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(16) 1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
73
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.16)
Rendimiento: 54% de la teoría
C_{20}H_{16}ClNO_{4} (PM = 369,802)
Espectro de masas: m/z = 370, 372 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(17) 1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
74
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.17)
Rendimiento: 56% de la teoría
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(18) 1,5-diacetil-3-[(2,6-difluoro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
75
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(2,6-difluoro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.18)
Rendimiento: 59% de la teoría
C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4} (PM = 3371,337)
Espectro de masas: m/z = 372 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(19) 1,5-diacetil-3-[(4-fluorofenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
76
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.19)
Rendimiento: 88% de la teoría
C_{20}H_{16}FNO_{4} (PM = 353,347)
Espectro de masas: m/z = 354 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(20) 1,5-diacetil-3-[(3,4-difluoro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
77
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3,4-difluoro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.20)
Rendimiento: 23% de la teoría
C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4} (PM = 371,334)
Espectro de masas: m/z = 372 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(21) 1,5-diacetil-3-[(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
78
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.21)
Rendimiento: 6% de la teoría
C_{21}H_{15}F_{2}NO_{6} (PM = 415,346)
Espectro de masas: m/z = 416 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(22) 1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-(2-metiloxicarbonil-etil)-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.22)
Rendimiento: 63% de la teoría
C_{24}H_{23}NO_{6} (PM = 421,447)
Espectro de masas: m/z = 422 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(23) 1,5-diacetil-3-[furan-3-il-metoxi-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[furan-3-il-hidroxi-metilen]-2-indolinona (Ej. V.25)
Rendimiento: 59% de la teoría
C_{18}H_{15}NO_{5} (PM = 325,324)
Espectro de masas: m/z = 326 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(24) 1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
81
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
Rendimiento: 24% de la teoría
C_{23}H_{21}NO_{7} (PM = 423,415)
Espectro de masas: m/z = 424 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(25) 1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
82
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.28)
Rendimiento: 20% de la teoría
C_{21}H_{19}NO_{6}S (PM = 413,445)
Espectro de masas: m/z = 414 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(26) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-octiliden)-2-indolinona
83
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-(1-hidroxil-octiliden)-2-indolinona (Ej. VIII)
Rendimiento: 82% de la teoría
C_{21}H_{27}NO_{4}S (PM = 357,443)
Espectro de masas: m/z = 358 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(27) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-heptiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
84
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-heptiliden)-2-indolinona (Ej. V.32)
\vskip1.000000\baselineskip
(28) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-hexiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
85
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-hexiliden)-2-indolinona (Ej. V.33)
\vskip1.000000\baselineskip
(29) 1,5-diacetil-3-(1-metoxi-3-metil-butiliden)-2-indolinona
86
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-3-metil-butiliden)-2-indolinona (Ej. V.34)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VII 1,5-diacetil-3-[cloro-(pirazin-2-il)-metiliden]-2-indolinona
87
1,2 g (3,7 mmol) de 1,5-diacetil-3-[(pirazin-2-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.23) se disuelven en 50 ml de dioxano y se hierven a reflujo con 2 ml de tetracloruro de carbono y 2 g de trifenilfosfina durante 5 h. A continuación, se deja enfriar y se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol 25:1, las fracciones correspondientes se reunen y se concentran por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 400 mg (40% de la teoría)
R_{f} = 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{17}H_{12}ClN_{3}O_{3} (PM = 341,756)
Espectro de masas: m/z = 342/344 (M+H) (CL).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VII se prepara el siguiente compuesto:
(1) 1,5-diacetil-3-[cloro-(4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil)-metiliden]-2-indolinona
88 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VIII 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-octiliden)-2-indolinona
89
4,3 g (20 mmol) de 1,5-diacetil-2-indolinona (Ej. II) se disuelven en 20 ml de dimetilformamida y se añaden 490 mg de dimetilaminopiridina (DMAP) y 6 ml de trietilamina y se enfría en un baño de hielo. A esta solución se añaden 3,8 ml (22 mmol) de cloruro de ácido octanoico en 20 ml de dimetilformamida y se agita durante otros 10 min. A continuación, la mezcla de reacción se añade en 150 ml de cloruro de metileno y 150 ml de ácido clorhídirico 1 N. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol 95:5.
Rendimiento: 740 mg (11% de la teoría)
C_{20}H_{25}NO_{4} (PM = 343,417)
Espectro de masas: m/z = 344 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los compuestos finales:
Agente eluyente:
A: cloruro de metileno/metanol 9:1
B: cloruro de metileno/metanol 4:1
C: cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
D: cloruro de metileno/metanol 30:1
E: cloruro de metileno/metanol/trietilamina 9:1:0,1.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de las fórmulas en la Tabla, el enlace libre dibujado representa siempre la unión del respectivo radical al punto de enlace en la molécula. La incorporación en la Tabla de "-CH_{3}" significa, por lo tanto, un radical metilo, y la incorporación 200 un grupo isobutilo, es decir -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 5-acetil-3-[(3-dimetilamino-propilamino)-fenil-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
0,2 g (0,57 mmol) de 1,5-diacetil-3-(fenil-etoxi-metiliden)-2-indolinona (Ej. III) se suspenden en 5 ml de dimetilformamida y se agitan con 0,07 ml de 3-dimetilamino-propilamina a 70ºC durante 12 h. Después se deja enfriar, se añaden 2 ml de metanol y 1 ml de lejía de sosa 1 N y se agita a la temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añade agua y el precipitado resultante se separa por filtración, se lava y se seca. En caso necesario, el compuesto se puede purificar por cromatografía sobre gel de sílice. Como agente eluyente se adecua cloruro de metileno/metanol 30:1.
Rendimiento: 0,1 g (82% de la teoría)
R_{f} = 0,39 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{22}H_{25}N_{3}O_{2} (PM = 363,458)
Espectro de masas: m/z = 364 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
91
92
94
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(3-metilamino-propilamino)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\newpage
680 mg (1,38 mmol) de 5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(3-(N-terc.-butoxicarbonil-N-metil-amino)-propilamino)-metiliden]-2-indolinona (Ejemplo 1.073) se añaden en porciones a una solución de 2 ml de ácido trifluoroacético en 20 ml de cloruro de metileno y se agitan duante 5 h a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra, el residuo se recoge en cloruro de metileno, se alcaliniza con lejía de sosa 1 N y luego se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra.
Rendimiento: 210 mg (38% de la teoría)
R_{f} = 0,05 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{22}H_{23}N_{3}O_{4} (PM = 393,441)
Espectro de masas: m/z = 394 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 2 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
110
Ejemplo 3 5-acetil-3-[(carboximetil-amino)-fenil-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
88 mg (0,25 mmol) de 5-acetil-3-[(metoxicarboximetil-amino)-fenil-metiliden]-2-indolinona (Ejemplo 1.005) se suspenden en 0,5 ml de lejía de sosa 1 N y 5 ml de metanol y se hierven a reflujo durante 4 h. A continuación, se deja enfriar, se añaden 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N y el precipitado se filtra con succión.
Rendimiento: 81 mg (95% de la teoría)
C_{19}H_{16}N_{2}O_{4} (PM = 336,345)
Espectro de masas: m/z = 337 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 3 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
112
113
114
115 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 5-acetil-3-{[3-(N,N-bis-(2-hidroxietil)-carbamoil)-propilamino]-fenil-metiliden}-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg (0,27 mmol) de 5-acetil-3-[3-(carboxi-propilamino)-fenil-metiliden]-2-indolinona (Ej. 3.002) se agitan con 45 mg de CDI (carbonildiimidazol) en 3 ml de tetrahidrofurano durante 3 h a 60ºC. A continuación, se añaden 30 mg de dietanolamina (0,28 mmol) y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Luego, la tanda se concentra, el residuo se recoge en éster etílico de ácido acético, se lava con agua y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. A continuación, se concentra por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 42 mg (34% de la teoría)
R_{f} = 0,23 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{25}H_{29}N_{3}O_{5} (PM = 451,52)
Espectro de masas: m/z = 452 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 4 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
117
118 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 5-acetil-3-[(4-aminometil-fenil)-(3-dimetilamino-propililamino)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg (0,51 mmol) de 5-acetil-3-[(4-ciano-fenil)-(3-dimetilamino-propilamino)-metiliden]-2-indolinona (Ejemplo 1.054) se disuelven en 13 ml de amoniaco metanólico, se mezclan con 80 mg de níquel Raney y se hidrogenan a la temperatura ambiente durante 6 h a una presión de 3,5 kg/cm^{2}. A continuación, el catalizador se separa por filtración y la solución se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno:metanol 30:1. La fracción deseada se recoge y concentra.
\newpage
Rendimiento: 180 mg (89% de la teoría)
R_{f} = 0,19 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{23}H_{28}N_{4}O_{2} (PM = 392,5)
Espectro de masas: m/z = 393 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 5 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
120
Ejemplo 6 5-acetil-3-{benzo[1,3]dioxol-5-il-[3-(N-metil-N-acetil-amino)-propilamino]-metiliden}-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
150 mg (0,38 mmol) de 5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(3-metilamino-propilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ejemplo 2) se disponen en 4 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 54 \mul de trietilamina. A esta solución se añaden gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 28 \mul (0,39 mmol) de cloruro de acetilo y se continúa agitando durante 10 min. A continuación, la tanda se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se continúa agitando durante 1 h. Después, la solución se lava con agua y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra con succión y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se eluye sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2. La fracción deseada se recoge y concentra.
Rendimiento: 45 mg (27% de la teoría)
R_{f} = 0,51 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{24}H_{25}N_{3}O_{5} (PM = 435,478)
Espectro de masas: m/z = 436 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 6 se preparan los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
123
124
Ejemplo 7 5-acetil-3-[(pirazin-2-il)-isobutilamino-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
80 mg (0,23 mmol) de 1,5-diacetil-3-[cloro-(pirazin-2-il)-metiliden)-2-indolinona (Ej. VII) se agitan en 4 ml de tetrahidrofurano con 0,05 ml de trietilamina y 0,022 g de isobutilamina a la temperatura ambiente durante 2 h. El producto intermedio protegido con acetilo se mezcla, sin purificación, con 0,8 ml de amoniaco concentrado y se agita durante media hora a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol 40:1.
Rendimiento: 29 mg (36% de la teoría)
R_{f} = 0,56 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{19}H_{20}N_{4}O_{2} (PM = 336,393)
Espectro de masas: m/z = 337 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 5-acetil-3-[(piridin-4-il)-isobutilamino-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
126 
\vskip1.000000\baselineskip
500 mg (1,55 mmol) de 1,5-diacetil-3-[(piridin-4-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.24) se calientan en 2,4 ml de hexametildisilazano con 0,23 g de 4-amino-1-metilpiperidina durante 3 h a 120ºC. A continuación, se deja enfriar, se añaden 10 ml de metanol y 32 mg de metilato de sodio y se agita durante 1 h a la temperatura ambiente. Luego se concentra y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol 12:1.
Rendimiento: 160 mg (31% de la teoría)
R_{f} = 0,56 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{21}N_{3}O_{2} (PM = 335,405)
Espectro de masas: m/z = 336 (M+H)^{+}.
\newpage
Análogamente al Ejemplo 8 se prepara el siguiente compuesto de la fórmula I:
127
Ejemplo 9 5-acetil-3-[furan-3-il-isobutilamino-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
129 
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg (0,65 mmol) de 1,5-diacetil-3-[furan-3-il-metoxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. VI.23) se suspenden en 5 ml de dimetilformamida y se agitan con 61 mg de isobutilamina a la temperatura ambiente durante 2 h. El producto intermedio protegido con acetilo se mezcla, sin purificación, con 1 ml de amoniaco concentrado y se agita a la temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se concentra y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol 4:1.
Rendimiento: 78 mg (37% de la teoría)
R_{f} = 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{19}H_{20}N_{2}O_{3} (PM = 324,383)
Espectro de masas: m/z = 325 (M+H)^{+}.
Ejemplo 10 5-acetil-3-[1-(N',N'-dimetilhidrazino)-1-(4-trifluorometil-fenil)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
130 
\vskip1.000000\baselineskip
0,2 g (0,4 mmol) de 1,5-diacetil-3-[(4-trifluorometilfenil)-etoxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. VI.8) se suspenden en 4 ml de dimetilformamida y se agitan con 0,038 ml de dimetilhidrazina a la temperatura ambiente durante 5 h. Luego se añaden 2 ml de lejía de sosa 1 N y se agita a la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se vierte sobre 10 ml de agua y el precipitado se separa por filtración y se seca en el desecadore. Eventualmente, el producto se puede purificar sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol 30:1.
Rendimiento: 0,11 g (57% de la teoría)
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{18}F_{3}N_{3}O_{2} (PM = 389,371)
Espectro de masas: m/z = 390 (M+H)^{+}
\newpage
Análogamente al Ejemplo 10 se preparan los siguientes compuestos:
131
132
Ejemplo 11 Grageas con 75 mg de sustancia activa
133
Preparación:
La sustancia activa se mezcla con fosfato de calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato de magnesio. En una máquina para producir tabletas se preparan comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm, éstos se trituran en una máquina adecuada a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,5 mm y se mezclan con la cantidad restante de estearato de magnesio. Este granulado se prensa en una máquina para producir tabletas para formar comprimidos con la forma deseada.
Peso del núcleo:
230 mg
Troquel:
9 mm, abombado
Los núcleos de gragea, así producidos, se revisten con una película que consiste esencialmente en hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con película acabadas se pulen con cera de abejas.
Peso de la gragea: 245 mg.
Ejemplo 12 Comprimidos con 100 mg de sustancia activa
134
Procedimiento de preparación:
El principio activo, la lactosa y el amidón se mezclan y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después de tamizar la masa húmeda (anchura de malla 2,0 mm) y del secado en la estufa de secado con soleras a 50ºC, se tamiza de nuevo (anchura de malla 1,5 mm) y se añade por mezcladura el lubricante. La mezcla lista para el prensado se elabora para formar comprimidos.
Peso del comprimido:
220 mg
Diámetro:
10 mm, biplana faceteada por ambas caras
\quad
y muesca parcial por una cara.
Ejemplo 13 Comprimidos con 150 mg de sustancia activa
135 
\newpage
Preparación:
La sustancia activa mezclada con lactosa, almidón de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se bate a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,5 mm.
El granulado, secado a 45ºC, se tritura otra vez a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan comprimidos.
Peso del comprimido:
300 mg
Troquel:
10 mm, plano
Ejemplo 14 Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de sustancia activa
136
Preparación:
El principio activo se combina con los coadyuvantes, se añade a través de un tamiz con una anchura de malla de 0,75 mm y se mezcla homogéneamente en un aparato adecuado. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
Carga de la cápsula: 
\hskip3mm
aprox. 320 mg
Envuelta de la cápsula: 
\hskip3mm
Cápsula de gelatina dura tamaño 1. Ejemplo 15 Supositorios con 150 mg de sustancia activa
137
Preparación:
Después de fundir la masa de supositorios, el principio activo se reparte en ella homogéneamente y la masa fundida se vierte en moldes previamente enfriados.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 16 Suspensión con 50 mg de sustancia activa
138
Preparación:
El agua dest. se calienta hasta 70ºC. En ella se disuelven, con agitación, éster metílico y éster propílico de ácido p-hidroxibenzoico, así como glicerina y sal sódica de carboximetilcelulosa. Se enfría hasta la temperatura ambiente y, con agitación, se añade el principio activo y se dispersa homogéneamente. Después de la adición y disolución del azúcar, de la solución de sorbita y del aroma, la suspensión se evacúa con agitación para la ventilación 5 ml de suspensión contienen 50 mg de principio activo.
Ejemplo 17 Ampollas con 10 mg de sustancia activa
1000
Preparación:
La sustancia activa se disuelve con la cantidad necesaria de HCl 0,01 n, se isotonifica con sal común, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 ml.
Ejemplo 18 Ampollas con 50 mg de sustancia activa
1001
Preparación:
La sustancia activa se disuelve con la cantidad necesaria de HCl 0,01 n, se isotonifica con sal común, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 ml.

Claims (11)

1. Compuestos de la fórmula general
139
en la que
R^{1} significa un grupo alquilo C_{1-5} lineal o ramificado, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o
un grupo arilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo,
en donde por un grupo arilo se ha de entender un grupo fenilo o naftilo,
R^{2} significa un grupo alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7},
un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, sustituido eventualmente con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde tanto los heteroátomos como los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi,
un grupo fenilo al que está condensado otro anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y en donde el biciclo puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, y los sustiuyentes pueden ser iguales o diferentes, o
un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno a tres grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, arilsulfonilamino, trifluorometilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alcoxi C_{1-3}, alquiloxi C_{1-3}-carbonil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, ftalimido, pirrolilo o mono- o di-(alquil C_{1-3})-pirrolilo, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, que puede estar sustituido con uno a tres grupos carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, N-[di-(alquil C_{1-3})-amino-(alquil C_{1-3})]-(N-alquil C_{1-3})-ami-no-carbonilo, arilamino-carbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aril-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, heteroaril-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, N-(heteroaril)-N-(C_{1-3}-alquil)-aminocarbonilo, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-aminocarbonilo, arilo o heteroarilo, o con un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros,
en donde en el grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo carbonilo,
un grupo alquilo C_{2-6} lineal o ramificado, que a partir de la posición 2 puede estar sustituido con uno a tres grupos hidroxi, alcoxi C_{1-3}, ariloxi, heteroariloxi, amino-alquil C_{1-3}-oxi, alquil C_{1-3}-amino-alquil C_{1-3}-oxi, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-oxi, \omega-hidroxi-alcoxi C_{2-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, heteroaril-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-carbonil)-amino, N-(alquil C_{1-3})-N-(heteroaril-carbonil)-amino, alcoxi C_{1-4}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(alcoxi C_{1-4}-carbonil)-amino, arilcarbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(arilcarbonil)-amino, (\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, arilamino, heteroarilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino-, N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-sulfonil)-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-carbonilamino, (alquil C_{1-3}-amino)-carbonil-amino, [di-(alquil C_{1-3})-amino]-carbonil-amino, (alquil C_{1-3}-amino)-alquil C_{1-3}-carbonil-amino, [di-(alquil C_{1-3})-amino]-alquil C_{1-3}-carbonil-amino, N-(aril-alquil C_{1-3}-carbonil)-N-(alquil C_{1-3})-amino, N-(alquil C_{1-3})-N-[(alquil C_{1-3}-amino)-carbonil]-amino o N-(alquil C_{1-3})-N-{[di-(alquil C_{1-3})-amino]-carbonil}-amino y, eventualmente, de manera adicional a partir de la posición 1 puede estar sustituido con grupos carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-aminocarbonilo, arilo o heteroarilo, o con un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros,
en donde en el grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo de oxígeno o azufre, o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo carbonilo,
un grupo alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4}, en donde entre el átomo de nitrógeno al que está unido R^{3}, y el enlace múltiple se encuentra al menos un átomo de carbono hibridado a sp^{3} y el grupo alquenilo o alquinilo puede estar sustituido con uno a tres grupos alquilo C_{1-3}, o
un grupo alquilo C_{1-5}, en el que el grupo metileno, al que está contiguo el átomo de nitrógeno al que está unido R^{3}, puede estar reemplazado por un grupo -NH, o un grupo -N(alquilo C_{1-3}) o por un átomo de oxígeno,
un grupo alquil C_{1-4}-oxi o
un grupo amino, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3,} arilo, aril-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-4}-oxi-carbonilo, arilcarbonilo o aril-alquil C_{1-3}-carbonilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes,
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que
R^{2} y R^{3} están definidos como se menciona en la reivindicación 1 y
R^{1} significa un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-pentilo, trifluorometilo o fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 2, en los que
R^{1} significa un grupo metilo o etilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo, butilo o pentilo,
un grupo piridinilo, furanilo o pirazinilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, trifluorometilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3} o alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y
R^{3} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, fenilo, piridinilo, indolilo, imidazolilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, piridinilaminocarbonilo, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-aminocarbonilo o un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros,
\newpage
en donde el grupo fenilo antes mencionado puede estar sustituido, eventualmente, con un grupo nitro, ciano, alquil C_{1-3}-oxi, [di-(alquil C_{1-3})-amino]-alquil C_{1-3}-oxi, amino-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-alquilo C_{1-3} y
en donde en el grupo cicloalquilenimino y cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo carbonilo,
un grupo alquilo C_{2-6} lineal o ramificado, que a partir de la posición 2 puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, \omega-hidroxi-alcoxi C_{2-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-carbonyl)-amino, alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-, N-(alquil C_{1-3})-N-(alcoxi C_{1-4}-carbonil)-amino, fenilcarbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(fenilcarbonil)-amino, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, piridinilamino, nitro-piridinil-amino, cloro-trifluorometil-piridinilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino-, N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-sulfonil)-amino o alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-carbonilamino y que, eventualmente, de modo adicional puede estar sustituido, a partir de la posición 1, con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, fenilo, piridinilo, imidazolilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-aminocarbonilo o con un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros,
en donde en el grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo de oxígeno o azufre, o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo carbonilo,
y en donde los grupos fenilo antes mencionados pueden estar sustituidos, eventualmente, con un grupo amino-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-alquilo C_{1-3} o
significan un grupo propenilo o propinilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 3, en los que
R^{1} significa un grupo metilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo, butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo, o con uno o dos grupos trifluorometilo, nitro, ciano, alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3} o alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} significa un grupo alquilo C_{1-5} lineal o ramificado, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, piridinilaminocarbonilo, di-(2-hidroxi-etil)-aminocarbonilo, piperazinilcarbonilo, 4-(alquil C_{1-3})-piperazinil-carbonilo, 4-(alcoxi C_{1-4}-carbonil)-piperazinil-carbonilo, fenilo, piridinilo o imidazolilo,
en donde el grupo fenilo puede estar sustituido, eventualmente, con un grupo nitro, ciano, alquil C_{1-3}-oxi, [di-(alquil C_{1-3})-amino]-alquil C_{1-3}-oxi, amino-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, o
un grupo alquilo C_{2-5} que en la posición terminal puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, feniloxi, 2-hidroxi-etoxi, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-carbonyl)-amino, alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-, N-(alquil C_{1-3})-N-(alcoxi C_{1-4}-carbonil)-amino, fenilcarbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(fenilcarbonil)-amino, piridinilamino, nitro-piridinil-amino, di-(2-hidroxi-etil)-amino, 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-amino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-sulfonil)-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-carbonilamino, indolilo, pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo ó 4-(alquil C_{1-3})-piperazinilo y que, eventualmente, de modo adicional puede estar sustituido, a partir de la posición 1, con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, di-(2-hidroxi-etil)-aminocarbonilo, piperazinilcarbonilo, 4-(alquil C_{1-3})-piperazinil-carbonilo, 4-(alcoxi C_{1-4}-carbonil)-piperazinil-carbonilo, fenilo, piridinilo o imidazolilo, o
un grupo amino, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, arilo, aril-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-4}-oxi-carbonilo, arilcarbonilo o aril-alquil C_{1-3}-carbonilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes,
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 4, en los que
R^{1} significa un grupo metilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo, butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi o etilendioxi, o
un grupo fenilo y
R^{3} significa un grupo alquilo C_{1-4}, que en posición terminal puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo, o
un grupo alquilo C_{2-4}, que en posición terminal está sustituido con un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino, fenilcarbonilamino, di-(alquil C_{1-3})-amino, fenilo, piridinilo o alquil C_{1-3}-sulfonilamino,
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:
(a) 5-acetil-3-[3-(metoxicarbonilpropilamino)-(benzo-[1,3]dioxol-5-il)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) 5-acetil-3-[isopropilamino-fenil-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\newpage
(c) 5-acetil-3-[propilamino-fenil-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
(d) 5-acetil-3-[(3-metoxicarbonil-propilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
(e) 5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(3-(benzoilamino-propilamino)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\newpage
(f) 5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(3-(butirilamino-propilamino)-metiliden]-2-indolinona
145
(g) 5-acetil-3-[(3-metanosulfonilamino-propilamino)-fenil-metiliden]-2-indolinona
146
(h) 5-acetil-3-[1-(3,4-difluorofenil)-1-(N',N'-dimetilhidrazino)-metiliden]-2-indolinona
147
(i) 5-acetil-3-[1-(4-dimetilamino-butil)-buteniliden]-2-indolinona
148 
\newpage
(j) 5-acetil-3-[1-fenil-1-(3-piridin-3-il-propilamino)-metiliden]-2-indolinona
149
así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
8. Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 7, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
9. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I y tipo II, trastornos asociados a diabetes, tales como neuropatía diabética, y enfermedades neurológicas degenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, apoplejía, lesiones neurotraumáticas y trastornos bipolares.
10. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
11. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque
a) un compuesto de la fórmula general
150
en la que
R^{1} y R^{2} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 6,
R^{18} significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama y
Z significa un grupo lábil, tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo o aril-alcoxi, p. ej. un átomo de cloro o bromo, un grupo metoxi, etoxi, metanosulfonilo, toluenosulfonilo o benciloxi,
con una amina de la fórmula general
(III),R^{3}-NH_{2}
en la que R^{3} está definido como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde grupos hidroxi, amino o imino, eventualmente contenidos en los radicales R^{2} y/o R^{3} se pueden proteger transitoriamente mediante grupos protectores adecuados,
b) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo aminocarbonilo, se hace reaccionar un compuesto, que contiene un grupo carboxi, con la correspondiente amina,
c) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo carbonilo, se hace reaccionar un compuesto, que contiene un grupo amino, con el correspondiente cloruro de ácido,
d) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo aminometilo, se hidrogena un compuesto, que contiene un grupo ciano, para dar el correspondiente derivado de aminometilo,
e) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo amino, se hidrogena un compuesto que contiene un grupo nitro,
y/o
a continuación, se separan grupos protectores eventualmente utilizados durante la reacción y/o
los compuestos de la fórmula general I, así obtenidos, se separan en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o
los compuestos de la fórmula I obtenidos se transforman en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
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