ES2317231T3 - Fenilaminopirimidinas sustituidas con hetariloxi como inhibidores de la rho-quinasa. - Google Patents

Fenilaminopirimidinas sustituidas con hetariloxi como inhibidores de la rho-quinasa. Download PDF

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Dieter Lang
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Samir Bennabi
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Abstract

5. Compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades. 6. Uso de un compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares. 7. Uso de un compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de disfunción eréctil. 8. Medicamento que contiene un compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con otro principio activo. 9. Medicamento que contiene un compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un excipiente farmacéuticamente apropiado no tóxico inerte. 10. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares. 11. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o la prevención de disfunción eréctil. null

Description

Fenilaminopirimidinas sustituidas con hetariloxi como inhibidores de la rho-quinasa.
La invención se refiere a fenilaminopirimidinas sustituidas con hetariloxi, a un procedimiento para su preparación, así como a su uso para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades en humanos y animales, en especial de enfermedades cardiovasculares.
Un aumento de la concentración intracelular de calcio es un disparador principal para la contracción de la musculatura vascular (Somlyo, A. P. y Himpens, B. FASEB J. 1989, 3, 2266-2276). Esto sucede en primer lugar por medio de agonistas como, por ejemplo, fenilefrina o tromboxano 2, que producen, después de la estimulación de la cascada de fosfatidilinositol, la liberación del calcio del retículo sarcoplasmático. El aumento del calcio intracelular activa la MLC-quinasa (quinasa de cadenas livianas de miosina), que fosforila las subunidades de MLC de la molécula de miosina (Kamm, K. H. y Stull, J. T., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985, 25, 593-603). La fosforilación de MLC induce la contracción de la musculatura lisa, la desfosforilación de MLC después de la reducción de la concentración intracelular de calcio da como resultado la relajación vascular.
Además de la fosforilación de MLC dependiente del calcio, existe también otro mecanismo de regulación central, pero dependiente del calcio de la tonalidad vascular. En este caso, se trata de la vía de señales de Rho/Rho-quinasa (Noda, M. et al., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. et al., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. et al., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39). Si los agonistas como, por ejemplo, fenilefrina o tromboxano A2, se unen con sus receptores, esto lleva a la activación de las pequeñas proteínas G Rho que luego interactúan con la Rho-quinasa y la activan. La Rho-quinasa activada inhibe la miosina-fosfatasa, después de haber fosforilado una subunidad de la enzima. Al mismo tiempo, la Rho-quinasa fosforila a MLC en el lugar que también es fosforilado por la MCL-quinasa. Una inhibición de la miosina-fosfatasa, así como de la fosforilación de MLC induce la contracción de la musculatura vascular. Contrariamente a esto, una inhibición de la Rho-quinasa lleva a una relajación vascular. Por ello, los inhibidores de la Rho-quinasa producen una reducción de la presión sanguínea y un aumento del flujo sanguíneo coronario.
Más allá de ello, los inhibidores de la Rho-quinasa llevan a una inhibición del crecimiento de células tumorales y metástasis (Itoh et al. Nat. Med. 1999, 5, 221; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652) e inhiben la angiogénesis (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348 Bd. 2, 273).
Similares estructuras a los compuestos según la invención se conocen de otras indicaciones. De esta manera, por ejemplo, el documento US 2001/0020030 A1 da a conocer tienopiridinas y tienopirimidinas sustituidas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, el documento WO 02/32872 da a conocer compuestos anulares aromáticos con contenido de nitrógeno como inhibidores de la neovascularización.
Similares estructuras a los compuestos según la invención también se describen en los documentos WO 03/062225, WO 03/062227, WO 03/106450 y WO 04/039796 como inhibidores de la Rho-quinasa para el tratamiento de cáncer y enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, se mostró que estos compuestos presentan desventajas en cuanto a sus propiedades in vivo como, por ejemplo, su comportamiento en el hígado, su comportamiento farmacológico o su vía de metabolización.
Por ello, el objetivo de la presente invención ha sido poner a disposición otras fenilaminopirimidinas sustituidas con hetariloxi que actuarán como inhibidores de la Rho-quinasa pero que no presentarán las desventajas previamente mencionadas del estado de la técnica.
Son objeto de la presente invención compuestos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
R^{1}
significa cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo o ciclopropilo,
R^{2}
significa hidrógeno o flúor,
R^{3}
significa hidrógeno, cloro, trifluorometilo o pentafluoroetilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales; los compuestos comprendidos por la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos por la fórmula (I), mencionados a continuación como Ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre y cuando no se trate ya en el caso de los compuestos comprendidos por la fórmula (I), mencionados a continuación, de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden existir en parte en función de su estructura en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención comprende, por ello, también los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas correspondientes. Como tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, se pueden aislar de manera conocida los componentes estereoisoméricamente unitarios.
Siempre que los compuestos según la invención puedan existir en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.
Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Pero también quedan comprendidas sales que en sí no son apropiadas para aplicaciones farmacéuticas pero que se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos según la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales por adición de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención también comprenden sales de bases usuales, tales como, a modo de ejemplo y de modo preferido, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, tales como, a modo de ejemplo y de modo preferido, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
Como solvatos se denominan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos según la invención que forman en estado sólido o líquido un complejo por coordinación con moléculas de disolventes. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua.
Se prefieren compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1}
significa cloro, ciano, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo o ciclopropilo,
R^{2}
significa hidrógeno o flúor,
R^{3}
significa hidrógeno, cloro, trifluorometilo o pentafluoroetilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1}
significa cloro, ciano, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo o ciclopropilo,
R^{2}
significa hidrógeno o flúor,
R^{3}
significa hidrógeno, cloro o trifluorometilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren en especial compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1}
es ciano, metilo o hidroxietilo,
R^{2}
es hidrógeno o flúor,
R^{3}
es cloro o trifluorometilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I), caracterizado porque
se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (II)
2
en la que
R^{1} y R^{2} presentan el significado indicado con anterioridad,
con compuestos de la fórmula (III)
3
en la que
R^{3} presenta el significado indicado con anterioridad.
La reacción se lleva a cabo en general en solución acuosa de ácido clorhídrico, con preferencia en un intervalo de temperaturas de 70ºC a 110ºC a presión normal.
Para preparar los compuestos de la fórmula (II) se incorporan otros restos R^{1}, por ejemplo, en compuestos de la fórmula (IV)
4
en la que
R^{2}
presenta el significado indicado con anterioridad, y
X^{1}
significa halógeno, con preferencia bromo o cloro,
a través de reacciones organometálicas tales como, por ejemplo, reacciones de Suzuki o de Negishi, u otras reacciones catalizadas con paladio, conocidas por el especialista. La vía de síntesis para los distintos radicales R^{1} se describe exhaustivamente en los ejemplos en la parte experimental. Luego se separan los grupos protectores acilo y tosilato según métodos usuales conocidos por el especialista.
Para preparar los compuestos de la fórmula (IV), se hidrogenan por ejemplo compuestos de la fórmula (V)
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{2} presenta el significado indicado con anterioridad,
en una primera etapa con paladio sobre carbón activado en etanol a 50ºC bajo una presión de hidrógeno de 200 kPa, a fin de separar el sustituyente cloro.
En una segunda etapa, se incorpora un grupo protector acetilo en la anilina por reacción con cloruro de acetilo en diclorometano en presencia de trietilamina en un intervalo de temperaturas de 0ºC a temperatura ambiente a presión normal.
En una tercera etapa, se introduce luego el radical X^{1}:
En el caso de X^{1} = bromo, la reacción se lleva a cabo en una mezcla de ácido acético glacial/diclorometano por adición de bromo en un intervalo de temperaturas de -10ºC a 10ºC a presión normal.
En el caso de X^{1} = cloro, la reacción se lleva a cabo con N-clorosuccinimida en THF por adición de ácido clorhídrico acuoso en un intervalo de temperaturas de temperatura ambiente hasta reflujo del disolvente a presión normal.
En una posterior cuarta etapa, la incorporación del grupo protector tosilato se lleva a cabo en el nitrógeno del pirrol de la pirrolopiridina por desprotonación con solución de butil-litio en THF en un intervalo de temperaturas de -78ºC a -50ºC a presión normal y ulterior reacción con cloruro de ácido toluensulfónico en THF bajo calentamiento a temperatura ambiente.
Para preparar los compuestos de la fórmula (V), se hacen reaccionar, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{2} presenta el significado indicado con anterioridad,
\newpage
con el compuesto de la fórmula (VII)
7
La reacción se lleva a cabo en sustancia, en presencia de hidróxido de potasio como base en la masa fundida a una temperatura de 200ºC a 280ºC o preferentemente en un disolvente inerte como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido o nitrobenceno en presencia de una base como, por ejemplo, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, terc-butilato de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de 120ºC a 280ºC.
Los compuestos de la fórmula (III), (VI) y (VII) son conocidos en sí por el especialista o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos usuales conocidos en la literatura.
La preparación de los compuestos según la invención se puede clarificar por medio del siguiente esquema de síntesis.
8
Los compuestos según la invención muestran un espectro de acción farmacológico y farmacocinético valioso, no previsible.
Son apropiados, por ello, para usar como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades en seres humanos y animales.
La eficacia farmacéutica de los compuestos según la invención se puede aclarar por medio de su acción como inhibidores de la Rho-quinasa.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, con preferencia, de enfermedades cardiovasculares.
Los compuestos según la invención son apropiados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, hipertensión e insuficiencia cardíaca, angina pectoris estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardíacas, arritmias, enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, ataque cerebral, ataques transitorios e isquémicos, trastornos periféricos de la irrigación sanguínea, hemorragias subaracnoideas, impedimento de reestenosis tales como, por ejemplo, después de terapias de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA), bypass, así como para la prevención y/o el tratamiento de arterioesclerosis, Alzheimer, insuficiencia renal, glaucoma, enfermedades asmáticas, EPOC y enfermedades del sistema urogenital tales como, por ejemplo, hipertrofia de próstata, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, osteoporosis, gastroparesia e incontinencia.
Por otra parte, los compuestos según la invención se pueden usar para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades de cáncer, en especial de tumores.
En el marco de la presente invención, la definición de tumores comprende tanto tumores benignos como también malignos y así, por ejemplo, también neoplasias, displasias, hiperplasias benignas, así como también neoplasias con formación de metástasis. Otros ejemplos de tumores son carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas, tumores de los órganos formadores de la sangre, tumores del tejido neural, por ejemplo, del cerebro o tumores de las células cutáneas. En la formación de tumores, se produce una división celular descontrolada o controlada de manera insuficiente. El tumor puede estar limitado localmente, pero también puede infiltrar el tejido circundante y establecerse en un nuevo lugar a través del sistema linfático o a través del torrente sanguíneo. De esta manera, hay tumores primarios y secundarios. Los tumores primarios se originan en un órgano en el que son encontrados. Los tumores secundarios se establecieron por formación de metástasis en otro órgano y luego se expandieron en su nuevo lugar.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, en especial de los cuadros clínicos previamente mencionados.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para la producción de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, en especial de los cuadros clínicos previamente mencionados.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, en especial de las enfermedades previamente mencionadas, usando una cantidad de acción cardiovascular del compuesto según la invención.
Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen un compuesto según la invención en combinación con uno o varios otros principios activos, en especial para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades previamente mencionadas.
El compuesto según la invención puede actuar de formar sistémica y/o local. Con este fin, se puede administrar de manera apropiada como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntival, ótica, como stents o como implante.
Para estas vías de administración, el compuesto según la invención se puede administrar en formas de administración apropiadas.
Para la administración oral, son apropiadas las formas de administración que suministran rápida y/o modificadamente los compuestos según la invención que funcionan de acuerdo con el estado de la técnica, que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfizada y/o disuelta, como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo, con cubiertas resistentes a los jugos gástricos, que se disuelven de modo retardado o insolubles, que controlan la liberación de los compuestos según la invención), comprimidos que se desintegran rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, cápsulas, grageas, granulados, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral se puede realizar evitando una etapa de resorción (intravenosa, intraarterial, intracárdica, intraespinal o intralumbal) o colocando una resorción (intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral, son apropiadas como formas de administración, entre otras, preparaciones inyectables y para infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.
Para las demás vías de administración, son apropiadas, por ejemplo, formas medicamentosas para inhalación (entre otras, inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas/soluciones nasales, sprays; comprimidos o cápsulas de aplicación lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas y oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, leche, pastas, polvos dispersables, stents o implantes.
Los compuestos según la invención se pueden convertir de manera conocida en las formas de administración enumeradas. Esto se realiza usando excipientes farmacéuticamente apropiados, no tóxicos, inertes. Aquí se cuentan, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo, dodecilsulfato sódico), dispersantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como óxidos de hierro) o correctivos de sabor y/u olor.
Otro objeto de la presente invención son medicamentos que al menos contienen un compuesto según la invención, con preferencia junto con uno o varios excipientes farmacéuticamente apropiados, no tóxicos, inertes, así como su uso para los fines previamente mencionados.
En general, ha tenido buen resultado tanto en la medicina humana como también en la medicina veterinaria la administración del compuesto según la invención en cantidades total de aprox. 0,01 a aprox. 700, con preferencia de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, eventualmente en forma de varias dosis individuales, para obtener los resultados deseados. Una administración individual contiene el compuesto según la invención con preferencia en cantidades de aprox. 0,1 a aprox. 80, en especial de 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal.
Sin embargo, eventualmente puede ser necesario apartarse de las cantidades mencionadas, para ser precisos, en función del peso corporal, la vía de administración, el comportamiento individual frente al principio activo, el tipo de preparación y el momento o intervalo en el que se realiza la administración. De esta manera, en algunos casos puede ser suficiente arreglárselas con menos de la cantidad mínima previamente indicada, mientras que, en otros casos, se debe superar el límite superior mencionado. En el caso de la administración de mayores cantidades, puede ser recomendable distribuirlas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Los porcentajes en las siguientes pruebas y ejemplos son, siempre que no se indique otra cosa, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, las relaciones de diluyentes y las indicaciones de concentraciones de solucion es líquido/líquido se refieren, en cada caso, al volumen.
A. Ejemplos Abreviaturas
TLCC
cromatografía en capa delgada
DCI
ionización química directa (en EM)
DCM
diclorometano
DIEA
N,N-diisopropiletilamina
DMA
N,N-dimetilacetamida
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
d. t.
del teórico
AE
acetato de etilo
EI
ionización por impacto de electrones (en EM)
ESI
ionización por electronebulización (en EM)
p. f.
punto de fusión
sat.
saturado
h
hora
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio
HOAT
3H-[1,2,3]-triazol[4,5-b]piridin-3-ol
HOBt
1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O
HPLC
cromatografía líquida de alta presión, cromatografía líquida de alto rendimiento
conc.
concentrado
LC-EM
cromatografía líquida-espectroscopia de masas acopladas
LDA
diisopropilamida de litio
min
minutos
MPLC
cromatografía líquida de presión media, cromatografía líquida de rendimiento medio
EM
espectroscopia de masas
RMN
espectroscopia de resonancia nuclear
org.
orgánico
porc.
porcentual
RF
reflujo
Rf
factor de retención (en TLC)
RP-HPLC HPLC
en fase inversa
TA
temperatura ambiente
Rt
tiempo de retención (en HPLC)
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
Métodos de HPLC, LCEM y GCEM
Método 1 (LC/EM): tipo de equipo de EM: Micromass ZQ; tipo de equipo HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A -> 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Método 2 (LC/EM): Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 208-400 nm.
Método 3 (LC/EM): tipo de equipo de EM: Micromass ZQ; tipo de equipo HPLC: HP serie 1100; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min. 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Método 4 (HPLC): Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 5 ml de ácido perclórico (al 70%)/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min de 2% de B, 0,5 min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 6,5 min 90% de B, 6,7 min 2% de B, 7,5 min 2% de B; flujo: 0,75 ml/min; horno: 30ºC; detección UV: 210 nm.
Método 5 (LC-EM): Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: termo Hy-PURITY Aquastar 3 \mu 50 mm x 2,1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A \rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A \rightarrow 5,5 min 10% de A; horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
Método 6 (LC/EM): Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
HPLC preparativa: columna: YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 \muM, 250 mm x 30 mm, eluyente A: agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,00 min 30% de B \rightarrow 3,00 min 30% de B \rightarrow 34,0 min 95% de B \rightarrow 38,0 min 30% de B; temp.: temperatura ambiente; flujo: 50 ml/min; detección UV.
Compuestos de partida Ejemplo 1A 1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido
9
(Antonini, Ippolito; Claudi, Francesco; Cristalli, Gloria; Franchetti, Palmarisa; Grifantini, Mario; Martelli, Sante; J. Med. Chem. 1982, 25(10), 1258-1261) 540 g (2,35 mol) de ácido 3-cloroperbenzoico se disuelven en 6,1 l de diclorometano y se retira el agua separada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se enfría hasta 0ºC. Luego se añade una solución de 163 g (1,38 mol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T. S.; Cottrell, I. F.; Wright, S. H. B.; Synthesis 1996 (7), 877-882) en 1,00 l de diclorometano y se deja elevar la temperatura hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añade tanto metanol que se vuelve a disolver el precipitado formado. La mezcla se filtra sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95:5). Las fracciones de producto se secan a alto vacío después de concentrar.
Rendimiento; 145 g (75% d. t.).
HPLC (método 4): Rt = 2,02 min.
EM (ESI pos.): m/z = 135 (M+H)^{+}, 152 (M+NH4)^{+}, 269 (2M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta = 6,58 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,42-12,64 (br. s, 1H).
Ejemplo 2A 4-Nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido
10
No se recomienda una realización de preparaciones más grandes que la quíntuple cantidad del volumen descrito debido a los resultados del termoanálisis diferencial.
Una solución de 20,0 g (149 mmol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido en 160 ml de ácido trifluoroacético se enfría hasta temperatura ambiente. Luego se vierte lentamente gota a gota 69,3 ml de ácido nítrico al 65% y se deja agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Se vierte sobre hielo y se regula con una solución de hidróxido de sodio al 45% un valor pH de 8-9. El precipitado se filtra por succión y se lava con agua. Se combinan los productos crudos de 4 preparaciones del tamaño descrito y una preparación de 13 g realizada de modo análogo y se purifican juntos. Los productos crudos se suspenden en agua y se ajustan con solución 2 N de hidróxido de sodio a pH 8-9. Después de agitar durante 10 min, el precipitado se filtra por succión y se seca a alto vacío. (Schneller, Stewart W.; Luo, Jiann-Kuan; J. Org. Chem. 1980, 45, 4045-4048.)
Rendimiento: 29,7 g (24% d. t.).
HPLC (método 4): Rt = 3,02 min.
EM (ESI pos.): m/z = 180 (M+H)^{+}, 197 (M+NH4)^{+}, 359 (2M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 7,03 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 13,22-13,41 (br. s, 1H).
Ejemplo 3A 6-Cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
11
5,00 g (27,9 mmol) de 4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido y 11,8 ml (55,8 mmol) de hexametildisilazano se disponen en 290 ml de THF bajo una atmósfera de argón. Se añaden 10,8 ml (140 mmol) de éster metílico del ácido clorofórmico a temperatura ambiente. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtra a través de un cartucho de gel de sílice y se lava con diclorometano/metanol 10:1.
Rendimiento: 2,8 g (70% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,15 min.
EM (ESI pos.): m/z = 198 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 7,00 (mc, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,00 (t, 1H), 12,79 (s, 1H).
Ejemplo 4A 4-[(6-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluoroanilina
12
664 mg (3,36 mmol) de 6-cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1,39 g (10,1 mmol) de carbonato de potasio pulverizado y 877 mg (5,04 mmol) de ditionita de sodio se suspenden en 10 ml de DMSO. La mezcla se desgasifica, y se añaden 915 mg (5,04 mmol) de hidrocloruro de 4-amino-2,6-difluorofenol. Se calienta durante 4 horas hasta 120ºC. Tras añadir acetato de etilo, se filtra sobre Celite por succión y se lava con acetato de etilo. El filtrado se agita tres veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con solución saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (Kieselgel 60, eluyente: diclorometano/metanol = 50:1).
Rendimiento: 356 mg (36% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,05 min.
EM (ESI pos.): m/z = 296 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 5,84 (s, 2H), 6,28 (mc, 1H), 6,38-6,41 (m, 3H), 7,42 (mc, 1H), 12,02 (s, 1H).
Ejemplo 5A 3,5-Difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina
13
Análogamente a la 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina, se obtiene el compuesto del título por hidrogenación catalítica de 408 mg (1,38 mmol) de 4-[(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluoroanilina.
Rendimiento: 360 mg (100% d. t.)
LC-EM (método 1): Rt = 1,46 min.
EM (ESI pos.): m/z = 262 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz): \delta = 5,77 (br. s, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,34-6,40 (m, 3H), 7,37 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 11,76 (br. s, 1H).
Ejemplo 6A N-[3,5-Difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]acetamida
14
Se suspenden 1,60 g (6,14 mmol) de 3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina en 45 ml de diclorometano y se enfrían hasta 0ºC. Se vierten gota a gota 2,57 ml (18,4 mmol) de trietilamina y 0,87 ml (12,3 mmol) de cloruro de acetilo y se deja bajo agitación durante otras 2,5 horas a 0ºC. Se añaden otros 0,86 ml (6,14 mmol) de trietilamina y 0,44 ml (6,14 mmol) de cloruro de acetilo y se deja reaccionar durante otra hora. Luego se añade solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10 min a temperatura ambiente. Se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío. El producto crudo se extrae en 45 ml de etanol. Se añaden 1,14 ml (6,14 mmol) de solución 5,4 M de metanolato de sodio y se deja bajo agitación durante 30 min a temperatura ambiente. Se concentra y se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoníaco 7 N) 100:1 a 100:5).
Rendimiento: 1,05 g (56% d. t.).
LC-EM (método 2):
Rt = 1,76 min. EM (ESI pos.): m/z = 304 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,10 (s, 3H), 6,28 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 10,40 (s, 1H), 11,83 (br. s, 1H).
Ejemplo 7A N-{4-[(3-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}acetamida
15
Se disuelven 1,05 g (3,45 mmol) de N-[3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]acetamida en 35 ml de ácido acético glacial y se enfría con un baño de hielo a aproximadamente 10ºC. Se añaden 4,8 ml (4,8 mmol) de una solución 1 M de bromo en diclorometano y se deja bajo agitación durante aproximadamente 30 min a 20ºC, precipitando un sólido. Se filtra por succión y se lava con acetato de etilo. La lejía madre se neutraliza con lejía de sosa concentrada y se extrae con acetato de etilo. Los cristales filtrados por succión se disuelven en 3 ml de DMF. Se diluye con acetato de etilo y se extrae tres veces con solución 1 N de hidróxido de sodio. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimina al vacío. El producto se hace reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 1,32 g (100% d. t.).
LC-EM (método 2): Rt = 2,10 min.
EM (ESI pos.): m/z= 382, 384 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,10 (s, 3H), 6,33 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,43 (s, 1H), 12,22 (br. s, 1H).
Ejemplo 8A N-[4-({3-Bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3,5-difluorofenil]acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
1,37 g (3,58 mmol) de N-{4-[(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}-acetamida se disuelven en 200 ml de THF y se enfrían hasta -78ºC. Se vierten gota a gota 1,6 ml (4,0 mmol) de una solución 2,5 M de n-butil-litio y se deja bajo agitación durante 15 min. Luego se añaden gota a gota 752 mg (3,94 mmol) de cloruro de ácido p-toluenosulfónico como solución en 7,5 ml de THF. Se deja calentar la solución de reacción hasta temperatura ambiente y bajo agitación durante una hora. Luego se reparte entre acetato de etilo y lejía de sosa 0,1 N. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetona 20:1 a 10:1).
Rendimiento: 851 mg (44% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,61 min.
EM (ESI pos.): m/z = 536, 538 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,09 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 6,64 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,50-7,57 (m, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,40 (s, 1H).
Ejemplo 9A N-[3,5-Difluoro-4-({3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-fenil]acetamida
17
Se disuelven 895 mg (1,67 mmol) de N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)-3,5-difluorofenil]acetamida en dioxano (20 ml). La solución se desgasifica y se airea con argón. Se añaden 2,5 ml (5,0 mmol) de una solución 2 M de dimetilzinc en tolueno y se añaden 68 mg (0,08 mmol) de complejo de cloruro de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II)-dicloruro de metileno y se calienta durante 2 horas a 100ºC. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se añaden acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 M y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina al vacío. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetona 20:1 a 10:1).
Rendimiento: 702 mg (89% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,49 min.
EM (ESI pos.): m/z = 472 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,09 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 6,52 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 10,43 (s, 1H).
Ejemplo 10A 3,5-Difluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina
18
Se disuelven 690 mg (1,46 mmol) de N-[3,5-difluoro-4-({3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida en 25 ml de etanol. Se añaden 12,5 ml de lejía de sosa al 20% y la mezcla de reacción se calienta durante 4,5 horas a 90ºC. La solución de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente al vacío. El producto se hace reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 402 mg (100% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,53 min.
EM (ESI pos.): m/z = 276 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,42 (s, 3H), 5,72 (br. s, 2H), 6,15 (d, 1H), 6,33-6,45 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 11,32 (br. s, 1H).
Ejemplo 11A 2,2,2-Trifluoro-N-[3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]acetamida
19
A una solución de 200 mg (0,76 mmol) de 3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina y 0,21 ml (1,53 mmol) de trietilamina en diclorometano anhidro (20 ml) a 0ºC se añaden gota a gota 0,16 ml (1,14 mmol) de anhídrido de ácido trifluoroacético. Se deja bajo agitación durante 20 min a 0ºC y la reacción se termina por adición gota a gota de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (10 ml). Se deja calentar la suspensión hasta temperatura ambiente y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con éter terc-butilmetílico (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio. La solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se obtiene un sólido que no se sigue purificando.
Rendimiento: 270 mg (98% d. t.).
HPLC (método 3): Rt = 2,21 min.
EM (ESI pos.): m/z = 358 (M+H)^{+}.
Ejemplo 12ª N-{4-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}-2,2,2-trifluoracetamida
20
A una solución de 250 mg (0,70 mmol) de 2,2,2-trifluoro-N-[3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]acetamida en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se añaden 204 mg (1,54 mmol) de N-clorosuccinimida y 50 \mul de ácido clorhídrico acuoso 1 M. Se deja bajo agitación a la solución a temperatura ambiente durante la noche. El compuesto del título precipita de la mezcla de reacción. Por filtración por succión y secado se obtiene un sólido.
Rendimiento: 90 mg (33% d. t.).
HPLC (método 3): Rt = 2,45 min.
EM (ESI pos.): m/z = 392, 394 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13A 4-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluoroanilina
21
A una solución de 90 mg (0,23 mmol) de N-{4-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}-2,2,2-trifluoracetamida en etanol (5 ml) se añaden 3 ml de una solución 1 N de hidróxido de sodio. Se deja a la reacción bajo agitación durante la noche. Se extrae la solución con éter terc-butilmetílico (dos veces 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se obtiene un sólido que no se sigue purificando.
Rendimiento: 65 mg (96% d. t.).
HPLC (método 2): Rt = 2,13 min.
EM (ESI pos.): m/z = 296, 298 (M+H)^{+}.
Ejemplo 14A 4-[(6-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina
22
Se disuelven 0,77 g (6,07 mmol) de 4-amino-2-fluorofenol en DMF. Se añaden 0,68 g (6,07 mmol) de terc-butilato de potasio y la mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se añaden sucesivamente 0,35 g (2,53 mmol) de carbonato de potasio en polvo y se añade 1,00 g (5,06 mmol) de 6-cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. La mezcla se agita durante 12 horas a 120ºC. Después de enfriar, se diluye con acetato de etilo (200 ml). La suspensión se filtra por succión sobre Celite® y se lava con acetato de etilo. La solución se agita sucesivamente con solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y solución de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna (Kieselgel 60, eluyente: diclorometano/acetona 5:1).
Rendimiento: 0,95 g (67% d. t.).
Método alternativo de preparación
Una mezcla de 1,80 g, (9,11 mmol) de 6-cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 3,78 g (27,3 mmol) de carbonato de potasio y 3,17 g (18,2 mmol) de ditionita de sodio en 26 ml de DMSO se desgasifica. Se añaden 2,32 g (18,2 mmol) de 4-amino-2-fluorofenol y se calienta durante 4 horas a 120ºC. Luego se diluye con acetato de etilo y se filtra por succión sobre Celite®. El filtrado se lava dos veces con carbonato de sodio y una vez con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/ metanol 100:2).
LC-EM (método 2): Rt = 2,09 min.
EM (ESI pos): m/z = 278 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 5,52 (br. s, 2H), 6,21-6,30 (m, 2H), 6,44 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 11,96 (br. s, 1H).
Ejemplo 15A 3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina
23
Se disuelven 3,2 g (11,5 mmol) de 4-[(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina en etanol a 50ºC. Luego se deja enfriar la solución hasta temperatura ambiente y se añaden 2,45 g (2,30 mmol) de paladio sobre carbón activado al 10%. La mezcla se hidrogena durante la noche bajo 200 kPa de presión de hidrógeno. Luego se filtra por succión sobre tierra de diatomeas, se lava con etanol y se concentra el filtrado.
Rendimiento: 2,5 g (89% d. t.)
LC-EM (método 1): Rt =1,18 min.
EM (ESI pos.): m/z = 244 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 5,45 (mc, 2H), 6,25 (mc, 2H), 6,40-6,55 (br. 2H), 7,05 (t, 1H), 7,33 (mc, 1H), 8,25 (d, 1H), 11,69 (s, 1H).
Ejemplo 16A N-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]acetamida
24
Se suspenden 5,00 g (17,9 mmol) de hidrocloruro de 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina en 100 ml de diclorometano y se enfrían hasta 0ºC. Se vierten gota a gota 9,97 ml (71,5 mmol) de trietilamina y 3,81 ml (53,6 mmol) de cloruro de acetilo y se deja bajo agitación durante otras 2 horas a 0ºC. Se añade solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10 min a temperatura ambiente. Luego se extrae dos veces con diclorometano. Se disuelven los componentes insolubles con un poco de acetona, se diluye con diclorometano y se lava con solución saturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío. El producto crudo se extrae en 100 ml de etanol. Se añaden 3,31 ml (17,9 mmol) de solución 5,4 M de metanolato de sodio y se deja bajo agitación durante 30 min a temperatura ambiente. Se concentra y se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoníaco 7 N) 100:1 a 100:5).
Rendimiento: 3,92 g (77% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,56 min.
EM (ESI pos.): m/z = 286 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,08 (s, 3H), 6,22 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,80 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 10,21 (br. s, 1H), 11,72 (br. s, 1H).
Ejemplo 17A N-{4-[(3-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxil-3-fluorofenil}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 4,00 g (14,0 mmol) de [3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]acetamida en 200 ml de ácido acético glacial y se enfrían con un baño de hielo a aproximadamente 10ºC. Se añaden 21,0 ml (21,0 mmol) de una solución 1 M de bromo en diclorometano y se deja bajo agitación durante aproximadamente 15 min a 10ºC, precipitándose un sólido. Se filtra por succión y se lava con acetato de etilo. Los cristales filtrados por succión se disuelven en 30 ml de DMF. Se diluye con 500 ml de acetato de etilo y se extrae tres veces con 300 ml de solución 1 M de hidróxido de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente al vacío.
Rendimiento: 3,44 g (66% d. t.).
LC-EM (método 6): Rt = 2,03 min.
EM (ESI pos.): m/z = 364, 366 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,08 (s, 3H), 6,27 (dd, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 10,21 (br. s, 1H), 12,11 (br. s, 1H).
Ejemplo 18A 3-Fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)anilina 
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26 
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Se disuelven 998 mg (4,10 mmol) de 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina en 50 ml de THF, se mezclan con 230 mg (5,74 mmol) de hidruro de sodio (en THF) y luego se agitan durante una hora a temperatura ambiente. Luego se añaden 860 mg (4,51 mmol) de cloruro de ácido p-toluenosulfónico y la solución de reacción se sigue agitando durante una hora a 60ºC. La suspensión se filtra sobre Celite® y se lava con THF y un poco de diclorometano/metanol 10:1 y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se sigue haciendo reaccionar como producto crudo.
Rendimiento: 1,65 g (86% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,39 min.
Ejemplo 19A N-[3-Fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida
27
Se disuelven 3,02 g (7,60 mmol) de 3-fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-anilina en 30 ml de acetanhídrido y se agitan durante una hora a 50ºC. Luego se eliminan al vacío los componentes volátiles y el reactivo excedente se elimina varias veces con tolueno. El producto crudo se purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
Rendimiento: 2,04 g (58% d. t.)
LC-EM (método 3): Rt = 2,50 min.
EM (ESI pos.): m/z = 440 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,07 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,34 (mc, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 10,26 (s, 1H).
Ejemplo 20A N-[4-({3-Bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]-acetamida
28
Se disuelven 490 mg (1,11 mmol) de N-[3-fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)fenil]acetamida en 35 ml de diclorometano y se enfrían hasta 0ºC. A ello se añaden 114 \mul (2,23 mmol) de bromo. Después de una hora, se añade hielo, así como solución al 10% de tiosulfato de sodio. Después de extraer con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío. Se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano acetona: 10:1).
Rendimiento: 360 mg (62% d. t.).
Método alternativo de preparación
Se disuelven 3,23 g (8,87 mmol) de N-{4-[(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}acetamida en 500 ml de THF y se enfrían hasta -78ºC. Se vierten gota a gota 3,90 ml (9,76 mmol) de una solución 2,5 M de n-butil-litio y se dejan bajo agitación durante 15 min. Luego se vierten gota a gota 1,86 g (9,76 mmol) de cloruro de ácido p-toluenosulfónico como solución en 20 ml de THF. Se deja calentar la solución de reacción hasta temperatura ambiente y bajo agitación durante una hora. Luego se añade solución de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío.
Rendimiento: 4,22 g (92% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,53 min.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 6,50 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,23 (s, 1H).
Ejemplo 21A N-[3-Fluoro-4-({3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-fenil]acetamida
29
Se suspenden 200 mg (0,39 mmol) de N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)-3-fluorofenil]acetamida y 97 mg (1,16 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en una mezcla de dimetoxietano (10 ml) y agua (3 ml), y se desgasifica. Se añaden 15,7 mg (0,02 mmol) de complejo de cloruro de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II)-dicloruro de metileno y 107 \mul (0,77 mmol) de trimetilboroxina y se calienta durante dos horas hasta 85ºC. Para elaborar, la mezcla de reacción se filtra con 2 ml de diclorometano/metanol 10:1 sobre un cartucho de gel de sílice-Extrelut y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 83 mg (47% d. t.).
Método alternativo de preparación
Se disuelven 100 mg (0,19 mmol) de N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)-3-fluorofenil]acetamida en dioxano (2,5 ml). La solución se desgasifica y se airea con argón. Se añaden 0,29 ml (0,58 mmol) de una solución 2 M de dimetilzinc en tolueno y 7,9 mg (0,01 mmol) de complejo de cloruro de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II)-dicloruro de metileno y se calienta durante 2,5 horas a 100ºC. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se añaden acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 M y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina al vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 77 mg (86% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,60 min.
EM (ESI pos.): m/z = 454 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,08 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 6,40 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 10,22 (s, 1H).
Ejemplo 22A 3-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido
30
Análogamente al 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido se obtiene el compuesto del título por oxidación de 11,0 g (54,1 mmol) de 3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T. S.; Cottrell, I. F.; Wright, S. H. B.; Synthesis 1996 (7), 877-882) con 24,2 g (108 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico.
Rendimiento: 5,4 g (67% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,19 min.
EM (ESI pos.): m/z = 149 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,25 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,06 (s, 1H).
Ejemplo 23A 4-Cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
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Se suspende 1,00 g (6,75 mmol) de 3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido en 5 ml de cloruro de fosforilo. Luego se añaden 2 ml de cloroformo, y la mezcla se calienta durante la noche a temperatura de reflujo. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se vierte en acetato de etilo/agua helada. Luego se añade carbonato de sodio sólido. Las fases se separan y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna (Kieselgel 60, eluyente: ciclohexano/metanol = 4:1).
Rendimiento: 200 mg (18% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,05 min.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 2,41 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 12,44 (s, 1H).
Ejemplo 24A 4-Cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido 
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32 
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Análogamente al 3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido se obtiene el compuesto del título por oxidación de 898 mg (5,39 mmol) de 4-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del Ejemplo 23A) con 2,42 g (10,78 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico.
Rendimiento: 688 mg (70% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,75 min.
EM (ESI pos.): m/z = 183 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 2,41 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 12,44 (s, 1H).
Ejemplo 25A 4,6-Dicloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de metilo 
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33 
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Análogamente al 6-cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se obtiene el compuesto del título a partir de 688 mg (3,77 mmol) de 4-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido y 1,78 g (18,84 mmol) de éster metílico de ácido clorofórmico y 0,61 g (3,77 mmol) de hexametildisilazano.
Rendimiento: 215 mg (22% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,44 min.
EM (ESI pos.): m/z = 259 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 2,40 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,77 (d, 1H).
Ejemplo 26A 4-[(6-Cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina 
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34 
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Se suspenden 300 mg (1,16 mmol) de 4,6-dicloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de metilo y 320 mg (2,32 mmol) de carbonato de potasio pulverizado en 9 ml de DMSO. La mezcla se desgasifica y se añaden 442 mg (3,48 mmol) de 4-amino-2-fluorofenol. Se calienta durante 4 horas a 120ºC. Tras añadir acetato de etilo, se filtra por succión sobre Celite® y se lava con acetato de etilo. El filtrado se agita tres veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con solución saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (Kieselgel 60, eluyente: diclorometano/metanol = 50:1).
Rendimiento: 142 mg (42% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,32 min.
EM (ESI pos.): m/z = 292 (M+H)^{+}.
Ejemplo 27A 3-Fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina 
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Análogamente al 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina, se obtiene el compuesto del título por hidrogenación catalítica de 142 mg (0,49 mmol) de 4-[(6-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina.
Rendimiento: 125 mg (100% d. t.).
Método alternativo de preparación
Se disuelven 267 mg (0,59 mmol) de N-[3-fluoro-4-({3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida en 10 ml de etanol. Se añaden 5 ml de lejía de sosa al 20% y la mezcla de reacción se calienta durante la noche hasta 90ºC. El disolvente se elimina ampliamente al vacío. El residuo se extrae en acetato de etilo y se agita con solución de carbonato de sodio. La fase orgánica se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío.
Rendimiento: 170 mg (97% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,52 min.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,41 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,40-6,56 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 11,26 (s, 1H).
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Ejemplo 28A 2,2,2-Trifluoro-N-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]acetamida 
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36 
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A una solución de 650 mg (2,34 mmol) de 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina y 0,65 ml (4,64 mmol) de trietilamina en diclorometano anhidro (40 ml) a 0ºC se añaden gota a gota 0,5 ml de anhídrido de ácido trifluoroacético (3,48 mmol). Se deja bajo agitación durante 20 min a 0ºC y la reacción se termina por adición gota a gota de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (20 ml). Se deja llegar a la suspensión a temperatura ambiente y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio. La solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se obtiene un sólido que no se sigue purificando.
Rendimiento: 830 mg (96% d. t.).
HPLC (método 3): Rt = 2,15 min.
EM (ESI pos.): m/z = 340 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 6,24 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 11,57 (s, 1H), 11,82 (br. s, 1H).
Ejemplo 29A N-{4-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-2,2,2-trifluoracetamida
37
A una solución de 540 mg (1,59 mmol) de 2,2,2-trifluoro-N-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]acetamida en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se añaden 233 mg (1,75 mmol) de N-clorosuccinimida. Se deja a la solución bajo agitación durante la noche. Se añaden 20 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extraen con acetato de etilo (dos veces 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se obtiene un sólido que no se sigue purificando.
Rendimiento: 639 mg (cuantitativo).
HPLC (método 1): Rt = 2,20 min.
EM (ESI pos.): m/z= 374, 376 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,34 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 11,54 (s, 1H), 12,12 (br. s, 1H).
Ejemplo 30A 4-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina
38
A una solución de 637 mg (1,70 mmol) de N-{4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-2,2,2-trifluoracetamida en tetrahidrofurano (10 ml) se añaden 8 ml de lejía de sosa 1 N. Se deja a la reacción bajo agitación durante la noche. Se extrae la solución con acetato de etilo (dos veces 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se obtiene un sólido que no se sigue purificando.
Rendimiento: 396 mg (81% d. t.).
HPLC (método 1): Rt = 1,78 min.
EM (ESI pos.): m/z = 278, 280 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31A N-[4-({3-Ciclopropil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]acetamida
39
Se suspenden 500 mg (0,96 mmol) de N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}
oxi)-3-fluorofenil]acetamida y 400 mg (2,89 mmol) de carbonato de potasio en DMF (5 ml). La solución se desgasifica y se airea con argón. Luego se añaden -39 mg (0,05 mmol) de complejo de cloruro de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II)-dicloruro de metileno y 207 mg (2,41 mmol) de ácido ciclopropilborónico (Wallace, Debra J.; Chen, Cheng-yi; Tetrahedron Lett. 2002, 43(39), 6987-6990). Durante la noche se calienta hasta 110ºC. Luego se disuelve la mezcla de reacción en diclorometano/metanol 10:1 y se filtra a través de un cartucho Extrelut. Se concentra al vacío y se purifica el producto crudo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 194 mg (39% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,54 min.
EM (ESI pos.): m/z = 480 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 0,73-0,78 (m, 2H), 0,85-0,91 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,15 (tt, 1H), 2,34 (s, 3H), 6,43 (d, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,78-7,84 (m, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 10,24 (br. s, 1H).
Ejemplo 32A 4-[(3-Ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina
40
Se disuelven 192 mg (0,40 mmol) de N-[4-({3-ciclopropil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]acetamida en 7 ml de etanol. Se añaden 3,5 ml de lejía de sosa al 20% y la mezcla de reacción se agita durante la noche 90ºC. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina al vacío. El producto crudo se hace reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 99 mg (87% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,57 min.
EM (ESI pos.): m/z = 284 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,57-0,64 (m, 2H), 0,77-0,85 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 1H), 5,37 (br. s, 2H), 6,11 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 11,28 (br. s, 1H).
Ejemplo 33A N-[3-Fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-vinil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)fenil]-acetamida
41
Se suspenden 1,00 g (1,93 mmol) de N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)-3-fluorofenil]acetamida y 800 mg (5,79 mmol) de carbonato de potasio en DMF (6 ml). La solución se desgasifica y se airea con argón. Luego se añaden 79 mg (0,10 mmol) de complejo de cloruro de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II)-dicloruro de metileno y 0,85 ml (3,86 mmol) de éster di-n-butílico de ácido vinilborónico, y se agita durante 3 horas a 90ºC. Tras añadir solución de hidrógeno-carbonato de sodio se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se concentran, y el producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetona 20:1 a 10:1).
Rendimiento: 801 mg (89% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,69 min.
EM (ESI pos.): m/z = 466 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,07 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,31 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,79-7,85 (m, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,27 (br. s, 1H).
Ejemplo 34A N-[4-({3-Etil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]-acetamida
42
Se disuelven 82 mg (0,18 mmol) de N-[3-fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-vinil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida en 25 ml de etanol. Se añaden 19 mg (0,02 mmol) de paladio sobre carbón al 10% y se hidrogena durante la noche con 1,5 atm de atmósfera de hidrógeno. Más tarde se filtra sobre Celite® y el disolvente se elimina al vacío. El producto se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 60 mg (73% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,54 min.
EM (ESI pos.): m/z = 468 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,27 (t, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,81 (dq, 2H), 6,40 (dd, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,77-7,84 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 10,24 (br. s, 1H).
Ejemplo 35A 4-[(3-Etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina
43
Se disuelven 50 mg (0,11 mml) de N-[4-({3-etil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)-3-fluorofenil]acetamida en 3 ml de etanol. Se añade 1 ml de lejía de sosa 1 N y se deja bajo agitación durante la noche a 90ºC. La solución de reacción se reparte entre acetato de etilo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El producto crudo obtenido se hace reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 24,8 mg (85% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,53 min.
EM (ESI pos.): m/z = 272 (M+H)^{+}.
Ejemplo 36A N-[3-Fluoro-4-({3-(2-hidroxietil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida
44
Se disponen 890 mg (1,91 mmol) de N-[3-fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-vinil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida en 28 ml de THF a 0ºC. Se añaden gota a gota 7,65 ml (7,65 mmol) de una solución 1 M de borano en THF y se deja agitar durante hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla cuidadosamente con 14 ml de lejía de sosa 1 N y 14 ml de solución al 30% de peróxido de hidrógeno. Luego se calienta durante una hora hasta 60ºC. Para el procesamiento, la solución de reacción se reparte entre acetato de etilo y solución de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina al vacío. Se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetona 20:1 a 6,5:1).
Rendimiento: 473 mg (51% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,00 min.
EM (ESI pos.): m/z = 484 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,07 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,72 (q, 2H), 4,69 (t, 1H), 6,39 (d, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,79-7,83 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 10,26 (br. s, 1H).
Ejemplo 37A 2-[4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etanol
45
Se disuelven 470 mg (0,97 mmol) de N-[3-fluoro-4-({3-(2-hidroxietil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida en 25 ml de etanol. Se añaden 10 ml de lejía de sosa al 20% y la mezcla de reacción se agita durante la noche a 90ºC. El disolvente se elimina ampliamente al vacío, el residuo se extrae en acetato de etilo y se reparte entre acetato de etilo y lejía de sosa 1 N y se extrae. La fase orgánica se lava con lejía de sosa 1 N, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío.
Rendimiento: 248 mg (89% d. t.).
LC-EM (método 6): Rt = 1,13 min.
EM (ESI pos.): m/z = 288 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,95 (t, 2H), 3,69 (q, 2H), 4,55 (t, 1H), 5,43 (br. s, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 11,37 (br. s, 1H).
Ejemplo 38A 2-{4-[4-(Acetilamino)-2-fluorofenoxi]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil 4-metilbencenosulfonato
46
Se disponen 50 mg (0,10 mmol) de N-[3-fluoro-4-({3-(2-hidroxietil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-4-il}oxi)fenil]acetamida en 2,0 ml de diclorometano. Se añaden 25 \mul (0,31 mmol) de piridina y 19,7 mg (0,10 mmol) de cloruro de ácido p-toluenosulfónico y se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche. Más tarde se añaden a un intervalo de 2 horas dos veces iguales cantidades de piridina y cloruro de ácido p-toluenosulfónico. Después de una reacción completa, la solución de reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae dos veces con solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío. El producto crudo se purifica por medio de HPLC preparativa.
Rendimiento: 26 mg (38% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,68 min.
EM (ESI pos.): m/z = 638 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,08 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,28 (dd, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 10,24 (br. s, 1H).
Ejemplo 39A N-(3-Fluoro-4-{[3-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]oxi}fenil)acetamida
47
Se disuelven 150 mg (0,24 mmol) de 2-{4-[4-(acetilamino)-2-fluorofenol]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil-4-metilbencenosulfonato en 6 ml de metanol. Se añaden 0,17 ml (0,94 mmol) de una solución 5,4 M de metanolato de sodio y se deja agitar durante la noche a 45ºC. La solución de reacción se reparte entre lejía de sosa 1 N y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimina al vacío. El producto obtenido se hace reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 55 mg (68% d. t.).
LC-EM (método 2): Rt = 1,57 min.
EM (ESI pos.): m/z = 344 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,08 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 6,15 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,79-7. 84 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 10,24 (s, 1H), 11,49 (br. s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40A 3-Fluoro-4-{[3-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]oxi}anilina
48
Se disuelven 63 mg (0,18 mmol) de N-(3-fluoro-4-{[3-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]oxi}-fenil)acetamida en 5 ml de etanol. Se añaden 2 ml de lejía de sosa al 20% y se dejan bajo agitación durante la noche a 90 ºC. La mezcla de reacción se divide luego entre acetato de etilo y lejía de sosa 1 N. La solución acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con lejía de sosa 1 N. Se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente al vacío. El producto se sigue haciendo reaccionar sin purificación.
Rendimiento: 49 mg (89% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,27 min.
EM (ESI pos.): m/z = 302 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 3,03 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 5,39 (br. s, 2H), 6,10 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 11,37 (br. s, 1H).
Ejemplo 41A N-[4-({3-Ciano-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]-acetamida (A) y N-{4-[(3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}acetamida (B)
49
Se disponen 150 mg (0,29 mmol) de N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]acetamida, 21,2 mg (0,12 mmol) de acetato de zinc, 7,6 mg (0,12 mmol) de zinc en polvo, 18,4 mg (0,16 mmol) de cianuro de zinc, 4,8 mg (0,087 mmol) de bis(difenilfosfino)ferroceno y 2,65 mg (0,029 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio en un tubo de reacción atornillable. Se añade bajo argón una mezcla desgasificada 1 ml de DMF y 0,01 ml de agua y se calienta en un recipiente cerrado durante 15 horas a 100ºC. La mezcla cruda se purifica por HPLC preparativa. Se obtiene una mezcla del compuesto tosilado (A) y destosilado (B), que se hace reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 101 mg (17% d. t. de A, 82% d. t. de B).
LC-EM (método 1): Rt = 1,47 min. (B); 2,29 min. (A).
EM (ESI pos.): m/z = 311 (M+H)^{+} (B), 465 (M+H)^{+} (A).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz, compuesto A): \delta = 2,08 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,29 (s, 1H).
Ejemplo 42A 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo
50
Se disuelven 30 mg (0,065 mmol) de N-[4-({3-ciano-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]acetamida en una mezcla de 3 ml de etanol y 3 ml de THF. Se añaden 1,5 ml de lejía de sosa al 20% y se calienta durante la noche hasta 90ºC. Más tarde se añade nuevamente 1 ml de lejía de sosa al 20%, otro ml después de 6 horas. Otra vez se deja agitar durante la noche. Luego se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente al vacío. El producto crudo se hace reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 19 mg (100% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,70 min.
EM (ESI pos.): m/z = 269 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 5,48 (br. s, 2H), 6,30 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H), 7,07 (t, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 12,7 (br. s, 1H).
Ejemplo 43A N-[4-({3-Ciano-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3,5-difluorofenil]acetamida (A) y N-{4-[(3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}-acetamida (B)
51
Se disponen 2,90 g (5,41 mmol) de N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3,5-difluorofenil]acetamida, 397 mg (2,16 mmol) de acetato de zinc, 141 mg (2,16 mmol) de zinc en polvo, 343 mg (2,92 mmol) de cianuro de zinc, 89,9 mg (0,16 mmol) de bis(difenilfosfino)ferroceno y 49,5 mg (0,05 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio. Se añaden bajo argón una mezcla desgasificada 33 ml de DMF y 0,33 ml de agua y se calientan durante 20 horas a 100ºC. La mezcla cruda se filtra a través de una columna corta de gel de sílice (eluyente: diclorometano:metanol = 3:1). El producto obtenido, 5 g de un aceite que contiene hasta el 37% de (A) y hasta el 31% de (B), se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación. Una cantidad analítica se purifica por HPLC preparativa.
LC-EM (método 3): Rt = 1,86 min. de (B); 2,61 min. de (A).
EM (ESI pos.): m/z = 329 (M+H)^{+} de (B), 483 (M+H)^{+} de (A).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz, compuesto A): \delta = 2,10 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 10,45 (s, 1H).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz, compuesto B): \delta = 2,11 (s, 3H), 6,54 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 12,99 (s, 1H).
Ejemplo 44A 4-(4-Amino-2,6-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo
52
Se suspenden 4,8 g del producto crudo de la reacción en N-[4-({3-ciano-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3,5-difluorofenil]acetamida y N-{4-[(3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}acetamida en 40 ml de THF y 150 ml de etanol. Se mezcla con 50 ml de lejía de sosa al 20% y se deja agitar durante 20 h a 90ºC. Después de enfriar, se concentra al vacío y se mezcla con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separa y se clarifica sobre carbón activado. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra, con lo que queda un residuo cristalino que se hace reaccionar sin ulterior purificación. Se purifica una muestra analítica por HPLC.
Rendimiento: 1,60 g (61% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,89 min.
EM (ESI pos.): m/z = 287 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 5,84 (s, 2H), 6,41 (d, 2H), 6,47 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 12,92 (s, 1H).
Ejemplo 45A N-[4-({3-Ciclopropil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)-3,5-difluorofenil]acetamida
53
Se suspenden 1,00 g (1,86 mmol) de N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-oxi)-3,5-difluorofenil]acetamida, 1,12 g (13,1 mmol) de ácido ciclopropilborónico (Wallace, Debra J.; Chen, Cheng-yi; Tetrahedron Lett. 2002, 43(39), 6987-6990), 52,3 mg (0,19 mmol) de triciclohexilfosfina y 1,39 g (6,53 mmol) de fosfato de potasio en 10 ml de tolueno y 0,5 ml de agua. Se desgasifica la solución y se añaden 20,9 mg (0,09 mmol) de acetato de paladio (II). Se calienta durante 1,5 h hasta 100ºC. Después de enfriar, se mezcla con acetato de etilo, se separa la fase orgánica y se lava dos veces con agua. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 666 mg (72% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,59 min.
EM (ESI pos.): m/z = 498 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,73-0,80 (m, 2H), 0,86-0,94 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,10-2,21 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 6,55 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 10,43 (s, 1H).
Ejemplo 46A 4-[(3-Ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oai]-3,5-difluoroanilina
54
Se disuelven 624 mg (1,25 mmol) de N-[4-({3-ciclopropil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}oxi)-3,5-difluorofenil]acetamida en 17 ml de etanol. Se añaden 10 ml de lejía de sosa semiconcentrada y la mezcla de reacción se agita durante 15 h a 90ºC. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtiene un residuo cristalino.
Rendimiento: 360 mg (92% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,73 min.
EM (ESI pos.): m/z = 302 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,59-0,65 (m, 2H), 0,79-0,87 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 1H), 5,76 (br. s, 2H), 6,18 (d, 1H), 6,34-6,43 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 11,39 (s, 1H).
Ejemplo 47A N-{4-[(3-Bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}-2,2,2-trifluora- cetamida
55
A una solución de 215 mg de N-{3,5-difluoro-4-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]fenil}-2,2,2-trifluoracetamida (440 \mumol) en 10 ml de diclorometano se agregan gota a gota a 0ºC 485 \mul de una solución 1 M de bromo (490 \mumol) en diclorometano. Después de agitar durante 15 min a 0ºC, la mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de solución de tiosulfato de sodio al 10% y hielo, se extrae dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio. Después de concentrar al vacío, el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa.
Rendimiento: 246 mg (98% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 3,05 min.
EM (ESI pos.): m/z = 568 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 4,00 MHz): \delta = -0,01 (s, 9H), 0,82 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 11,72 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48A 4-[(3-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluoroanilina
56
Una solución de 201 mg de N-{4-[(3-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}-2,2,2-trifluoracetamida (280 \mumol) en 4,00 ml de una mezcla de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N) se agita durante la noche a temperatura ambiente, se filtran los cristales producidos y se lavan con éter dietílico. El residuo sólido (131 mg) se disuelve en 20 ml de THF. Luego se añaden 2,7 ml de una solución al 5% de hidróxido de litio en agua (5,62 mmol) y la mezcla se agita durante 60 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de magnesio, las fases orgánicas combinadas se concentran y el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa.
Rendimiento: 51 mg (51% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,50 min.
EM (ESI neg.): m/z = 338 (M-H)^{-}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 5,79 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,39 (d, 2H), 7,58-7,63 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 12,12 (s, 1H).
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Ejemplos de realización Ejemplo 1 6-Cloro-N^{4}-{3,5-difluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]fenil}pirimidin-2,4-diamina
57
Se suspenden 415 mg (1,51 mmol) de 3,5-difluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina y 321 mg (1,96 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina en 8 ml de agua. Se añaden 1,96 ml de ácido clorhídrico 1 N y se calientan durante la noche a reflujo. Luego se ajusta con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por succión y se lava con agua. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoníaco 7 N) 100:1 a 100:5).
Rendimiento: 575 mg (95% d. t.).
LC-EM (método 2): Rt = 2,14 min.
EM (ESI pos.): m/z = 403 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,44 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,00 (br. s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 11,44 (br. s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 N^{4}-{3,5-Difluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]fenil}pirimidin-2,4-diamina
58
Se disuelven 50 mg (0,12 mmol) de 6-cloro-N4-{3,5-difluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-fenil}pirimidin-2,4-diamina en 10 ml de etanol. Se añaden 35 \mul (0,25 mmol) de trietilamina y 26 mg (0,02 mmol) de paladio sobre carbón al 10% y se hidrogena durante la noche a presión normal en una atmósfera de hidrógeno. Se filtra luego por Celite® y se lava con metanol. El disolvente se elimina al vacío y el producto crudo se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 31 mg (68% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,42 min.
EM (ESI pos.): m/z = 369 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,44 (s, 3H), 6,02 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,42 (br. s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,53 (s, 1H), 11,39 (br. s, 1H).
Ejemplo 3 N^{4}-{3,5-Difluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]fenil}-6-(trifluorometil)-pirimidin-2,4-diamina
59
Se suspenden 160 mg (0,58 mmol) de 3,5-difluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina y 138 mg (0,70 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina en 3,5 ml de agua. Se añaden 0,76 ml (0,76 mmol) de ácido clorhídrico 1 N y se calientan durante la noche a reflujo. Por adición de lejía de sosa 1 N se ajusta a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por succión y se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoníaco 7 N) 100:1 a 100:3). El producto obtenido se sigue purificando por HPLC preparativa.
Rendimiento: 112 mg (44% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 2,16 min.
EM (ESI pos.): m/z = 437 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,44 (s, 3H), 6,22 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,11 (br. s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,75-7,82 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 10,03 (s, 1H), 11,44 (br. s, 1H).
Ejemplo 4 N^{4}-{4-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}-6-(trifluorometil)-pirimidin-2,4-diamina
60
Se suspenden 65 mg (0,22 mmol) de 3,5-difluoro-4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina y 47 mg (0,24 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina en 4 ml de agua/etanol 1:1. Se añaden 25 \mul (0,29 mmol) de ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante la noche a reflujo. Se ajusta con lejía de sosa 1 N a pH 7 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 40 mg (39% d. t.).
HPLC (método 1): Rt = 2,22 min.
EM (ESI pos.): m/z = 439, 441 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,28 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,99 (br. s, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H), 12,05 (br. s, 1H).
Ejemplo 5 6-Cloro-N^{4}-{3-fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]fenil}pirimidin-2,4-diamina
61
Se suspenden 35 mg (0,14 mmol) de 3-fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina y 24,5 mg (0,15 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina en 2,5 ml de agua. Se añaden 17 \mul (0,18 mmol) de ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante la noche a reflujo. Se ajusta con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por succión y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano: metanol (amoníaco 7 N) 100:5).
Rendimiento: 37 mg (67% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,73 min.
EM (ESI pos.): m/z = 385 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,40 (d, 3H), 6,03 (s, 1H), 6,17 (dd, 1H), 6,84 (br. s, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,23-7,36 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 9,57 (s, 1H), 11,34 (br. s, 1H).
Ejemplo 6 N^{4}-{3-Fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]fenil}pirimidin-2,4-diamina
62
Se disuelven 50 mg (0,13 mmol) de 6-cloro-N^{4}-{3-fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-fenil}-pirimidin-2,4-diamina en 10 ml de etanol. Se añaden 36 \mul (0,26 mmol) de trietilamina y 28 mg (0,03 mmol) de paladio sobre carbón al 10% y se hidrogena durante la noche a presión normal en una atmósfera de hidrógeno. Se filtra luego por Celite® y se lava con metanol. El disolvente se elimina al vacío y el producto crudo se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 24 mg (53% d. t.).
LC-EM (método 6): Rt = 1,48 min.
EM (ESI pos.): m/z = 351 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,41 (d, 3H), 6,02 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,30 (br. s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,21-7,40 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,33 (br. s, 1H).
Ejemplo 7 N^{4}-{3-Fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]fenil}-6-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina
63
Se suspenden 184 mg (0,72 mmol) de 3-fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina y 170 mg (0,86 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina en 3,5 ml de agua. Se añaden 0,93 ml (0,93 mmol) de ácido clorhídrico 1 N y se calientan durante la noche a reflujo. La suspensión se regula con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por succión, se lava con agua y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoníaco 7 N) 100:1 a 100:3).
Rendimiento: 212 mg (71% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,97 min.
EM (ESI pos.): m/z = 419 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,41 (s, 3H), 6,17 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,00 (br. s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 9,87 (s, 1H), 11,38 (br. s, 1H).
Ejemplo 8 6-Cloro-N^{4}-{4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}pirimidin-2,4-diamina
64
Se suspenden 67 mg (0,24 mmol) de 3-fluoro-4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina y 40 mg (0,24 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina en 4 ml de agua/etanol 1:1. Se añaden 25 \mul (0,29 mmol) de ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante la noche a reflujo. Se regula con lejía de sosa 1 N a pH 7 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 54 mg (53% d. t.).
HPLC (método 1): Rt = 2,07 min.
EM (ESI pos.): m/z = 405, 407 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,05 (s, 1H), 6,27 (dd, 1H), 6,84 (br. s, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 9,62 (s, 1H), 12,03 (br. s, 1H).
Ejemplo 9 N^{4}-{4-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-6-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina
65
Se suspenden 67 mg (0,24 mmol) de 3-fluoro-4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina y 47 mg (0,24 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina en 4 ml de agua/etanol 1:1. Se añaden 25 \mul (0,29 mmol) de ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante la noche a reflujo. Se regula con lejía de sosa 1 N a pH 7 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 40 mg (36% d. t.).
HPLC (método 1): Rt = 2,22 min.
EM (ESI pos.): m/z = 439, 441 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,28 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,99 (br. s, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H), 12,05 (br. s, 1H).
Ejemplo 10 N^{4}-{4-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}pirimidin-2,4-diamina
66
Se suspenden 100 mg (0,36 mmol) de 4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina y 60 mg (0,46 mmol) de 4-cloropirimidin-2-amina en 4 ml de agua/etanol 1:1. Se añaden 36 \mul (0,43 mmol) de ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante la noche a reflujo. Se regula con lejía de sosa 1 N a pH 7, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 68 mg (51% d. t.).
HPLC (método 1): Rt = 1,42 min.
EM (ESI pos.): m/z = 371, 373 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,05 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,83 (br. s, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 9,12 (s, 1H), 12,07 (br. s, 1H).
Ejemplo 11 N^{4}-{4-[(3-Ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-6-(trifluorometil)-pirimidin-2,4-diamina
67
Se suspenden 114 mg (0,40 mmol) de 4-[(3-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina y 95 mg (0,48 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina en 3,5 ml de agua. Se añaden 0,52 ml (0,52 mmol) de ácido clorhídrico 1 N y se calientan durante la noche a reflujo. Más tarde se añaden nuevamente 30 mg (0,15 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil) pirimidin-2-amina y se calientan durante otras 6 horas. Por adición de lejía de sosa 1 N se regula a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por succión y se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoníaco 7 N) 100:1 a 100:3).
Rendimiento: 94 mg (53% d. t.).
LC-EM (método 6): Rt = 2,31 min.
EM (ESI pos.): m/z = 445 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,59-0,65 (m, 2H), 0,77-0,85 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 6,21 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,95 (br. s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,25-7,41 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 9,83 (s, 1H), 11,38 (br. s, 1H).
Ejemplo 12 6-Cloro-N^{4}-{4-[(3-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}pirimidin-2,4-diamina
68
Se suspenden 50 mg (0,18 mmol) de 4-[(3-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina y 32 mg (0,19 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina en 5 ml de agua. Se añaden 27 \mul de ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante la noche a reflujo. Luego se regula con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por succión y se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 26 mg (33% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,93 min.
EM (ESI pos.): m/z = 399 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,27 (t, 3H), 2,83 (q, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,83 (br. s, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,24-7,37 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 9,57 (s, 1H), 11,36 (br. s, 1H).
Ejemplo 13 N^{4}-{4-[(3-Etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-6-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina
69
Se suspenden 45 mg (0,17 mmol) de 4-[(3-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluoroanilina y 34 mg (0,17 mmol) de 4-cloro- 6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina en 5 ml de agua. Se añaden 24 \mul de ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante la noche a reflujo. Más tarde se añaden nuevamente 70 mg (0,35 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina y 40 \mul de ácido clorhídrico al 37%, y se calienta durante otra noche a reflujo. Luego se ajusta con lejía de sosa 1 N a pH 10. Se concentra al vacío y se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1 a 10: 1). El producto obtenido se sigue purificando por HPLC preparativa.
Rendimiento: 9,6 mg (13% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,12 min.
EM (ESI pos.): m/z = 433 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 1,28 (t, 3H), 2,83 (q, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,00 (br. s, 2H), 7,15 (br. s, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,40 (br. s, 1H).
Ejemplo 14 2-(4-{4-[(2-Amino-6-cloropirimidin-4-il)amino]-2-fluorofenoxi}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanol
70
Se suspenden 50 mg (0,17 mmol) de 2-[4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etanol y 30 mg (0,18 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina en 5 ml de agua. Se añaden 25 \mul de ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante la noche a reflujo. Luego se ajusta con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se concentra y se filtra a través de gel de sílice. Se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 16 mg (22% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 1,52 min.
EM (ESI pos.): m/z = 415 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,97 (t, 2H), 3,70 (dt, 2H), 4,52 (t, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,84 (br. s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 9,58 (s, 1H), 11,41 (br. s, 1H).
Ejemplo 15 2-[4-(4-{[2-Amino-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]amino}-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etanol
71
Se suspenden 130 mg (0,45 mmol) de 2-[4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etanol y 107 mg (0,54 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina en 6 ml de agua. Se añaden 0,6 ml (0,6 mmol) de ácido clorhídrico 1 N y se calientan durante la noche a reflujo. La suspensión se regula con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por succión, se lava con agua y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoníaco 7 N) 100:1 a 100:3).
Rendimiento: 170 mg (80% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,54 min.
EM (ESI pos.): m/z = 449 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,97 (t, 2H), 3,70 (dt, 2H), 4,58 (t, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,10 (br. s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,29-7,41 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,46 (br. s, 1H).
Ejemplo 16 2-(4-{4-[(2-Aminopirimidin-4-il)amino]-2-fluorofenoxi}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanol
72
Se suspenden 135 mg (0,47 mmol) de 2-[4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etanol y 79 mg (0,61 mmol) de 4-cloropirimidin-2-amina en 6 ml de agua. Se añaden 0,6 ml (0,6 mmol) de ácido clorhídrico 1 N y se calientan durante la noche a reflujo. La suspensión se ajusta con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por succión, se lava con agua y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/ metanol (amoníaco 7 N) 100:1 a 10:1).
Rendimiento: 158 mg (88% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 0,88 min.
EM (ESI neg.): m/z = 379 (M-H)^{-}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,97 (t, 2H), 3,70 (dt, 2H), 4,58 (t, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,36 (br. s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,24-7,40 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 9,41 (s,1H),11,44 (br.s, 1H).
Ejemplo 17 N^{4}-(3-Fluoro-4-{[3-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]oxi}fenil)-6-(trifluoro-metil)pirimidin-2,4-diamina
73
Se suspenden 53 mg (0,18 mmol) de 3-fluoro-4-{[3-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]oxi}anilina y 42 mg (0,21 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina en 4 ml de agua. Se añaden 0,23 ml (0,23 mmol) de ácido clorhídrico 1 N y se calientan durante la noche a reflujo. Luego se añaden otros 22 mg (0,11 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina y se calienta otra vez durante la noche. Por adición de lejía de sosa 1 N se ajusta a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por succión y se lava con agua. Se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 45 mg (55% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt =1,88 min.
EM (ESI pos.): m/z = 463 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 3,04 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,96 (br. s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,28-7,42 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 9,85 (s, 1H), 11,46 (br. s, 1H).
Ejemplo 18 4-(4-{[2-Amino-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]amino}-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo
74
Se suspenden 19,0 mg (0,071 mmol) de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo y 19,6 mg (0,099 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina en 5 ml de agua. Se añaden 0,1 ml (0,1 mmol) de ácido clorhídrico 1 N y se calientan durante la noche a reflujo. Más tarde se añaden 3 ml de etanol y otros 19,6 mg (0,099 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina. Se deja bajo agitación durante otras 6 horas a 100ºC. Se concentra un poco y se ajusta con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. Se filtra por succión, se lava con agua y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoníaco 7 N) 100:1 a 10:1).
Rendimiento: 24 mg (77% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,93 min.
EM (ESI pos.): m/z = 430 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,39 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,04 (br. s, 2H), 7,40-7,43 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,93 (br. s, 1H).
Ejemplo 19 4-(4-{[2-Amino-6-cloropirimidin-4-il]amino}-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo
75
Se suspenden 49,0 mg (0,18 mmol) de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo y 33,0 mg (0,20 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina en 5 ml de agua. Se añaden 0,12 ml (0,24 mmol) de ácido clorhídrio 2 N y se calientan durante la noche a reflujo. Se regula alcalinamente con lejía de sosa concentrada y se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 40 mg (54% d. t.).
LC-EM (método 3): Rt = 2,05 min.
EM (ESI pos.): m/z = 396 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 6,05 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,89 (br. s, 2H), 7,37 (m, 2H), 8,18-8,24 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 13,00 (br. s, 1H).
Ejemplo 20 4-{4-[(2-Aminopirimidin-4-il)amino]-2-fluorofenoxi}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo
76
Se suspenden 200 mg (0,66 mmol) de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo y 104 mg (0,72 mmol) de 4-cloropirimidin-2-amina en 9 ml de agua y 4,5 ml de etanol. Se añaden 0,33 ml (1,31 mmol) de ácido clorhídrico 4 N y se calientan durante 2 h a reflujo. Se ajusta alcalinamente con lejía de sosa concentrada, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa. Se obtiene el compuesto del título en forma de cristales.
Rendimiento: 81 mg (34% d. t.).
LC-EM (método 1): Rt = 1,24 min.
EM (ESI pos.): m/z = 362 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 6,03 (d, 1H), 6,36 (br. s, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,32-7,43 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,21 (d, 1), 8,26 (dd, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 12,90 (s, 1H).
Ejemplo 21 4-{4-[(2-Aminopirimidin-4-il)amino]-2,6-difluorofenoxi}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo
77
Se suspenden 250 mg (0,65 mmol) de 4-(4-amino-2,6-difluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo y 92 mg (0,71 mmol) de 4-cloropirimidin-2-amina en 10 ml de agua y 5 ml de etanol. Se añaden 0,32 ml (1,29 mmol) de ácido clorhídrico 4 N y se calientan durante 2 h a reflujo. Se ajusta alcalinamente con lejía de sosa concentrada, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa. Se obtiene el compuesto del título en forma de cristales.
Rendimiento: 138 mg (56% d. t.).
LC-EM (método 2): Rt = 1,48 min.
EM (ESI pos.): m/z = 380 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 6,03 (d, 1H), 6,49 (br. s, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 12,98 (br. s, 1H).
Ejemplo 22 N^{4}-{4-[(3-Ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}-6-(trifluorometil)-pirimidin-2,4-diamina
78
Se suspenden 330 mg (1,10 mmol) de 4-[(3-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluoroanilina y 320 mg (1,64 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina en 4 ml de agua y 2 ml de etanol. Se añaden 0,55 ml (2,2 mmol) de ácido clorhídrico 4 N y se calientan durante 1 h a reflujo. Más tarde se añaden nuevamente 107 mg (0,55 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina y se calientan durante otras 2 horas. Por adición de lejía de sosa 1 N se regula de modo alcalino, se extrae con acetato de etilo y se lava La fase orgánica con agua. Se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente al vacío. Se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 340 mg (65% d. t.).
LC-EM (método 2): Rt = 2,45 min.
EM (ESI pos.): m/z = 463 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,61-0,68 (m, 2H), 0,81-0,89 (m, 2H), 2,14-2,25 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,12 (br. s, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 10,05 (br. s, 1H), 11,48 (br. s, 1H).
Ejemplo 23 6-Cloro-N^{4}-{4-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}pirimidin-2,4-diamina
79
Se suspenden 162 mg (0,55 mmol) de 3,5-difluoro-4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina y 90 mg (0,55 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina werden en 6 ml de agua/etanol 1:1. Se añaden 56 \mul (0,65 mmol) de ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante 3 h a reflujo. Se regula con lejía de sosa 1 N a pH 7 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 79 mg (34% d. t.).
HPLC (método 3): Rt = 2,38 min.
EM (ESI pos.): m/z = 405, 407 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,04 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,00 (br. s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 9,80 (s, 1H), 12,13 (br. s, 1H).
Ejemplo 24 N^{4}-{4-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}pirimidin-2,4-diamina
80
Se suspenden 200 mg (0,67 mmol) de 3,5-difluoro-4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]anilina y 88 mg (0,67 mmol) de 4-cloropirimidin-2-amina en 6 ml de agua/etanol 1:1. Se añaden 69 \mul (0,81 mmol) de ácido clorhídrico al 37% y se calientan durante 3 h a reflujo. Se regula con lejía de sosa 1 N a pH 7 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo por HPLC preparativa.
Rendimiento: 93 mg (35% d. t.).
HPLC (método 2): Rt = 1,63 min.
EM (ESI pos.): m/z = 405, 407 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,02 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,47 (br. s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,58 (s, 1H), 12,12 (br. s, 1H).
Ejemplo 25 N^{4}-{4-[(3-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}-6-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina
81
Se suspenden 47 mg (0,14 mmol) de 4-[(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluoroanilina y 35 mg (0,18 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina en una mezcla de 5 ml de agua y 1 ml de etanol. Se añaden 0,18 ml de ácido clorhídrico 1 M, y se calienta durante la noche a 100ºC. La suspensión se ajusta luego con lejía de sosa 1 N a pH 10, produciéndose cristales. El sólido se filtra y se lava con agua. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 18 mg (26% d. t.).
LC-EM (método 2): Rt = 2,50 min.
EM (ESI neg.): m/z = 499 (M-H)^{-}.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD/CD_{2}Cl_{2} 1:1, 400 MHz): \delta = 5,48 (s, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,06 (d, 1H).
B. Evaluación de la eficacia fisiológica
En un ensayo in vitro con Rho-quinasa II recombinante se ensaya la inhibición de la enzima. La acción vasorrelajante se determina en contracciones inducidas con fenilefrina de anillos aislados de la arteria safena de conejo. La idoneidad de los compuestos según la invención para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares se puede mostrar por ensayo de la acción hipotensiva en ratas narcotizadas.
Inhibición de la Rho-quinasa II recombinante (ROK\alpha)
La actividad de la Rho-quinasa se determina por medio de la introducción de ^{33}P-fosfato en un péptido sustrato. Para ello, se preincuba Rho-quinasa II (Upstate Biotechnology) asequible en comercios en presencia del péptido aceptor de fosfato S6 con las sustancias de ensayo o un control de disolvente durante 10 min a 37ºC. Luego se inicia la reacción de la quinasa por adición de ATP marcado con ^{33}P. Al cabo de 20 min a 37ºC, se detiene la reacción por adición de H_{3}PO_{4}. Se pipetean alícuotas en filtros, se lavan los filtros y luego se recubren con un centelleador. La radiactividad de los péptidos marcados con ^{33}P unidos al filtro se mide en un Micro-Beta-Counter. El valor de CI_{50} corresponde a la concentración de una sustancia de ensayo en la que se inhibe la incorporación de 33P catalizado por Rho-quinasa en el péptido en comparación con un control de disolvente en un 50%. Los datos experimentales se resumen en la siguiente Tabla A.
TABLA A
82
Efecto vasorrelajante in vitro
Se colocan anillos de 3 mm de ancho de la arteria safena de conejo en forma individual en baños de órganos de 5 ml con solución de Krebs-Henseleit a 37ºC gasificada con carbógeno. La tonalidad de los vasos se calcula isométricamente y se registra. Las contracciones se inducen por adición de 3x10^{-8} g/ml de fenilefrina y se vuelven a lavar a los 4 min. Después de varios ciclos de control, se preincuba la sustancia por ensayar con cada paso ulterior con mayor dosificación y se compara la contracción siguiente con la magnitud de la última contracción de control. Se calcula la concentración necesaria para reducir en un 50% la magnitud del valor de control (CI_{50}). Los datos experimentales se resumen en la siguiente Tabla B.
TABLA B
83
Medición de la presión sanguínea en ratas narcotizadas
Se anestesian ratas Wistar machos con un peso corporal de 300 - 350 g con tiopental (100 mg/kg i.p.). Después de la traqueotomía, se introduce en la arteria femoral un catéter para la medición de la presión sanguínea. Las sustancias por ensayar se administran como soluciones ya sea por vía oral por medio de una sonda esofágica o por vía intravenosa a través de la vena femoral.
Inhibición de enzimas de citocromo P-450 (ensayo CYP)
El potencial de la inhibición de las isoenzimas P-450 importantes para el metabolismo (1A2, 2C9, 2D6 y 3A4) se ensaya automatizadamente en formato de 96 cavidades. Se usan microsomas hepáticos humanos como fuente enzimática y los sustratos selectivos de la isoforma CYP fenacetina (CYP1A2), diclofenac (CYP2C9), dextrometorfano (CYP2D6) y midazolam (CYP3A4). La formación del correspondiente metabolito a partir de los respectivos sustratos estándar se mide por medio de LC-EM/EM en función de la concentración del inhibidor y se calculan los valores de IC_{50}. Se ensaya la influencia sobre la formación de metabolitos con una concentración de sustrato definida y 6 concentraciones de los inhibidores potenciales. Como control positivo se coloca en cada placa de microtitulación un inhibidor conocido de la correspondiente isoforma de CYP ensayada. En el caso del ensayo de CYP3A4, se realiza adicionalmente el ensayo de la inhibición después de la preincubación de los inhibidores potenciales con microsomas hepáticos humanos en presencia de NADPH.
Los detalles experimentales se resumen en la Tabla C:
TABLA C
84
Las incubaciones se realizan en tampón de fosfato (100 mM, pH 7,4) en placas de microtitulación (96 cavidades, 200 \mul de volumen). El tiempo de incubación y el contenido de proteínas de las incubaciones dependen del sustrato utilizado y se resumen en la Tabla C. Tras añadir 100 \mul de acetonitrilo (contiene el correspondiente estándar interno), se eliminan las proteínas precipitadas por medio de centrifugación a través de una placa filtrante. Se reúnen los sobrenadantes y las muestras se analizan por medio de LC-EM/EM.
C. Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas
Los compuestos según la invención se pueden convertir de la siguiente manera en preparaciones farmacéuticas:
Comprimido
Composición:
100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Preparación:
La mezcla de compuesto según la invención, lactosa y almidón se granula con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua. El granulado se mezcla después de secar con el estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se comprime con una prensa para comprimidos usual (para formato del comprimido, véase arriba). Como valor guía para la compresión, se usa una fuerza de compresión de 15 kN.
Suspensión de administración oral
Composición:
1000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantán de la empresa FMC, Pennsilvania, Estados Unidos) y 99 g de agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención equivalen a 10 ml de suspensión oral.
Preparación:
El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto según la invención se añade a la suspensión. Bajo agitación se realiza la adición del agua. Hasta finalizar el hinchamiento de Rhodigel, se agita durante aproximadamente 6 horas.

Claims (11)

1. Compuesto de la fórmula (I)
86
en la que
R^{1}
significa cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo o ciclopropilo,
R^{2}
significa hidrógeno o flúor,
R^{3}
significa hidrógeno, cloro, trifluorometilo o pentafluoroetilo,
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
en la que
R^{1}
significa cloro, ciano, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo o ciclopropilo,
R^{2}
significa hidrógeno o flúor,
R^{3}
significa hidrógeno, cloro o trifluorometilo,
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en la que
R^{1}
significa ciano, metilo o hidroxietilo,
R^{2}
significa hidrógeno o flúor,
R^{3}
significa cloro o trifluorometilo,
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
4. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
87
en la que
R^{1} y R^{2} presentan el significado indicado en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula (III),
en la que R^{3} presenta el significado indicado en la reivindicación 1.
5. Compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
6. Uso de un compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.
7. Uso de un compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de disfunción eréctil.
8. Medicamento que contiene un compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con otro principio activo.
9. Medicamento que contiene un compuesto de la fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un excipiente farmacéuticamente apropiado no tóxico inerte.
10. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.
11. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o la prevención de disfunción eréctil.
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