BRPI0807165A2

BRPI0807165A2 - Compostos de 2-amino pirimidina

Info

Publication number: BRPI0807165A2
Application number: BRPI0807165-9A
Authority: BR
Inventors: Michael John Bennett; Luke Raymond Zehnder; Sacha Ninkovic; Pei-Pei Kung; Jerry Jialun Meng; Buwen Huang
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2007-02-06
Filing date: 2008-01-25
Publication date: 2014-05-06
Also published as: MA31170B1; NI200900155A; MX2009008386A; DE602008005715D1; TN2009000329A1; CU20090141A7; ECSP099565A; DOP2009000200A; EA200970669A1; KR20090116789A; EP2118111A1; CA2677365A1; JP2010518066A; US20100093696A1; WO2008096218A1; EP2118111B1; CO6220971A2; JP4523073B2; ATE502944T1; IL200169A0

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 2-AMINO-5,7-DI-HIDRO-6H-PIRROLO[3,4-D]PIRIMIDINA COMO INI- BIDORES HSP-90 PARA TRATAMENTO DE CÂNCER".

Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisó- 5 rio dos Estados Unidos n° 60/888.433 depositado em 6 de fevereiro de 2007 e 61/020.661 depositado em 11 de janeiro de 2008, a descrição a qual está por meio deste incorporado por referência em sua totalidade.

Campo da Invenção

A presente refere-se direcionada aos compostos, e sais farma- 10 ceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, sua síntese, e seu uso co- mo moduladores ou inibidores de HSP-90. Os compostos da presente inven- ção são úteis para modular (por exemplo, inibir) a atividade de HSP-90 e para tratar doenças ou condições mediadas por HSP-90, tal como por e- xemplo, estados de doença associados com crescimento celular anormal, tal 15 como câncer.

Antecedentes

Acompanhantes moleculares desempenham importante papel na função celular assegurando dobras próprias de proteínas em síntese, bem como sua reduplicação sob condições de estresse de desnaturação. Regu- 20 lando-se o equilíbrio entre a síntese de proteína e degradação, os acompa- nhantes moleculares são uma parte significante da resposta celular ao es- tresse. Além disso, regulando-se a própria dobra de várias proteínas celula- res, os acompanhantes desempenham um importante papel na regulação das funções celulares tais como, proliferação celular e apoptose. (Veja, por 25 exemplo, Jolli1 e outro, J. NatL Cancer Inst. 92: 1564-1572 (2000)). Proteínas de choque de calor (HSPs) é uma classe de acompanhantes que acumulam- se na célula em resposta a vários estresses ambientais, tal como choque de calor, estresse oxidativo, ou a presença de álcoois ou metais pesados. Além de seu papel na proteção da célula a partir de tais estresses ambientais, 30 HSPs podem da mesma forma desempenhar um papel significante como acompanhantes para uma variedade de proteínas celulares sob condições livres de estresse. Os membros da família de HSP são classificados de acordo com seu peso molecular (por exemplo, HSP-27, HSP-70 e HSP-90). A evidência de expressão diferencial de HSPs em vários estágios de pro- gressão de tumor sugere que HSPs desempenham um papel no câncer. (Veja, por exemplo, Martin, e outro, Cancer Res. 60:2232-2238 (2000)).

HSP-90 é um homodímero com atividade de ATPase e funções

em uma série de interações de complexo com uma variedade de proteínas de substrato (Young, e outro, J. Cell Bioi 154: 267-273 (2001)). HSP-90 é sem igual com respeito a outros acompanhantes, entretanto, desde que a maioria de suas proteínas de substrato conhecidas sejam proteínas de 10 transdução de sinal. Desse modo, HSP-90 desempenha um papel essencial na regulação de redes de transdução de sinal celular. (Veja, por exemplo, Xu, e outro, Proc. Natl. Acad. Sci 90:7074-7078 (1993)). Em particular, prote- ínas de substrato de HSP-90 incluem muitas proteínas mutadas ou superex- pressas envolvidas no câncer tal como p53, Bcr-Abl cinase, de Raf-1 cina- 15 se, Akt cinase, Npm-Alk cinase transmembrana de p185ErbB2 cinase, Cdk4, Cdk6, Weel (uma cinase dependente do ciclocelular), HER2/Neu (ErbB2), e fator-1a induzível por hipoxia (HIF-1a). Desse modo, a inibição dos resulta- dos de HSP-90 na degradação seletiva destas proteínas de sinalização im- portantes envolvidas na apoptose, proliferação celular e regulação do ciclo 20 de célula (Holstein, e outro, Cancer Res. 61:4003-4009 (2001)). Consequen- temente, HSP-90 é um alvo terapêutico atrativo por causa dos papéis impor- tantes desempenhados por estas proteínas de sinalização em estados de doença que envolvem crescimento celular anormal, tal como câncer. É, des- se modo, desejável descobrir e desenvolver novos inibidores de atividade de 25 HSP-90, que podem fornecer um benefício terapêutico aos pacientes que sofrem de estados de doença relacionados ao crescimento celular anormal tal como, câncer.

Sumário

Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) R2-N

/R1

X

N

NH5

(I)

em que:

m é 1 ou 2, n é 1 ou 2, quando m é 2, n é 1;

X é uma ligação ou um dirradical selecionado a partir do grupo 5 que consiste em -O-, -S-, -(C1-C3 alquileno)-, -0-(C-i-C3 alquileno)-, -NH-(Ci- C3 alquileno)-, -S-(CrC3 alquileno)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -OC(O)- NH-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-O- e -S(O)2-NH-, em que cada extremidade do dirradical pode ser conectada ao R1 ou ao anel de aminopi- rimidina de fórmula I;

onde permissível, cada átomo de nitrogênio ou carbono de X é

opcionalmente também substituído por um grupo selecionado a partir de - (C1-C3 alquileno)t-CN, -(CrC3 alquileno)t-F, -(CrC3 alquileno)r(Ci-C3 perfluo- roalquila), -(CrC3 alquileno)t-0-(CrC6 alquila), -(CrC3 alquileno)t-OH, -(C1- C3 alquileno)t-NH2, -(C1-C3 alquileno)t-NH(Ci-C3 alquila) e -(CrC3 alquileno)t- N(CrC3 alquila)(CrC3 alquila), e t é O ou 1;

R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C6-Ci2 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-Ci2 cicloalquila, heterociclila de 3 - 12 membros e C5-Ci2 carbociclila não aromática insaturada, e cada R1 é opcio- nalmente também substituído com 1-5 R, contanto que quando R1 for fenila, 20 então R1 também seja substituído com pelo menos dois R, e pelo menos um dos R não seja um halogênio;

R é selecionado a partir do grupo que consiste em Rx, -(C1-Ce alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p-(C6-C10 arila), -(C1-Ce alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p-(C7-C10 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p- 25 (heteroarila de 7-10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p- (heterociclila de 7-10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenila), - (C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(C6-C-io arila), -(C1-C6 alquileno)p- O-(C2-C)6 alquenileno)p-(C3-C10 cicloalquila), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 al- quenileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros), -(Ci-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinila), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C6-Ci0 arila), -(CrC6 5 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C3-Ci0 cicloalquila), -(CrC6 alquileno)p-0- (C2-C6 alquinileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros) e -(CrC6 alquileno)p-0- (C2-C6 alquinileno)p-(heterociclila de 3 -10 membros);

R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CrC6 alqui- leno)p-C(0)-Rb, -(CrC6 alquileno)p-C(0)-0-Ra, -(CrC6 alquileno)p-C(O)- 10 N(Ra)2, -(C1-C6 alquileno)p-S(0)-Ra, -(C1-C6 alquileno)p-S(0)2-Ra, -(C1-C6 al- quileno)p-S(0)2-N(Ra)2, -(C1-C6 alquileno)p-S(0)2-0-Ra, e R3, em que R3 é selecionado a partir de -(C1-C6 alquileno)-(CrC3perfluoroalquila), C2-Cs al- quenila, C2-C6 alquinila, -(C1-C6 alquileno)p-(C3-C12 cicloalquila), -(C1-C6 al- quileno)p-(heterociclila de 3 - 12 membros), -(C1-C6 alquileno)p-(heteroarila 15 de 5 - 12 membros) e -(C1-C6 alquileno)p-(C5-C12 carbociclila não aromática insaturada);

cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C1-C8 perfluo- roalquila, -(C1-C6 alquileno)p-(C6-C12 arila), -(C1-C6 alquileno)p-(heteroarila de 20 5 a 12 membros), -(C1-C6 alquileno)p-(C3-C12 cicloalquila), -(C1-C6 alquile- no)p-(heterociclila de 3 - 12 membros), -(C1-C6 alquileno)p-(C5-C12 carbocicli- la não aromática insaturada);

dois Ra ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntos com o átomo de nitrogênio, podem opcionalmente formar uma heterociclila de 3 - 12 membros ou uma heteroarila de 5 - 12 membros; a referida heterociclila de 3 - 12 membros, e a referida heteroarila de 5 - 12 membros são opcio- nalmente também substituídas por 1-5 Rx;

Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em -NRaN(Ra)2, - NRaORa, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C1-C8 perfluoroalquila, -(C3-C6 al- quileno)-(CrC3perfluoroalquila), -(C1-C6 alquileno)p-(C6-C12 arila), -(C1-C6 alquileno)p-(C3-C12 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p-(heterociclila de 3 - 12 membros), -(C1-C6 alquileno)p-(heteroarila de 5 - 12 membros), -(C1-C6 alqui- leno)p-(C5-C-i2 carbociclila não aromática insaturada); p é 0 ou 1;

cada R1 Ra1 Rb e R3 é opcionalmente também substituído com 1-

5 Rx;

cada Rx é independentemente selecionado a partir do grupo que

consiste em -oxo-, -(CrC4alquileno)-, halogênio, -CN1 -OH, CrC6 alquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ci-C6perfluoroalquila, -(CrCe alquileno)- halogênio, -(C1-C6 alquileno)-OH, -(C1-C6 alquileno)-CN, -(C1-C6 alquileno)q- (C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q-(heterociclila de 3 - 6 membros), -(C1- 10 C6 alquileno)q-(heteroarila de 5 - 6 membros), -(C1-C6 alquilenoJq-CÍOHCr C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-C(0)-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q- C(0)-(CrC6 alquileno)-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q-C(0)-0-(C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-C(0)-NH-(C-i-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q- C(0)-N(CrC6 alquila)(CrC6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-0-(CrC6 alquila), - 15 (C1-C6 alquileno^-O-ÍC-i-Ce alquileno)-halogênio, -(C1-C6 alquileno)q-0-(C-i- C6 alquileno)-(CrC3perfluoroalquila), -(C1-C6 alquileno)q-0-(C-i-C6 alquile- no)q-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q-0-(C-i-C6 alquileno)q- (heterociclila de 3 - 6 membros), -(C1-C6 alquileno)q-0-(C-i-C6 alquileno)q- (heteroarila de 5 - 6 membros), -(C1-C6 alquileno)q-0-(C-i-C6 alquileno)-NH2, - 20 (C1-C6 alquileno)q-0-(C-i-C6 alquileno)-NH-(C-i-C6 alquila), -(C1-C6 alquile- no)q-0-(CrC6 alquileno)-NH-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q-0-(C-i-C6 alquileno)-N(CrC6 alquila)2, -(C1-C6 alquileno)q-NH2, -(C1-C6 alquileno)q-NH- (C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-NH-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquile- no^-NÍC-i-Ce alquila)(CrC6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q -NHC(0)-(C-i-C6 al- 25 quila), -(C1-C6 alquileno)q-NH-S02-(C-i-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-S02- (C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-S02-(CrC3 alquileno)q-(C3-C6 cicloalqui- la), -(C1-C6 alquileno)q-S02-NH2, -(C1-C6 alquileno)q-S02-NH(CrC3 alquila), - (C1-C6 alquileno)q-S02-NH-(CrC3 alquileno)q-(C3-C6 cicloalquila) e -(C1-C6 alquileno)q-S02-N(CrC3 alquila)2; cada q é independentemente 0 ou 1; onde 30 permissível, cada átomo de carbono de Rx é opcionalmente também substi- tuído por 1-3 flúor;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto preferido desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto não incompatível, mé1,né1,eo composto é de fórmula II,

R1

R2-N

II

Em outro aspecto preferido desta modalidade, e de acordo com 5 qualquer outro aspecto não incompatível, X é uma ligação ou -O-, R1 é C6- C12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, ou heterociclila de 3 -12 membros, e R1 também é substituído com 2-5 R. Mais preferivelmente, X é uma ligação e R1 é uma C6-Ci2 arila também substituída com 2-5 R. Ainda mais preferi- velmente, R1 é fenila também substituída com 2-5 R, e pelo menos um dos R 10 não é um halogênio.

Em outro aspecto preferido desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto não incompatível, R é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-C3 alquila, C1-C3 perfluoroalquila, - (C1-C6 alquileno)-OH, -0-(C-i-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)-0-(C-i-C6 alquila), 15 -(C1-C6 alquileno)p-0-(C-i-C6 alquileno)p-(C6-C10 arila), -(C1-C6 alquileno)p-0- (C1-C6 alquileno^-íQrC-io cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C-i-C6 alquile- no)p-(heteroarila de 5 - 10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(CrC6 alquile- no)p-(heterociclila de 3 - 10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alqueni- la), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(C6-Cio arila), -(C1-C6 alquile- 20 no)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(C3-C-io cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2- C6 alquenileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2- C6 alquenileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2- C6 alquinila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C6-C10 arila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C3-C10 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p-0- 25 (C2-C6 alquinileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros) e -(C1-C6 alquileno)p-0- (C2-C6 alquinileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros); em que cada R é op- cionalmente também substituído por 1-5 Rx. Em outro aspecto preferido desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto não incompatível, m é 1, n é 1, e o composto é de fórmula V,

R5

R2-N

em que

R4 e R5 são independentemente F, Cl, Br, -OH, -CN1 CrC3 alqui-

la não-substituída, Ci-C3 perfluoroalquila, -(Ci-C6 alquileno)-OH não- substituído ou -0-(C-i-C6 alquila) não-substituído;

R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(Ci-C6 alqui- leno)-OH, -0-(CrC6 alquila), -(Ci-C6 alquileno)-0-(C-|-C6 alquila), -(CrC6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p-(C6-Ci0 arila), -(CrC6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p-(C3-Cio cicloalquila), -(CrC6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p- (heteroarila de 5 - 10 membros), -(CrC6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p- (heterociclila de 3 - 10 membros), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenila), - (CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(C6-Cio arila), -(CrC6 alquileno)p- 0-(C2-C6 alquenileno)p-(C3-Cio cicloalquila), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 al- quenileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C6-C-io arila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C3-C-io cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p-0- (C2-C6 alquinileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros) e -(C1-C6 alquileno)p-0- (C2-C6 alquinileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros); e R6 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

Em outro aspecto preferido desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto não incompatível, mé1,né1,eo composto é de fórmula VI,

R-N

NH2

10

15

20

em que

R4 e R5 são independentemente F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-C3 alqui- la não-substituída, C1-C3 perfluoroalquila, -(C1-C6 alquileno)-OH não- substituído ou -0-(CrC6 alquila) não-substituído;

R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-C6 alqui- leno)-OH, -0-(Ci-C6 alquila), -(Ci-C6 alquileno)-0-(C-i-C6 alquila), -(Ci-C6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p-(C6-Ci0 arila), -(Ci-C6 alquileno)p-0-(Ci-C6 alquileno)p-(C3-Cio cicloalquila), -(CrC6 alquileno)p-0-(Ci-C6 alquileno)p- (heteroarila de 5 - 10 membros), -(CrC6 alquileno)p-0-(Ci-C6 alquileno)p- (heterociclila de 3 - 10 membros), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenila), - (C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(C6-C-io arila), -(C1-C6 alquileno)p-

0-(C2-C6 alquenileno)p-(C3-C10 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 al- quenileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C6-C10 arila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C3-C-io cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p-0- (C2-C6 alquinileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros) e -(C1-C6 alquileno)p-0- (C2-C6 alquinileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros); e R6 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

Nas fórmula V e fórmula VI, preferivelmente, R6 é -0-(CrC6 al- quileno)-(heteroarila de 5 - 10 membros), e R6 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx; mais preferivelmente, R6 é -0-(CrC6 alquileno)- (heteroarila de 5 membros), e R6 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx; da mesma forma preferivelmente, R6 é -0-(C-i-C6 alquileno)- (heterociclila de 3 - 10 membros), e R6 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx; da mesma forma preferivelmente, R6 é -0-(CrC6 alquileno)- fenila, e R6 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx; da mesma for- 5 ma preferivelmente, R6 é -0-(CrC6 alquila) ou -0-(C2-C6 alquenila), e R6 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx. O substituinte preferido de R6 é F, Cl, Ci-C3 alquila, -0-(CrC3 alquila), -OH, -CN e -(Ci-C3 alquileno)- CN. Mais preferido, R6 inclui o seguinte grupo, em que cada grupo é não- substituído ou substituído com 1-5 Rx; preferivelmente, o seguinte grupo é 10 não-substituído ou substituído com 1-5 grupos F, Cl, CrC3 alquila, -0-(Ci-C3 alquila), -OH, -CN ou -(CrC3 alquileno)-CN:

Em outro aspecto preferido desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto não incompatível, particularmente de acordo com o aspecto em que o composto é de fórmula V, da mesma forma particularmen-

-0-(Ci-C4 alquila), -0-(C2-C4 alquenila) te de acordo com o aspecto em que o composto é de fórmula Vi, R2 é -C(O)- N(Ra)2. Preferivelmente, um primeiro Ra é H ou C1-C3 alquila não-substituída; e um segundo Ra é selecionado a partir de C1-C6 alquila, ciclopropila, ciclo- butila, biciclo[1.1.1 ]pent-1 -ila, (1S,5R)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ila, heteroari- 5 Ia de 5 - 6 membros, heterociclila de 3-7 membros e C2-C6 alquenila, e o se- gundo Ra é opcionalmente também substituído por 1-5 grupos selecionados a partir de F, Cl, C1-C3 alquila, -0-(CrC3 alquila), -OH, -CN e -(C1-C3 alquile- no)-CN. Mais preferivelmente, o primeiro Ra é H.

Em outro aspecto preferido desta modalidade, e de acordo com 10 qualquer outro aspecto não incompatível, particularmente de acordo com o aspecto em que o composto é de fórmula V, da mesma forma particularmen- te de acordo com o aspecto em que o composto é de fórmula VI, R2 é -C(O)- ORa. Preferivelmente, Ra é selecionado a partir de C1-C6 alquila, ciclopropila, ciclobutila, biciclo[1.1.1] pent-1-ila, heteroarila de 5 - 6 membros, heterociclila 15 de 3-7 membros e C2-C6 alquenila, e Ra é opcionalmente também substituí- do por 1-5 grupos selecionados a partir de F, Cl, C1-C3 alquila, -0-(C-i-C3 alquila), -OH, -CN e -(C1-C3 alquileno)-CN.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to de fórmula (I)

/R1

X

(I)

em que:

m é 1 ou 2, n é 1 ou 2, quando m é 2, n é 1;

X é uma ligação ou um dirradical selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-, -(C1-C3 alquileno)-, -0-(C-i-C3 alquileno)-, -NH-(Cr C3 alquileno)-, -S-(CrC3 alquileno)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -OC(O)- NH-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-O- e -S(O)2-NH-, em que cada extremidade do dirradical pode ser conectada ao R1 ou ao anel de aminopi- rimidina de fórmula I;

onde permissível, cada átomo de nitrogênio ou carbono de X é opcionalmente também substituído por um grupo selecionado a partir de - (CrC3 alquileno)t-CN, -(C1-C3 alquileno)rF, -(C1-C3 alquileno)t-(CrC3 perflu- 5 oroalquila), -(C1-C3 alquileno)rO-(Ci-C6 alquila), -(C1-C3 alquileno)t-OH, -(C1- C3 alquileno)t-NH2, -(CrC3 alquileno)t-NH(CrC3 alquila) e -(C1-C3 alquileno)t- N(CrC3 alquila)(CrC3 alquila), e t é 0 ou 1;

R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C6-Ci2 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-Ci2 cicloalquila, heterociclila de 3 - 12 10 membros e C5-Ci2 carbociclila não aromática insaturada, e cada R1 é opcio- nalmente também substituído com 1-5 Rx, contanto que quando R1 for fenila, R1 também seja substituído com pelo menos dois Rx e um dos Rx não seja um halogênio;

substituintes preferidos de R1 são selecionados a partir de F, Cl, Br, -OH, -CN, CrC3 alquila, CrC3 perfluoroalquila, -(CrC6 alquileno)-OH, - 0-(CrC6 alquila), -0-(CrC6 alquileno)-halogênio, -0-(CrC6 alquileno)-(Cr C3 perfluoroalquila), -0-(CrC6 alquileno)-N(CrC6 alquila)2, -0-(CrC6 alqui- leno)-NH2 e -0-(CrC6 alquileno)-NH(CrC6 alquila);

R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CrC6 alqui- 20 leno)p-C(0)-Rb, -(C1-C6 alquileno)p-C(0)-0-Ra, -(C1-C6 alquileno)p-C(O)- N(Ra)2, -(C1-C6 alquileno)p-S(0)-Ra, -(C1-C6 alquileno)p-S(0)2-Ra, -(C1-C6 al- quileno)p-S(0)2-N(Ra)2, -(C1-C6 alquileno)p-S(0)2-0-Ra, e R3, em que R3 é selecionado a partir de -(C1-C6 alquileno)-(CrC3 perfluoroalquila), C2-C8 al- quinila, -(C1-C6 alquileno)p-(C3-C12 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p- 25 (heterociclila de 3 - 12 membros), -(C1-C6 alquileno)p-(heteroarila de 5 - 12 membros) e -(C1-C6 alquileno)p-(C5-C12 carbociclila não aromática insatura- da);

cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C1-C8 perfluo- roalquila, -(C1-C6 alquileno)p-(C6-C12 arila), -(C1-C6 alquileno)p-(heteroarila de a 12 membros), -(C1-C6 alquileno)p-(C3-C12 cicloalquila), -(C1-C6 alquile- no)p-(heterociclila de 3 - 12 membros), -(C1-C6 alquileno)p-(C5-C-I2 carbocicli- Ia não aromática insaturada);

Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em C2-C8 alque- nila, C2-C8 alquinila, CrC8 perfluoroalquila, -(C3-C6 alquileno)-(CrC3 perfluo- roalquila), -(Ci-C6 alquileno)p-(C6-Ci2 arila), -(Ci-C6 alquileno)p-(C3-Ci2 ciclo- 10 alquila), -(C1-C6 alquileno)p-(heterociclila de 3 - 12 membros), -(C1-C6 alqui- leno)p-(heteroarila de 5 -12 membros), -(C1-C6 alquileno)p-(C5-C12 carbocicli- la não aromática insaturada);

p é 0 ou 1; cada Ra, Rb e R3 é opcionalmente também substituí- do com 1 -5 Rx;

cada Rx é independentemente selecionado a partir do grupo que

consiste em -oxo-, -(C-i-C4alquileno)-, halogênio, -CN, -OH, C1-C6 alquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila, CrC6perfluoroalquila, -(C1-C6 alquileno)- halogênio, -(C1-C6 alquileno)-OH, -(C1-C6 alquileno)-CN, -(C1-C6 alquileno)q- (C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q-(heterociclila de 3 - 6 membros), -(C1- 20 C6 alquileno)q-(heteroarila de 5 - 6 membros), -(C1-C6 alquileno)q-C(0)-(C-r C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-C(0)-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q- C(0)-(C-i-C6 alquileno)-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q-C(0)-0-(C-i-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-C(0)-NH-(C-i-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q- C(0)-N(C-i-C6 alquila)(C-i-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-0-(CrC6 alquila), - 25 (C1-C6 alquileno)q-0-(C-i-C6 alquileno)-halogênio, -(C1-C6 alquileno)q-0-(Cr C6 alquileno)-(C-i-C3 perfluoroalquila), -(C1-C6 alquileno)q-0-(C-i-C6 alquile- no)q-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno^-O-ÍC-pCe alquileno)q- (heterociclila de 3 - 6 membros), -(C1-C6 alquileno)q-0-(C-i-C6 alquileno)q- (heteroarila de 5 - 6 membros), -(C1-C6 alquileno)q-0-(C-i-C6 alquileno)-NH2, - 30 (C1-C6 alquileno)q-0-(CrC6 alquileno)-NH-(C-i-C6 alquila), -(C1-C6 alquile- no)q-0-(CrC6 alquileno)-NH-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q-0-(C-i-C6 alquileno)-N(C-i-C6 alquila)2, -(C1-C6 alquileno)q-NH2, -(Ci-C6 alquileno)q-NH- (CrC6 alquila), -(CrC6 alquileno)q-NH-(C3-C6 cicloalquila), -(CrC6 alquile- no)q-N(Ci-C6 alquila)(CrC6 alquila), -(CrC6 alquileno)q -NHC(0)-(CrC6 al- quila), -(CrC6 alquileno)q-NH-S02-(CrC6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-S02- (C1-C6 alquila), -(CrC6 alquileno)q-S02-(Ci-C3 alquileno)q-(C3-C6 cicloalqui- 5 Ia), -(Ci-C6 alquileno)q-S02-NH2, -(CrC6 alquileno)q-S02-NH(CrC3 alquila), - (CrC6 alquileno)q-S02-NH-(CrC3 alquileno)q-(C3-C6 cicloalquila) e -(CrC6 alquileno)q-S02-N(CrC3 alquila)2; cada q é independentemente 0 ou 1; onde permissível, cada átomo de carbono de Rx é opcionalmente também substi- tuído por 1-3 flúor;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

com qualquer outro aspecto particular não incompatível, mé1 e n é 1, e o composto é de fórmula II,

II

No segundo aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, m é 1 e n é 2, e o composto é de fórmula III,

No primeiro aspecto particular desta modalidade, e de acordo

x

III

No terceiro aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, mé2ené1,eo composto é de fórmula IV, d2"N\ R N NH2

IV

No quarto aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especialmente de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é uma ligação e R1 é uma C6- C-12 arila opcionalmente substituída com 1-5 Rx. Preferivelmente, R1 é fenila 5 substituída com 2-5 Rx e pelo menos um dos Rx não é um halogênio. Mais preferivelmente, R1 é fenila substituída com 2-3 grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, -OH, -CN, CrC3 alquila, CrC3 perfluoroalquila, -(CrC6 alquile- no)-OH, -0-(Ci-C6 alquila), -0-(CrC6 alquileno)-halogênio, -0-(Ci-C6 alqui- leno)-(C-i-C3 perfluoroalquila), -0-(CrC6 alquileno)-N(CrC6 alquila)2, -0-(Cr 10 C6 alquileno)-NH2 e -0-(CrC6 alquileno)-NH(C-i-C6 alquila), contanto que pelo menos um dos referidos 2-3 grupos não sejam um halogênio.

No quinto aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especialmente de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é uma ligação, R1 é heteroarila de 5 -12 membros, e R1 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

No sexto aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especialmente de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é uma ligação, R1 é heterociclila de 3 -12 membros, e R1 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

No sétimo aspecto particular desta modalidade, e de acordo com

qualquer outro aspecto particular não incompatível, especialmente de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é uma ligação, R1 é C3-Ci2 ci- cloalquila, e R1 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

No oitavo aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especialmente de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é -O- ou -0-(Ci-C3 alquileno)- não-substituído, R1 é C6-C12 arila, e R1 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

No nono aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especialmente de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é -O- ou -0-(CrC3 alquileno)- não-substituído, R1 é heteroarila de 5 - 12 membros, e R1 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

No décimo aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especialmente de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é -O- ou -0-(CrC3 alqui- Ieno)- não-substituído, R1 é heterociclila de 3 - 12 membros, e R1 é opcio- nalmente também substituído com 1-5 Rx.

No décimo primeiro aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especial- mente de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é -O- ou -Ο- Ι 5 (Ci-C3 alquileno)- não-substituído, R1 é C3-C12 cicloalquila, e R1 é opcional- mente também substituído com 1-5 Rx.

No décimo segundo aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especial- mente de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é -NH-(C-i-C3 alquileno)- não-substituído, R1 é C6-C12 arila, e R1 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

No décimo terceiro aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especial- mente de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é -NhHC1-C3 alquileno)- não-substituído, R1 é heteroarila de 5 - 12 membros, e R1 é op- cionalmente também substituído com 1-5 Rx.

No décimo quarto aspecto particular desta modalidade, e de a- cordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especialmen- te de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é -NhHC1-C3 alqui- Ieno)- não-substituído, R1 é heterociclila de 3 - 12 membros, e R1 é opcio- nalmente também substituído com 1-5 Rx.

No décimo quinto aspecto particular desta modalidade, e de a- cordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especialmen- te de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é -NH-(CrC3 alqui- Ieno)- não-substituído, R1 é C3-C12 cicloalquila, e R1 é opcionalmente tam- bém substituído com 1-5 Rx.

No décimo sexto aspecto particular desta modalidade, e de a- cordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especialmen- te de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, em que X é -(C1-C3 alquileno)- não-substituído, R1 é C6-Ci2 arila, e R1 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

No décimo nono aspecto particular desta modalidade, e de acor- do com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especialmente de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é -(C1-C3 alquileno)- não-substituído, R1 é heteroarila de 5 - 12 membros, e R1 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

No vigésimo aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especialmente de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é -(C1-C3 alquileno)- não-substituído, R1 é heterociclila de 3 - 12 membros, e R1 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

No vigésimo primeiro aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, especial- mente de acordo com o aspecto particular um, dois ou três, X é -(Ci-C3 al- quileno)- não-substituído, R1 é C3-Ci2 cicloalquila, e R1 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

No vigésimo segundo aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, incluindo qualquer do aspecto particular um a vinte e um, R2 é - C(O)-ORa ou -(CrC6 alquileno)-C(0)-0-Ra.

No vigésimo terceiro aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, incluindo quaisquer dos aspectos particulares, um ao vinte e um, R2 é -C(O)-N(Ra)2 ou -(Ci-C6 alquileno)-C(0)-N(Ra)2. No vigésimo quarto aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, incluindo quaisquer dos aspectos particulares um ao vinte e um, R2 é selecionado a partir de -S(O)2-Ra, -S(O)2-N(Ra)2, -S(O)2-O-Ra, -(CrC6 alquileno)-S(0)2-Ra, - (C1-C6 alquileno)-S(0)2-0-Ra e -(Ci-C6 alquileno)-S(0)2-N(R)2.

No vigésimo quinto aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, incluindo quaisquer dos aspectos particulares um ao vinte e um, R2 é -C(O)-Rb ou - (C1-C6 alquileno)-C(0)-Rb.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-

to de fórmula I,

.R1

X

N

„ , m R2-N

NH9

I

em que:

m é 1 ou 2, n é 1 ou 2, quando m é 2, n é 1;

X é uma ligação ou um dirradical selecionado a partir do grupo

que consiste em -O- e -0-(C-i-C3 alquileno)- não-substituído, em que cada extremidade do dirradical pode ser conectada ao R1 ou ao anel de aminopi- rimidina de fórmula I;

R1 é fenila, heteroarila de 5 - 12 membros ou heterociclila de 3 - 12 membros;

quando R1 é fenila, R1 também é substituído com 2-5 grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-C3 alquila, C1-C3 perfluoroal- quila, -(C1-C6 alquileno)-OH, -0-(CrC6 alquila), -0-(C-i-C6 alquileno)- halogênio, -0-(CrC6 alquileno)-(C-i-C3 perfluoroalquila), -0-(C-i-C6 alquileno)- 25 N(C-i-C6 alquila)2, -0-(CrC6 alquileno)-NH2 e -0-(CrC6 alquileno)-NH(C-i-C6 alquila); e pelo menos um dos substituintes de R1 não é um halogênio;

quando R1 é heteroarila de 5 - 12 membros ou heterociclila de 3 - 12 membros, R1 é opcionalmente também substituído com 1-5 grupos se- lecionados a partir de F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-C3 alquila, C1-C3 perfluoroalqui- la, -(CrC6 alquileno)-OH, -0-(CrC6 alquila), -0-(CrC6 alquileno)-halogênio, -0-(CrC6 alquileno)-(Ci-C3 perfluoroalquila), -0-(CrC6 alquileno)-N(Ci-C6 alquila)2l -0-(Ci-C6 alquileno)-NH2 e -0-(CrC6 alquileno)-NH(Ci-C6 alquila);

R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CrC6 alqui- leno)p-C(0)-0-Ra, -(CrC6 alquileno)p-C(0)-N(Ra)2, -(CrC6 alquileno)p-C(O)- Rb e -(C1-C6 alquileno)p-S02-Ra;

Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CrCs al- 10 quila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, Ci-C8 perfluoroalquila, -(CrC6 alquile- no)p-(C6-Ci2 arila), -(CrC6 alquileno)p-(heteroarila de 5 a 12 membros), -(C1- C6 alquileno)p-(C3-Ci2 cicloalquila), -(CrC6 alquileno)p-(heterociclila de 3 - 12 membros) e -(CrC6 alquileno)p-(Cs-Ci2 carbociclila não aromática insatura- da);

dois Ra ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntos com o

átomo de nitrogênio, podem opcionalmente formar uma heterociclila de 3 - 12 membros ou uma heteroarila de 5 - 12 membros; a referida heterociclila de 3 - 12 membros, e a referida heteroarila de 5 - 12 membros são opcio- nalmente também substituídas por 1-5 grupos selecionados a partir de CrC3 alquila, -CN, -F, -Cl, -Br, -0-(CrC3 alquila) e CrC3 perfluoroalquila;

Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em C2-C8 alque- nila, C2-C8 alquinila, C1-C8 perfluoroalquila, -(C3-C6 alquileno)-(CrC3 perfluo- roalquila), -(C1-C6 alquileno)p-(C6-C12 arila), -(C1-C6 alquileno)p-(C3-C12 ciclo- alquila), -(C1-C6 alquileno)p-(heterociclila de 3 - 12 membros), -(C1-C6 alqui- 25 leno)p-(heteroarila de 5 - 12 membros), -(C1-C6 alquileno)p-(C5-C12 carbocicli- la não aromática insaturada);

cada Ra e Rb é independentemente opcionalmente também substituído por 1-5 grupos selecionados a partir de C1-C3 alquila, -CN, -F, - Cl, -Br, -0-(CrC3 alquila), C1-C3 perfluoroalquila, -NH2, -NH-(CrC3 alquila), - N(CrC3 alquila)2 e OH;

p é 0 ou 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. No primeiro aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, m é 1 e n é 1.

No segundo aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, m é 1 e n é 2.

No terceiro aspecto particular desta modalidade, e de acordo

com qualquer outro aspecto particular não incompatível, m é 2 e n é 1.

No quarto aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, X é uma ligação.

No quinto aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, X é dirradical de -O- ou -

0-(Ci-C3 alquileno)- não-substituído.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to de fórmula II,

II

em que:

X é uma ligação ou um dirradical selecionado a partir do grupo

que consiste em -Ο-, -NH-, -S-, -(C1-C3 alquileno)-, -0-(Ci-C3 alquileno)-, - NH-(Ci-C3 alquileno)-, -S-(CrC3 alquileno)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, - OC(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-O- e -S(O)2-NH-, em que cada extremidade do dirradical pode ser conectada ao R1 ou ao anel de a- minopirimidina de fórmula II;

onde permissível, cada átomo de nitrogênio ou carbono de X é opcionalmente também substituído por um grupo selecionado a partir de - (C1-C3 alquileno)t-CN, -(C1-C3 alquileno)t-F, -(C1-C3 alquileno)t-(CrC3 perflu- oroalquila), -(CrC3 alquileno)t-0-(CrC6 alquila), -(C1-C3 alquileno)rOH, -(Cr 25 C3 alquileno)t-NH2, -(C1-C3 alquileno)rNH(CrC3 alquila), -(C1-C3 alquileno)t- N(CrC3 alquila)(CrC3 alquila), e t é O ou 1;

R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C6-Ci2 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-C12 cicloalquila, heterociclila de 3 - 12 membros e C5-C12 carbociclila não aromática insaturada, e cada R1 é opcio- nalmente também substituído com 1-5 Rx;

R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-C6 alqui- leno)p-Ra, -(C1-C6 alquileno)p-C(0)-Ra, -(C1-C6 alquileno)p-C(0)-0-Ra, -(C1-C6 alquileno)p-C(0)-N(Ra)2, -(C1-C6 alquileno)p-S(0)-Ra, -(C1-C6 alquileno)p- S(O)2Ra, -(C1-C6 alquileno)p-S(0)2-N(Ra)2 e -(C1-C6 alquileno)p-S(0)2-0-Ra;

cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C8 perfluo- 10 roalquila, -(C1-C6 alquileno)p-(C6-C12 arila), -(C1-C6 alquileno)p-(heteroarila de 5 a 12 membros), -(C1-C6 alquileno)p-(C3-C12 cicloalquila), -(C1-C6 alquile- no)p-(heterociclila de 3 - 12 membros), e -(C1-C6 alquileno)p-(C5-C12 carboci- clila não aromática insaturada), Ra é opcionalmente também substituído com

1-5 Rx;

dois Ra ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntos com o

átomo de nitrogênio, podem opcionalmente formar uma heterociclila de 3 - 12 membros ou uma heteroarila de 5 - 12 membros; a referida heterociclila de 3 - 12 membros, e a referida heteroarila de 5 - 12 membros são opcio- nalmente também substituídas por 1-5 Rx;

cada p é independentemente 0 ou 1;

cada Rx é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -oxo-, -(C-i-C4alquileno)-, halogênio, -CN, -OH, C1-C6 alquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6PerfluoroaIquiIa, -(C1-C6 alquileno)- halogênio, -(C1-C6 alquileno)-OH, -(C1-C6 alquileno)-CN, -(C1-C6 alquileno)q- 25 (C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q-(heterociclila de 3 - 6 membros), -(C1- C6 alquileno)q-(heteroarila de 5 - 6 membros), -(C1-C6 alquileno)q-C(0)-(Cr C6 alquila), -(Ci-C6 alquileno)q-C(0)-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q- C(0)-(CrC6 alquileno)-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q-C(0)-0-(C-i-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-C(0)-NH-(CrC6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q- 30 C(0)-N(C-i-C6 alquila)(C-i-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-0-(C-i-C6 alquila), - (C1-C6 alquileno)q-0-(CrC6 alquileno)-halogênio, -(C1-C6 alquileno)q-0-(Cr C6 alquileno)-(CrC3 perfluoroalquila), -(C1-C6 alquileno)q-0-(Ci-C6 alquile- no)q-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q-0-(CrC6 alquileno)q- (heterociclila de 3 - 6 membros), -(C1-Ce alquileno)q-0-(C-i-C6 alquileno)q- (heteroarila de 5 - 6 membros), -(C1-C6 alquileno)q-0-(C-i-Ce alquileno)-NH2, - (C1-C6 alquileno)q-0-(CrC6 alquileno)-NH-(C-i-C6 alquila), -(C1-C6 alquile- no)q-0-(C-i-C6 alquileno)-NH-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno^-O-íC-pCe alquileno)-N(CrC6 alquila)2, -(C1-C6 alquileno)q-NH2, -(C1-C6 alquileno)q-NH- (C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-NH-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquile- no)q-N(CrC6 alquila)(CrC6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q -NHC(0)-(C-i-C6 al- quila), -(C1-C6 alquileno)q-NH-S02-(C-i-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-S02- (C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-S02-(C-i-C3 alquileno)q-(C3-C6 cicloalqui- la), -(C1-C6 alquileno)q-S02-NH2, -(C1-C6 alquileno)q-S02-NH(C-i-C3 alquila), - (C1-C6 alquileno^-SO^NH-ÍCrCs alquileno)q-(C3-C6 cicloalquila) e -(C1-C6 alquileno)q-S02-N(C-i-C3 alquila)2; q é independentemente 0 ou 1; onde per- missivel, cada átomo de carbono de Rx é opcionalmente também substituído por 1-3 flúor;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

No primeiro aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, X é uma ligação ou um dirradical selecionado a partir do grupo que consiste em -O- e -0-(C-i-C3 20 alquileno)- não-substituído; Rx é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-C3 alquila, C1-C3 perfluoroalquila, -(C1-C6 alquile- no)-OH, -0-(C-i-C6 alquila), -0-(C-i-C6 alquileno)-halogênio, -0-(CrC6 alqui- IenoHC1-C3 perfluoroalquila), -0-(CrC6 alquileno)-N(C-i-C6 alquila)2, -O-ÍCr C6 alquileno)-NH2 e -0-(C-i-C6 alquileno)-NH(C-i-C6 alquila. Preferivelmente, 25 X é uma ligação, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, heteroarila de 5 -12 membros e heterociclila de 3 -12 membros, R1 é opcio- nalmente também substituído por 1-5 Rx. Mais preferivelmente, R1 é fenila opcionalmente também substituída por 1-5 Rx.

No segundo aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, X é um dirradical - 0-(CrC3 alquileno)-, R1 é fenila ou heteroarila de 5 - 12 membros, R1 é op- cionalmente também substituído por 1-5 Rx. No terceiro aspecto particular desta modalidade, e de acordo com qualquer outro aspecto particular não incompatível, X é um dirradical - O-, R1 é fenila opcionalmente também substituída por 1-5 Rx.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, II, III, IV, V ou VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo far- maceuticamente aceitável.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um uso de um composto de fórmula I, II, III, IV, V ou VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de modular a atividade de HSP-90, compreendendo contatar uma célula com um composto de fórmula I, II, III, IV, V ou VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Esta invenção também refere-se a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero, inclusive um humano, compreendendo administrar ao referido mamífero, uma quantidade de um composto da Fórmula I, como acima definido, ou um sal farmaceuticamente 20 aceitável ou solvato do mesmo, que é eficaz no tratamento do crescimento celular anormal.

Em uma modalidade deste método, o crescimento celular anor- mal é câncer, incluindo, porém não limitado a, mesotelioma, hepatobiliar (du- to hepático e biliar), um tumor de CNS primário ou secundário, um tumor 25 cerebral primário ou secundário, câncer de pulmão (NSCLC e SCLC), câncer de osso, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer ovariano, câncer de cólon, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, gastrointestinal (gástrico, colorretal e duodenal), câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das 30 trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma da cérvice, carci- noma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, câncer do esôfa- go, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tiroide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula suprar- renal, sarcoma de tecido macio, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, câncer testicular, leucemia crônica ou aguda, leucemia mielóide crônica, Iinfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, car- 5 cinoma de célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), Iinfoma de CNS primário, Iinfoma de não Hodgkins, tumores do eixo espinal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, cân- cer adrenocortical, câncer de vesícula biliar, mieloma múltiplo, colangiocarci- noma, fibrossarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, ou uma combinação 10 de um ou mais dos cânceres precedentes.

Em outra modalidade do referido método, o referido crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna, incluindo, porém não limitada a, psoríase, hipertrofia prostática benigna ou reestenose.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o câncer é 15 selecionado a partir de câncer de pulmão (NSCLC e SCLC), câncer de ca- beça ou pescoço, câncer ovariano, câncer de cólon, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de mama, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do siste- ma nervoso central (CNS), Iinfoma de CNS primário, Iinfoma de não hodg- 20 kins, tumores do eixo espinal, ou uma combinação de um ou mais dos cân- ceres precedentes.

Em outra modalidade preferida da presente invenção, o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão (NSCLC e SCLC), câncer ovaria- no, câncer de cólon, câncer retal, câncer da região anal, ou uma combinação 25 de um ou mais dos cânceres precedentes. Em uma modalidade mais prefe- rida da presente invenção, o câncer é selecionado a partir de câncer de pul- mão (NSCLC e SCLC), câncer ovariano, câncer de cólon, câncer retal, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres precedentes.

Em outra modalidade do método referido, o referido crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna, incluindo, porém não limitada a, psoríase, hipertrofia prostática benigna ou reestenose.

Esta invenção também refere-se a uma composição farmacêuti- ca para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero, inclu- indo um humano, compreendendo uma quantidade de um composto da Fór- mula I, como acima definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sol- vato do mesmo, que é eficaz no tratamento do crescimento celular anormal, 5 e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade da referida composição, o referido crescimento celular anormal é câncer, incluindo, po- rém não limitado a, mesotelioma, hepatobiliar (duto hepático e biliar), um tumor de CNS primário ou secundário, um tumor cerebral primário ou secun- dário, câncer de pulmão (NSCLC e SCLC), câncer de osso, câncer pancreá- 10 tico, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer ovariano, câncer de cólon, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, gastrointestinal (gástrico, colorretal e duodenal), câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de falópio, carci- noma do endométrio, carcinoma da cérvice, carcinoma da vagina, carcinoma 15 da vulva, Doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delga- do, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tiroide, câncer da glân- dula paratiroide, câncer da glândula suprarrenal, sarcoma de tecido macio, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, câncer testicular, leu- cemia crônica ou aguda, leucemia mielóide crônica, Iinfomas linfocíticos, 20 câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal, carci- noma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), Iinfoma de CNS primário, Iinfoma de não Hodgkins, tumores do eixo espinal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, câncer adrenocortical, câncer de ve- sícula biliar, mieloma múltiplo, colangiocarcinoma, fibrossarcoma, neuroblas- 25 toma, retinoblastoma, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres pre- cedentes. Em outra modalidade da referida composição farmacêutica, o refe- rido crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna, inclu- indo, porém não limitada a, psoríase, hipertrofia prostática benigna ou rees- tenose.

Quando aqui usado, o símbolo [------] quando incorporado na

estrutura química de um substituinte, significa que o átomo ao qual [------] é

ligado, é o ponto de ligação desse substituinte à alguma posição sobre outra molécula. Po exemplo, X na molécula hipotética CH3CH2-X poderia serdefi-

Iigado a posição arbitrariamente numerada C-1, significa que C-1 do anel de

molécula simples sem outra indicação de outra maneira, por exemplo, nome químico ou descrição acompanhante, somente indica estereoquímica relativo de trans ou cis onde aplicável. O símbolo e o símbolo utiliza-

dos juntos ou separadamente, de acordo com uma indicação deles repre- sentando a estereoquímica absoluta, por exemplo, uma indicação de "S" ou "R" na estrutura química correspondente ou no nome químico acompanhan- te, indica a estereoquímica absoluta do centro quiral correspondente.

"Alifáticos" refere-se aos hidrocarboneto de CrCi2 cíclicos de cadeia linear, ou ramificada, que são completamente saturados, ou que con- têm uma ou mais unidades de insaturação, porém que não são aromáticos. Exemplos de grupos alifáticos incluem grupos alquila, alquenila, alquinila 5 lineares, ramificados ou cíclicos e híbridos dos mesmos, tais como (cicloal- quila)alquila, (cicloalquenila)alquila, etc. Um grupo alifático pode ser opcio- nalmente substituído por 1-6 substituintes. Substituintes adequados em um grupo alifático incluem: heterociclila de 3 - 12 membros, C6-C10 arila, hetero- arila de 5 - 12 membros, halogênio, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, - 10 CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, em que R é H, C1-C10 alquila, heterociclila de 3 -10 membros, C6-C10 arila, heteroari- la de 5 -12 membros,.

do de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono. Um grupo CrCi2 alquila pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte. Substituintes adequados em um grupo CrCi2 alquila incluem, porém não são limitados a, heterociclila de 3 - 12 membros, C6-Cio arila, he- teroarila de 5 - 12 membros, halogênio, -NO2, -NR2, -CN, COR, -COOR, -

nido como X sendo 4 . No caso em que, o deslocamento de [

fenila é ligado ao carbono de metileno.

Os símbolos e ",quando utilizados juntos em uma

CrCi2 alquila" refere-se a um radical de hidrocarboneto satura- CONR21 -OH1 -OR1 -OCOR1 -SR, -SOR1 -SO2R1 -SONR21 -SO2NR21 em que cada R é independentemente -H, Ci - C10 alquila, heterociclila de 3 - 12 membros, C6-Ci0 arila, heteroarila de 5 - 12 membros. Exemplos de grupos CrCi2 alquila incluem, porém não são limitado a, metila, etila, propila, iso- 5 propila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, neopentila, sec- pentila, hexila, heptila, octila, e similares, incluindo formas substituídas dos mesmos. Também, o termo "alquila" refere-se a um radical de hidrocarbone- to saturado de cadeia linear ou ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, ou

1 a 12 átomos de carbono, ou 1 a 8 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. "Alquila inferior" especificamente refe- re-se a um grupo alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono. Alquila pode ser substituída ou não-substituída. Substituintes adequados em um grupo alquila são iguais àqueles descritos para um grupo CrCi2 alquila.

"Cicloalquila" refere-se a um radical de hidrocarboneto saturado 15 cíclico tendo de 3 a 20 átomos de carbono. Um grupo cicloalquila pode ser monocíclico e onde permissível, pode ser bicíclico ou policíclico. Um grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um substitu- inte. Substituintes adequados em um grupo cicloalquila são iguais àqueles descritos para um grupo alquila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, 20 porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, ciclooctila, nobornila, adamantila, e similares, incluindo formas substituídas dos mesmos.

"Carbociclila não aromática" refere-se a um grupo de anel mo- nocíclico inteiramente de carbono de 3 a 12 membros, grupo de sistema de 25 anel bicíclico ou multicíclico inteiramente de carbono, em que um ou mais dos anéis pode(m) conter um ou mais ligações duplas ou um anel aromático como parte do sistema de anel bicíclico ou multicíclico, porém o anel mono- cíclico, o sistema de anel bicíclico ou multicíclico não tem um sistema de elétrons pi completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de carboci- 30 clila não aromática são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, cicloexadienila, adamantanila, cicloeptila, cicloeptatrienila e simi- lares. Uma carbociclila não aromática pode ser substituída ou não- substituída. Grupos de substituinte típicos são iguais àqueles de grupo alqui- la, como aqui definido. Exemplos ilustrativos de carbociclila não aromática são derivados de, porém não limitados ao, seguinte:

"Carbociclila não aromática insaturada" ou "carbociclila insatura- da não aromática" ambas referem-se a uma carbociclila não aromática, co- mo aqui definido, que contém pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono ou uma ligação tripla carbono- carbono, ou um anel aromático como parte do sistema de anel bicíclico ou multicíclico.

"C2-C12 alquenila" refere-se a um radical de hidrocarboneto insa- 10 turado de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono. Um grupo C2-C12 alquenila pode ter um ou mais pontos de insaturação (isto é, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono). No caso onde C2-C12 al- quenila tem mais de uma ligação dupla carbono-carbono, as ligações duplas carbono-carbono podem ser conjugadas ou não conjugadas. Um grupo C2- 15 C12 alquenila pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um substi- tuinte. Substituintes adequados em um grupo C2-C12 alquenila são iguais àqueles descritos para um grupo C1-C12 alquila. Exemplos de C2-C12 alqueni- la incluem, porém não são limitados a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1- butenila, 2-butenila, iso-butenila, e similares, incluindo formas substituídas 20 dos mesmos. Também, o termo "alquenila" refere-se a um radical de hidro- carboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 20 átomos de carbono, ou 2 a 12 átomos de carbono, ou 2 a 8 átomos de carbono, ou 2 a 6 átomos de carbono, ou 2 a 4 átomos de carbono. Um grupo alquenila pode ter um ou mais pontos de insaturação (isto é, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono). No caso onde um grupo alquenila tem mais de uma ligação dupla carbono-carbono, as ligações duplas carbono-carbono podem ser conjugadas ou não conjugadas. Um grupo alquenila pode ser substituído ou não-substituído. Substituintes adequados em um grupo al- quenila são iguais àqueles descritos para um grupo C-1-C12 alquila.

"Alcóxi" ou" alcoxila" refere-se a -ORc em que Rc é CrC12 alqui- la, C2-C12 alquenila, C2-C-I2 alquinila, C3-C12 cicloalquila ou (C1-C6 alquileno)- (C3-C12 cicloalquila). Um "C1-C12 alcóxi" ou "C1-C12 alcoxila" refere-se a um grupo alcóxi, como aqui definido, em que Rc tem 1 a 12 átomos de carbono totais.

"Alcoxialquila" refere-se a uma alquila, como aqui definido, que é substituída por pelo menos um grupo alcóxi como aqui definido. Um "C2-C6 alquilalcóxi" refere-se um alquilalcóxi, em que o número de carbono total da alquila e seus substituintes de alcóxi é de 2 a 6.

"Alquilamino" refere-se a -NRpRq, em que cada Rp e Rq é inde-

pendentemente H, C1-C12 alquila, C2-C12 alquenila, C2-C12 alquinila, C3-C12 cicloalquila, (C1-C6 alquileno)-(C3-C12 cicloalquila) contanto que Rp e Rq não sejam ambos H. Um "monoalquilamino" refere-se a um grupo alquilamino, como aqui definido, em que um dentre Rp e Rq é H. Um "dialquilamino" refe- 20 re-se a um grupo alquilamino, como aqui definido, em que nenhum dentre Rp e Rq é H. Um C ri2 alquilamino refere-se a um grupo alquilamino que contém

1 a 10 átomos de carbono.

"C2-C12 alquinila" refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2-12 átomos de carbono e pelo menos 25 uma ligação tripla carbono-carbono. No caso onde C2-C12 alquinila tem mais de uma ligação dupla carbono-carbono, as ligações duplas carbono-carbono podem ser conjugadas ou não conjugadas. Um grupo C2-C12 alquinila pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte. Substituintes adequados em um grupo C2-C12 alquinila são iguais àqueles descritos para 30 um grupo C1-C12 alquila. Exemplos de C2-C12 alquinila incluem, porém não são limitados a, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1 -butinila, 2-butinila, e simila- res, incluindo formas substituídas dos mesmos. Também, o termo "alquinila" refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, ou 2 a 12 átomos de carbono, ou 2 a 8 átomos de carbono, ou 2 a 6 átomos de carbono, ou 2 a 4 átomos de carbono, e tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Alquinila pode ser substituí- 5 da ou não-substituída. Substituintes adequados em um grupo alquinila são iguais àqueles descritos para um grupo C1-C12 alquila.

"Amino" refere-se a -NH2.

"C6-C10 arila" refere-se a um anel monocíclico inteiramente de carbono ou anel policíclico de 6 a 10 átomos de carbono tendo um sistema 10 de elétrons pi completamente conjugado. Um grupo C6-C10 arila pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte. Substituintes a- dequados em um grupo C6-C10 arila são iguais àqueles descritos para um grupo C1-C12 alquila. Exemplos de C6-C10 arila incluem, porém não são limi- tados a, fenila e naftila. Também, o termo "arila" refere-se a um anel mono- 15 cíclico inteiramente de carbono ou anel policíclico de 6 a 20 átomos de car- bono tendo um sistema de elétrons pi completamente conjugado. O grupo arila pode ser substituído ou não-substituído. Exemplos de arila incluem, po- rém não são limitados a, antracenila, fenantreneila e perilenila.

"Aralquila" refere-se a alquila, como aqui definido, que é substi- tuído com um grupo C6-10 arila como acima definido; por exemplo, -CH2fenila, -(CH2)2fenila, -(CH2)3fenila, CH3CH(CH3)CH2fenila, e similares e derivados dos mesmos. Uma C1-C6 aralquila refere-se a uma Ci-C6 alquila que é substituída com um grupo C6-C10 arila.

Grupo "heteroaralquila" significa alquila, como aqui definido, que é substituída com um grupo heteroarila de 5 - 12 membros; por exemplo, -CH2píridinila, -(CH2)2pirimidinila, -(CH2)3imidazolila, e similares, e derivados dos mesmos. Uma C1-C6 heteroaralquila refere-se a uma C1-C6 alquila que é substituída com um grupo heteroarila de 5 -12 membros.

"Heteroarila" refere-se a um grupo de anel monocíclico ou fundi- do de 5 a 12 átomos de anel que contêm um, dois, três ou quatro heteroá- tomos de anel selecionados a partir de N, O, e S, os átomos de anel restan- tes sendo C, e, além disso, tendo um sistema de elétrons pi completamente 10

conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos heteroarila não-substituídos são pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, purina, tetrazol, triazina e carbazol. O grupo heteroa- rila pode ser substituído ou não-substituído. Substituintes típicos incluem Cr 12 alifáticos, heterociclila de 3 - 10 membros, arila de 6-10 membros, halogê- nio, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, - SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, em que R é um Crio alifático, heterociclila de 3 -10 membros, C6-Io arila, heteroarila de 5 -10 membros.

Uma "heteroarila farmaceuticamente aceitável" é uma que é su- ficientemente estável para ser ligada a um composto da invenção, formulado em uma composição farmacêutica e subsequentemente administrado a um paciente em necessidade do mesmo.

Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos típicos incluem, porém não são limitados a:

H

N

U

Pirrol

(pirrolila)

Ô

Furano

(furanila)

Ò

Tiofeno

(tiofenila)

H

N

Pirazol

(pirazolila)

N

í *

'í—N

Imidazol

(imidazolila)

'N JI Isoxazol (isoxazolila)

H

K 1)

N-N

1,3,4-triazol

(1,3,4-triazolila)

D

t> íj

-N Oxazol (oxazol ila)

Λ

N

tf

N

Isotiazol

(isotiazolila)

Ò

N

Tiazolila (tiazol ila)

1 -oxa-2,3-diazol (1 -oxa-2,3-diazolila)

<°'N

1-oxa-2,4-diazol (1-oxa-2,4-diazolila)

H

{y

N

1,2,3-triazol (1,2,3-triazolila)

n'°'n

1-oxa-2,5-diazol (1 - oxa-2,5- di az ol i I a)

N-N 1-οχ8-3,4-(ί azol (1-oxa-3,4-diazolila)

1-

V-M

N

1-tia-2,3-diazol (1-lia-2,3-diazolila)

í N N—^

1-tia-2,4-diazol (1-lia-2,4-diazolila)

.S N N

^LJf

1 -ti a-2,5-diazol (1-lia-2,5-diazolila) M-N

H

Λ

N-N

1 -lia-3,4-diazol tetrazof (1 -tia-3,4-diazotila) (tetrazolila)

<N.

Piridina

(pindinila)

N

piridazina

(pmdaziniia)

N

"1

.N

pârimidina

„N

N

pirazina

(pirazinila)

N N

I ^

N

1,3,5-triazina

triazinila

Exemplos de grupos heteroarila bicíclicos incluem, porém não são limitados a:

o> TO

benzofurano benzotiofeno (benzofuranila) (benzotiofenila)

ίΤ'νΛ

benzotriazol

(benzotnazolila)

■N

H

indol

(indoiila)

ΓΥΝ>

H

benzimidazol (benzi midazolila)

indazol (indazolila)

pi rrol ο[2,3-ό]ρϊ ridi na pi rrol o[2,3-c]pi ri dina pirnolo[3,2-c]pindina (pin"olo[2,3-b]piridinila) (p i rro I o [2,3-c] p i ri d i n i I a) (pirrolo[3,2-c]piridinila)

O) CO

H nH

H

N

'N

pirrolo[3,2-b Jpiridina imidazo[4,5-b]piridina imidazo[4,5-c]piridina pirazolo[4,3-d]piridina (pirrolo[3,2-b]piridini!a) (imidazo[4,5-b]piridinila) (imidazo[4,5-c]piridinila) (pirazolo[4,3-d]piridinila)

N

Vl

1N

NH

/

pirazolo[4,3-c]piridina pirazolo[3,4-c]jpiridina pirazolop,4-b]piridina isoindol (pirazolo[4,3-c]piridinila) (pirazolo[3,4-c]piridinila) (pirazolo[3,4-b]piidinila) (isoindolila) W indazol

(indazolila)

purina

(purinila)

indolizina imidazol[1,2-a]pirirriidina j mi d azo [1,5- a] p i r id i na (indolininila) (imidazo[1,2-a]piridinila) (imidazo[1,5-a]piridinila)

N;

N -Jt

pirazolo[1,5-a]piridina

(pirazolo[1,5-a]piridinila)

p i rro Io [1,2- b] p i rid i na i mi d azo [1,2- c] pi ri di n a (pirazolo[1,2-b]piridiniia) (imidazol[1,2-c]piridinila)

tienopirimidina

(tienopirimidinila)

tienopirimidina

(tienopirimidinila)

N' quinolina (quinolinila)

N

isoquinolina

(isoquinolinila)

N' cinolina (cinolinila)

CO

quinazolina (aza q u i n azo I i na) N.

'N'

quinoxalina

(quinoxalinila)

CCs

fta Iazina (fta Iazin ila)

OO

1,6-naftiridina

(1,6-naftiridinila)

17-naftiridina

(17-naftiridinila)

,N

N N

1,8-naftiridina

(1,8-nattiridinila)

N

1,5-naftiridina

(1,5-nattiridinila)

N

2,6-naftiridina

(2,6-naftiridinila)

OO

2,7-naftiridina

(27-naftiridinila)

pirido[3,2-d]pirimidina

(piridop^-djpirimidirila)

N

'N" 'N^ pirido[2,3-d]pirimidina (pirido[2;3-d]pirimidinila)

pindo[4,3-d]pinmidina

(pindo^S-djpirimidinila)

N

pirido[2,3-b]pirazina

(pirido[2,3-b]pirazinila)

pirido[3/-d]pirimidina

(pirido[3,4-^pirimidinila)

Piridopj 4-b]pirazina (piridoIS, 4-b]pirazinila) pirimido[5,4-d]pirimidina pirazino[2,3-b]pirazina pirimidoftõ-djpirimidina (pi ri m i d o [5,4- cf] p i ri m i di ni I a) (pirazino[2,3-b]pirazinila) (pirimidof4;5-dlpirimidinila)

"Heteroalicíclico" ou "heterociclila" refere-se a um grupo monocí- clico ou policíclico tendo de 3 a 12 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S. "Heteroalicícli- co" ou "heterociclila" podem ter da mesma forma uma ou mais ligações du- plas. Entretanto, "heteroalicíclico" ou "heterociclila" não têm um sistema de elétrons pi completamente conjugado. "Heteroalicíclico" ou "heterociclila" podem ser substituídos ou não-substituídos. Substituintes típicos incluem, porém não são limitados a, C1-C12 alifático, arila de 6-10 membros, arila de 6-10 membros, halogênio, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, - OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, em que R é uma CrCi0 alquila, hete- rociclila de 3 -10 membros, C6-Ci0 arila, heteroarila de 5 -10 membros.

Exemplos de grupos heterociclila saturados incluem, porém não são limitados a:

H Λ

OSN I—O I—S I—NH S nJ

ιλ Δλ zLA Lj Lj Lj VJ

oxirano tiarano aziridina oxetano tiatano azetidina tetra-hidnofurano (oxiranila) (tiaranila) (aziridinila) (oxetanila) (tiatanila) (azetidinila) (tetra-hidrofuranila)

ò ò OO

tetra-hidrotiofeno pirrol idina t©tra-hídropi rano ra-hidrotiopirano

(tetra-hidrotiofenila) (pirrolidinila) (tetra-hi dropiranila) (tetra-hidnotiopiranila)

piperidina 1,4-dioxano 1,4-oxatiano morfolina 1,4-ditiano (piperidinila) (1,4-dioxanila (1,4-oxatianila) (morfolínila) (1,4-ditianila) H piperazina

(piperazinila)

1,4-azatiano oxepano (1,4-azatianila) (oxepanila)

tiepano

(tiepanila)

azepano

(azepanila)

-U

-O

-NH

1,4-dioxepano (1,4-di oxepanila)

1,4-oxatiepano

(1,4-oxatiepanila)

1,4-oxaazepano

(1,4-oxaazepanila)

1 4-ditienano (1,4-ditiepanila)

H

M

NH

1,4-tieazepano (1 -4-tieazepanila)

1,4-diazepano

(1-4-diazepanila)

tropano

(tropanila)

(1 S,5R)-3-aza-biciclo[3.1 Ojhexano (1 S,5R)-3-aza-biciclo[3. 1 .Olhexila

Exemplos de grupos heterociclila parcialmente insaturados in- cluem, porém não são limitados a:

O

ò O

3,4-di-hidro-2H-pirano 5,6-di-hidro-2H-pirano 2H-pirano (3,4-di-hidro-2H-piranila) (õ^-di-hidro^H-piranila) (2H-piranila)

2,3-di-hidrobenzofurano

(2,3-di-hidrobenzofuranila)

1,2,3,4-tetra-hidrOpiridina 1,2,5,6-tetra-hidropiridina (1,2,3,4-tetra-hidropiridinila) (1,2,5,6-telra-hidropiridinila)

isoindolina

isoindolinila

indolina

indolinila

Um "dirradical" refere-se a um grupo que tem duas valências abertas e também é conectado a dois outros grupos, ou forma uma ligação dupla com o mesmo átomo de um grupo, ou forma duas ligações simples com o mesmo átomo de um grupo. Exemplos de dirradicais são, porém não são limitados a, -CH2-, -O-, -O-CH2-, -(CrC3 alquileno)-NH- e -CH2-CH2-. Por exemplo, quando um dirradical é chamado -O-CH2- ou -(CrC3 alquileno)- NH-, entende-se que cada extremidade do dirradical pode conectar-se i- gualmente a outra porção. Por exemplo, se K é definido como A-L-B, e L é um dirradical selecionado a partir de -O-CH2- e -(Ci-C3 alquileno)-, entende- se que K é, portanto, selecionado a partir de A-O-CH2-B, A-CH2-O-B e A-(Cr C3 alquileno)-B. AeB são chamados aqui porções orgânicas diferentes.

Quando "eno" é adicionado depois do "ila" ao término de quais- quer um dos termos previamente definidos para formar um novo termo, o novo termo refere-se a um dirradical formado por remoção de um átomo de hidrogênio do termo original, do qual o novo termo derivou-se. Por exemplo, um alquileno refere-se a um grupo de dirradical formado por remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo alquila e que um "metileno" refere-se a um radical divalente -CH2- derivado da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de metila. Mais exemplos de tais dirradicais incluem, porém não são limitados a: alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, fenileno, heterociclileno, heteroarileno e (carbociclileno insaturado não aromático), são derivados de alquenila, alquinila, cicloalquila, fenila, heterociclila, heteroarila e (carbociclila insaturada não aromática), respectivamente. Por exemplo, "ciclopropileno"

/

refere-se a ambos, . Por exemplo, "Ci-C2 alquileno" refere-

se a todos os seguintes: -CH2-, -CH(CH3)- e -CH2-CH2-.

"oxo" ou "- 0X0-" refere-se a uma ligação dupla de oxigênio subs- tituição de "=O".

"Hidróxi" ou "hidroxila" ambos referem-se a -OH.

"Perfluoroalquila" refere-se a um grupo alquila no qual todos os seus átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor.

"Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância ou 10 evento subsequentemente descrito podem porém não precisar ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e exemplos nos quais não ocorre. Por exemplo, "grupo heterociclila opcional- mente substituído com um grupo alquila" significa que a alquila pode porém não precisar estar presente, e a descrição inclui situações onde o grupo he- 15 terociclila é substituído com um grupo alquila e situações onde o grupo hete- rociclila não é substituído com o grupo alquila.

Quando um grupo é "opcionalmente substituído" ou "opcional- mente também substituído" por alguns substituintes, significa um átomo de carbono ou nitrogênio deste grupo, em que um ou mais átomos de hidrogê- nio são ligados ao átomo de carbono ou nitrogênio, tal átomo de carbono ou nitrogênio é opcionalmente substituído por alguns outros substituintes. Por 5 exemplo, "R é H, C1-Cs alquila ou fenila, e R é opcionalmente também subs- tituído por 1-3 grupos selecionados a partir de -F, oxo e C1-Cs perfluoroalqui- la", que significa que R é 1) H (quando R for H, R também não pode ser substituído); 2) C1-C3 alquila opcionalmente também substituída por 1-3 gru- pos selecionados a partir de -F, oxo e C1-C3 perfluoroalquila; e 3) fenila op- 10 cionalmente também substituída por 1-3 grupos selecionados a partir de -F e C1-C3 perfluoroalquila. Substituição opcional de oxo não aplica-se quando R é fenila, porque nenhum átomo simples do grupo fenila possui dois átomos de hidrogênio para ser substituído por oxo, isto é, ligação de =O. Quando um grupo também é substituído por um "-(C1-C4 alquileno)-", significa o "-(C1-C4 15 alquileno)-", junto com o átomo de nitrogênio ou o átomo de carbono do gru- po ao qual "C-i-C^lquileno" é ligado, para formar um carbo ou hetero ciclo- espiro.

Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos aqui descritos, ou sais fisiologica/farmaceuticamente 20 aceitáveis, solvatos, hidratos ou profármacos dos mesmos, com outros com- ponentes químicos, tais como excipientes e veículos fisiologi- ca/farmaceuticamente aceitáveis. O propósito de uma composição farma- cêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo.

Quando aqui usado, um "veículo fisiologica/farmaceuticamente aceitável" refere-se a um veículo ou diluente que não causa irritação signifi- cante a um organismo e não anula a atividade biológica e propriedades do composto administrado.

Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância inerte adicionada a uma composição farmacêutica para também facilitar a administração de um composto. Exemplos, sem limitação de exci- pientes incluem, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno- glicóis.

Quando aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a aqueles sais que retêm a eficácia biológica e propriedades do composto de origem. Tais sais incluem:

(1) sais de adição de ácido, que podem ser obtidos por reação

da base livre do composto de origem com ácidos inorgânicos tais como áci- do clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico e similares, ou com ácidos orgânicos tais como ácido acéti- co, ácido oxálico, (D) ou (L) ácido málico, ácido maleico, ácido metanossul- 10 fônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, áci- do tartárico, ácido cítrico, ácido sucínico ou ácido malônico e similares; ou

(2) sais formado quando um próton ácido presente no composto de origem é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou coordenam-se com uma base orgânica tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolami- na, trometamina, N-metilglucamina, e similares.

"PK" refere-se a proteína tirosina cinase receptora (RTKs), tiro- sina cinase não receptora ou "celular" (CTKs) e serina-treonina cinases (STKs).

"Modulação" ou "modulando" refere-se à alteração da atividade

catalítica de RTKs, CTKs e STKs. Em particular, modulando refere-se à ati- vação da atividade catalítica de RTKs, CTKs e STKs, preferivelmente a ati- vação ou inibição da atividade catalítica de RTKs, CTKs e STKs, dependen- do da concentração do composto ou sal ao qual a RTK, CTK ou STK é ex- 25 posta ou, mais preferivelmente, a inibição da atividade catalítica de RTKs, CTKs e STKs.

"Atividade catalítica" refere-se à taxa de fosforilação de tirosina sob a influência, direta ou indireta, de RTKs e/ou CTKs ou a fosforilação de serina e treonina sob a influência, direta ou indireta, de STKs.

"Contatar" refere-se a reunir um composto das instruções pre-

sentes e um PK alvo de uma tal maneira, que o composto pode afetar a ati- vidade catalítica da PK, diretamente, isto é, interagindo com a própria cina- se, ou indiretamente, isto é, interagindo com outra molécula, na qual a ativi- dade catalítica da cinase é dependente. Tal "contato" podem ser realizado "in vitro", isto é, em um tubo de teste, uma placa de Petri ou similares. Em um tubo de teste, o contato pode envolver apenas um composto e uma PK 5 de interesse, ou pode envolver células inteiras. As células podem ser da mesma forma mantidas ou cultivadas em placas celulares, e podem ser con- tatadas com um composto naquele ambiente. Neste contexto, a capacidade de um composto particular de afetar um distúrbio relacionado à PK, isto é, a IC50 do composto, pode ser determinada antes do uso dos compostos in vivo 10 com mais organismos vivos complexos é tentada. Para células fora do orga- nismo, existem métodos múltiplos, e são bem conhecidos por aqueles ver- sados na técnica, para adquirir as PKs em contato com os compostos inclu- indo, porém não limitados a, microinjeção celular direta e numerosas técni- cas de veículo de transmembrana.

"In vitro" refere-se a procedimentos realizados em um ambiente

artificial tais como, por exemplo, sem limitação, em um tubo de teste ou meio de cultura.

"In vivo" refere-se a procedimentos realizados dentro de um or- ganismo vivo tal como, sem limitação, um camundongo, rato ou coelho.

"Distúrbio a relacionado PK", "distúrbio direcionado a PK" e "ati-

vidade de PK anormal", todos se referem a uma condição caracterizada por imprópria, isto é, sob ou, mais geralmente, sobre, atividade catalítica de PK onde a PK particular pode ser uma RTK, uma CTK ou uma STK. Atividade catalítica imprópria pode surgir como o resultado de: (1) expressão de PK 25 em células que normalmente não expressam PKs, (2) expressão de PK au- mentada que conduz a proliferação, diferenciação e/ou crescimento celular indesejado, ou, (3) expressão de PK diminuída que conduz a reduções inde- sejadas em proliferação, diferenciação e/ou crescimento celular. A superati- vidade de uma PK, refere-se à amplificação do gene que codifica uma PK 30 particular ou produção de um nível de atividade de PK, que pode correlacio- nar-se com um distúrbio de proliferação, diferenciação e/ou crescimento ce- lular (quer dizer, quando o nível da PK aumenta, a severidade de um ou mais dos sintomas do distúrbio celular aumenta). A sub-atividade é, claro, o oposto, em que a severidade de um ou mais sintomas de um distúrbio celu- lar aumenta quando o nível da atividade de PK diminui.

"Tratar", "tratando" e "tratamento" refere-se a um método de ali- 5 viar ou anular um distúrbio celular mediado por PK e/ou seus sintomas con- comitantes. Com consideração particularmente ao câncer, estes termos sim- plesmente significam que a expectativa de vida de um indivíduo afetado com um câncer, será aumentada ou que um ou mais dos sintomas da doença será(ão) reduzido(s).

"Organismo" refere-se a qualquer entidade viva compreendida

de pelo menos uma célula. Um organismo vivo pode ser tão simples quanto, por exemplo, uma célula eucariótica única ou tão complexo quanto um ma- mífero, incluindo um ser humano.

"Quantidade terapeutica mente eficaz" refere-se àquela quanti- dade do composto que é administrada, que aliviará de certa forma um ou mais dos sintomas do distúrbio que é tratado. Em referência ao tratamento de câncer, uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se àquela quanti- dade que tem pelo menos um dos seguintes efeitos:

(1) redução do tamanho do tumor;

(2) inibição (quer dizer, retardar de certa forma, preferivelmente interromper) da metástase do tumor;

(3) inibição de certa forma (quer dizer, retardar de certa forma, preferivel- mente interromper) do crescimento do tumor, e

(4) alívio de certa forma (ou, preferivelmente, eliminar) um ou mais sintomas associados com o câncer.

"Monitorar" significa observar ou detectar o efeito de contatar um composto com uma célula que expressa uma PK particular. O efeito obser- vado ou detectado pode ser uma mudança em fenótipo celular, na atividade catalítica de uma PK ou uma mudança na interação de uma PK com um par- 30 ceiro de ligação natural. Técnicas para observar ou detectar tais efeitos são bem conhecidas na técnica. O efeito é selecionado a partir de uma mudança ou uma ausência de mudança em um fenótipo celular, uma mudança ou au- sência de mudança na atividade catalítica da referida proteína cinase ou uma mudança ou ausência de mudança na interação da referida proteína cinase com um parceiro de ligação natural em um aspecto final desta inven- ção.

"Fenótipo celular" refere-se ao aparecimento externo de uma

célula ou tecido ou a função biológica da célula ou tecido. Exemplos, sem limitação, de um fenótipo celular são tamanho da célula, crescimento celular, proliferação celular, diferenciação celular, sobrevivência celular, apoptose e captação de nutriente e uso. Tais características fenotípicas são mensurá- veis por técnicas bem conhecidas na técnica.

"Parceiro de ligação natural" refere-se a um polipeptídeo que liga-se a uma PK particular em uma célula. Parceiros de ligação naturais podem desempenhar um papel na propagação de um sinal em um processo de transdução de sinal mediado por PK. Uma mudança na interação do par- 15 ceiro de ligação natural com a PK, pode se manifestar como uma concentra- ção aumentada ou diminuída do complexo de PK/parceiro de ligação natural e, como resultado, em uma mudança observável na capacidade da PK de mediar a transdução de sinal.

O termo "estereoisômeros" refere-se aos compostos que têm 20 constituição química idêntica, porém diferem com respeito à disposição de seus átomos ou grupos em espaço. Em particular, o termo "enantiômeros" refere-se a dois estereoisômeros de um composto, que são imagens refleti- das não sobreponíveis um do outro. Os termos "racêmico" ou "mistura racê- mica," quando aqui usado, refere-se a uma mistura 1:1 de enantiômeros de 25 um composto particular. Por outro lado, o termo "diastereômeros" refere-se à relação entre um par de estereoisômeros que compreende dois ou mais cen- tros assimétricos e não são imagens refletidas um do outro.

Descrição Detalhada

Os compostos da invenção atual, isto é, os compostos de fórmu-

la I, bem como composto de fórmula II, Ill e IV, podem ser feitos seguindo os Esquemas de reação 1, 2 e 3. Esquema 1

OH

Cl

PG1-N

IW0

OR1

ο

I(A)

Esquema 2

.R1

PG1-N

H-N

R2-N

n N NH2

Esquema 3

I(C)

Ill(A)

III(B)

R2-N'

n N NH,

10

O Esquema 1 ilustra a síntese do intermediário I(C) usado para preparar compostos de fórmula I. O beta ceto éster I(A) pode ser preparado com base em um procedimento conhecido (veja, por exemplo, Viscontini e Buhler Helvetica Chimica Aeta, 50(5): 1289-93; (1967), Rosowski e outro, J. Heterocyelieo Chem., 26: 509-16 (1989)). PG11 o grupo de proteção nitrogê- nio, pode ser selecionado para compatibilidade com a química subsequente. Grupos de proteção e considerações gerais para seu uso são descritos em T. Greene e P. Wuts. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Edição 1999, John Wiley & Sons e são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. O composto I(A) é condensado com guanidina para produzir o com- posto I(B). Isto pode ser feito tipicamente aquecendo o composto I(A) com 5 guanidina ou guanidina equivalente um solvente prótico. Uma condição rea- cional típica seria refluxar o composto I(A) com carbonato de guanidina em terc-butanol como um solvente. Conversão do grupo hidroxila do composto I(B) para cloro produz I(C). Isto pode ser feito tipicamente aquecendo o composto I(B) com POCI3 em um solvente aprótico. Uma condição reacional 10 típica seria refluxar o composto I(B) junto com POCI3 em excesso em aceto- nitrila líquida ou seca como solvente.

O Esquema 2 ilustra a rotina através da qual o composto de fór- mula I pode ser feito a partir do intermediário I(C). No Esquema 2, o grupo de saída cloro do composto I(C) é substituído por um grupo R1-X-, para pro- 15 duzir o composto II(A). Esta reação pode ser realizada tipicamente por des- locamento do grupo de saída cloro, usando uma variedade de nucleófilos tais como carbono, oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou outro nucleófilos. Uma reação de deslocamento nucleofílica típica para a transformação do compos- to I(C) para o composto II(A) seria tratar o composto I(C) com um nucleófilo 20 na presença de base, tal como, carbonato de césio, usando DMF ou DMSO como solvente para produzir o composto ll(A). Alternativamente, o desloca- mento do grupo de saída cloro do composto I(C) por R1-X- para produzir o composto II(A), pode ser da mesma forma realizado usando metodologia de acoplamento cruzado utilizando Suzuki, Stille, Negishi ou condições simila- 25 res. Uma reação de acoplamento cruzado típica para a transformação do composto I(C) para o composto II(A) seria tratar o composto I(C) com um ácido borônico ou éster na presença de uma base, tal como carbonato de sódio e catalisador de Pd(O) em uma mistura de solvente tais como água e 1,4-dioxano, para produzir o composto II(A). O grupo de proteção nitrogênio, 30 PG1, do composto II(A) é em seguida removido para produzir o composto ll(B). Isto pode ser feito tipicamente, quando PG1 forma um grupo de prote- ção carbamato de etila, por refluxo do composto II(A) com iodeto de trimetil- silila em um solvente tal como CH3CN. Alternativamente, HBr em ácido acé- tico ou KOH em isopropanol pode ser da mesma forma usado. Uma condi- ção típica para a transformação do composto II(A) para o composto II(B) se- ria tratar o composto II(A) com TMSI (5 equivalentes) refluxando CH3CN pa- ra produzir o composto II(B). A porção de di-hidropirroloamino do composto II(B)1 em seguida age como um nucleófilo em reações com uma porção de R2 eletrofílica para produzir o composto I. Esta reação nucleofílica pode ser alquilação, acilação, sulfonilação, e outras reações aplicáveis para alquila- minas secundárias. Uma reação de alquilação do composto II(B) pode ser realizada reagindo-se o composto II(B) com uma porção de R2 de alquilação. Uma condição reacional de alquilação típica é reagir o composto II(B) com uma porção de brometo de alquila de R2 na presença de TEA em temperatu- ra ambiente, para produzir o composto I como uma N-alquila. Uma reação de acilação do composto II(B) pode ser realizada reagindo-se o composto II(B) com uma porção de R2 de acilação. Uma condição reacional de acila- ção típica é reagir o composto II(B) com uma porção de éster ativada de R2 ou haleto de acila de R2 na presença de TEA, para produzir o composto I como uma amida. Outra condição reacional de acilação típica é reagir o composto II(B) com um isocianato de R2 ou porção equivalente de isocianato na presença de TEA, para produzir o composto I como uma ureia. Uma rea- ção de sulfonilação do composto II(B) pode ser realizada reagindo-se o composto II(B) com uma porção de R2 de sulfonilação. Uma condição rea- cional de sulfonilação típica é reagir o composto II(B) com uma porção de cloreto de sulfonila de R2 na presença de TEA, para produzir o composto I como uma sulfonamida.

Outro método para a preparação do composto I como uma ureia leva o composto I I(A), quando PG1 forma um grupo de proteção carbamato de etila, e diretamente converte o composto II(A) no composto I. Esta reação pode ser tipicamente realizada usando uma amina nucleofílica na presença 30 de trimetilalumínio em um solvente, tal como tolueno. Uma condição típica é tratar uma amina nucleofílica em tolueno a 0°C com uma solução de trimeti- lalumínio em hexano. Depois de aquecer em temperatura ambiente, o com- posto II(A) é adicionado, e a mistura é aquecida sob radiação de micro- ondas para preparar o composto I.

O Esquema 3 ilustra outra rotina através da qual o composto de fórmula I pode ser feito a partir do intermediário I(C). No Esquema 3, quando PG1 forma um grupo de proteção carbamato de etila, o grupo de proteção, PG1, do composto I(C) é removido com conversão simultânea de cloro para iodo em uma etapa. Isto pode ser realizado tipicamente aquecendo o com- posto I(C) com TMSI em um solvente aprótico. Uma condição reacional típi- ca é refluxar o composto I(C) em CH3CN com cinco equivalentes de TMSI. Seguindo uma extinção com metanol, o composto III(A) é obtido como um sal de Hl. A porção de di-hidropirroloamino do composto III(A) em seguida age como um nucleófilo em reações com uma porção de R2 eletrofílica, para produzir o composto lll(B). Esta reação nucleofílica pode ser alquilação, aci- lação, sulfonilação, e outras reações aplicáveis para alquilaminas secundá- rias. Uma reação de alquilação do composto III(A) pode ser realizada rea- gindo-se o composto III(A) com uma porção de R2 de alquilação. Uma condi- ção reacional de alquilação típica é reagir o composto III(A) com uma porção de brometo de alquila de R2 na presença de TEA em temperatura ambiente, para produzir o composto III(B) como uma N-alquila. Uma reação de acila- ção do composto III(A) pode ser realizada reagindo-se o composto III(A) com uma porção de R2 de acilação. Uma condição reacional de acilação típica é reagir o composto III(A) com uma porção de éster ativada de R2 ou R2 haleto de acila na presença de TEA para produzir o composto III(B) como uma a- mida. Outra condição reacional de acilação típica é reagir o composto III(A) com um isocianato de R2 ou porção equivalente de isocianato na presença de TEA, para produzir 0 composto III(B) como uma ureia. Uma reação de sulfonilação do composto III(A) pode ser realizada reagindo-se o composto III(A) com uma porção de R2 de sulfonilação. Uma condição reacional de sulfonilação típica é reagir III(A) com uma porção de cloreto de sulfonila de R2 na presença de TEA a O0C, para produzir o composto III(B) como uma sulfonamida. O grupo iodo do composto III(B) é em seguida deslocado por R1-X- usando metodologia de acoplamento cruzado, para produzir o com- posto I. Esta reação pode ser tipicamente realizada usando Suzuki, Stille, Negishi ou condições similares. Uma reação de acoplamento cruzado típica para a transformação do composto III(B) para o composto I seria tratar o composto III(B) com um ácido borônico ou éster na presença de uma base 5 tais como, carbonato de sódio e catalisador de Pd(O) em uma mistura de solvente tais como, água e 1,4-dioxano para produzir o composto I.

Os compostos da presente invenção podem ter átomos de car- bono assimétricos. As ligações de carbono-carbono dos compostos da pre- sente invenção podem ser representadas aqui usando uma linha sólida

(-), uma cunha sólida ( ■ ) ou uma cunha pontilhada (............. O

uso de uma linha sólida para representar ligações aos átomos de carbono assimétricos é pretendido indicar que todos os estereoisômeros possíveis (por exemplo, enantiômeros específicos, misturas racêmicas, etc.) naquele átomo de carbono são incluídos. O uso de uma cunha sólido ou pontilhada para representar ligações aos átomos de carbono assimétricos é pretendido indicar que apenas o estereoisômero mostrado entende-se que esteja incluí- do. É possível que o composto da invenção possa conter mais de um átomo de carbono assimétrico. Nesses compostos, o uso de uma linha sólida para representar ligações aos átomos de carbono assimétricos é pretendido indi- car que todos os estereoisômeros possíveis entende-se que estejam incluí- dos. Por exemplo, a menos que de outra maneira declarado, entende-se que os compostos da presente invenção possam existir como enantiômeros e diastereômeros ou como racematos e misturas dos mesmos. O uso de uma linha sólida para descrever ligações a um ou mais átomos de carbono assi- métricos em um composto da invenção, e o uso de uma cunha sólida ou pontilhada para descrever ligações a outros átomos de carbono assimétricos no mesmo composto, entende-se indicar que uma mistura de diastereôme- ros está presente.

Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enan- tiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor ou resolução pura opticamente adequada do racemato usando, por exemplo, cromatogra- fia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto con- tém uma porção ácida ou básica, um ácido ou base tal como ácido tartárico v ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionária e um ou ambos dos diastere- oisômeros convertidos para o(s) enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) por meios bem conhecidos por alguém versado na técnica. Os composto quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida, usando cromatografia, tipicamen- te HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel que consiste em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20%, e de 0 a 5% de uma alquilamina, tipi- camente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluato proporciona a mistu- ra enriquecida. Conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, "Sterechemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994), a descrição a qual está aqui incorporada por referência em sua totalidade.

Onde um composto da invenção contém que um grupo alquenila ou alquenileno, cis/trans (ou Z/E) isômeros geométricos são possíveis. Cis/trans isômeros podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionária. Onde isômeros estruturais são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia, isomerismo tautomérico ('tautome- rismo') pode ocorrer. Isto pode tomar a forma de tautomerismo de próton em compostos da presente invenção contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou denominado tautomerismo de valência em compostos que contêm uma porção aromática. Segue que um composto único pode exibir mais de um tipo de isomerismo. Incluídos dentro do escopo da invenção es- tão todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos inventivos, incluindo compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais dos mesmos. Os sais da presente invenção podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Os exemplos de sais incluem, porém não são limitados a, sais de acetato, acrilato, benzenos- sulfonato, benzoato (tais como clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoa- 5 to, hidroxibenzoato e metoxibenzoato), bicarbonato, bissulfato, bisulfito, bi- tartarato, borato, brometo, butina-1,4-dioato, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, caproato, caprilato, clavulanato, citrato, decanoato, di- hidrocloreto, di-hidrogenofosfato, edetato, edisliato, estolato, esilato, etilsuci- nato, formato, fumarato, gluceptato, gliconato, glutamato, glicolato, glicolilar-

sanilato, heptanoato, hexina-1,6-dioato, hexilressorcinato, hidrabamina, hi- drobrometo, cloridrato, γ-hidroxibutirato, iodeto, isobutirato, isotionato, Iacta- to, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metafosfato, metano-sulfonato, metilsulfato, mono-hidrogenofosfato, mucato, napsilato, naftalina-1-sulfonato, naftalina-2-sulfonato, nitrato, oleato, oxalato, 15 pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fenilacetatos, fenilbutirato, fe- nilpropionato, ftalato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propanossulfonato, propionato, propiolato, pirofosfato, pirossulfato, salicilato, estearato, subace- tato, suberato, sucinato, sulfato, sulfonato, sulfito, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

Os compostos da presente invenção que são básicos in natura,

são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos i- norgânicos e orgânicos. Embora tais sais devam ser farmaceuticamente a- ceitável para administração a animais, é frequentemente desejável na práti- ca, inicialmente isolar o composto da presente invenção da mistura reacional 25 como um sal farmaceuticamente inaceitável, e em seguida simplesmente converte o último novamente para o composto de base livre por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converte a última base livre para um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de a- dição de ácido dos compostos de base desta invenção, podem ser prepara- 30 dos tratando-se o composto de base com uma quantidade substancialmente equivalente do mineral selecionado ou ácido orgânico em um meio solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Na evaporação do solvente, é obtido o sal sólido desejado. O sal de ácido desejado pode ser da mesma forma precipitado a partir de uma solução da base livre em um solvente orgânico adicionando-se um mineral apropriado ou ácido orgânico à solução.

Esses compostos da presente invenção que são ácidos in natu-

ra, são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologica- mente aceitáveis. Os exemplos de tais sais incluem os sais de metal de álca-

Ii ou metal alcalino terroso e particularmente, os sais de sódio e potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases quí- micas que são usadas como reagentes para preparar os sais de base far- maceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formam sais de base não tóxicos com os compostos ácidos da presente invenção. Tais sais de base não tóxicos incluem aqueles derivados de tais cátions farmacologi- camente aceitável, como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem ser preparados por qualquer método adequado, por exemplo, trata- mento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal de álcali ou hidróxido de metal alcalino terroso, ou similares. Os exemplos ilustrativos de sais adequados incluem, sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais co- mo glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgâni- cos derivados a partir de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio. Estes sais podem ser da mesma forma prepa- rados tratando-se os compostos ácidos correspondentes com uma solução aquosa que contém os cátions farmacologicamente aceitáveis desejados, e em seguida evaporando-se a solução resultante até a secura, preferivelmen- te sob pressão reduzida. Alternativamente, eles podem ser da mesma forma preparados misturando-se soluções alcanólicas inferiores dos compostos ácidos, e o alcóxido de metal de álcali desejado junto, e em seguida evapo- rando-se a solução resultante até a secura, da mesma maneira como antes. Em qualquer caso, quantidades estoquimétricas de reagentes são preferi- velmente empregadas para assegurar a perfeição da reação e rendimentos máximos do produto final desejado.

Se o composto inventivo é uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado dis- ponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido i- 5 norgânico, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tais como áci- do acético, ácido maleico, ácido sucínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido de piranosidila, tal como ácido glicurônico ou ácido galacturônico, 10 um ácido de alfa-hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um amino- ácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou similares.

No caso dos compostos que são sólidos, é compreendido por aqueles versados na técnica, que os compostos inventivos e sais podem existir em formas cristalinas ou polimórficas diferentes, ou em uma forma amorfa, todos os quais são pretendidos estar dentro do escopo da presente invenção.

A invenção também inclui compostos isotopicamente rotulados da invenção, em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente cons- tatado in natura. Os exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C1 13C e 14C, cloro, tais como 36CI, flúor, tais como 18F, iodo, tais como 123I e 125I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S. Certos compos- tos isotopicamente rotulados da invenção, por exemplo, aqueles que incor- poram um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Os isótopos radioativo, trício, 3H, e carbono-14, 14C, são particularmente úteis para este propósito devido à sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção. A substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêu- ticas que são o resultado de maior estabilidade metabólica, por exemplo, requerimentos de dosagem reduzida ou meia-vida in vivo aumentada, e con- sequentemente podem ser preferida em algumas circunstâncias. A substitui- 5 ção com isótopos de emissão de pósitron, tais como 11C1 isF, 15O e 13N1 po- de ser útila em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato.

Os compostos Isotopicamente rotulados da invenção geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles aqui descritos, u- sando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não-rotulado de outra maneira empregado.

Os compostos da invenção podem existir em ambas as formas não solvatadas e solvatadas. O termo 'solvato' é aqui usado para descrever um complexo molecular que compreende um composto da invenção e uma quantidade de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente acei- táveis. O termo 'hidrato' é empregado quando o referido solvente é água. Os exemplos de formas de solvato incluem, porém não são limitados aos, com- postos da invenção em associação com água, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etila, ácido acético, etanolamina, ou misturas dos mesmos. Especificamente é considerado que na presente in- venção, uma molécula de solvente pode ser associada com uma molécula dos compostos da presente invenção, tal como um hidrato. Além disso, es- pecificamente é considerado que na presente invenção, mais de uma molé- cuia de solvente pode ser associada com uma molécula dos compostos da presente invenção, tal como um di-hidrato. Adicionalmente, especificamente é considerado que na presente invenção menos de uma molécula de solven- te pode ser associada com uma molécula dos compostos da presente inven- ção, tal como um hemi-hidrato. Além disso, solvatos da presente invenção são considerados como solvatos do compostos da presente invenção que retém a eficácia biológica da forma de não hidrato dos compostos.

Os profármacos dos compostos aqui descritos estão da mesma forma dentro do escopo da invenção. Desse modo, certos derivado dos com- postos da presente invenção, cujos derivados podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica por si próprios, quando administrados em ou sobre o corpo pode ser convertido em compostos da presente invenção que tem a 5 atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são chamados 'profármacos'. Outra informação sobre o uso de profármacos po- de ser constatada em Pro-druqs as Novel Deliverv Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Carriers in Druq Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutieal 10 Association).

Profármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo-se funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da presente invenção com certas porções conhecidas por aque- les versados na técnica como 'pró-porções' como descrito, por exemplo, em Desiqn of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Alguns exemplos de profármacos de acordo com a a invenção

incluem:

(i) onde os compostos da presente invenção contêm uma fun- cionalidade de ácido carboxílico (-COOH), um composto de profármaco em

que o hidrogênio da funcionalidade de ácido carboxílico do composto é subs- tituído por (Ci-C8)alquila, para formar o éster correspondente:

(ii) onde os compostos da presente invenção contêm uma fun- cionalidade de álcool (-OH), um composto de profármaco em que o hidrogê- nio da funcionalidade de álcool do composto é substituído por (Ci-Ce) alca-

noiloximetila, para formar o éter correspondente; e

(iii) onde os compostos da presente invenção contêm uma fun- cionalidade de amino primário ou secundário (-NH2 ou -NHR onde R Φ H), um composto de profármaco em que, tal como o caso pode ser, um ou am- bos hidrogênios da funcionalidade de amino do composto I é/são substituí-

do(s) por (Ci-C10) alcanoíla para formar a amida correspondente.

Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com os exemplos precedentes e exemplos de outros tipos de profármacos podem ser constatados nas referências acima mencionadas. Além disso, certos compostos da presente invenção podem por si próprios agir como profárma- cos de outros compostos da presente invenção.

Da mesma forma incluídos dentro do escopo da invenção estão metabólitos dos compostos da presente invenção, quer dizer, compostos formados in vivo na administração do fármaco. Alguns exemplos de metabó- litos de acordo com a invenção incluem:

(i) onde os compostos da presente invenção contêm um grupo metila, um derivado de hidroximetila do mesmo (por exemplo, -CH3 -> -

CH2OH);

(ii) onde os compostos da presente invenção contêm um grupo alcóxi, um derivado de hidróxi do mesmo (por exemplo, -OR -> -OH);

(iii) onde os compostos da presente invenção contêm um grupo amino terciário, um derivado de amino secundário do mesmo (por exemplo, -

NR1R2 -> -NHR1 ou -NHR2);

(iv) onde os compostos da presente invenção contêm um grupo amino secundário, um derivado primário do mesmo (por exemplo, -NHR1 -> - NH2);

(v) onde os compostos da presente invenção contêm um porção de fenila, um derivado de fenol do mesmo (por exemplo, -Ph -> -PhOH); e

(vi) onde os compostos da presente invenção contêm um grupo amida, um derivado de ácido carboxílico do mesmo (por exemplo, -CONH2 - > COOH).

Os compostos da invenção pretendidos para uso farmacêutico 25 podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos, ou misturas dos mesmos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas por métodos tal como precipitação, cristalização, secagem por congelamento, secagem por spray ou secagem evaporativa. Secagem por micro-ondas ou rádio frequência pode ser usada para este propósito.

Os compostos podem ser administrados só ou em combinação

com um ou mais outros compostos da invenção, ou em combinação com um ou mais outros fármacos (ou como qualquer combinação dos mesmos). Ge- ralmente, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipi- ente" é aqui usado para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) com- posto(s) da invenção. A escolha de excipiente dependerá de uma grande extensão de fatores tais como, o modo particular de administração, o efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.

Composições farmacêuticas adequadas para a liberação dos compostos da invenção e métodos para sua preparação, serão facilmente aparentes para aqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser constatados, por exemplo, em ’Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995), a descrição a qual está aqui incorporada por referência em sua totalidade. Administração Oral

Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver deglutição, de forma que o composto entre no trato gastrointestinal, ou a administração bucal ou sublingual pode ser empregada pela qual o composto entra no fluxo de sangue diretamente da boca.

Formulações adequadas para administração oral incluem formu- lações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo particulados, lí- quidos, ou pós, pastilhas (incluindo as preenchidas com líquido), mastigá- veis, multi- e nanoparticulados, géis, solução sólida, lipossoma, películas (inclusive mucoadesivas), óvulos, sprays e formulações líquidas.

Formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser usadas como cargas em cápsulas ma- cias ou duras e tipicamente incluem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes de emulsificação e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas podem da mesma forma ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê.

Os compostos da invenção podem da mesma forma ser usados em formas de dosagem de dissolução rápida, desintegração rápida tais co- mo aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981- 986 por Liang e Chen (2001), a descrição da qual está aqui incorporada por referência em sua totalidade.

Para formas de dosagem em comprimido, dependendo da dose,

o fármco pode preparar de 1% em peso a 80% em peso da forma de dosa- gem, mais tipicamente de 5% em peso a 60% em peso da forma de dosa- gem. Além do fármaco, comprimidos contêm geralmente um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carboxime- 10 tila celulose sódica, carboximetila celulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metila celulose, celulose microcristalina, hidroxipropila celulose substituída por alquila, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1% em peso a 25% em peso, preferivelmente de 5% em peso a 20% em peso da 15 forma de dosagem.

Aglutinantes são geralmente usados para dar qualidades ade- rentes a uma formulação de comprimido. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropila celulo- 20 se e hidroxipropila metilcelulose. Comprimidos podem da mesma forma con- ter diluentes, tais como Iactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por spray, anidroso e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico.

Comprimidos podem da mesma forma opcionalmente incluir a- 25 gentes tensoativos, tais como Iaurila sulfato de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, agentes tensoativos são tipicamente em quantidades de 0,2% em peso a 5% em pe- so do comprimido, e deslizantes tipicamente de 0,2% em peso a 1% em pe- so do comprimido.

Comprimidos da mesma forma geralmente contêm lubrificantes

tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de estearila de sódio, e misturas de estearato de magnésio com Iaurila sulfato de sódio. Lubrificantes geralmente estão presentes em quanti- dades de 0,25% em peso a 10% em peso, preferivelmente de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido.

Outros ingredientes convencionais incluem antioxidantes, coran- tes, agentes flavorizantes, preservativos e agentes de mascaramento de sa- bor.

Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% em peso de fármaco, de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de aglutinante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso de diluente, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante.

Combinações de comprimido podem ser comprimidas direta- mente ou através de rolo para formar os comprimidos. As combinações de comprimido ou porções de combinações podem alternativamente ser granu- 15 Iadas úmidas, secas, ou por fusão, congeladas por fusão, ou extrusadas an- tes da formação de tabletes. A formulação final pode incluir uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; ou encapsuladas.

A formulação de comprimidos é discutida em detalhes em "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman e L. La- chman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), a descrição de qual está aqui incorporada por referência em sua totalidade.

Formulações sólidas para administração oral podem ser formu- ladas para ser liberação modificada e/ou imediata. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, prolongada, pulsada, controlada-, alvejada e programada.

Formulações de liberação modificada adequada são descritas na Patente U.S. No. 6.106.864. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequada tais como dispersões de energia alta e partículas osmóticas e re- vestidas podem ser constatados em Verma e outro, Pharmaceutical Techno- 30 Iogy On-line, 25(2), 1-14 (2001). O uso de goma de mascar para alcançar a liberação controlada é descrito em WO 00/35298. As descrições destas refe- rências são incorporadas aqui por referência em sua totalidades. Administração Parenteral

Os compostos da invenção podem da mesma forma ser adminis- trados diretamente na corrente sanguínea, no músculo, ou em um órgão in- terno. Meios adequados para administração parenteral incluem intravenoso, 5 intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraes- ternal, intracraniano, intramuscular e subcutâneo. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem agulha (inclusive microagulha) injeto- res, injetores sem agulha e técnicas de infusão.

Formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que 10 podem conter excipientes tais como sais, carboidrato e agentes de tampo- namento (preferivelmente em um pH de 3 a 9), porém, para algumas aplica- ções, elas podem ser formuladas mais adequadamente como uma solução não aquosa estérila ou como uma forma seca a ser usada junto com um veí- culo adequado tais como água estérila, sem pirogênio.

A preparação de formulações parenterais sob condições esté-

reis, por exemplo, por liofilização, pode facilmente ser realizada usando téc- nicas farmacêuticas padrões bem conhecidas por aqueles versados na téc- nica.

A solubilidade dos compostos da invenção usados na prepara- ção de soluções parenteral pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de realce de solubilidade.

Formulações para administração parenteral podem ser formula- das para ser liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificadas incluem liberação atrasada, prolongada, pulsada, controlada, 25 alvejada e programada. Desse modo, composto da invenção pode ser for- mulado como um líquido sólido, semissólido ou tixotrópico para administra- ção como um depósito implantado que fornece liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem endopróteses espan- síveis "stents" revestidos com fármaco e microsferas de PGLA.

Administração tópica

Os compostos da invenção podem da mesma forma ser adminis- trados topicamente à pele ou mucosa, isto é, dérmica ou transdermicamente. Formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, so- luções, cremes, unguentos, pós de polvilhamento, curativos, espumas, pelí- culas, emplastros de pele, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomas podem da mesma forma ser usados. Veículos 5 típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, poiietileno giicol e propileno glicol. Realçadores de penetração po- dem ser incorporados; veja, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 por Finnin e Morgan (Outubro de 1999). Outros meios de administração tópica incluem liberação por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e 10 injeção com microagulha ou sem agulha (por exemplo, Powderject0, Bio- jectD, etc.). As descrições destas referências são aqui incorporadas por refe- rência em suas totalidades.

Formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, prolongada, pulsada, controlada, al- vejada e programada.

Administração Inalada/lntranasal

Os compostos da invenção podem da mesma forma ser adminis- trados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco 20 (sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com Iacto- se, ou como uma partícula de componente misturado, por exemplo, mistura- do com fosfolipídeos, tais como fosfatidileolina) de um inalador de pó seco ou como um spray em aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, s- pray, atomizador (preferivelmente um atomizador, usando eletro- 25 hidrodinâmicos para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, tais como 1,1,1,2-tetrafIuoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, o pó pode incluir a- gente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.

O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, ou nebuli- zador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alterna- tivo adequado para distribuir, solubilizar, ou prolongar a liberação do ativo, um propelente(s) como solvente e um tensoativo opcional, tais como triolea- to de sorbitano, ácido oléico, ou um ácido oligolático.

Antes do uso em uma formulação de suspensão ou pó seco, o produto de fármaco é micronizado em um tamanho adequado para liberação 5 por inalação (tipicamente menor que 5 mícrons). Isto pode ser obtido por qualquer método de fragmentação apropriado, tal como moagem à jato em espiral, moagem à jato em leito de fluido, processamento de fluido supercrí- tico para formar nanopartículas, homogenização em alta pressão, ou seca- gem por spray.

Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou HPMC), amplolas

e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura em pó do composto da invenção, uma base em pó adequada tais como Iactose ou amido e um modificador de desempenho tais como /-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A Iactose pode ser ani- 15 drosa ou na forma de mono-hidrato, preferivelmente o último. Outros excipi- entes adequados incluem dextrana, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.

Uma formulação de solução adequada para uso em um atomi- zador, usando eletro-hidrodinâmicos para produzir uma névoa fina pode con- 20 ter de 1 Dg a 20 mg do composto da invenção por atuação, e o volume de atuação pode variar de 1 DL a 100 DL. Uma formulação típica inclui um composto da invenção, propileno glicol, água estérila, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser usados em vez de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.

Sabores adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçan-

tes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados a estas formulações da invenção pretendidas para administração inalada/intranasal.

Formulações para administração inalada/intranasal podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, ácido poliDL-lático-coglicólico (PGLA). Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, prolongada, pulsada, controlada, al- vejada e programada. No caso de inaladores em pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que libera uma quantidade medida. Unidades de acordo a invenção são tipicamente para administrar uma dose medida ou "jato" contendo uma quantidade desejada do composto 5 da invenção. A dose diária global pode ser administrada em uma única dose ou, mais normalmente, como doses divididas ao longo do dia.

Administração Retal/lntravaqinal

Os compostos da invenção podem ser administrados retalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário, ou e- nema. Manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, porém vá- rias alternativas podem ser usadas quando apropriado.

Formulações para administração retal/vaginal podem ser formu- ladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, prolongada, pulsada, con- trolada, alvejada e programada.

Administração ocular

Compostos da invenção podem da mesma forma ser adminis- trados diretamente ao olho ou orelha, tipicamente na forma de gotas de uma solução ou suspensão micronizada em solução salina estérila, ajustada por 20 pH, isotônica. Outras formulações adequadas para administração ocular e auricular incluem unguentos, implantes biodegradáveis (por exemplo, espon- jas de gel absorvíveis, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo, silico- ne), pastilhas, lentes e sistemas vesiculares ou particulados, tais como nios- somas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, 25 álcool polivinílico, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou metila celulose, ou um polí- mero de heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelana, pode ser incorpo- rado junto com um preservativo, tais como cloreto de benzalcônio. Tais for- mulações podem da mesma forma ser liberadas por iontoforese.

Formulações para administração ocular/aural podem ser formu-

ladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, prolongada, pulsada-, con- trolada, alvejada, ou programada.

Outras Tecnologias

Compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados adequados 5 dos mesmos ou polímeros contendo polietileno glicol para melhorar sua so- lubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em quaisquer dos modos acima mencionados de administração.

Complexos de fármaco ciclodextrina, por exemplo, são consta- tados ser geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e rotinas de administração. Tanto os complexos de inclusão quanto de não inclusão podem ser usados. Como um alternativa para direcionar a complexação com

o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como um veículo, diluente, ou solubilizador. Mais geralmente usados para 15 estes propósitos são alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, exemplos dos quais podem ser constatados na Publicação PCT Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148, as descrições das quais estão aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

A quantidade do composto ativo administrada será dependente do indivíduo a ser tratado, da severidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto, e a discrição do médico pres- crevente. Entretanto, uma dosagem eficaz está tipicamente na faixa de cer- ca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg do peso corporal por dia, preferivel- mente cerca de 0,01 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, esta chegaria a cerca de 0,07 a cerca de 7000 mg/dia, preferivelmente cerca de 0,7 a cerca de 2500 mg/dia. Em alguns exemplos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa supracitada podem ser mais que adequados, ao mesmo tempo que ainda em outros ca- sos doses ainda maiores podem ser usadas sem causar qualquer efeito co- lateral prejudicial, com tais doses maiores tipicamente divididas em várias doses menores para administração ao longo do dia.

Esta invenção da mesma forma refere-se a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero que compreen- de administrar ao mamífero referido uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato do mesmo, que é eficaz no trata- mento do crescimento celular anormal de acordo com um agente antitumor 5 selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do fa- tor de crescimento, inibidores de ciclocelular, enzimas, inibidores de topoi- somerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti- hormônios, e antiandrogênio.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente antitumor

usado junto com um composto da presente invenção e composições farma- cêuticas descritos aqui é o agente antiangiogênese, inibidor de cinase, inibi- dor de pan cinase ou inibidor do fator de crescimento. Inibidores de pan ci- nase preferidos incluem Sutent0 (sunitinibe), descritos na Patente U.S. No. 15 6.573.293 (Pfizer, lnc, NY, USA). Agentes antiangiogênese, incluem porém não são limitados aos seguintes agentes, tais como inibidores de EGF, inibi- dores de EGFR, inibidores de VEGF, inibidores de VEGFR, inibidores de TIE2, inibidores de IGF1R, inibidores de COX-II (ciclo-oxigenase II), inibido- res de MMP-2 (metaloproteinase matriz 2), e inibidores de MMP-9 (metalo- 20 proteinase matriz 9).

Inibidores de VEGF preferidos incluem, por exemplo, Avastina (bevacizumabe), um anticorpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. of South San Francisco, Califórnia. Inibidores de VEGF adicionais incluem CP- 547.632 (Pfizer Inc., NY, USA), AG13736 (Pfizer Inc.), ZD-6474 (AstraZene- 25 ca), AEE788 (Novartis), AZD-2171, VEGF Trap (Regeneron/Aventis), Vata- Ianib (da mesma forma conhecido como PTK-787, ZK-222584: Novartis & Schering AG), Macugen (pegaptanibe octassódico, NX-1838, EYE-001, Pfi- zer Inc./Gilead/Eyetech), IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); e angiozima, uma ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) e Chi- 30 ron (Emeryville, Califórnia) e combinações dos mesmos.

Inibidores de VEGF úteis na prática da presente invenção são descritos na Patente US Nos. 6.534.524 e 6.235.764 ambos dos quais estão incorporados em sua totalidade para todos os propósitos. Inibidores de VEGF adicionais são descritos, por exemplo, em WO 99/24440, em WO 95/21613, WO 99/61422, Patente U.S. 5.834.504, WO 98/50356, Patente U.S. 5.883.113, Patente U.S. 5.886.020, Patente U.S. 5.792.783, Patente 5 U.S. 6.653.308, WO 99/10349, WO 97/32856, WO 97/22596, WO 98/54093, WO 98/02438, WO 99/16755, e WO 98/02437 todas das quais estão aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

Outros compostos antiangiogênicos incluem acitretina, fenretini- da, talidomida, ácido zoledrônico, angiostatina, aplidina, cilengtida, combre- tastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastato, removabe, Revlimida, esqualamina, ucraína, Vitaxina e combinações dos mesmos.

Outros agentes antiproliferativos que podem ser usados de a- cordo com os compostos da presente invenção incluem inibidores da enzima farnesila proteína transferase e inibidores da tirosina cinase receptora PDG- 15 Fr, incluindo os compostos descritos e reivindicados nas seguintes: Patente U.S. 6.080.769; Patente U.S. 6.194.438; Patente U.S. 6.258.824; Patente U.S. 6.586.447; Patente U.S. 6.071.935; Patente U.S. 6.495.564; e Patente U.S. 6.150.377; Patente U.S. 6.596.735; Patente U.S. 6.479.513; WO 01/40217; US 2003-0166675. Cada uma das patentes e pedidos de patente 20 anteriores está aqui incorporada por referência em sua totalidade.

Inibidores de PDGRr incluem, porém, não são limitados aqueles descritos na publicação de pedido de patente internacional números W001/40217 e W02004/020431, os conteúdos dos quais estão incorpora- dos em sua totalidade para todos os propósitos. Inibidores de PDGFr prefe- ridos incluem Pfizer’s CP-673.451 e CP-868.596 e seus sais.

Inibidores de GARF preferidos incluem Pfizer’s AG-2037 (pelitre- xol e seus sais). Inibidores de GARF úteis na prática da presente invenção são descritos na Patente U.S. No. 5.608.082 que está incorporada em sua totalidade para todos os propósitos.

Exemplos de inibidores de COX-II úteis que podem ser usados

junto com um composto de Fórmula (I) e composições farmacêuticas descri- tas aqui incluem CELEBREX0 (celecoxibe), parecoxibe, deracoxibe, ABT- 963, MK-663 (etoricoxibe), COX-189 (Lumiracoxibe), BMS 347070, RS 57067, NS-398, Bextra (valdecoxibe), paracoxibe, Vioxx (rofecoxibe), SD- 8381, 4-metila-2-(3,4-dimetilfenila)-1-(4-sulfamoila-fenila)-1 H-pirrol, 2-(4- Etoxifenila)-4-metila-1-(4-sulfamoilfenila)-1 H-pirrol, T-614, JTE-522, S-2474, 5 SVT-2016, CT-3, SC-58125 e Arcoxia (etoricoxibe). Adicionalmente, inibido- res de COX-II são descritos nos Pedidos de Patente U.S. US 2005-0148627 •e US 2005-0148777, os conteúdos dos quais estão incorporados em sua totalidade para todos os propósitos.

Em uma modalidade particular, o agente antitumor é celecoxibe 10 (Patente U.S. No. 5.466.823), valdecoxibe (Patente U.S. No. 5.633.272), pa- recoxibe (Patente U.S. No. 5.932.598), deracoxibe (Patente U.S. No. 5.521.207), SD-8381 (Patente U.S. No. 6.034.256, exemplo 175), ABT-963 (WO 2002/24719), rofecoxibe (CAS No. 162011-90-7), MK-663 (ou etoricoxi- be) como descrito em WO 1998/03484, COX-189 (Lumiracoxibe) como des- 15 crito em WO 1999/11605, BMS-347070 (Patente U.S. 6.180.651), NS-398 (CAS 123653-11-2), RS 57067 (CAS 17932-91-3), 4-metila-2-(3,4- dimetilfenila)-1 -(4-sulfamoila-fenila)-1 H-pirrol, 2-(4-Etoxifenila)-4-metila-1 -(4- sulfamoilfenila)-1 H-pirrol, ou meloxicam.

Outros inibidores úteis como agentes antitumor usados de acor- do com um composto da presente invenção e composições farmacêuticas descritas aqui incluem aspirina, e fármacos anti-inflamatórias não esteróides (NSAIDs), que inibem a enzima que faz as prostaglandinas (ciclo-oxigenase

I e II), resultando em níveis inferiores de prostaglandinas incluem, porém não são limitadas aos seguintes, Salsalato (Amigesic), Diflunisal (Dolobid), Ibu- 25 profeno (Motrin), Cetoprofeno (Orudis), Nabumetona (Relafen), Piroxicam (Feldene), Naproxeno (Aleve, Naprosin), Diclofenaco (Voltaren), Indometaci- na (Indocin), Sulindaco (Clinorila), Tolmetina (Tolectin), Etodolaco (Lodine), Cetorolaco (Toradol), Oxaprozina (Daipro) e combinações dos mesmos.

Inibidores de COX-I preferidos incluem ibuprofeno (Motrin), nu- prina, naproxeno (Aleve), indometacina (Indocin), nabumetona (Relafen) e combinações dos mesmos.

Agentes alvejados usados junto com um composto da presente invenção e composições farmacêuticas descritas aqui incluem inibidores de EGFr tais como Iressa (gefitinibe, AstraZeneca), Tarceva (erlotinibe ou OSI- 774, OSI Pharmaceuticals Inc.), Erbitux (cetuximabe, Imclone Pharmaceuti- cals, Inc.), EMD-7200 (Merck AG), ABX-EGF (Amgen Inc. e Abgenix Inc.), 5 HR3 (Cuban Government), anticorpos de IgA (University of Erlangen- Nuremberg), TP-38 (IVAX), proteína de fusão de EGFR, vacina de EGF, i- munolipossomas anti-EGFr (Hermes Biosciences Inc.) e combinações dos mesmos. Inibidores de EGFr preferidos incluem Iressa, Erbitux, Tarceva e combinações dos mesmos.

Outros agentes antitumor incluem aqueles selecionados a partir

de inibidores de receptor pan erb ou inibidores de receptor ErbB2, tais como CP-724.714 (Pfizer, Inc.), CI-1033 (canertinibe, Pfizer, Inc.), Herceptina (tras- tuzumabe, Genentech Inc.), Omitarg (2C4, pertuzumabe, Genentech Inc.), TAK-165 (Takeda), GW-572016 (lonafarnibe, GIaxoSmitKIine), GW-282974 15 (GIaxoSmitKIine), EKB-569 (Wyet), PKI-166 (Novartis), dHER2 (Vacina de HER2, Corixa e GIaxoSmitKIine), APC8024 (Vacina de HER2, Dendreon), anticorpo biespecífico anti-HER2/neu (Decof Cancer Center), B7.her2.lgG3 (Agensys), AS HER2 (Research Institute for Rad Biology & Medicine), anti- corpos biespecíficos trifuncionais (University of Munich) e mAB AR-209 (A- 20 ronex Pharmaceuticals Inc) e mAB 2B-1 (Chiron) e combinações dos mes- mos.

Agentes antitumor seletivos de erb preferidos incluem Hercepti- na, TAK-165, CP-724,714, ABX-EGF, HER3 e combinações dos mesmos. Inibidores de receptor pan erbb preferidos incluem GW572016, CI-1033, EKB-569, e Omitarg e combinações dos mesmos.

Inibidores erbB2 adicionais incluem aqueles descritos no WO 98/02434, WO 99/35146, WO 99/35132, WO 98/02437, WO 97/13760, WO 95/19970, Patente U.S. 5.587.458 e Patente U.S. 5.877.305 cada uma das quais estão aqui incorporadas por referência em sua totalidade. Inibidores de 30 receptor ErbB2 úteis na presente invenção são da mesma forma descritos nas Patentes U.S. 6.465.449, e 6.284.764, e em WO 2001/98277 cada uma das quais está aqui incorporada por referência em sua totalidade. Adicionalmente, outros agentes antitumor podem ser seleciona- dos a partir dos seguintes agentes, BAY-43-9006 (Onyx Pharmaceuticals Inc.), Genasense (augmerosen, Genta), Panitumumabe (Abgenix/Amgen), Zevalina (Schering), Bexxar (Corixa/GlaxoSmitKline), Abarelix, Alimta1 EPO 5 906 (Novartis), discodermolida (XAA-296), ABT-510 (Abbott), Neovastate (Aeterna)1 enzastaurina (Eli Lilly), Combrestatina A4P (Oxigene), ZD-6126 (AstraZeneca), flavopiridol (Aventis)1 CYC-202 (Cyclacel), AVE-8062 (Aven- tis), DMXAA (Roche/Antisoma), Thimitaq (Eximias)1 Temodar (temozolomida, Schering Plough) e Revilinde (CeIegene) e combinações dos mesmos.

Outros agentes antitumor podem ser selecionados a partir dos

seguintes agentes, CyPat (acetato de ciproterona), Histerelina (acetato de histrelina), Plenaixis (depósito de abarelix), Atrasentana (ABT-627), Satrapla- tina (JM-216), talomida (Talidomida), Teratope, Temilifeno (DPPE), ABI-007 (paclitaxel), Evista (raloxifeno), Atamestano (Biomed-777), Xiotax (poligluta- mato paclitaxel), Targetina (bexarotina) e combinações dos mesmos.

Adicionalmente, outros agentes antitumor podem ser seleciona- dos a partir dos seguintes agentes, Trizaona (tirapazamina), Aposina (exis- sulinde), Nevastate (AE-941), Ceplene (dicloridrato de histamina), Oratecina (rubitecana), Virulizina, Gastrimuna (G17DT), DX-8951f (mesilato de exate- 20 cana), Onconase (ranpirnase), BEC2 (mitumoabe), Xcitrina (motexafin gado- línio) e combinações dos mesmos.

Outros agentes antitumor podem ser selecionados a partir dos seguintes agentes, CeaVac (CEA), NeuTrexin (glicuronato de trimetresato) e combinações dos mesmos. Os agentes antitumor adicionais podem ser se- 25 lecionados a partir dos seguintes agentes, OvaRex (oregovomabe), Osidem (IDM-1), e combinações dos mesmos. Os agentes antitumor adicionais po- dem ser selecionados a partir dos seguintes agentes, Advexina (ING 201), Tirazona (tirapazamina), e combinações dos mesmos. Os agentes antitumor adicionais podem ser selecionados a partir dos seguintes agentes, RSR13 30 (efaproxiral), Cotara (1311 chTNT 1/b), NBI-3001 (IL-4) e combinações dos mesmos. Os agentes antitumor adicionais podem ser selecionados a partir dos seguintes agentes, Canvaxin, vacina de GMK, PEG Interona A, Taxo- prexina (DHA/paclitaxel), e combinações dos mesmos.

Outros agentes antitumor incluem o inibidor de MEK1/2 de Pfizer PD325901, inibidor de MEK de Array Biopharm ARRY-142886, inibidor de CDK2 de Bristol Myers BMS-387,032, inibidor de CDK de Pfizer PD0332991, e AXD-5438 de AstraZeneca1 e combinações dos mesmos.

Adicionalmente, inibidores de mTOR podem da mesma forma ser utilizados tais como CCI-779 (Wyeth) e derivados de rapamicina RAD001 (Novartis) e AP-23573 (Ariad), inibidores de HDAC, SAHA (Merck Inc. / Aton Pharmaceuticals) e combinações dos mesmos. Agentes antitumor adicionais 10 incluem inibidor de aurora 2 VX-680 (Vertex), e inibidor de Chk1/2 XL844 (Exilixis).

Os seguintes agentes citotóxicos, por exemplo, um ou mais se- lecionados a partir do grupo consistindo em epirrubicina (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, Zinecarde (dexrazoxana), rituximabe (Rituxan) mesila- 15 to de imatinibe (Gleevec), e combinations dos mesmos, podem ser usados em combinação com um composto da presente invenção e composições farmacêuticas descritas aqui.

A invenção da mesma forma considera o uso dos compostos da presente invenção junto com terapia hormonal, incluindo porém não Iimita- 20 dos a, exemestano (Aromasin, Pfizer Inc.), Ieuprorrelina (Lupron ou Leuplin, TAP/Abbott/Takeda), anastrozol (Arimidax, Astrazeneca), gosserrelina (Zo- ladex, AstraZeneca), doxercalciferol, fadrozol, formestano, citrato de tamoxi- feno (tamoxifeno, Nolvadex, AstraZeneca), Casodex (AstraZeneca), Abarelix (Praecis), Trelstar, e combinações dos mesmos.

A invenção da mesma forma refere-se ao uso dos compostos da

presente invenção junto com agentes de terapia hormonal tais como anti- estrogênios incluindo, porém não limitados a fulvestrante, toremifeno, raloxi- feno, lasofoxifeno, Ietrozol (Femara, Novartis), antiandrogênios tais como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodexa (4'-ciano-3-(4- 30 fluorofenilsulfonila)-2-hidróxi-2-metila-3'-(trifluorometila) propionanilida, bica- lutamida) e combinações dos mesmos.

Além disso, a invenção fornece um composto da presente inven- ção sozinho ou de acordo com um ou mais produtos de cuidado sustentado- res, por exemplo, um produto selecionado a partir do grupo consistindo em Filgrastim (Neupogen), ondansetrona (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, E- mend, ou combinações dos mesmos.

Agentes citotóxicos particularmente preferidos incluem Campto-

sar, Erbitux, lressa, Gleevec, Taxotere e combinações dos mesmos.

Os seguintes inibidores de topoisomerase I podem ser usados como agentes antitumor: camptotecina; HCI de irinotecano (Camptosar); e- dotecarina; oratocina (Supergen); exatecano (Daiichi); BN-80915 (Roche); e combinações dos mesmos. Inibidores de toposimerase Il particularmente preferidos incluem epirrubicina (Ellence).

Agentes de alquilação incluem, porém não são limitados a, N- óxido de mostarda nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, bus- sulfano, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozo- 15 lomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostalicina, benda- mustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida, e mitolactol; compostos de alquilação coordenados por platina incluem, porém não são limitados a, cisplatina, Paraplatina (car- boplatina), eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, Eloxatina (oxaliplatina, Sa- 20 nofi) ou satraplatina e combinações dos mesmos. Agentes de alquilação par- ticularmente preferidos incluem Eloxatina (oxaliplatina).

Antimetabólitos incluem, porém não são limitados a, metotrexa- to, 6-mercaptopurina ribosídeo, mercaptopurina, 5-fluorouracila (5-FU) sozi- nho ou em combinação com leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmo- 25 fur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, Alimta (premetrexe- de dissódico, LY231514, MTA), Gemzar (gencitabina, Eli Lilly), fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, citosina arabinosídeo, hidroxiureia, TS-1, melfalano, nelarabina, nolatrexede, ocfosfato, premetrexede dissódico, pentostatina, pelitrexol, ralti- 30 trexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorrelbina; ou por e- xemplo, um dos antimetabólitos preferidos descritos no Pedido de Patente Europeu N0 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metila-4- oxoquinazolin-6-ilmetila)-N-metilamino]-2-tenoila)-L-glutâmico e combina- ções dos mesmos.

Antibióticos incluem antibióticos de intercalação e incluem, po- rém não são limitados a: aclarrubicina, actinomicina D, anrubicina, anamici- 5 na, adriamicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, eplrrubicina, galarrubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorrubicina, neo- carzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalâmero, es- treptozocina, valrubicina, zinostatina e combinações dos mesmos.

Substâncias antitumor derivadas de planta incluem aquelas se- lecionadas a partir de inibidores mitóticos, por exemplo, vimblastina, por e- xemplo, docetaxel (Taxotere), paclitaxel e combinações dos mesmos.

Agentes de inibição de topoisomerase citotóxicos inibem um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em aclarrubicina, amonafide, belotecano, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9- 15 aminocamptotecina, diflomotecano, HCI de irinotecano (Camptosar), edote- carina, epirrubicina (Ellence), etoposídeo, exatecano, gimatecano, Iurtoteca- no, mitoxantrona, pirarrubicina, pixantrona, rubitecano, sobuzoxano, SN-38, tafluposídeo, topotecano, e combinações dos mesmos.

Agentes de inibição de topoisomerase citotóxicos preferidos in- cluem um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, HCI de irinote- cano (Camptosar), edotecarina, epirrubicina (Ellence), etoposídeo, SN-38, topotecana e combinações dos mesmos.

Imunológicos incluem interferons e numerosos outros agentes 25 de realçce imunes. Interferons incluem interferon alfa, interferon alfa-2a, in- terferon, alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a, interferon gama-1b (Ac- timmune), ou interferon gama-n1 e combinações dos mesmos. Outros agen- tes incluem filgrastim, lentinano, sizofilano, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleucina, alentuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileucina, 30 gentuzumab ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinano, vacina de melanoma (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermina, tecleucina, timalasina, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratu- zumab, mitumomab, oregovomab, pentumomab (Y-muHMFG1), Provenge (Dendreon) e combinações dos mesmos.

Modificadores de resposta biológica são agentes que modificam os mecanismos de defesa de organismos vivos ou respostas biológicas, tais como sobrevivência, crescimento, ou diferenciação de células de tecido para direcioná-los à atividade antitumor. Tais agentes incluem crestina, lentinano, sizofirano, picibanila, ubenimex e combinações dos mesmos.

Outros agentes anticâncer que podem ser usados de acordo com um composto da presente invenção incluem alitretinoína, ampligênio, 10 atrasentano bexaroteno, bortezomib. Bosentano, calcitriol, exisulind, finaste- rida, fotemustina, ácido ibandrônico, miltefosina, mitoxantrona, I- asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargase, pentostatina, tazaroteno, Telcyta (TLK-286, Telik Inc.), Velcade (bortemazib, Millenium), tretinoína, e combinações dos mesmos.

Compostos coordenados de platina incluem, porém não são limi-

tados a, cisplatina, carboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, e combinações dos mesmos.

Derivados de camptotecina incluem, porém não são limitados a, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecano, SN-38, edotecarina, topotecana e combinações dos mesmos.

Outros agentes antitumor incluem mitoxantrona, l-asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoína e com- binações dos mesmos.

Agentes antitumor capazes de realçar as respostas imunes anti- 25 tumor, tais como anticorpos de CTLA4 (antígeno de linfócito citotóxico 4), e outros agentes capazes de bloquear CTLA4 podem da mesma forma ser usados, tais como compostos de MDX-010 (Medarex) e CTLA4 descritos na Patente U.S. 6.682.736; e agentes antiproliferativos tais como outros inibido- res de farnesila proteína transferase, por exemplo, os inibidores de farnesila 30 proteína transferase. Adicionalmente, anticorpos de CTLA4 específicos que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem aqueles descritos nas Patentes U.S. 6.682.736 e 6.682.736 ambas dos quais estão aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

Anticorpos de IGF1R específicos que podem ser usados nos métodos de combinação da presente invenção incluem aqueles descritos no WO 2002/053596, que estão aqui incorporados por referência em sua totali- dade.

Anticorpos de CD40 específicos que podem ser usados na pre- sente invenção incluem aqueles descritos no WO 2003/040170 que estão aqui incorporados por referência em sua totalidade. Os agentes de terapia de gene podem da mesma forma ser empregados como agentes antitumor 10 tais como TNFerade (GeneVec)1 que expressa TNFaIfa em resposta à radio- terapia.

Em uma modalidade da presente invenção, as estatinas podem ser usadas em combinação com um composto da presente invenção e com- posições farmacêuticas do mesmo. Estatinas (inibidores de HMG-CoA re- 15 ductase) podem ser selecionadas a partir do grupo que consiste em Atorvas- tatina (Lipitor0, Pfizer Inc.), Provastatina (Pravachol0, Bristol-Miers Squibb), Lovastatina (MevacorD, Merck Inc.), Sinvastatina (ZocorD, Merck Inc.), Flu- vastatina (Lescolc, Novartis), Cerivastatina (Baicola1 Bayer), Rosuvastatina (Crestor0, AstraZeneca), Lovostatina e Niacina (Advicor0, Kos Pharmaceuti- 20 cais), derivados e combinações dos mesmos.

Em uma modalidade preferida, a estatina é selecionada a partir do grupo que consiste em Atovorstatina e Lovastatina, derivados e combina- ções dos mesmos. Outros agentes úteis como agentes antitumor incluem Caduet.

Já que pode ser desejável administrar uma combinação do com-

postos ativos, por exemplo, com a finalidade de tratar uma condição ou do- ença particular, está dentro do escopo da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto de acordo com a invenção, podem ser combinadas conveniente- 30 mente na forma de um kit adequado para co-administração das composi- ções. Desse modo, o kit da invenção inclui duas ou mais composições far- macêuticas separadas, pelo menos um das quais contém um composto da invenção, e meios para separadamente manter as referidas composições, tais como um recipiente, frasco dividido, ou pacote de folha metálica dividido. Um exemplo de um tal kit é o pacote de bolha familiar usado para a embala- gem dos comprimidos, cápsulas e similares.

O kit da invenção é particularmente adequado para administrar a

forma de dosagem diferente, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em intervalos de dosagem diferentes, ou para titular as composições separadas uma contra a outra. Para ajudar a compla- cência, o kit tipicamente inclui direções para administração e pode ser forne- cido com um auxiliar de memória.

Exemplos

Nos seguintes exemplos, as moléculas com um único centro qui- ral, a menos que de outra maneira notado ou indicado pela fórmula estrutural ou nome químico, existem como uma mistura racêmica. Essas moléculas 15 com dois ou mais centros quirais, a menos que de outra maneira notado ou indicado pela fórmula estrutural ou nome químico, existem como uma mistu- ra racêmica de diastereômeros. Enantiômeros/diastereômeros simples po- dem ser obtidos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.

Espectros de 1H-RMN foram registrados em um instrumento de Bruker operando a 300 MHz ou 400 MHz e espectros de 13C-RMN foram registrados operando a 75 MHz.

As seguintes abreviações podem ser aqui utilizadas: EtaO (éter dietílico); DMF (A/,A/-dimetilformamida); THF (tetra-hidrofurano); DCM (diclo- ro-metano); DMA (dimetilacetal); DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno); 25 LiHMDS ou LHMDS (hexametildisilazida de lítio); TBME (éter terc-butila me- tílico); LDA (di-isopropilamida de lítio); DMSO (dimetilsulfóxido); MeOH (me- tanol); EtOH (etanol); BuOH (butanol); EtOAc (acetato de etila); THF (tetra- hidrofurano); Ac (acetila); Me (metila); Et (etila); Ph (fenila); TMSI (trimetilsili- liodeto); DSC (carbonato de Ν,Ν’-dissucinimidila); CDI (1,1-carbonildi- 30 imidazol); Boc (terc-butoxicarbonila); nBuLi (n-butila lítio); EDC (cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropila)-3-etilcarbodi-imida); HOBt (hidrato de N- hidroxibenzitriazol); DME (1,2-dimetoxietano); Pd(dba)2 (bis(dibenzilidenoacetona)paládio(O)); e TA ou ta (temperatura ambiente). Preparação de Composto (i): 2-amino-4-cloro-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4- d]pirimidina-6-carboxilato de etila.

O intermediário (f) foi preparado em três etapas usando proce- dimentos conhecidos (veja, por exemplo Viscontini e Buhler Helvetica Chimi- ca Acta, 50(5): 1289-93; (1967)) e em seguida convertido a composto (i) em duas etapas adicionais.

EtO

(a)

NEt3

EtOH1RT

EtO'

•nr

(C)

OEt

O

JL

(Φ

CI""^OEt

NEt3

CH2CI2, RT

OEt

(e)

NaOEt

absoluto EtOH refluxi

0^OEt

N )=0

EtO

NH HCI JJ

H2N NH2

(g) °

- EtO -lN

t-BuOH refluso

OH

POCI3

o

N

EtO-LJ—N

■ CH3CN

N^NH2

Cl

N NH2

(Π)

(i)

(f)

Etapa 1. N-(etoxicarbonila)-3-alaninato de etila (c)

Acrilato de etila (a) (50 mL, 460 mmols, 1,1 eq), cloridrato de és- 10 ter etílico de glicina (b) (58,4 g, 418 mmols, 1 eq), e trietilamina (58,3 mL, 418 mmols, 1 eq) em EtOH absoluto (960 mL) foram agitados em temperatu- ra ambiente durante aproximadamente 72 horas. Depois que a reação foi concluída, os componentes voláteis foram removidos sob vácuo, e o inter- mediário bruto (c) foi levado diretamente.

Etapa 2. N-(etoxicarbonila)-N-(2-etóxi-2-oxoetila)-p-alaninato de etila (e)

O intermediário bruto (c) (418 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (275 mL) e trietilamina (58,3 mL, 418 mmols) foi adicionada, seguida por clo- roformiato de etila (d) (39,8 mL, 418 mmols). A reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante aproximadamente 24 horas. Depois que a reação foi 20 concluída, os componentes voláteis foram removidos sob vácuo. O produto bruto foi em seguida destilado sob vácuo (aproximadamente 5 mmHg) e dis- solvido em EtOAc, que foi lavado com KHSO4 saturado aquoso x3, com salmoura x1 e secado em Na2SO4. Depois da filtração, os componentes vo- láteis foram removidos sob vácuo para proporcionar o intermediário (e) como um óleo claro (74,8 g, 272 mmols) em 65% de rendimento durante duas eta- pas.

Etapa 3. 4-oxopirrolidina-1,3-dicarboxilato de dietila (f)

O intermediário (e) (18,0 g, 65,2 mmols) foi adicionado a uma solução resfriada com banho de gelo de NaOEt (32,6 mL) (21% em peso em EtOH) em EtOH absoluto (41,7 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. O ba- nho de gelo foi removido, e a mistura foi aquecida a 80°C durante cerca de 10 12 horas, até que a condensação tenha sido concluída quando observada por TLC. A mistura foi vertida sobre gelo/água e extraída em EtOAc. O sol- vente foi secado com Na2SO4, filtrado e evaporado, para proporcionar o in- termediário bruto (f) como um sólido esbranquiçado (14,05 g), que foi levado sem purificação.

Etapa 4. 2-amino-4-hidróxi-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6- carboxilato de etila (h)

Uma suspensão de intermediário (f) (14,05 g) e carbonato de guanidina ( g) (16,6 g, 91,9 mmols) foi refluxada em t-butanol (147 mL) du- rante cerca de 6 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambi- 20 ente durante cerca de 2 horas. Os componentes voláteis foram removidos sob vácuo, e água foi adicionada. O pH foi ajustado em cerca de 6-7 utili- zando KHSO4. A pasta fluida resultante foi filtrada para coletar os sólidos que foram lavados com água, seguido por EtOAc. Os sólidos foram secados sob vácuo, para proporcionar o intermediário (h) como sólidos creme (11,9 g, 25 53,1 mmols) em 87% de rendimento. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 11,01 (s, 1 H), 6,97 (s, 0,5 H, tautômero possível), 6,70 (s, 2 H), 4,25 (s, 4 H), 4,13 - 4,03 (m, 2 H), 1,22 (t, 3 H). LCMS (M+H)+: 225,2.

Etapa 5. 2-amino-4-cloro-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6- carboxilato de etila (i)

O intermediário (h) (11 g, 49 mmols) foi azeotropado x2 com to-

Iueno no rotovap para assegurar a secura. Acetonitrila anidra (250 mL) e POCI3 (25 mL, 270 mmols) foram adicionados, e a mistura foi refluxada du- rante cerca de 2,5 horas. POCI3 adicional (50 mL) foi adicionado, e a mistura foi refluxada durante um adicional de 2 horas. Os componentes voláteis fo- ram concentrados sob vácuo a 40°C, para produzir uma solução vermelha. Uma quantidade mínima de acetonitrila seca foi adicionada até que a solu- 5 ção fosse facilmente transferível, ao que foi vertida sobre gelo em um béquer grande. O frasco também foi enxaguado com uma pequena quantidade de acetonitrila que foi adicionada ao gelo. Água (cerca de 50 mL) foi adicionada á mistura para ajudá-lo com a agitação. NH4OH concentrado (25 mL) foi adi- cionado lentamente com agitação, até que a mistura de pasta fluida gelada 10 tornou-se fortemente básica, em seguida NaOH aquoso a 50% (25 mL) foi da mesma forma adicionado à pasta fluida ainda gelada agitando. Gelo adi- cional foi adicionado. Depois de cerca de 5 minutos de agitação como pasta fluida gelada, EtOAc foi adicionado. Depois de agitar no béquer durante mais alguns minutos, foi adicionada água para ajudar a derreter o gelo. A mistura 15 foi vertida em um funila separador, e as camadas foram permitidas dividir. A camada aquosa foi extraída com EtOAc x3. Os extratos de EtOAc combina- dos foram lavados x2 com KHSO4 aquoso saturado, x2 com NaHCOa aquo- so saturado, x1 com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e evaporados para proporcionar um pó rosa-pálido, que foi triturado com acetato de etila 20 para produzir o composto (i), como sólidos rosa-pálidos (6,8 g, 28 mmols) em 57% de rendimento. Pureza de HPLC/LCMS foi maior do que 90%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,20 (s, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4,17 - 4,08 (m, 2 H), 1,24 (t, 3 H). LCMS (M+H)+: 243,2, 245,2.

Exemplo 1: 2-amino-4-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenila)-5,7-di-hidro-6H- 25 pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de etila

Br

,0,

Cl

CH3 B(OH)2

Br

Pd(Ph3P)4 Na2C08 H20, dioxano 90oC 10

15

Ao composto (i) (437 mg, 1,80 mmol), ácido (4-bromo-2-cloro-5- metoxifenila)borônico (340 mg, 1,28 mmol) e carbonato de sódio (382 mg, 3,60 mmols) em um frasco de base arredondada purgado com Ar, foram adi- cionados 1,4-dioxano (8,6 mL) e água (5,2 mL). Antes da adição, Arfoi bor- bulhado através de ambos os solventes para desoxigenar. Tetra- cis(trifenilfosfina) de paládio (220 mg, 0,19 mmol) foi em seguida adicionado, e Ar foi borbulhado através da mistura, usando uma agulha e septo durante cerca de 3 minutos no ponto em que a agulha de Ar foi removida, e a mistura foi colocada em um banho de óleo a 90°C e aquecida 2,5 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, água foi adicionada, e o sólido resultante foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água x2, EtOAc x2 e seca- do a 35 0C durante 72 horas para proporcionar o composto do título 1 (300 mg, 0,70 mmol) como um pó castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,88 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,98 (br s, 2 H), 4,55 - 4,47 (m, 2 H), 4,39 -

4,32 (m, 2 H), 4,17-4,03 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 1,27 - 1,15 (m, 3 H). LCMS (M+H)+: 429,0, 427,2.

Exemplo 2: 4-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenila)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-2-amina

Br

TMSI

CH3CN

refluxo

Ao composto 1 (300 mg, 0,70 mmol) foi adicionado CH3CN ani-

dro (4 mL) seguido por iodeto de trimetilsilila (0,5 mL, 4,0 mmols). A mistura foi refluxada durante cerca de 1 hora, e em seguida resfriada em temperatu- ra ambiente, ao que uma pequena quantidade de metanol foi adicionada pa- ra extinguir. Os componentes voláteis foram em seguida reduzidos sob vá- cuo, e uma pequena quantidade de CH3CN foi adicionada, seguida por Et2O para precipitar sólidos amarelos, que gradualmente tornaram-se laranja. Os sólidos foram lavados com Et2O1 e em seguida secados durante a noite sob vácuo a 30 °C. Assumindo um sal contendo 2 Hl, o composto do título 2 (404 5 mg, 0,66 mmol) foi obtido como sólidos laranja em cerca de 95% de rendi- mento, e foi levado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ

7,89 (s, 1 H) 9,40 (s, 1 H). LCMS (M+H)+: 357,0, 355,0.

Exemplo 3: 2-amino-4-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenila)-N-ciclobutila-5,7-di- hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

em agitação (67 mg, 0,26 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada ciclobutila- mina (0,022 mL, 0,26 mmol). Di-isopropiletilamina (0,152 mL, 0,873 mmol) foi em seguida adicionada, e a mistura foi permitida agitar durante cerca de 5 15 minutos. Com a agitação continuada, o composto 2 (177 mg, 0,289 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado. A mistura foi permitida agitar durante a noite, e em seguida purificada por HPLC preparativa. Depois da liofilização das frações purificadas combinadas, o composto do título 3 foi obtido (57 mg, 0,13 mmol) como um sólido branco macio em 48% de rendimento. 1H RMN 20 (400 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 7,80 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,83 (s, 2 H), 6,46

Exemplo 4: 4-(4-cloro-2-metilfenila)-6-(propi!sulfonila)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina

ppm 3,81 - 3,90 (m, 3 H) 4,30 (s, 2 H) 4,39 (s, 2 H) 7,12 (s, 1 H) 7,16 (s, 2 H)

Br

DSC

NEt(iPr)2

DMF

RT

5 min.

3

O

Em temperatura ambiente, ao carbonato de N,N'-dissuccinimidila

(d, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 H), 4,06 (m, 1 H), 3,79m (s, 3 H), 2,07 -1,97 (m, 2 H), 1,92 - 1,79 (m, 2 H), 1,53 - 1,41 (m, 2 H). LCMS (M+H)+: 454,2,

452,2. Cl

10

15

H3C

H-N

O

Il

Cl—s—n-Pr Il O

NEt3

CH3CN

H3C-.

A preparação de 4-(4-cloro-2-metilfenila)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina 4a a partir do composto (i) e ácido 4-cloro- 2metilfenilborônico foi realizada em duas etapas de uma maneira análoga àquela descrita pelos Exemplos 1 e 2. À suspensão bruta 4a (100,7 mg, ~0,200 mmol) em acetonitrila (4,0 mL) a 0°C, foram adicionados trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol) e cloreto de 1-propanossulfonila (0,025 mL, 0,22 mmol). Depois de 30 minutos a 0°C, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo, redissolvida em diclorometano (10 mL), lavada com água (10 mL) e concen- trada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, e depois da liofilização das frações purificadas combinadas, o composto do título foi obtido (16 mg, 0,04 mmol) como um sólido branco em 22% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),

7,33 (dd, J = 8,1 e 1,7 Hz, 1 H), 6,86 (br s, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 3,22 - 3,17 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,75 - 1,63 (m, 2 H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+: 367,2.

Exemplo 5: trifluoroacetato de 6-benzila-4-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenila)- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina

Br

20

Ao composto 2 (91 mg, 0,15 mmol) em DMSO (1 mL), resfriada em banho de gelo, foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,078 mL, 0,45 mmol) seguido por brometo de benzila (0,016 mL, 0,13 mmol). A mistura 10

15

20

25

congelada foi permitida descongelar e aquecida em temperatura ambiente com agitação. Depois de cerca de 20 minutos, a solução vermelha-clara foi analisada por LCMS. Uma mistura aproximadamente 3:2 do produto mono- alquilado desejado, e o sal quaternário foi observada. A mistura foi purificada por HPLC preparativa, e depois da liofilização das frações purificadas com- binadas, o composto do título 5 foi obtido (29 mg, 0,05 mmol) como um sal de TFA sólido branco em 32% de rendimento. O sal quaternário bis-alquilado foi da mesma forma isolado como um subproduto (15 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,90 (s, 1 H), 7,58 - 7,39 (m, 5 H), 7,29 - 7,14 (m, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 4,68 - 4,25 (m, 6 H), 3,89 (s, 3 H). LCMS (M+H)+: 447,2,

445,2.

Exemplo 6: 4-(2,4-diclorofenila)-6-[(35-difluoropiridin-2-ila)carbonila]-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina

α

Cl

EDC/HOBt NMM1 DMF RT

A preparação de 4-(2,4-diclorofenila)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-2-amina 6a a partir do composto (i) e ácido 2,4- diclorofenilborônico foi realizada em duas etapas de uma maneira análoga àquela descrita pelos Exemplos 1 e 2. A uma mistura do composto 6a (54 mg, 0,1 mmol) e ácido 3,5-difluoropiridina-2-carboxílico (24 mg, 0,15 mmol) em DMF (2,0 mL) foram adicionados 4-metilmorfolina (0,1 mL, 1,0 mmol), EDC (58 mg, 0,3 mmol) e HOBt (46 mg, 0,3 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc (200 mL) e lavada com NaHC03 aquoso saturado (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e con- centrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, e depois da liofilização das frações purificadas combinadas, o composto do título 6 foi obtido (25 mg, 0,06 mmol) como um sólido branco (solvatado com 0,4 equi- valente de HOAc) em 56% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,54 (d, J = 32,08 Hz, 2 Η) 4,70 (d, J = 29,56 Hz, 2 Η) 6,98 (d, J = 16,93 Hz, 2 Η) 7,38 - 7,62 (m, 2 Η) 7,77 (dd, J = 36,38, 2,02 Hz, 1 Η) 8,02 - 8,21 (m, 1 Η) 8,57 (dd, J = 30,69, 2,15 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+: 424, 422.

Exemplo 7: 2-amino-4-(4-cloro-2-metilfenila)-N-ciclopropila-5,7-di-hidro-6H- pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

EtO

NH,

2M AJMe3 em hexano

to Iuen o 110oC ιτιίσο-onda s

7a

A preparação de 2-amino-4-(4-cloro-2-metilfenila)-5,7-di-hidro- 6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de etila 7a a partir do composto (i) e ácido 4-cloro-2-metilfenilborônico foi realizada de uma maneira análoga à- quela descrita pelo Exemplo 1. A uma solução de ciclopropanamina (0,15 10 mL, 2,2 mmols) em tolueno (2,5 mL) a 0°C, foi adicionado trimetila alumínio (2,0 M em hexano, 0,60 mL, 1,2 mmol) gota a gota, e a mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, o com- posto 7a (75,0 mg, 0,225 mmol) foi adicionado em uma porção, e a reação foi aquecida a 110°C no micro-ondas durante 30 minutos. A mistura foi em 15 seguida resfriada em temperatura ambiente, extinta com THF/água (2,5 mL/0,5 mL), e o precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi concen- trado sob vácuo e purificado por HPLC preparativa. Depois da liofilização das frações purificadas combinadas, o composto do título 7 foi obtido (55 mg, 0,16 mmol) como um sólido branco em 71% de rendimento. 1H RMN 20 (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,3 e 1,9 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,77 (br s, 2 H), 6,46 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,21 (s, 2 H), 2,55 - 2,48 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 0,56 - 0,50 (m,

2 H), 0,41 - 0,36 (m, 2 H). LCMS (M+H)+: 344,2.

Exemplo 8: cloridrato de 2-amino-4-(4-bromo-2-clorofenila)-N-isopropila-5,7- di-hidro-6H-pirroio[3,4-djpirimidina-6-carboxamida Br

B(OH)2

h^cv η )-Ν

Pd(Ph3P)4 Η3°

Qa Na2CO3

H2OtCiioxano

Ácido 4-bromo-2-clorofenilborônico foi preparado tratando-se 1- bromo-3-cloro-4-iodobenzeno (1,339 g, 4,219 mmols) em THF (20,0 mL) a - 78°C com nBuLi (2,30 mL, 4,60 mmols) gota a gota. Depois de 1 hora, trime- tilborato (1,00 mL, 8,97 mmols) foi adicionado gota a gota, e a reação foi 5 permitida aquecer em ta. A mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e NaOH a 3N (10 mL) e agitada durante 30 minutos. A mistura foi vertida em Et2O (50 mL), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi em se- guida acidificada com KH2PO4 aq. a 1N (15 mL) e ácido borônico, extraída em EtOAc. Depois do isolamento, o ácido 4-bromo-2-clorofenilborônico 10 (26,3 mg, 0,112 mmol) foi combinado com o composto 8a (43,1 mg, 0,124 mmol), e carbonato de sódio aquoso (2,0 M, 0,125 mL, 3,4 mmols) em DME (2,0 mL). O gás de nitrogênio foi borbulhado na mistura durante dez minutos para desoxigenar. Tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (12,1 mg, 0,0105 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 85°C. Depois de 4 horas, a mistura 15 reacional foi resfriada em temperatura ambiente, vertida em EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL), concentrada sob vácuo e purificada por HPLC preparativa. As frações purificadas foram combinadas e HCI a 1N (cerca de

3 eq.) foi adicionado antes da liofilização para preparar o cloridrato. O com- posto do título 8 foi obtido (15 mg, 0,11 mmol) em 30% de rendimento. 1H 20 RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,0 e 1,9 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 3,82 - 3,74 (m, 1 H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LCMS (M+H)+: 412,2, 410,2. Preparação do Composto 8a, 2-amino-4-iodo-N-isopropila-5,7-di-hidro-6H- pirrolo[3,4-c/]pirimidina-6-carboxamida Em uma solução de 4-iodo-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina 8b (520 mg, 1,0 mmol) em DMSO em temperatura ambiente, foram adicionados carbonato de sódio (256 mg, 2,4 mmols) e isocianato de isopropila (0,13 ml_, 5 1,1 mmol). Depois de 3 horas, a reação foi concluída. A solução de DMSO foi filtrada, e o filtrado purificado por HPLC preparativa. Depois da liofilização das frações purificadas combinadas, o composto do título 8a foi obtido (204 mg, 0,59 mmol) em 59% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,96 (br s, 2 H), 6,08 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 H), 10 3,78 - 3,67 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz1 6 H). LCMS (M+H)+: 348,2.

Preparação do Composto 8b, 4-iodo-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina,

TMSl 2HI

CH3CN

refluxo

8b

Em um composto de suspensão (i) (1,00 g, 4,12 mmols) em CH3CN (25,0 mL) foi adicionado iodotrimetilsilano TMSI (3,0 mL, 21,1 mmols). A mistura foi refluxada 5 horas, e em seguida resfriada em tempera- 15 tura ambiente. Metanol (5 mL) foi adicionado para extinguir o TMSI em ex- cesso, e a mistura foi concentrada sob vácuo durante cerca de 10 mL. Éter de dietílico (40 mL) foi adicionado e os precipitados resultantes foram cole- tados por filtração. Os sólidos foram em seguida agitados em EtOAc em re- fluxo (50 mL) durante alguns minutos, no ponto em que a mistura foi resfria- 20 da. Os sólidos castanho-claros (1,8 g, 3,4 mmols) foram coletados por filtra- ção para proporcionar o composto do título 8b em 83% de rendimento (as- sumindo sal de 2 Hl). 1H RMN (300 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 9,47 (br s, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 4,25 (s, 2 H). LCMS (M+H)+: 263,2.

Exemplo 9: 2-amino-4-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenila)-5,7-di-hidro-6H- pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de terc-butila

Br

Cl

Br

t-BuO

NH2

H20,dioxano

90oC

PdfPh3P)4

Na2C03

B(OH)2

t-BuO

NH2

9a

9

O composto 9a impuro (113 mg) em 1,4-dioxano (2 mL) e água

(1,2 mL) foi tratado com ácido (4-bromo-2-cloro-5-metoxifenila)borônico (385 mg, 0,32 mmol), carbonato de sódio (89 mg, 0,84 mmol) e tetra- 5 cis(trifenilfosfino)paládio(0) (50 mg, 0,04 mmol) e aquecidos sob condições similares àquelas descritas no Exemplo 1. Depois de resfriar em temperatura ambiente, água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc, e os extratos combinados foram lavados com sal- moura, secados com Na2SO4, filtrados, e os componentes voláteis removi- 10 dos sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. Depois da liofilização das frações purificadas combinadas, o composto do título 9 pro- tegido por terc-butoxicarbonila (Boc) foi obtido (33 mg, 0,07 mmol) como um sólido branco em mais do que 23% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DM-

Preparação do Composto 9a, 2-amino-4-iodo-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4- d]pirimidina-6-carboxilato de terc-butila

SO-D6) δ ppm 7,88 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,95 (s, 2 H), 4,48 - 4,42 (m, 2 H), 4,33 - 4,27 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 1,43 (d, 9H). LCMS (M+H)+: 457,2, 455,2.

TUl

8b

9a

Em uma mistura em agitação do composto 8b impuro (113 mg) em 1,4 dioxano (1 mL) e água (1 mL) foram adicionados dicarbonato de di- terc-butila (0,16 mL, 0,70 mmol) e di-isopropiletilamina (0,25 mL, 1,4 mmol). Depois de agitar durante a noite, os componentes voláteis foram reduzidos sob vácuo e EtOAC e KHSO4 saturado aquoso foram adicionados. A mistura de duas fases resultantes foi extraída duas vezes com EtOAC, e os extratos 5 combinados foram lavados com KHSO4 saturado aquoso x1, com NaHCO3 saturado aquoso x2, com salmoura x1, e secados em Na2SO4. Depois da filtração, os componentes voláteis foram removidos sob vácuo para propor- cionar o composto do título 9a como um sólido castanho (77 mg), que foi combinado com material adicional 9a (36 mg) a partir de uma reação prévia 10 e levada diretamente à próxima etapa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,44 (d, J = 4,80 Hz, 9 H) 4,25 (d, J = 13,14 Hz, 2 H) 4,42 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,06 (s, 2 H). LCMS (M+H)+: 348,2.

Exemplo 10: 2-amino-4-(4-clorofenóxi)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4- d]pirimidina-6-carboxilato de etila

,Cl

DMF, 80°C

15

Ao composto (i) (99 mg, 0,41 mmol) e p-clorofenol (52 mg, 0,41 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado carbonato de césio (266 mg, 0,82 mmol). A mistura foi aquecida a 80 0C durante 1,5 hora e permitida resfriar em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um filtro de serin- 20 ga de teflon de 0,45 μΜ, e o filtrado submetido à RPHPLC preparativa. De- pois da liofilização das frações purificadas combinadas, o composto do título foi obtido (48 mg, 0,14 mmol) como um sólido branco em 34% de rendimen- to. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,49 (d, 2 H), 7,26 (d, 2 H), 6,75 (s, 2 H), 4,50 (s, 1 H), 4,46 - 4,39 (m, 3 H), 4,17 - 4,08 (m, 2 H), 1,24 (t, 3 H). 25 LCMS (M+H)+: 335,2.

Exemplo 11: 2-amino-4-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ila)metóxi]-5,7-di-hidro- 6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de etila CHa

10

15

ο

N NH2

(i)

2,8,9-tri meti I a-2,5,8,9- ■tetraaza-1- fosfabiddo P .3.31 un de cano DMSO1RT

íj

'N NH,

11

O composto (i) (54 mg, 0,22 mmol), 3,5-dimetila-4-metóxi-2- piridinametanol (45 mg, 0,268 mmol) e 2,8,9-trimetila-2,5,8,9-tetra-aza-1- fosfabiciclo[3.3.3]undecano (58 mg, 0,27 mmol) foram agitados em DMSO (1,5 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi em segui- da purificada por HPLC preparativa, e depois da liofilização das frações puri- ficadas combinadas, o composto do título 11 foi obtido (37 mg, 0,10 mmol) como um sólido branco em 44% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO- D6) (configuradores) δ ppm 8,20 (s, 1 H), 6,72 (br s, 2 H), 5,39 (s, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 4,36 - 4,29 (m, 4 H), 4,11 - 4,03 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,22 (s, 6 H), 1,23 - 1,17 (m, 3 H). LCMS (M+H)+: 374,2.

Exemplo 12: 2-amino-4-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ila)-5,7-di-hidro-6H- pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de etila

HN

EtO

DMSO

O composto (i) (74,8 mg, 0,308 mmol) e isoindolina (105 mg, 0,881 mmol) em DMSO (1 mL) foram agitados e aquecidos a 80°C durante minutos. Depois de resfriar, a mistura foi vertida em água e extraída em CH2CI2. Depois da evaporação dos componentes voláteis, o resíduo foi dis- solvido em DMSO e submetido à RPHPLC preparativa. Depois da liofilização das frações purificadas combinadas, o composto do título 12 foi obtido (68 mg, 0,19 mmol) em 62% de rendimento.

1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) (configuradores) δ ppm 7,42 - 7,39 (m, 2 H),

7,32 - 7,29 (m, 2 H), 6,13 (br s, 2 H), 4,96 - 4,87 (br m, 4 H), 4,28 - 4,23 (m, 2 H), 4,16 - 4,10 (m, 2 H), 3,31 (br s, parcialmente obscurecido por pico de H20, 2 H), 1,28 -1,21 (m, 3 H). LCMS (M+H)+: 326,2.

Exemplo 13: 2-amino-4-(4-bromo-2-cloro-5-hidroxifenila)-5,7-di-hidro-6H- pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de etila

Br

EtO

BBr3

CH2Q2

EtO

Em uma suspensão em agitação do composto 1 (428 mg, 1,0 10 mmol) em CH2CI2 (10 mL) a 0 °C, foi adicionado BBr3 (0,5 mL, 5,0 mmols). A mistura foi agitada durante a noite e permitida aquecer em temperatura am- biente, ao que gelo e água (10 mL) foram adicionados, e os precipitados re- sultantes foram coletados por filtração. Depois de lavar com água e CH2CI2, o sólido foi secado sob vácuo para produzir o composto do título 13 (375 mg, 15 0,91 mmol) como um sólido amarelo em 91% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) (configuradores) δ ppm 1,09 - 1,28 (m, 3 H) 3,99 - 4,16 (m, 2 H) 4,33 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 4,47 (d, J = 11,12 Hz, 2 H) 6,93 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 10,89 (s, 1 H). LCMS (M+H)+: 417,0, 415,0.

Exemplo 14: 2-amino-4-[4-bromo-2-cloro-5-(2-cloroetóxi)fenila]-5,7-di-hidro- 6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de etila

Br

K2CO3

DMF

,Cl

EtO Em uma mistura em agitação do composto 13(360 mg, 0,87

mmol) e carbonato de potássio (361 mg, 2,61 mmols) em DMF anidro (4 mL) foi adicionado 1-bromo-3-cloropropano (0,15 mL, 1,74 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C durante 12 horas, ao que a mistura foi resfriada e filtrada 5 para remover sólidos suspensos, e os sólidos foram bem lavados com EtO- Ac. As lavagens e filtrado foram combinados e EtOAc adicional (200 mL) foi adicionado. A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs aquoso saturado (50 mL), e salmoura (50 mL), e em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo amarelo foi tratado com 10 CH2CI2 (30 mL), e os sólidos resultantes foram coletados por filtração. De- pois de lavar com CH2CI2 e hexano, os sólidos foram secados sob vácuo, para produzir o composto do título 14 (240 mg, 0,5 mmol) como um sólido branco em 58% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,11 -

H). LCMS (M+H)+: 477,0, 475,0.

Exemplo 15: 2-amino-4-{4-bromo-2-cloro-5-[2-(dimetilamino)etóxi]fenila}-N- isopropila-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6 carboxamida

0,55 mmol), e Kl (61 mg, 0,37 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionada uma solução dimetilamina a 2M em THF (0,3 mL, 0,55 mmol). Depois de agitar a 70°C durante 12 horas, a mistura foi resfriada e filtrada para remover sólidos suspensos. Os sólidos foram lavados com EtOAc. As lavagens e o filtrado foram combinados, e EtOAc adicional (200 mL) foi adicionado. A camada 25 orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL), e salmoura (50 mL), e em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada

1,27 (m, 3 H) 3,90 - 4,00 (m, 2 H) 4,08 (dd, J = 14,53, 7,20 Hz, 2 H) 4,29 - 4,40 (m, 4 H) 4,48 (d, J = 10,61 Hz, 2 H) 6,95 (s, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,88 (s, 1

Br

15a

À mistura do composto 15a (90 mg, 0,18 mmol), K2CO3 (76 mg, sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa e depois da liofili- zação das frações purificadas combinadas, o composto do título 15 foi obtido (16 mg, 0,03 mmol) como um sólido amarelo em 17% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (t, J = 7,07 Hz, 6 H) 2,22 (s, 6 H) 5 2,65 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 3,78 (dd, J = 13,89, 6,82 Hz, 1 H) 4,14 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 4,25 (s, 2 H) 4,42 (s, 2 H) 6,08 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,88 (s, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,85 (s, 1 H). LCMS (M+H)+: 501,2, 499,2.

Preparação do composto 15a, 2-amino-4-[4-bromo-2-cloro-5-(2- cloroetóxi)fenila]-N-isopropila-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6- carboxamida

14 15b

O composto 14 foi desprotegido de uma maneira similar àquela descrita pelo Exemplo 2. A preparação extrativa a partir de EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado produziu o composto 15b, 4-[4-bromo-2-cloro-5-(2- cloroetóxi)fenila]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina, (191 mg, 15 0,473 mmol), que foi dissolvido em DMF (2,0 mL) e tratado seqüencialmente com di-isopropiletilamina (0,4 mL, 2,36 mmols) e isocianato de isopropila (40 mg, 0,473 mmol) em temperatura ambiente. Depois de 3 horas, metanol foi adicionado, e a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. As camadas 20 orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel eluindo com metanol a 10% em CH2CI2. As frações mais puras foram combinadas, e os componentes volá- teis removidos sob vácuo para produzir o composto do título 15a (180 mg, 0,37 mmol) como uma espuma marrom em 78% de rendimento. 1H RMN 25 (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 1,04 - 1,11 (m, 6 H) 3,81 (s, 1 H) 3,92 - 4,04 (m, 2 H) 4,28 (s, 2 H) 4,39 (d, J = 10,11 Hz, 2 H) 4,44 (s, 2 H) 6,09 (d, J = 8,08 Hz, 1 Η) 6,91 (s, 2 Η) 7,24 (s, 1 Η) 7,91 (s, 1 Η). LCMS (Μ+Η)+: 488,0, 490,0. Exemplo 17: 6-[(4-clorofenila)acetila]-4-(4-flúor-2-metoxifenila)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina

F F

O composto 17a (32 mg, 0,19 mmol) foi acoplado ao ácido (4- 5 clorofenila)acético (32 mg, 0,19 mmol), usando EDC (40 mg, 0,21 mmol) e NEt(iPr)2 (0,051 mL, 0,29 mmol) em DMF (0,5 mL) e CH2CI2 (0,5 mL) de uma maneira similar àquela descrita pelo Exemplo 6. A purificação em sílica-gel (elu- indo com MeOH a 10% em CH2CI2) produziu, depois do isolamento, o compos- to do título 17 (48 mg, 0,11 mmol) em 59% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, 10 DMSO-D6) (configuradores) δ ppm 7,41 - 6,82 (m, 7H), 6,58 - 6,47 (m, 2 H),

4,17 (s, 2 H), 3,85 - 3,55 (m, 7H), 2,71 (br s, 2 H). LCMS (M+H)+: 429,2, 427,2. Preparação do composto 17a, 4-(4-flúor-2-metoxifenila)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina

17b 17a

O composto 17b (971 mg, 2,66 mmols) em metanol foi tratado 15 com formiato de amônio (1,9 g, 29,4 mmols) e 10% de paládio em carbono (490 mg). Depois de agitar durante vários dias, o paládio em carbono foi re- movido através de duas filtrações sucessivas - primeiro através de papel de filtro, e em seguida através de um filtro de seringa de teflon de 0,45 mícron. O filtrado foi reduzido sob vácuo, e uma pequena quantidade de água foi 20 adicionada. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, para proporcionar o composto do título 17a (438 mg, 1,6 mmol) em 60% de ren- dimento depois de secar sob vácuo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) (configu- radores) δ ppm 8,26 (s, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 6,41 (s, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,53 - 3,39 (m, 2 H, parcialmente obscurecido), 3,12 - 3,02 (m, 2 H), 2,71 - 2,62 (m, 2 H). LCMS (M+H)+: 275,0.

Preparação do composto 17b, 6-benzila-4-(4-flúor-2-metoxifenila)-5,6,7,8-

tetra-hidropirido[4,3-d]píiümidin-2-amina

F

Pd(dba)2 1M Na2CO3ZH2O 1,4 bis (dife niIfosf ino) butano EtOH. toluene, refluxo

Argônio foi borbulhado através de uma mistura do composto 16a (286 mg, 1,04 mmol), ácido 4-flúor-2-metoxifenila)borônico (194 mg, 1,14 mmol), Na2CO3 a 1M aquoso (1 mL) em tolueno (2 mL) e etanol (0,5 mL). Pd(dba)2 (30 mg, 0,052 rmmol) e 1,4 bis (difenilfosfino)butano (44 mg, 0,104 mmol) foram adicionados;, e argônio adicional foi borbulhado através da mis- tura, que foi em seguida nefluxada durante aproximadamente 19 horas. De- pois de resfriar em temperatura ambiente, água foi adicionada, e o produto bruto foi extraído em EOAc, lavado com salmoura, secado em Na2SO4 e filtrado. Os componentes voláteis foram removidos sob vácuo, e o resíduo foi purificado em sílica eluindlo com EtOAc seguido por acetona. As frações mais puras foram combinadas e reduzidas até a secura, ao que os sólidos foram dissolvidos em THF e filtrados através de um filtro de seringa de teflon de 0,45 mícron. Novamente, os componentes voláteis foram removidos sob vácuo, para proporcionar o composto do título 17b (228 mg, 0,62 mmol) em 60% de rendimento. 1H RMIN (400 MHz, DMSO-D6) (configuradores) δ ppm

7,32 - 7,20 (m, 5 H), 7,15 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,80 9m, 1 H), 6,37 (s, 2 H), 3,63 - 3,42 (m, 5 H, (contém 3,63 (s, 3 H)), 3,31 - 2,92 (m, 2 H), 2,74 - 2,59 (m, 4H (contém 2,66 (s, 2 H)). LCMS (M+H)+: 365,0. Exemplo 18: 2-amino-N-ciclobutila-4-[2,4-dicloro-6-(4,4,4-

trifluorobutóxi)fenila]-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

Cl

CS2C03 DMSO 65 0C

Uma solução do composto 18a 1 (91 mg, 0,231 mmol) em DM- SO (1,5 mL) foi tratada com CS2CO3 (174 mg, 0,533 mmol) e 1-iodo-4,4,4- trifluorobutano (89,2 mg, 0,375 mmol) e aquecida a 65°C. Depois de 30 mi- nutos, a mistura reacional foi filtrada, e a solução de DMSO foi submetida à HPLC preparativa. As frações purificadas foram combinadas e liofilizadas. O pó branco resultante foi em seguida dissolvido em uma solução de CH3CN, (2 mL), HCI a 1N (0,45 mL) e água (5 mL). Depois da liofilização, o composto 18 (46 mg, 0,085 mmol) foi obtido como um pó branco em 37% de rendimen- to. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 7,32 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,40 - 4,30 (m, 2 H), 4,11 - 4,02 (m, H), 2,12 - 1,99 (m, 4 H), 1,91 - 1,81 (m, 2 H), 1,74 - 1,67 (m, 2 H), 1,52 - 1,43 (m, 2 H). LCMS (M+H)+: 504,0, 506,0. Análise Calculada para C2IH22N5CI2O2F3 · 0,7 HCI · 0,6 H20: C, 46,65; H, 4,46; N12,95; Cl, 17,70. Encontrado: C, 46,75; H, 4,26; N, 12,69; Cl, 17,43.

Preparação do Composto 18a, 2-amino-N-ciclobutila-4-(2,4-dicloro-6- hidroxifenila)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

Cl

Pd(Ph3P)4 2M Na2CO3/H2O 18b DME

85°C Nitrogênio foi borbulhado através de uma solução do composto

18b (1350 mg, 3,75 mmols), composto 18c ( 775 mg, 3,75 mmols) e carbo- nato de sódio a 2,0 M aquoso (0,60 mL, 1,20 mmol) em 1,4-dioxano (7,0 mL) durante 15 minutos. A isto foi adicionado tetra- 5 cis(trifenilfosfino)paládio(0) (431 mg, 0,373 mmol), e a mistura foi aquecida a 85°C. Depois de 5 horas, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e EtOAc (20 mL) e água (20 mL) foram adicionados. A camada aquosa foi ex- traída com EtOAc, e a camada de EtOAc foi descartada. O pH da solução aquosa foi ajustado em cerca de 5 com KH2POaa 1N, e em seguida extraída 10 com uma mistura de EtOAc e iPrOH. Os componentes voláteis foram remo- vidos sob vácuo para produzir o composto 18a (869 mg, 2,2 mmols) em 59% de rendimento, que foi levado sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10,64 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 1,7

(m, 2 H). LCMS (M+H)+: 394,2 e 396,2

Preparação do Composto 18b: 2-amino-N-ciclobutila-4-iodo-5,7-di-hidro-6H- pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

em THF (100 mL) a 0 0C foi adicionada uma solução de ciclobutilamina (1,00 g, 14,1 mmols) em THF (9,0 mL) gota a gota durante 10 minutos. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Os componentes voláteis foram removidos sob vácuo, e o óleo resultante foi purificado em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-10% de MeOH em 25 CH2CI2. As frações mais puras foram combinadas, e os componentes volá- teis removidos sob vácuo para produzir o composto 18ba, N-ciclobutila-1H- imidazol-1-carboxamida, (2,2 g, 13,4 mmols) como óleo claro. O composto

Hz, 1 H), 6,79 (br, 2 H), 6,52(d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,40 (br s, 2 H), 4,15 (br s, 2 H), 4,08 - 3,99 (m, 1 H), 2,15 - 2,03 (m, 2 H), 1,97 - 1,86 (m, 2 H), 1,60 - 1,47

THF

0°C

CDI

DMSO 45 0C

18ba

18b

Em uma solução de 1,1-carbonildi-imidazol (3,54 g, 21,8 mmols) 18ba (1,39 g, 8,41 mmols) e o composto 8b (3,79 g, 7,32 mmols) foram em seguida dissolvidos em DMSO (20 mL) e Cs2CO3 (4,92 g, 15,1 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, e em seguida aquecida a 45 0C durante 4 horas, ao que a mistura foi resfriada 5 em temperatura ambiente, e água (150 mL) foi adicionada. A suspensão a- quosa foi extraída com uma mistura de EtOAc e EtOH (200 mL), e os com- ponentes voláteis foram removidos sob vácuo para produzir para o composto do título 18b (2 g, 5,6 mmols) em 66% de rendimento, que foi levado sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,02 (br s, 2 H), 6,60 10 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,41 (br s, 2 H), 4,26 (br s, 2 H), 4,19 - 4,07 (m, 1 H),

2,18 - 2,07 (m, 2 H), 2,04 - 1,91 (m, 2 H), 1,64 - 1,50 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ 360,2.

Preparação do Composto 18c, ácido 2,4-dicloro-6-hidroxifenilborônico,

Cl

pinacolborano

NEt3

PdOOacetato

2-(diciclo-hexilfosfino) bifenila

CiiQxanOi1SOcC ( 1 18c

18ca

Uma solução do composto 18d (4,33 g, 12,5 mmols), pinacolbo- rano (3,80 mL, 26,2 mmols) e trietilamina (5,2 mL, 37 mmols) em 1,4- dioxano (80 mL) foi purgada com N2 durante 15 minutos. Acetato de paládio (II) (142 mg, 0,632 mmols) e 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila (439 mg, 1,25 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 80 0C durante 1,5 hora. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi vertida em EtOAc (200 mL), e lavada com NH4CI aquoso saturado (100 mL) e água (200 mL). Depois da concentração sob vácuo, o resíduo foi purificado em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 10-70% de CH2CI2 em hexano. As frações mais puras foram combinadas, e os componentes voláteis removidos sob vácuo, para produzir o composto 18ca, éster de pinacol de ácido 2,4- dicloro-6-(etoximetóxi)fenilborônico, (1,55 g, 4,47 mmols), que foi em segui- da dissolvido em diclorometano (50,0 mL) e resfriado a 0 0C. Uma solução de tribrometo de boro a 1,0 M em CH2CI2 (10,0 mL, 10,0 mmols) foi adicio- nada durante 5 minutos lentamente. Depois de 15 minutos, a mistura foi ver- tida em água gelada. A mistura bifásica foi agitada vigorosamente, e o pH da fase aquosa foi ajustado em cerca de 10 com NaOH a 3N. As camadas fo- ram separadas, e a fase de diclorometano descartada. O pH da fase aquosa 5 foi em seguida ajustado em cerca de 3 com HCI a 1N e extraída com uma mistura de EtOAc e iPrOH. A camada orgânica foi em seguida concentrada para produzir o composto do título 18c (778 mg, 3,8 mmols) como um pó castanho, que foi levado sem outra purificação.

Preparação do Composto 18d, 1,5-dicloro-3-(etoximetóxi)-2-iodobenzeno

Cl

I

18d

18da

Em uma solução de 3,5-diclorofenol (5,98 g, 36,7 mmols) em

tolueno (200 mL) a O0C foi adicionado NaH (60% em óleo, 4,50 g, 117 mmols) em porções. A mistura reacional foi em seguida permitida aquecer em temperatura ambiente e agitar durante 20 minutos. A suspensão foi em seguida resfriada novamente a O0C, e iodo (7,91 g, 31,2 mmols) foi adicio- 15 nado lentamente. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. HCI a 1N aquoso (200 mL) foi adicionado, e a mis- tura foi extraída duas vezes com Et2O (300 mL total). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo, e o resíduo foi purificado em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-30% de CH2CI2 em hexano. As 20 frações mais puras foram combinadas, e os componentes voláteis removidos sob vácuo, para produzir 3,5-dicloro-2-iodofenol, composto 18da, (6,53 g, 22,7 mmols) em 62% de rendimento. O composto 18da (3,726 g, 12,90 mmols) em DMF (50 mL) foi em seguida tratado com Cs2CO3 (3,45 g, 10,6 mmols) e éter clorometiletílico (1,50 mL, 16,2 mmols). Depois de 3 ho- 25 ras em temperatura ambiente, Et2O (150 mL) foi adicionado, e a camada orgânica foi lavada com água (3 x 100 mL). A camada orgânica foi concen- trada sob vácuo, e o resíduo foi purificado em sílica-gel eluindo com um gra- diente de 0-40% de CH2CI2 em hexano. As frações mais puras foram combi- nadas, e os componentes voláteis removidos sob vácuo para produzir o composto do título 18d (4,3 g, 12,5 mmols) como um óleo claro. Pureza es- timada (por RMN) foi 86%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,00 (d, J = 1,6 5 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 3,71 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,39 (s, 12H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).

Os compostos dos Exemplos 20-98 foram preparados seguindo os métodos dos Exemplos 1-18, como mostrado na Tabela 1 seguinte.

Tabela 1

N0 Estrutura Nome Mé¬ 1HRMN MS do todo Ex. Sinté¬ tico F 6-(3,4- E- (400 MHz, DM- 449,2, ch3\ didoro- xem- SO-D6) (configu¬ 447,2 jocAx benzoila)- plo radores) δ ppm H2N Nv ^ Cl 4-(4-flúor- 17 7,80 - 7,57 (m, 2 2- H), 7,46 (m, 1 H), metoxrfeni- 7,27 (m, 1 H), 7,11 la)-5,6,7,8- (m, 1 H), 6,89 (m, tetra- 1 H), 6,59 (s, 2 H), hidropiri- 4,29 br s, 2 H), do[4,3- 3,82, br s, 3 H), d]pirimidin- 3,64 - 3,37 (m, 2 2-amina H), 2,85 - 2,73 (m, 2 H). 22 F 4-<4-flúor- E- (400 MHz, DM- 355,2 H3C\ ^ 2- xem- SO-D6) (configu- ο ο metoxifeni- plo radores) δ ppm A^Xj la)-6-pent- 17 7,22 (m, 1 H), 7,08 H2N N 4-inoila- (m, 1 H), 6,90 (m, 5,6,7,8- 1 H), 6,52 (m, 2 tetra- H), 4,15 (br s, 2 hidropiri- H), 3,86 - 3,67 (m, do[4,3- 5 H, contém 3,78 d]pirimidin- (s)), 2,84 - 2,49 2-amina (m, 5 H, parcial¬ mente obscured- do), 2,45 - 2,27 (m, 2 H). 23 I O 2-amino-4- E- (400 MHz, DM- 412,8, 1I1 Js. (2-bromo- xem- SO-D6) δ ppm 414,8 A JLyN °^'CH3 4- plo 7,91 (s, 1 H), 7,56 Η,Ν^Ν^7 dorofenó- 10 (m, 1 H), 7,43 (m, xi)-5,7-di- 1 H), 6,82 (br s, 2 hidrc>-6H- H), 4,55 (s, 1 H), pirrdo[34- 4,52 - 4,42 (m, 3 d]pirimidin H), 4,19-4,09 (m, 3-6- 2 H), 1,24 (t, 3 H). carboxilato de etila 24 Br 2-amino4- E- (400 MHz, DM- 412,8, 0 (4-bromo xem- SO-D6) δ ppm 414,8 1 O 2- plo 7,92 (s, 1 H), 7,66 I^Ο- 'CH3 dorofenó- 10 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 xi)-5,7-di- H), 6,82 (br s, 2 hidro€H- H), 4,54 (s, 1 H), pirrdo[34- 4,50 (s, 1 H), 4,44 d]pirimidin (d, 2 H), 4,18 - 3-6- 4,09 (m, 2 H), 1,25 carboxilato (t, 3 H). de etila H3C doridrato E- (400 MHz, DM- 363,2 V /α de 2- xem- SO-D6) δ ppm \===ΐ/^'εΗ3 amino-4- plo 7,09 (s, 2 H), 4,50 0 (4-doro- 10 (s, 1 H), 4,46 - 1 O 35- 4,42 (m, 3 H), 4,17 ν\λ Ji dimetilfe- - 4,10 (m, CH2, ii ^L^yN^^0'''' ch3 nóxi)-5,7- parcialmente H2N di-hidro- obscurecido), 2,35 6H- (s, 6 H), 1,25 (t, 3 pirrolo[34- H). d]pirimidin 3-6- carboxilato de etila 26 H3C H3C 2-amino4- E- (400 MHz1 DM- 391,2 9 \ (345- xem- SO-D6) δ ppm V /° trimetoxi- plo 6,59 (s, 2 H), 4,49 /CH3 fenóxi)-5,7- 10 - 4,40 (m, 4 H), 0 di-hidro- 4,17 - 4,09 (m, 2 1 O 6H- H, parcialmente ν^ΥΛ I pirrdo[34- obscurecido), 3,78 d]pirimidin (s, 6 H), 3,67 (s, 3 a-6- H), 1,28-1,21 (m, carboxilato 3 H). de etila 27 0 2-amino4- E- (400 MHz, DM- 365,0 I O (4-doro-2- xem- SO-D6) δ ppm n^v-\ JL metoxife- plo 7,30 - 7,18 (m, 2 Jl ^ ^yN^^0-^~^CH3 nóxi)-5,7- 10 H), 7,05 (m, 1 H), Η2Ν^Ν^^ di-hidro- 6,71 (s, 2 H), 4,49 6H- (9s, 1 H), 4,43 - pirrolo[3,4- 4,38 (m, 3 H), 4,17 d]pirimidin - 4,08 (m, 2 H), a-6- 3,77 (s, 3 H), 1,23 carboxilato (t,3H). de etila 29

H3C

H7N N

4-(4-doro

2-

metilfeni-

la)-6-

(piperidin-

1-

ilcarboni-

la)-6,7-di-

hidro-5H-

pirrolo[3,4-

d]pirimidin-

2-amina

E-

xem-

plo7

(300 MHz1 DM- SO-D6) δ ppm 7,42 (br s, 1 H), 7,35 - 7,33 (m, 2 H), 6,75 (br s, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 3,18 - 3,15 (m, 4 H), 2,24 (s, 3 H), 1,56 -1,39 (m, 6H).

372,2

30

2-amino-4- (4-doro-2- metitfeni- la)-N-[3- (dimetilami no)propila]- 5,7-di- hidro-6H- pirrolo[3,4- d]pirimidin

3-6-

carboxa-

mida

E-

xem-

plo7

(300 MHz, DM- SO-D6) δ ppm 7,43 (br s, 1 H), 7,35 - 7,32 (m, 2 H), 6,77 (br s, 2 H), 6,44 (t, J = 5,5 Hz11 H), 4,40 (s, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 3,07 - 3,00 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,18 (t, J = 7,1 Hz1 2 H), 2,09 (s, 6 H), 1,57 - 1,48 (m, 2

m_

389,2 31 Cl 2-aminc>4- E- (300 MHz, DM- 395,2 H2N N (4-cloro-2- xem- SO-D6) δ ppm metilfeni- plo7 8.48 - 8,44 (m, 1 la)-N- H), 7,72 (dt, J = (piridin-2- 7,7 e 1,9 Hz. 1 H), ilmetila)- 7,43 (br s, 1 H), 5,7-dl· 7,36 - 7,33 (m, 2 hidro-6H- H), 7,31 (d, J = 7,9 pirrdo[3,4- Hz1 1 H), 7,25 - d]pirimidin 7,18 (m, 1 H), 7,07 a-6- (t J = 5,9 Hz, 1 H), carboxa- 6,79 (br s, 2 H), mida 4.48 (s, 2 H), 4,36 - 4,31 (m, 4 H), 2,24 (s, 3 H). 32 Cl 2-amino4- E- (300 MHz, DM- 412,2 β (4-doro2- xem- SO-D6) δ ppm ,λΛ)νΛ^- metilfeni- plo7 7,42 (br s, 1 H), CH3 la)-N-[(15- 7,34 - 7,32 (m, 2 dimetila- H), 6,77 (br s, 2 1 H-pirazol- H), 6,73 (t J = 5,8 3- Hz, 1 H), 5,88 (s, 1 ila)metila]- H), 4,42 (s, 2 H), 5,7-di- 4,26 (s, 2 H), 4,08 hidro-6H- (d, J = 5,7 Hz, 2 pirrdo[3,4- H), 3,62 (s, 3 H), d]pirimidin 2,23 (s, 3 H), 2,17 a-6- (s, 3 H). carboxa- mida 33 Cl 2-amin<>4- E- (300 MHz, DM- 412,2 (4-doro-2- xem- SO-D6) δ ppm metilfeni- plo7 7,42 (br s, 1 H), la)-N-(4- 7,34 - 7,27 (m, 4 fluoroben- H), 7,14 - 7,06 (m, zila)-5,7-di- 2 H), 6,99 (t, J = hidro-6H- 5,8 Hz, 1 H), 6,78 pirrdo[3,4- (br s, 2 H), 4,45 (s, d]pirimidin 2 H), 4,30 (s, 2 H), a-6- 4,22 (d, J = 5,7 carboxa- Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 mida H). 34 Cl MA-doro- E- (300 MHz, DM- 317,2 H3C^N^ 2- xem- SO-D6) δ ppm JL 0 metilfeni- plo6 7,43 (br s, 1 H), jTry^ la)-6- 7,35 - 7,32 (m, 2 H2N propionila- H), 6,79 (br s, 2 6,7-d'i- H), 4,67 (s, 1 H), hidro-5H- 4,52 (s, 1 H), 4,45 ρίιτοΙοΡ,Φ (s, 1 H), 4,29 (s, 1 d]pirimidin- H), 2,36 - 2,23 (m, 2-amina 5 H), 1,03 - 0,95 (m, 3 H). 35

HoC

H2N N

4-(4-doro-

2-

metilfeni-

la)-6-etila-

6,7-di-

hidroõH-

piirolo[3,4-

d]pirimidin-

2-amina

E-

xem-

plo5

(300 MHz, DM- SO-D6) δ ppm 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,3 e 2,1 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz1 1 H), 6,58 (br s, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 2,65 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3 H)._

289,2

36

4-(4-doro-

2-

metiifeni-

la}-6-

(piridin-2-

ilcarboni-

la)-6,7-di-

hidro-5H-

pirrolo[3,4-

d]pirimidin-

2-amina

E-

xem-

plo6

(300 MHz1 DM- SO-D6) (configu- radores) δ ppm 8,68 (d, J = 4,3 Hz5 0,5H), 8,57 (d, J = 4,3 Hz, 0,5H), 8,01 - 7,91 (m, 1 H), 7,88 - 7,78 (m, 1 H), 7,58 - 7,37 (m, 3 H), 7,29 (s, 1 H), 6,82 (br s, 1 H), 6,79 (br s, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 2,27 (s, 1,5H), 2,22 (s, 1,5H).

366,2 37 Cl 4-(4-cloro- E- (300 M Hz1 DM- 346,2 A 2- xem- SO-D6) (configu¬ Η3σΥ^ metitfeni- plo6 radores) δ ppm O CH3 la)-6- 7,43 (m,1H), 7,35 xxy^N^ [(dimetila- - 7,32 (m, 2 H), η2ν ν^^''"'^ mi- 6,80 e 6,78 (2 no)acetila]- sobrepondo br s, 6,7-di- 2 H), 4,75 (s, 1 H), hidro-5H- 4,58 (s, 1 H), 4,46 pirrolo[3,4- (s, 1 H), 4,32 (s, 1 d]pirimidin- H), 3,12 (s, 1 H), 2-amina 3,08 (s, 1 H), 2,25 (s, 1,5H), 2,24 (s, 1,5η), 2,23 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H). 38 Cl 2-amino-4- E- (300 MHz, DM- 346,2 I O (4-doro2- xem- SO-D6) δ ppm Ji metitfeni- plo7 7,42 (s, 1 H), 7,35 Jj I n^Vn^ch3 la)-N-etila- - 7,32 (m, 2 H), H2N N-metila- 6,73 (br s, 2 H), 5,7-d'i- 4,51 (s, 2 H), 4,38 hjdro-6H- (s, 2 H), 3,15 (q, J pirrolo[3,4- = 7,0 Hz, 2 H), d]pirimidin 2,76 (s, 3 H), 2,25 a-6- (s, 3 H), 1,05 (t, J carboxa- = 7,0 Hz, 3 H). mida 39

H2N N

2-amino4- (2,4-

didorofeni-

la)-5,7-di-

hidro-6H-

pirrdo[3,4-

d]pirimidin

3-6-

carboxilato de etila

E-

xem- plo 1

(300 MHz, DM- SO-D6) (configu- radores) δ ppm 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,3 e 1,9 Hz11 H), 7,48 (d, J =8,3 Hz, 1 H), 6,92 (br s, 2 H), 4,49 (s, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,13 - 4,03 (m,2H), 1,24 -1,15(m,3H).

355,2,

353,2

40

4-(4-doro-

2-

metilfeni-

la)-6-

(pirrolidin-

1-

ilcarbonl·

la)-6,7-di-

hidro-5H-

pirrdo[3,4-

d]pirimidin-

2-amina

E-

xem-

plo7

(300 M Hz, DM- SO-D6) δ ppm 7,42 (s, 1 H), 7,35 - 7,32 (m, 2 H),

6.73 (br s, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 3,32 - 3,27 (m, 4 H), 2,24 (s, 3 H), 1,79 -

1.73 (m, 4 H).

358,2 41 Cl 2-amino4- E- (300 MHz1 DM- 388,2 ΐΓ^ι (4-cloro-2- xem- SO-D6) δ ppm Λ Χ/Λ««-γ\ metilfeni- plo7 7,43 (br s, 1 H), H2N N I y la)-N- 7,35 - 7,32 (m, 2 (tetra- H), 6,75 (br s, 2 hidrofura- H), 6,41 (t, J = 5,8 no-2- Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 Hmetila)- H), 4,26 (s, 2 H), 5,7-di- 3.87 - 3,80 (m, 1 hidro6H- H), 3,76 - 3,69 (m, pirrolo[3,4- 1 H), 3,62 - 3,54 djpirimidin (m, 1 H), 3,07 (dt, a-6- J = 5,8 e 2,3 Hz12 carboxa- H), 2,23 (s, 3 H), mida 1.88 - 1,72 (m, 3 H), 1,58-1,50 (m, 1 H). 42 Cl 2-amino-4- E- (300 MHz, DM- 358,2 H3CT^p (4-doro-2- xem- SO-D6) δ ppm XXyKrO metilfeni- plo7 7,43 (br s, 1 H), H2N N la>N- 7,35 - 7,32 (m, 2 ciclobutila- H), 6,75 (br s, 2 5,7-dh H), 6,50 (d, J = 8,1 hidro-6H- Hz, 1 H), 4,40 (s, 2 pirrolo[3,4- H), 4,24 (s, 2 H), d]pirimidin 4,18 - 4,08 (m, 1 a-6- H), 2,22 (s, 3 H), carboxa- 2,14 - 2,03 (m, 2 mida H), 1,96-1,89 (m, 2 H), 1,59 - 1,50 (m, 2 H). 43 Cl 2-amino- E- (300 MHz, DM- 364,2, X N- xem- SO-D6) δ ppm 366,2 H2N N ddopropi- plo7 7,79 (d, J = 1,9 la-4-(24- Hz, 1 H), 7,55 (dd, didorofenl· J = 8,3 e 2,0 Hz, 1 la)-5,7-di- H), 7,47 (d, J = 8,3 hidro-6H- Hz, 1 H), 6,87 (br pirrolo[3,4- s, 2 H), 6,46 (d, J d]pirimidin = 2,6 Hz, 1 H), a-6- 4,40 (s, 2 H), 4,22 carboxa- (s, 2 H), 0,57 - mida 0,50 (m, 2 H), 0,41 - 0,36 (m, 2 H). 44 Cl 2-amino-4- E- (300 MHz1 DM- 346,2 H2N N (4-doro2- xem- SO-D6) δ ppm metilfeni- plo7 7,43 (br s, 1 H), la)-N- 7.34 - 7,32 (m, 2 propila-5,7- H), 6,77 (br s, 2 di-hidro- H), 6,36 (t, J = 6,4 6H- Hz, 1 H), 4,40 (s, 2 pinrolo[3,4- H), 4,24 (s, 2 H), d]pirimidin 2,98 (m, 2 H), 2,23 a-6- (s, 3 H), 1,47 - caitxDxa- 1.34 (m, 2 H), 0,82 mida (t, J = 7,4 Hz, 3 H). 45 Cl 2-amino- E- (300 MHz, DM- 360,2 I ο N-butila-4- xem- SO-D6) δ ppm Jl (4-doro-2- plo7 7,42 (br s, 1 H), Η,Ν^Ν^7 NH^^CH3 metilfeni- 7,34 - 7,32 (m, 2 la)-5,7-di- H), 6,77 (br s, 2 hidro-6H- H), 6,32 (t, J = 5,5 pirrolo[3,4- Hz, 1 H), 4,39 (s, 2 d]pirimidin H), 4,23 (s, 2 H), a-6- 3,01 (m, 2 H), 2,22 caiiDoxa- (s, 3 H), 1,45 - mida 1,36 (m,2H), 1,33 - 1,24 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz1 3 H) 46 (Ο- 2-amino-4- E- (300 MHz, DM- 342,2 N (6-fiúor- xem- SO-D6) δ ppm 1 ο 1H-indol-1- plo 8,50 - 8,44 (m, 1 Jl ila)-5,7-di- 12 H), 7,70 - 7,63 (m, JL J^/N ο/~Ch3 hidro-6H- 2 H), 7,14 - 7,07 piirolo[3,4- (m, 3 H), 6,84 (d, J d]pirimidin = 3,6 Hz1 1 H), 3-6- 4,82 (s, 1 H), 4,79 carboxilato (s, 1 H), 4,47 (s, 1 de etila H), 4,44 (s, 1 H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 47 0 2-amino-4- E- (300 MHz1 DM- 316,2 / (piridin-2- xem- SO-D6) (configu¬ ο ilmetóxi)- plo radores) δ ppm 1 O 5,7-dh 11 8,56 (m, 1 H), 7,82 Jl hidro-6H- (dt, J = 7,7 e 1,7 JL JLvn ° pirrolo[3,4- Hz, 1 H), 7,47 (d, J η2ν"^^ν d]pirimidin = 7,9 Hz, 1 H), a-6- 7,36 - 7,32 (m, 1 carboxilato H), 6,72 (br s, 2 de etila H), 5,46 (s, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 4,46 - 4,34 (m, 4 H), 4,14 - 4,05 (m, 2 H), 1,25-1,18 (m, 3 H). 48 Cl 2-amino-4- E- (300 MHz, DM- 379,2 όν* [(4-cloro-2- xem- SO-D6) (configu¬ 0 metoxi- plo radores) δ ppm aX>J^h, benzi- 11 7,41 (d, J = 8,1 H2N N la)óxí]-5,7- Hz, 1 H), 7,13 (d, J di-hidro- =2,0 Hz, 1 H), 6H- 7,03 (dd, J = 8,1 e pirrolo[3,4- 1,8 Hz, 1 H), 6,73 djpirimidin (br s, 2 H), 5,32 (s, a-6- 1 H), 5,31 (s, 1 H), carboxilato 4,40 - 4,32 (m, 4 de etila H), 4,12 -4,05 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 1,23 - 1,19 (m, 3 H). 49 Β 2-amino4- E- (300 MHz, DM- 427,0, J [(5-bromo- xem- SO-D6) (configu¬ 429,0 I O 2- plo radores) δ ppm Jl clorobenzi- 11 7,78 - 7,76 (m, 1 Jj I N^0^CH3 la)óx|]-5,7- H), 7,62 - 7,59 (m, di-hidro- 1 H), 7,49 (d, J = 6H- 8,6, 1 H), 6,79 (br pirrolo[3,4- s, 2 H), 5,42 (s, 1 d]pirimidin H), 5,41 (s, 1 H), 3-6- 4,42 - 4,33 (m, 4 carboxilato H), 4,12-4,06 (m, de etila 2 H), 1,23 - 1,19 (m, 3 H). 50 ΒγΎ^ι 2-amino-4- E- (300 MHz1 DM- 423,2, P JL /CH3 [(5-bromo- xem- SO-D6) (configu¬ 425,2 O 2- plo radores) δ ppm 0 metoxi- 11 7,53 - 7,48 (m, 2 1 O benzi- H), 7,05 - 7,00 (m, N7Vx JL la)óxi]-5,7- 1 H), 6,75 (br s, 2 Jj I N-V0^CH3 di-hidro- H), 5,33 (s, 1 H), 6H- 5,32 (s, 1 H), 4,41 pirrolo[3,4- - 4,32 (m, 4 H), d]pirimidin 4,13 - 4,05 (m, 2 3-6- H), 3,81 (s, 3 H), cartoxilato 1,24 - 1,19 (m, 3 de etila H). 51

H2N N

2-amin&4- (2,4-

dimetitfeni-

la)-5,7-di-

hidro-6H-

pirrdo[3,4-

d]pirimidin

3-6-

carboxilato de etila

E-

xem- plo 1

(300 MHz1 DM- SO-D6) (configu- radores) δ ppm

7.21 - 7,07 (m, 3 H), 4,48 e 4,45 (2 sobrepondo de br s, 2 H), 4,32 e 4,29 (2 sobrepon- do de br s, 2 H), 4,12 - 4,01 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H),

2.21 e 2,20 (2 sobrepondo de s, 3 H), 1,23 - 1,14 (m, 3 H)_

313,2

52

H2N N

2-amino-

N-

cidobutila-

4-(2,4-

dimetilfeni-

la)-5,7-di-

hidro-6H-

pirrdo[3,4-

d]pirimidin

a-6-

carboxa-

mida

E-

xem-

plo7

(300 MHz1 DM- SO-D6) δ ppm 7,17 - 7,06 (m, 3 H), 6,67 (br s, 2 H), 6,50 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,38 (br s, 2 H), 4,24 (br s, 2 H), 4,16 - 4,08 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,13 - 2,04 (m, 2 H), 1,99-1,85 (m, 2 H), 1,58 - 1,48 (m, 2 H).

338,2 53

H7N

2-amino-

N-

ddobutila-

4-(2,4-

didorofenl·

la)-5,7-di-

hidro-6H-

pirrolo[3,4-

d]pirimidin

a-6-

carboxa-

mida

E-

xem-

pto

3

(300 MHz1 DM- SO-D6) δ ppm 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,1 e 2,0 Hz. 1 H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz1 1 H), 6,89 (br s, 2 H), 6,53 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,40 (br s, 2 H), 4,24 (br s, 2 H), 4,17 - 4,07 (m, 1 H), 2,12 - 2,05 (m, 2 H), 1,97 - 1,86 (m, 2 H), 1,58 - 1,48 (m, 2 H)

378

54

H2N N

2-amino N-

ddopenti-

la-4-(2,4-

didorofeni-

la)-5,7-di-

hidro-6H-

pirrolo[3,4-

d]pirimidin

3-6-

carboxa-

mida

E-

xem-

plo

15a

(300 MHz, DM- SO-D6) δ ppm 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,3 e 2,0 Hz11 H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,88 (br s, 2 H), 6,13 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,42 (br s, 2 H), 4,25 (br s, 2 H), 3,97 - 3,88 (m, 1 H), 1,81 -1,73 (m, 2 H), 1,65 - 1,57 (m, 2 H), 1,50 - 1,34 (m, 4 H)

378,2,

380,2 55

H2N N

2-amino-4-

(4-bromo

2-doro-5-

metoxifeni-

la)-N-

isopropila-

5,7-di-

hidro-6H-

pirrdo[3,4-

d]pirimidin

a-6-

carboxa-

mida

E-

xem-

plo

15a

(300 MHz, DM- SO-D6) δ ppm 7,86 (s,1H), 7,16 (s, 1 H), 6,89 (br s, 2 H). 6.07 (d, J = 7,7 Hz1 1 H), 4,42 (br s, 2 H), 4,25 (br s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,82 - 3,75 (m, 1 H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz16 H)

440,2,

442,2

56

H2N N

2-amino4-

(4-bromo-

2-doro-5-

metoxifeni-

IaHM-

cidopenti-

la-5,7-di-

hidro-6H-

pirrdo[3,4-

d]pirimidin

a-6-

carboxa-

mida

E-

xem-

plo

15a

(300 MHz, DM- SO-D6) δ ppm 7,86 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,90 (br s, 2 H), 6,13 (d, J = 7,5 Hz1 1 H), 4,42 (s, 2 H), 4,26 (s, 2 H), 3,97 - 3,87 (m,

1 H), 3,86 (s, 3 H), 1,84 - 1,71 (m, 2 H), 1,67-1,56 (m,

2 H), 1,52 - 1,32 (m, 4 H)_

466,2,

468,2 57 Br 2-amino- E- (300 MHz1 DM- 488,2, jC 3 N-benzila- xem- SO-D6) δ ppm 490,2 „λ$0-λ'·~Ο Φ(4- plo 7,86 (s, 1 H), 7,31 bromo-2- 15a - 7,24 (m, 4 H), doro-5- 7,22 - 7,17 (m. 1 metoxifeni- H), 7,17 (s, 1 H), la)-5,7-di- 7,00 (t, J = 5,7 Hz1 hidro-6H- 1 H), 6,91 (br s, 2 pirrolo[3,4- H), 4,47 (s, 2 H), d]pirimidin 4,33 (s, 2 H), 4,25 a-6- (d, J = 5,7 Hz, 2 carboxa- H), 3,86 (s, 3 H) mida 58 Br 2-amino-4- E- (300 MHz, DM- 454,2, ÍI (4-bromo- xem- SO-D6) δ ppm 456,2 α 2-doro-5- plo3 7,86 (s, 1 H), 7,17 jmAA·^ metoxifeni- (s, 1 H), 6,90 (br s, -^"-V OH3 la)-N-[(1 R>- 2 H), 6,00 (d, J = H2N N 1- 7,8 Hz, 1 H), 4,43 metilpropi- (s, 2 H), 4,27 (s, 2 la]-5,7-di- H), 3,86 (s, 3 H), hidro-6H- 3,62 - 3,49 (m, pirrolo[3,4- sobreposições d]pirimidin com pico de H2O1 3-6- 1 H), 1,46 - 1,31 cartxixa- (m, 2 H), 1,02 (d, J mida = 6,6 Hz1 3 H), 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 59 Br N-1- E- (300 MHz1 DM- 532,2, /0 adamanti- xem- SO-D6) δ ppm 534,2 I Ch3 la-2- plo 7,86 (s, 1 H), 7,16 H2N N amino4- 15a (s, 1 H), 6,97 (br s, (4-bromo- 2 H), 5,45 (s, 1 H), 2-doro-5- 4,41 (s, 2 H), 4,26 metoxifeni- (s, 2 H), 3,86 (s, 3 la)-5,7-di- H), 1,99 (br s, 3 hidro-6H- H), 1,94 (br s, 6 pinx>lo[3,4- H), 1,60 (br s, 6 H) d]pirimidin a-6- caitoxa- mida 60 Br [2-amino- E- (300 MHz, CDQ3) 427,2, /°\ 4-(4- xem- δ ppm 7,66 (s, 1 429,2 fi ίΓ bromo-2- plo5 H), 6,98 (s, 1 H), ci T doro5- 5,76 (br s, 2 H), Λ Avn^v°'xh metoxifeni- 4,45 (br s, 2 H), H2N N Il 0H3 la)-57-di- 4,38 (br s, 2 H), O hidro-6H- 3,97 (s, 3 H), 3,88 pirrdo[34- (s, 2 H), 3,82 (s, 3 d]pirimidin- H) 6- ila]acetato I demetila 61 Br 2-amino-4- E- (300 MHz1 DM- 454,2, Íl (4-bromo- xem- SO-D6) δ ppm 456,2 Cl 2-cloro-5- plo3 7,86 (s. 1 H), 7,17 I O CH3 metoxifeni- (s, 1 H), 6,89 (br s, Jl JL /ch3 IaW(IS)- 2 H), 6,00 (d, J = Il J /-^ΝΗ-Τ^ 1- 8,3 Hz1 1 H), 4,42 H2N^N H metilpropi- (s, 2 H), 4,26 (s, 2 la]-5,7-dl· H), 3,86 (s, 3 H), hidro-6H- 3,64 - 3,51 (m, pirrdo[3,4- sobreposições d]pirimidin com pico de H20, a-6- 1 H), 1,47 - 1,30 carboxa- (m, 2 H), 1,02 (d, J mida = 6,4 Hz1 3 H), 0,80 (t, J = 7,3 Hz1 3 H). 62 Br 2-aminc>4- E- (300 MHz1 DM- 492,2, /°\ (4-bromo- xem- SO-D6) δ ppm 494,2 íl Ii 2-doro-5- plo 8,18 (s, 1 H), 7,88 ci metoxifeni- 15a (s, 1 H), 7,50 - I o An la)-N-(2- 7,44 (m, 1 H), 7,23 n^aa^ JL \ U fluorofeni- - 7,10 (m, 4 H), Jl JLa nh la)-5,7-di- 6,95 (br s, 2 H), H2N^v I h'idro-6H- 4,61 (br s, 2 H), pirrolo[3,4- 4,48 (br s, 2 H), d]pirimidin 3,88 (s, 3 H). a-6- cait»oxa- mida 63

Η,N N

2-amino-4-

(2,4-

didorofeni-

la)-N-(2-

feniletila)-

5,7-dl·

hidro-6H-

pirrolo[3,4-

d]pirimidin

a-6-

cartxixa-

mida

E-

xem-

plo

15a

(300 M Hz, DM- SO-D6) δ ppm 7,80 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,49 (d, J =8,1 Hz, 1 H), 7,32 - 7,26 (m, 2 H), 7,23 - 7,15 (m, 3 H), 6,90 (br s, 2 H), 6,52 (m, 1 H), 4,42 (br s, 2 H), 4,25 (br s, 2 H), 3,32 -3,19 (m, sobreposições com pico de H20, 2 H), 2,72 (t, J = 7,3 Hz1 2 H).

428,2,

430,2

64

H5N N

2-amino-4-

(4-bromo-

2-doro-5-

metoxifeni-

la)-N-etila-

5,7-di-

hidro-6H-

pirrolo[3,4-

d]pirimidin

ch6-

carboxa-

mida

E-

xem-

plo

15a

(300 MHz, DM- SO-D6) δ ppm 7,86 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,90 (br s, 2 H), 6,36 (t J =

5.2 Hz, 1 H), 4,42 (br s, 2 H), 4,26 (br s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,10 - 3,01 (m, 2 H), 1,01 (t J =

7.2 Hz, 3 H).

426,2,

428,2 65

H2N N

2-[2-

amino-4-

(4-bromo-

2-cloro-5-

metoxifeni-

la)-5,7-di-

hidro-6H-

ρϊιτοΙο[34-

djpirimidin-

6-ila]-N-

metilace-

tamida

E-

xem-

plo5

(300 MHz1 DM- SO-D6) δ ppm 7,82 (s, 1 H), 7,81 - 7,75 (m, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,76 (br s, 2 H), 3,85 (s, H), 3,73 (s, 2 H), 3,28 (s, 2 H), 2,57 (d, J = 4,7 Hz, 3 H).

426,2,

428,2

66

H2N N

Η CH3

nÃnhA

CH3 CH3

2-amino4-

(4-bromo

2-doro-5- metoxifeni- la)-N-(terc- butila)-5,7- di-hidro- 6H-

pirrdo[3,4-

d]pirimidin

3-6-

carboxa-

mida

E-

xem-

plo

15a

(300 MHz, DM- SO-D6) δ ppm 7,86 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,88 (br s, 2 H), 5,58 (s, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 4,26 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 1,26 (s, 9H).

454,2,

456,2 67 <F ο 2-amino4- E- (300 MHz, DM- 474,2, λ=ζ\ >-\ (4-bromo- xem- SO-D6) δ ppm 476,2 \\ 2-cloro-5- plo 8,34 (s, 1 H), 7,89 I \ O metoxifeni- 15a (s, 1 H), 7,51 (d, J Z IaHM- = 7,9 Hz, 2 H), I fenila-5,7- 7,26 - 7,19 (m, 3 // di-hidro- H), 6,98-6,91 (m, 6H- 3 H), 4,60 (s, 2 H), pirrdo[3,4- 4,48 (s, 2 H), 3,88 d]pirimidin (s, 3 H). a-6- carboxa- mida 68 Br 2-amino-4- E- (300 MHz, DM- 480,2, .CL (4-bromo- xem- SO-D6) δ ppm 482,2 f| CH3 2-doro5- plo 7,86 (s, 1 H), 7,16 jooAJO metoxifenl· 15a (s, 1 H), 6,89 (br s, H2N^v la)-N-cido- 2 H), 6,07 (d, J = hexila-5,7- 7,9 Hz, 1 H), 4,42 di-hidro- (s, 2 H), 4,25 (s, 2 6H- H), 3,49 - 3,44 (m, pirrolo[3,4- sob pico H2O, 1 d]pirimidin H), 3,86 (s, 3 H), 3-6- 1,78 - 1,00 (M, carboxa- 10H), mida 69 Br 2-amino4- E- (300 MHz1 DM- 444,2, Λ. XL (4-bromo- xem- SO-D6) δ ppm 446,2 íl 2-doro-5- plo3 7,87 (s, 1 H), 7,17 C| metoxifeni- (s, 1 H), 6,91 (br s, I ο la)-N-(2- 2 H), 6,65 (t, J = n/X""A JJ /f fluoroetiia)- 5,4 Hz, 1 H), 4,50 - Λ XA^h 5,7-dl· 4,43 (m, 3 H), 4,35 H2N N hidro6H- - 4,28 (m, 3 H), pirrdo[3,4- 3,86 (s, 3 H), 3,36 d]pirimidin - 3,25 (m, sob pico 3-6- H20,2 H). cartioxa- mida 70 Br [2-amino- E- (300 MHz, DM- 394,2, - A-^ CH3 4-(4- xem- SO-D6) δ ppm 396,2 Cl bromo-2- ploõ 7,84 (s, 1 H), 7,14 n/L· a doro-5- (s, 1 H), 6,87 (br s, A JLy metoxifeni- 2 H), 3,96 (s, 2 H), H2N N la)-5,7-di- 3,86 (s, 3 H), 3,85 hidro-6H- (s, 2 H), 3,74 (s, 2 pirrdo[3,4- H). d]pirimidin- 6- i- la]acetonitri Ia 71 Br 2-amino-4- E- (300 MHz1 DM- 492,2, I CH3 (4-bromo- xem- SO-D6) δ ppm 494,2 JDC^j 2-doro-5- plo 8,54 (s, 1 H), 7,88 H2N^ A metoxifeni- 15a (s, 1 H), 7,50 (dt, J la)-N-(3- = 12,2 e 1,9 Hz, 1 fluorofeni- H), 7,33 - 7,21 (m, la)-57-dh 2 H), 7,19 (s, 1 H), hidro-6H- 6,95 (br s, 2 H), pirrdo[34- 6,78 - 6,72 (m, 1 d]pirimidin H), 4,60 (s, 2 H), a-6- 4,48 (s, 2 H), 3,87 carboxa- (s, 3 H). mida 72 Br 2-amino4- E- (300 MHz, DM- 508,0, /°\ (4-bromo- xem- SO-D6) δ ppm 510,2, íl ίΓ^ 2-doro-5- plo 8,52 (s, 1 H), 7,88 512,0 &Ã metoxifeni- 15a (s, 1 H), 7,70 (t, J H2N la)-N-(3- = 1,8 Hz, 1 H), dorofeni- 7,48 (d, J = 7,5 la)-57-di- Hz, 1 H), 7,25 (t, J hidro-6H- = 8,10 Hz, 1 H), pirrdo[3,4- 7,19 (s, 1 H), 7,01 d]pirimidin - 6,94 (m, 3 H), a-6- 4,60 (s, 2 H), 4,47 carboxa- (s, 2 H), 3,87 (s, 3 mida H). 73 Br 2-amino4- E- (300 MHz, DM- 499,2, CH3 (4-bromo- xem- SO-D6) δ ppm 501,2 Cl T 2-doro-5- plo 8,80 (s, 1 H), 7,89 NxWr^x Jj jC Jj metoxrfeni- 15a (s, 1 H), 7,76 (d, J HjN N la)-N-(4- = 8,9 Hz, 2 H), cianofeni- 7,69 (d, J = 8,9 la)-5,7-di- Hz, 2 H), 7,19 (s,1 hidro-6H- H), 6,97 (br s, 2 pirrdo[3,4- H), 4,63 (s, 2 H), d]pirimidin 4,51 (s, 2 H), 3,87 3-6- (s,3H). carboxa- mida 74 Br 2-amino4- E- (300 MHz, DM- 508.0, A. (4-bromo- xem- SO-D6) δ ppm 510.0, íl Η3 2-doro5- plo 8,48 (s, 1 H), 7,89 512,0 X<J metoxifeni- 15a (s, 1 H), 7,56 (d, J α I .οι la>-N-{4- = 8,9 Hz1 2 H), ArxJ? Jfjf dorofeni- 7,29 (d, J = 8,9 Ji J-Jn' la)-5,7-di- Hz, 2 H), 7,19 (s, 1 hidro-6H- H), 6,95 (br s, 2 pirrolo[3,4- H), 4,60 (s, 2 H), d]pirimidin 4,47 (s, 2 H), 3,87 a-6- (s, 3 H). carboxa- mida 75

H2N N

2-amino4-

(4-bromo

2-cloro-5-

metoxifeni-

la)-N-(3-

cianofeni-

la)-5,7-dl·

hidro-6H-

pirrolo[3,4-

d]pirimidin

BrQ-

carboxa-

mida

E-

xem-

plo

15a

(300 MHz1 DM- SO-D6) δ ppm 8,69 (s, 1 H), 8,01

- 7,99 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,85

- 7,80 (m, 1 H), 7,49 - 7,38 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 6,97 (br s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H).

499,2,

501,2

76

H5N N

2-amino-4-

(4-bromo-

2-doro-5-

metoxifeni-

la)-N-(2-

dorofeni-

la)-5,7-di-

hidro-6H-

pirrdo[3,4-

d]pirimidin

a-6-

cartxjxa-

mida

E-

xem-

plo

15a

(300 M Hz, DM- SO-D6) δ ppm 8,07 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz1 1 H), 7,46 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,95 (br s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 3,87 (s, 3

JJl_

508.0,

510.0, 512,0 77 Br N-alila-2- E- (300 MHz, DM- 438,2, /0^-CH3 amino4- xem- SO-D6) δ ppm 440,2 H2N N (4-bromo- plo 7,86 (s, 1 H), 7,17 2-doro-5- 15a (s, 1 H), 6,92 (br s, metoxifeni- 2 H), 6,59 (t, J = la)-5,7-di- 5,4 Hz, 1 H), 5,87- hidro-6H- 5,74 (m, 1 H), 5,12 pirrolo[3,4- - 4,97 (m, 2 H), djpirimidin 4,45 (s, 2 H), 4,30 a-6- (s, 2 H), 3,86 (s, 3 carboxa- H), 3,67 (m, 2 H). mida 78 Br 2-amino-4- E- (300 MHz, DM- 492,2, JvyA (4-bromo- xem- SO-D6) δ ppm 494,2 fi 2-doro5- plo 8,40 (s, 1 H), 7,88 Cl I /F metoxifeni- 15a (s, 1 H), 7,54 - .Aj jfT la)-N-(4- 7,47 (M, 2 H), 7,19 A Xv nh'^ fluorofeni- (s, 1 H), 7,07 (t, J la)-5,7-dh = 8,7 Hz, 2 H), hidro-6H- 6,95 (br s, 2 H), pirrolo[3,4- 4,59 (s, 2 H), 4,46 d]pirimidin (s, 2 H), 3,87 (s, 3 a-6- H). carboxa- mida 79 Br doridrato E- (300 MHz, DM- 480,2, í| CH3 de 2- xem- SO-D6) δ ppm 482,2 I J .HCI amino-4- plo3 7,86 (s, 1 H), 7,17 Cl (4-bromo- (s, 1 H), 7,09 (t, J fAr-A I ^/f 2-doro-5- = 6,0 Hz, 1 H), Λ Χ/Λτ^ metoxrfeni- 6,93 (br s, 2 H), H2N N F la)-N- 4,47 (s, 2 H), 4,32 (2,2,2- (s, 2 H), 3,86 (s, 3 trifluoroeti- H), 3,86 - 3,76 (m, la)-5,7-dh 2 H). hidro-6H- pirrolo[3,4- d]pirimidin 3-6- cartxjxa- mida 80 Br Trifluoroa- E- (300 MHz, DM- 489,2, f cetato de xem- SO-D6) δ ppm 491,2 Il J .TFA 2-aminc>4- plo3 8.98 (s, 1 H), 8,84 Cl X ° rvcHs (4-bromo- (s, 1 H), 8,23 (d, J jTjL) nhAJ 2-doro5- = 8,5 Hz1 1 H), H2N N metoxifeni- 7,90 (s, 1 H), 7,61 la)-N-(6- (d, J = 8,3 Hz1 1 metilpiridin- H), 7,20 (s, 1 H), 3-ila)-5,7- 6.99 (br s, 2 H), di-hidro- 4,63 (s, 2 H), 4,51 6H- (s, 2 H), 3,88 (s, 3 pirrolo[3,4- H), 2,55 (s, 3 H). d]pirimidin 3-6- cartxjxa- mida 81 Br 2-amino-4- E- (300 MHz, DM- 423,2, Aro^3 (4-bromo- xem- SO-D6) (configu¬ 425,2 I O 2,5- plo 1 radores) δ ppm νΛλ JL dimetoxi- 739 (s, 1 H), 7,05 JL J-yN 0 fenila)-5,7- (s, 1 H), 6,82 (br s, H2Nx^N7 di-hidro- 2 H), 4,45 (br s, 1 6H- H), 4,43 (br s, 1 piirolo[3,4- H), 4,31 (br s, 1 d]pirimidin H), 4,29 (br s, 1 a-6- H), 4,12 - 4,02 (m, carboxilato 2 H), 3,79 (s, 3 H), de etila 3,77 (s, 3 H), 1,23 -1,15(m, 3H). 82 Cl 4-(2,4- E- (400 MHz1 DM- 399, IfS didorofeni- xem- SO-d6) δ ppm 401 C-Aj la)-6-[(3,3- plo6 2,68 - 2,88 (m, 4 I O difluoroci- H) 3,14 - 3,28 (m, JLXAyA dobuti- 1 H) 4,35 (s, 1 H) F la)carbonil 4,52 (d, J = 14,40 a]-6,7-di- Hz, 2 H) 4,69 (s, 1 hidro-5H- H) 6,95 (s, 2 H) pirrolo[3,4- 7,44 - 7,52 (m, 1 d]pirimidin- H) 7,53 - 7,61 (m, 2-amina 1 H) 7,80 (d, J = 1,77 Hz11 H). 83

H2N N

Ht2-

amino4-

(2,4-

didorofeni-

la)-5,7-dl·

hidro-6H-

pirrolo[3,4-

d]pirimidin-

6-

h

la]carbonil

ajddoprop

anocartx>

nitrila

E-

xem-

plo6

(400 M Hz, DM- SO-d6) δ ppm 1,47 - 1,67 (m, 4 H) 4,49 (d, J = 58,86 Hz1 2 H) 4,94 (d, J = 43,96 Hz, 2 H) 7,00 (s, 2 H) 7,42 - 7,63 (m, 2 H) 7,81 (dd, J = 17,94, 2,02 Hz, 1 H).

374,

376

84

H2N N

3-[2-

amino-4-

(2,4-

didorofeni-

la)-5,7-di-

hidro-6H-

piirolo[3,4-

d]pirimidin-

6-ila]-3-

oxopropa-

nonitrila

E-

xem-

plo6

(400 MHz1 DM- SO-d6) δ ppm 4,03 (d, J = 27,79 Hz, 2 H) 4,35 (s, 1 H) 4,51 (d, J = 3,54 Hz, 2 H) 4,68 (s, 1 H) 6,99 (s, 2 H) 7,48 (dd, J = 8,34, 6,32 Hz, 1 H) 7,52 - 7,61 (m, 1 H) 7,80 (dd, J = 7,33, 2,02 Hz, 1

Hl_

348,

350 85

H2N N

CH3

4-(2,4-

didorofeni-

la)-6-[(1- metila-1 H- imidazol-2- í-

la)cart)onil

a]-6,7-di-

hidro-5H-

pirrolo[3,4-

d]pirimidin-

2-amina

E-

xem-

plo6

(400 MHz, DM- SO-d6) δ ppm 3,86 (d, J = 1,77 Hz, 3 H) 4,62 (d, J = 61,39 Hz1 2 H) 5,04 (d, J = 61,64 Hz, 2 H) 6,94 (s, 2 H) 7,03 (dd, J = 34,61, 1,01 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 14,91 Hz1 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 1 H) 7,54 - 7,62 (m, 1 H) 7,80 (d, J = 1,77 Hz, 1 H).

389,

391

86

H2N N

6-

(ddopropi-

lacetila}-4-

(2,4-

didorofeni-

la)-6,7-di-

hidro-5H-

pirrolo[3,4-

d]pirimidin-

2-amina

E-

xem-

plo6

(400 MHz, DM- SO-d6) δ ppm 0,01 - 0,18 (m, 2 H) 0,36 - 0,52 (m, 2 H) 0,99 (dd, J = 7,33, 4,80 Hz, 1 H) 2,25 (dd, J = 30,06, 6,57 Hz, 2 H) 4,31 (s, 1 H) 4,48 (d, J = 9,85 Hz, 2 H) 4,67 (s, 1 H) 6,93 (s, 2 H) 7,43 - 7,51 (m, 1 H) 7,52 - 7,61 (m, 1 H) 7,79 (d, J = 1,26 Hz, 1 H).

363,

365 87 Cl 4-(2,4- E- (400 MHz, DM- 417, Λ diclorofeni- xem- SO-d6) δ ppm 419 Η2Ν^^Ν |[ la)-6-t(2- plo6 3,77 (d, J = 32,34 fluorofeni- Hz, 2 H) 4,35 (s, 1 la)acetila]- H) 4,51 (s, 1 H) 6,7-di- 4,70 (s, 1 H) 4,86 hidro-5H- (s, 1 H) 6,97 (s, 2 pirrdo[3,4- H) 7,08 - 7,21 (m, d]pirimidin- 2 H) 7,24 - 7,37 2-amina (m, 2 H) 7,46 - 7,63 (m, 2 H) 7,80 (dd, J = 9,85, 1,77 Hz, 1 H). 88 Cl 2-[2- E- (400 MHz, DM- 451, xJjNjy\) amino-4- xem- SO-d6) δ ppm 453 H2N N (2,4- plo6 4,44 . 4,60 (m, 2 diclorofeni- H) 4,75 - 5,02 (m, la)-5,7-di- 2 H) 5,59 (dd, J = hidro-6H- 26,02, 7,07 Hz, 1 pirrolo[3,4- H) 6,18 (dd, J = d]pirimidin- 6,82, 2,27 Hz1 1 Wahl- H) 6,96 (d, J = (2,3- 8,59 Hz, 2 H) 7,16 difluorofe- - 7,33 (m, 2 H) nila)-2- 7,33 - 7,44 (m, 1 oxcDetand H) 7,44 - 7,54 (m, 1 H) 7,53 - 7,61 (m, 1 H) 7,79 (dd, J = 3,03, 2,02 Hz, 1 H). 89 Cl 6- E- (400 MHz, MeOH- 335, I (ciclopro- xem- d4) δ ppm 0,29 (d, 337 pilmetila)- plo5 J = 6,06 Hz, 2 H) 4-{2,4- 0,55 - 0,69 (m, 2 didorofeni- H) 0,93-1,10 (m, la)-6,7-di- 1 H) 2,84 (d, J = hidro-5H- 7,07 Hz, 2 H) 4,04 pirrolo[3,4- (s, 2 H) 4,14 (s, 2 d]pirimidin- H) 7,35 - 7,54 (m, 2-amina 2 H) 7,64 (d, J = 1,77 Hz, 1 H). 90 f\ 2-amino4- E- (400 MHz, DM- 349.2 0λΑ/» (2-doro-6- xem- SO-D6) δ ppm 351.2 xboJ-c, metoxifeni- plo 1 7.45 (dd, 1 H, J = H2N N la)-5,7-dl· 8,4, 8,3 Hz), 7,16 - hidro-6H- 7,12 (m, 2 H), 6,84 pirrolo[3,4- (br s, 2 H), 4,55 - d]pirimidin 4.45 (m, 2 H), 4,20 a-6- - 3,98 (m, 4 H), carboxilato 3,74 (s, 3 H), 1,27 de etila -1,12(m, 3H) 91

2-amino4- E- (400 MHz, DM- (4-ciano-2- xem- SO-D6) δ ppm metilfeni- plo 1 7,84 (s, 1 H), 7,76 la}-5,7-di- (d, 1 H, J = 7,9 hidro-6H- Hz), 7,68 - 7,48 pirrolo[3,4- (m, 1 H), 6,89 (br d]pirimidin s, 2 H), 4,55-4,40 a-6- (m, 2 H), 4,35 - cartxixilato 4,20 (m, 2 H), 4,15 de etila - 3,95 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,27 -1,12(m,3H) 2-amino-4- E- (400 MHz, DM- (2-doro-6- xem- SO-D6) δ ppm metoxifeni- plo 7,44 (dd, 1 H, J = la)-N-etila- 15a 8,4, 8,3 Hz), 7,16 - 5,7-dh 7,12 (m, 2 H), 6,79 hidro-6H- (br s, 2 H), 6,36 (t, pirrolo[3,4- 1 H), 4,42 (br s, 2 d]pirimidin H), 4,10 (br s, 2 a-6- H), 3,74 (s, 3 H), cartx)xa- 3,08 - 2,95 (m, 2 mida H), 1,00 (t 3 H) 324

92

H2N N

348,2,

350,2 93

N2H N

2-amino4- (4-doro-2- metitfeni- la)-57-dl· hidro-6H- pirroio[34- djpirimidin

3-6-

carboxilato de etila

E-

xem- plo 1

(400 MHz, DM- SO-D6) δ ppm 7,43 (s, 1 H), 7,34 (s, 2 H), 6,82 (bs, 2 H), 4,47 (d, 2 H, J = 8), 4,32 (d, 2 H, J = 12 Hz), 4,07 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,22 (t, 3 H1J = 7,1 Hz)._

333,2,

335,2

94

H,C

H2N N

2-amino4-

(4-doro-2-

metilfenl·

la)-N-etila-

57-dl·

hidro6H-

pirrdo[34-

d]pirimidin

a-6-

carboxa-

mida

E-

xem-

plo

15a

(400 M Hz,

CD30D) δ ppm 7,27 (s, 1 H), 7,20 (s, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,01 (t, 3 H, 8 Hz)

332,4,

334,2

95

H2N N

4-(4-doro-

2-

metilfeni-

la)-67-di-

hidro-5H-

pirrolo[34-

d]pirimidin-

2-amina

E-

xem-

plo2

(400 MHz, DM- SO-D6) δ ppm 7,41 (s, 1 H), 7,32 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,26 (d, 1 H, J = 8hz), 6,56 (bs, 2 H), 3,88 (s. 2 H), 3,80 (s, 2 H), 2,24 (s,3H)_

261 96

A .·ΑνΝ "0^xCH3

H2N N

2-amino4- E- (300 MHz, DM- (2,4- xem- SO-D6) (configu- didorofeni- plo 1 radores) δ ppm la)-5,7-dl· 7,78 (d, J = 1,9 hidro-6H- Hz, 1 H), 7,56 (dd, pirrdo[3,4- J = 8,3 e 1,9 Hz, 1 d]pirimidin H), 7,48 (d, J = 8,3 a-6- Hz, 1 H), 6,92 (br carboxilato s, 2 H), 4,49 (s, 1 de etila H), 4,47 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,13 - 4,03 (m, 2 H), 1,24 -1,15 (m, 3 H). 2-amino4- E- (300 MHz, DM- (4-doro-2- xem- SO-D6) δ ppm metitfeni- plo7 7,43 - 7,42 (m, 1 la)-N-(2- H), 7,36 - 7,30 (m, pirrdidin-1- 2 H), 6,77 (br s, 2 iletila)-57- H), 6,35 (t, J = 5,8 di-hidro- Hz1I H), 4,40 (s, 2 6H- H), 4,24 (s, 2 H), pirrdo[34- 3,17 - 3,10 (m, 2 d]pirimidin H), 2,46 - 2,39 (m, a-6- 6 H), 2,22 (s, 3 H), carboxa- 1,66 - 1,62 (m, 4 mida H). 355,2,

353,2

97

401,2 98

α

CH3

Ν Λ

Il N''^I

A/'''7

2-amino-4- E- (300 MHz1 DM- (4-doro-2- xem- SO-D6) δ ppm metilfeni- plo7 7,43 - 7,42 (m, 1 la)-N- H), 7,35 - 7,33 (m, (ddopro- 2 H), 6,77 (br s, 2 pilmetila)- H), 6,46 (t, J = 5,6 57-dh Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 hidro-6H- H), 4,25 (s, 2 H), pirrolo[34- 2,90 (dd, J = 6,0 e d]pirimidin 6,0 Hz, 2 H), 2,23 a-6- (s, 3 H), 0,97 - carboxa- 0,87 (m, 1 H), 0,38 mida - 0,32 (m, 2 H), 0,16 - 0,11 (m, 2 H) 358,2

Exemplo

100:

N-alila-2-amino-4-{2,4-dicloro-6-[2-(1 H-pirazol-1 ■

ila)etóxi]fenila}-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

Cl CH2 fS H I cr Il 1 hn O 100 10

N

K2CQ3ADMF N NH2 150°C/ Micro-ondas

100a

O composto 100a, N-alila-2-amino-4-(2,4-dicloro-6-hidroxifenila)- 5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida, foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 18a, exceto que isocianato de alila foi substituído por ciclobutilamina e CDI no Exemplo 18b. O composto 100a (60 mg, 0,16 mmol), carbonato de potássio (131 mg, 0,95 mmol), 1-(2-bromoetila)-1H- pirazol (56 mg, 0,316 mmol) e DMF (2,0 mL) foram submetidos a micro-ondas a 120°C durante 30 minutos. O isolamento por HPLC preparativa produziu o composto 100 (39 mg, 0,08 mmol) como um sólido branco em 52% de rendi- mento. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 3,60 (d, J = 12,88 Hz1 2 H), 3,67 (t, J = 5,05 Hz, 2 H), 3,94 (d, J = 13,14 Hz, 2 H), 4,27 - 4,37 (m, 4 H), 4,41 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 5,74 - 5,90 (m, 1 H), 6,00 (t, J = 2,02 Hz, 1 H), 6,45 (br. s., 1 H), 6,78 (s, 2 H), 7,18 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,77 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ 474,0, 476,0.

Exemplo 101: 2-amino-N-ciclopropila-4-[2,4-dicloro-6-(2-morfolin-4- iletóxi)fenila]-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

O composto 101b, 2-amino-N-ciclopropila-4-(2,4-dicloro-6- hidroxifenila)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida, foi pre- parado de uma maneira similar ao Exemplo 18a, exceto que ciclopropilamina foi substituída por ciclobutilamina no Exemplo 18b. O composto 101b (800 mg, 2,1 mmols), carbonato de potássio (872 mg, 6,31 mrnols), 1-bromo-2- cloroetano (0,4 mL, 4,2 mmols) em DMF (8,0 mL) foram aquecidos a 50°C durante 12 horas, e a mistura foi filtrada. O material insolúvel coletado foi lavado com EtOAc. Os filtrado/lavagens combinados mais EtOAc adicional (200 mL) foram lavados com NaHC03 aquoso saturado (50 mL), salmoura (50 ml), secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O isolamento por cro- matografia em sílica-gel (gradiente de 0-10% de MeOH em CH2CI2) produziu o composto 101a, 2-amino-N-ciclopropila-4-[2,4-dicloro-6-(2- cloroetóxiJfenilal-õJ-di-hidro-eH-pirrolotS^-dJpirimidina-e-carboxamida, (786 mg, 1,79 mmol) como graxa marrom em 85% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,32 - 0,43 (m, 2 H), 0,47 - 0,58 (m, 2 H), 3,69 - 3,86 (m, 1 H), 4,00 - 4,12 (m, 2 H), 4,19 (d, J = 13,14 Hz, 2 H), 4,23 - 4,31 (m, 2 H), 4,32 - 4,45 (m, 2 H), 6,42 (d, J = 2,78 Hz1 1 H), 6,80 (s, 2 H), 7,38 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H). LCMS (M+H)+ 444,0, 446,0.

O composto 101a (50 mg, 0,11 mmol), K2CO3 (94 mg, 0,68 mmol), Kl (38 mg, 0,23 mmol), morfolina (30 mg, 0,34 mmol) e DMF (2,0 mL) foram em seguida submetidos a micro-ondas a 130°C durante 45 minutos. O isolamento por HPLC preparativa produziu o composto 101 (32 mg, 0,063 mmol) como um sólido branco em 57% de rendimento. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 0,32 - 0,45 (m, 2 H), 0,48 - 0,58 (m, 2 H), 2,07 - 2,37 (m, 4 H), 2,52 - 2,58 (m, 1 H), 3,39 (br. s., 4 H), 4,02 - 4,22 (m, 5 H), 4,34 - 4,46 5 (m, 3 H), 6,46 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 6,81 (br. s., 2 H), 7,32 (d, J = 15,66 Hz, 2 H). LCMS (M+H)+ 493,1, 495,1.

Exemplo 102: 2-amino-N-(1-cianociclopropila)-4-{2,4-dicloro-6-[2-(1 H-pirazol- 1-ila)etóxi]fenila}-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

O composto 102a HCI (45 mg, 0,12 mmol) foi tratado com o a- 10 duto pré-formado de cloridrato de 1-amino-ciclopropanocarbonitrila (59 mg, 0,5 mmol) e CDI (126 mg, 0,775 mmol) de uma maneira similar àquela des- crita pelo Exemplo 18b. Depois da preparação extrativa a partir de EtOAc, lavagem com NaHCC>3 aquoso saturado, o produto foi isolado por HPLC preparativa para produzir o composto 102 (38 mg, 0,08 mmol) como um sóli- 15 do branco em 66% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm

1,12 (d, J = 7,33 Hz, 2 H), 1,41 (br. s., 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3,87 (d, J = 12,63 Hz, 1 H), 4,33 (s, 4 H), 4,41 (d, J = 7,33 Hz1 2 H), 6,02 (t, J = 1,89 Hz, 1 H),

6,82 (s, 2 H), 7,21 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 1,52 Hz1 1 H), 7,32 (dd, J = 3,66, 1,64 Hz, 2 H). LCMS (M+H)+ 499,2.

Preparação do Composto 102a, 4-{2,4-dicloro-6-[2-(1H-pirazol-1- ila)etóxi]fenila}-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina

102b 102 a O composto 102b, 2-amino-4-(2,4-dicloro-6-hidroxifenila)-5,7-di-

hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de terc-butila, preparado a par- tir do composto 9a (1090 mg, 3,0 mmols), composto 18c (682 mg, 3,3 mmols), Pd(PPh3)4 (347 mg, 0,3 mmol), e Na2CO3 a 2M (4,5 ml, 9,0 mmols) 5 em 1,4-dioxano (25 mL) de uma maneira similar àquela descrita pelo Exem- plo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 - 1,47 (m, J = 12,88 Hz, 9 H) 4,07 - 4,24 (m, 2 H) 4,42 (d, J = 7,58 Hz, 2 H) 6,82 (s, 2 H) 6,95 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,08 - 7,21 (m, 1 H) 10,67 (s, 1 H). LCMS (M+H)+ 397,1 399,1.

0 composto 102b (1,627 g, 4,1 mmols) foi O-alquilado usando carbonato de potássio (3,4 g, 24,6 mmols), 1-(2-bromoetila)-1 H-pirazol (1,43 g, 8,19

mmols) em DMF (10 mL) de uma maneira similar àquela descrita pelo E- xemplo 100. A desproteção por Boc foi realizada usando HCI a 4M em 1,4- dioxano (10 mL) e MeOH (20 mL)- agitando em temperatura ambiente du- rante cerca de 16 horas. Depois da preparação extrativa a partir de EtOAc, 15 lavagem com NaHCO3 aquoso saturado, o produto bruto foi isolado por H- PLC preparativa para produzir o composto 102a, 4-{2,4-dicloro-6-[2-(1H- pirazol-1-ila)etóxi]fenila}-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina, (405 mg, 0,95 mmol) como um sal de HCI branco em 26% de rendimento. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 3,51 (d, J = 13,39 Hz, 2 H), 3,93 - 4,07 20 (m, 2 H), 4,24 - 4,44 (m, 4 H), 6,14 (br. s., 1 H), 6,65 (br. s., 2 H), 7,19 (br. s.,

1 H), 7,24 (br. s., 1 H), 7,29 (br. s., 1 H), 7,40 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H). LCMS (M+H)+ 391,2, 393,2.

Preparação alternada do Composto 102a, 4-{2,4-dicloro-6-[2-(1H-pirazol-1- ila)etóxi]fenila}-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina

10,3 mmols) usando iodotrimetilsilano (8,0 mL, 56 mmols) em CH3CN (80,0

108

102a

25

Desproteção do carbamato de etila do composto 108 (5,06 g, mL) foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo 2. O composto 102a (8,46 g) foi obtido como um sal de Hl bruto. LCMS (M+H)+: 393,2, 391,3. Exemplo 103: 2-amino-N-ciclobutila-4-[4-(hidroximetila)-2-metila-6-(4,4,4- trifluorobutóxi)fenila]-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

Ao composto 103b (205 mg, 0,39 mmol) em THF (4 mL) a 0°C

foi adicionado LiBH4 a 2M em THF (0,6 mL, 1,17 mmol) e MeOH (0,5 mL). A mistura foi agitada a 0°C e permitida aquecer em temperatura ambiente du- rante a noite. Depois da preparação extrativa a partir de EtOAc (300 ml), la- vagem com NaHCO3 aquoso saturado (50 ml) em seguida salmoura (50 ml), 10 a solução de EtOAc foi secada (Na2SO4), filtrada, e os componentes voláteis removidos para produzir o álcool (185 mg) como uma graxa clara, que foi levada diretamente. LCMS (M+H)+ 483,2, 484,2. Para desproteção por Boc, CH2CI2 (5 mL) foi adicionado, seguido por HCI a 4M em dioxano (1,0 ml,

3.83 mmols). Depois de agitar 12 horas, a mistura foi concentrada e éter e hexano foram adicionados. Os componentes voláteis foram removidos para

produzir o composto 103a, ácido 4-(2-amino-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-4-ila)-3-metila-5-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzoico, (189 mg) como um cloridrato amarelo, que foi levado sem purificação. LCMS (M+H)+ 383,2,

384,2. O composto 103a em DMF (2,0 mL) foi reagido com o composto 18ba (76 mg, 0,46 mmol) e DIEA (0,4 ml, 6,0 mmols) de uma maneira similar ao Exemplo 18b. O isolamento por HPLC preparativa produziu o composto 103 (33 mg, 0,083 mmol) como um sólido branco em 21% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 - 1,61 (m, 2 H), 1,69 - 1,81 (m, 2 H),

1.84 - 1,98 (m, 2 H), 2,00 - 2,16 (m, 7 H), 3,92 - 4,05 (m, 3 H), 4,06 - 4,20 (m, 2 H), 4,37 (d, J = 5,31 Hz, 2 H), 4,49 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 5,25 (t, J = 5,68

Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 6,65 (s, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H). LCMS (M+H)+ 480,4, 481,4. Preparação do Composto 103b, 2-amino-N-ciclobutila-4-[4-(hidroximetila)-2- metila-6-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenila]-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6- carboxamida

0,61 mmol), Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,028 mmol) e solução de Na2C03 a 2M (0,8 ml, 1,66 mmol) em 1,4-dioxano (6mL) foram reagidos durante 48 horas de uma maneira similar ao Exemplo 1. O monitoramento (LCMS) indicou que a reação foi incompleta, desse modo a mistura foi submetida a micro-ondas a 160 0C durante 1 hora, ao que a suspensão foi filtrada, e os sólidos lavados 10 com MeOH. Os filtrado/lavagens combinados foram concentrados e submeti- dos à preparação extrativa a partir EtOAc (300 ml), lavagem com NaHCO3 aquoso saturado (50 ml) e salmoura (50 ml). O isolamento por cromatografia em sílica-gel (gradiente de 0-60% de EtOAc em CH2CI2) produziu o composto 103b (205 mg, 0,433 mmol) como uma graxa clara em 71% de rendimento. 15 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,21 - 1,28 (m, 9 H), 1,38 -

Preparação do Composto 103c, 3-metila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2- dioxaborolan-2-ila)-5-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzoato de etila

9a

H3C CHj 103c

103b

O composto 9a (200 mg, 0,552 mmol) e composto 103c (253 mg,

1,54 (m, 4 H), 1,85 - 1,98 (m, 2 H), 1,98 - 2,12 (m, 2 H), 2,20 (d, J = 4,55 Hz, 3 H), 3,98 - 4,13 (m, 2 H), 4,41 (q, J = 7,07 Hz, 2 H), 4,60 (d, J = 22,48 Hz, 2 H),

7,39 - 7,52 (m, 2 H), 7,59 - 7,73 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ 524,2, 526,2.

H

Λ 4-Bromo-3-hidróxi-5-metilbenzoato de etila (650 mg, 2,5 mmols) foi O-alquilado com 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (950 mg, 5,0 mmols) u- sando carbonato de potássio (1040 mg, 7,5 mmols) em DMF (5,0 mL) de uma maneira similar àquela descrita pelo Exemplo 100. O isolamento, usan- 5 do cromatografia em sílica-gel (0-20% de gradiente de EtOAc em hexano) produziu o composto 103ca, 4-bromo-3-metila-5-(4,4,4- trifluorobutóxi)benzoato de etila, (858 mg, 2,33 mmols) como um sólido branco em 93% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,41 (t, J = 7,20 Hz, 3 H), 2,04 - 2,21 (m, 2 H), 2,32 - 2,44 (m, 2 H), 2,44 10 - 2,50 (m, 3 H), 4,15 (t, J = 5,94 Hz, 2 H), 4,38 (q, J = 7,07 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 1,01 Hz, 1 H). O composto 103ca (561 mg,

1,52 mmol), pinacolborano (0,7 ml, 4,6 mmols), Et3N (0,9 ml, 6,1 mmols) em

1,4-dioxano (6,0 mL) foram purgados com N2 durante 15 minutos, em segui- da Pd(II)CI2(PPh3)2 (107 mg, 0,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi subme- 15 tida a micro-ondas a 150°C durante 1 hora, resfriada e filtrada através de celite, lavando com EtOAc. Os filtrado/lavagens combinados foram lavados com água (50 ml), salmoura (50 ml), secados (Na2SO4), filtrados e concen- trados. O isolamento usando cromatografia em sílica-gel (0-20% de gradien- te de EtOAc em hexano) produziu o composto 103c (252 mg, 0,61 mmol) em 20 40% de rendimento. 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,37 -

1.41 (m, 15 H), 2,05 (dd, J = 10,74, 5,68 Hz, 2 H), 2,31 - 2,39 (m, 2 H), 2,39 -

2.41 (m, 3 H), 4,06 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 4,36 (q, J = 7,24 Hz, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H).

Exemplo 104: 2-amino-4-(2-cloro-4-ciclopropila-5-metoxifenila)-N-isopropila- 5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida 10

15

20

25

Ao composto 104a (67 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 (4,0 mL) foi adicionados HCI a 4M em 1,4-dioxano (0,2 ml, 0,804 mmol). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 12 horas, a mistura foi concentrada e tra- tada com éter e hexano. A remoção dos componentes voláteis produziu o intermediário desprotegido por Boc (65 mg) como um cloridrato amarelo, o qual foi levado diretamente. LCMS (M+H)+ 317,2, 319,2. Dimetilformamida (2,0 mL) e di-isopropiletilamina (0,14, 0,8 mmol) foram adicionados seguidos por isocianato de isopropila (14,0 mg, 0,16 mmol) para formar a ureia de uma maneira similar ao Exemplo 15a. O isolamento por HPLC preparativa produziu o composto 104 (13 mg, 0,032 mmol) como espuma marrom em 20% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,69 - 0,78 (m, 2 H), 0,90 - 0,98 (m, 2 H), 1,05 (d, J = 6,57 Hz, 6 H), 2,04 - 2,18 (m, 1 H), 3,77 (t, J = 6,95 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 4,25 (s, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 6,09 (d, J =

7,83 Hz, 1 H), 6,82 (s, 2 H), 6,95 (s, 2 H). LCMS (M+H)+ 402,2, 404,2. Preparação do Composto 104a, 2-amino-4-(2-cloro-4-ciclopropila-5- metoxifenila)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de ferc-butila

CH3 (Boc)2O Et3N DMAP

IBuO

DMF

Y

HO OH

λ /°®u ρ«οΑ^

o N N—K Pcyy^PO4

104ab

q ToIuenoAHjO

12CPC

Ao composto 2 (612 mg, 1,0 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (655 mg, 3,0 mmols) em DMF (5,0 mL) foram adicionados trietilamina (0,84 ml, 6,0 mmols) e DMAP (25 mg, 0,2 mmol). Depois de agitar 4 horas em temperatu- ra ambiente, a mistura foi submetida à preparação extrativa a partir de EtOAc (200 ml) lavando com NaHCO3 aquoso saturado (50 ml) e salmoura (50 ml). Depois de secar (Na2SO4), filtrar e concentrar, o isolamento usando cromatogra- fia em sílica-gel (0-50% de gradiente de EtOAc em CH2CI2) produziu o composto 104ab, 4-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenila)-2-[(terc-butoxicarbonila)amino]-5,7-di- hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de terc-butila, (320 mg, 0,58 mmol) como espuma amarelada em 58% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 1,34 -1,50 (m, 18 H), 3,84 - 3,90 (m, 3 H), 4,30 (d, J = 7,33 Hz, 2 H), 4,45 10

15

20

25

(d, J = 6,06 Hz, 2 Η), 7,16 (d, J = 3,79 Hz, 1 Η), 7,88 (d, J = 3,54 Hz, 1 Η), 7,97 (s, 1 H). LCMS (M+H)+ 556,4, 558,4. O composto 104ab (167 mg, 0,3 mmol), ácido ciclopropilborônico (52 mg, 0,6 mmol), K3PO4 (255 mg, 1,20 mmol) e trici- clo-hexilfosfina (9,0 mg, 0,03 mmol) em tolueno (4,0 mL) com H2O (0,1 mL) fo- ram purgados com N2 durante 15 minutos, em seguida Pd(OAc)2 (4,0 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. Depois de aquecer a 120°C durante 6 horas, a mistura foi filtrada através de celite, lavando com EtOAc. Os filtrado/lavagens foram subme- tidos à preparação extrativa a partir de EtOAc (500 ml) lavando com NaHCOs aquoso saturado (100 ml) e salmoura (100 ml). Depois de secar (Na2SO4), filtrar e concentrar, o isolamento usando cromatografia em sílica-gel (0-50% de gradi- ente de EtOAc em CH2CI2) produziu o composto 104a (67 mg, 0,324 mmol) co- mo uma espuma amarelada em 54% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ ppm 0,79 - 0,94 (m, 2 H), 0,94 -1,06 (m, 2 H), 1,43 - 1,54 (m, 9 H), 2,08 - 2,25 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 3 H), 4,48 (d, J = 19,70 Hz, 2 H), 4,58 (d, J = 23,75 Hz, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,77 (d, J = 10,11 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 11,12 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ 417,2, 419,2.

Exemplo 105: 4-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenila)-6-(2-metoxietila)-6,7-di-

hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina

Br

O cloridrato do composto 2 (70 mg, 0,16 mmol), K2CO3 (225 mg, 1,63 mmol) e éter 2-bromoetilmetílico (113 mg, 0,82 mmol) em DMF (3mL) foram submetidos a micro-ondas a 100°C durante 2 horas. O isolamento por HPLC preparativa produziu o composto 105 (13 mg, 0,03 mmol) como um sólido branco em 19% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm

3,27 - 3,32 (m, 3 H), 3,47 - 3,60 (m, 2 H), 3,66 (br. s., 2 H), 3,84 - 3,93 (m, 3 H), 4,35 - 4,62 (m, 4 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,14 - 7,25 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H). LCMS (M+H)+ 415,0, 417,0.

Exemplo 106: 2-amino-4-(2-cloro-4-etenila-5-metoxifenila)-N-(1 -metiletila)- 5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

106

O composto 55 (66 mg, 0,15 mmol) e eteniltributilestanano (62 mg, 0,2 mmol) em tolueno (1mL) e dioxano (1 mL) foram purgados com N2 e Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,008 mmol) foi adicionado, e a mistura foi submetida a 5 micro-ondas a 160°C durante 30 minutos. A mistura foi filtrada através de celite e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado e submetido à prepara- ção extrativa a partir de EtOAc (200 ml), lavando com NaHCO3 aquoso satu- rado (50 ml) e salmoura (50 ml). Depois de secagem (Na2SO4) e concentra- ção, o isolamento por HPLC preparativa produziu o composto 106 (11 mg, 10 0,029 mmol) como um sólido branco em 19% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02-1,10 (m, 6 H), 3,74 - 3,80 (m, 1 H), 3,79 - 3,86 (m, 3 H), 4,28 (s, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 5,40 (d, J = 12,38 Hz, 1 H), 5,98 (dd, J = 17,94, 1,01 Hz, 1 H), 6,09 (d, J = 6,82 Hz, 2 H), 6,93 (dd, J = 17,68, 11,37 Hz1 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H). LCMS (M+H)+ 386,2, 386,2.

Exemplo 107: 2-amino-4-(2-cloro-4,6-dimetoxifenila)-N-prop-2-en-1-ila-5,7-di- hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

O composto 9a (199 mg, 0,549 mmol), composto 107b (164 mg, 0,549 mmol), Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,027 mmol) e Na2CO3 a 2M aquoso (0,8 ml, 1,65 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foram reagidos de uma maneira similar ao Exemplo 9. O isolamento usando cromatografia em sílica-gel (gradiente de 0- 10% de MeOH em CH2CI2) produziu o composto 107a, 2-amino-4-(2-cloro-

4,6-dimetoxifenila)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de terc-butila, (204 mg, 0,52 mmol) como um sólido amarelado. LCMS (M+H)+407,4, 409,4. Ao Boc desprotegido, o tratamento do composto 107a 5 (204 mg, 0,5 mmol) em CH2CI2 (5 mL) com HCI a 4M em 1,4-dioxano (1,3mL) de uma maneira similar ao Exemplo 102a produziu o cloridrato (200 mg) como uma graxa amarela, que foi continuada sem purificação. LCMS (M+H)+ 307,2,

309,2. Uma porção do cloridrato desprotegido por Boc (95 mg, 0,25 mmol) em DMF (2,0 mL) foi tratada com di-isopropiletilamina (0,3 ml, 1,5 mmol) e isocia- 10 nato de alila (21 mg, 0,25 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 15a. O isolamento por HPLC preparativa produziu o composto 107 (15 mg, 0,038 mmol) como um sólido branco em 15% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,62 - 3,70 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,09 - 4,18 (m, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 5,00 (dd, J = 10,36, 1,52 Hz, 1 H), 5,10 (dd, J = 17,18, 15 1,52 Hz, 1 H), 5,72 - 5,88 (m, 1 H), 6,57 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 6,72 - 6,78 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ 390,1, 392.

Preparação do Composto 107b, 2-(2-cloro-4,6-dimetoxifenila)-4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborolano,

8CPC

O composto 107c (1,45 g, 4,86 mmols), pinacolborano (1,4 ml, 20 9,72 mmols) e Et3N (2,0 ml, 14,60 mmols), acetato de paládio (II) (55 mg, 0,243 mmol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila (170 mg, 0,7 mmol) em 1,4- dioxano (25 mL) foram reagidos de uma maneira similar ao Exemplo 18ca. O isolamento usando cromatografia em sílica-gel (gradiente de 0-20% de EtO- Ac em hexano) produziu o composto 107b (1,104 g, 3,74 mmols) como um 25 sólido amarelado em 77% de rendimento. Dados de RMN: 1H RMN (400 MHz1 CLOROFORMIO-D) δ ppm 1,37 (s, 12 H), 3,73 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 6,25 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H).

Preparação do Composto 107c, 1-cloro-2-iodo-3,5-dimetoxibenzeno,

H3C.

0 NaNO2 Y

1 KI/'2 A.

6NHCI (| η

I HDAr I \

ci^Y^o-ch3 I

107c

Ao (2-cloro-4,6-dimetoxifenila)amina (1,9 g, 10,0 mmols) em áci- 5 do acético (40 mL) foi adicionado HCI a 6M (10 mL). Com agitação e resfri- amento em um banho de sal gelado, nitrito de sódio (828 mg, 12,0 mmols) em água (6mL) foi adicionado lentamente mantendo a temperatura reacional < 5°C. Depois da adição, a mistura foi agitada durante cerca de 30 minutos, e uma solução de iodeto de potássio (3320 mg, 20,0 mmols) e iodo (761 mg, 10 3,0 mmols) em água (35 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi permi- tida aquecer em temperatura ambiente durante cerca de 90 minutos e água (120 mL) foi adicionada. A mistura foi submetida à preparação extrativa a partir de EtOAc (2x300 mL), e os extratos combinados foram lavados com solução de Na2S2O3 aquosa a 10% (2 x 100 ml) e salmoura (100 ml). Depois 15 de secar (Na2SO4)1 filtrar e concentrar, o isolamento usando cromatografia em sílica-gel (0-30% de gradiente de EtOAc em hexano) produziu o compos- to 107c (1,45 g, 4,9 mmols) como um sólido amarelado em 49% de rendi- mento. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 3,79 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 6,30 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 2,53 Hz, 1 H).

Exemplo 108: 2-amino-4-{2,4-dicloro-6-[2-(1H-pirazol-1-ila)etóxi]fenila}-5,7- di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de etila

Pd(Ph3P)4 ao NH; Na2CO3

H2O1 dioxano 90^ O composto (i) (4,04 g, 16,6 mmols), composto 18c (4,82 g, 23,3 mmols), carbonato de sódio a 2M aquoso (21 ml, 42 mmols) e tetra- cis(trifenilfosfino)paládio (0) (1,82 g, 1,58 mmol) em 1,4 dioxano (200 mL) foram reagidos de uma maneira similar ao Exemplo 1. Preparação extrativa 5 com EtOAc foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo 18a, primeiro usando NaOH a 0,5N aq. (300 mL) para extrair o produto de fenol na cama- da aquosa básica, seguido por acidificação em pH 5 com KH2PO4 a 1N (75 mL) e extração de produto de fenol em EtOAc (400 mL). A camada de EtO- Ac foi concentrada para produzir o composto 108a, 2-amino-4-(2,4-dicloro-6- 10 hidroxifenila)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de etila (6,15 g), que foi levado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 - 1,34 (m, 3 H) 3,99 - 4,26 (m, 4 H) 4,48 (d, J = 11,87 Hz, 2 H) 6,84 (s, 2 H) 7,14 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,48 - 7,79 (m, 1 H) 10,71 (s, 1 H). LCMS (M+H)+: 369,0 371,0. O composto 108a (5,11 g, 13,8 mmols), 1-(2-cloro- 15 etila)-1 H-pirazol (5,02 g, 38,4 mmols) e carbonato de césio (15,8 g, 48,4 mmols) em DMSO (50,0 mL) foram reagidos a 90 0C de uma maneira similar ao Exemplo 18. Depois da preparação extrativa a partir de EtOAc (500 mL), lavagem com água (200 mL), o produto foi isolado usando cromatografia em sílica-gel (100% de EtOAc seguido por um gradiente de 0-13% de MeOH em 20 diclorometano) para produzir o composto 108 (5,06 g, 13,8 mmols) como um pó castanho em 77% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm

1,13 - 1,29 (m, 3 H) 3,49 - 3,64 (m, 1 H) 3,91 (d, J = 13,19 Hz, 1 H) 4,02 - 4,19 (m, 2 H) 4,34 (s, 4 H) 4,40 - 4,48 (m, 2 H) 5,99 - 6,04 (m, 1 H) 6,83 (s, 2 H) 7,23 - 7,28 (m, 2 H) 7,28 - 7,33 (m, 2 H). LCMS (M+H)+: 465,2, 463,2.

Exemplo 109: 2-amino-N-biciclo[1.1.1]pent-1-ila-4-{2,4-dicloro-6-[2-(1H- pirazol-1-ila)etóxi]fenila}-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6- carboxamida

Cl

N-

O

\=N

DMSO 45 0C

N= N^/ 10

15

20

25

Biciclo[1.1.1]pentan-1-amina-HCI (637 mg, 5,33 mmols) seguido por trietilamina (4,00 mL, 28,7 mmols) foram adicionados a 1,1-carbonildi- imidazol (870 mg, 5,37 mmols) em DMF (50 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e composto bruto 102a ■ sal de Hl (4,650 g, 5,150 mmols) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 45°C durante 0,5 hora. Depois de preparação extrativa a partir de EtOAc, lavagem com água, o produto bruto foi submetido à cromatografia em sílica-gel (gradiente de 10-15% de MeOH em diclorometano). Depois de isolamento, CH3CN a 10% em água foi adicionado. Depois da liofilização, o composto 109 (1,54 g, 3,08 mmols) foi obtido como um pó branco em 58% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95 (s, 6 H) 2,36 (s, 1 H) 3,53 (d, J = 13,19 Hz1

1 H) 3,89 (d, J = 13,00 Hz1 1 H) 4,33 (s, 6 H) 5,99 - 6,02 (m, 1 H) 6,77 (br. s.,

2 H) 6,85 (br. s., 1 H) 7,19 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 1,70 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+: 502,2,

500,2.

Exemplo 110: 2-amino-4-{2,4-dicloro-6-[2-(1 H-pirazol-1-ila)etóxi]fenila}-N- (2,2,2-trifluoroetila)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

Cl

N-

2,2,2-Trifluoroetilamina (19,8 mg, 0,200 mmol), 1,1-carbonildi- imidazol (32,4 mg, 0,200 mmol), composto 102a HCI (89,9 mg, 0,180 mmol) e trietilamina (0,080 mL, 0,57 mmol) em DMF (2 mL) foram reagidos de uma maneira similar ao Exemplo 18b. O isolamento usando HPLC preparativa produziu o composto 110 (37 mg, 0,72 mmol) como um pó branco em 40% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,54 (d, J = 12,38 Hz,

1 H) 3,77 - 3,92 (m, 2 H) 3,94 (d, J = 12,88 Hz, 1 H) 4,42 - 4,50 (m, 2 H) 5,98 (t, J = 2,15 Hz, 1 H) 6,82 (s, 2 H) 7,21 (d, J = 2,02 Hz1 1 H) 7,27 (s, 2 H) 7,33 (d, J = 1,77 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+: 518,0, 516,0.

Exemplo 111: 2-amino-N-biciclo[1.1.1]pent-1-ila-4-{4-bromo-2-cloro-5-[2-(1 H- pirazol-1 -ila)etóxi]fenila}-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6- carboxamida

Br

N NH2

OH

Br

Cs2CO3 DMSO 65 0C

N

NH2

111a

111

O composto 111a (44,0 mg, 0,0976 mmol) foi alquilado com 1-

(2-bromo-etila)-1 H-pirazol (32,4 mg, 0,185 mmol) e carbonato de césio (122 5 mg, 0,374 mmol) em DMSO (1,5 mL) de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 18. O isolamento usando HPLC preparativa produziu o compos- to 111 (29 mg, 0,053 mmol) como um pó branco em 55% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,92 (s, 6 H) 2,34 (s, 1 H) 4,21 (s, 2 H) 4,36 - 4,42 (m, 4 H) 4,52 (t, J = 4,71 Hz, 2 H) 6,24 (t, J = 1,98 Hz1 1 H) 6,88 10 (s, 2 H) 6,99 (s, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,44 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H). LCMS (M+H)+: 546,2, 544,2.

Preparação do Composto 111a, 2-amino-N-biciclo[1.1.1]pent-1-ila-4-(4-

bromo-2-cloro-5-hidroxifenila)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-

carboxamida

hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida, foi preparado a partir do composto 8b de uma maneira similar ao Exemplo 18b, exceto que bici- clo[1.1.1]pentan-1-amina-HCI foi substituído por ciclobutilamina. O acopla- mento do composto 111b (0,2995 g, 0,8070 mmol) com o composto 111c

Br

Pd(Ph3P)4 2M Na2CO3ZH2O Dioxano 85<t

N NH 2

OH

111a

111b

15

O composto 111b, 2-amino-N-biciclo[1.1.1]pent-1-ila-4-iodo-5,7-di- 10

(0,201 g, 0,800 mmol) foi realizado usando tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,065 g, 0,070 mmol) e carbonato de sódio a 2M aquoso (0,80 mL, 1,6 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 mL) de uma maneira similar àquela descrita pelo Exem- plo 1. A preparação extrativa envolveu a extração de base aquosa, seguida por acidificação e extração com EtOAc de uma maneira similar ao Exemplo 108a. O isolamento produziu o composto 111a (0,316 g) como um sólido cas- tanho, que foi levado sem purificação. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,93 (s, 6 H) 2,34 (s, 1 H) 4,22 (s, 2 H) 4,38 (s, 2 H) 6,87 (br. s., 2 H) 6,91 (s, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 10,83 (br. s., 1 H). LCMS (M+H)+: 452,0, 450,0. Preparação do Composto 111c, ácido (4-bromo-2-cloro-5- hidroxifenila)borônico

Br

CH3 IOMBBr3

DCM1 ta

B(OH)2

111c

Em uma suspensão de ácido (4-bromo-2-cloro-5- metoxifenila)borônico (4,96 g, 18,7 mmols) em diclorometano (125 mL) a 0 °C, foi adicionado tribrometo de boro a 1 M (52 mL, 52 mmols) em diclorometano. 15 A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitar durante 48 horas. A mistura reacional foi em seguida vertida em gelo, NaOH a 3N (52 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada vigorosamente durante 30 minutos. As camadas foram separadas, e a camada de diclorometano foi des- cartada. A camada aquosa, uma pasta fluida, foi acidificada em pH 5 com HCI 20 concentrado e preparação extrativa com EtOAc produziu o composto 111c (4,614 g, 18,36 mmols) como um pó branco, que foi levado sem purificação. Exemplo 112: 2-amino-N-biciclo[1.1.1]pent-1-ila-4-[4-bromo-2-cloro-5- (difluorometóxi)fenila]-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

Br Br

F

ONa

Cl

K2CO3

DMF/H20

100°C Nitrogênio foi borbulhado através de uma solução do composto 111a (53 mg, 0,12 mmol) em DMF (1,0 mL) e H2O (0,13 mL) durante 10 mi- nutos. Carbonato de potássio (0,092 g, 0,67 mmol) e ciorodifIuoroacetato de sódio (0,067 g, 0,44 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aque- 5 cida a 100°C durante 4 horas. O isolamento usando HPLC preparativa pro- duziu o composto 112 (0,019 g, 0,038 mmol) como um pó branco em 32% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,93 (s, 6 H) 2,35 (s, 1 H) 4,23 (s, 2 H) 4,39 (s, 2 H) 6,94 (s, 1 H) 6,99 - 7,03 (m, 1 H) 7,36 (t, J = 72,90 Hz, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H). LCMS (M+H)+: 502,2, 500,0.

Exemplo 113: 2-amino-N-biciclo[1.1.1]pent-1-ila-4-{2,4-dicloro-6-[2-(1,3- tiazol-2-ila)etóxi]fenila}-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

O composto 113a, 2-amino-N-biciclo[1.1.1]pent-1-ila-4-(2,4- dicloro-6-hidroxifenila)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6- carboxamida, foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 18a, exceto que biciclo[1.1.1]pentan-1-amina-HCI foi substituído por ciclobutilamina. O composto 113a (65 mg, 0,16 mmol), carbonato de césio (201 mg, 0,617 mmol) e composto 113b (73 mg, 0,26 mmol) em DMSO (1,5 mL) foram a- quecidos a 65 °C. Depois de 0,5 hora, o composto 113b adicional (196 mg ,0,629 mmol) foi adicionado em porções durante 5 horas com aquecimento contínuo. Preparação extrativa a partir de EtOAc, lavagem com água, segui- da por isolamento usando HPLC preparativa, produziu o composto 113 (0,0101 g, 0,0195 mmol) como um sólido branco em 12% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95 (s, 6 H) 2,36 (s, 1 H) 3,26 (t, J = 5,81 Hz, 2 H) 3,57 (d, J = 12,63 Hz, 1 H) 3,90 (d, J = 13,14 Hz, 1 H) 4,31 - 4,39 (m, 4 H) 6,75 (s, 2 H) 6,87 (s, 1 H) 7,31 (d, J = 1,77 Hz1 1 H) 7,33 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 3,28 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 3,28 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+:

519,2, 517,2. 10

15

20

Preparação do Composto 113b, 4-metilbenzenossulfonato de 2-(1,3-tiazol-2- ila)etila

H3C.

HO

W

N

TEA1 DMAP DCM1 0 0C ata

TosO

W

N

113b

Em 2-(1,3-tiazol-2-ila)etanol (123 mg, 0,952 mmol) (Young e ou- tros, Eur. J. Med. Chem., 28: 201-211; (1993)) e trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol) em diclorometano (5,0 mL) a 0 0C foi adicionado cloreto de 4- toluenossulfonila (189 mg, 0,991 mmol) e uma quantidade não medida de DMAP catalítico. A mistura foi agitada durante a noite e permitida aquecer em temperatura ambiente. A preparação extrativa a partir de diclorometano (30 mL), lavagem com NH4CI aquoso saturado, produziu o composto 113b (0,255 g, 0,901 mmol) em 95% de rendimento bruto. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 2,42 (s, 3 H) 3,34 (t, J = 6,03 Hz, 2 H) 4,36 (t, J = 6,03 Hz1

2 H) 7,46 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,60 (d, J = 3,39 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 3,39 Hz,

1 H) 7,72 (d, J = 8,10 Hz, 2 H). LCMS (M+H)+: 284,1.

Exemplo 114: 2-amino-N-biciclo[1.1.1]pent-1-ila-4-{2,4-dicloro-6-[2-(4-metila-

1H-pirazol-1-ila)etóxi]fenila}-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-

carboxamida

Cl

cr

N

114a

CS2CO3 Ki1 DMSO 100 0C

nA~CH3

O composto 113a (59 mg, 0,15 mmol), composto 114a (49 mg, 0,34 mmol), carbonato de césio (177 mg, 0,543 mmol) e iodeto de potássio (7 mg) em DMSO (1,5 mL) foram aquecidos a 100 0C durante 6 horas. O isolamento por HPLC preparativa produziu o composto 114 (0,0258 g, 0,0501 mmol) como um sólido branco em 35% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,90 (s, 3 H) 1,94 (s, 6 H) 2,35 (s, 1 H) 3,69 (d, J = 13,38 Hz, 1 Η) 3,95 (d, J = 12,24 Hz, 1 Η) 4,20 - 4,39 (m, 6 Η) 6,80 (s, 2 Η) 6,89 - 6,93 (m, 1 Η) 6,97 (s, 1 Η) 7,10 (s, 1 Η) 7,25 (d, J = 1,51 Hz, 1 Η) 7,33 (d, J = 1,13 Hz, 1 Η). LCMS (Μ+Η)+: 516,2, 514,2.

Preparação do Composto 114a, 1-(2-cloroetila)-4-metila-1H-pirazol

10

15

20

CH3

Cs2C03 1,4-dioxano

Cl

M-^//

11 4a

CH3

4-Metila pirazol (0,177 g, 2,16 mmols), 1-cloro-2-iodoetano (1,20 g, 6,30 mmols) e carbonato de césio (1,10 g, 3,38 mmols) em 1,4-dioxano (5,0 mL) foram aquecidos a 95 0C durante 24 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, diclorometano (10 mL) foi adicionado. Depois da fil- tração para remover sólidos, o filtrado foi reduzido e submetido à cromato- grafia em sílica-gel (gradiente de 0-70% de EtOAc em hexano), que produziu o composto 114a (0,049 g, 0,34 mmol) como óleo claro em 16% de rendi- mento. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,12 (s, 3 H) 3,92 (t, J = 5,84 Hz, 2 H) 4,49 (t, J = 5,93 Hz1 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,46 (s, 1 H).

Exemplo 115: 2-amino-N-biciclo[1.1.1]pent-1-ila-4-{2,4-dicloro-6-[3-(1 H-

pirazol-1-ila)propóxi]fenila}-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-

carboxamida

Cl

115a

CS2CO3

DMSO

100°C

O composto 115a, 1-(3-cloropropila)-1H-pirazol, foi preparado de uma maneira similar ao composto 114a, exceto que pirazol foi substituído por 4-metilpirazol, e 1-bromo-3-cloropropano foi substituído por 1-cloro-2- iodoetano. 1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,33 - 2,42 (m, 2 H) 3,47 (t, J = 6,03 Hz, 2 H) 4,41 (t, J = 6,40 Hz1 2 H) 6,31 (t, J = 2,17 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 1,51 Hz, 1 H).

O composto 113a (0,0442 g, 0,109 mmol) foi em seguida O- alquilado com o composto 115a (0,054 g, 0,37 mmol) e carbonato de césio (0,122 g, 0,374 mmol) em DMSO (1,5 mL) a IOO0C de uma maneira similar ao Exemplo 18. O isolamento usando HPLC preparativa produziu o compos- to 115 (0,0234, 0,0372 mmol) como um sal de TFA em 34% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,03 (s, 6 H) 2,12 - 2,22 (m, J = 2,45 5 Hz, 2 H) 2,37 (s, 1 H) 3,86 - 3,94 (m, 1 H) 3,98 - 4,07 (m, 1 H) 4,12 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 4,31 (s, 2 H) 4,57 (s, 2 H) 6,23 - 6,25 (m, 1 H) 7,14 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 2,07 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+: 516,2, 514,2.

Exemplo 116: 2-amino-N-ciclobutila-4-[2,4-dicloro-6-(2-piridin-2-iletóxi)fenila]- 5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

Cl Cl

Ao composto 18a (0,032 g, 0,081 mmol), 2-(2-hidroxietila)piridina e trifenilfosfina (0,053 g, 0,20 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionado azodi- carboxilato de di-isopropila (40 pL, 0,207 mmol). Depois de 3 horas, DMSO (1,5 mL) foi adicionado, e os componentes voláteis removidos sob vácuo. O 15 isolamento usando HPLC preparativa produziu o composto 116 (0,0208 g, 0,0416 mmol) como um pó castanho em 51% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,49 - 1,63 (m, 2 H) 1,88 - 2,00 (m, 2 H) 2,05 - 2,21 (m, 2 H) 2,93 - 3,02 (m, 2 H) 3,38 (d, 1 H, sobreposições com pico de água) 3,86 (d, J = 13,00 Hz, 1 H) 4,08 - 4,23 (m, 1 H) 4,28 - 4,45 (m, 4 H) 6,37 (d, J 20 = 8,10 Hz, 1 H) 6,77 (s, 2 H) 6,91 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 6,99 - 7,06 (m, 1 H) 7,28 - 7,32 (m, 2 H) 7,50 (dt, J = 7,58, 1,79 Hz, 1 H) 8,36 (d, J = 4,14 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+: 501,2, 499,2.

Exemplo 117: 2-amino-N-ciclobutila-4-(4,6-dicloro-2,3-dimetoxifenila)-5,7-di- hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida O

EtO-U- N

-NH2

ilMe3 em hexano

tolueno 11 Ooc micro-ondas

O composto (i) (0,263 g, 1,08 mmol), composto 117b (0,525 g, 1,58 mmol), carbonato de sódio a 2M aquoso (0,80 mL, 1,6 mmol) e tetra- cis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,075 g, 0,065 mmol) em DME (10 mL) foram reagidos de uma maneira similar ao Exemplo 1. Preparação extrativa com 5 EtOAc (30 mL), lavagem com água (30 mL) seguida por isolamento usando cromatografia em sílica-gel (gradiente de 0-25% de MeOH em diclorometa- no) produziu o composto 117a, 2-amino-4-(4,6-dicloro-2,3-dimetoxifenila)-

5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de etila, (0,034 mg, 0,082 mmol) em 8% de rendimento. O composto 117a (0,034 g, 0,082 10 mmol), ciclobutilamina (0,040 g, 0,60 mmol) e 2M de trimetila alumínio em hexano (0,25 mL, 0,50 mmol) foram reagidos de uma maneira similar ao E- xemplo 7. O isolamento usando HPLC preparativa produziu o composto 117 (0,010 g, 0,023 mmol) em 28% de rendimento. 1H RMN (300 MHz1 DMSO- d6) δ ppm 1,49 - 1,61 (m, 2 H) 1,85 - 2,00 (m, 2 H) 2,03 - 2,15 (m, 2 H) 3,69 15 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 4,07 - 4,24 (m, 3 H) 4,43 (s, 2 H) 6,51 (d, J = 7,91 Hz1 1 H) 6,89 (br. s., 2 H) 7,60 (s, 1 H). LCMS (M+H)+: 440,2, 438,2.

Preparação do Composto 117b, 2-(4,6-dicloro-2,3-dimetoxifenila)-4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborolano,

0 NaNO2.

xCH3 AcOH

0"CH3 H2SO4. Cl

pinaco Iborano NEt3

PdQQacetato

2-( diciclo-h exilfosfino ) bifenila

dioxano.80°C '-1C''/ V"CH3

H3C CH3

H3C'') ("C

N-clorossuccinimida (6,87 g, 50,4 mmols) foi adicionado a 2,3- dimetoxianilina (3,86 g, 25,2 mmols) em clorofórmio (100 mL) a 0 °C. Depois de permitir aquecer em temperatura ambiente e agitar durante um adicional de 4 horas, isolamento por cromatografia em sílica-gel (diclorometano) pro- duziu o composto 117bb, 4,6-dicloro-2,3-dimetoxianilina, (1,97 g, 8,87 mmols) como um óleo laranja em 35% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, 5 DMSO-d6) δ ppm 3,74 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 5,27 (br. s., 2 H) 7,12 (s, 1 H). Com agitação, nitrito de sódio (799 mg, 11,6 mmols) em H2O (4,0 mL) foi adicionado gota a gota ao composto 117bb (1,97 g, 8,87 mmols) em ácido acético (20,0 mL), H2O (6,0 mL) e H2SO4 concentrado (6,0 mL) a 0°C. De- pois de 3 horas a 0 °C, a mistura foi vertida em uma solução de iodeto de 10 potássio (10,4 g, 62,7 mmols) em H2O (20,0 mL) a 0°C enxaguando com H2O adicional (20 mL). A mistura foi permitida lentamente aquecer em tem- peratura ambiente e agitada durante um adicional de 16 horas. A mistura foi em seguida extraída com éter dietílico (100 mL), e a camada de Et2O lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (100 mL), NaOH a 3N (100 mL) e água (100 15 mL). O isolamento usando cromatografia em sílica-gel (gradiente de 0-20% de diclorometano em hexano) produziu o composto 117ba, 1,5-dicloro-2- iodo-3,4-dimetoxibenzeno, (2,46 g, 7,39 mmols) em 83% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,81 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 7,62 (s, 1 H). O composto 117ba (2,45 g, 7,36 mmols), pinacolborano (2,1 mL, 14,5 mmols) e 20 trietilamina (3,00 mL, 21,5 mmols) em 1,4-dioxano (40 mL) foram purgados com N2 durante 15 minutos e acetato de paládio (II) (86 mg, 0,38 mmol) e 2- (diciclo-hexilfosfino)bifenila (263 mg, 0,750 mmol) foram adicionados. A mis- tura foi aquecida a 80 0C durante 2,5 horas, resfriada e submetida à prepa- ração extrativa com EtOAc, lavagem com NH4CI aquoso saturado. O isola- 25 mento usando cromatografia em sílica-gel (gradiente de 0-50% de dicloro- metano em hexano) produziu o composto 117b (1,155 g, 3,468 mmols) em 47% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (s, 12 H) 3,79 (s, 6 H) 7,36 (s, 1 H).

Exemplo 118: 2-amino-4-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenila)-N-(6-cianopiridin- 3-ila)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida Cloroformiato de fenila (0,70 mL, 5,6 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota a 5-amino-2-cianopiridina (655 mg, 5,50 mmols) e piridi- na (0,50 mL, 6,2 mmols) em THF (10,0 mL) a 0 °C. Depois de permitir aquecer em temperatura ambiente e agitar durante 1 hora, a mistura foi resfriada nova- 5 mente a 0°C, e o precipitado removido por filtração. A remoção dos componen- tes voláteis do filtrado produziu o composto 118a, (6-cianopiridin-3- ila)carbamato de fenila, (0,921, 3,85 mmols) como um sólido laranja pálido em 70% de rendimento bruto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,24 - 7,33 (m,

3 H) 7,45 (t, J = 7,82 Hz, 2 H) 8,01 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,13 (dd, J = 8,48, 2,55 10 Hz, 1 H) 8,81 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 11,01 (s, 1 H). O composto 2 (0,093 g, 0,152 mmol), composto 118a (0,038 g, 0,160 mmol) e carbonato de césio (0,154 g, 0,473 mmol) em DMSO (1,5 mL) foram aquecidos a 65 0C durante 20 minutos. O isolamento usando HPLC preparativa produziu o composto 118 (0,013 g, 0,026 mmol) como um sólido laranja em 17% de rendimento. 1H RMN (300 15 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,87 (s, 3 H) 4,52 (br. s., 2 H) 4,64 (br. s., 2 H) 6,97 (br. s., 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,87 - 7,94 (m, 2 H) 8,20 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H) 8,87 (d, J = 2,45 Hz1 1 H) 9,04 (br. s., 1 H). LCMS (M+H)+: 502,2, 500,2.

Exemplo 119: 2-amino-N-ciclobutila-4-[(E)-2-fenilvinila]-5,7-di-hidro-6H- pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

B(OH)2

18b

Pd(PHjP)4 Na2CO3 H2O1 dioxano micro-ondas 120°C O composto 18b (0,103 g, 0,287 mmol), ácido trans-2- fenilvinilborônico (0,0602 mg, 0,407 mmol) e carbonato de sódio A 2M aquo- so (0,30 mL, 0,60 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL) foram purgados com N2. Tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,024 g, 0,021 mmol) foi adicionado, e a 5 mistura submetida a micro-ondas a 120°C durante 1,5 hora. Depois da pre- paração extrativa a partir de EtOAc (20 mL), lavagem com água (20 mL), isolamento usando HPLC preparativa produziu o composto 119 (0,022 g, 0,066 mmol) em 23% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm

1,52 -1,68 (m, 2 H) 1,92 - 2,07 (m, 2 H) 2,09 - 2,23 (m, 2 H) 4,11 - 4,28 (m, 1 H) 4,37 (s, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 6,52 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 6,59 (br. s., 2 H) 7,02 (d, J = 16,01 Hz, 1 H) 7,34 - 7,48 (m, 3 H) 7,63 - 7,77 (m, 3 H). LCMS (M+H)+: 336,4.

Exemplo 120: 2-{[2-amino-4-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenila)-5,7-di-hidro- 6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-ila]metila}benzonitrila

120

O composto 2 (0,067 g, 0,110 mmol), 2-(bromometila)-

benzonitrila (0,0215 mg, 0,110 mmol) e carbonato de césio (0,1189 g, 0,365 mmol) em DMSO (1,5 mL) foram aquecidos a 70 0C durante 10 minutos. O isolamento usando HPLC preparativa produziu o composto 120 (0,007 g, 0,01 mmol) em 10% de rendimento. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 3,67 (s, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 4,03 (s, 2 H) 6,79 (br. s., 2 H) 7,10 (s,

1 H) 7,47 (t, J = 7,44 Hz, 1 H) 7,60 - 7,71 (m, 2 H) 7,79 - 7,84 (m, 2 H). LCMS (M+H)+: 472,2, 470,2.

Exemplo 121: 2-amino-4-(2-cloro-4-ciano-5-metoxifenila)-N-isopropila-5,7-di- hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida 10

CN

H3C 0

λ ' H

-N

Pd(PPh3)4

Zn(CN)2

DMF 105 0C

H3C Η O

H3C

55

O composto 55 (0,0247 g, 0,056 mmol) e cianeto de zinco (0,0212 g, 0,181 mmol) em DMF (1,5 mL) foram purgados com N2. Tetra- cis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,0102 mg, 0,00883 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 105 °C durante 5 horas. A preparação extrativa a par- tir de acetato de etila (50 mL), lavagem com água (50 mL) seguido por iso- lamento usando HPLC preparativa produziu o composto 121 (0,008 g) como o cloridrato em 30% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (d, J = 6,59 Hz, 6 H) 3,71 - 3,85 (m, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 4,25 (s, 2 H) 4,43 (s, 2 H) 6,07 (d, J = 7,54 Hz, 1 H) 6,95 (br. s., 2 H) 7,34 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H). LCMS (M+H)+: 387,2.

Exemplo 122: 2-amino-4-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenila)-5,7-di-hidro-6H- pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboximidamida

Br

H2N

NH

Λ

«Λ

DlEA

DMSO

ta

Ao composto 2 (0,0779 g, 0,105 mmol) em DMSO (1,0 mL) em temperatura ambiente foi adicionado di-isopropiletilamina (0,10 mL, 0,57 15 mmol) e cloridrato de (1 H)-pirazol-1-carboxamidina (0,0201 g, 0,137 mmol). Depois de agitar durante 16 horas, isolamento usando HPLC preparativa produziu o composto 122 (0,016 g, 0,040 mmol) como um sólido branco em 38% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,88 (s, 3 H) 4,45 (s, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 7,07 (br. s., 2 H) 7,17 (s, 1 H) 7,31 - 7,47 (br. m, 3 H) 20 7,90 (s, 1 H). LCMS (M+H)+: 399,0, 397,2. 10

Exemplo 123: 2-amino-4-(2,4-dicloro-5-etilfenila)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4- d]pirimidina-6-carboxilato de etila

Cl

O

EtO-N

N

N NH2 0)

O composto (i) (0,0953 g, 0,393 mmol), composto 123a (0,086 mg, 0,39 mmol), carbonato de sódio a 2M aquoso (0,4 mL, 0,8 mmol), e te- tracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,0227 mg, 0,0196 mmol) em DME (4 mL) foi reagido de uma maneira similar ao Exemplo 1. O isolamento usando HPLC preparativa produziu o composto 123 (0,047 g, 0,12 mmol) como um pó branco em 31% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 - 1,24 (m, 6 H) 2,73 (q, J = 7,41 Hz, 2 H) 4,01 - 4,14 (m, 2 H) 4,30 - 4,36 (m, 2 H) 4,44 - 4,51 (m, 2 H) 6,94 (br. s., 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H). LCMS (M+H)+: 383,2, 381,2.

Preparação do Composto 123a, ácido (2,4-dicloro-5-etilfenila)borônico

(7- B uLi B(OMe)3

THF

-78 °c a ta

1,5-Dicloro-2-etila-4-nitrobenzeno (2,1 g, 9,5 mmols) e SnCI2 (8,1 15 g, 42,8 mmols) foram refluxados em metanol anidro até que a redução tenha sido concluída. NaOH a 10% aquoso e EtOAc foram adicionados, e os sóli- dos suspensos resultantes foram permitidos assentar, e a maior parte do EtOAc foi decantada. Este procedimento foi repetido várias vezes, e as bate- Iadas de EtOAc foram combinadas e filtradas através de celite secadas 20 (Na2SO4), filtradas, e os componentes voláteis removidos. O resíduo foi dis- solvido em Et2O e HCI a 4M em excesso em 1,4-dioxano foi adicionado. A evaporação dos componentes voláteis produziu o composto 123ab, 2,4- dicloro-5-etilanilina, (2,1 g, 9,27 mmols) como um cloridrato amarelo em 97% de rendimento. O composto 123ab foi convertido para o composto 123aa,

1,5-dicloro-2-etila-4-iodobenzeno, (0,577 g, 1,92 mmol) em 36% de rendi- mento de uma maneira similar ao Exemplo 117ba, exceto que o composto 123ab foi substituído por composto 117bb. 1H RMN (300 MHz, CLORO- FÓRMlO-d) δ ppm 1,22 (t, J = 7,54 Hz1 3 H) 2,69 (q, J = 7,54 Hz, 2 H) 7,44 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H). Ao composto 123aa (0,576 g, 1,91 mmol) em THF (15,0 mL) a -78 0C foi adicionado n-BuLi a 2M em cicloexano (1,00 mL, 2,00 mmols) gota a gota. Depois de 1 hora, borato de trimetila (0,30 mL, 2,7 mmols) foi adicionado gota a gota, e a reação foi permitida aquecer em tem- peratura ambiente. Água (50 mL) seguida por éter/hexanos (25 mL/25 mL) foram adicionados, e as camadas separadas. A camada orgânica foi em se- guida extraída com NaOH a 0,5N (30 mL), e a extração aquosa foi trazida para o pH 6 com KH2PO4 a 1N (15 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A remoção dos componentes voláteis da camada de EtOAc produziu o com- posto 123a (0,088 g) como sólido ceroso branco, que foi levado sem purifi- cação.

Exemplo 124: 2-amino-4-[2-cloro-6-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenila]-5,7-di-hidro- 6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de etila

EtO—11—N Il I CszCO3

DMSO 75 0C

O composto 124a (0,0763 g, 0,228 mmol) foi O-alquilado com 1-

iodo-4,4,4-trifluorobutano (0,0801 g, 0,337 mmol) e carbonato de césio (0,0992 mg, 0,304 mmol) em DMSO (1,0 mL) de uma maneira similar àquela descrita pelo Exemplo 18. O isolamento usando HPLC preparativa produziu o composto 124 (0,0353 g, 0,0794 mmol) como um pó branco em 35% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 - 1,25 (m, 3 H) 1,70 -

1.82 (m, 2 H) 2,03 - 2,23 (m, 2 H) 3,99 - 4,21 (m, 6 H) 4,37 - 4,57 (m, 2 H)

6.83 (br. s., 2 H) 7,11 - 7,20 (m, 2 H) 7,44 (t, J = 8,19 Hz, 1 H). LCMS (Μ+Η)+: 445,2.

Preparação do Composto 124a, 2-amino-4-(2-cloro-6-hidroxifenila)-5,7-di- hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de etila

O composto (i) (0,300 g, 1,24 mmol), ácido 2-cloro-6- 5 metoxifenilborônico (0,351 g, 1,88 mmol), carbonato de sódio a 2M aquoso (1,85 mL, 3,70 mmols) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,0789 g, 0,0683 mmol) em DME (10,0 mL) foram reagidos de uma maneira similar àquela descrita pela Exemplo 1, para produzir o composto 124aa bruto, 2-amino-4- (2-cloro-6-metoxifenila)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato 10 de etila, (0,481 g), que foi levado sem purificação. LCMS (M+H)+: 349,2. Ao composto 124aa (0,407 g) em diclorometano (10,0 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota tribrometo de boro a 1M (0,20 mL, 2,1 mmols) em diclorometano. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitar durante 2 horas. Tribrometo de boro adicional (0,20 mL, 2,1 mmols) em diclorometano 15 foi adicionado, e a mistura agitada durante um adicional de 4 horas. A mistu- ra foi em seguida vertida em NaHCO3 aquoso saturado gelado e extraída com diclorometano/MeOH. A remoção dos componentes voláteis produziu o composto 124a (0,249 g) como um resíduo laranja, que foi levado sem puri- ficação. LCMS (M+H)+: 335,2.

Exemplo 125: 2-amino-4-(4-bromo-2-etilfenila)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4- d]pirimidina-6-carboxilato de etila

Br

125 O composto 125a, ácido 4-bromo-2-etilfenilborônico, foi prepara- do de uma maneira similar ao Exemplo 123a, exceto que 4-bromo-2-etila-1- iodobenzeno foi substituído pelo composto 123aa. 1H RMN (300 MHz, DM- SO-d6) δ ppm 1,19 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 3,02 (q, J = 7,41 Hz, 2 H) 7,33 - 7,41 5 (m, 2 H) 7,74 (d, J = 7,91 Hz, 1 H). O composto (i) (0,114 g, 0,470 mmol), composto 125a (0,0852 g, 0,372 mmol), carbonato de sódio a 2M aquoso (0,50 mL, 1,0 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,031 g, 0,027 mmol) em DME (3,5 mL) foram reagidos de uma maneira similar àquela descrita pelo Exemplo 1. O isolamento usando HPLC preparativa produziu o compos- 10 to 125 (0,029 g, 0,074 mmol) em 15% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 1,13 - 1,25 (m, 3 H) 2,55 - 2,63 (m, 2 H) 4,00 - 4,13 (m, 2 H) 4,26 - 4,32 (m, 2 H) 4,44 - 4,50 (m, 2 H) 6,82 (br. s., 2 H) 7,24 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J = 8,01, 1,60 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 1,70 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+: 393,2, 391,2.

Exemplo 126: 2-amino-N-ciclobutila-4-(2,5-dimetóxi-4-metilfenila)-5,7-di- hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

Br

126a 126

O composto 126b, ácido 4-dibromo-2,5-dimetoxifenilborônico, foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 123a, exceto que 1,4- dibromo-2,5-dimetoxibenzeno foi substituído pelo composto 123aa. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,77 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 7,20 (s, 1 H) 7,22 (s,

1 H) 7,83 (s, 2 H). O composto (i) (0,114 g, 0,470 mmol), composto 126b (0,112 g, 0,429 mmol), carbonato de sódio a 2M aquoso (0,50 mL, 1,0 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,030 g, 0,026 mmol) em DME (3,5 mL) foram reagidos de uma maneira similar ao Exemplo 1 para produzir o com- 25 posto 126a, 2-amino-4-(4-bromo-2,5-dimetoxifenila)-5,7-di-hidro-6H- pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de etila, (0,065 g, 0,154 mmol) em 36% de rendimento, que foi levado sem purificação. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,14-1,25 (m, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 4,02 - 4,14 (m, 2 H)

4,27 - 4,33 (m, 2 H) 4,42 - 4,48 (m, 2 H) 6,82 (br. s., 2 H) 7,05 (s, 1 H) 7,39 (s, 1 H). LCMS (M+H)+: 425,2, 423,2. Ciclobutilamina (0,10 mL, 1,2 mmol), 5 trimetilalumínio a 2,0 M (0,30 mL, 0,6 mmol) em hexano, e composto 126a (49,2 mg, 0,116 mmol) em tolueno (2,0 mL) foram submetidos a micro-ondas durante 1 hora de uma maneira similar ao Exemplo 7. A preparação, da mesma forma de uma maneira similar, e isolamento usando HPLC preparati- va, produziram o composto 126 (0,0174 g, 0,0454 mmol) em 30% de rendi- 10 mento como um sal de TFA (conversão do bromo em composto 126a para o grupo metila do composto 126 foi inesperado). 1H RMN (300 MHz1 DMSO- d6) δ ppm 1,50 - 1,63 (m, 2 H) 1,88 - 2,03 (m, 2 H) 2,06 - 2,17 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 3,77 (s, 6 H) 4,10 - 4,20 (m, 1 H) 4,28'(s, 2 H) 4,42 (s, 2 H) 6,53 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 6,91 (s, 1 H) 7,04 (s, 1 H). LCMS (M+H)+: 384,4.

Exemplo 127: 2-amino-N-ciclopropila-4-{2,4-dicloro-5-[2-(1H-imidazol-1- ila)etóxi]fenila}-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

Cl

K2CO3

D M F. micro-ondas 130°C. 75 min

I y N -►

Cl

O composto 127a (70 mg, 0,184 mmol), HCI de 1-(2-cloroetila)- 1H-imidazol (84 mg, 0,55 mmol), e carbonato de potássio (127 mg, 0,92 mmol) em DMF (2 mL) foram reagidos de uma maneira similar ao Exemplo 20 100. O isolamento usando HPLC preparativa produziu o composto 127 (9,0 mg, 0,02 mmol) como um pó em 11% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,71 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,85 (m,

3 H), 6,43 (s, 1 H) 4,37 (s, 4 H), 4,31 (m, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 2,69 (bs, 1 H), 0,50 (m, 2 H), 0,36 (m, 2 H).

Preparação do Composto 127a, 2-amino-N-ciclopropila-4-(2,4-dicloro-5- hidroxifenila)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida Cl

Ch3 4M HCI dioxano! ta, O.N.

[^NH

Em uma suspensão do composto 127b (640 mg, 1,51 mol) em MeOH (4 mL) foi adicionado HCI a 4 M em 1,4-dioxano (4 mL, 16,0 mmols). Depois de agitar durante a noite, os componentes voláteis foram removidos, e o resíduo submetido a preparação extrativa com EtOAc, lavagem com 5 NaHCO3 aquoso saturado. Secagem (Na2SO4), filtração e evaporação dos componentes voláteis produziram o composto 127a (426 mg, 1,12 mmol) como um pó em 74% de rendimento, que foi levado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,77 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,87 (s, 2 H), 6,47 (d, J = 2,78 Hz, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 2,51 - 10 2,56 (m, 1 H), 0,50 - 0,57 (m, 2 H), 0,36 - 0,43 (m, 2 H). LCMS (M+H)+: 380,2, 382,2,

Preparação do Composto 127b, 2-amino-N-ciclopropila-4-[2,4-dicloro-5- (metoximetóxi)fenila]-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

0 Cl O.N.

Pd(PPha)t vCH3 Na2CO3

80°C, dioxano

CH3

Vn J 1

—NH ^^N^NH, . , „ _

hSc -A-(-CH3 I I

127ba H3C CH3 IAnh v^Na,

127b

O composto 127ba, 2-amino-N-ciclopropila-4-iodo-5,7-di-hidro- 15 6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida, foi preparado a partir do compos- to 8b de uma maneira similar ao exemplo 18b, exceto que ciclopropilamina foi substituída por ciclobutilamina. O composto 127ba (825 mg, 2,39 mmols), composto 127c (876 mg, 2,63 mmols), carbonato de sódio a 2M aquoso (3,6 mL, 7,18 mmols) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (276 mg, 0,239 mmol) em 20 30 mL de 1,4-dioxano foram reagidos de uma maneira similar ao Exemplo 18a. Depois de filtragem e lavagem do material insolúvel coletado com EtO- Ac1 os filtrado/lavagens combinados foram concentrados e submetidos à preparação extrativa com EtOAc (100 mL), lavagem com água (200 mL), salmoura (2x100 mL) e secagem (Na2SO4). O isolamento usando cromato- 5 grafia em sílica-gel (gradiente 0-5% de MeOH em EtOAc) produziu o com- posto 127b (656 mg, 1,55 mmol) como um sólido em 65% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,78 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,90 (s, 2 H),

6,46 (d, J = 2,78 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 0,49 - 0,60 (m, 2 H), 0,36 - 0,44 (m, 2 H). LCMS (M+H)+: 424,2, 426,2.

Preparação do Composto 127c, 2-(2,4-dcloro-5-metoximetóxi-fenila)-4,4,5,5- tetrametila-[1,3,2]dioxaborolano,

Q

127cb 127ca 127c

BF3 OEt2 (70,6 mL, 560 mmols) foi resfriado a 0 cC e 5-amino-

2,4-diclorofenol (50,0 g, 280 mmols) em THF (700 mL) foi adicionado duran- te 45 minutos. Em seguida, nitrito de isoamila (48,8 mL, 365 mmols) em THF 15 (150 mL) foi adicionado durante 15 minutos. Depois de agitar durante 30 mi- nutos a 0 °C, um precipitado amarelo formou-se, mais Et2O foi adicionado, e o sólido amarelo foi coletado por filtração, lavado com Et2O e secado a ar. O sólido coletado foi adicionado em porções a uma solução de Nal (54,7 g, 365 mmols) em acetona (1,2 L) e agitado durante a noite em temperatura ambi- 20 ente. Os componentes voláteis foram reduzidos, água foi adicionada, e a mistura foi submetida à preparação extrativa com EtOAc, lavagem com NaHSO3 aquoso saturado e secada (Na2SO4). O isolamento após cromato- grafia em sílica-gel tampão(CH2CI2) produziu uma mistura contaminada pela impureza des-iodo. Recristalização de hexano (3 colheitas) produziu o com- 25 posto 127cb, 2,4-dicloro-5-iodofenol, (43,4 g, 150 mmols) como um sólido amarelo em 54% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,77 (q, J = 7,07 Hz, 3 H) 5,27 (s, 2 H) 7,45 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H). O composto 127cb em CH2CI2 (400 mL) foi resfriado a 0 0C e cloreto de meto- ximetila (13,7 mL, 180 mmols) seguido por di-isopropiletilamina (31,5 mL, 23,3 g, 180 mmols) foram adicionados. Depois de aquecer durante a noite em temperatura ambiente, a solução de CH2CI2 foi lavada com NaHCO3 a- quoso saturado e secada em Na2SO4. Filtração e evaporação dos compo- 5 nentes voláteis produziram 0 composto 127ca, 1,5-dicloro-2-iodo-4- (metoximetóxi)benzeno, (46,8 g, 141 mmols) como um sólido amarelo em 94% de rendimento. O composto 127ca (41,8 g, 125 mmols), bis(pinacolato)diboro (35,1 g, 138 mmols), acetato de potássio (24,6 g, 250 mmols), aduto de diclorometano de bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaládio 10 (6,15 g, 7,5 mmols), e 1,4-dioxano seco (375 mL) foram purgados com N2 durante 1 hora e aquecidos a 90 °C. Depois de 5 dias, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada, e o sólido coletado lavado com Et2O. Os filtrado/lavagens combinados foram submetidos à cromatografia em sílica- gel (gradiente etapa a etapa de 0 a 17% de EtOAc em hexano) e isolamento, 15 produziram o composto 127c (30,2 g, 91 mmols) como um sólido amarelo em 73% de rendimento (>94% de pureza por GCMS).

Exemplo 128: 3-[(2-{2-amino-6-[(ciclopropilamino)carbonila]-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-ila}-3,5-diclorofenóxi)metila]azetidina-1-carboxilato de terc-butila

Cl Cl

O composto 101b (300 mg, 0,789 mmol), 3-

{[(metilsulfonila)óxi]metila}azetidina-1-carboxilato de terc-butila (419 mg, 1,58 mmol) e carbonato de potássio (327 mg, 2,37 mmols) em DMF (10 mL) fo- ram submetidos a micro-ondas a 150°C durante 30 minutos. Depois de pre- paração extrativa a partir de EtOAc, lavagem com água e salmoura e seca- 25 gem (Na2SO4), isolamento usando cromatografia em sílica-gel (10% de Me- OH em EtOAc) produziu o composto 128 (272 mg, 0,495 mmol) em 63% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm: 7,15 (d, J = 1,77 Hz1 1 Η), 6,90 (d, J = 1,77 Hz, 1 Η), 5,15 (s, 2 Η), 4,55 (s, 3 Η), 4,35 - 4,42 (m, 1 Η), 4,21 - 4,29 (m, 1 Η), 4,01 - 4,13 (m, 2 Η), 3,86 - 3,96 (m, 2 Η), 3,53

- 3,62 (m, 2 Η), 2,74 - 2,86 (m, 1 Η), 2,64 - 2,74 (m, 1 Η), 1,43 (s, 9 Η), 0,71 - 0,79 (m, 2 Η), 0,48 - 0,56 (m, 2 Η). LCMS (Μ+Η)+: 549,2, 550,2.

Exemplo 129: 2-amino-4-[2-(azetidin-3-ilmetóxi)-4,6-diclorofenila]-N- ciclopropila-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida

128 129

Ao composto 128 (490 mg, 0,892 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado HCI a 4 M em 1,4-dioxano (5 mL). Depois de agitar 3 horas, isolamento por HPLC preparativa produziu o composto 129 (25 mg, 0,056 mmol) como um sólido em 6% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,55 (s, 1 H), 7,15 - 7,35 (m, 2 H), 4,44 - 4,62 (m, 2 H), 4,15 -

4,40 (m, 4 H), 3,85 - 4,03 (m, 2 H), 3,66 - 3,83(m, 2 H), 3,13 - 3,27 (m, 1 H),

2,47 - 2,63 (m, 1 H), 0,58 - 0,75 (m, 2 H), 0,49 (d, J = 2,02 Hz1 2 H). LCMS (M+H)+: 449,2, 450,2.

Exemplo 130: 2-amino-4-(2,4-dicloro-6-{[1-(cianometila)azetidin-3- ila]metóxi}fenila)-N-etila-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6- carboxamida

O composto 130a, 2-amino-4-[2-(azetidin-3-ilmetóxi)-4,6- diclorofenila]-N-etila-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida, foi preparado a partir do composto 131 de uma maneira similar ao Exemplo 129. Uma mistura do composto 130a (78 mg, 0,180 mmol), bromoacetonitrila (26 mg, 0,216 mmol) e carbonato de potássio (124 mg, 0,899 mmol) em DMF (2,5 mL) foi submetida a micro-ondas a 120°C durante 30 minutos. O isolamento por HPLC preparativa produziu o composto 130 (20,0 mg, 0,042 mmol) como um pó em 23% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 δ ppm: 7,35 (d, J = 1,26 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 6,81 (br. s., 2 H), 6,34 (t, J = 5,31 Hz1 1 H), 4,42 (s, 2 H), 4,04 - 4,20 (m, 4 H), 3,43 - 3,48 (m, 2 H), 3,25 - 3,34 (m, 2 H), 3,00 - 3,10 (m, 2 H), 2,87 - 2,99 (m, 2 H), 2,62

- 2,75 (m, 1 H), 1,01 (t, J = 7,07 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+: 476,0, 478,0.

Os compostos dos Exemplos 131-2xx foram preparados seguin- do os métodos dos Exemplos 1-18 e 100-130, como mostrado na Tabela 2 seguinte.

Tabela 2

Ex. Estrutura Nome Mé¬ 1HRMN MS No. todo sinté¬ tico 131 α 3-[(2-{2- Ex. 1H RMN (400 MHz, 537,1, V-Xi iV amino-6- 128 CLOROFÓRMIO-d) 539,1 [(etilami- δ ppm: 7,15 (d, J = no)cait>onila 1,77 Hz1 1 H), 6,90 ]-6,7-dl· (d, J = 1,77 Hz11 H), hidroõH- 5.17 (s, 2 H), 4,58 (s, pirrolo[3,4- 2 H), 4,37 - 4,45 (m, d]pirimidin-4- 1 H), 4,20 - 4,32 (m, ila}-3,5- 2 H), 4,01 - 4,13 (m, didorofenó- 2 H), 3,87 - 3,96 (m, xi)metila]aze 2 H), 3,53 - 3,62 (m, tidina-1- 2 H), 3,27 - 3,38 (m, carboxilato 2 H), 2,73 - 2,87 (m, de terc-butila 1 H), 1,42 (s, 9 H), 1.17 (t, J = 7,20 Hz, 3 H). 132 Cl 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 436,0, (Γί (2,4-didoro- 102 DMSO-d6) δ ppm 438,0 Cl'' 6- 3,78 (s, 3 H), 3,82 F V/" metoxifeni- (dd, J = 9,60, 6,57 Λ X la)-N-(2,2,2- Hz, 2 H), 4,16 (s, 2 N NH2 F F trifluoroetila)- H), 4,48 (s, 2 H), 5,7-di-hidro- 6,87 (s, 2 H), 7,07 6H- (br. s., 1 H), 7,28 (d, pirrdo[3,4- J = 1,52 Hz, 1 H), d]pirimidina- 7,34 (d, J = 1,77 Hz, 6- 1 H) carboxami- da 133 Cl 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 418,0, JlX / (2,4-didoro- 102 DMSO-d6) δ ppm 420,0 Cl'' 6- 3,38 - 3,48 (m, 2 H), F metoxifeni- 3,72 - 3,82 (m, 3 H), Xa la)-N-(2,2- 4,11 - 4,18 (m, 2 H), N NH2 F difluoroetila)- 4,46 (s, 2 H), 5,74 - 5,7-di-hidro 6,15 (m, 1 H), 6,82 (t, 6H- J = 5,68 Hz, 1 H), pirrolo[3,4- 6,86 (s, 2 H), 7,28 (d, d]pirimidina- J = 1,77 Hz, 1 H), 6- 7,34 (d, J = 1,77 Hz1 carboxami- 1 H) da ■ν

134 Cl 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 448,2, ^nCXa (2,4-didoro- 102 DMSO-d6) δ ppm 450,2 Ν N N NH2 6- 3,35 - 3,40 (m, 2 H), H 2 metoxifeni- 3,78 (s, 3 H), 4,09 (s, la)-N-[2-(1 H- 2 H), 4,15 (t, J = 6,57 pirazol-1- Hz1 2 H), 4,41 (s, 2 ila)etila]-5,7- H), 6,20 (t, J = 2,02 di-hidro-6H- Hz, 1 H), 6,54 (t, J = pirrdo[3,4- 5,05 Hz1 1 H), 6,86 d]pirimidina- (br. s., 2 H), 7,28 (d, 6- J = 1,52 Hz, 1 H), cartxixami- 7,34 (d, J = 1,77 Hz, da 1 H), 7,42 (d, J = 1,26 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,02 Hz11 H) 135 Cl 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 462,2, αΛ. (2,4-didoro- 102 DMSO-d6) δ ppm 464,2 ^V"OUL 6- 2,17 (s, 3 H), 3,62 (s, /^iT Ν N NH2 metoxifeni- 3 H), 3,77 (s, 3 H), -f Il H 2 la)-N-{(1,5- 4,08 (d, J = 5,31 Hz, >ΤΝ dimetila-1 H- 2 H), 4,12 (s, 2 H), / pirazd-3- 4,44 (s, 2 H), 5,88 (s, ila)metila]- 1 H), 6,73 (t, J = 5,68 5,7-di-hidro- Hz1 1 H), 6,84 (s, 2 6H- H), 7,28 (d, J = 1,52 pirrolo[3,4- Hz, 1 H), 7,34 (d, J = d]pirimidina- 1,77 Hz, 1 H) 6- carboxami- da 136 cS 2-amino~4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 451,0, Ι2γ° (2,4-didoro- 102 DMSO-d6) δ ppm 453,0 Z 6- 3,78 (s, 3 H), 4,18 (s, Z O metoxifeni- 2 H), 4,43 - 4,56 (m, \ la)-N-(1,3- 4 H), 6,87 (s, 2 H), tiazol-2- 7,28 (s, 1 H), 7,35 (s, ilmetila)-5,7- 1 H), 7,36 - 7,42 (m, di-hidro6H- 1 H), 7,55 - 7,60 (m, pirrdo[3,4- 1 H), 7,66 - 7,71 (m, d]pirimidina- 1 H) 6- carboxami- da 137 Cl 2-aminc>4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 462,2, (2,4-didoro- 102 DMSO-d6) δ ppm 464,2 6- 1,89 (t, J = 6,95 Hz1 metoxifeni- 2 H), 3,02 (q, J = la)-N-{3-(1 H- 6,40 Hz, 2 H), 3,77 pirazol-1- (s, 3 H), 4,06 - 4,15 ila)propila]- (m, 4 H), 4,42 (s, 2 5,7-di-hidro- H), 6,19 (t, J = 2,02 6H- Hz1 1 H), 6,40 (t, J = pirrdo[3,4- 5,43 Hz, 1 H), 6,84 d]pirimidina- (s, 2 H), 7,28 (d, J = 6- 2,02 Hz, 1 H), 7,34 carboxami- (d, J = 1,77 Hz, 1 H), da 7,39 (d, J = 1,26 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) iIi

138 Br 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 463,0, Χ>-\Λ Λ (4-bromo-2- 102 DMSO-d6) δ ppm 465,0 N N NH2 doro-5- 1,06 -1,17 (m, 2 H), H metoxifeni- 1,35 -1,47 (m, 2 H), la)-N-(1- 3,86 (s, 3 H), 4,27 danocido- (br. s., 2 H), 4,45 (s, propila)-5,7- 2 H), 6,93 (s, 2 H), cü-hidro-6H- 7,15 (s, 1 H), 7,46 pirrdo[3,4- (br. s., 1 H), 7,87 (s, djpirimidina- 1 H) 6- caitioxamida 139 Cl N^\ 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 512,0, Ax {2,4-didoro- 102 DMSO-d6) δ ppm 514,0 Cl O 6-[2-(1 H- 1,54-1,66 (m, 3 H), O pirazol-1- 3,48 (td, J = 13,89, >\ / N i- 8,08 Hz, 2 H), 3,58 VvJl X la)etóxi]fenil (d, J = 12,88 Hz, 2 W NH2 a)-N-(2,2- H), 3,97 (d, J = 12,88 F difluoropro Hz, 1 H), 4,33 (s, 4 pila)-5,7-d'i- H), 4,44 (br. s., 2 H), hidro-6H- 6,00 (t, J = 2,02 Hz, 1 pirTOlo[3,4- H), 6,66 (br. s., 1 H), d]pirimidina- 6,80 (s, 2 H), 7,20 (d, 6- J = 2,02 Hz, 1 H), carboxami- 7,26 (d, J = 1,52 Hz, da 1 H), 7,29 (d, J = 1,52 Hz1 0 H), 7,33 (d, J = 1,52 Hz11 H) 140 Cl Ν^\ 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 489,0, Λ/° ddopropila- 102 DMSO-d6) δ ppm 0,50 491,0 Cl O 4-{2,4- - 0,63 (m, 2 H), 0,68 ^Xxl didoro-6-[2- (dd, J = 6,57, 2^7 Hz, N N NH2 (1H-pirazol- 2 H), 2,63 (ddd, J = I 1- 6,82, 3,28, 3,03 Hz, 1 i- H), 2,74 (s, 3 H), 3,82 la)etóxi]fenil (d, J = 13,39 Hz, 1 H), a)-N-metila- 4,18 (dd, J = 13,39, 5,7-dhhidro- 1,52 Hz, 1 H),4,33(s,4 6H- H), 4,49-4,69 (m, 2 H), pirrdo[3,4- 6,06 (t, J = 2,02 Hz, 1 d]pirimidina- H), 6,76 (s, 2 H), 7,19 6- (d, J = 2,02 Hz, 1 H), carboxami- 7,23 (d, J = 1,77 Hz11 da H), 7,31 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 141 Λ # 2-amhoN- Ex. 1H FMM (400 MHz1 525,2, Jfl ί ddopropia-4- 101 DMSOd6) δ ppm 0,32 527,2 γ C1W {2,4-didoro-6- - 0,41 (m, 2 H), 0,45 - ^nCTx [2-(1,3-d(- 0,57 (m, 2 H), 1,91 (s, 1 ο N NH2 hidn>2H- H), 2,92 (br. s., 2 H), isoindol-2- 3,69 (br. s., 4 H), 4,10- i- 425 (m, 4 H), 426 - la)etóxi]fenia}- 4,36 (m, 1 H), 4,38 - 57-dMdm· 4,48 (m, 1 H), 6,45 (d, J 6H-prdo[3,4- =2,78 Hz, 1 H), 6,90 (s, djpirim'idina6- 2 H), 7,15 (s, 4 H), 7,31 carboxamida (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 142 Br 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 456,0, A^-VA X (4-bromo-2- 102 DMSO-d6) δ ppm 458,0 ^ N N NH2 doro-5- 1,07 (d, J = 6,57 Hz, I metoxifenl· 6 H), 2,64 (s, 3 H), la)-N- 3,82 - 3,89 (m, 3 H), isopropila-N- 3,94 - 4,08 (m, 1 H), metila-5,7- 4,40 (s, 2 H), 4,53 (s, di-hidro-6H- 2 H), 6,87 (s, 2 H), piirolo[3,4- 7,16 (s, 1 H), 7,85 (s, d]pirimidina- 1 H) 6- carboxami- da 143 Br 2-[2-amino- Ex. 1H RMN (400 MHz, 401,0, Λ”' 4-(4-bromo- 105 DMSO-d6) δ ppm 403,0 cr 2-dcxx>-5- 3,44 (d, J = 10,36 rNJI I metoxifeni- Hz, 2 H), 3,71 - 3,79 HO N NH2 la)-5,7-di- (m, 2 H), 3,85 - 3,91 hidro6H- (m, 3 H), 4,46 (br. s., pirrolo[3,4- 2 H), 4,59 (s, 2 H), d]pirimidin-6- 5,36 (br. s., 1 H), ila]etanol 7,09 (s, 1 H), 7,17 - 7,24 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H) 144 Z 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 477,2, Z O ciclopropila- 101 DMSO-d6) δ ppm 479,2 O 4-[2,4- 0,32 - 0,43 (m, 2 H), didoro-6-(2- 0,46 - 0,58 (m, 2 H), pirrolidin-1 - 1,59 (br. s., 4 H), iletóxi)fenila]- 2,25 - 2,45 (m, 3 H), 5,7-di-hidro- 2,54 (s, 1 H), 2,62 - 6H- 2,84 (m, 2 H), 4,03 - pirrolo[3,4- 4,20 (m, 5 H), 4,29 - d]pirimidina- 4,48 (m, 2 H), 6,54 6- (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), carboxami- 7,29 (s,1H), 7,34 (d, da J = 1,52 Hz11 H) 145 NH2 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 478,2, i' rY {2-[2-{3- 101 DMSO-d6) δ ppm 480,2 JL N---' aminoazeti- 0,34 - 0,46 (m, 2 H), ίι Γ din-1- 0,47 - 0,60 (m, 2 H), γ c,W ila)etóxil-4,6- 1,91 (s, 2 H), 2,59 >OÜL didorofenl· (dd, J = 4,93, 3,16 O N NH2 la}-N- Hz, 2 H), 2,62 - 2,75 ddopropila- (m, 4 H), 3,98 (t J = 5,7-di-hidro- 5,05 Hz1 2 H), 4,03 - 6H- 4,14 (m, 2 H), 4,14 - pirrdo[3,4- 4,25 (m, 2 H), 4,41 d]pirimidina- (s, 2 H), 6,46 (d, J = 6- 2,53 Hz, 1 H), 6,77 carboxaml· (s, 2 H), 7,25 (d, J = da 1,77 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 146

2-amino-N-

ddopropila-

4-(2,4-

didoro-6-[2-

(2H-tetrazol-

2-

i-

la)etóxi]fenil

a}-5,7-di-

hidro-6H-

piirolo[3,4-

d]pirimidina-

6-

carboxaml·

da

Ex.

101

1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 0,34 - 0,48 (m, 2 H), 0,47 - 0,59 (m, 2 H), 2,51 - 2,57 (m, 1 H), 3,62 (d, J = 13,14 Hz1 1 H), 3,95 (dd, J = 13,01, 1,89 Hz1 1 H), 4,28 - 4,45 (m, 3 H), 4,44 - 4,57 (m, 1 H), 4,75 (t, J = 5,05 Hz, 2 H), 6,34 (br. s., 1 H), 6,77 (br. s., 2 H), 7,33 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 8,82 (s.1H)_

476,1,

478,1

147

Y

hVOCX

O N

2-amino-N- ddopropila- 4-{2,4- didoro-6-[2- (1 H-tetrazol- 1- i-

la)etóxi]fenil

a)-5,7-di-

hidro-6H-

pirrolo[3,4~

d]pirimidina-

6-

carboxaml··

da

Ex.

101

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,36 - 0,48 (m, 2 H), 0,50 - 0,61 (m, 2 H), 2,53 - 2,58 (m, 1 H), 3,36 - 3,42 (m, 1 H), 3,83 (dd, J = 13,01, 2,15 Hz, 1 H), 4,25 - 4,47 (m, 2 H), 4,46 - 4,63 (m, 2 H), 4,91 - 5,04 (m, 2 H), 6,34 (br. s., 1 H), 6,72 (s, 2 H), 7,34 (s, 2 H), 8,61 (s, 1 H)

476,1,

477,1 148 °γ° {1-{2-(2-[2- Ex. 1H RMN (400 MHz, 578,2, NH amino6- 101 CLOROFÓRMIO-d) 580,2 1 ύ [(ddopropia- δ ppm 1,44 (s, 9 H), JfjL ( mi- 1,66 (br. s., 3 H), Y Cl^yv no)carbonla}- 2,70 (br. s., 4 H), ΗΝ\ Ν 6,7-di-hidro- 2,75 - 2,89 (m, 2 H), )"ΝνΛ X 5H-pirolo[3,4- 3,37 - 3,47 (m, 1 H), O N NH2 d]pririidin-4- 3,50 (s, 1 H), 3,86 - la}-3,5- 4,03 (m, 2 H), 4,19 didorofenó- (br. s., 1 H), 4,34 (br. xi)e8a]azet)din s., 2 H), 4,57 (s, 2 H), -3- 4,62 (s, 1 H), 5,08 ia}carbamato (br. s., 1 H), 5,30 (br. deterc-butia s., 2 H), 6,85 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 149 Cl 2-amino-N- 101 -HH RMN (400 MHz, 475,1, JL Ό cidopropila- DMSO-d6) δ ppm 477,1 ι^ηι N-N 4-P.4- 0,35 - 0,47 (m, 2 H), α^γ'χ/ didoro-6-[2- 0,56 (d, J = 7,07 Hz, V-nOi 1 (2H - 1,2,3- 2 H), 2,52 - 2,60 (m, U>---NH Ν·^ NH2 triazd-2- 1 H), 3,38 - 3,47 (m, i- 1 H), 3,84 (d, J = la)etóxi]fenil 13,14 Hz, 1 H), 4,35 a}-5,7-dl· (d, J =4,80 Hz, 2 H), hidro-6H- 4,42 - 4,56 (m, 2 H), pirrdo[3,4- 4,65 (t, J = 4,93 Hz, d]pirimidina- 2 H), 6,33 (br. s., 1 6- H), 6,53 (s, 1 H), carboxami- 6,71 (s, 2 H), 7,26 - da 7,37 (m, 1 H), 7,53 (s,2H) 150 °γϊ^] 2-aminoN- Ex. 1H RMN (400 MHz, 475,1, Z ο cidopropila- 101 DMSCkfô) δ ppm 477,1 Ζ>~Γ>^2 4-{2,4- 0,35 - 0,48 (m, 2 H), Z O didoro-6-[2- 0,49 - 0,60 (m, 2 H), * (1H - 1,2,3- 2,52 - 2,58 (m, 1 H), O triazol-1- 3,60 (d, J = 13,14 Hz, i- 1 H), 3,94 (dd, J = la)etóxi]fenil 12,88, 2,02 Hz, 1 H), a}-5,7-dh 4,30 - 4,51 (m, 4 H), hidro-6H- 4,59 - 4,71 (m, 2 H), pirrdo[3,4- 6,35 (br. s., 1 H), 6,79 d]pirimidina- (br. s., 2 H), 7,29 (d, J = 6- 1,77 Hz, 1 H), 7,35 (d, cartxjxami- J = 1,52 Hz, 1 H), 7,48 da (s, 1 H),7,56(s, 1 H) 151 I 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz1 493,1, ? rf° ddopropila- 101 DMSO-d6) δ ppm 495,1 fS fN 4-{2,4- 0,34 - 0,46 (m, 2 H), γ cMo^ didoro-6-[2- 0,49 - 0,59 (m, 2 H), HN ,--- (3- 2,52 - 2,57 (m, 1 H), ^nCaA metoxiazeti- 2,59 - 2,75 (m, 4 H), O N NH2 din-1- 3,07 (s, 3 H), 3,23 - i- 3.28 (m, 2 H), 3,79 (t, lajetóxijfenil J = 5,68 Hz, 1 H), a}-5,7-dh 3,93 - 4,05 (m, 2 H), hidro-6H- 4,04 - 4,23 (m, 2 H), pirrolo[3,4- 4.29 - 4,48 (m, 2 H), d]pirimidina- 6,46 (d, J = 2,78 Hz1 6- 1 H), 6,82 (s, 2 H), cartDoxamí- 7,23 (d, J = 1,52 Hz, da 1 H), 7,32 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 152 ι ''"Cr" 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz1 502,1, HN /VvAw ddopropila-4- 101 DMSOd6)5 ppm 0,32 504,1 >OCl {2,4-didoro-6- - 0,47 (m, 2 H), 0,54 0 N NH2 [2-(3,5- (dd, J = 7,07, 2,27 Hz, dimeáia-1 H- 2 H), 1,66 (s, 3 H) 2,00 prazol-1- (s, 3 H), 2,54-2,58 (m, i- 1 H), 3,84 (d, J = 12,88 la)etóxi]fenia} Hz, 1 H), 4,00 - 4,17 -5,7-di-hidrO- (m, 2 H), 4,16-4,27 (m, 6H- 2 H), 4,31 - 4,43 (m, 2 piTdop,4- H), 5,49 (s, 1 H), 6,33 djpirinriidina- (br. s., 1 H), 6,53 (s, 1 6- H), 6,78 (s, 2 H), 7^5 carboxamida (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 153 °γ*^3 2-amho-N- Ex. 1H RMN (400 MHz1 503,1, /ζ\ ο ddopropia-4- 101 DMSOd6) δ ppm 0,35 505,1 Z O (2,4-didoiO-6- - 0,45 (m, 2 H), 0,49 - {2-[(1-mefla- 0,61 (m, 2 H), 2,53 - 1H-pia2Dl-3- 2,58 (m, 1 H), 3,25 ftJ i- = 5,81 Hz, 2 H), 3,60- la)amino]etóxi 3,67 (m, 3 H), 4,04 - )fenia)-5,7-dt- 4,12 (m, 2 H), 4,12 - hidro€H- 4,23 (m, 3 H), 4,40 (s, 2 pirdo(3,4- H), 5,39 (d, J=2,27 Hz, (flpiriTiidina6- 1 H), 6,41 (br. s., 1 H), carboxamida 6,62 - 7,04 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 1,77 Hz11 H), 7,38 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 154 F 2-aminoN- Ex. 1H RMN (400 MHz1 499,1, Cl i--F cdopropila-4- 101 DMS0-d6) δ ppm 500,1 Λ /Ν {2,4-didoro-6- 0,34 - 0,44 (m, 2 H), γ ci-Mv [2-(3,3- 0,47 - 0,59 (m, 2 H), Η\ /"Tl 'N difkjoroazeti- 2,74 (d, J = 3,54 Hz, η)~ΝνΛ X din-1- 2 H), 3,22 - 3,35 (m, O N NH2 i- 4 H), 3,57 (s, 1 H), la)elDxi]fenla} 3,97 - 4,09 (m, 2 H), -57-di+iidno- 4,08 - 4,17 (m, 2 H), 6H- 4,26 - 4,51 (m, 2 H), ρίπΌΐο[3,Φ 6,46 (d, J = 2,53 Hz, djpirrnidina- 1 H), 6,85 (s, 2 H), 6- 7,25 (d, J = 1,77 Hz1 carboxamida 1 H), 7,30 - 7,38 (m, 1 H) 155 OH 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 493,1, ϊ Ò cidopropila- 101 DMSO-d6) δ ppm 495,1 JL N---' 4~{2,4- 0,34 - 0,45 (m, 2 H), γ c,Mo; didoro-6-[2- 0,47 - 0,58 (m, 2 H), HN Α--- (3- 1,34-1,49 (m, 2 H), 0)~OCa hidroxipirro 1,74-1,88 (m, 0H), 0 N NH2 lidin-1- 2.17 - 2,34 (m, 2 H), < i- 2,34 - 2,45 (m, 1 H), la)etóxi]fenil 2,55 - 2,73 (m, 3 H), a)-57-di- 3.17 (d, J = 4,80 Hz1 hidro€H- 2 H), 3,99 - 4,20 (m, pirrolo[3,4- 4 H), 4,38 (br. s., 2 d]pirimidina- H), 4,59 (br. s., 1 H), 6- 6,38 - 6,48 (m, 1 H), caitioxami- 6,78 (s, 2 H), 7,27 (s, da 1 H), 7,32 (d, J = 1,52 Hz11 H) 156 I 'ò 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 513,1, JL n---' ddopropila-4- 101 DMSO-d6) □ ppm 514,1 Jfl Γ {2,4<iiclort>6- 0,33 - 0,43 (m, 2 H), KXa., [2-(3,3- 0,47 - 0,57 (m, 2 H), difluoropfroli- 2,09 - 2,32 (m, 2 H), din-1- 2,52 - 2,58 (m, 1 H), h 3,00 (d, J = 3,79 Hz13 la)etóxi]fenila} H), 3,13 - 3,21 (m, 2 -5,7-di-hidno- H), 4,11 (s, 2 H), 4,16- 6H- 426 (m, 2 H), 4,29 - ριτοΙο[3,4- 4,47 (m, 3 H), 6,44 (d, d]pirimidina- J = 2,27 Hz, 1 H), 6,82 6- (br. s., 2 H), 7,32 (s, 1 carboxamida H), 7,37 (s, 1 H) 157 £ 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz1 512,2, I hN- cidopropila- 101 DMSO-d6) □ ppm 513,2 γ7 4-(2,4- 1,90 (s, 1 H), 2,06 - HN λ^Λν didoro-6-(2- 2,12 (m, 3 H), 2,11 - hUl [(2,3-dn 2,14(m, 2 H), 2,20 (dd, O N NH2 hidiOxipropl· J = 12,88, 7,07 Hz, 2 laXmetila)a H), 229 - 2,40 (m, 2 mi- H), 2,56 - 2,63 (m, 2 no]etóxi}fenil H), 3,17 - 3,27 (m, 2 a)-5,7-di- H), 3,39 - 3,49 (m, 2 hidro-6H- H), 4,02 - 4,13 (m, 3 pirrolo[3,4- H), 4,13 - 4,30 (m, 2 d]pirimidina- H), 4,39 (s, 2 H), 6,43 6- (d, J = 2,53 Hz1 1 H), carboxami- 6,77 (s, 2 H), 7,28 (d, J da = 1,77 Hz1 1 H), 7,32 (d, J = 1,77 Hz11H) 158 X °γ° 2-(2-{2- Ex. 1H RMN (400 MHz1 494,1, a-VUc amino-6- 100 DMSO-d6) δ ppm 496,1 /""Τι Ν [(cidopropi- 0,34 - 0,45 (m, 2 H), ^vX X Iami- 0,48 - 0,58 (m, 2 H), O --- N NH2 no)carbonila 1,17 (t, J = 7,07 Hz, ]-6,7-di- 3 H), 1,24 (s, 1 H), hidro-5H- 1,35 (s, 3 H), 1,43 (s, pirrdo[3,4- 3 H), 4,10-4,23 (m, d]pirimidin-4- 4 H), 4,40 (s, 2 H), ila}-3,5- 6,45 (d, J = 2,78 Hz, didorofenó- 1 H), 6,79 - 6,88 (m, xi)-2- 3 H), 7,45 (d, J = metilpropa- 2,02 Hz, 1 H) noato de etila 159 . Φ 2-aminoN- Ex. 1H RMN (400 MHz, 518,1, JxS ddopropila- 100 DMSO-d6) δ ppm 520,1 [>-ΝΗ ^An 4-[2,4- 0,32 - 0,43 (m, 2 H), hNvl Λ didoro-6-[2- 0,49 - 0,61 (m, 2 H), O N NH2 (4- 1,23 (s, 1 H), 3,96 - fluorofenó- 4,28 (m, 5 H), 4,29 - xi)etóxi]fenila 4,42 (m, 3 H), 6,41 }-5,7-di- (d, J = 2,02 Hz11 H), hidro-6H- 6,70 - 6,83 (m, 3 H), pirrdo[3,4- 6,95 - 7,06 (m, 2 H), d]pirimidina- 7,31 - 7,41 (m, 2 H), 6- 7,50 - 7,68 (m, 1 H) cartxjxami- da 160 I O 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz1 507,1, O^nh ^An cidopropila- 100 DMSO-d6) δ ppm 509,1 O NH2 4-[2,4- 0,32 - 0,44 (m, 2 H), didoro-6-(2- 0,47 - 0,59 (m, 2 H), morfolir>4- 2,54 (s, 1 H), 3,46 (s, ila-2- 4 H), 3,47 - 3,60 (m, oxoetó- 4 H), 4,10 (d, J = xi)fenila]-5,7- 13,39 Hz, 1 H), 4,19 di-hidro-6H- - 4,32 (m, 1 H), 4,39 pirrdo[3,4- (s, 2 H), 4,81 - 4,96 d]pirimidina- (m, 1 H), 4,96 - 5,09 6- (m, 1 H), 6,45 (d, J = carboxami- 2,53 Hz1 1 H), 6,79 da (br. s., 2 H), 7,18 (d, J = 1,26 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 161 ϊ Υ° 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz1 475,1, Ar ddopropila- 100 DMSO-d6) δ ppm 477,1 cr ο 4-{2,4- 0,34 - 0,45 (m, 2 H), t>-N" /~τΛ·ν didoro-6-{(5- 0,48 - 0,59 (m, 2 H), )~NvA A metilisoxa- 2.33 - 2,41 (m, 3 H), 0 NH2 zol-3- 2.52 - 2,56 (m, 1 H), i- 3,96 - 4,16 (m, 2 H), la)metóxi]fen 4,40 (s, 2 H), 5,19 - ila}-5,7-dh 5.33 (m, 2 H), 6,04 hidro-6H- (s, 1 H), 6,44 (d, J = piirolo[3,4- 2.53 Hz, 1 H), 6,84 d]pirimidina- (s, 2 H), 7,39 (d, J = 6- 1,77 Hz, 1 H), 7,42 carboxami- (d, J = 1,77 Hz11 H) da lIi

162 A Λ 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 514,1, cv ο cidopropila- 100 DMSO-d6) □ ppm 515,1 η)~νΧ A 4-12,4- 0,34 - 0,44 (m, 2 H), O N NH2 didoro-6-[2- 0,47 - 0,58 (m, 2 H), (4- 2,65 - 2,84 (m, 2 H), metoxifeni- 3,69 (s, 3 H), 3,74 (d, J la)etóxi]fenil = 13,14 Hz, 1 H), 3,97 a}-5,7-di- (d, J = 12,88 Hz, 1 H), hidro-6H- 4,06 - 4,23 (m, 3 H), pirrolo[3,4- 4,41 (s, 2 H), 6,36 (br. d]pirimidina- s., 1 H), 6,69 (d, J = 6- 8,59 Hz, 2 H), 6,83 (s, carboxami- 2 H), 6,86 (s, 1 H), da 6,88 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 1,77 Hz11H) 163 LL 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 481,1, nQ ddopropila- 101 DMSO-d6) δ ppm 483,1 ^"Λ f 4-{2,4- 0,32 - 0,44 (m, 2 H), O Z didoroô-[2- 0,47 - 0,59 (m, 2 H), õ Cz> (3- 2.52 - 2,57 (m, 1 H), A fluoroazeti- 2,66 (br. s., 2 H), din-1- 2,90 (d, J = 7,83 Hz, i- 2 H), 4,00 (t J =4,93 la)etóxijfenil Hz, 2 H), 4,07 - 4,20 a}-5,7-di- (m, 4 H), 4,33 - 4,46 hidro-6H- (m, 2 H), 4,84 - 5,11 pirrolo[3,4- (m, 1 H), 6,46 (d, J = d]pirimidina- 2.53 Hz, 1 H), 6,81 6- (s, 2 H), 7,24 (d, J = carboxami- 1,52 Hz, 1 H), 7,29 - da 7,36 (m, 1 H) 164 Cl Ν^\ 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 474,1, Ar cidopropila- 100 DMSCkB) Dppm 0,32 476,1 cr ο 4~{2,4- - 0,45 (m, 2 H), 0,50 - [>-NH ^An didoro-6-[2- 0,59 (m, 2 H), 2,52 - hNvA A (1H-pirazol- 2,57 (m, 1 H), 3,55 (d, J O N NH2 1- = 1288 Hz,1 H),3,82- H 3,97 (m, 1 H), 4,32 (s, 4 la)etóxi]fenil H), 4,35-4,42 (m, 2 H), aJ-5,7-di- 6,00 (t, J = 202 Hz1 1 hidro-6H- H), 6,33 (br. s., 1 H), pinx)lo[3,4- 6,78(s,2H),7l18(d,J = d]pirimidina- 202 Hz11 H), 725 (d, J 6- = 1,77 Hz11 H), 729 (d, carboxami- J = 1,77 Hz, 1 H), 7,32 da (d, J=1,52 Hz11H) 165 i' Π N-alila-2- Ex. 1H RMN (400 MHz1 463,2, JL N---1 amin<>4-[2- 100 DMSOd6) □ ppm 464,2 L1 ,Λ/ (2-azetidin- 1,85 (t, J = 7,07 Hz1 2 yccx 1-iletóxi)-4,6- H), 260 (t, 2 H), 3,01 O N NH2 ddorofenl· (br. s., 2 H), 3,67 (t, J = la]-5,7-di- 5,31 Hz12 H), 3,98 (t, J hidrc>-6H- = 4,93 Hz12 H), 4,08- pirrolo[3,4- 428 (m, 4 H), 4,37 - d]pirimidina- 4,48 (m, 2 H), 5,00 (dd, 6- J = 1023, 1,64 Hz1 1 carboxami- H), 5,10 (dd, J = 17,18, da 1,77 Hz1 1 H), 5,68 - 5,90 (m, 1 H), 6,57 (t, J =5,68 Hz, 1H), 6,81 (s, 2 H), 724 (d. J = 1,77 Hz1 1 H), 729 - 7,36 (m, 1 H) 166 OH N-alila-2- Ex. 1H RMN (400 MHz1 481,2, ϊ aminc>4- 100 DMSCkJ6) δ ppm 2,08 483,2 I1 Jxr (2,4-didoro- (s, 3 H), 2,33 (t, J = 6,19 HN 6-{2-[(2- Hz12 H), 2,56 - 2,63 (m, >OCX hidroxieti- 2 H), 3,67 (t, J = 5,31 0 N NH2 laXmetila)a Hz13 H), 3,97 - 4,17 (m, mi- 4 H), 425 (d, J = 13,14 no]etóxi}fenil Hz, 2 H), 4,43 (br. s., 2 a)-5,7-di- H), 5,00 (dd, J = 10,23, hidro-6H- 1,64 Hz, 1 H), 5,10 (dd, pirrolo[3,4- J = 17,31,1,64 Ηζ 1 H), d]pirimidina- 5,73 - 5,88 (m, 1 H), 6- 6,55 (t, J = 5,56 Hz1 1 carboxaml· H),6,79(s,2H),729(d, da J = 1,77 Hz11 H), 7,32 (d, J=1,77 Hz11H) 167 OH N-alila-2- Ex. 1H RMN (400 MHz1 479,2, i' rY amiiK>4- 101 DMSCkJ6)ô ppm 2,56 481,2 JL N---' {2,4-didoro- (d, J = 6,57 Ηζ 2 H), I1 À/ 6-{2-(3- 3.63 - 3,72 (m, 2 H), yocx hidroxiazeti- 3,93 - 4,04 (m, 4 H), ο N NH2 din-1- 4,06 - 4,18 (m, 2 H), i- 4,18 - 429 (m, 2 H), la)etóxi]fenil 4,39 - 4,49 (m, 2 H), a}-5,7<li- 5,01 (dd, J = 1023, hidro6H- 1.64 Hz1 1 H), 5,06 - pirrolo[3,4- 5,16 (m, 1 H), 520 (br. d]pirimidina- s.,1 H), 5,73-5,89 (m, 6- 1 H), 6,51 - 6,61 (m, 2 carboxami- H), 6,81 (s, 2 H), 725 da (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,31 -7,36(m, 1 H) 168 F N-alila-2- Ex. 1H RMN (400 MHz, 499,0, Cl i--F amino-4- 101 DMSOcB) δ ppm 2,73 501,0 I1 Λ/ {2,4-dicloro- (d, J = 4,04 Hz1 2 H), ΗΝ\ ^Ίι Ν 6-[2-(3,3- 320-329(m, 2 H), 3,66 ^vInAnhz difluoroaze- (t, J=5,31 Hz, 2 H), 3,99 tidin-1- -4,09 (m, 2 H), 4,15 (s, 2 l· H), 429 -4,51 (m, 4 H), la)etóx[lfenil 4,99 (dd, J = 1023,1,64 a}-5,7-dh Hz, 1 H), 5,09 (dd, J = hidro-6H- 17,43, 1,77 Ηζ 1 H), pirrdo[3,4- 573-585(m,1H),6,56 d]pirimidina- (t, J=556 Hz111-0,6^85 6- (Si 2 H), 724 (d, J = 1,77 carboxami- Hz; 1 H), 7,33 (d, J = da 1,77 Hz1IH) 169 X Χ> N-alila-2- Ex. 1H RMN (400 MHz, 505,0, I1 αλΑ/ ‘ amino~4- 100 DMSOd6) δ ppm 202 507,0 hnN αΆ” {2,4-didoro (s, 3 H), 299-3,12 (m, 2 )^\JL α 6-[2-(4- H), 3,55 - 3,65 (m, 1 H), O N NH2 metila-1,3- 3,68 (U=5,18 Hz12 H), tiazol-5- 3,87-4,00(m, 1 H), 4,01 h - 4,12 (m, 1 H), 423- la)etóxi]fenil 4,34(m,1H), 4,33-4,54 a}-5,7-di- (m, 2 H), 5,02 (dd, J = hidro-6H- 10,36, 1,52 Hz, 1 H), pirrdo[3,4- 513 (dd, J = 17,18,1,52 djpirimidina- Hz11 H), 5,74 -593 (m, 6- 1 H), 6,46 (br. &, 1 H) carboxaml· 6,80 (s, 2 H) 726 (d, J = da 1,52 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,77 Ηζ1Η) 8,56 (s, 1H) 170 \ Cl 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 378,1, ΗΝ\ Ύ'* (2-doro4,6- 107 DMSO-d6) δ ppm 380,1 \ I J dimetoxifeni- 1,01 (t, J = 7,20 Hz, 0 NH2 la)-N-etila- 3 H), 2,97 - 3,12 (m, 5,7-di-hidro- 2 H), 3,73 (s, 3 H), 6H- 3,80 - 3,87 (m, 3 H), pirrolo[3,4- 4,05 - 4,17 (m, 2 H), d]pirimidina- 4,37 - 4,53 (m, 2 H), 6- 6,35 (t, J = 5,43 Hz, carboxami- 1 H), 6,68 (d, J = da 2,27 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 2,27 Hz1 2 H), 7,21 (s, 1 H) 171 I 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 465,1, Ar cidobütila-4- 100 DMSO-d6) δ ppm 467,1 cr ο {2,4-didcxo- 0,87 (t, J = 7,07 Hz, Ο-t λ~Λν 6-{2- 3 H), 1,44-1,61 (m, >~\JL. X (etilami- 2 H), 1,83-1,96 (m, O N NH2 no)etóxi]fenil 4 H), 2,02 - 2,14 (m, a}-5,7-di- 2 H), 2,38 - 2,45 (m, hidro-6H- 2 H), 2,73 (t J =4,93 pirrdo[3,4- Hz, 2 H), 4,01 - 4,19 d]pirimidina- (m, 4 H), 4,40 (br. s., 6- 2 H), 6,51 (d, J = cart»xami- 7,83 Hz, 1 H), 6,82 da (s, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H) 172 F 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 513,1, Cl I--F ciclobutila-4- 100 DMSO-d6) δ ppm 515,1 A/ {2,4-didcxO- 1,54 (dd, J = 9,85, γ ο 6-[2-{3,3- 7,33 Hz, 2 H), 1,85- O-T /-An difluoroaze- 1,97 (m, 2 H), 2,08 'Γ"\Λ· X tidin-1- (dd, J = 6,82, 3,54 0 N NH2 i- Hz, 2 H), 2,74 (br. s., la)etóxi]fenil 2 H), 3,36 - 3,47 (m, a}-5,7-di- 2 H), 3,98 - 4,08 (m, hidro-6H- 2 H), 4,09 - 4,17 (m, pirrolo[3,4- 3 H), 4,26 - 4,48 (m, d]pirimidina- 2 H), 6,47 - 6,57 (m, 6- 2 H), 6,85 (s, 2 H), carboxami- 7,25 (d, J = 1,77 Hz, da 1 H), 7,34 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 173 Cl -amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, ο cidobutila-4- 100 DMSO-d6) δ ppm >-<Χα {2,4-didoro- 1,46-1,60 (m, 4 H), O N NH2 (Η(Φ 1,91 (br. s., 2 H), fluorotetra- 2,09 (dd, J = 6,82, hidro-2H- 3,28 Hz, 2 H), 3,28 - piran-4- 3,40 (m, 4 H), 3,42 - \- 3,52 (m, 2 H), 3,56 - la)metóxi]fen 3,68 (m, 2 H), 4,09 - ila}-5,7-di- 4,16 (m, 3 H), 4,36 - hidro6H- 4,44 (m, 2 H), 6,52 - pirrolo[3,4- 6,59 (m, 2 H), 6,82 d]pirimidina- (s, 1 H), 7,37 (dd, J = 6- 8,08,1,77 Hz, 2 H) carboxami- da 174 ^nCXa 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz1 361,4 0 χ^ν^νη2 cidobutila-4- 18a DMSO-d6) δ ppm quinolin-8- 1,44 -1,62 (m, 2 H), ila-5,7-di- 1,81 -1,94 (m, 2 H), hidro-6H- 1,99 - 2,18 (m, 2 H), pirrolo[3,4- 3,95 - 4,19 (m, 3 H), d]pirimidina- 4,42 (d, J = 18,44 6- Hz, 2 H), 6,42 (d, J = carboxami- 7,83 Hz, 1 H), 6,75 da (s, 2 H), 7,59 - 7,66 (m, 1 H), 7,69 - 7,77 (m, 1 H), 7,78 - 7,84 (m, 1 H), 8,08-8,17 (m, 1 H), 8,43 - 8,55 (m, 1 H), 8,93 (dd, J = 4,17,1,64 Hz, 1 H) 175 rv° 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 504,2, <Ç> α'Κ^ ddobutila^ 100 DMSO-d6) δ ppm 506,2 Η\ /"Tin [2,4-didoro- 1,45- 1,65 (m, 2 H) ^-VA A 5-(4,4,4- 1,86 - 2,01 (m, 4 H) O N NH2 trifiuorobutó- 2,03 - 2,15 (m, 2 H) xi)fenila]-5,7- 2,37 - 2,46 (m, 2 H) di-hidro-6H- 4,06 - 4,21 (m, 3 H) pirrolo[3,4- 4,26 (s, 2 H) 4,41 (s, d]pirimidina- 2 H) 6,53 (d, J =8,08 6- Hz, 1 H) 6,89 (s, 2 H) carboxami- 7,23 (s, 1 H) 7,77 (s, da 1 H) 177 c/~V Cl 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 396,0, S (2,4-didoro- 102 DMSO-d6) δ ppm 397,0 N NH2 5- 1,05 (d, J = 6,57 Hz, metoxifeni- 6 H) 3,77 (d, J = 7,07 la)-N- Hz, 1 H) 3,87 (s, 3 H) isopropila- 4,25 (s, 2 H) 4,41 (s, 5,7-di-hidro 2 H) 6,07 (d, J = 7,58 6H- Hz, 1 H) 6,89 (s, 2 H) pirrdo[3,4- 7,20 (s, 1 H) 7,74 (s, d]pirimidina- 1 H) 6- carboxami- da 178 F F 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 400,1, > \UF [2-doro-4- 18a DMSO-d6) δ ppm 402,1 cr Ί (trifluorome- 1,05 (d, J = 6,32 Hz1 HN /--- ?x tilaXenila]-N- 6 H) 3,77 (d, J =6,82 O^O N NH2 isopropila- Hz, 1 H) 4,25 (s, 2 H) 5,7-di-hidro- 4,43 (s, 2 H) 6,08 (d, 6H- J = 7,83 Hz, 1 H) piiTdo[3,4- 6,93 (s, 2 H) 7,70 (d, d]pirimidina- J = 7,83 Hz1 1 H) 6- 7,86 (d, J = 7,83 Hz, carboxami- 1 H) 8,06 (s, 1 H) da 179 λγ\ 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 390,4, 0^nCXX (2-doro-4- 104 DMSO-d6) δ ppm 392,4 0 N NH2 etila-5- 1,00 - 1,11 (m, 6 H) metoxifeni- 1,10 - 1,21 (m, 3 H) la)-N- 2,54 - 2,67 (m, 2 H) isopropila- 3,76 - 3,83 (m, 3 H) 5,7-di-hidro- 4,27 (s, 2 H) 4,37 - 6H- 4,44 (m, 2 H) 6,10 (d, pirrdo[3,4- J = 7,83 Hz1 1 H) d]pirimidina- 6,82 (s, 2 H) 6,96 (s, 6- 1 H) 7,27- 7,35 (m, 1 carboxami- H) da 180 Br 1-[2-amino- Ex. 6 1H RMN (400 MHz, fS^ 4-(4-bromo- DMSO-d6) δ ppm οη αΎ 2-doro-5- 1,31 (d, J = 13,89 ^OCi metoxifeni- Hz1 6 H) 3,85 (s, 3 H) ϋ N NH2 la)-5,7-di- 4,44 (d, J = 61,39 hidro-6H- Hz, 2 H) 4,91 (d, J = pirrolo[3,4- 48,25 Hz, 2 H) 5,35 d]pirimidin-6- (d, J = 25,52 Hz, 1 ila]-2-metila- H) 6,92 (s, 2 H) 7,16 1- (d, J = 14,65 Hz, 1 oxopropan- H) 7,87 (d, J = 5,05 2-d Hz, 1H) 181 Br 2-[2-amino- Ex. 6 1H RMN (400 MHz, íV°" 4-(4-bromo- DMSO-d6) δ ppm FV F 2-doro-5- 3,82 - 3,89 (m, 3 H), *ΧΆ metoxifenl· 4,40 (d, J = 6,06 Hz1 O ^ NH2 la)-5,7-di- 2 H), 4,49 - 4,58 (m, hidro-6H- 2 H), 4,76 - 5,02 (m, pirrdo[3,4- 1 H), 5,60 (d, J = d]pirimidin-6- 24,25 Hz, 1 H), 6,86 ila]-1-(2,3- - 7,05 (m, 2 H), 7,11- difluorofeni- 7,21 (m, 1 H), 7,22 - la)-2- 7,31 (m, 2 H), 7,33 - oxoetand 7,44 (m, 1 H), 7,86 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 182 l' ^ 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 427,2, ιίι ° [2,4-didoro- 100 DMSO-d6) δ ppm 429,2 A cx 5- 1,06 (d, J = 6,57 Hz1 NH /W (metoxime- 6 H), 3,39 - 3,45 (m, o^ClX tóxi)fenila]- 3 H), 3,78 (dd, J = u N NH2 N-isopropila- 14,15, 6,57 Hz1 1 H), 5,7-di-hidro- 4,25 (s, 2 H), 4,42 (s, 6H- 2 H), 5,33 (s, 2 H), pirrolo[3,4- 6,08 (d, J = 7,58 Hz, d]pirimidina- 1 H), 6,92 (s, 2 H), 6- 7,29 (s, 1 H), 7,80 (s, caitxDxami- 1 H) da 183 Br 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 505,2, èr benzoila-4- 15a DMSO-d6) δ ppm 506,2 Cl (4-bromo-2- 3.85 (d, J = 10,61 v vOCt doro-5- Hz, 3 H), 4,45 (s, 2 J---NH N NH2 metoxifeni- H), 4,60 (s, 2 H), O la)-5,7-di- 4,75 (s, 1 H), 6,97 (s, hidro-6H- 2 H), 7,16 (s, 1 H), pirrolo[3,4- 7,44 - 7,57 (m, 2 H), d]pirimidina- 7,61 (s, 1 H), 7,78 - 6- 7.85 (m, 1 H), 7,85 - carboxamh 7,93 (m, 2 H) da 184 Anh 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 527,1, I {4-bromo5- 15 DMSO-d6) δ ppm 528,1 ΙίΊ ° [2-(terc- 1,05 (t J = 3,16 Hz, >OCa butilami- 15 H), 1,90 (s, 1 H), 0 N NH2 no)etóxi]-2- 2.87 (t, J = 5,43 Hz, donofenila}- 2 H), 3,78 (dd, J = N-isopropila- 14,02, 6,69 Hz, 1 H), 5,7-di-hidro- 4,09 (t, J = 5,68 Hz, 6H- 2 H), 4,25 (s, 2 H), pirrdo[3,4- 4,41 (s, 2 H), 6,07 (d, d]pirimidina- J = 7,58 Hz, 1 H), 6- 6.88 (s, 2 H), 7,19 (s, cart)oxaml· 1 H), 7,86 (s, 1 H) da 185 Ju 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 442,2, '"'nH /^Xn [2-doro-5- 104 DMSO-d6) δ ppm 444,2 y<XX metóxi-4-(1- 1,05 (t, J = 5,81 Hz, 0 ^^n^nh2 metila-1 H- 6 H), 3,78 (s, 1 H), pirazol-4- 3,86 - 3,92 (m, 6 H), ila)fenila]-N- 4,30 (s, 2 H), 4,43 (s, isopropila- 2 H), 6,05 - 6,16 (m, 5,7-di-hidro- 1 H), 6,85 (s, 2 H), 6H- 7,08 (s, 1 H), 7,80 (s, pirrolo[3,4- 1 H), 8,03 (s, 1 H), d]pirimidina- 8,25 (s, 1 H) 6- carboxami- da 186 Br 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 M Hz, 405,1, \_ ' Ί\Ν (4-bromo- 15a DMSO-d6) δ ppm 406,1 \ / N\Jl X 2,5- 1.05 (d, J = 6,57 Hz, V-NH v^nTxNH2 dimetitfeni- 6 H), 2,17 (s, 3 H), la)-N- 2,33 (s, 3 H), 3,72 - isopropila- 3,84 (m, 1 H), 4,24 5,7-di-hidro- (s, 2 H), 4,41 (s, 2 H), 6H- 6.06 (d, J = 7,33 Hz, pirrdo[3,4- 1 H), 7,28 (s, 1 H), d]pirimidina- 7,56 (s,1H) 6- carboxami- da 187 Br 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 540,2, F (4-bromo-2- 15a DMSO-d6) δ ppm 542,2 Ο"F dor»5- 3.86 (d, J = 10,86 metoxifeni- Hz1 3 H), 4,34 (s, 1 la)-N-{2,6- H), 4,48 (s, 1 H), difluoroben- 4,59 (s, 1 H), 4,74 (s, zoila)-5,7-di- 1 H), 6,97 (s, 2 H), hidro-6H- 7,03-7,11 (m, 1 H), pirrolo[3,4- 7,11 - 7,23 (m, 2 H), d]pirimidina- 7,46 - 7,59 (m, 1 H), 6- 7,58 - 7,68 (m, 1 H), carboxami- 7.86 (d, J = 13,64 da Hz, 1 H) 188 Br 2-amino4- Ex. 1 1H RMN (400 MHz, 391,1, VíÍ (4-bromo- DMSO-d6) δ ppm 392,1 >-Νχ Jl X 2,5- 1,09-1,30 (m, 3 H), 0 NH2 dimetilfeni- 2,18 (d, J = 7,83 Hz, la)-5,7-dl· 3 H), 2,33 (s, 3 H), hidro-6H- 4,08 (dd, J = 14,02, pirrolo[3,4- 6,95 Hz, 2 H), 4,32 d]pirimidina- (d, J = 5,05 Hz, 2 H), 6-carboxilato 4,46 (d, J = 10,36 de etila Hz, 2 H), 6,81 (s, 2 H), 7,29 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H) 189 Cl NitfX 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 474,2, Λ/ cidopropila- 100 DMSO-d6) δ ppm 0,33 476,2 Ci γ ο 4-{2,4- - 0,44 (m, 2 H), 0,49 - λ~ΝνΛ X didoro-6-[2- 0,58 (m, 2 H), 2,51 - O N NH2 (1H-pirazol- 2,56 (m, 1 H), 3,55 (d, J 1- = 1288 Hz11H), 3,82- i- 3,94 (m, 1 H), 4,29 - la)etóxi]fenil 4,35 (m, 4 H), 4,36 - a}-5,7-dh 4,42 (m, 2 H), 6,00 (t, J hidro-6H- = 2,02 Hz, 1 H), 6,32 piirolo[3,4- (br. s., 1 H), 6,77 (br. s., d]pirimidina- 2 H), 7,18 (d, J = 2,27 6- Hz, 1 H), 7,24 (d, J = carboxami- 1,77 Hz, 1H), 7,29 (d, J da = 1,52 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 190 I 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 450,2, iT0 {2,4-didoro 106 DMSO-d6) δ ppm 448,2 Z 6-[2-(1 H- 2,59 (d, J = 4,29 Hz1 *yJ-0-Q pirazol-1- 3 H) 3,60 (d, J = Z ο i- 12,63 Hz, 1 H) 3,92 ' ? la)etóxi]fenil (dd, 1 H) 4,29 - 4,36 O a}-N-metila- (m, 4 H) 4,36 - 4,46 5,7-di-hidro- (m, 2 H) 6,00 (t, J = 6H- 2,02 Hz, 1 H) 6,18 pirrolo[3,4- (d, J = 4,29 Hz, 1 H) d]pirimidina- 6,78 (s, 2 H) 7,19 (d, 6- J = 2,02 Hz1 1 H) carboxami- 7,25 (d, J = 1,77 Hz, da 1 H) 7,29 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 1,77 Hz11 H) 191 Cl 2-aminc>4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 406,0, ci^N^^oh (2,4-didoro- 18 DMSO-d6) δ ppm 404,2 °\ /--An 6- 3,35 - 3,49 (m, 2 H) / \ J 1 hidroxifeni- 4,19 (s, 2 H) 4,45 (s, /---NH ^"^N/^NH2 la)-N-(2,2- 2 H) 5,96 (tt, 1 H) F \ difluoroetila)- 6,76 - 6,89 (m, 3 H) F 5,7-di-hidro- 6,96 (d, J = 1,77 Hz1 6H- 1 H) 7,15 (d, J =2,02 pirrdo[3,4- Hz, 1 H) 10,66 (s, 1 d]pirimidina- H) 6- carboxami- da 192 α 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 527,2, . Ajo {2,4-didoro- 109 DMSO-d6) δ ppm 525,2 -qJKIX, 6-[2-{1 H- 2,42 (s, 3 H) 3,69 (d, pirazd-1- J = 12,63 Hz, 1 H) i- 4,13 (d, J = 12,63 la)etóxi]fenil Hz1 1 H) 4,31 - 4,40 a}-N-(6- (m, 4 H) 4,49 - 4,63 metilpiridin- (m, 2 H) 6,01 (t J = 3-ila)-5,7-di- 1,89 Hz, 1 H) 6,84 (s, hidro-6H- 2 H) 7,22-7,27 (m, 3 pirrdo[3,4- H) 7,29 (d, J = 1,52 d]pirimidina- Hz1 1 H) 7,34 (d, J = 6- 1,77 Hz, 1 H) 7,91 carboxaml· (dd, J = 8,46, 2,40 da Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 193 Cl 2-amino-4- Ex. 494,2, ei o {2,4-didoro- 110 492,2 0A /^-Τ|* N 6-[2-(1H- ^ /“Ν\ I χ pirazd-1- '/ NH '^^N^NHj i- HO--- la)etóxi]fenil a)-N-[(1S)-2- hidróxi-1- metiletila]- 5,7-di-hidro- 6H- pimo1o[3,4- d]pirimidina- 6- carboxami- da 194 Cl 2-amino-4- Ex. 494,2, jÓl^jo {2,4-didoro- 110 492,2 cr γ o ^ 6-[2-{1H- O Kl pirazd-1- \ KXa i- /-NH N^NH2 la)etóxi]fenil HO---' a}-N-[(1 R)-2- hidróxi-1- metiletila]- 5,7-d'hhidro- 6H- pinrdo[3,4- cfjpirimidina- &- carboxaml· da 195 Cl 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 494,2, Ιί^Ί NesX {2,4-didoro 110 DMSOd6) δ ppm 1,01 492,2 c, 6-[2-(1 H- (dd, J = 6,19,1,39 Hz, ^CCl pirazol-1- 3 H) 2,96-3,03 (m, J = j---NH ^^Ν NH2 i- 5,56, 5,56 Hz, 2 H) houY la)etóxi]fenil 3,58 - 3,70 (m, 2 H) a}-N-{(2S)-2- 3,95 (d, J = 12,63 Hz11 hidroxipropi- H) 4,30 - 4,37 (m, 4 H) la]-5,7-di- 4,39 - 4,47 (m, 2 H) hidro€H- 6,01 (q, J = 1,94 Hz, 1 pirrolo[3,4- H) 6,21 - 6,30 (m, 1 H) d]pirimidina- 6,78 (s, 2 H) 7,19 (d, J 6- = 2,27 Hz, 1H) 7,25 (d, cartxjxaml· J = 1,77Hz,1 H)7,30- da 7,32 (m, 1 H) 7,32 (d, J = 1,77 Hz11 H) 196 Cl 2-amino~4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 494,2, Jx^x> {2,4-didoro- 110 DMSOd6)ô ppm 1,01 492,2 / ϊ Ν 6-[2-{1 H- (dd, J = 6,32,1,26 Hz1 / 1\ JL pirazd-1- 3 H) 2,95-3,02 (m, J = I---NH ^ν"^ΝΗ2 i- 5,56, 5,56 Hz1 2 H) la)etóxi]fenil 3,58 - 3,70 (m, 2 H) a}-N-t(2R)-2- 3,95 (d, J = 12,63 Hz11 hidroXipropi- H) 4,30-4,38 (m, 4 H) la]-5,7-di- 4,39 - 4,47 (m, 2 H) hidro-6H- 6,01 (q, J = 1,85 Hz11 pirrolo[3,4- H) 6,22- 6,30 (m, 1 H) d]pirimidina- 6,78 (s, 2 H) 7,19 (d, J 6- = 2,27 Hz11 H) 7,25 (d, carboxami- J = 1,77Hz,1 H)7,29- da 7,31 (m, 1 H) 7,32 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 197 Cl 2-amino4- Ex. 1H RMN (300 MHz1 480,2, ΙΙ^Ί Ν==\ {2,4-didoro- 110 DMSOd6)5 ppm 3,06 478,2 Cl O ^ 6-[2-{1 H- - 3,15 (m, 2 H) 3,37 - / '\ JL A pirazd-1- 3,43 (m, 2 H) 3,59 (d, J / NH V"^'NH2 i- = 13,00 Hz1 1 H) 3,93 HO--- la)etóxQfenil (d, J = 12,62 Hz, 1 H) a}-N-(2- 4,33 (s, 4 H) 4,38-4,48 hidroxietila)- (m, 2 H) 6,01 (t, J = 5,7-di-hidro- 1,98 Hz1 1 H) 6,22 - 6H- 6,28 (m, 1 H) 6,79 (s, 2 pirrdo[3,4- H) 7,19 (d, J = 2,26 Hz1 d]pirimidina- 1 H) 7,25 (d, J = 1,70 6- Hz11 H) 7,30 -7,33 (m, carboxami- 1,70Hz,2H) da 198 Cl 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 526,0, ix~x> {2,4-didoro- 110 DMSOd6) δ ppm 2,57 524,0 α ο 6-[2-(1 H- - 2,70 (m, 2 H) 2,77 - \ / Τί^"^Ν pirazd-1- 2,90 (m, 2 H) 3,60 (d, J \/s. VnxJL α i- = 12,88 Hz, 1 H) 3,95 F-X^-NH NH2 la)etóxi]fenil (d, J = 12,88 Hz, 1 H) a}-N-{3,3- 3,99 - 4,08 (m, 1 H) difluorod- 4,31 - 4,37 (m, 4 H) dobutila)- 4,39 - 4,47 (m, 2 H) 5,7-di-hidro- 6,00 (t, J = 202 Hz, 1 6H- H) 6,60 (d, J=6,32 Hz1 pirrdo[3,4- 1 H) 6,77 (s, 2 H) 720 d]pirimidina- (d, J = 202 Hz1 1 H) 6- 726 (d, J = 1,52 Hz11 carboxami- H) 7,29(d, J = 1,52 Hz, da 1 H) 7,32 (d, J = 1,77 Hz11 H) 199 Cl 2-amirx>4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 494,2, lfl Ν==°\ {2,4-didoro 110 DMSO-d6) δ ppm 492,2 ο,ΛΛο/ν/^ 6-[2-(1 H- 3,16 - 3,22 (m, 2 H) /Λ"'ΐΓ^ pirazol-1- 3,24 (s, 3 H) 3,31 - Z-nXvJI 1 la)etóxi]fenil 3,37 (m, 2 H) 3,57 (d, / NH ^^Ν^ΝΗ2 a}-N-(2- J = 12,88 Hz, 1 H) Ο---' metoxietila)- 3,92 (d, J = 13,14 / 5,7-di-hidro- Hz, 1 H) 4,30 - 4,36 6H- (m, 4 H) 4,37 - 4,45 pirrolo[3,4- (m, 2 H) 6,00 (t, J = d]pirimidina- 1,89 Hz, 1 H) 6,28 - 6- 6,35 (m, 1 H) 6,79 (s, cartxjxami- 2 H) 7,19 (d, J = 1,77 da Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 1,77 Hz1 1 H) 200 Cl 2-amino-4- Ex. 1H RMN (300 MHz, 492,2, JXrJO {2,4-didoro 110 DMSO-d6) δ ppm 490,2 ^y<xx 6-[2-{1 H- 3,60 (d, J = 13,00 O^y---NH N NH2 pirazd-1- Hz, 1 H) 3,97 (d, J = i- 12,81 Hz1 1 H) 4,33 la)etóxi]fenil (s, 4 H) 4,38 - 4,52 a)-N-oxetan- (m, 4 H) 4,61 - 4,81 3-ila-5,7-di- (m, 3 H) 5,97 - 6,02 hidro-6H- (m, 1 H) 6,80 (s, 2 H) ρίιτοΙο{3,4- 6,89 (d, J = 5,65 Hz, d]pirimidina- 1 H) 7,20 (d, J = 1,88 6- Hz, 1 H) 7,25 - 7,30 cartoxaml· (m, 2 H) 7,33 (d, J = da 1,51 Hz, 1 H) 201 Cl 2-amino4- Ex. 1H RMN (300 MHz, 482,2, cA^o {2,4-didoro 110 DMSO-d6) δ ppm 480,2 ' N\Ji JL 6-[2-{1 H- 3,26 - 3,41 (m, 2 H) / NH Ν'-'^νΓ^ΝΗ2 pirazol-1- 3,57 (d, J = 13,00 F---' i- Hz1 1 H) 3,93 (d, J = la)etóxi]fenil 12,81 Hz, 1 H) 4,30 - a}-N-(2- 4,54 (m, 8 H) 6,00 (t fluoroetila)- J = 1,88 Hz, 1 H) 5,7-di-hidro- 6,50 (s, 1 H) 6,79 (s, 6H- 2 H) 7,20 (d, J = 2,07 pirrolo[3,4- Hz1 1 H) 7,25 (d, J = d]pirimidina- 1,70 Hz, 1 H) 7,30 6- (d, J = 1,51 Hz, 1 H) carboxami- 7,32 (d, J = 1,51 Hz1 da 1 H) 202 Br 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz, 510,2, α^γ bid- 111 DMSO-d6) δ ppm 508,2 'rVJL X do[1.1.1]pen 1,82 - 1,90 (m, 2 H) ^T-NH Ν'^Ν^ΝΗ2 t-1 -ila-4-[4- 1,93 (s, 6 H) 2,34 (s, bromo-2- 1 H) 3,57 (t J = 6,22 doro-5-(3- Hz1 2 H) 4,12 (t, J = hidroxipro- 6,12 Hz, 2 H) 4,23 (s, póxi)fenila]- 2 H) 4,39 (s, 2 H) 5,7-di-hidro- 6,90 (s, 2 H) 7,01 (s, 6H- 1 H) 7,15 (s, 1 H) pirrdo[3,4- 7,85 (s, 1 H) d]pirimidina- 6- carboxami- da 203 Br 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz1 491,2, o-J~y ci bid- 111 DMSO-d6) δ ppm 489,2 N \_/ H 1 do[1.1.1]pen 1,93 (s, 6 H) 2,34 (s, ^a=5N t-1-ila-4-[4- 1 H) 4,23 (s, 2 H) H2N bromo-2- 4,40 (s, 2 H) 5,31 (s, doro-5- 2 H) 6,93 (s, 2 H) (cianometó- 6,98 (s, 1 H) 7,36 (s, xi)fenila]-5,7- 1 H) 7,98 (s, 1 H) di-hidro-6H- pirrolo[3,4- d]pirimidina- 6- carboxami- da 204 Cl 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz1 516,2, Cl O N bici- 18 etand-d4) δ ppm 514,2 y/r"N do[1.1.1]pen 2,05 (s, 6 H) 2,19 (s, ^---NH N^NH2 t-1-ila-4-{2,4- 3 H) 2,38 (s, 1 H) didorD-6-[2- 3,65 (d, J = 12,81 (3-metila- Hz, 1 H) 4,06 (d, J = 1H-pirazol- 12,81 Hz, 1 H) 4,32 1- (s, 4 H) 4,53 (s, 2 H) i-'- 5,89 (d, J = 2,07 Hz, la)etóxi]fenil 1 H) 7,08 (d, J =2,26 a)-5,7-dh Hz, 1 H) 7,18 (d, J = hidro-6H- 1,70 Hz, 1 H) 7,24 pin-do[3,4- (d, J = 1,70 Hz, 1 H) d]pirimidina- 6- carboxami- da 205 Br 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz, 496,2, °V_ /'"'Τΐ*Ν bici- 111 DMSO-d6) δ ppm 494,2 y\ / \ J JL do[1.1.1]pen 1,93 (s, 6 H) 2,34 (s, \y--- NH ---^ NH2 t-1 -ila-4-[4- 1 H) 3,72 (t, J = 4,71 bromo-2- Hz, 2 H) 4,09 (t, J = doro-5-{2- 4,80 Hz, 2 H) 4,23 (s, hidroxietó- 2 H) 4,39 (s, 2 H) xi)fenila]-5,7- 6,89 (s, 2 H) 7,01 (s, di-hidro-6H- 1 H) 7,18 (s, 1 H) pirrolo[3,4- 7,85 (s, 1 H) d]pirimidina- 6- carboxami- da 206 Br O 2-aminoN- Ex. 1H RMN (300 MHz1 508,2, Jy0^X bid- 111 DMSO-d6) δ ppm 506,2 cy_N/^j!^N do[1.1.1]pen 1,93 (s, 6 H) 2,14 (s, NH HX NH2 t-1-ila-4-[4- 3 H) 2,34 (s, 1 H) bromo-2- 4,18 (s, 2 H) 4,38 (s, doro-5-{2- 2 H) 4,99 (s, 2 H) oxopropó- 6,88 (s, 2 H) 7,00 (s, xi)fenila]-5,7- 1 H) 7,07 (s, 1 H) di-hidro-6H- 7,87 (s, 1 H) pirrolo[3,4- d]pirimidina- 6- carboxami- da 207 NH2 2-amino-4- Ex. 2 1H RMN (300 MHz1 439,0, /K (4-bromo-2- Ex. DMSO-d6) δ ppm 437,0 r"\ N doro-5- 109 3.87 (s, 3 H) 4,06 (d, N5. H I >---( metoxifeni- J = 5,09 Hz, 2 H) T _y \ / la)-N- 4,31 (s, 2 H) 4,47 (s, O Cl-^ ή---O (danometi- 2 H) 6,93 (s, 2 H) Br la)-5,7-di- 7,17 (s, 1 H) 7,18 (t, hidro-6H- J = 5,36 Hz, 1 H) pirrolo[3,4- 7.87 (s, 1 H) djpirimidina- 6- carboxami- da 208 NH2 ^ F 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz, 505,2, M y.F (2- 18 DMSO-d6) δ ppm 503,2 η r\y danoetila)-4- 1,70 -1,82 (m, 2 H) I Ci-/ \ [2,4-didoro- 2,02 - 2,20 (m, 2 H) 0 a\_^ 6-(4,4,4- 2,62 (t, J = 6,31 Hz, Cl trifluorobutó- 2 H) 3,25 (q, J = 6,09 xi)fenila]-5,7- Hz1 2 H) 4,04 - 4,20 di-hidro-6H- (m, 4 H) 4,35 - 4,50 pirrdo[3,4- (m, 2 H) 6,81 (t, J = d]pirimidina- 5,46 Hz, 1 H) 6,85 (s, 6- 2 H) 7,31 (d, J = 1,51 carboxami- Hz, 1 H) 7,36 (d, J = da 1,32 Hz11 H) 209 Cl 2-aminc>4- Ex. 1H RMN (300 MHz1 494,2, A I F [2,4-dicloro 8a, DMSO-d6) δ ppm 492,2 >.^nCInaNh2 6-(4,4,4- Ex. 1,05 (d, J = 5,27 Hz1 trifiuorobutó- 18 6 H) 1,69-1,83 (m, 2 xi)fenila]-N- H) 2,01 - 2,20 (m, 2 isopropila- H) 3,70 - 3,85 (m, 1 5,7-di-hidro- H) 4,04-4,18 (m, J = 6H- 7,54 Hz, 4 H) 4,37 - pirrolo[3,4- 4,44 (m, 2 H) 6,04 (d, d]pirimidina- J = 7,72 Hz, 1 H) 6- 6,81 (br. s., 2 H) 7,31 carboxami- (d, J = 1,32 Hz, 1 H) da 7,36 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 210 n=<NH2 f 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz1 491,2, η rí_/ o _/~r cidobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 489,2 CTT C-Q [2,4-didoro- 1.19 (d, J = 3,01 Hz, Cl 6-{3-dano3- 6 H) 1,46-1,60 (m, 2 metilbutó- H) 1,81 - 1,99 (m, 4 xi)fenila]-5,7- H) 2,02 - 2,15 (m, 2 di-hidro-6H- H) 4,07 - 4,23 (m, 5 pirrdo[3,4- H) 4,30 - 4,45 (m, 2 d]pirimidina- H) 6,51 (d, J = 7,72 6- Hz, 1 H) 6,80 (s, 2 H) carboxami- 7,36 - 7,39 (m, J = da 3.20 Hz, 2 H) 211 Cl 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz1 490,2, /V /“\ J 1 ciclobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 488,2 NH NH2 {2,4-didoro 1,48- 1,62 (m, 2 H) 6-[2-(1 H- 1,85-2,01 (m, 2 H) pirazol-1- 2,04 - 2,18 (m, 2 H) i- 3,57 (d, J = 13,00 la)etóxi]fenil Hz, 1 H) 3,93 (d, J = a)-5,7-di- 12,24 Hz, 1 H) 4,08 - hidro-6H- 4,20 (m, 1 H) 4,29 - pirrolo[3,4- 4,46 (m, 6 H) 5,98 - d]pirimidina- 6,00 (m, 1 H) 6,40 (d, 6- J = 7,72 Hz, 1 H) carboxami- 6,79 (s, 2 H) 7,19 (d, da J = 2,26 Hz1 1 H) 7,26 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 212 NH2 / 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz, 505,2, r-í^ P^n cidobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 503,2 0 Cl---'\---) {2,4-didcHO- 1,17 (s, 6 H) 1,32 - Cl 6-[(4-dano 1,42 (m, 2 H) 1,48 - 4- 1,72 (m, 4 H) 1,83- metilpenti- 1,99 (m, 2 H) 2,02 - la)óxi]fenila}- 2,15 (m, 2 H) 4,02 - 5,7-di-hidro- 4,20 (m, 5 H) 4,33 - 6H- 4,47 (m, 2 H) 6,52 (d, pirrolo[3,4- J = 7,72 Hz, 1 H) d]pirimidina- 6,83 (s, 2 H) 7,29 (d, 6- J = 1,32 Hz, 1 H) carboxami- 7,34 (d, J = 1,70 Hz, da 1 H) 213 N 2-aminoN- Ex. 1H RMN (300 MHz1 519,2, f àdobutia-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 517,2 γ^Ν=<ν γΓΓ {2,4-dtíoro6- 1,18 (d, J = 2,07 Hz1 ^ ο α-^ [(5dano5- 6 H) 1,25-1,64 (m, 8 α metia- H) 1,83 - 1,99 (m, 2 hexi- H) 2,02 - 2,15 (m, 2 la)óxi]fenia}- H) 4,00 - 4,18 (m, 5 5,7-di-hiclno- H) 4,40 (s, 2 H) 6,50 6Η-ρϊτόΙοΡ,4- (d, J = 7,72 Hz11 H) d]pirimidina4> 6,81 (s, 2 H) 7,29 (d, cartxxxarnida J = 1,51 Hz1 1 H) 7,33 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 214 „Λ.Ύ° 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 514,2, O 0 cidobutilch4- 18 DMSO-d6) δ ppm 512,2 /V ^OlI [2,4-didoro- 1,47 - 1,61 (m, 2 H) <J>---NH Χ·^^Ν^ΝΗ2 6-(2-oxo-2- 1,87 - 1,99 (m, 2 H) feniletó- 2,05 - 2,14 (m, 2 H) xiXenila]-5,7- 4,07 - 4,21 (m, 2 H) di-hidro-€H- 4,29 (d, J = 13,14 ρίιτοΐο[3,4- Hz, 1 H) 4,41 (s, 2 H) djpirimidina- 5,66 (d, J = 17,94 6- Hz, 1 H) 5,79 (d, J = carboxami- 17,68 Hz, 1 H) 6,54 da (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,83 (s, 2 H) 7,29 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,54 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 7,67 (t, J = 7,45 Hz, 1 H) 7,93 (d, J = 7,33 Hz1 2 H) 215 NH2 2-amino-4- Ex. 2, 1H RMN (300 MHz1 453,0, /Ν=( (4-bromo-2- Ex. DMSO-d6) δ ppm 451,0 r-\\ Ν cloro-5- 109 2,63 (t, J = 6,40 Hz, Η Γ \-/ metoxifeni- 2 H) 3,21 -3,30(m, 2 Ύ n_r\ / la)-N-(2- H) 3,86 (s, 3 H) 4,28 Ο Cl-^ A---O cianoetila)- (s, 2 H) 4,44 (s, 2 H) Br 5,7-dhhidro- 6,83 (t, J = 4,52 Hz1 6H- 1 H) 6,93 (s, 2 H) piirolo[3,4- 7,18 (s, 1 H) 7,87 (s, d]pirimidina- 1 H) 6- cartx)xami- da 216 Cl 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz, 454,2, Ci cidobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 452,2 '-VJL χ [2,4-d'idorc>- 1,47 - 1,60 (m, 2 H) <^>---NH NH2 6^3- 1,62 - 1,73 (m, 2 H) hidroxipro 1,84- 1,99 (m, 2 H) póxiXenila]- 2,02 - 2,15 (m, 2 H) 5,7-di-hidro- 3,31 (t, J = 5,56 Hz, 6H- 2 H) 4,04-4,18 (m, 5 pirrolo[3,4- H) 4,41 (s, 2 H) 6,51 d]pirimidina- (d, J = 7,54 Hz, 1 H) 6- 6,82 (s, 2 H) 7,28 (s, carboxami- 1 H) 7,32 (s, 1 H) da 217 NH2 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz1 477,2, N=^ /-=N ddobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 475,2 η γΛ_/ 0_y~^ [2,4-didoro- 1,43- 1,72 (m, 6 H) O^T α-Q 6-(4- 1,84 - 2,00 (m, 2 H) Cl danobutó- 2,03-2,17 (m, 2 H) xi)fenila]-5,7- 2,400 (t, J = 7,06 Hz1 d'i-hidro6H- 2H>4,02-4,21 (m,5 piirolo[3,4- H) 4,41 (s, 2 H) 6,50 d]pirimidina- (d, J = 7,91 Hz1 1 H) 6- 6,51 (s, 2 H) 7,29 (d, carboxami- J = 1,70 Hz, 1 H) da 7,34 (d, J = 1,51 Hz1 1 H) 218 Cl 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz, 486,2, Cl f cidobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 484,2 cV F {2,4-didoro- 1,46- 1,61 (m, 2 H) y\ 6-{(4,4- 1,82-1,99 (m, 2 H) <^>-NH ^^N^NH2 difluorobut- 2,02 - 2,14 (m, 2 H) 3-en-1- 2,15 - 2,28 (m, 2 H) i- 3,94- - 4,46 (m, 8 H) la)óxgfenila}- 6,4-8 (cd, J = 8,48 Hz, 5,7-di-h'idro- 1 H) 6,79 (s, 2 H) 6H- 7,2* (d, J = 1,32 Hz, pirrdo[3,4- 1 H) 7n34(d, 1 H) d]pirimidina- 6- carboxami- I da 219 Cl 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz, 494,0, (Tl ciclobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 492,0 ο __ο 1 {2,4-dicloro- 0,80 (dd, J = 6,59, \ ^''Ti Ν 6-[(4HTietila- 2,45 Hz1 6 H) 1,48 - \ JL X 2- 1,60 (m, 2 H) 1,86 - oxopenti- 2,15 (m, 5 H) 2,24 la)óxQfenila}- (dd, J = 6,78, 2,07 5,7-di-hidro- Hz1 2 H) 4,06 - 4,29 6H- (m, 3 H) 4,41 (s,2H) pirrolo[3,4- 4,81 (d, J = 17,52 d]pirimidina- Hz, 1 H) 4,93 (d, J = 6- 17,33 Hz, 1 H) 6,52 carboxami- (d, J = 7,72 Hz, 1 H) da 6,83 (s, 2 H) 7,13 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 1,70 Hz1 1 H) 220 / 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz1 454,0, O cidobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 452,0 ί * [2,4-didoro- 1,48- 1,60 (m, 2 H) O Z 6-(2- 1,83 - 1,99 (m, 2 H) “Λ metoxietó- 2,02 - 2,14 (m, 2 H) ò xi)fenila]-5,7- 3,12 (s, 3 H) 3,45 - dÍ-hidro-6H- 3,52 (m, 2 H) 4,06 - pirrdo[3,4- 4,22 (m, 5 H) 4,40 d]pirimidina- (br. s., 2 H) 6,49 (d, J 6- = 8,10 Hz1 1 H) 6,81 carboxami- (br. s., 2 H) 7,31 (d, J da = 1,51 Hz1 1 H) 7,34 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 221 Cl 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz1 464,0, „iXo cidobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 462,0 / N\ Jl Jl [2,4-didoro- 1,39-1,98 (m, 12 H) 6- 2.02 - 2,15 (m, 2 H) (ddopentiló- 4.03 - 4,18 (m, 3 H) xi)fenila]-5,7- 4,40 (s, 2 H) 4,89 - di-hidro-6H- 4,97 (m, 1 H) 6,52 (d, pirrolo[3,4- J = 7,91 Hz, 1 H) d]pirimidina- 6,80 (s, 2 H) 7,26 (d, 6- J = 1,70 Hz, 1 H) carboxami- 7,30 (d, J = 1,70 Hz, da 1 H) 222 NH2 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz1 508,0, N=< HO F ddobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 506,0 a Ck7^f [2,4-didoro 1,48 - 1,59 (m, 2 H) Cl 6-(3,3,3- 1,84- 1,99 (m, 2 H) trifiúor-2- 2.03 - 2,14 (m, 2 H) hidroxipro 4.04 - 4,25 (m, 6 H) póxi)fenila]- 4,39 (s, 2 H) 6,48 (d, 5,7-di-hidro- J = 7,35 Hz1 1 H) 6H- 6,63 (br. s., 1 H) 6,78 pirrolo[3,4- (s, 2 H) 7,38 (s, 1 H) d]pirimidina- 7,41 (s, 1 H) 6- carboxami- da 223 „Λ.~ο 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz, 500,0, V Ν cidobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 498,0 \^>-ΝΗ NH2 [2,4-didoro- 1,48- 1,62 (m, 2 H) 6-(2- 1,84-2,01 (m, 2 H) feniletó- 2.04 - 2,19 (m, 2 H) xi)fenila]-5,7- 2,70 - 2,92 (m, 2 H) di-hidro-6H- 3,60 (d, J = 12,62 pirrolo[3,4- Hz1 1 H) 3,94 (d, J = d]pirimidina- 13,19 Hz, 1 H) 4,07 - 6- 4,46 (m, 5 H) 6,39 (d, carboxami- J = 7,72 Hz, 1 H) da 6,83 (br. s., 2 H) 6,98 (d, J = 6,41 Hz, 2 H) 7.04 - 7,19 (m, 3 H) 7,26 (s, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 224 Cl 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 452,0, Cl O^xxs (2-butóxi- 18 DMSO-d6) δ ppm 450,0 0V^ /^ιί^^Ν 4.6- 0,78 (t, J = 7,45 Hz, ^ N\Jl JL didorafeni- 3H)1,14-1,25(m,2 NH N^NH2 la)-N- H) 1,46 - 1,58 (m, 4 ddobutila- H) 1,86- 1,97 (m, 2 5.7-di-hidro- H) 2,04 - 2,13 (m, 2 6H- H) 3,98 - 4,05 (m, 2 ρίσοΙοβ,Φ H) 4,08 - 4,16 (m, 3 d]pirimidina- H) 4,40 (s, 2 H) 6,52 6- (d, J = 7,83 Hz, 1 H) carboxami- 6,82 (s, 2 H) 7,28 (d, da J = 1,77 Hz1 1 H) 7,32 (d, J = 1,77 Hz1 1 H) 225 Cl 2-aminoN- Ex. 1H RMN (300 MHz1 464,2, α cidobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 462,2 cV /"'τι*Ν [2,4-didoro- 1,45 - 2,00 (m, 11 H) <^\αναΝΗι 6- 2,02 - 2,16 (m, 2 H) (cidobutil- 3,98 (d, J = 5,84 Hz, metó- 2 H) 4,08-4,20 (m, 3 xi)fenila]-5,7- H) 4,36 - 4,48 (m, 2 di-hidro-6H- H) 6,51 (d, J = 7,91 pirrolo[3,4- Hz, 1 H) 6,81 (s, 2 H) d]pirimidina- 7,28 (s, 1 H) 7,33 (s, 6- 1 H) carboxami- da 226 Cl 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz, 438,2, V N cidobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 436,2 y\ A-nV I Ji (2,4-didoro- 0,76 (t, J = 7,35 Hz1 ^-NH N' ' NH2 6- 3 H) 1,47 -1,62 (m, 4 propoxifeni- H) 1,83-2,01 (m, 2 la>5,7-dh H) 2,02 - 2,15 (m, 2 hidro-6H- H) 3,93 - 4,05 (m, 2 piirolo[3,4- H) 4,07 - 4,17 (m, 3 d]pirimidina- H) 4,40 (s, 2 H) 6,51 6- (d, J = 8,29 Hz, 1 H) carboxami- 6,82 (br. s., 2 H) 7,27 da (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 227 Cl 2-amino4- Ex. 1H RMN (300 MHz, 486,2, Cl χ 0^O [2- 18 DMSO-d6) δ ppm 484,2 /\ v»cxl (benzilóxi)- 1,48 - 1,60 (m, 2 H) 4.6- 1,84 - 2,01 (m, 2 H) diclorofeni- 2,03 - 2,15 (m, 2 H) IaHM- 4,07 - 4,20 (m, 3 H) cidobutila- 4,40 (s, 2 H) 5,20 (s, 5.7-di-hidro- 2 H) 6,51 (d, J = 7,91 6H- Hz, 1 H) 6,85 (br. s., pirrolo[3,4- 2 H) 7,19-7,25 (m, 2 d]pirimidina- H) 7,26 - 7,34 (m, 3 6- H) 7,36 (s, 2 H) carboxami- da 228 Cl 2-amino-N- Ex. 7 1H RMN (400 MHz, 422,2, 0 ÍT) cidobutila-4- DMSO-d6) δ ppm 420,2 (5,7-didoro- 1,47 - 1,61 (m, 2 H) \ '---íl N 2,3-di-hidro- 1,87 - 1,99 (m, 2 H) y\ >-N\l JL 1- 2,05 - 2,13 (m, 2 H) <^^NH N ^ NH2 benzofuran- 2,99 - 3,21 (m, 2 H) 4-ila)-5,7-di- 4,07 - 4,21 (m, 2 H) hidro6H- 4,27 (d, J = 13,14 pirrolo[3,4- Hz, 1 H) 4,36 - 4,48 d]pirim'idina- (m, 2 H) 4,61 - 4,74 6- (m, 2 H) 6,54 (d, J = carboxami- 7,83 Hz1 1 H) 6,90 da (br. s., 2 H) 7,53 (s, 1 H) 229 Cl 2-amino-4- Ex. 1 1H RMN (300 MHz, 397,2, Cl (5,7-didoro DMSO-d6) δ ppm 395,2 °n\ 2,3-di-hidro- 1,13 - 1,27 (m, 3 H) /n^L a 1- 2,95 - 3,26 (m, 2 H) ^---O ^ N NH2 benzofuran- 3,98 - 4,16 (m, 2 H) 4-ila)-5,7-di- 4,22 - 4,39 (m, 2 H) hidro-6H- 4,41 - 4,58 (m, 2 H) pirrolo[3,4- 4,61 - 4,76 (m, 2 H) d]pirimidina- 6,94 (br. s., 2 H) 7,51 6-carboxilato (s, 1 H) de etila 230 CA. 2-amino4- Ex. 1H RMN (300 MHz, 406,0, °Λ /^Tf^N (2-doro4,6- 117 DMSO-d6) δ ppm 404,0 y\ >-vl JL dimetoxifeni- 1,48 - 1,60 (m, 2 H) ^^-NH N^NH2 la)-N- 1,84 - 2,00 (m, 2 H) cidobutila- 2,03 - 2,15 (m, 2 H) 5,7-di-hidro 3,72 (s, 3 H) 3,83 (s, 6H- 3 H) 4,04- 4,19 (m, 3 pirrdo[3,4- H) 4,40 (s, 2 H) 6,51 d]pirimidina- (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 6- 6,67 (d, J = 2,07 Hz, carboxami- 1 H) 6,71 - 6,77 (m, 3 da H) 231 Br 2-amin<>4- Ex. 2, 1H RMN (300 MHz1 489,8, èr (4-bromo-2- Ex. DMSO-d6) δ ppm 487,8 Cl doro-5- 109 2,53 - 2,89 (m, 4 H) °\\ ^Ti N metoxifeni- 3,87 (s, 3 H) 3,95 - F\ yv VnnI A la)-N-(3,3- 4,08 (m, 1 H) 4,28 (s, f-A^/-nh difiuoroci- 2 H) 4,44 (s, 2 H) dobutila)- 6,75 (d, J = 6,78 Hz1 5,7-di-hidro- 1 H) 6,91 (br. s., 2 H) 6H- 7,17 (s, 1 H) 7,87 (s, pirrolo[3,4- 1 H) djpirimidina- 6- carboxami- da 232 vO 2-amino4- Ex. 1H RMN (300 MHz, 379,2 a^VV (2-doro-4,6- 117a DMSO-d6) δ ppm / vl X dimetoxifeni- 1,13 - 1,24 (m, 3 H) y---O N NH2 la)-5,7-di- 3,72 (s, 3 H) 3,83 (s, hidro-6H- 3 H) 4,00-4,19 (m, 4 pirrolo[3,4- H) 4,47 (d, J = 8,48 d]pirimidina- Hz1 2 H) 6,66 (d, J = 6-carboxilato 2,26 Hz1 1 H) 6,74 de etila (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 6,79 (br. s., 2 H) 233 Jy 2-aminoN- Ex. 1H RMN (300 MHz1 343,4 y\ / \ JL JL cidobutila-4- 117 DMSO-d6) δ ppm \^/ NH N NH2 [6- 1,48- 1,63 (m, 2 H) (dimetilami- 1,87 - 2,02 (m, 2 H) no>-4- 2,04 - 2,17 (m, 2 H) metilpiridin- 2,28 (s, 3 H) 3,06 (s, 3-ila]-5,7-dl· 6 H) 4,06-4,22 (m, 1 hidro-6H- H) 4,34 - 4,48 (m, 4 pirrolo[3,4- H) 6,52 - 6,69 (m, 4 d]pirimidina- H) 8,05 (s, 1 H) 6- carboxami- da 234 Br 2-amino4- Ex. 2, 1H RMN (300 MHz1 496,0, èr (4-bromo-2- Ex. DMSO-d6) δ ppm 493,9 cr doro-5- 109 2,32 - 2,47 (m, 2 H) / \ JL JL metoxifeni- 3,22 - 3,30 (m, 2 H) FyF ^-NH la>JM-(3,3,3- 3,86 (s, 3 H) 4,27 (s, F trifluoropro- 2 H) 4,42 (s, 2 H) piia)-5,7-di- 6,63 (t, J = 5,27 Hz, hidro-6H- 1 H) 6,90 (br. s., 2 H) pirrolo[3,4- 7,17 (s, 1 H) 7,86 (s, d]pirimidina- 1 H) 6- carboxami- da 235 Br 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz, 498,2 .JT cidobutila-4- 117 DMSO-d6) δ ppm Br (2,4- 1,47 - 1,63 (m, 2 H) °V_ dibromo-5- 1.84 - 2,01 (m, 2 H) \ JL Jl metoxifeni- 2,02 - 2,16 (m, 2 H) <^^-ΝΗ N^NH2 la)-5,7-dl· 3.85 (s, 3 H) 4,05 - hidro-6H- 4,20 (m, 1 H) 4,24 (s, pirrolo[3,4- 2 H) 4,41 (s, 2 H) cQpirimidina- 6,52 (d, J = 7,91 Hz, 6- 1 H) 6,88 (br. s., 2 H) carboxami- 7,15 (s, 1 H) 7,96 (s, da 1 H) 236 Br 2-amino4- Ex. 1H RMN (300 MHz, 473,2 .. AroX (2,4- 117a DMSO-d6) δ ppm / νΛ A dibromo5- 1,13 - 1,27 (m, 3 H) y---0 N NH2 metoxifeni- 3,85 (s, 3 H) 4,02 - la)-5,7-di- 4,16 (m, 2 H) 4,29 - hidrO-6H- 4,35 (m, 2 H) 4,45 - piirolo[3,4- 4,52 (m, 2 H) 6,94 d]pirimidina- (br. s., 2 H) 7,12 (s, 1 6-carboxilato H) 7,96 (s, 1 H) de etila 237 Cl 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz, 408,2 VOíx ciclobutila-4- 117 DMSO-d6) δ ppm <^>---NH Ν^^ΝΗ2 (2,4-didoro- 1,48-1,61 (m, 2 H) 6- 1,85 - 2,00 (m, 2 H) metoxifeni- 2,03 - 2,15 (m, 2 H) la)-5,7-dh 3,77 (s, 3 H) 4,04 - hidro-6H- 4,19 (m, 3 H) 4,41 (s, pirrdo[3,4- 2 H) 6,50 (d, J = 7,91 d]pirimidina- Hz, 1 H) 6,82 (br. s., 6- 2 H) 7,28 (d, J = 1,70 carboxaml· Hz1 1 H) 7,34 (d, J = da 1,70 Hz, 1 H) 238 Br 2-amino-N- Ex. 2, 1H RMN (300 MHz, 466,0, / Ν Jil 1 bid- Ex. DMSO-d6) δ ppm 464,0 ^---NH NH2 do[1.1.1]pen 109 1,93 (s, 6 H) 2,34 (s, t-1-ila-4-(4- 1 H) 3,86 (s, 3 H) bromo-2- 4,23 (s, 2 H) 4,39 (s, doro-5- 2 H) 6,87 (br. s.,2H) metoxifeni- 6,99 (s, 1 H) 7,15 (s, la>-5,7-dl· 1 H) 7,85 (s, 1 H) hidro-6H- pirrdot3,4- d]pirimidina- 6- carboxami- da 239 Cl 2-amino4- Ex. 1H RMN (300 MHz1 385,2, A (2,4-didoro- 117a DMSO-d6) δ ppm 383,2 ci 6- 1,13 -1,24 (m, 3 H) v /^íí/^n metoxifeni- 3,77 (s, 3 H) 4,00 - \ 7“\ I ϊ la)-5,7-di- 4,12 (m, 2 H) 4,14 (s, ^---0 '^Ν^ΝΗ, hidro-6H- 1 H) 4,17 (s, 1 H) pinolo[3,4- 4,47 (s, 1 H) 4,49 (s, d]pirimidina- 1 H) 6,87 (br. s., 2 H) 6-cartx>xilato 7,25 (d, J = 1,51 Hz, de etila 1 H) 7,32 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 240 Br 2-amin(>4- Ex. 1H RMN (300 MHz, 507,2, £Τ (4-bromo-2- 118 DMSO-d6) δ ppm 505,2 Cl doro-5- 3,79 (s, 3 H) 3,87 (s, ν---\ >-ΝΓΐ 1 metoxifenl· 3 H) 4,46 (s, 2 H) Ο---^ y---HH NH2 la)-N-(6- 4,58 (s, 2 H) 6,73 (d, metoxipiri- J = 8,85 Hz, 1 H) din-3-ila)- 6,94 (s, 2 H) 7,19 (s, 5,7-di-hidro- 1 H) 7,79 (dd, J = 6H- 8,95, 2,54 Hz, 1 H) pirrdo[3,4- 7,88 (s, 1 H) 8,21 (d, d]pirim'idina- J = 2,64 Hz, 1 H) 6- 8,37 (s, 1 H) caitoxami- da 241 NH2 4-{[2-amino- Ex. 1H RMN (300 MHz1 472,2, ^ /Ν=Κ 4-{4-bromo- 120 DMSO-d6) δ ppm 470,2 a-Ç^-o 2-doro5- 3,63 (s, 2 H) 3,78 (s, Br metoxifeni- 2 H) 3,84 (s, 3 H) la)-5,7-dh 3,94 (s, 2 H) 6,76 (br. hidro-6H- s., 2 H) 7,09 (s, 1 H) pirrolo[3,4- 7,54 (d, J = 8,10 Hz, d]pirimidin-6- 2 H) 7,76-7,83 (m, 3 i- H) la]metila}ben zonitrila 242 Br 4-{4-bromo- Ex. 1H RMN (300 MHz1 481,0, Cl 2-doro-5- 120 DMSO-d6) δ ppm 479,0 0 :? metoxifeni- 3,59 (s, 2 H) 3,75 (s, >ν '--Tl Ν la)-6-{4- 2 H) 3,82-3,86 (m, 5 1OL A dorobenzi- H) 6,77 (br. s., 2 H) N NH2 la}-6,7-di- 7,09 (s, 1 H) 7,35 - hidro-5H- 7,39 (m, 4 H) 7,79 (s, piirolo[3,4- 1 H) d]pirimidin-2- amina 243 sN^ 2-amino-4- Ex. 1H RMN (300 MHz, 343,4 Γ^|Ν [6- 117a DMSO-d6) δ ppm ν^ΤΓ^Λ /P (dimetilami- 1,15-1,26 (m, 3 H) X JLzn^ no}4- 2,28 (s, 3 H) 3,06 (s, H2N Ν O---y metilpiridin- 6 H) 4,02 - 4,15 (m, 2 3-ila]-5,7-dh H) 4,40 - 4,50 (m, 4 hidro-6H- H) 6,56 (s, 1 H) 6,67 pirrolo[3,4- (s, 2 H) 8,06 (d, J = d]pirimidina- 3,58 Hz, 1 H) 6-carboxilato de etila 244 o'' 2-amino-4- Ex. 1 1H RMN (300 MHz1 365,4 V / r^N (6-metóxi-2- DMSO-d6) δ ppm ο N NH2 naftila)-5,7- 1,24 (t, J = 7,06 Hz1 di-hidro-6H- 3 H) 3,91 (s, 3 H) pirrdo[3,4- 4,14 (q, J = 6,78 Hz, d]pirimidina- 2 H) 4,44-4,51 (m, 2 6-cartx>xilato H) 4,86 (s, 2 H) 7,24 de etila (dd, J = 8,95, 2,35 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 1,88 Hz, 1 H) 7,93 - 8,04 (m, 3 H) 8,32 (d, J = 3,20 Hz, 1 H) 245 °\\ 2-amino-4- Ex. 1 1H RMN (300 MHz, 335,2 λ (2-naflila)- DMSO-d6) δ ppm y---O N NH2 5,7-di-hidro 1,20 - 1,28 (m, 3 H) 6H- 4.14 (q, J = 7,16 Hz, pirrolot3,4- 2 H) 4,45-4,51 (m,2 d]pirimidina- H) 4,87 (s, 2 H) 6,86 6-cart»oxilato (br. s., 2 H) 7,57 - de etila 7,67 (m, 2 H) 7,95 - 8.14 (m, 4 H) 8,38 (d, J = 3,58 Hz, 1 H) 246 Cl 2-amino~4- Ex. 1H RMN (300 MHz1 500,2, Γι^ Ν==\ {2,4-didoro- 110 DMSO-d6) δ ppm 498,2 Cl ο --- ^ 6-[2-(1 H- 3,33 - 3,51 (m, 2 H) °<\ /'''Tf^iN pirazol-1- 3,56 (d, J = 12,81 ' \ JL JL i~ Hz, 1 H) 3,94 (d, J = / ^H ^ N NH2 la)etóxi]fenil 12,62 Hz, 1 H) 4,29 - F a}-N-(2,2- 4,38 (m, 4 H) 4,40 - difluoroetila)- 4,50 (m, 2 H) 5,77 - 5,7-di-hidro- 6,20 (m, 2 H) 6,70 6H- (br. s., 1 H) 6,80 (br. pirrolo[3,4- s., 2 H) 7,20 (d, J = d]pirimidina- 2,07 Hz1 1 H) 7,26 6- (d, J = 1,51 Hz, 1 H) caitioxami- 7,30 (d, J = 1,51 Hz, da 1 H) 7,32 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 247 Cl 2-aminoN- Ex. 1H RMN (300 MHz, 502,2, jÓl^O bici- 110 DMSO-d6) δ ppm 500,2 α γ ο --- N do[1.1.1]pen 1,95 (s, 6 H) 2,36 (s, V /" [ΐ N t-1-ila-4-{2,4- 1 H) 3,53 (d, J = ν---Ν I didoro-6-[2- 13,19 Hz, 1 H) 3,89 NH V^v'N^NH2 (1 H-pirazol- (d, J = 13,00 Hz, 1 1- H) 4,33 (s, 6 H) 5,99 i- - 6,02 (m, 1 H) 6,77 la)etóxi]fenil (br. s., 2 H) 6,85 (br. a}-5,7-di- s., 1 H) 7,19 (d, J = hidro6H- 2,07 Hz, 1 H) 7,25 ρίσο)ο[3,4- (d, J = 1,51 Hz, 1 H) d]pirimidina- 7,30 (d, J = 1,70 Hz, 6- 1 H) 7,32 (d, J = 1,70 carboxami- Hz, 1 H) da 248 Cl 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz, 470,2, Cl F ciclobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 468,2 y\ ' N\ JL JL [2,4-didoro- 1,61 (d, J = 5,27 Hz1 <^J>--- NH 6-<4- 6 H) 1,84-1,98 (m, 2 fluorobutó- H) 2,03 - 2,15 (m, 2 xi)fenila]-5,7- H) 4,03 - 4,28 (m, 6 di-hidro6H- H) 4,37 - 4,43 (m, 3 pirrdo[3,4- H) 6,51 (d, J = 7,91 d]pirimidina- Hz, 1 H) 6,82 (br. s., 6- 2 H) 7,29 (d, J = 1,32 carboxami- Hz, 1 H) 7,34 (d, J = da 1,13 Hz11 H) 249 NH2 N 2-aminoN- Ex. 1H RMN (400 MHz, 463,2, /=< / cidobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 461,2 „ r\j? „ -Γ [2,4-didoro- 1,47 - 1,59 (m, 2 H) cr YVQ 6-(3- 1,82- 1,98 (m, 4 H) Cl cianopropó- 2,04 - 2,13 (m, 2 H) xi)fenila]-5,7- 2,38 (t, J = 7,20 Hz1 di-hidro-6H- 2 H) 4,06-4,18 (m, 5 pimolo[3,4- H) 4,40 (br. s., 2 H) d]pirimidina- 6,50 (d, J = 7,83 Hz, 6- 1 H) 6,82 (br. s., 2 H) carboxaml· 7,33 (d, J = 1,77 Hz, da 1 H) 7,37 (d, J = 1,77 Hz11 H) 250

2-amino-N- ciclopropila- 4-{2,4- didoro-6-[2- (1H - 1,2,4- triazol-1- i-

la)etóxi]fenil

a}-5,7-dl·

Ndro-6H-

pirrolo[3,4-

d]pirimidina-

6-

carboxami-

da

Ex.

15

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,96 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 1,77 Hz1 1 H), 7,29 (d, J = 1,77 Hz11 H), 6,75 (s, 2 H), 6,35 (br. s., 1 H), 4,37 - 4,51 (m, 4 H), 4,25 - 4,36 (m, 2 H), 3,87 (dd, J = 13,01, 2,15 Hz, 1 H), 3,44 - 3,52 (m, 1 H), 2,52 - 2,57 (m, 1 H), 0,50 - 0,58 (m, 2 H), 0,42 (d, J = 3,28 Hz, 2 H).

475,0,

477,0

251

2-amino-N-

cidopropila-

4-{2,4-

didoro-5-[2-

(3-metila-

1 H-pirazol-

1-

i-

la)etóxi]fenil

a}-5,7-di-

hidro-6H-

pirrolo[3,4-

d]pirimidina-

6-

carboxami-

da

Ex.

127

1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7,46 (s, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 4,51 (s, 1 H), 4,46 (t 2 H, J = 5 Hz), 4,38 (s, 2 H), 4,31 (t, 2 H, J = 5 Hz), 2,67 (bs, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 0,70 (q, 2 H, J = 5 Hz), 0,51 (m, 2 H).

488,0,

490,0 252 Cl 2-amino-N- Ex. 1H-RMN (CDCI3, 474,0. jfY^o ciclopropila- 127 300 MHz): d 7,60 (s, 476,0 Ji N=/ 4-{2,4- 1 H), 7,49 (s, 1 H), ci dicloro5-[2- 7,44(s,1 H), 6,72 (s, / Ν\ JL JL (1 H-pirazol- 1 H), 6,24 (s, 1 H), 0---NH NH2 1- 5,18 (s, 2 H), 4,54 'h (m, 5 H), 4,38 (s, 2 la)etóxi]fenil H), 4,32 (t, 2 H1J = 5 a}-5,7-di- Hz), 2,66 (bs, 1 H), hidro-6H- 0,73 (q, 2 H, J = 6 pirrdo[3,4- Hz), 0,51 (m, 2 H). d]pirimidina- 6- carboxami- da 253 J 2-amino-N- Ex. 1H-RMN (CDCI3, 446,0, °\\ /^rí^N ciclopropila- 127 300 MHz): d 7,48 (s, 448,0 / Ν\ JL JL 4-{2,4- 1 H), 6,87 (s, 1 H), P^NH Χ"^Ν^ΝΗ2 didon>5-(3- 5,18 (s, 2 H), 4,56 (s, danopropó- 3 H), 4,48 (s, 2 H), xi)fenila]-5,7- 4,12 (t, 2 H, J = 6 di-hidro-6H- Hz), 2,68 (bs, 2 H), pirrolo[3,4- 2,65 (t, 2 H, J = 6 d]pirimidina- Hz), 2,19 (q, 2 H1J = 6- 6 Hz), 0,72 (m, 2 H), carboxami- 0,50 (m, 2 H). da 254 I η 2-amino-N- Ex. 1H-RMN (CDCI3, 471,0, ífr° ν ciclopropila- 127 300 MHz): d 8,55 (d, 473,0 C-jYj 4-[2,4- 1 H, J = 6 Hz), 7,72 γ---Ν I Jf didoro-5- (t, 1 H, J = 6 Hz), £>---NH NH2 (piridin-2- 7,60 (d, 1 H, J = 6 ilmetó- Hz), 7,51 (s, 1 H), xi)fenila]-5,7- 7,25 (m, 1 H), 6,95 di-hidro-6H- (s, 1 H), 5,24 (s, 2 H), pirrolo[3,4- 5,14 (s, 2 H), 4,55 (s, d]pirimidina- 2 H), 4,49 (s, 1 H), 6- 4,32 (s, 2 H), 2,68 cartxjxami- (bs, 1 H), 0,73 (q, 2 da H, J = 6 Hz), 0,50 (m, 2 H). 255 Cl N-"/ 2-amino-N- Ex 1H-RMN (CDCI3, 489,0, I ~ U N cidopropila- 127 300 MHz): d 7,49 (s, 491,0 JU * 4-{2,4- 1 H), 7,16 (s, 1 H), / Ν \ ([ didoro-5- 5,23 (s, 2 H), 5,20 (s, £>---NH NH2 [(1.3- 2 H), 4,57 (s, 1 H), dimetila-1H - 4,56 (s, 2 H), 4,38 (s, 1,2,4-triazol- 2 H), 3,93 (s, 3 H), 5- 2,69 (bs, 1 H), 2,33 i- (s, 3 H), 0,74 (q, 2 H, la)metóxi]fen J = 6 Hz), 0,51 (m, 2 ila)-5,7-dh H). hidro-6H- pinrolo[3,4- d]pirimidina- 6- carboxami- da 256 Cl Ν<^ί1 2-amino-N- Ex. 1H-RMN (CDCI3, 473,0, γ---\ν \ Jf ddopropila- 127 300 MHz): d 8,79 (d, 475,0 P>---NH NH2 4-[2,4- 2 H, J = 6 Hz), 7,51 didoro-5- (s, 1 H), 7,27 (t, 1 H), (pirimidin-2- 6,97 (s, 1 H, J = 6 ilmetó- Hz), 5,37 (s, 2 H), xi)fenila]-5,7- 5,17 (s, 2 H), 4,52 (s, di-hidro-6H- 2 H), 5,41 (s, 1 H)., ρίιτοΙο[3,4- 4,32 (s, 2 H), 2,68 cfjpirimidina- (bs, 1 H), 0,73 (m, 2 6- H), 0,50 (s, 2 H). carboxami- da 257 Cl N 2-amino-N- Ex. 1H-RMN (DMSO-d6, 460,0, Ar=^O cidopropila- 127 300 MHz): d 7,59 (s, 462,0 XX H 4-[2,4- 1 H), 7,46 (s, 1 H), ci didoro-5- 6,85 (bs, 2 H), 6,77 9\ /''Y^N (1H- (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), / \ JL IL imidazol-2- 4,50 (d, 1 H, J = 3 [>---NH ^s-NH2 ilmetó- Hz), 4,39 (m, 4 H), xi)fenila]-5,7- 4,14 (s, 1 H), 2,06 di-hidro-6H- (2H), 0,50 (m, 2 H), pirTdo[3,4- 0,39 (m, 2 H). d]pirimidina- 6- caitoxami- | da 258 Y 2-amino-N- Ex. 1H-RMN (CDCI3, 477,0, iT0 cidopropila- 127 300 MHz): d 7,50 (s, 479,0 Z 4-{2,4- 1 H), 7,01 (s, 1 H), Z O didoro5-[(5- 6,16 (s, 1 H), 5,21 (s, ' k metilisoxa- 2 H), 5,16 (s, 2 H), zol-3- 4,66 (s, 1 H), 4,59 (s, l· 2 H), 4,42 (s, 2 H), la)metóxi]fen 2,70 (bs, 1 H), 2,44 ila)-5,7-di- (s, 3 H), 0,76 (m, 2 hidro-6H- H), 0,54 (m, 2 H). pirrolo[3,4- d]pirimidina- 6- carboxaml· da 259 α N=^\ 2-amino-N- Ex. 1H-RMN (DMSO-d6, 476,0, 1 L NH ddopropila- 127 300 MHz): d 7,42 (s, 478,0 jcy^ 4-{2,4- 1 H), 7,36 (s, 1 H), γ--- ν I Jf didoro-5-{(5- 6,77 (s, 1 H), 6,42 (s, £>--- NH NH2 metila-1 H- 1 H), 4,68 (s, 2 H), imidazol-4- 4,30 (d, 2 H, J = 3 i- Hz), 4,21 (s, 2 H), la)metóxi]fen 2,10 (bs, 2 H) 2,06 ila}-5,7-dl· (s, 3 H) 0,51 (m, 2 hidro-6H- H), 0,39 (m, 2 H). PíitoIo[3,4- d]pirimidina- 6- carboxami- da 260 O Z 2-amino-N- Ex. 1H-RMN (CDCI3, 475,0, °\=y\y cidopropila- 127 300 MHz): d 7,56 (s, 477,0 ϋ O^ 4-{2,4- 1 H), 7,01 (s, 1 H), Cr Z didoro-5-[(3- 5,34 (s, 2H), 5,16 (s, A metila-1,2,4- 1 H), 4,59 (s, 2 H), oxadiazd-5- 4,42 (s, 2 H), 2,65 i- (bs, 1 H), 2,44 (s, 3 la)metóxi]fen H), 0,74 (m, 2 H), ila)-5,7-di- 0,52 (m, 2 H). hidro-6H- pirrolo[3,4- d]pirimidina- 6- cartxDxami- da 261 Cl 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 394,1, xV°" cidopropila- 14 DMSO-d6) δ ppm: 396,1 α'Κγ> 4-(2,4- 7,74 (s, 1 H), 7,20 (s, didoro-5- 1 H), 6,89 (s, 2 H), V-ν || I metoxifeni- 6,47 (d, J = 2,78 Hz, t>-NH ^-Ν^νη, la)-5,7-dk 1 H), 4,41 (s, 2 H), hidix>€H- 4,24 (s, 2 H), 3,87 (s, ρίιτοΙο[3,4- 3 H), 2,52 - 2,55 (m, d]pirimidina- 1 H), 0,50 - 0,57 (m, 6- 2 H), 0,35 - 0,42 (m, carboxami- 2 H). da I 262 Cl 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 435,2, íl I Γ NH [2-(azetidin- 129 DMSO-d6) δ ppm: 437,2 αΛΛΛ' 3-ilóxi>4-6- 7,39 (d, J = 1,77 Hz1 [>-ΝΗ NH2 didorofenl· 1 H), 7,01 (d, J = IaJ-N- 1,77 Hz1 1 H), 6,84 cidopropila- (s, 2 H), 6,45 (d, J = 5,7-dhhidro- 2,53 Hz, 1 H), 5,02 - 6H- 5,13 (m, 1 H), 4,42 ρίιτοΙορ,Φ (s, 2 H), 4,05 - 4,19 djpirimidina- (m, 2 H), 3,89 - 4,04 6- (m, 2 H), 3,45 - 3,55 carboxami- (m, 2 H), 3,17 - 3,45 da (m, 2 H), 0,47 - 0,58 (m, 2 H), 0,33 - 0,44 (m, 2 H). 263 Cl 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 487,0, cr ο {2,4-didoro- 15 DMSO-d6) δ ppm: 489,0 °w / 6-[2-{3,3- 7,34 (d, J = 1,77 Hz, VnvJL α difluoroaze- 1 H), 7,25 (d, J = ^---NH N NH2 tidin-1- 1,77 Hz, 1 H), 6,85 l· (s, 2 H), 6,35 (t, J = la)etóxi]fenil 5,31 Hz1 1 H), 4,30 - a}-N-etila- 4,47 (m, 2 H), 4,13 5,7-di-hidro (s, 2 H), 4,00 - 4,08 6H- (m, 2 H), 3,36 - 3,42 pirrolo[3,4- (m, 2 H), 3,21 - 3,29 d]pirimidina- (m, 2 H), 3,01 - 3,10 6- (m, 2 H), 2,70 - 2,77 carboxami- (m, 2 H), 1,01 (t, J = da 7,20 Hz, 3 H). 264 Cl 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz1 474,0, Cl"Y^O-N---v ciclopropila- 130 CLOROFÓRMIO-d) 476,0 ^ Λ 4-(2,4- δ ppm: 7,16 (d, J = / N J| I N didoro-6-{[1- 1,77 Hz, 1 H), 6,59 [>-NH Ν ^-Ν^-Νη2 (danometi- (d, J = 1,77 Hz, 1 H), la)azetidir>3- 5,24 (s, 2 H), 4,75 - i- 4,84 (m, 1 H), 4,53 - la]óxi}fenila)- 4,66 (m, 3 H), 4,33 - 5,7-dhhidro- 4,43 (m, 2 H), 3,76 - 6H- 3,90 (m, 2 H), 3,51 pirrdo[3,4- (s, 2 H), 3,27 - 3,38 d]pirimidina- (m, 2 H), 2,64 - 2,75 6- (m, 1 H), 0,67 - 0,80 carboxaml· (m, 2 H), 0,46 - 0,56 da (m, 2 H). 265 Cl 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz5 430,0, I ,α [2,4-didoro 14 CLOROFÓRMIO-d) 432,0 Cl O 6-(2- δ ppm: 7,17 (d, J = °\\ / "Ti^n doroetó- 1,77 Hz1 1 H), 6,89 VnvA A xi)fenila]-N- (d, J = 1,77 Hz, 1 H), j---NH N NH2 etila-5,7-di- 5,18 (s, 2 H), 4,61 (s, hidro-6H- 2 H), 4,31 - 4,43 (m, pirrdo[3,4- 2 H), 4,16 - 4,26 (m, d]pirimidina- 3 H), 3,62 - 3,69 (m, 6- 2 H), 3,27 - 3,37 (m, carboxami- 2H), 1,17 (t, J = 7,20 da Hz1 3 H). iIl

266 Cl 3-(2-{2- Ex. 1H RMN (400 MHz1 534,1, Vn^J Ϊ amino6- 128 CLOROFÓRMIO-d) 536,1 O-NH V^'N^'NH2 [(cidopropi- δ ppm: 7,15 (d, J = Iami- 1,26 Hz, 1 H), 6,52 no)cart>onila (s, 1 H), 5,24 - 5,38 ]-6,7-dl· (m, 2 H), 4,78 - 4,90 hidro-5H- (m, 1 H), 4,65 (br. s., pirrolo[3,4- 1 H), 4,56 (br. s., 2 d]pirimidin-4- H), 4,32 - 4,43 (m, 1 ilaJ-3,5- H), 4,19 - 4,32 (m, 3 didorofenó- H), 3,76 - 3,93 (m, 2 xi)azetidina- H), 2,60 - 2,75 (m, 1 1-cait>oxilato H), 1,42 (s, 9 H), de terc-butila 0,74 (t, J = 5,94 Hz1 2 H), 0,46 - 0,59 (m, 2 H). 267 Cl 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz1 478,0, JlX cidobutila-4- 127 DMSO-d6) δ ppm: 480,0 \_ /'''Τι Ν [2,4-didoro- 7,32 (s, 2 H), 6,80 \ J Jl 6-{3,3- (br. s., 2 H), 6,52 (d, <ς^>---NH N NH2 dimetilbutó- J = 7,83 Hz1 1 H), xi)fenila]-5,7- 4,39 (d, J = 4,04 Hz, d'i-hidro-6H- 2 H), 4,09-4,17 (m, pirrdo[3,4- 3 H), 4,00 - 4,08 (m, d]pirimidina- 2H), 2,03-2,15 (m, 6- 2 H), 1,84-1,99 (m, carboxami- 2 H), 1,49-1,62 (m, da 2H), 1,45 (t, J = 6,69 Hz, 2 H), 0,80 (s, 9 H). 268 α 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz1 510,0, \ ^Ii Ν ddobutila-4- 127 DMSO-d6) δ ppm: 512,0 /\ / \ Jl JL (2,4-didoro- 7,22 - 7,42 (m, 7 H), NH 6-{[(2Ε)-3- 6,87 (s, 2 H), 6,46 - fenilprop-2- 6,57 (m, 2 H), 6,28 - en-1- 6,40 (m, 1 H), 4,81 i- (d, J = 4,80 Hz1 2 H), la]óxi}fenila)- 4,42 (s, 2 H), 4,17 (s, 5,7-di-hidro- 2 H), 4,06 - 4,15 (m, 6H- 1 H), 2,02 - 2,14 (m, pirrolo[3,4- 2 H), 1,82-1,98 (m, d]pirimidina- 2 H), 1,46-1,60 (m, 6- 2 H). carboxami- da 269 Cl 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 462,0, V 7 Τι Ν ddobutila-4- 127 DMSO-d6) δ ppm: 464,0 /\ ' νΑ JL {2,4-didoro 7,33 (d, J = 1,77 Hz, <^>-ΝΗ V^Ν^·ΝΗ2 6-[(2E)-pent- 1 H), 7,28 (d, J = 2-en-1- 1.52 Hz1 1 H), 6,83 ilóxQfenila}- (br. s., 2 H), 6,48 - 5,7-di-hidro 6,55 (m, 1 H), 5,64 - 6H- 5,76 (m, 1 H), 5,42 - pirrolo[3,4- 5.53 (m, 1 H), 4,57 d]pirimidina- (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 6- 4,40 (s, 2 H), 4,07 - carboxami- 4,17 (m, 3 H), 2,04 - da 2,13 (m, 2 H), 1,85- 2,02 (m, 4 H), 1,46- 1,59 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 7,45 Hz, 3 H). 270 / 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 543,2, jr-N {2,4-diclort>6- 102 DMSO-d6) δ ppm 544,2 • P [2-{1H-pinazc*- 1,66 (s, 1 H) 1,85 (s, e» 1-ia)etàxi]f- 1 H) 2,19 (s, 3 H) r-N ' // enia]-N- 2,26 - 2,35 (m, 2 H) N O metla^M- 2.85 - 2,91 (m, 1 H) ϊ λ 1 K1R.5SK3- 2,97 - 3,12 (m, 2 H) H2N N^||J metla<3- 3,56 - 3,65 (m, 2 H) azabid- 4,04-4,11 (m, 2 H) do[3.1.0]hex- 4,28 - 4,42 (m, 4 H) 6te]-5,7-di- 5.86 - 5,91 (m, 1 H) hidro-6H- 7,17 (d, J = 2,02 Hz, pirdo(3,4- 1 H) 7,19 (d, J = 1,52 d]primidha-6- Hz, 1 H) 7,29 (s, 1 H) caftaxamida 7,35 (s,1 H) 271 . P 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 464,0, ry~ o {2,4-dbor[>6- 102 DMSOd6) □ ppm 466,0 JT \ [2-(1H-pirazDl- 1,81 - 1,97 (m, 2 H) Ν^^γ ο 1- 2,54 (s, 3 H) 2,60-2,72 H2N^v i- (m, J = 1,52 Hz, 2 H) la)etQxi]fenia}- 3,03 (s, 2 H) 3,11-320 N-Í(1R,5S}3- (m, 1H) 3,60-3,70 (m, metia-3- J = 19,45 Hz11 H) 3,85 azabid- (d, J = 12,63 Hz1 2 H) dop.1.0]hex- 429 - 4,33 (m, 4 H) 6-ia}-5,7-di- 4,37 (d, J = 7,58 Hz, 2 hidro6H- H) 5,94 - 6,02 (m, 1 H) pirrdo(3,4- 7,17 (d, J = 1,77 Hz, 1 d]pirimidiria-6- H) 7,23 (d, J = 1,52 Hz, cartxaxamida 1 H) 729 (d, J = 1,52 Hz1 1 H) 7,30 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 272 yP (1R,5S}-6- Ex. 1H RMN (400 MHz1 615,2, rlm ο {[(2-amino 102 DMSO-d6) δ ppm 617,2 JT \ N^n 4-{2,4- 1,20 - 1,26 (m, 2 H) O didoro-6-[2- 1,54 - 1,67 (m, J = H2N ^ N^|f^ (1 H-pirazol- 23,49 Hz, 2 H) 2,13- 1- 2,23 (m, J = 2,02 Hz, i- 1 H) 2,82- 2,94 (m, 2 la)etóxi]fenil H) 3,30 - 3,36 (m, 1 a}-5,7-di- H) 3,45 (dd, J = hidro-6H- 10,74, 4,17 Hz, 2 H) pirrdo[3,4- 3,52 - 3,59 (m, 1 H) d]pirimidin-6- 3,84 - 3,96 (m, 1 H) i- 4,32 (s, 2 H) 4,38 (d, la)cartx>nila] J = 6,82 Hz, 1 H) amino}-3- 6,00 (t, J = 1,89 Hz1 azabid- 1 H) 6,42 (s, 1 H) do[3.1.0]hex 6,79 (s, 1 H) 7,22 ano-3- (dd, J = 26,78, 1,77 carboxilato Hz, 1 H) 7,31 (dd, J de terc-butila = 8,34,1,52 Hz, 1 H) 273 V A 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 360,2, Zx-NH (2-doro-6- 18 DMSO-d6) δ ppm 362,2 I---Ν metoxifeni- 0,33 - 0,43 (m, 2 H) H2N la)-N- 0,47 - 0,60 (m, 2 H) C-i^j ddopropila- 2,49 - 2,58 (m, 1 H) 5,7-di-hidro 3,73 (s, 3 H) 4,08 (s, 6H- 2 H) 4,40 (s, 2 H) pirrolo[3,4- 6,46 (d, J = 2,78 Hz, d]pirimidina- 1 H) 6,78 (s, 2 H) 6- 7,14 (dd, J = 8,08, carboxami- 5,56 Hz, 2 H) 7,44 (t, da J = 8,21 Hz11 H) 274

2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 {2,4-didoro- 102 DMSO-d6) δ ppm 0,44 6-[2-{1H- - 0,48 (m, 2 H) 0,55 - pirazol-1- 0,68(m,2H)129(s,3 l· H) 3,50 (d, J = 13,39 la)etóxi]fenil Hz, 1 H) 3,86 (dd, J = a}-N-(1- 13,01, 1,89 Hz, 1 H) metilcido- 4,26 - 4,34 (m, 4 H) propila)-5,7- 4,34 - 4,44 (m, 2 H) dhhidro6H- 5,99 (t, J = 2,02 Hz1 1 pirrdo[3,4- H) 6,46-6,55 (m, 1 H) d]pirimidina- 6,77 (s, 2 H) 7,18 (d, J 6- =2,02 Hz, 1 H) 7,25 (d, carboxami- J = 1,77 Hz, 1 H) 7,28 da (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 1,77 Hz11 H) 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz1 ddopropila- 18 DMSOd6)ô ppm 0,35 4-{2,4- - 0,45 (m, 2 H) 0,49 - didoro-6-[2- 0,64 (m, 2 H) 1,34 (d, J (1H-pirazol- = 2,02 Hz1 3 H) 2,52 - 1- 2,58 (m, 1 H) 3,35 - i- 3,40 (m, 1 H) 3,75 - la)propóxi]fe 3,88 (m, 1 H) 4,14 - nila)-5,7-cli- 4,44 (m, 4 H) 4,51 - hidro6H- 4,65 (m, 1 H) 6,01 (t, J pirrolo[3,4- = 2,02 Hz1 1 H) 627 - d]pirimidina- 6,44 (m, 1 H) 6,74 - &- 6,79 (m, 2 H) 7,21 - carboxaml· 727 (m, 2 H) 7,29 - da 7,36 (m, 2 H) 488,2,

490,2

275

488,1,

490,1 276 Ό 4-(2,4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 494,0, N--- dibromo-5- 105 DMSO-d6) δ ppm 496,1 <Q metoxrfeni- 3,80 - 3,91 (m, J = Βγ'^^^^'Βγ la)-6-[2-(1 H- 3,79 Hz, 3 H) 4,25 (s, pirazd-1- 1 H) 4,27-4,41 (m,6 ila)etila]-6,7- H) 4,45 (s, 1 H) 6,24 di-hidro-5H- (d, J = 2,02 Hz, 1 H) pirroio[3,4- 6,94 (s, 2 H) 7,13 (d, d]pirimidin-2- J = 2,78 Hz1 1 H) amina 7,45 (s, 1 H) 7,79 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 8,84 Hz1 1 H) 277 0^r" 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 462,1, J~” r> {2,4-didoro- 18 DMSO-d6) δ ppm 464,1 JT^ \ _/N--N 6-[2-{1H- 1,02 (t J = 7,20 Hz, 0 pirazd-1- 3 H) 2,98-3,14 (m, 2 H2N^N^^|j^>| i- H) 3,59 (d, J = 12,88 la)etóxi]fenil Hz, 1 H) 3,87 - 3,97 a)-N-etila- (m, 1 H) 4,33 (s, 4 H) 5,7-di-hidro- 4,36 - 4,47 (m, 2 H) 6H- 6,00 (t, J = 2,02 Hz1 pirrdo[3,4- 1 H) 6,23 (t, J = 4,80 d]pirimidina- Hz11 H) 6,78 (s, 2 H) 6- 7,19 (d, J = 1,77 Hz, cartxjxami- 1 H) 7,25 (d, J = 1,77 da Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 278 U- 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 488,0, UL ^/^ll ddopnopia4- 18 DMSO-d6) δ ppm 490,1 Vx (2,4-dboro-6- 0,33 - 0,43 (m, 2 H) L_f\ δ d(2E>4,4,4' 0,47 - 0,59 (m, 2 H) *=< trifluofObut-2- 4,02 - 4,18 (m, 2 H) Z en-1- 4,39 (d, J = 7,33 Hz, CM la]óxi}fenla)- 2 H) 4,74-4,91 (m,2 I 5,7-di-hidro- H) 5,61 - 5,74 (m, 1 6H-pirolo[3,4- H) 6,43 (d, J = 2,53 d]pirimidina-6- Hz, 1 H) 6,57 - 6,67 cartxixamida (m, 1 H) 7,32 (d, J = 1,77 Hz1 1 H) 7,40 (d, J = 1,77 Hz11 H) 279 y? 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz, 488,1, JT y r ν--- cidopropila- 18 DMSO-d6) δ ppm 490,1 N O' 4-{2,4- 0,34 - 0,44 (m, 2 H) H2N didon>6-[2- 0,53 (dd, J = 6,82, Cl (1-metila- 2.27 Hz, 2 H) 2,53 - 1 H-pirazol- 2,56 (m, 1 H) 2,61 - 4- 2,70 (m, 2 H) 3,70 (s, i~ 3 H) 3,85 (d, J = la)etóxi]fenil 13,14 Hz11 H) 3,96 - a}-5,7-di- 4,05 (m, 1 H) 4,06 - hidro-6H- 4,16 (m, 2 H) 4,35 - ρίσοΙο[3,4- 4,50 (m, 2 H) 6,41 (d, d]pirimidina- J = 2,02 Hz, 1 H) 6- 6,85 (s, 2 H) 7,00 (s, carboxami- 1 H) 7,17 (s, 1 H) da 7.27 (d, J = 1,77 Hz1 1 H) 7,31 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 280 O ^_ 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 368,1, /"---■m (2,4-didoro 18 DMSO-d6) δ ppm 370,0 r-N 6- 1,00 (t, J = 7,20 Hz, OH hidroxifeni- 3 H) 2,97- 3,13 (m, 2 H2N N<Í]f^ la)-N-etila- H) 4,14 (s, 2 H) 4,38 5,7-di-hidro - 4,48 (m, 2 H) 6,35 6H- (t, J = 5,43 Hz, 1 H) pirrdo[3,4- 6,76 - 6,83 (m, 2 H) djpirimidina- 6,95 (d, J = 1,77 Hz, 6- 1 H) 7,14 (d, J = 1,77 carboxami- Hz, 1 H) 10,68 (s, 1 da H) 281 V-NH 2-amino-N- Ex. 1H RMN (400 MHz1 520,0, j---N F cidobutila-4- 18 DMSO-d6) δ ppm 522,0 H^nIX Tf (2,4-didoro- 1,46- 1,65 (m, 2 H) 6^[(2Z>- 1,85 - 2,00 (m, 2 H) 3,4,4,4- 2,02 - 2,14 (m, 2 H) tetrafluoro- 4,01 - 4,24 (m, 3 H) but-2-en-1- 4,35 - 4,44 (m, 2 H) i- 5,63 - 5,84 (m, 1 H) la]óxi}fenila)- 6,49 (d, J = 7,83 Hz, 5,7-di-hidro- 1 H) 6,86 (d, J = 2,53 6H- Hz, 2 H) 7,42 - 7,49 pirrdo[3,4- (m, 1 H) 7,53 - 7,69 djpirimidina- (m, 1 H) 6- carboxami- da 282 Γ \ H 2-amino4- Ex. 1H RMN (400 MHz1 441,9, H2N ^ N^|f^Y°'X (4-bromo-2- 102 DMSO-d6) δ ppm 442,9 CI^^^Br doro-5- 2,46 - 2,57 (m, 6 H) metoxifeni- 3,86 (s, 3 H) 4,20 - la)-N',N'- 4,34 (m, 2 H) 4,37 - dimetila-5,7- 4,57 (m, 1 H) 6,91 (s, di-hidro-6H- 2 H) 7,16 (s, 1 H) pin-do[3,4- 7,56 (s, 1 H) 7,87 (s, d]pirimidina- 1 H) 6- carboidrazi- da 283 X-O 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 502,9, H2N [I (4-bromo-2- 102 DMSO-d6) δ ppm 503,9 Cl doro-5- 2,65 - 2,82 (m, 2 H) metoxifeni- 3,16 - 3,30 (m, 2 H) la)-N-(2- 3.87 (s, 3 H) 4,27 (s, feniletila)- 2 H) 4,43 (s, 2 H) 5,7-di-hidro- 6,53 (t, J = 5,43 Hz1 6H- 1 H) 6,92 (s, 2 H) pirrdo[3,4- 7,10 - 7,22 (m, 4 H) d]pirimidina- 7,24 - 7,37 (m, 2 H) 6- 7.88 (s, 2 H) carboxami- da 284 Γ\~Χ) 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 503,8, H2N (4-bromo-2- 102 DMSO-d6) δ ppm 504,9 doro-5- 2,81 - 2,93 (m, 2 H) metoxifenl· 3.35 - 3,45 (m, 2 H) la)-N-{2- 4,19 - 4,29 (m, 2 H) piridin-2- 4.36 - 4,50 (m, 2 H) iletila)-5,7-di- 6,54 (t J = 5,68 Hz1 hidro-6H- 1 H) 6,91 (s, 2 H) pirrolo[3,4- 7,12 - 7,27 (m, 3 H) d]pirimidina- 7,61 - 7,74 (m, 1 H) 6- 7,87 (s, 1 H) 8,47 (d, carboxaml· J = 1,01 Hz, 1 H) da 285 V r^ N-alila-2- Ex. 1H RMN (400 MHz, 488,1, γ---NH amincHÍ- 18 MeOD) δ ppm 2,77 489,1 r"Nv «»ν {2,4-didoro- (t, J = 5,43 Hz, 2 H) J^y Xi 'n--- 6-[2-<1- 3,77 (s, 3 H) 3,79 (d, Λ λλ metila-1 H- J = 5,31 Hz1 2 H) H2N N Il I pirazd-4- 3,96 - 4,12 (m, 2 H) CI^^CI i- 4,14 - 4,25 (m, 2 H) la)etóxi]fenil 4,49 - 4,69 (m, 2 H) a}-5,7-dh 5,06 (dd, J = 10,11, hidro6H- 1,26 Hz, 1 H) 5,16 pirrdo[3,4- (dd, J = 17,18, 1,52 d]pirimidina- Hz, 1 H) 5,81 - 5,96 6- (m, 1 H) 7,04 (s, 1 H) carboxaml· 7,12-7,17 (m, 2 H) da 7,19 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 286 /-^Ν ^ΝΗ2 2-amino4- Ex. 1H RMN (300 MHz1 462,2, V-N^T τ {2,4-dicloro 111 DMSO-d6) δ ppm 464,2 /-NH 6-[2-(1 H- 1,04 (t, J = 7,1 Hz1 3 V Ό imidazol-1- H), 3,04 - 3,13 (m, 2 I i- H), 3,75 (d, J = 13,2 Cl la)etóxi]fenil Hz, 1 H), 4,01 (d, J a}-N-etila- =13,2 Hz1 1 H), 4,19 5,7-dhhidro- - 4,56 (m, 6 H), 6,27 6H- (br s, 1 H), 6,71 (s, 1 pirrolo[3,4- H), 6,75 - 6,86 (m, 3 d]pirimidina- H), 7,28 (s, 2 H), 6- 7,37 (s, 1 H). carboxami- da 287 Br 2-amino-4- Ex. 1H RMN (400 MHz, 454,2, H Ax (4-bromo2- 111 DMSO-d6) δ ppm 456,2 H2N N η doro5- 1,06 (d, J = 6,5 Hz1 6 etoxifenila)- H), 1,35 (t J = 6,9 N-isopropila- Hz, 3 H), 3,75 (m, 1 5,7-di-hidro- H), 4,09 - 4,17 (m, 2 6H- H), 4,25 (s, 2 H), pirrdo[3,4- 4,42 (s, 2 H), 6,07 (d, d]pirimidina- J = 8,6 Hz, 1 H), 6,88 6- (s, 2 H), 7,15 (s, 1 H), carboxami- 7,86 (s, 1 H). da 288 Br 2-amino4- Ex. 1H RMN (300 MHz1 440,2, Ji (4-bromo-2- 111 DMSO-d6) δ ppm 442,2 H2N H*^^ doro-5- 0,98 -1,07 (m, 3 H), etoxifenila)- 1,30-1,41 (m, 3 H), N-etila-5,7- 3,01 - 3,14 (m, 2 H), di-hidro-6H- 4,08 - 4,20 (m, 2 H), piirolo[3,4- 4,26 (s, 2 H), 4,43 (s, cQpirimidina- 2 H), 6,39 (br s, 1 H), 6- 6,92 (br s, 2 H), 7,17 carboxami- (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H) da 289 ^O Br 2-amino-N- Ex. 1H RMN (300 MHz, 478,2, ^NH \\ bid- 111 DMSO-d6) δ ppm 480,2 0^N '~yz={'ci do[1.1.1]pen 1.36 (t, J = 7,2 Hz, 3 \_/ N t-1-ila-4-{4- H), 1,95 (s, 6 H), \χ Jj bromo-2- 2.36 (s, 1 H), 4,10 - N---\ doro-5- 4,18 (m, 2 H, parci¬ NH2 etoxifenila)- almente obscureci- 5,7-di-hidro- do), 4,25 (s, 2 H), 6H- 4,40 (s, 2 H), 6,90 (br pirrdo[3,4- s, 2 H), 7,02 9br s, 1 d]pirimidina- H), 7,16 (s, 1 H), 6- 7,87 (s, 1 H) carboxami- da 290 NH2 2-amino4- Ex. 1H RMN (300 MHz1 455,0, /=< (4-bromo-2- 108 DMSO-d6) δ ppm 457,0 γΛ_/ doro-5- 0,96-1,04 (m, 3 H), ο CI^^O propoxifeni- 1,14-1,29 (m, 3 H), ' Br la)-5,7-di- 1,69 -1,82 (m, 2 H), hidro-6H- 3,98 - 4,16 (m, 4 H), pirrolo[3,4- 4,32 - 4,39 (m, 2 H), d]pirimidina- 4,46 - 4,56 (m, 2 H), 6-carboxilato 6,97 (br s, 2 H), 7,15 de etila (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H) 291 NH2 2-amino4- Ex. 1H RMN (300 MHz, 441,0, /=< (4-bromo-2- 108 DMSO-d6) δ ppm 443,0 γλ^ν doro-5- 1,13 -1,26 (m, 3 H), °γΝ'-/)=ν etoxifenila)- 1.31 -1,40 (m, 3 H), O Cl-^^-0 5,7-di-hidro 4,04 - 4,17 9m, 4 H), * Br 6H- 4.31 - 4,38 (m, 2 H), pirrdo[3,4- 4,47 . 4,54 (m, 2 H), d]pirimidina- 6,96 (br s, 2 H), 7,15 6-caitioxilato de etila 292 W, 2-amino-4- Ex. 1 1H RMN (300 MHz, 311,4 Ν^ιϊ---ν P m-2- DMSO-d6) δ ppm X JLy fenilvinila]- 1,22-1,30 (m, 3 H), H2N N °---\ 5,7-d hhidro- 4,09 - 4,16 (m, 2 H), 6H- 4,42 (d, J = 7,6 Hz, 2 pirrdo[3,4- H), 4,67 (d, J = 7,5 djpirimidina- Hz), 6,62 (s, 2 H), 6-carboxilato 7,11 (dd, J = 6,9, de etila 15,8 Hz, 1 H), 7,36- 7,48 (m, 3 H), 7,71 - 7,79 (m, 3 H). 10

15

20

Ensaio Bioquímico de HSP-90

Os compostos da presente invenção foram avaliados quanto à potência contra HSP-90 usando um ensaio de ligação de competição de SPA (ensaio de proximidade por cintilação). Resumidamente, HSP-90 de terminal N ou comprimento total que contém um marcador 6-His em seu terminal de C liga-se ao cobre em contas cintilantes de ítrio-silicato por meio do marcador His. Propila-Geldanamicina triciada (pGA), cuja estrutura é mostrada abaixo, é um análogo de um inibidor natural de HSP-90 chamado Geldanamicina. PGA triciada, que contém um grupo propila-amina triciado adicionado na posição N°17, liga HSP-90 e traz o isótopo em proximidade com as contas. 17-n-propilamino-Geldanamicina pode ser preparada como descrito na Patente U.S. n° 4.261.989, que está aqui incorporada por refe- rência. Um segundo composto triciado que pode ser usado da mesma forma neste ensaio é mostrado abaixo, e é designado como Composto A.

T CH : \ CH2 -T < HN Cx OH JL X N Cl p GA

Composto A

composto de patente do composto A

25

O "T" na estrutura do Composto A acima indica a posição dos átomos de hidrogênio triciados rotulados. Este composto tem um Kd de 40 nM e pode ser preparado como segue. O composto A pode ser preparado a partir do composto de origem do Composto A, (A/-alila-2-(5-cloro-2,4-di- hidroxibenzoila)isoindolina-1-carboxamida) como descrito no seguinte. Alila- mina (2,5 ml_, 5 mrnols, 2M em THF) foi adicionada a uma solução de ácido Boc(R1S)-1,3-di-hidro-2H-isoindol carboxílico (263 mg, 1 mmol), di- isopropiletilamina (0,9 ml_, 5 mrnols), e pentafluoreto de fósforo de 0-(7- azabenzotriazol-1-ila)-N,N,N11N^tetrametiIuronio (HATU) (420 mg, 1,1 mmol) em 5 mL de DMF sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 12 horas. NaHCO3 saturado (30 mL) foi adicionado à mistura reacional para extinguir a reação. EtOAc (2x50 mL) foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco em Na2S04. O Na2SO4 foi filtrado, e o filtrado foi evaporado para produzir um resíduo oleoso marrom. O resíduo foi purificado por cromatogra- 5 fia em sílica-gel (eluição de gradiente 40—>50% de EtOAc em hexanos) para produzir o produto intermediário desejado (321 mg, rendimento quantitativo) 1-[(alilamino)carbonila]-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-carboxilato de terc-butila.

Cloreto de hidrogênio (3 mL, 12 mmols; 4 M em dioxano) foi adi- cionado a uma solução de 1-[(alilamino)carbonila]-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- 10 carboxilato de terc-butila (1 mmol) em DCM (5 mL) em temperatura ambien- te. A reação foi aquecida e agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional foi evaporada para produzir um resíduo oleoso. O resíduo (N-alilisoindolina-1-carboxamida) foi usado para a próxima reação de etapa sem outra purificação.

/\/-alilisoindolina-1-carboxamida (1 mmol) foi em seguida adicio-

nado a uma solução de ácido 5-cloro-2,4-bis(metoximetóxi)benzoico (que pode ser preparado como mostrado no WO 2006/117669) (340 mg, 1,2 mmol), 4-metilmorfolina (2,2 mL, 20 mmols), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropila)-N'-etilcarbodi-imida (460 mg, 2,4 mmols), e 1-hidróxi 20 benzotriazol (330 mg, 2,4 mmols) em 12 mL de DMF sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 12 horas. H2O (50 mL) foi adicionado à mistura reacional para extinguir a rea- ção. EtOAc (2 x 100 mL) foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco em Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado, e o fil- 25 trado foi evaporado para produzir um resíduo oleoso marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (eluição de gradiente 50—>60% de EtOAc em hexanos) para produzir o produto intermediário desejado (423 mg, 91,8% de rendimento) N-alila-2-[5-cloro-2,4-bis(metoximetóxi)benzo- ila]isoindolina-1 -carboxamida.

Cloreto de hidrogênio (4 mL, 16 mmols; 4 M em dioxano) foi adi-

cionado a uma solução de N-alila-2-[5-cloro-2,4-bis(metoximetóxi)bem- zoila]isoindolina-1-carboxamida (392 mg, 0,85 mmol) em DCM (5 mL). A re- ação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura rea- cional foi neutralizada com NaHCO3 saturado (aq.), e em seguida extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e evaporadas para produzir o produto final desejado como o com- 5 posto de origem (N-alila-2-(5-cloro-2,4-di-hidroxibenzoila)isoindolina-1- carboxamida) como um sólido branco (221 mg, 69,7% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,57 (d, J = 79,33 Hz, 2 H) 4,65 - 4,93 (m, 1 H) 4,97 - 5,19 (m, 1 H) 5,42 - 5,70 (m, 1 H) 5,68 - 5,95 (m, 1 H) 6,40 - 6,71 (m, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 7,15 - 7,67 (m, 4 H) 8,28 (s, 1 H) 10,06 (s, 1 H) 10 10,40 (s, 1 H). Análise Calculada para CigHi7CIN2O4: C, 61,21; H, 4,60; N, 7,51. Encontrado: C, 61,02; H, 4,63; N, 7,36.

Assim que o composto de origem foi feito, o composto A foi pre- parado usando métodos padrão de hidrogenação usando gás de trício.

O sinal beta emitido a partir do isótopo excita o cintilante, que 15 cria um sinal mensurável. Quando os compostos competitivos são adiciona- dos à mistura de ensaio, eles competem com pGA triciado ligado ou Com- posto A no sítio de ligação de ATP no terminal N de HSP-90. Quando um composto desloca o pGA rotulado ou Composto A, o sinal é reduzido (as partículas beta já não estão em proximidade com a conta). Esta redução no 20 sinal é usada para quantificar até que ponto o inibidor/composto é competiti- vo com pGA ou Composto A.

O ensaio de SPA para 3H-pGA (designado G1) e Composto A (designado G2) Iigante ao HSP-90, foi realizado em placas brancas de base plana de 96 poços (Corning N°3604). Para G1, as soluções reacionais típi- 25 cas continham HSP-90 a 30 nM e 3H-pGA a 200 nM em tampão de ligação (Hepes a 100 mM, pH 7,5 e KCI a 150 mM). Para G2, as soluções reacionais típicas continham HSP-90 a 5 nM e 50 nM de Composto A. Para G1, o 3H- pGA foi diluído primeiro a 33% de marcador com pGA não-rotulado, que foi sintetizado e purificado para produzir uma concentração final de 200 nM. 30 Para G2, o Composto A rotulado foi diluído com o Composto A não-rotulado para fornecer uma relação de rotulado:não-rotulado de 1:2 para uma con- centração final de 50 nM. Os inibidores foram adicionados às soluções de HSP-90/3H-pGA (ou HSP-90/Composto A) em onze concentrações diferen- tes para determinações de Ki. A faixa de concentrações de inibidor foi 100 μΜ, ou uma faixa apropriada, para amostras sólidas e 10 μΜ para compos- tos de biblioteca direcionados e matérias-primas a 4 mM líquidas. Para de- terminar a porcentagem de inibição, o composto foi testado em 1 e 10 μΜ. O DMSO final nas amostras foi 4%. As contas de Cobre-Ysi (Amersham, N°RPNQ0096) que foram diluídas em tampão de ligação, foram adicionadas a cada poço para produzir uma concentração final de 100 μ9/ροςο. As pla- cas foram seladas, revestidas com uma tampa revestida com folha e agita- das durante 30 minutos em temperatura ambiente. As contas foram permiti- das assentar durante 30 minutos, depois dos quais as placas foram conta- das usando um instrumento Packard TopCount NXT. Este procedimento foi adaptado da mesma forma para produção média usando um Beckman Bio- mek FX. As amostras foram conduzidas em duplicata e em dois dias sepa- radas para assegurar um valor preciso de Ki.

Para determinações de Ki, os cpm’s corrigidos (cpm’s reais me- nos a base) foram plotados vs. concentração de inibidor usando software GraphPad Prisma. Os dados foram ajustados a uma equação de IC50 gené- rica, Y = Yl / (1 + [X]/IC5o), onde Yl = Y-interceptação e [X] é a competição 20 de ligante/inibidor. O IC50 foi em seguida usado para calcular o Kj usando a equação de Cheng-Prusoff:

Ki{cl} =_jÇsoM_

1 + ([hl]/Kd{hl})

em que cl = concentração de Iigante gelado (varia), [hl] = concentração de Iigante quente (200 nM ou 50 nM) e Kd{hl} = 240 nM (para 3H-pGA) ou 40 nM (para o Composto A). O erro foi calculado como segue: erro de IC50 / va- lor de IC50 = erro fracionário e erro fracionário * valor de Ki = erro de Ki.

Nos casos nos quais o inibidor liga-se a HSP-90 tão firmemente que a população de moléculas inibidoras livres é significativamente exaurida por formação do complexo de enzima-inibidor, a equação acima não é mais válida. Isto normalmente é verdade quando a IC50 observada for quase igual à concentração de HSP-90. A um inibidor de ligação firme, pode ser aplicada a seguinte equação:

EL _ ~ (Kr +I0-E0) + J(Kr +10 -E0)2 + 4 x E0 x Kfpp EL0 2x E0

Kr =K1 x( 1+^2-) em que A

EL e EL0 são os complexos de radioligante-HSP-90 na presença e ausência de inibidor, respectivamente. EL/EL0 representa o sinal fracioná- rio na presença de inibidor. Io, E0 e L0 são o inibidor, HSP-90, e concentra- 5 ções de radioligante, respectivamente. Ki é a constante de inibição para o ligante, ao mesmo tempo que Kl é a constante de afinidade de ligação entre a enzima (HSP-90), e o ligante.

Os dados de ensaio de Ki do composto dos Exemplos 1 -292 são listados na Tabela 3 seguinte.

Tabela 3

N0 do Exemplo (G1):Ki (μΜ) (G2):Ki (μΜ) 1 0,54 0,112 2 2,77 3 0,052 4 1,7 0,475 5 0,244 6 4,6 7 0,952 0,12 8 0,369 9 4 10 19,2 11 2,4 12 16 13 0,388 14 1,74 15 0,57 17 17,5 18 0,008 20 27 22 21,5 23 0% de inibição em 10 μΜ 24 38 0% de inibição em 10 μΜ 26 44 27 0% de inibição em 10 μΜ 29 0,304 0,56 31 0,36 32 1,9 0,499 33 1,3 0,268 34 2,6 0,74 1,5 0,437 36 7,3 2,86 37 4 1,54 38 2,5 0,822 39 1,66 0,300 40 4 0,831 41 2,5 0,56 42 0,56 0,082 43 0,47 0,105 44 0,72 0,17 45 0,78 0,167 46 0% de inibição em 10 μΜ 47 32 48 20 49 3,4 50 11,4 51 2,71 52 0,626 53 0,289 54 0,4 55 0,143 56 0,104 57 0,304 58 0,648 59 9,78 60 0,343 61 0,154 62 0,058 63 3,32 64 0,134 65 0,409 66 0,3 67 0,169 68 0,249 69 0,089 70 0,209 71 0,209 72 0,535 73 0,314 74 0,631 75 1,59 76 0,431 77 0,155 78 0,157 79 0,111 80 0,081 81 36 82 2,4 83 2,95 84 4,34 85 24 86 1,65 87 1,95 88 3,78 89 2,38 90 1,93 91 0,745 92 0,619 93 0,349 94 0,82 0,216 95 12 3,71 96 1,66 0,3 97 1,5 98 1,5 0,245 100 0,014 101 0,115 101a 0,149 102 0,00918 102b 12 103 0,0265 104 0,765 105 1,22 106 0,319 107 0,99 108 0,0202 108a 1,9 109 0,00825 110 0,0101 111 0,064 112 0,17 113 0,0245 114 0,0165 115 0,0665 116 0,0274 117 0,547 118 0,19 119 8,77 120 0,324 121 0,354 122 1,05 123 36 124 0,844 125 9,38 126 2,35 127 0,0688 127a 0,0628 127b 0,0839 128 0,648 129 0,449 130 0,154 131 0,775 132 0,268 133 0,273 134 1,63 135 1,14 136 0,267 137 0,332 138 0,132 139 0,0128 140 0,132 141 0,154 142 0,303 143 1,3 144 0,473 145 0,434 146 0,00792 147 0,0517 148 2,26 149 0,329 150 0,0528 151 0,463 152 0,332 153 0,811 154 0,029 155 0,546 156 0,0267 157 1,2 158 4,72 159 0,062 160 0,685 161 0,592 162 0,03 163 0,104 164 0,00838 165 0,392 166 2,99 167 2,81 168 0,067 169 0,14 170 1,3 171 0,247 172 0,0162 173 1,02 174 17,1 175 0,378 176 0,319 177 0,235 178 2,14 179 1,15 180 2,28 181 0,735 182 0,24 183 0,504 184 0,658 185 2,88 186 0,802 187 0,577 188 1,77 189 0,0116 190 0,0201 191 I 0,396 I 192 0,014 193 0,0296 194 0,0466 195 0,0467 196 0,0355 197 0,0139 198 0,0091 199 0,0427 200 0,0144 201 0,0117 202 0,0631 203 0,02 204 0,00862 205 0,0487 206 0,0353 207 0,07 208 0,0379 209 0,0214 210 0,306 211 0,00665 212 0,224 213 0,03 214 0,255 215 1,05 216 0,185 217 0,0135 218 0,00593 219 0,0676 220 0,121 221 0,243 222 0,0568 223 0,0073 224 0,0549 225 0,0794 226 0,105 227 0,48 228 0,179 229 1,25 230 0,225 231 0,069 232 3,18 233 2,26 234 0,184 235 0,0318 236 0,21 237 0,205 238 0,0455 239 0,699 240 0,13 241 0,472 242 1,08 243 3,82 244 39 245 14,9 246 0,00853 247 0,00661 248 0,016 249 0,039 250 0,0092 251 0,144 252 0,104 253 0,0255 254 0,145 255 0,275 256 0,164 257 6,29 258 0,114 259 5,85 260 0,213 261 0,0831 I 262 0,267 263 0,0355 264 0,195 265 0,098 266 0,504 267 0,0642 268 0,46 269 0,0911 270 0,00352 271 0,0148 272 0,0649 273 1,32 274 0,0149 275 0,0141 276 0,775 277 0,0125 278 0,0352 279 0,0108 280 0,565 281 0,098 282 0,22 283 0,53 284 0,635 285 0,023 286 0,00693 287 0,155 288 0,0814 289 0,0557 290 0,807 291 0,224 292 2,51

Claims

1. Composto de fórmula (!) <formula>formula see original document page 260</formula> em que: m é 1 ou 2, n é 1 ou 2, quando m for 2, n é 1; X é uma ligação ou um dirradical selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -S-, -(C1-C3 alquileno)-, -0-(CrC3 alquileno)-, -NH-(Cr C3 alquileno)-, -S-(Ci-C3 alquileno)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -OC(O)- NH-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-O- e -S(O)2-NH-, em que cada extremidade do dirradical pode ser conectada ao R1 ou ao anel de aminopi- rimidina de fórmula I; onde permissível, cada átomo de nitrogênio ou carbono de X é opcionalmente também substituído por um grupo selecionado a partir de - (C1-C3 alquileno)t-CN, -(C1-C3 alquileno)t-F, -(Ci-C3 alquileno)t-(Ci- C3perfluoroalquila), -(Ci-C3 alquileno)rO-(Ci-C6alquila), -(C1-C3 alquileno)t- OH, -(CrC3 alquileno)t-NH2, -(CrC3 alquileno)t-NH(CrC3 alquila) e -(CrC3 alquileno)t-N(CrC3 alquila)(CrC3 alquila), e t é O ou 1; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ce-Ci2 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-Ci2 cicloalquila, heterociclila de 3 - 12 membros e Cs-Ci2 carbociclila não aromática insaturada, e cada R1 é opcio- nalmente também substituído com 1-5 R, contanto que quando R1 forfenila, então R1 também seja substituído com pelo menos dois R, e pelo menos um do R não seja um halogênio; R é selecionado a partir do grupo que consiste em Rx, -(C1-C6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p-(C6-Cio arila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p-(C7-Cio cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p- (heteroarila de 7-10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p- (heterociclila de 7-10 membros), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenila), - (CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(C6-C10 arila), -(CrC6 alquileno)p- 0-(C2-C6 alquenileno)p-(C3-Cio cicloalquila), -(Ci-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 al- quenileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros), -(Ci-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinila), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C6-C10 arila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C3-Ci0 cicloalquila), -(CrC6 alquileno)p-0- (C2-C6 alquinileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros) e -(CrC6 alquileno)p-0- (C2-C6 alquinileno)p-(heterociclila de 3 -10 membros); R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CrC6 alqui- leno)p-C(0)-Rb, -(CrC6 alquileno)p-C(0)-0-Ra, -(CrC6 alquileno)p-C(0)- N(Ra)2, -(CrC6 alquileno)p-S(0)-Ra, -(CrC6 alquileno)p-S(0)2-Ra, -(CrC6 al- quileno)p-S(0)2-N(Ra)2, -(CrC6 alquileno)p-S(0)2-0-Ra, e R3, em que R3 é selecionado a partir de -(CrC6 alquileno)-(CrC3perfluoroalquila), C2-C8 al- quenila, C2-C6 alquinila, -(CrC6 alquileno)p-(C3-Ci2 cicloalquila), -(CrC6 al- quileno)p-(heterociclila de 3 - 12 membros), -(CrC6 alquileno)p-(heteroarila de 5-12 membros) e -(CrC6 alquileno)p-(C5-Ci2 carbociclila não aromática insaturada); cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, CrC6 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, CrC8 perfluo- roalquila, -(CrC6 alquileno)p-(C6-C12 arila), -(CrC6 alquileno)p-(heteroarila de 5 a 12 membros), -(CrC6 alquileno)p-(C3-Ci2 cicloalquila), -(CrC6 alquile- no)p-(heterociclila de 3 - 12 membros), -(CrC6 alquileno)p-(Cs-Ci2 carbocicli- la não aromática insaturada); dois Ra ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, junto com o á- tomo de nitrogênio, podem opcionalmente formar uma heterociclila de 3 - 12 membros, ou uma heteroarila de 5 - 12 membros; a referida heterociclila de 3-12 membros e a referida heteroarila de 5 -12 membros são opcionalmen- te também substituídas por 1-5 Rx; Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em -NRaN(Ra)2, - NRaORa, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, CrC8 perfluoroalquila, -(C3-C6 al- quileno)-(CrC3perfluoroalquila), -(CrC6 alquileno)p-(C6-C12 arila), -(CrC6 alquileno)p-(C3-Ci2 cicloalquila), -(CrC6 alquileno)p-(heterociclila de 3 - 12 membros), -(CrC6 alquileno)p-(heteroarila de 5 - 12 membros), -(CrC6 alqui- leno)p-(C5-Ci2 carbociclila não aromática insaturada); p é 0 ou 1; cada R, Ra, Rb e R3 é opcionalmente também substituído com 1- 5 Rx; cada Rx é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -oxo-, -(CrC4alquileno)-, halogênio, -CN1 -OH, C1-C6 alquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila, CrC6perfluoroalquila, -(CrC6 alquileno)- halogênio, -(CrC6 alquileno)-OH, -(CrC6 alquileno)-CN, -(CrC6 alquileno)q- (C3-C6 cicloalquila), -(CrC6 alquileno)q-(heterociclila de 3 - 6 membros), -(C1- C6 alquileno)q-(heteroarila de 5 - 6 membros), -(CrC6 alquileno)q-C(0)-(Cr C6 alquila), -(CrC6 alquileno)q-C(0)-(C3-C6 cicloalquila), -(CrC6 alquileno)q- C(0)-(CrC6 alquileno)-(C3-C6 cicloalquila), -(CrC6 alquileno)q-C(0)-0-(CrC6 alquila), -(CrC6 alquileno)q-C(0)-NH-(CrC6 alquila), -(CrC6 alquileno)q- C(0)-N(CrC6 alquila)(CrC6 alquila), -(CrC6 alquileno)q-0-(CrC6 alquila), - (C1-C6 alquileno)q-0-(CrC6 alquileno)-halogênio, -(C1-C6 alquileno)q-0-(Cr C6 alquileno)-(CrC3 perfluoroalquila), -(C1-C6 alquileno)q-0-(CrC6 alquile- no)q-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q-0-(CrC6 alquileno)q- (heterociclila de 3 - 6 membros), -(C1-C6 alquileno)q-0-(CrC6 alquileno)q- (heteroarila de 5 - 6 membros), -(C1-C6 alquileno)q-0-(CrC6 alquileno)-NH2, - (C1-C6 alquíleno)q-0-(CrC6 alquileno)-NH-(CrC6 alquila), -(C1-C6 alquile- no)q-0-(CrC6 alquileno)-NH-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)q-0-(CrC6 alquileno)-N(CrC6 alquila)2, -(C1-C6 alquileno)q-NH2, -(C1-C6 alquileno)q-NH- (C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-NH-(C3-C6 cicloalquila), -(C1-C6 alquile- no)q-N(CrC6 alquila)(CrC6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q -NHC(0)-(CrC6 al- quila), -(C1-C6 alquileno)q-NH-S02-(CrC6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-S02- (C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquileno)q-S02-(CrC3 alquileno)q-(C3-C6 cicloalqui- la), -(C1-C6 alquileno)q-S02-NH2, -(C1-C6 alquileno)q-S02-NH(CrC3 alquila), - (C1-C6 alquileno)q-S02-NH-(CrC3 alquileno)q-(C3-C6 cicloalquila) e -(C1-C6 alquileno)q-S02-N(CrC3 alquila)2; cada q é independentemente 0 ou 1; on- de permissível, cada átomo de carbono de Rx é opcionalmente também substituído por 1-3 flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que mé1ené1,eo composto é de fórmula II, <formula>formula see original document page 263</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é uma ligação ou -O-, R1 é C6-Ci2 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, ou heterociclila de 3 - 12 membros, e R1 é também substituído com 2-5 R.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é uma li- gação e R1 é uma C6-Ci2 arila também substituída com 2-5 R.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é fenila também substituída com 2-5 R, e pelo menos um do R não é um halogênio.

6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, -OH, -CN, CrC3 alquila, Ci-C3 perfluoroalquila, -(CrC6 alquileno)-OH, -0-(CrC6 alquila), -(CrC6 alquileno)- 0-(CrC6 alquila), -(CrC6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p-(C6-Ci0 arila), -(Cr C6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p-(C3-Ci0 cicloalquila), -(CrC6 alquileno)p- 0-(CrC6 alquileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros), -(CrC6 alquileno)p-0- (CrC6 alquileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros), -(CrC6 alquileno)p-0- (C2-C6 alquenila), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(C6-Cio arila), - (CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(C3-C10 cicloalquila), -(CrC6 alqui- leno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros), -(CrC6 alqui- leno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros), -(Ci-C6 al- quileno)p-0-(C2-C6 alquinila), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C6- C-io arila), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C3-Cio cicloalquila), - (CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros) e - (CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros); em que cada R é que opcionalmente também substituído por 1-5 Rx. Ia não-substituída, C1-C3 perfluoroalquila, -(C1-C6 alquileno)-OH não- substituído ou -0-(CrC6 alquila) não-substituído; leno)-OH, -0-(CrC6 alquila), -(C1-C6 alquileno)-0-(CrC6 alquila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p-(C6-C-io arila), -(C1-C6 alquíleno)p-0-(CrC6 alquileno)p-(C3-C-io cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p- (heteroarila de 5 - 10 membros), -(C1-C6 alquíleno)p-0-(CrC6 alquileno)p- (heterociclila de 3 - 10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenila), - (C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(C6-C1o arila), -(C1-C6 alquileno)p -0-(C2-C6 alquenileno^-ÍOí-CK) cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 al- quenileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C6-C-io arila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C3-C10 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p-0- (C2-C6 alquinileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros) e -(C1-C6 alquileno)p-0-

7. Composto de acordo com a reivindicação 2, de fórmula V, <formula>formula see original document page 264</formula> em que R4 e R5 são independentemente F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-C3 alqui- R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-C6 alqui- (C2-C6 alquinileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros); e R6 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

8. Composto de acordo com a reivindicação 2, de fórmula Vl <formula>formula see original document page 265</formula> em que R4 e R5 são independentemente F, Cl, Br, -OH, -CN, Ci-C3 alqui- la não-substituída, CrC3 perfluoroalquila, -(CrC6 alquileno)-OH não- substituído ou -0-(CrC6 alquila) não-substituído; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CrC6 alqui- leno)-OH, -0-(CrC6 alquila), -(CrC6 alquíleno)-0-(CrC6 alquila), -(CrC6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p-(C6-Cio arila), -(CrC6 alquíleno)p-0-(CrC6 alquileno)p-(C3-Cio cicloalquila), -(CrC6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p- (heteroarila de 5 - 10 membros), -(CrC6 alquileno)p-0-(CrC6 alquileno)p- (heterociclila de 3 - 10 membros), -(CrC6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenila), - (C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(C6-C10 arila), -(C1-C6 alquileno)p0-(C2-C6 alquenileno)p-(C3-Cio cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p0-(C2-C6 al- quenileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquenileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C6-C10 arila), -(C1-C6 alquileno)p-0-(C2-C6 alquinileno)p-(C3-Ci0 cicloalquila), -(C1-C6 alquileno)p-0- (C2-C6 alquinileno)p-(heteroarila de 5 - 10 membros) e -(C1-C6 alquileno)p-0- (C2-C6 alquinileno)p-(heterociclila de 3 - 10 membros); e R6 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

9. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é -0-(Ci-C6 alquileno)-(heteroarila de 5 - 10 membros), e R6 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

10. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é -0-(CrC6 alquileno)-(5 membros heteroarila), e R6 é opcionalmente também substituí- do com 1 -5 Rx.

11. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é -0-(Ci-C6 alquileno)-(heterociclila de 3 - 10 membros), e R6 é opcionalmente também substituído com 1-5 Rx.

12. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é -0-(CrC6 alquila) ou -0-(C2-C6 alquenila), e R6 é opcionalmente também substituído com 1 -5 Rx.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é -C(O)- N(Ra)2-

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é -C(O)- ORa.

15. Composição farmacêutica que compreende um composto como foi definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceutuicamente aceitá- vel do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

16. Uso do composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medica- mento para o tratamento de câncer.

17. Método de modular a atividade de HSP-90, que compreende contatar uma célula com um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.