ES2317241T3 - Derivados de piperazina de alquil oxindoles. - Google Patents
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Abstract
Derivados de 3-alquil indol-2-ona de fórmula general (I),** ver fórmula** en la que R 1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R 2 y R 3 representan hidrógeno; R 4 es hidrógeno o halógeno; R 5 representa halógeno o trifluorometilo; m es 4; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de piperazina de alquil oxindoles.
La invención se refiere a nuevos derivados de
3-alquil indol-2-ona
sustituidos y a las sales de adición de ácido de los mismos,
además a un procedimiento para la preparación de dichos compuestos.
La invención comprende asimismo las composiciones farmacéuticas que
contienen dichos nuevos derivados de 3-alquil
indol-2-ona y la utilización de
dichos compuestos para la preparación de medicamentos adecuados
destinados al tratamiento de enfermedades.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a los nuevos derivados de 3-alquil
indol-2-ona de fórmula general
(I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}representa hidrógeno, halógeno, alquilo
de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{2} y R^{3} representan hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno o halógeno;
R^{5} significa halógeno o
trifluorometilo;
m es 4;
y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La patente US nº 4.452.808 da a conocer los
derivados de 4-aminoalquil
indol-2-ona que presentan una
actividad del receptor D_{2} selectiva. Estos compuestos pueden
ser utilizados para el tratamiento de la hipertensión. Uno de los
compuestos proporcionados por esta patente, a saber la
4-[2-(di-N-propilamino)etil]-2(3H)-indolona,
es utilizado para el tratamiento clínico de la enfermedad de
Parkinson.
La patente europea nº 281.309 proporciona
derivados de indol-2-ona portadores
de un sustituyente arilpiperazinil-alquilo en la
posición 5, que puede ser aplicado para el tratamiento de las
afecciones psicóticas. Uno de los compuestos descritos en esta
patente, a saber la
5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
ejerce su actividad por interacción con los receptores D_{2},
5-HT1A y 5-HT_{2} y es utilizado
en el tratamiento clínico como agente antipsicótico.
La patente europea nº 376.607 da a conocer los
derivados de indol-2-ona sustituidos
en la posición 3 mediante un grupo
alquilpiperazinilo-arilo, que ejercen su actividad
en los receptores 5-HT_{1A} y que resultan útiles
para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso
central.
En la solicitud de patente internacional WO
98/008816 se dan a conocer los derivados de
indol-2-ona que contienen un grupo
alquil-piperazinilo sustituido, un grupo
alquil-piperidinilo sustituido o un grupo
alquil-ciclohexilo en la posición 3. Estos
compuestos presentan actividad psicotrópica. Dicha memoria
descriptiva de patente omite completamente cualquier mención con
respecto al perfil de actividad de dichos compuestos, y se mencionan
como un campo de aplicación únicamente el tratamiento de la
depresión y de la ansiedad.
A partir del documento EP 354 094 son conocidos
los derivados de indolona de fórmula (A)
en la
que
R^{1} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un
radical alquilo C_{1-4};
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo C_{1-4};
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo C_{1-4} o un radical alquilo
(C_{1-4})-S,
R^{4} es un radical fenilo,
cloro-fenilo, naftalenil-1,
metoxi-7-naftalenil-1,
metoxi-6-indanil-1,
metoxi-2-piridinil-6,
metoxi-3-piridinil-2,
isoquinoleinilo,
metoxi-7-isoquinoleinil-1,
metoxi-7-tetrahidro-1,2,3,4-naftalenil-1
o
fluoro-7-naftalenil-1
así como los diastereoisómeros y enantiómeros de los compuestos (A)
y las sales de adición de los compuestos (A) con los ácidos
farmacéuticamente aceptables, y la utilización terapéutica de estos
compuestos.
Por lo tanto en la totalidad de los compuestos
del documento EP 0 354 094 A existe un grupo etilo para la unión de
los anillos indol y piperazino en lugar de un grupo butilo (m=4) de
todos los compuestos según la invención. Así, muchos compuestos de
esta referencia se unen significativamente a los receptores
5-HT_{1A} como consecuencia de la indicación en
la página 10, línea 24 de esta referencia de que los valores IC50
están comprendidos entre 0,001 y 0,3 \muM que corresponden a 1nM
y a 300 nM.
Particularmente los valores inferiores de este
intervalo demuestran la unión significativa de los compuestos
respectivos a los receptores 5-HT_{1A}. Por el
contrario, los compuestos según la invención no se unen tan
fuertemente a los receptores 5-HT_{1A}, pudiendo
dicha unión tener las consecuencias de efectos secundarios
desagradables que son así evitados por los compuestos según la
invención.
Además los compuestos de la totalidad de los
ejemplos detallados de esta referencia contienen un grupo
naftalenilo o tetrahidro-naftalenilo. Este grupo
impide la unión de los compuestos a los receptores
5-HT_{7} y \alpha_{1} y la inhibición de la
captación de serotonina sinaptosomal.
La aceleración del desarrollo
técnico-social en el siglo veinte constituye una
obligación permanente de adaptación para los humanos, que, en casos
adversos, puede conducir a la incidencia de trastornos de
adaptación. Los trastornos de adaptación constituyen un factor de
riesgo importante en el desarrollo de enfermedades de origen
psicosomático o mental, tal como síndrome ansiolítico, trastorno de
estrés, depresión, esquizofrenia, trastornos de los órganos
sensoriales, enfermedades gastrointestinales, enfermedades
cardiovasculares y trastornos de los órganos secretores.
Para el tratamiento de los patrones clínicos
anteriores se han aplicado los productos farmacéuticos más
extendidos que ejercen su actividad sobre el sistema de la
benzodiazepina (por ejemplo, diazepam) o sobre los receptores
5-HT_{1A} centrales (por ejemplo, buspiron,
ziprasidon). En el caso de las enfermedades psicosomáticas la
terapia ansiolítica se complementa habitualmente mediante la
administración de productos farmacéuticos que presentan actividad
antihipertensiva (que actúan sobre los receptores \alpha_{1} y
\alpha_{2}), o antiulcerosa (antagonista del receptor
H_{1}).
Los ansiolíticos del tipo benzodiazepina se
acompañan, de todas maneras, por algunos efectos secundarios
desagradables. Presentan una fuerte actividad sedante, provocan una
disminución de la capacidad de concentración y memorística y
presentan un efecto de relajante muscular. Los principios activos
comercializados que presentan actividad ansiolítica (buspirona,
inhibidores de la captación de serotonina selectivos, SSRI) ejercen
su actividad únicamente tras un tratamiento que se prolonga durante
por lo menos de 10 a 14 días. Además, en el periodo inicial de
administración se experimenta un efecto ansiogénico. Dichos efectos
secundarios influyen en la calidad de vida del paciente de una
manera adversa y restringen así el alcance de la aplicación de
dichos productos farmacéuticos.
Además del estrés que tiene lugar durante la
adaptación al entorno otro gran problema de la sociedad actual es
el rápido envejecimiento de la población. Debido a los resultados de
la ciencia médica moderna, la esperanza de vida ha aumentado, y las
enfermedades asociadas al envejecimiento o que se desarrollan en los
años de deterioro, particularmente el número de enfermedades
mentales, han crecido a pasos agigantados. La solución al
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, las demencias vasculares
y la demencia senil ha devenido en un problema social.
Como consecuencia de los procedimientos
mencionados existe una fuerte necesidad de nuevos y eficientes
productos farmacéuticos que aseguren un tratamiento más eficaz de
estas enfermedades que los disponibles en la actualidad.
El objetivo de la presente invención consiste en
desarrollar ingredientes farmacéuticos que presenten un perfil de
actividad más favorable que los aplicados en la actualidad, que
carezcan de los inconvenientes descritos anteriormente y los
efectos secundarios indeseados y que, simultáneamente, puedan ser
utilizados para el tratamiento y la profilaxis de trastornos de los
sistemas cardiovascular y del sistema nervioso central.
La invención está basada en el hallazgo
sorprendente que consiste en que los derivados de
3-alquil indol-2-ona
sustituidos de la fórmula general (I) en contraste con los
compuestos de la técnica anterior de estructura similar muestran
una unión considerable a los receptores 5-HT_{7} y
\alpha_{1} e inhiben considerablemente la captación
sinaptosomal de serotonina. Por lo tanto, se puede esperar que su
aplicabilidad comprenderá el tratamiento de los trastornos
cardiovasculares y del sistema nervioso central.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto de la presente invención se
proporcionan unos nuevos derivados de 3-alquil
indol-2-ona sustituidos de fórmula
general (I), en la que
R^{1} representa hidrógeno, halógeno, alquilo
de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{2} y R^{3} representan hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno o halógeno;
R^{5} significa halógeno o trifluorometilo
m es 4;
y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "alquilo" utilizado a lo largo
de la presente memoria hace referencia a grupos hidrocarburo
saturados de cadena ramificada o lineal que presentan de 1a 7,
preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, (por ejemplo, grupo
metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo,
n-butilo, isobutilo o terc butilo, etc.).
El término "halógeno" comprende los átomos
de yodo, bromo, cloro o flúor y consiste preferentemente en cloro o
bromo.
El grupo saliente puede ser un grupo
alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo, un grupo
metilsulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi; o un átomo
de halógeno, preferentemente bromo o cloro.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales no tóxicas
de los compuestos de fórmula general (I) formadas con ácidos
inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos
inorgánicos adecuados para la formación de sales son por ejemplo,
ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, fosfórico, sulfúrico o
nítrico. Como ácidos orgánicos pueden ser utilizados los ácidos
fórmico, acético, propiónico, maleico, fumárico, succínico,
láctico, cítrico, ascórbico, malónico, oxálico, mandélico,
glicólico, ftálico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, naftálico o metanosulfónico.
Además, los carbonatos y los hidrocarbonatos son asimismo
considerados sales farmacéuticamente aceptables.
A otro subgrupo ventajoso de los compuestos de
fórmula general (I) pertenecen los compuestos en los que R^{1}
representa hidrógeno o halógeno; R^{2}, R^{3} y R^{4} hacen
referencia a hidrógeno; R^{5} es halógeno; m es 4, y las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los representativos particularmente ventajosos
de los compuestos de fórmula general (I) son los derivados
siguientes:
3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
3-{4-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos
de fórmula general (I) y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprende
\newpage
a) la reacción de un compuesto de fórmula
general (II),
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que L representa hidroxi, con
un cloruro de aril-sulfonilo o un cloruro de
alquilsulfonilo de cadena ramificada o lineal con de 1 a 7 átomos
de carbono en presencia de una base orgánica, y la reacción del
compuesto así obtenido de fórmula general (II), en la que L
representa aril- o alquilsulfoniloxi, con un derivado de piridina
de fórmula general
(III),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y R^{5} son
como se ha establecido anteriormente, en presencia de un agente de
unión de ácido,
o
b) la reacción de un compuesto de fórmula
general (V),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se ha establecido anteriormente, con un compuesto
de fórmula general
(VI),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4}, R^{5} y m son
como se ha establecido anteriormente y L es un grupo
alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi o un átomo de halógeno, en
presencia de una base
fuerte.
Los compuestos de fórmula general (I), en la que
R^{1}-R^{5} y m son como se ha establecido
anteriormente, pueden ser preparados por reacción de un compuesto
de fórmula general (II), en la que R^{1}-R^{3} y
m son como se ha establecido anteriormente y L es un grupo saliente
con un compuesto de fórmula general (III), en la que R^{4} y
R^{5} son como se ha establecido anteriormente según los
procedimientos conocidos a partir de la literatura
[Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, ed. 4, vol. E16d (ed.: D. Klamann);
R.C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, ed. 2, John
Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D.A Walsh,
Y-H. Chen, J.B. Green, J.C. Nolan, J.M. Yanni J. Med
Chem. 1990, 33 1823-1827].
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Durante la preparación de los compuestos de
fórmula general (II) la formación de los sustituyentes puede
realizarse en sucesión opcional según los procedimientos conocidos
en la literatura. Resulta conveniente preparar los compuestos de
fórmula general (II) por reacción de un compuesto de fórmula general
(IV)
(IV)L-(CH_{2})_{m}-L'
en la que L y m son como se ha
establecido anteriormente, L' es un grupo saliente o un grupo que
puede ser convertido en un grupo saliente, con un compuesto de
fórmula general (V), en la que R^{1}-R^{3} son
como se ha establecido anteriormente, que ha sido compuesto según
los procedimientos conocidos a partir de la literatura
[Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, ed. 4, vol. V/2b; A.R. Katritzky,
Ch. W. Rees: Comprehensive Hetero-cyclic Chemistry,
ed. 1, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: C.W. Bird, G.W.H.
Cheeseman),
98-150 y 339-366; G.M. KarpOrg. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597; A.S. Kende, J.C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10, B. Volk, Gy. Simig Eur. J. Org. Chem. 2003,
18 3991-3996].
98-150 y 339-366; G.M. KarpOrg. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597; A.S. Kende, J.C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10, B. Volk, Gy. Simig Eur. J. Org. Chem. 2003,
18 3991-3996].
Los compuestos de fórmula general (I), en la que
R^{1}-R^{5} y m son como se ha establecido
anteriormente, pueden asimismo prepararse por reacción de un
compuesto de fórmula general (V), en la que
R^{1}-R^{3} son como se ha establecido
anteriormente, con un compuesto de fórmula general (VI), en la que
R^{4}-R^{5} y m son como se ha establecido
anteriormente y L es un grupo saliente, según los procedimientos
conocidos a partir de la literatura [R.J. Sundberg: The chemistry
of indoles, Academic Press, New York, 1970, capítulo VII.; A.R.
Katrizky, ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1ª
Edición, Pergamon,Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: C. W. Bird, G. W. H.
Cheeseman), 98-150 y 339-366; G. M.
Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A. S.
Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10;
W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tam J. Med. Chem. 1993, 36,
2899-2907].
Los compuestos de fórmula general (I),en la que
R^{1}-R^{5} y m son como se ha establecido
anteriormente, pueden asimismo ser preparados mediante la formación
de los sustituyentes R^{1}-R^{5} en sucesión
diferente en la última etapa de reacción. En este caso un compuesto
de fórmula general (I) es utilizado como sustancia de partida, en
la que todos los sustituyentes son como se ha establecido
anteriormente con la excepción del que debe ser formado, que puede
ser cualquiera seleccionado de entre R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5}. La introducción y conversión de los
sustituyentes se realiza según los procedimientos conocidos a
partir de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der
organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, ed. 4,
IV/1a-d; vol. V/2b]. Durante la introducción de los
sustituyentes la aplicación o la eliminación de los grupos
protectores puede resultar necesaria. Dichos procedimientos están
descritos en T.W. Greene, Protective groups in organic synthesis,
John Wiley & Sons, 1981.
Los compuestos de fórmula general (III), (IV),
(V) y (VI) resultan conocidos a partir de la literatura o pueden
ser preparados mediante procedimientos análogos.
Los compuestos de fórmula general (I) preparados
mediante los procedimientos según la invención pueden resultar
liberados de sus sales o convertidos en sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos conocidos a
partir de la literatura.
Según otro aspecto de la presente invención,
están previstas composiciones farmacéuticas que comprenden como
principio activo un compuesto de fórmula general (I) o una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla
con uno o más portadores o agentes auxiliares convencionales.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen generalmente 0,1-95% en peso,
preferentemente 1-50% en peso, particularmente
5-30% en peso del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden resultar adecuadas para la administración oral
(por ejemplo polvos, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas,
microcápsulas, píldoras, soluciones, suspensiones o emulsiones),
parenteral (por ejemplo soluciones inyectables para su utilización
intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o intravenosa), rectal
(por ejemplo supositorios), transdérmica (por ejemplo emplastos) o
local (por ejemplo pomadas o emplastos) o para la aplicación en
forma de implantes. Las composiciones farmacéuticas sólidas,
blandas o líquidas según la presente invención pueden ser producidas
mediante procedimientos aplicados convencionalmente en la industria
farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas sólidas para la
administración oral que contienen los compuestos de la fórmula
general (I) o las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos pueden comprender rellenos o portadores
(tal como lactosa, glucosa, almidón, fosfato potásico, celulosa
microcristalina), agentes de unión (tal como gelatina, sorbitán,
polivinil pirrolidona), desintegrantes (tal como croscarmelosa,
Na-carboxi metil celulosa, crospovidona), agentes
auxiliares de compresión (tal como estearato magnésico, talco,
polietilén glicol, ácido silicílico, dióxido de silicio) y agentes
surfactantes (por ejemplo lauril sulfato de sodio).
Las composiciones líquidas adecuadas para la
administración oral pueden ser soluciones, suspensiones o
emulsiones. Dichas composiciones pueden contener agentes de
suspensión (por ejemplo gelatina, carboximetil celulosa),
emulsionantes (por ejemplo monooleato de sorbitán), disolventes (por
ejemplo agua, aceites, glicerol, propilén glicol, etanol), agentes
tampón (por ejemplo tampones de acetato, fosfato, citrato) y
conservantes (por ejemplo
metil-4-hidroxibenzoato).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas líquidas
adecuadas para la administración parenteral son generalmente
soluciones isotónicas estériles que contienen opcionalmente, en
adición al disolvente, los agentes tampón y los conservantes.
Las composiciones farmacéuticas blandas que
contienen como principio activo un compuesto de fórmula general (I)
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo,
tales como supositorios, contienen el principio activo dispersado
de manera uniforme en el material básico del supositorio (por
ejemplo en polietilén glicol o manteca de cacao).
Según otro aspecto de la presente invención está
prevista la utilización de un derivado de
indol-2-ona de fórmula general (I)
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para
el tratamiento y la profilaxis de trastornos del sistema nervioso
central o trastornos psicosomáticos que comprenden los síndromes de
ansiedad, particularmente trastornos de ansiedad generalizada,
trastorno de pánico, enfermedad compulsiva, fobia social,
agorafobia, fobias relacionadas con situaciones específicas,
trastorno de estrés postraumático, alteraciones de la memoria
postraumáticas, alteraciones cognitivas, disfunción sexual con
origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia,
enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares,
particularmente la hipertensión.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden ser preparadas mediante procedimientos
conocidos en la industria farmacéutica. El principio activo es
mezclado con los portadores líquidos o sólidos farmacéuticamente
aceptables y/o los agentes auxiliares y se hace que la mezcla
adopte una forma galénica. Los portadores y los agentes auxiliares
junto con los procedimientos que se pueden utilizar en la industria
farmacéutica se dan a conocer en la literatura (Remington's
Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton,
USA, 1990).
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención contienen generalmente una unidad de
dosificación. La dosificación diaria para los humanos adultos puede
ser generalmente de 0,1-1.000 mg/kg en peso corporal
de un compuesto de fórmula general (I) o una sal de adición de
ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Dicha dosis diaria
puede ser administrada en una o más partes. La dosis diaria actual
depende de varios factores y es determinada por el médico.
Según otro aspecto de la presente invención está
prevista la utilización de los compuestos de fórmula general (I) o
las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
mismos para la preparación de medicamentos adecuados para el
tratamiento o la profilaxis de trastornos del sistema nervioso
central y trastornos psicosomáticos que comprenden síndrome de
ansiedad, particularmente trastornos de ansiedad generalizada,
trastorno del pánico, enfermedad compulsiva, fobia social,
agorafobia, fobias relacionadas con situaciones específicas,
trastorno de estrés, trastorno de estrés postraumático,
alteraciones de memoria postraumáticas, trastorno cognitivo,
disfunción sexual con origen en el sistema nervioso central,
depresión, esquizofrenia, deterioro mental causado por citólisis
cerebral, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, demencia, además de
enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares,
particularmente la hipertensión.
La invención se basa en el hallazgo inesperado
que consiste en que los derivados de 3-alquil
indol-2-ona de fórmula general (I)
-en contraste con los compuestos de la técnica anterior de
estructura similar- muestran una unión considerable a los
receptores 5-HT_{7} y \alpha_{1}, e inhiben la
captación de serotonina sinaptosomal. Dicho perfil de eficacia
único no ha sido descrito hasta el momento en la literatura con
respecto a cualquiera de los derivados de indolona de la técnica
anterior.
Para determinar la unión del receptor
5-HT_{7} se utilizaron receptores clonados
humanos. La unión del receptor \alpha_{1} se determinó a partir
de una preparación de la corteza frontal aislada de ratas Wistar
macho de un peso de 120-200 g. Las mediciones de la
captación de 5-HT se realizaron en muestras de la
corteza aislada de ratas macho. Los contenidos en proteína de las
preparaciones de membrana se determinaron mediante el método de
Lowry (1951).
En el curso de los estudios de unión del
receptor 5-HT_{7} y \alpha_{1} los ligandos
fueron la ^{3}H-dietil amida del ácido lisérgico
(LSD) (1,0 nM) y la ^{3}H-prazosina (0,3 nM). La
clozapina (25 \muM) y la prazosina (1 \muM) se utilizaron para
la medición de las uniones no específicas. Los estudios de unión de
\alpha_{1} se realizaron según los procedimientos de Reader y
Greengrass (Reader, T.A., Briere, R., Grondin, L.: J. Neural
Transm. 68, p. 79 (1987); Greengrass, P. Brenner, R.; Eur. J.
Pharmacol. 55, p. 323 (1979)). En los estudios de inhibición de la
captación de serotonina el ligando fue la serotonina tritiada, el
ligando no específico fue la fluoxetina (100 \muM). Se
calcularon los valores K_{i} sobre los resultados de la prueba.
Los compuestos se consideraron activos si el valor de K_{i} fue
inferior a 100 M/1. Los resultados se presentan en las tablas 1 a
3.
A partir de los resultados de las tablas 1 a 3
anteriores se puede establecer que los compuestos de prueba
presentan una afinidad considerable a los receptores
5-HT_{7} y \alpha_{1} y que inhiben
considerablemente la captación de serotonina sinaptosomal.
Sobre la base de los experimentos farmacológicos
anteriores se puede establecer que los compuestos según la presente
invención presentan un perfil valioso de acción que los convierte en
adecuados para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades
cardiovasculares y mentales que comprenden por ejemplo depresión,
ansiedad, enfermedad compulsiva, enfermedad del pánico, fobia
social, esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, manía,
deterioro mental, apoplejía, muerte celular en determinadas áreas
del sistema nervioso central, neurodegeneración causada por el
deterioro mental, enfermedad de Alzheimer, demencia, enfermedad
postraumática, enfermedad por estrés, trastornos del sistema
cardiovascular, particularmente la hipertensión.
En los ejemplos no limitativos del alcance de
protección siguientes se proporcionan otros detalles de la presente
invención.
Los
3-(4-hidroxibutil)-oxindoles son
preparados según un procedimiento conocido a partir de la literatura
[B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595; B. Volk, Gy.
Simig Eur. J. Org. Chem. 203, 18, 3991-3996].
Se disuelven 55 mmoles de
3-(4-hidroxibutil)-oxindol en 150 ml
de THF, se le añaden 15,2 ml (110 mmoles) de trietil amina, y la
solución se enfría en un baño de hielo seco-acetona
hasta -78ºC. Mientras se agita a la misma temperatura, se le añaden
8,5 ml (110 mmoles) de cloruro mesilo y la solución se deja calentar
hasta la temperatura ambiente. Se agita a temperatura ambiente
durante 1 hora, el hidrocloruro de trietil amina es filtrado, el
filtrado es evaporado, el residuo es tratado en acetato de etilo y
es extraído en algunas ocasiones con una solución de cloruro de
hidrógeno de 10% en volumen hasta que el pH de la fase acuosa
resulta ácido. La fase orgánica es secada sobre sulfato sódico,
evaporado, el aceite residual es cristalizado por trituración
mediante diisopropil éter, filtrado, lavado con hexano y secado. El
producto es purificado mediante recristalización a partir del
disolvente indicado tras el punto de fusión de la sustancia
dada.
\vskip1.000000\baselineskip
No se refiere al objetivo
reivindicado sino a la preparación de una sustancia de
partida.
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento A que se inicia a partir de
3-(4-hidroxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
P.f..: 84-85ºC
(heptano-etilacetato).
IR (KBr): 3180, 1705 (C=O)
cm-1.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, TMS,
400 MHz): 9,33 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7.21 (1H,
t, J = 7,0 Hz), 7,03 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,49 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,05-1,98 (2H, m), 1,82-1,72 (2H, m), 1,58-1,40 (2H, m) ppm.
J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,49 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,05-1,98 (2H, m), 1,82-1,72 (2H, m), 1,58-1,40 (2H, m) ppm.
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, TMS,
101 MHz): 180,5, 141,6, 129,1, 127,9, 123,9, 122,3, 109,9, 69,5,
45,7, 37,2, 29,6, 28,9, 21,6 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
No se refiere al objetivo
reivindicado sino a la preparación de una sustancia de
partida.
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento A que se inicia a partir de
5-fluoro-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
P.f.: 106-108ºC
(hexano-etilacetato).
IR (KBr): 3169, 1702 (C=O), 1356, 1175 (SO2)
cm^{-1}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, TMS,
500 MHz): 1,43-1,55 (2H, m),
1,73-1,83 (2H, m), 1,97-2,05 (2H,
m), 2,99 (3H, s), 3,50 (1H, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dq,
J = 1,4, 6,3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 4.3, 8,4 Hz), 6,93
(1H, dt, J = 2,3, 9,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,0, 7,3
Hz), 9,22 (1H, s) ppm.
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, TMS,
125,6 MHz): 180,2, 158,9 (d, J = 240,6 Hz), 137,5 (d,
J = 1,7 Hz), 130,8 (d, J = 8.5 Hz), 114,3 (d,
J = 27,5 Hz), 111,9 (d, J = 24,8 Hz), 110,4 (d,
J = 8,1 Hz), 69,4, 46,2, 37,3, 29,5, 28,9, 21,5 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
No se refiere al objetivo
reivindicado sino a la preparación de una sustancia de
partida.
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento A que se inicia a partir de
6-fluoro-3-(4-hidroxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
P.f.: 105-108ºC
(hexano-etilacetato).
IR (KBr): 3161, 1705 (C=O), 1335, 1313, 1167
(SO_{2}) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, TMS,
500 MHz): 1,46-1,51 (2H, m), 1,78 (2H, kv, J
= 6,7 Hz), 2.00 (2H, q, J = 8,1 Hz), 2,99 (3H, s), 3,46 (1H,
t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dt, J = 1,5, 6,5 Hz), 6,68
(1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, dt, J = 2,3, 8,9
Hz), 7,15 (1H, dd, J = 5,4, 8,1 Hz), 9,15 (1H, br s) ppm.
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, TMS,
125,6 MHz): 21,6, 28,9, 29,7, 37,3, 45,3, 69,5, 98,6 (d, J =
27,4 Hz), 108,7 (d, J = 22,5 Hz), 124,5 (d, J = 3,0
Hz), 124,9 (d, J = 9,5 Hz), 142,8 (d, J = 11,8 Hz),
162,6 (d, J = 244,6 Hz), 180,7 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
No se refiere al objetivo
reivindicado sino a la preparación de una sustancia de
partida.
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento A que se inicia a partir de
3-(4-hidroxibutil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
P.f.: 89-90ºC
(hexano-etilacetato).
IR (KBr): 3175, 1710 (C=O), 1351, 1176 (SO2)
cm^{-1}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, TMS,
400 MHz): 9,13 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 7,9,
0,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,20 (2H, t, J =
6,5 Hz), 3,45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,98 (3H, s), 2,33 (3H,
s), 1,99 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,79-1,75 (2H,
m), 1,51-1,42 (2H, m) ppm.
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, TMS,
101 MHz): 180,4, 139,1, 131,7, 129,2, 128,2, 124,7, 109,5, 69,6,
45,8, 37,2, 29,6, 28,9, 21,5, 21,0 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
En la reacción de acoplamiento el éster de
mesilo adecuado es acoplado a la amina secundaria. La fusión de la
amina secundaria (12 mmoles) es calentada hasta 120ºC a agitación
lenta, y el compuesto de mesilo (12 mmoles) y el carbonato sódico
(1,36 g; 12 mmoles) son añadidos a la misma temperatura. La mezcla
se deja reaccionar durante 1 hora, la fusión se deja enfriar, el
acetato de etilo y el agua son añadidos y las fases son separadas.
La fase orgánica es evaporada, y el aceite residual es sometido a
cromatografía en una columna corta utilizando acetato de etilo como
eluyente. Los compuestos deseados son obtenidos como productos
principales.
Procedimiento de tratamiento 1: Si el
producto purificado mediante cromatografía en columna resulta
cristalino al frotarlo con dietil éter, es filtrado y
recristalizado a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo.
Los compuestos deseados son obtenidos en forma de cristales
blancos.
Procedimiento de tratamiento 2: Si el
producto básico no resulta cristalino añadiendo dietil éter, es
disuelto en 200 ml de éter, la poca cantidad de precipitado en
flotación es filtrado y se le vierte a la solución pura la cantidad
calculada (1 equivalente molar) de cloruro de hidrógeno disuelto en
éter diluido con 50 ml de dietil éter bajo agitación enérgica. La
sal blanca separada es filtrada, lavada con éter y hexano y secada
en una pistola de vacío a temperatura ambiente durante 3 horas.
Procedimiento de tratamiento 3: Si el
producto básico no resulta cristalino añadiendo dietil éter y no
proporciona una sal filtrable en pocillo con cloruro de hidrógeno,
es disuelto en 100 ml de acetato de etilo caliente, y es vertida
una solución de 1 equivalente molar de dihidrato de ácido oxálico en
30 ml de acetato de etilo caliente al mismo en un periodo de 10
minutos, bajo agitación. La sal de oxalato blanca es separada bajo
enfriamiento. Es filtrada a temperatura ambiente, lavada con
acetato de etilo y hexano y secada.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" aplicando el método de tratamiento 3 que se
inicia a partir de
6-fluoro-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
P.f.: 217-219ºC.
IR (KBr): 3256, 1712 (C=O), 1626, 1139
cm^{-1}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 1,29-1,26 (2H,
m), 1,65-1,58 (2H, m), 1,89-1,80
(2H, m), 2,88 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,08 (4H, br s), 3,38
(4H, br s), 3,44 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,65 (1H, dd, J
= 2,4, 9,1 Hz), 6,75 (1H, dt, J = 2,4, 9,1 Hz), 6,89 (1H, dd,
J = 1,3, 7,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz),
7,01 (1H,t, J = 2,1 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,2 Hz),
7,29-7,22 (1H, m), 10,5 (1H, s) ppm.
RMN-C^{13}
(DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 22,7, 24,0, 29,6, 44,6, 45,7,
51,0, 55,8, 97,6 (d, J = 27,1 Hz), 107,4 (d,
J = 21,7 Hz), 114,2, 115,2, 119,1, 125,4 (d, J = 15,3 Hz), 125,5(d, J = 7,4 Hz), 130,7, 134,1, 144,5 (d, J = 12,2 Hz), 151,4, 162,1 (d, J = 240,7 Hz), 164,4, 179,4 ppm.
J = 21,7 Hz), 114,2, 115,2, 119,1, 125,4 (d, J = 15,3 Hz), 125,5(d, J = 7,4 Hz), 130,7, 134,1, 144,5 (d, J = 12,2 Hz), 151,4, 162,1 (d, J = 240,7 Hz), 164,4, 179,4 ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{24}H_{27}ClFN_{3}O_{5} (491,95):
| Calculado: | C 58,60, | H 5,53, | Cl 7,21, | N 8,54% | ||
| Hallado: | C 58,48, | H 5,52, | Cl 7,11, | N 8,50%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" aplicando el método de tratamiento 2 que se
inicia a partir de
5-fluoro-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
P.f.: 180-184ºC.
IR (KBr): 3421, 3145, 1712 (C=O), 1189, 778
cm^{-1}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 1,33-1,24 (2H,
m), 1,93-1,70 (4H, m), 3,16-3,03
(4H, m), 3,18 (2H, m), 3,38 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 12,4 Hz),
3,86 (2H, d, J = 12,9 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 4,5, 8,4
Hz), 6,87 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 6,96 (1H, dt, J =
2,1, 8,4 Hz), 7,00 (1H, m), 7,05 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,21
(1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,2 Hz),
10,4 (1H, s, 10,9 (1H, br s) ppm.
RMN-C^{13}
(DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 22,5, 23,1, 29,3, 45,0, 45,5
(d, J = 1,5 Hz), 50,4, 55,2, 109,9 (d, J = 8.0 Hz),
111,2 (d, J = 24,4 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), 114,3,
115,4, 119,4, 130,8, 131,6 (d, J = 8,4 Hz), 134,1, 139,1 (d,
J = 1,5 Hz), 151,0, 158,1 (d, J = 236,1 Hz), 178,8
ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{22}H_{26}Cl_{2}FN_{3}O (438,38):
| Calculado: | H 5,98, | Cl 16,17, | N 9,59% | |
| Hallado: | H 6,26, | Cl 15,50 | N 9,17%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" aplicando el método de tratamiento 2 que se
inicia a partir de 5-
fluoro-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 1-(4-clorofenil)-piperazina.
P.f.: 193-196ºC.
IR (KBr): 3145, 1712 (C=O), 821 cm^{-1}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 1,32-1,22 (2H,
m), 1,95-1,71 (4H, m), 3,20-3,06
(6H, m), 3,53-3,49 (3H, m),
3,80-3,76 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 4,5, 8,5
Hz), 7,04-6,98 (1H, m), 7,01 (2H, d, J = 9,1
Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J =
9,1 Hz), 10, 5 (1H, s), 11,1 (1H, br s) ppm.
RMN-C^{13}
(DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 22,5, 23,1, 29,3, 42,6, 45,3,
45,4, 45,6 (d, J = 1,9 Hz), 50,5, 55,1, 110,0 (d, J =
8,4 Hz), 112,1 (d, J = 24,4 Hz), 114,0 (d, J = 23,3
Hz), 117,6, 117,7, 123,7, 129,0, 131,6 (d, J = 8,4 Hz),
139,2 (d, J = 1,9 Hz), 148,7, 149,1, 158,1 (d, J =
235,8 Hz), 178,8 ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{22}H_{26}Cl_{2}FN_{3}O (438,38):
| Calculado: | C 60,28, | H 5,98, | Cl 16,17, | N 9,59%. | |
| Hallado: | C 59,35, | H 5,93, | Cl 16,44, | N 9,46%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" aplicando el método de tratamiento 2 que se
inicia a partir de
6-fluoro-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 1-(4-clorofenil)-piperazina.
P.f.: 149-151ºC.
IR (KBr): 3148, 2586, 2459, 1716 (C=O)
cm^{-1}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 1,31-1,07 (2H,
m), 1,91-1,66 (4H, m), 3,21-2,99
(6H, m), 3,51 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,65-3,60
(2H, m), 3,81-3,78 (2H, m),
6,69-6,64 (1H, m), 6,80-6,72 (1H,
m), 7,03-6,99 (2H, m), 7,32-7,26
(3H, m), 10,6-10,5 (1H, s), 11,2 (1H, br s) ppm.
RMN-C^{13} (CD_{3}OD, TMS,
101 MHz): 182,2, 164,4 (d, J = 243,0 Hz), 150,0, 144,7 (d,
J = 12,2 Hz), 130,3, 128,6, 127,3, 126,5 (d, J = 9,5
Hz), 119,5, 109,4 (d, J = 22,5 Hz), 99,2 (d, J = 27,5
Hz), 57,8, 53,1, 48,0, 46,7, 30,7, 25,0, 21,6 ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C^{22}H^{26}Cl^{2}FN^{3}O (438,38):
| Calculado: | C H 5,98, | Cl 16,17, | N 9,59%. | |
| Hallado: | C H 5,94, | Cl 15,51, | N 9,16%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" aplicando el método de tratamiento 1 que se
inicia a partir de
5-metil-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 1-(3-clorofenil)-piperazina.
P.f.: 122-124ºC
(hexano-EtOAc).
IR (KBr): 3174 (NH), 1690 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, TMS,
400 MHz): 1,58-1,38 (4H, m),
2,00-1,95 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,36 (2H, t,
J = 7,6 Hz), 2,54 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,17 (4H, t,
J = 5,1 Hz), 3,44 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,76 (1H, ddd,
J = 0,7, 2,5, 8,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,79
(1H, ddd, J = 0,8, 1,9, 7,8 Hz), 6,85 (1H, t, J = 2,1
Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,04 (1H, d, J = 0,5
Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,78 (1H, s) ppm.
RMN-C^{13} (CD_{3}OD, TMS,
101 MHz): 180,5, 152,3, 139,1, 134,9, 131,7, 129,9, 129,7, 128,1,
124,9, 119,1, 115,6, 113,7, 109,3, 58,2, 52,9, 48,5, 46,0, 30,4,
26,7, 23,7, 21,1 ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{23}H_{28}ClN_{3}O (397,95):
| Calculado: | C 69,42, | H 7,09, | Cl 8,91, | N 10,56%. | |
| Hallado: | C 69,29, | H 7,12, | Cl 8,69, | N 10,51%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" aplicando el método de tratamiento 1 que se
inicia a partir de
5-metil-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 1-(4-clorofenil)-piperazina.
P.f.: 159-161ºC (EtOAc).
IR (KBr): 3186, 1702 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, TMS,
400 MHz): 1,58-1,37 (4H, m),
2,02-1,95 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,55 (4H, t,
J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,44 (1H, t,
J = 5,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,81 (2H, d,
J = 9,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,04 (1H, s),
7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,88 (1H, s) ppm.
\newpage
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, TMS,
101 MHz): 180,5, 149,9, 139,1, 131,6, 129,7, 128,8, 128,1, 124,8,
124,4, 117,1, 109,3, 58,2, 53,0, 49,0, 46,0, 30,3, 26,7, 23,7, 21,1
ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{23}H_{28}ClN_{3}O (397,95):
| Calculado: | C 69,42, | H 7,09, | Cl 8,91, | N 10,56%. | |
| Hallado: | C 68,76, | H 7,10, | Cl 8,80, | N 10,54%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" aplicando el método de tratamiento 1 que se
inicia a partir de 3-(4-
mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 1-(4-fluorofenil)-piperazina.
P.f.: 113-115ºC
(hexano-EtOAc).
IR (KBr): 3192, 1720 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, TMS,
400 MHz): 1,57-1,36 (4H, m),
2,04-1,95 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7.5 Hz),
2,56 (4H, t,
J = 5,0 Hz), 3,09 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,37 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,85 (2H, dd, J = 4,6, 9,2 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,94 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,21 (1H, t, J = 6,7 Hz), 9,33 (1H, s) ppm.
J = 5,0 Hz), 3,09 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,37 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,85 (2H, dd, J = 4,6, 9,2 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,94 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,21 (1H, t, J = 6,7 Hz), 9,33 (1H, s) ppm.
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, TMS,
101 MHz): 23,7, 26,7, 30,3, 46,0, 50,0, 53,1, 58,2, 109,7, 115,4 (d,
J = 22,1 Hz), 117,6 (d, J = 7,6 Hz), 122,1, 124,0,
127,8, 130,0, 141,7, 147,9, 157,0 (d, J = 238,4 Hz), 180,7
ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{22}H_{26}FN_{3}O (367,47):
| Calculado: | C 71,91, | H 7,13, | F 5,17, | N 11,43%. | |
| Hallado: | C 71,12, | H 7,32, | N 11,28%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" aplicando el método de tratamiento 1 que se
inicia a partir de
3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y
1-(3,4-diclorofenil)-piperazina.
P.f.: 112-114ºC
(hexano-EtOAc).
IR (KBr): 3175, 1718 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, TMS,
400 MHz): 1,47-1,36 (2H, m),
1,60-1,56 (2H, m), 2,04-1,96 (2H,
m), 2,44 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (4H, m), 3,20 (4H, m),
3,47 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 2,8, 9,0
Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,9
Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,26-7,18 (3H,
m), 9,02 (1H, s) ppm.
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, TMS,
101 MHz): 180,4, 150,3, 141,6, 132,7, 130,4, 129,5, 127,9, 124,0
122,2, 120,6, 117,3, 115,3, 109,7, 57,9, 48,2, 45,9, 45,9, 30,1,
28,2, 23,5 ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{22}H_{25}Cl_{2}N_{3}O (418,37):
| Calculado: | C 63,16, | H 6,02, | Cl 16,95, | N 10,04%. | |
| Hallado: | C 63,04, | H 6,02, | Cl 16,78 | N 10,01%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" aplicando el método de tratamiento 2 que se
inicia a partir de
3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-piperazina.
P.f.: 180-183ºC.
IR (KBr): 3432, 1709 (C=O), 735 cm^{-1}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 1,36-1,23 (2H,
m), 1,94-1,72 (4H, m), 3,15-3,04
(4H, m), 3,19 (2H, t, J = 12,0 Hz),
3,51-3,44 (3H, m), 3,78 (2H, d, J = 12,2 hz),
6,85 (1H, d, J= 7,7 Hz), 7,02-6,93 (2H, m),
7,22-7,15 (2H, m), 7,32-7,26 (2H,
m), 10,43 (1H, s), 11,2 (1H, s) ppm.
RMN-C^{13}
(DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 22,7, 23,1, 29,6, 45,0, 45,6,
50,4, 55,2, 109,4, 116,3 (d, J = 6,5 hz), 117,1 (d,
J = 21,4 Hz), 117,6, 119,9 (d, J = 18,3 Hz), 121,4,
124,2, 127,8, 129,7, 142,9, 147,2, 151,5 (d, J = 239.2 Hz),
178,9 ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{22}H_{26}Cl_{2}FN_{3}O (438,38):
| Calculado: | C 60,28, | H 5,98, | Cl 16,17, | N 9,59%. | |
| Hallado: | C 59,60, | H 6,06, | Cl 15,85, | N 9,32%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" aplicando el método de tratamiento 2 que se
inicia a partir de
3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazina.
P.f.: 123-125ºC.
IR (KBr): 3150, 1709 (C=O), 2554, 2462, 1129
cm^{-1}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6},TMS, 400 MHz): 1,34-1,26 (2H,
m), 1,94-1,74 (4H, m), 3,09-3,06
(4H, m), 3,30 (2H, t, J = 12,3 Hz),
3,64-3,47 (3H, m), 3,94 (2H, d, J = 12,6 Hz),
6,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,4 Hz),
7,18 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,6 Hz),
7,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36-7,27 (1H, m),
7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,44 (1H, s), 11,30 (1H, br s)
ppm.
RMN-C^{13}
(DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 22,7, 23,1, 29,6, 44,8, 45,0,
50,2, 55,1, 109,4, 114,4 (q, J = 5,0 Hz), 120,0 (q), 120,5,
121,4, 123,1 (q, J = 273,1 Hz), 124,2, 127,2 (q, J =
30,1 Hz), 127,8, 129,7, 132,3, 142,9, 148,6, 178,9 ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{23}H_{26}Cl_{2}F_{3}N_{3}O (488,38):
| Calculado: | C 56,57, | H 5,37, | Cl 14,52, | F 11,67, | N 8,60%. | |
| Hallado: | C 55,88, | H 5,45, | Cl 14,44, | N 8,59%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" aplicando el método de tratamiento 1 que se
inicia a partir de
5-fluoro-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 1-(4-fluorofenil)-piperazina.
P.f.: 135-137ºC
(hexano-EtOAc).
IR (KBr): 3169, 1703 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS, 400 MHz): 1,35-1,16 (2H,
m), 1,46-1,35 (2H, m), 1,96-1,77
(2H, m), 2,26 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,44 (4H, t, J =
4,8 Hz), 3,02 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,48 (1H, t, J =
5,6 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 6,92 (2H, dd,
J = 4,8, 9,3 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,9 Hz),
7,06-6,96 (1H, m), 10,36 (1H, s) ppm.
RMN-C^{13}
(DMSO-d_{6}, TMS, 101 MHz): 23,1, 26,3, 29,5, 45,8, 49,1,
52,8, 57,6, 109,8 (d, J = 8,4 Hz), 112,0 (d,
J = 24,4 Hz), 113,8 (d J = 22,9 Hz), 115,4 (d, J = 22,1 Hz), 131,8 (d, J = 8,4 Hz), 1391,1 148,1, 156,1 (d, J = 235,4 Hz), 158,0 (d, J = 235,7 Hz), 179,0 ppm.
J = 24,4 Hz), 113,8 (d J = 22,9 Hz), 115,4 (d, J = 22,1 Hz), 131,8 (d, J = 8,4 Hz), 1391,1 148,1, 156,1 (d, J = 235,4 Hz), 158,0 (d, J = 235,7 Hz), 179,0 ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{22}H_{25}Cl_{2}F_{2}N_{3}O (385,46):
| Calculado: | H 6,54, | N 10,90%. | |
| Hallado: | H 6,67, | N 10,40%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" aplicando el método de tratamiento 1 que se
inicia a partir de
3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 1-(4-clorofenil)-piperazina.
P.f.: 136-137ºC
(hexano-EtOAc).
IR (KBr): 3203, 1718 (C=O), 754 cm^{-1}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, TMS,
400 MHz): 1,58-1,36 (4H, m),
2,05-1,96 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,55 (4H, t,
J = 5,0 H), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (1H, t, J = 6,0 H), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,24-7,15 (2H, m), 8,60 (1H, s) ppm.
J = 5,0 H), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (1H, t, J = 6,0 H), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,24-7,15 (2H, m), 8,60 (1H, s) ppm.
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, TMS,
101 MHz): 180,3, 149,9, 141,5, 129,7, 128,8, 127,8, 124,4, 124,1,
122,2, 117,1, 109,6, 58,2, 53,0, 49,1, 45,9, 30,4, 26,8, 23,7
ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{22}H_{26}ClN_{3}O (383.93):
| Calculado: | C 68,83, | H 6.83, | Cl 9,23, | N 10.94%. | |
| Hallado: | C 68,49, | H 6.89, | Cl 9,08, | N 10.81%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" aplicando el método de tratamiento 1 que se
inicia a partir de
3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y (3-clorofenil)-piperazina.
P.f.: 112-114ºC
(hexano-EtOAc).
IR (KBr): 3200, 1715 (C=O), 750 cm^{-1}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, TMS,
400 MHz): 1,57-1,38 (4H, m),
2,03-1,97 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,54 (4H, t,
J = 5,0 Hz), 3,16 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,75 (1H, ddd, J = 0,6, 2,4, 8.4 Hz), 6,78 (1H, ddd, J = 0,7, 1,9, 7,8 Hz), 6,85 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, dt, J = 0,7, 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,05 (1H, s) ppm.
J = 5,0 Hz), 3,16 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,75 (1H, ddd, J = 0,6, 2,4, 8.4 Hz), 6,78 (1H, ddd, J = 0,7, 1,9, 7,8 Hz), 6,85 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, dt, J = 0,7, 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,05 (1H, s) ppm.
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, TMS,
101 MHz): 180,6, 152,3, 141,7, 134,9, 129,9, 129,6, 127,8, 124,1,
122,2, 119,1, 115,6, 113,7, 109,7, 58,2, 52,9, 48,5, 46,0, 30,3,
26,7, 23,7 ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{22}H_{26}ClN_{3}O (383.93):
| Calculado: | C 68,83, | H 6.83, | Cl 9,23, | N 10.94%. | |
| Hallado: | C 68,31, | H 6.90, | Cl 9,08, | N 10.77%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" y aplicando el procedimiento 2 de preparación
utilizando
6-fluoro-3-(4-mesiloxi-butil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-piperazina
como compuestos de partida.
Punto de fusión 218-224ºC.
IR (KBr): 2577, 1717 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1}
(DMSO-_{d6}, TMS, 500 MHz):
1,35-1,24 (2H, m), 1,94-1,74 (4H,
m), 3,07 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,21 (2H, s),
3,49-3,40 (3H, m), 3,80-3,77 (2H,
m), 6,69 (1H, dd, J= 2,4, 9,3 Hz), 6,76 (1H, dt, J =
2,4, 9,1 Hz), 7,00 (1H, dt,
J = 3,4, 9,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,9, 6,4 Hz), 7,31-7,27 (2H, m), 10,64 (1H, s), 11,29 (1H, sz) ppm.
J = 3,4, 9,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,9, 6,4 Hz), 7,31-7,27 (2H, m), 10,64 (1H, s), 11,29 (1H, sz) ppm.
\newpage
RMN-C^{13}
(DMSO-_{d6}, TMS, 125,6 MHz): 22,6, 23,1, 29,6,
44,6, 45,6, 50,4, 55,2, 97,6 (d, J = 26,9 Hz), 107,3
(d,
J = 22,2 Hz), 116,3 (d, J = 6,4 Hz), 117,1 (d, J = 21,4 Hz), 117,6, 119,9 (d, J= 17,9 Hz), 125,4, 125,4 (d, J = 2,6 Hz), 144,5 (d, J = 12,4 Hz), 147,2 (d, J = 2,1 Hz), 151,5 (d, J = 238,8 Hz), 162,1 (d, J = 241,0 Hz), 179,3 ppm.
J = 22,2 Hz), 116,3 (d, J = 6,4 Hz), 117,1 (d, J = 21,4 Hz), 117,6, 119,9 (d, J= 17,9 Hz), 125,4, 125,4 (d, J = 2,6 Hz), 144,5 (d, J = 12,4 Hz), 147,2 (d, J = 2,1 Hz), 151,5 (d, J = 238,8 Hz), 162,1 (d, J = 241,0 Hz), 179,3 ppm.
Análisis elemental para
C_{22}H_{25}F_{2}N_{3}O (456,37):
| Calculado: | C 57,90, | H 5.52, | Cl 15,54, | N 9,21%. | |
| Medido: | C 57,25 | H 5,51, | Cl 15,22, | N 9,01%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" y aplicando el procedimiento 1 de preparación
utilizando
5-fluoro-3-(4-mesiloxi-butil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 1-fenil-piperazina como compuestos
de partida.
Punto de fusión, 140-144ºC.
IR (KBr): 3188 (NH), 1705 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, TMS,
500 MHz): 1,45-1,34 (2H, m),
1,57-1,52 (2H, m), 1,99-1,95 (2H,
m), 2,36 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,57 (4H, t, J = 5,0
Hz), 3,17 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (1H, t, J = 6,0
Hz), 6,80 (1H, dd, J = 4,3, 8,4 Hz), 6,84 (1H, t, J =
7,3 Hz), 6,92-6,87 (3H, m), 6,97 (1H, dd, J
= 1,8, 8,1 Hz), 7,24 (2H, dd, J= 7,3, 8,8 Hz), 9,52 (1H,
s)
ppm.
ppm.
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, TMS,
125,6 MHz): 23,6, 26,6, 30,2, 46,5 (d, J = 1,7 Hz), 49,0,
53,1, 58,1,110,1 (d, J = 8,1 Hz), 112,0 (d, J = 24,8
Hz), 114,1 (d, J = 23,5 Hz), 115,9, 119,6, 129,0, 131,2 (d,
J = 8,1 Hz), 137,6 (d, J = 2,1 Hz), 151,2, 158,9,
180,7 ppm.
Análisis elemental para
C_{22}H_{26}FN_{3}O (367,47):
| Calculado: | C 71,91, | H 7.13, | N 11,43%. | |
| Medido: | C 72,17 | H 7,04, | N 11,45%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" y aplicando el procedimiento 2 de preparación
utilizando
5-fluoro-3-(4-mesiloxi-butil)-1,3-dihidro-2-H-indol-2-ona
y
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-piperazina
como compuestos de partida.
Punto de fusión, 234-237ºC.
IR (KBr): 3143, 2579, 712 (C=O), 1189, 734
cm^{-1}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 1,33-1,23 (2H,
m), 1,95-1,67 (4H, m), 3,78-3,04
(10H, m), 3,51 (1H, t,
J = 5,8 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 4,4, 8,4 Hz), 7,03-6,97 (2H, m), 7,22-7,17 (2H, m), 7,29 (1H, t, J = 9,1 Hz), 10,45 (1H, s), 11,1 (1H, sz) ppm.
J = 5,8 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 4,4, 8,4 Hz), 7,03-6,97 (2H, m), 7,22-7,17 (2H, m), 7,29 (1H, t, J = 9,1 Hz), 10,45 (1H, s), 11,1 (1H, sz) ppm.
RMN-C^{13}
(DMSO-d_{6}, TMS, 125,6 MHz): 22,6, 23,2, 29,3, 45,6, 45,7,
50,5, 55,2, 109,9 (d, J = 8,1 Hz), 112,1 (d, J = 24,8
Hz), 114,0 (d, J = 23,5 Hz), 116,3 (d, J = 6,8 Hz),
117,1 (d, J = 21,8 Hz), 117,6, 119,9 (d, J = 17,9
Hz), 131,6 (d, J = 8,6 Hz), 139,1 (d, J = 1,7 Hz),
147,3, 151,5 (d, J = 239,3 Hz), 158,1 (d, J = 235,9
Hz), 178,8 ppm.
Análisis elemental para
C_{22}H_{25}Cl_{2}F_{2}N_{3}O (456,37):
| Calculado: | C 57,90, | H 5,52, | Cl 15,54, | N 9,21%. | |
| Medido: | C 57,88, | H 5,63, | Cl 14,94, | N 9,04%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" y aplicando el procedimiento 2 de preparación
utilizando
3-(4-mesiloxi-butil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 1-(3,5-diclorofenil)-piperazina
como compuestos de partida.
Punto de fusión, 201-205ºC.
IR (KBr): 3416, 3178, 2583, 1706 (C=O), 753
cm^{-1}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 1,33-1,24 (2H,
m), 1,73 (2H, m), 1,94-1,78 (2H, m), 3,04 (4H, sz),
3,25 (2H, sz), 3,46 (3H, t, J = 6,0 Hz), 3,92 (2H, sz), 6,83
(1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,95
(1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,4 Hz),
7,18 (1H, tt, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,3
Hz), 10,40 (1H, s), 11,02 (1H, sz) ppm.
RMN-C^{13}
(DMSO-d_{6}, TMS, 125,6 MHz): 22,7, 23,1, 29,6, 44,6, 45,0,
50,2, 55,2, 109,4 113,8, 118,3, 121,4, 124,2, 127,8, 129,7, 134,9,
142,9, 151,5, 178,9 ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{22}H_{26}Cl_{3}N_{3}O (454,83)
| Calculado: | C 58.10, | H 5.76, | Cl 23,38, | N 9.24%. | |
| Hallado: | C 59,10, | H 5.90, | Cl 22,44 | N 9.22%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" y aplicando el procedimiento 1 de preparación
a partir de
5-fluoro-3-(4-mesiloxi-butil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y
1-(3,4-diclorofenil)-piperazina.
Punto de fusión, 118-120ºC.
IR (KBr): 3200, 1709 (C=O), 835 cm^{-1}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 1,29-1,21 (2H,
m), 1,42 (2H, kv, J = 7.2 Hz), 1,93-1,80
(2H, m), 2,25 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,42 (4H, t, J =
4,9 Hz), 3,13 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (1H, t, J =
5,7 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 6,9 (1H, dd,
J = 2,9, 9,0 Hz), 6,99 ( 1H, dt, J = 2,3, 8,9 Hz),
7,10 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,2, 8,4
Hz), 7,37 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10,35 (1H, d, J = 9,0
Hz) ppm.
RMN-C^{13}
(DMSO-d_{6}, TMS, 125,6 MHz): 23,1, 26,3, 29,5, 45,8, 47,7,
52,5, 57,6, 109,8 (d, J = 8,3 Hz), 112,0 (d, J = 24,4
Hz), 113,8 (d, J = 23,0 Hz), 115,3, 116,2, 119,6, 130,6,
131,6, 131,8 (d, J = 8,3 Hz), 139,1 (d, J = 1,5 Hz),
150,9, 158,0 (d, J= 235,8 Hz), 178,9 ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{22}H_{24}Cl_{2}FN_{3}O (436,36)
| Calculado: | C 60,56, | H 5,54, | Cl 16,25, | N 9,63%. | |
| Hallado: | C 60,71, | H 5,64, | Cl 16,14, | N 9,72%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento "B" y aplicando el procedimiento 1 de preparación
a partir de
3-(4-mesiloxibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 1-fenilpiperazina.
Punto de fusión, 110-113ºC.
IR (KBr): 3191, 1705 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 1,31-1,24 (2H,
m), 1,43 (2H, kv, J = 7,2 Hz), 1,82-1,79
(1H, m), 1,91-1,81 (1H, m), 2,25 (2H, t, J =
7,3 Hz), 2,43 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (4H, t, J =
4,9 Hz), 3,42 (1H, t, J = 4,9 Hz), 6,76 (1H, t, J =
7,2 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,90 (1H, dd, J=
1,0, 7,8 Hz), 6,94 (1H, dt, J = 1,0, 7,6 Hz),
7,21-7,14 (3H, m), 7,24 (1H, d, J = 7,3 Hz),
10,35 (1H, s) ppm.
RMN-C^{13}
(DMSO-d_{6}, TMS, 125,6 MHz): 23,3, 26,4, 29,9, 45,3, 48,3,
52,9, 57,8, 109,3, 115,4, 118,8, 121,3, 124,1, 127,7, 129,0, 129,9,
142,9, 151,2, 179,1 ppm.
Análisis elemental para la fórmula
C_{22}H_{27}N_{3}O (349,48)
| Calculado: | C 75,61, | H 7,79, | N 12,02%. | |
| Medido: | C 74,53, | H 7,81, | N 11,81%. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento "B" y aplicando el procedimiento 2 de preparación
utilizando
6-fluoro-3-(4-mesiloxi-butil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 1-(4-fluorofenil)-piperazina como
compuestos de partida.
Punto de fusión, 184-189ºC.
IR (KBr): 3125, 1717 (C=O), 1512 cm^{-1}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, TMS, 500 MHz): 1,32-1,24 (2H,
m), 1,92-1,73 (4H, m), 3,17-3,06
(6H, m), 3,52-3,45 (3H, m),
3,70-3,68 (2H, m), 7,31-6,66 (7H,
m), 10,62 (1H, s), 11,2 (1H, sz) ppm
RMN-C^{13}
(DMSO-d_{6}, TMS, 125,6 MHz): 22,6, 23,1, 29,6, 44,6, 46,2,
50,6, 55,1, 97,6 (d, J = 26,9 Hz), 107,3 (d, J = 22,0
Hz), 115,6 (d, J = 22,0 Hz), 118,0, 125,3, 125,4, 144,5,
146,6, 155,8, 157,7, 161,1, 163,0, 179,3 ppm.
Análisis elemental
C_{22}H_{26}ClF_{2}N_{3}O (421,92)
| Calculado: | C 62,63, | H 6,21, | Cl 8,40, | N 9,96%. | |
| Hallado: | C 62,37, | H 6,31, | Cl 8,41, | N 9,78%. |
Claims (15)
1. Derivados de 3-alquil
indol-2-ona de fórmula general
(I),
en la
que
R^{1} representa hidrógeno, halógeno, alquilo
de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{2} y R^{3} representan hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno o halógeno;
R^{5} representa halógeno o
trifluorometilo;
m es 4;
y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Derivados de 3-alquil
indol-2-ona según la reivindicación
1 de fórmula general (I),
en la que
R^{1} representa hidrógeno o halógeno;
R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
hidrógeno;
R^{5} es halógeno;
m es 4;
y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3.
3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la
misma.
4.
3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la
misma.
5.
3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la
misma.
6.
3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la
misma.
7.
3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la
misma.
8.
3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la
misma.
9.
3-{4-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la
misma.
10. Composiciones farmacéuticas que comprenden
como principio activo por lo menos un compuesto de fórmula general
(I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla
con uno o más portadores o agentes auxiliares convencionales.
11. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 10, útiles para el tratamiento o la profilaxis de
trastornos nerviosos centrales, particularmente depresión, ansiedad,
enfermedad compulsiva, trastorno del pánico, fobia social,
esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, manía, deterioro
mental, apoplejía, muerte celular en determinadas áreas del sistema
nervioso central, neurodegeneración seguida por deterioro mental,
enfermedad de Alzheimer, demencia, enfermedad postraumática,
enfermedad por estrés, trastornos del sistema cardiovascular,
particularmente la hipertensión.
12. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, que
comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula
general (II),
en la que L representa hidroxi, con
un cloruro de aril-sulfonilo o un cloruro de
alquilsulfonilo de cadena ramificada o lineal con de 1 a 7 átomos
de carbono en presencia de una base orgánica, y la reacción del
compuesto así obtenido de fórmula general (II), en la que L
representa aril- o alquilsulfoniloxi, con un derivado de piridina
de fórmula general
(III),
en la que R^{4} y R^{5} son
como se ha establecido anteriormente, en presencia de un agente de
unión de ácido,
o
b) la reacción de un compuesto de fórmula
general (V),
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se ha establecido anteriormente, con un compuesto
de fórmula general
(VI),
en la que R^{4}, R^{5} y m son
como se ha establecido anteriormente y L es un grupo
alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi o un átomo de halógeno, en
presencia de una base
fuerte.
13. Utilización de los derivados de
3-alquil indol-2-ona
de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9 para la preparación de un medicamento.
14. Utilización de los compuestos según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 de fórmula general (I) o
las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
mismos para la preparación de medicamentos adecuados para el
tratamiento o la profilaxis de trastornos nerviosos centrales,
particularmente depresión, ansiedad, enfermedad compulsiva,
trastorno del pánico, fobia social, esquizofrenia, trastornos del
estado de ánimo, manía, deterioro mental, apoplejía, muerte celular
en determinadas partes del sistema nervioso central,
neurodegeneración seguida por deterioro mental, enfermedad de
Alzheimer, demencia, enfermedad postraumática, enfermedad por
estrés, trastornos del sistema cardiovascular, particularmente la
hipertensión.
15. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de
trastornos nerviosos centrales, particularmente depresión, ansiedad,
enfermedad compulsiva, trastorno del pánico, fobia social,
esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, manía, deterioro
mental, apoplejía, muerte celular en determinadas partes del
sistema nervioso central, neurodegeneración seguida por deterioro
mental, enfermedad de Alzheimer, demencia, enfermedad
postraumática, enfermedad por estrés, trastornos del sistema
cardiovascular, particularmente la hipertensión, que comprende
mezclar por lo menos un compuesto de fórmula general (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal de adición de
ácido farmacéuticamente aceptable del mismo con un portador
farmacéutico y opcionalmente otro agente auxiliar y hacer que la
mezcla adopte una forma galénica.
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