ES2317898T3 - Usos medicinales de agonistas y antogonistas de il-174. - Google Patents
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Abstract
Uso de un agonista de IL-174 en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que tiene un trastorno autoinmune.
Description
Usos medicinales de agonistas y antagonistas de
IL-174.
La presente invención se refiere a composiciones
y a usos de composiciones relacionadas con proteínas que funcionan
para controlar la fisiología, desarrollo y la diferenciación de
células de mamíferos, por ejemplo células del sistema inmune de un
mamífero. En particular, proporciona composiciones y usos de
composiciones que comprenden proteínas, anticuerpos y miméticos que
regulan la fisiología, el desarrollo y la diferenciación celular o
la función de diversos tipos celulares, incluyendo las células
hematopoyéticas.
El sistema inmune de los vertebrados consiste en
varios órganos y varios tipos celulares diferentes. Dos tipos
celulares principales incluyen el linaje mieloide y el linaje
linfoide. Entre el linaje de células linfoides se encuentran las
células B, que se caracterizaron originalmente como células que se
diferenciaban en el hígado fetal o en la médula ósea adulta, y las
células T, que se caracterizaron originalmente como células que se
diferenciaban en el timo. Véase, por ejemplo, Paul (ed. 1998)
Fundamental Immunology (4ª ed.) Raven Press, New York.
En muchos aspectos del desarrollo de una
respuesta inmune o diferenciación celular, las proteínas solubles
conocidas como citoquinas juegan un papel crítico en la regulación
de las interacciones celulares. Estas citoquinas aparentemente
median actividades celulares de muchas maneras. En muchos casos, han
demostrado modular la proliferación, el crecimiento y la
diferenciación de células madre hematopoyéticas para dar el gran
número de progenitores que componen los linajes responsables de una
respuesta inmune.
Sin embargo, las moléculas celulares que se
expresan por las diferentes fases del desarrollo de las células en
estas rutas de maduración aún no se han identificado completamente.
Además, los papeles y mecanismos de acción de las moléculas de
señalización que inducen, sostienen o modulan los diversos estados
fisiológicos, del desarrollo o proliferativos de estas células no
se entienden bien. Claramente, el sistema inmune y su respuesta a
diversas condiciones de estrés tenían relevancia para la medicina,
por ejemplo, enfermedades infecciosas, respuestas y tratamientos
relacionados con cánceres, respuestas alérgicas y respuestas de
rechazo de trasplantes. Véase, por ejemplo, Thorn, et al.
Harrison's Principles of Internal Medicine McGraw/Hill, New
York.
La ciencia médica se basa, en gran medida, en el
reclutamiento o la supresión apropiada del sistema inmune para
efectuar curas de respuestas fisiológicas insuficientes o
inapropiadas a factores ambientales. Sin embargo, la falta de
comprensión de cómo se regula o se diferencia el sistema inmune ha
bloqueado la capacidad de modular ventajosamente los mecanismos
defensivos normales a los desafíos biológicos. De esta manera siguen
sin poderse tratar situaciones médicas caracterizadas por una
regulación anómala o inapropiada del desarrollo o fisiología de
células relevantes. El descubrimiento y caracterización de
citoquinas específicas contribuirá al desarrollo de terapias para
una amplia serie de afecciones degenerativas u otras afecciones que
afectan al sistema inmune, a células hematopoyéticas así como a
otros tipos celulares. La presente invención proporciona soluciones
para algunos de estos y muchos otros problemas.
La presente invención se basa, en parte, en
actividades biológicas de la citoquina conocida como
IL-174. En particular, varios ensayos indican que
esta citoquina tiene funciones en la regulación del establecimiento
de respuestas inmunes de tipo Th2, inmunidad innata, respuestas
inflamatorias, crecimiento de mucosa y fibroblastos, ciertas
actividades hematopoyéticas y formación de granuloma.
En el presente documento se describen usos de
composiciones en métodos: para dirigir una respuesta inmune de un
mamífero hacia una respuesta de tipo Th2, comprendiendo el método
administrar un agonista de IL-174 a células inmunes
del mamífero; para estimular una respuesta inmune innata del
mamífero, comprendiendo el método administrar un agonista de
IL-174 a células inmunes del mamífero; para aumentar
una respuesta inflamatoria del mamífero a partir de las células
epiteliales o fibroblastos, comprendiendo el método administrar
además un agonista de IL-174 al mamífero; para
inducir el crecimiento de células intestinales, comprendiendo el
método administrar un agonista de IL-174 a la
célula; para promover la hematopoyesis medular extra en el mamífero,
comprendiendo el método de administrar un agonista de
IL-174 al mamífero; o para aumentar las respuestas
de anticuerpo en material sérico y fecal, que comprende administrar
un agonista de IL-174 a la célula.
Por consiguiente, los usos de composiciones en
el método implican administrar un agonista, donde la administración:
induce la producción de citoquinas por una célula hematopoyética,
fibroblasto, célula epitelial o endotelial; regula negativamente
una respuesta inflamatoria que acompaña a una infección; estimula el
crecimiento de una célula epitelial; o induce el crecimiento de
células del epitelio intestinal, fibroblastos o células
caliciformes. En algunas realizaciones, el método implica
administrar un agonista, donde el mamífero presenta o ha
experimentado condiciones para estimular: una afección autoinmune;
una respuesta inmune contra una enfermedad infecciosa; una
respuesta de curación de heridas; o una afección mediada por Th1. En
otras realizaciones, la afección autoinmune se selecciona entre:
esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, artritis
reumatoide, diabetes o psoriasis; la respuesta infecciosa es
sintomática de: una infección por Aspergillus, una infección fúngica
(incluyendo Candidiasis, Blastomycosis o Aspergillosis), una
infección parasitaria (incluyendo Schistosomiasis, infección por
trematodos, helmintiasis o filariasis); o una infección vírica
(incluyendo hepatitis); o la afección mediada por Th1 es una
afección inflamatoria (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa, pancreatitis o hepatitis). Además, la invención
proporciona métodos para tratar una respuesta infecciosa, que
comprenden además administrar otra entidad terapéutica para tratar
la infección.
En el presente documento también se describen
usos de composiciones en métodos, por ejemplo, para alejar una
respuesta inmune de un mamífero de una respuesta de tipo Th2,
comprendiendo el método administrar un antagonista de
IL-174 a células inmunes del mamífero; o para
prevenir la inflamación o la formación de granuloma en el mamífero,
que comprende administrar un antagonista de IL-174 a
células del sistema inmune. A menudo, el antagonista es un
anticuerpo monoclonal o policlonal contra IL-174. El
método puede implicar administrar un antagonista, donde: la
administración bloquea la atracción de eosinófilos, la remodelación
tisular o fibrosis; o el mamífero presenta o ha experimentado
condiciones para estimular: una afección alérgica; una afección
inflamatoria; o una afección mediada por Th2. En otras
realizaciones, los eosinófilos son atraídos al pulmón (es decir,
asma), hígado o intestino (es decir, gastritis eosinofílica); la
fibrosis es fibrosis es del conducto pancreático o peribiliar; el
antagonista reprime la producción de IL-4,
IL-5 y/o IL-13; el antagonista
reduce la eotaxina, CCR4 y/o expresión de CCR4 en BAL; los síntomas
de la afección alérgica están en el pulmón; la afección alérgica es
una respuesta anafiláctica sistémica, una respuesta de
hipersensibilidad cutánea, o una alergia alimentaria; o la afección
inflamatoria o mediada por Th2 es una dermatitis o inflamación
asmática. En otras realizaciones, el mamífero presenta o ha
experimentado condiciones para estimular: una afección alérgica; una
afección inflamatoria; o una afección mediada por Th2.
\vskip1.000000\baselineskip
Específicamente, la presente invención se
refiere a lo siguiente:
1. Uso de un agonista de IL-174
en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que
tiene un trastorno autoinmune.
2. El uso del punto 1, donde el trastorno
autoinmune se selecciona entre el grupo consistente en:
- (a)
- esclerosis múltiple;
- (b)
- lupus eritematoso sistémico;
- (c)
- artritis reumatoide;
- (d)
- diabetes; y
- (e)
- psoriasis.
3. El uso del punto 1, donde el agonista de
IL-174 es un polipéptido de
IL-174.
4. El uso del punto 1, donde el agonista de
IL-174 es un polipéptido de IL-174
humano que comprende los aminoácidos desde la Tyr en la posición 1
a la Gly en la posición 145 de la SEC ID Nº: 2.
5. El uso del punto 1, donde el agonista de
IL-174 es una variante de secuencia de un
polipéptido de IL-174 que comprende los aminoácidos
desde la Tyr en la posición 1 a la Gly en la posición 145 de la SEC
ID Nº: 2.
6. Un medicamento que comprende un agonista de
IL-174 para tratar a un paciente que tiene un
trastorno autoinmune.
7. El medicamento del punto 6, donde el
trastorno autoinmune se selecciona entre el grupo compuesto por:
- (a)
- esclerosis múltiple;
- (b)
- lupus eritematoso sistémico;
- (c)
- artritis reumatoide;
- (d)
- diabetes; y
- (e)
- psoriasis.
8. El medicamento del punto 6, donde el agonista
de IL-174 es un polipéptido de
IL-174.
9. El medicamento del punto 6, donde el agonista
de IL-174 es un polipéptido de
IL-174 humano que comprende los aminoácidos desde
la Tyr en la posición 1 a la Gly en la posición 145 de la SEC ID Nº:
2.
10. El medicamento del punto 6, donde el
agonista de IL-174 es una variante de secuencia de
un polipéptido de IL-174 que comprende los
aminoácidos desde la Tyr en la posición 1 a la Gly en la posición
145 de la SEC ID Nº: 2.
11. Uso de un antagonista de
IL-174 en la fabricación de un medicamento para
tratar a un paciente que tiene un trastorno alérgico o
inflamatorio.
12. El uso del punto 11, donde el trastorno
inflamatorio es dermatitis o inflamación asmática.
13. El uso del punto 11, donde el trastorno
alérgico se selecciona entre el grupo consistente en:
- (a)
- alergia pulmonar;
- (b)
- respuesta anafiláctica sistémica;
- (c)
- hipersensibilidad cutánea; y
- (d)
- una alergia alimentaria.
14. El uso del punto 11, donde el antagonista de
IL-174 es un anticuerpo monoclonal contra
IL-174.
15. El uso del punto 11, donde el antagonista de
IL-174 es un anticuerpo monoclonal que se une
específicamente a un polipéptido de IL-174 humano o
el antagonista de IL-174 es un fragmento de unión
del anticuerpo monoclonal.
16. El uso del punto 11, donde el antagonista de
IL-174 es un anticuerpo monoclonal que se une
específicamente a un polipéptido de IL-174 humano
que comprende los aminoácidos desde la Tyr en la posición 1 a la Gly
en la posición 145 de la SEC ID Nº: 2 o el antagonista de
IL-174 es un fragmento de unión del anticuerpo
monoclonal.
17. Un medicamento que comprende un antagonista
de IL-174 para tratar a un paciente que tiene un
trastorno alérgico o inflamatorio.
18. El medicamento del punto 17, donde el
trastorno inflamatorio es dermatitis o inflamación asmática.
19. El medicamento del punto 17, donde el
trastorno alérgico se selecciona entre el grupo consistente en:
- (a)
- alergia pulmonar;
- (b)
- respuesta anafiláctica sistémica;
- (c)
- hipersensibilidad cutánea; y
- (d)
- una alergia alimentaria.
20. El medicamento del punto 17, donde el
antagonista de IL-174 es un anticuerpo monoclonal
contra IL-174.
21. El medicamento del punto 17, donde el
antagonista de IL-174 es un anticuerpo monoclonal
que se une específicamente a un polipéptido de
IL-174 humano o el antagonista de
IL-174 es un fragmento de unión del anticuerpo
monoclonal.
22. El medicamento del punto 17, donde el
antagonista de IL-174 es un anticuerpo monoclonal
que se une específicamente a un polipéptido de
IL-174 humano que comprende los aminoácidos desde la
Tyr en la posición 1 a la Gly en la posición 145 de la SEC ID Nº: 2
o el antagonista de IL-174 es un fragmento de unión
del anticuerpo monoclonal.
23. Una composición que comprende un antagonista
de IL-174 y:
- (a)
- un medicamento para la alergia;
- (b)
- un medicamento para el asma;
- (c)
- un medicamento para la dermatitis;
- (d)
- un medicamento para la fibrosis; o
- (e)
- un medicamento para la gastritis eosinofílica.
24. La composición del punto 23, donde el
antagonista de IL-174 es un anticuerpo monoclonal
contra IL-174.
25. La composición del punto 23, donde el
antagonista de IL-174 es un anticuerpo monoclonal
que se une específicamente a un polipéptido de
IL-174 humano.
26. La composición del punto 25, donde el
polipéptido de IL-174 humano comprende los
aminoácidos desde la Tyr en la posición 1 a la Gly en la posición
145 de la SEC ID Nº: 2.
27. La composición del punto 23, que comprende
un antagonista de IL-174 y un medicamento
antiinflamatorio.
28. La composición del punto 27, donde el
medicamento antiinflamatorio es un esteroide o un esteroide
glucocorticoide.
Además en el presente documento se describe una
composición que comprende: un agonista de IL-174 y:
un agente antimicrobiano (incluyendo un compuesto antibiótico,
antiviral o antifúngico) o un agente quimioterapéutico; o un
antagonista de IL-174 y: un medicamento para la
alergia, un medicamento para el asma, un medicamento para la
dermatitis, un medicamento para la fibrosis, o un medicamento para
la gastritis eosinofílica.
Resumen
- I.
- General
- II.
- Agonistas y Antagonistas de Citoquinas
- A.
- IL -174 y Variantes
- B.
- Anticuerpos
- C.
- Otras moléculas
- III.
- Inmunoensayos
- IV.
- Usos
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se basa, en parte, en el
sorprendente descubrimiento de que la citoquina denominada
IL-174 tiene papeles en diversos aspectos de las
respuestas inmunes. El gen de la IL-174 es uno de
una familia de genes que codifican proteínas que presentan rasgos
estructurales característicos de las citoquinas, particularmente
relacionados con la citoquina denominada CTLA-8
(también conocida como IL-17). Se han descrito
formas de rata, ratón y de humano y un homólogo viral de
CTLA-8 y sus secuencias están disponibles en el
GenBank. Véase Rouvier, et al. (1993) J. Immunol. 150: 5445
- 5456; Yao, et al. (1995) Immunity 3:
811-821; Yao, et al. (1995) J. Immunol. 155:
5483-5486; y Kennedy, et al. (1996) J.
Interferon and Cytokine Res. 16: 611-617. La
CTLA-8 tiene actividades implicadas en las
artritis, rechazo de injertos renales, tumorigenicidad,
interacciones virus-hospedador e inmunidad innata;
y parece presentar ciertas funciones reguladoras similares a las de
la IL-6. Véase PubMed (search for
IL-17), Chabaud, et al. (1998) J. Immunol.
63: 139-148; Amin, et al. (1998) Curr. Opin.
Rheumatol. 10: 263-268; Van Kooten, et al.
(1998) J. Am. Soc. Nephrol. 9: 1526-1534; Fossiez,
et al. (1998) Int. Rev. Immunol. 16:
541-551; Knappe, et al. (1998) J. Virol. 72:
5797-5801; Seow (1998) Vet. Immuno. Immunopathol.
63: 139-48; y Teunissen, et al. (1998) J.
Invest. Dermatol. 111: 645-649. Un informe sobre la
señalización a través del factor de transcripción NF\kappaB
implica una ruta de señalización que se usa en la inmunidad innata.
Shalom-Barak, et al. (1998) J. Biol. Chem.
273: 27467-27473.
Las secuencias de ADNc de IL-174
presentan diversos rasgos que son característicos de los ARNm que
codificación citoquinas, factores de crecimiento y oncogenes. La
IL-17 es el primer miembro de esta familia
reconocida recientemente de citoquinas relacionadas con el
TGF-\beta, y se han identificado varios miembros
de esta familia denominada "IL-170". Es
previsible que el plegamiento de esta familia sea el de la familia
de citoquinas conocida como TGF-\beta. La familia
de citoquinas TGF-\beta, y la familia
IL-170 comparten el rasgo común de un motivo de
nudo de cistina, caracterizado por una separación particular de
restos de cisteína. Véase, por ejemplo, Sun y Davies (1995) Ann.
Rev. Biophys. Biomolec. Struct. 24: 269-291;
McDonald, et al. (1993) Cell 73: 421-424; e
Isaacs (1995) Curr. Op. Struct. Biol. 5: 391-395. En
particular, las estructuras sugieren varias cisteínas conservadas.
Los enlaces disulfuro estarían entre las cisteínas 2 y 5; 3 y 6; y 1
y 4. El significado funcional de la similitud de plegamiento
sugiere la formación de dímeros para la familia
IL-170. Como consecuencia, los dímeros de
IL-170 se unirían conjuntamente a dos receptores de
la superficie celular, a través de los cuales se producirá la
transducción de señales.
Estas nuevas proteínas se denominan proteínas
relacionadas con CTLA-8 o, en general, proteínas
IL-170. Las proteínas naturales deben ser capaces
de mediar diversas respuestas fisiológicas que conducirían a
respuestas biológicas o fisiológicas en células diana, por ejemplo,
las respuestas características de la señalización de
citoquinas.
La CTLA-8 purificada, cuando se
cultiva con sinoviocitos, puede inducir la secreción de
IL-6 a partir de estas células. Esta inducción se
invierte tras la adición de un anticuerpo neutralizador inducido
contra la CTLA-8 humana. Las células endoteliales,
epiteliales, fibroblastos y células de carcinoma también presentan
respuestas al tratamiento con CTLA-8. Estos datos
sugieren que CTLA-8 puede estar implicada en la
fibrosis inflamatoria, por ejemplo, psoriasis, esclerodermia,
fibrosis pulmonar o cirrosis. La CTLA-8 también
puede producir proliferación de carcinomas u otras células
cancerosas en vista de que la IL-6 a menudo actúa
como un factor de crecimiento para estas células. Como tales, los
otros miembros de la familia relacionados descubiertos recientemente
probablemente tendrán actividades biológicas similares o
relacionadas.
La citoquina IL-174, procedente
de ratón y de ser humano, se ha descrito anteriormente en el
documento
PCT/US00/00006. La secuencia de ácido nucleico y la correspondiente secuencia de aminoácidos que codifican la IL-174 humana se presentan como SEC ID Nº: 1 y 2 respectivamente. Los motivos estructurales previstos importante incluyen, por ejemplo, sitios de AMPc PK en 21-24, 53-56 y 95-98; sitios de fosforilación de Ca en 15-17,16-18 y 45-47; sitios de miristoílo en 12-16, 115-119 y 118-122; un sitio de N-glicosilo en 104-107; sitios de fosforilación en 21, 23, 43, 53, 56, 95, 98 y 131; sitios de fosforilación de PKC en 41-43 y 119-121; y un sitio de tirosina quinasa en 95-102. La secuencia de ácido nucleico y la correspondiente secuencia de aminoácidos que codifican la IL-174 de ratón se presentan como SEC ID Nº: 3 y 4 respectivamente. Los motivos previstos importantes incluyen, por ejemplo, sitios de AMPc PK en 29-32 y 61-64; sitios de fosforilación de Ca en 18-20, 53-55 y 67-69; sitio de miristoílo en 123-127; un sitio de N-glicosilación en 112-114; y sitios de fosforilación en 29, 31, 51, 53, 61, 64, 139 y 141; y sitios de fosforilación de PKC en 2-4, 49-51 y 127-129.
PCT/US00/00006. La secuencia de ácido nucleico y la correspondiente secuencia de aminoácidos que codifican la IL-174 humana se presentan como SEC ID Nº: 1 y 2 respectivamente. Los motivos estructurales previstos importante incluyen, por ejemplo, sitios de AMPc PK en 21-24, 53-56 y 95-98; sitios de fosforilación de Ca en 15-17,16-18 y 45-47; sitios de miristoílo en 12-16, 115-119 y 118-122; un sitio de N-glicosilo en 104-107; sitios de fosforilación en 21, 23, 43, 53, 56, 95, 98 y 131; sitios de fosforilación de PKC en 41-43 y 119-121; y un sitio de tirosina quinasa en 95-102. La secuencia de ácido nucleico y la correspondiente secuencia de aminoácidos que codifican la IL-174 de ratón se presentan como SEC ID Nº: 3 y 4 respectivamente. Los motivos previstos importantes incluyen, por ejemplo, sitios de AMPc PK en 29-32 y 61-64; sitios de fosforilación de Ca en 18-20, 53-55 y 67-69; sitio de miristoílo en 123-127; un sitio de N-glicosilación en 112-114; y sitios de fosforilación en 29, 31, 51, 53, 61, 64, 139 y 141; y sitios de fosforilación de PKC en 2-4, 49-51 y 127-129.
Previamente se han descrito citoquinas
IL-174 de mamífero en el documento PCT/US00/00006.
Pueden producirse diversos agonistas y antagonistas de los ligandos
naturales.
Los agonistas de IL-174
presentaran todas o algunas de las funciones de señalización de las
citoquinas. Pueden evaluarse diversas secuencias de
IL-174 de mamífero para determinar los restos que se
conservan entre especies, lo que sugiere qué restos pueden
cambiarse sin efectos drásticos sobre la actividad biológica. Como
alternativa, las sustituciones conservativas probablemente
retendrán la actividad biológica, conduciendo de esta manera a
formas variantes de la citoquina que conservarán la actividad
agonista. Los métodos convencionales para seleccionar polipéptidos
de IL-174 mutantes o variantes determinarán las
secuencias que serán agonistas terapéuticos útiles.
Además, pueden aplicarse ciertos métodos de
expresión de ácidos nucleicos. Diversos promotores pueden unirse de
forma funcional al gen, permitiendo de esta manera una expresión
regulada. Como alternativa, puede ensayarse la actividad
antagonista. Pueden desarrollarse ensayos para determinar la
capacidad de antagonizar la actividad de las citoquinas usando
ensayos como los descritos más adelante. Pueden crearse diversos
homólogos de ligandos que retengan la capacidad de unión al
receptor, pero carezcan de capacidad de señalización. También puede
investigarse en moléculas pequeñas la capacidad de antagonizar la
función de IL-174. Véase, en general, Gilman, et
al. (eds. 1990) Goodman y Gilman's: The Pharmacological Bases of
Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press; Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17th ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Penn.
La presente invención proporciona el uso de un
anticuerpo o una composición de unión que se une específicamente a
IL-174, preferiblemente de mamífero, por ejemplo, de
primate, de ser humano, de gato, de perro, de rata o de ratón, y
neutraliza la capacidad de la citoquina de mediar su señal. Dicho
anticuerpo o composición de unión se usa en la fabricación de un
medicamento para tratar a un paciente que tiene un trastorno
alérgico o inflamatorio o para uso en una composición que también
comprende un medicamento para la alergia, un medicamento para el
asma, un medicamento para la dermatitis, un medicamento para la
fibrosis o un medicamento para la gastritis eosinofílica. Pueden
inducirse anticuerpos contra diversas proteínas
IL-174, incluyendo variantes individuales,
polimórficas, alélicas, de cepa o de especie, y fragmentos de las
mismas, tanto en su forma natural (longitud completa) como en su
forma recombinante. Además, pueden inducirse anticuerpos contra
polipéptidos de IL-174 tanto en su forma nativa (o
activa) como en su forma inactiva, por ejemplo, desnaturalizada, que
pueden neutralizar la capacidad del ligando de mediar su señal. Los
anticuerpos pueden bloquear la interacción del ligando con su
receptor.
Pueden seleccionarse varios inmunógenos para
producir anticuerpos específicamente reactivos o selectivos para la
unión con proteínas IL-174. La proteína recombinante
es un inmunógeno preferido para la producción de anticuerpos
monoclonales o policlonales. También puede usarse una proteína
natural de procedencia apropiada, por ejemplo, de primate, roedor,
etc., en forma pura o impura. También pueden usarse péptidos
sintéticos obtenidos usando las secuencias de la proteína
IL-174 descritas en el presente documento, como
inmunógenos para la producción de anticuerpos contra proteínas
IL-174. La proteína recombinante puede expresarse y
purificarse en células eucariotas o procariotas como se describe,
por ejemplo, en Coligan, et al. (eds. 1995 y suplementos
periódicos). Current Protocols in Protein Science John Wiley &
Sons, New York, NY; y Ausubel et al (eds. 1987, y suplementos
periódicos) Current Protocols in Molecular Biology, Greene/Willey,
New York, NY. Cuando sea apropiado puede usarse un material plegado
de forma natural o desnaturalizado para la producción de
anticuerpos. Pueden generarse anticuerpos monoclonales o
policlonales, por ejemplo, para el uso posterior en inmunoensayos
para medir la proteína o para métodos de inmunopurificación.
Los métodos para producir anticuerpos
policlonales son bien conocidos para los especialistas en la
técnica. Típicamente, un inmunógeno, preferiblemente una proteína
purificada, se mezcla con un adyuvante y se inmunizan animales con
la mezcla. La respuesta inmune del animal a la preparación de
inmunógeno se controla tomando muestras de ensayo y determinando el
título de reactividad contra la proteína o péptido de
IL-174 de interés. Por ejemplo, cuando se obtienen
títulos apropiadamente elevados de anticuerpo contra el inmunógeno,
normalmente después de inmunizaciones repetidas, se recoge sangre
del animal y se preparan antisueros. Si se desea puede realizarse
una fraccionación adicional del antisuero para enriquecerlo en
anticuerpos reactivos con la proteína. Véase, por ejemplo, Harlow
and Lane Antibodies, A Laboratory Manual CSH Press, NY; o Coligan
(ed.) Current Protocols in Immunology. La inmunización también
puede realizarse por medio de otros métodos, por ejemplo,
inmunización con vectores de ADN. Véase, por ejemplo, Wang, et
al. (1997) Virology 228: 278-284.
Pueden obtenerse anticuerpos monoclonales por
diversas técnicas con las que estarán familiarizados los
especialistas en la técnica. Típicamente, después de las
inmunizaciones se inmortalizan células de bazo del animal,
comúnmente por fusión con una célula de mieloma. Véase, Kohler y
Milstein (1976) Eur. J. Immunol. 6: 511-519. Otros
métodos alternativos de inmortalización incluyen transformación con
virus de Epstein Barr, oncogenes o retrovirus, u otros métodos
conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Doyle, et al.
(eds. 1994 y suplementos periódicos) Cell and Tissue Culture:
Laboratory Procedures, Wiley, NY, NY. En colonias procedentes de
células inmortalizadas individuales se investiga la producción de
anticuerpos de la especificidad y afinidad deseada por el antígeno,
y el rendimiento de los anticuerpos monoclonales producidos por
dichas células puede aumentarse por diversas técnicas, incluyendo
inyección en la cavidad peritoneal de un hospedador vertebrado. Como
alternativa, se pueden aislar secuencias de ADN que codifican un
anticuerpo monoclonal o un fragmento de unión del mismo por medio
de la exploración de una biblioteca de ADN procedente de células B
humanas de acuerdo, por ejemplo, con el protocolo general indicado
por Huse, et al. (1989) Science 246:
1275-1281.
Pueden producirse anticuerpos o composiciones de
unión, incluyendo fragmentos de unión y versiones monocatenarias,
contra fragmentos predeterminados de polipéptidos de
IL-174 por medio de la inmunización de animales con
conjugados de los fragmentos con proteínas de soporte como se ha
descrito anteriormente. Los anticuerpos monoclonales se preparan a
partir de células que secretan el anticuerpo deseado. Estos
anticuerpos pueden explorarse con respecto a la unión a la proteína
IL-174 normal o defectuosa. Estos anticuerpos
monoclonales normalmente se unirán con una K_{D} de
aproximadamente 1 mM, más habitualmente de al menos aproximadamente
300 \muM, típicamente de al menos aproximadamente 10 \muM, más
típicamente de al menos aproximadamente 30 \muM, preferiblemente
de al menos aproximadamente 10 \muM y más preferiblemente de al
menos aproximadamente 3 \muM o mejor.
En algunos casos, es deseable preparar
anticuerpos monoclonales (mAb) a partir de diversos hospedadores
mamíferos, tales como ratones, roedores, primates, seres humanos,
etc. Puede encontrarse una descripción de técnicas para preparar
estos anticuerpos monoclonales, por ejemplo, en Stites, et
al. (eds.) Basic and Clinical Immunology (4th ed.) Lange
Medical Publications, Los Altos, CA y referencias citadas en este
texto; Harlow y Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual CSH
Press; Goding (1986) Monoclonal Antibodies: Principles and Practice
(2d ed.) Academic Press, New York, NY; y particularmente en Kohler
y Milstein (1975) Nature 256: 495-497, que describe
un método para generar anticuerpos monoclonales. En resumen, este
método implica inyectar un inmunógeno en un animal. El animal
después se sacrifica y se recogen células de su bazo, que después se
fusionan con células de mieloma. El resultado es una célula híbrida
o "hibridoma" que se puede reproducir in vitro. Después
se explora la población de hibridomas para aislar los clones
individuales, secretando cada uno de ellos una sola especie de
anticuerpo contra el inmunógeno. De esta manera, la especie de
anticuerpo individual obtenida es el producto de células B
individuales clonadas e inmortalizadas procedentes del animal inmune
generadas en respuesta a un sitio específico reconocido en la
sustancia inmunogénica.
Otras técnicas adecuadas implican la selección
de bibliotecas de anticuerpos en fagos o vectores similares. Véase,
por ejemplo, Huse, et al. (1989) "Generation of a Large
Combinatorial Library of the Immunoglobulin Repertoire in Phage
Lambda", Science 246: 1275-1281; y Ward, et
al. (1989) Nature 341: 544-546. Los polipéptidos
y anticuerpos aplicados en las composiciones y usos de la presente
invención pueden usarse con o sin modificación, incluyendo
anticuerpos quiméricos o humanizados. Con frecuencia, los
polipéptidos y anticuerpos se marcarán por medio de unión,
covalente o no covalente, de una sustancia que proporciona una señal
detectable. Se conocen una amplia diversidad de marcadores y
técnicas de conjugación y se presentan extensivamente tanto en la
bibliografía científica como en la bibliografía de patentes. Los
marcadores adecuados incluyen radionúclidos, enzimas, sustratos,
cofactores, inhibidores, restos fluorescentes, restos
quimioluminiscentes, partículas magnéticas y similares. Las
patentes que enseñan el uso de estos marcadores incluyen las
Patentes de Estados Unidos Nº 3.817.837, 3.850.752, 3.939.350,
3.996.345, 4.277.437, 4.275.149 y 4.366.241. También pueden
producirse inmunoglobulinas recombinantes, véase, Cabilly, Patente
de Estados Unidos Nº 4.816.567, y Queen, et al. (1989) Proc.
Nat'l Acad. Sci. USA. 86: 10029-10033; u obtenerse
en ratones transgénicos, véase Méndez, et al. (1997) Nature
Genetics 15: 146-156; Abgenix and Medarex
technologies.
Los compuestos de unión de anticuerpos,
incluyendo fragmentos de unión, aplicados en los usos o
composiciones de esta invención pueden tener un valor significativo
de diagnóstico o terapéutico. Pueden ser útiles como compuestos de
unión no neutralizadores y pueden acoplarse a toxinas o
radionúclidos de forma que cuando el compuesto de unión se una al
antígeno, se destruya la célula que lo expresa, por ejemplo, en su
superficie. Además, estos compuestos de unión pueden conjugarse con
fármacos u otros agentes terapéuticos, directa o indirectamente,
por medio de un enlazador, y pueden efectuar la dirección del
fármaco.
Los anticuerpos son simplemente una forma de
composiciones de unión específica. Otras composiciones de unión,
que a menudo tienen usos similares, incluyen moléculas que se unen
con especificidad a IL-174, por ejemplo, de una
manera de proteína-compañero de unión, una
interacción de anticuerpo-antígeno, o en una
interacción proteína-proteína fisiológicamente
relevante natural, de forma covalente o no covalente, por ejemplo,
proteínas que se asocian específicamente con la proteína
IL-174. La molécula puede ser un polímero o un
reactivo químico. Un análogo funcional puede ser una proteína con
modificaciones estructurales, o puede ser una molécula no
relacionada estructuralmente, por ejemplo, que tiene una forma
molecular que interacciona con los determinantes de unión
apropiados.
Puede realizarse una selección de fármacos
usando anticuerpos o IL-174 o fragmentos de la misma
para identificar compuestos que tengan afinidad de unión por
IL-174, o puedan bloquear o simular la interacción
natural con el ligando. Después pueden utilizarse ensayos
biológicos para determinar si el compuesto tiene una actividad
bloqueante intrínseca y, por lo tanto, es un antagonista. De forma
similar, un compuesto que tiene actividad estimuladora intrínseca
puede emitir señales a las células a través de la ruta de
IL-174 y de esta forma es un agonista, ya que
simula la actividad de un ligando. Pueden desarrollarse antagonistas
de muteína que mantengan la unión al receptor pero carezcan de
señalización.
Los estudios estructurales de los ligandos
conducirán al diseño de nuevas variantes, particularmente análogos
que presentan propiedades agonistas o antagonistas en el receptor.
Esto puede combinarse con métodos de selección descritos
previamente para aislar muteínas que presentan los espectros de
actividades deseados.
Como se proporcionan moléculas de unión
específicas a receptores, también se incluyen moléculas pequeñas
identificadas por procedimientos de selección. En particular, es
bien conocido en la técnica cómo seleccionar moléculas pequeñas que
interfieren, por ejemplo, con la unión de un ligando al receptor, a
menudo por medio de la unión específica al receptor y el bloqueo de
la unión por un ligando natural. Véase, por ejemplo, meetings on
High Throughput Screening, International Business Communications,
Southborough, MA 01772-1749. Estas moléculas pueden
competir con ligandos naturales y unirse selectivamente a la
IL-174.
Los inmunoensayos descritos en el presente
documento son valiosos para diagnosticar una enfermedad o trastorno
asociado con un desequilibrio o patología de IL-174.
La medición cualitativa o cuantitativa de una proteína particular
puede realizarse por una diversidad de métodos de inmunoensayo. Como
revisión de procedimientos inmunológicos y de inmunoensayo en
general, véase Stites and Terr (eds.) (1991) Basic and Clinical
Immunology (7ª ed.). Además, los inmunoensayos de la presente
invención pueden realizarse en muchas configuraciones que se
revisan extensivamente en Maggio (ed. 1980), Enzyme Immunoassay CRC
Press, Boca Raton, Florida; Tijan (1985) "Practice and Theory of
Enzyme Immunoassay", Laboratory Techniques in Biochemistry and
Molecular Biology, Elsevier Science Publishers B.V. Amsterdam; y
Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual, supra. Véase
también Chan (ed. 1987) Immunoassay: A Practical Guide Academic
Press, Orlando, FL; Price y Newman (eds. 1991) Principles and
Practice of Immunoassays Stockton Press, NY; y Ngo (ed. 1988)
Non-isotopic Immunoassays Plenum Press, NY.
Los inmunoensayos para la medición de proteínas
o péptidos de IL-174 pueden realizarse por una
diversidad de métodos conocidos para los especialistas en la
técnica. En resumen, los inmunoensayos para medir la proteína
pueden ser ensayos de unión competitivos o no competitivos. En los
ensayos de unión competitivos, la muestra a analizar compite con un
analito marcado por sitios de unión específicos en un agente de
captura unido a una superficie sólida. Preferiblemente, el agente
de captura es un anticuerpo reactivo específicamente con proteínas
IL-174 producidas como se ha descrito anteriormente.
La concentración de analito marcado unido al agente de captura es
inversamente proporcional a la cantidad de analito libre presente en
la muestra.
En un inmunoensayo de unión competitiva, la
proteína IL-174 presente en la muestra compite con
la proteína marcada por la unión a un agente de unión específico,
por ejemplo, un anticuerpo específicamente reactivo con la proteína
IL-174. El agente de unión puede unirse a una
superficie sólida para efectuar la separación de la proteína
marcada unida de la proteína marcada no unida. Como alternativa, el
ensayo de unión competitiva puede realizarse en fase líquida y
pueden usarse una diversidad de técnicas conocidas en este campo
para separar la proteína marcada unida de la proteína marcada no
unida. Después de la separación, se determina la cantidad de
proteína marcada unida. La cantidad de proteína presente en la
muestra es inversamente proporcional a la cantidad de unión de
proteína marcada.
Como alternativa, puede realizarse un
inmunoensayo homogéneo en el que no se necesite una etapa de
separación. En estos inmunoensayos, el marcador en la proteína se
altera por la unión de la proteína a su agente de unión específico.
Esta alteración en la proteína marcada produce una reducción o
aumento en la señal emitida por el marcador, de forma que la
medición del marcador al final del inmunoensayo permite la detección
o cuantificación de la proteína.
Las proteínas IL-174 también
pueden determinarse por una diversidad de métodos de inmunoensayo no
competitivos. Por ejemplo, puede usarse un inmunoensayo de tipo
sándwich de fase sólida de dos sitios. En este tipo de ensayo, un
agente de unión para la proteína, por ejemplo un anticuerpo, se une
a un soporte sólido. Un segundo agente de unión a la proteína, que
también puede ser un anticuerpo y que se une a la proteína en un
sitio diferente, se marca. Después de que haya tenido lugar la
unión en los dos sitios en la proteína, se retira el agente de
unión marcado no unido y se mide la cantidad de agente de unión
marcado unido a la fase sólida. La cantidad de agente de unión
marcado unido es directamente proporcional a la cantidad de proteína
en la muestra.
Puede usarse un análisis de transferencia de
Western para determinar la presencia de proteínas
IL-174 en una muestra. Se realiza electroforesis,
por ejemplo, en una muestra de tejido que se sospecha que contiene
la proteína. Después de la electroforesis para separar las
proteínas y de transferir las proteínas a un soporte sólido
adecuado, por ejemplo un filtro de nitrocelulosa, el soporte sólido
se incuba con un anticuerpo reactivo con la proteína. Este
anticuerpo puede marcarse o, como alternativa, puede detectarse por
incubación posterior con un segundo anticuerpo marcado que se une
al anticuerpo primario.
Los formatos de inmunoensayo descritos
anteriormente pueden emplear componentes de ensayo marcados. El
marcador puede acoplarse directa o indirectamente al componente
deseado del ensayo de acuerdo con métodos bien conocidos en la
técnica. Puede usarse una amplia diversidad de marcadores y métodos.
Tradicionalmente se usa un marcador radiactivo que incorpora
^{3}H, ^{125}I, ^{35}S, ^{14}C o ^{32}P. Los marcadores no
radiactivos incluyen ligandos que se unen a anticuerpos marcados,
fluoróforos, agentes quimioluminiscentes, enzimas y anticuerpos que
pueden servir como miembros de pares de unión específicos para un
ligando marcado. La elección del marcador depende de la
sensibilidad requerida, de la facilidad de conjugación con el
compuesto, de los requisitos de estabilidad y de la instrumentación
disponible. Como revisión de diversos sistemas de marcaje o de
producción de señales que pueden usarse véase la Patente de Estados
Unidos Nº 4.391.904.
También pueden medirse anticuerpos reactivos con
una proteína particular por una diversidad de métodos de
inmunoensayo. De esta manera, pueden usarse modificaciones de los
procedimientos anteriores para determinar las cantidades o
afinidades de diversos anticuerpos o preparaciones de anticuerpos
contra IL-174. Como revisión de procedimientos
inmunológicos y de inmunoensayo aplicables a la medición de
anticuerpos por técnicas de inmunoensayo véase Stites and Terr
(eds.) Basic and Clinical Immunology (7ª ed.) supra; Maggio
(ed.) Enzyme Immunoassay, supra; y Harlow and Lane
Antibodies, A Laboratory Manual, supra.
Las exploraciones para evaluar la unión y
actividad de los mAb y las composiciones de unión incluyen una
diversidad de métodos. La unión puede ensayarse marcando de forma
detectable el anticuerpo o la composición de unión como se ha
descrito anteriormente. Pueden usarse células que respondan a
IL-174 para ensayar el anticuerpo o la composición
de unión.
La evaluación de los anticuerpos puede
realizarse en otros animales, por ejemplo, seres humanos, usando
diversos métodos. Por ejemplo, se extraen muestras de sangre de
pacientes que padecen una enfermedad o trastorno indicado antes y
después del tratamiento, por ejemplo, con un mAb candidato.
Como se ha descrito en el presente documento la
IL-174 ahora ha demostrado efectos sobre diversas
células, pudiendo ser dichos efectos indirectos y directos. Un
cambio estadísticamente significativo en los números o efectos
sobre las células típicamente será de aproximadamente un 10%,
preferiblemente un 20%, 30%, 50%, 70%, 90% o mayor. A menudo se
desearán efectos mayores del 100%, por ejemplo, 130%, 150%, 2X, 3X,
5X, etc. Los efectos pueden ser específicos para reducir los
síntomas o signos de las afecciones indicadas.
La presente invención es útil en el tratamiento
de situaciones médicas o enfermedades asociadas con las condiciones
inmunológicas descritas. Véase, por ejemplo, Frank, et al.
(eds. 1995) Samter's Immmunologic Diseases, 5ª ed., vols.
I-II, Little, Brown and Co., Boston, MA. Los
agonistas o antagonistas descritos pueden combinarse con otros
tratamientos de las situaciones médicas descritas en este documento,
por ejemplo, otra citoquina implicada en el equilibrio Th1/Th2 (tal
como IL-1\gamma y/o IL-12 para
Th1; o IL-4 para Th2), un antibiótico, una terapia
inmunosupresora, un adyuvante inmune, un analgésico, un fármaco
antiinflamatorio, un factor de crecimiento, un vasodilatador o un
vasoconstrictor.
Las terapias combinadas preferidas incluyen
agonistas de IL-174 con diversos agentes
terapéuticos que promueven respuestas inmunes de tipo Th2 (por
ejemplo, IL-4, antagonistas de
IL-1\gamma, antagonistas de
IL-12), agentes inflamatorios tales como irritantes
tópicos, transdérmicos o sistémicos, diversos factores de
crecimiento y factores hematopoyéticos. Los antagonistas de
IL-174, por ejemplo, anticuerpos o muteínas de
ligandos, pueden combinarse con agentes terapéuticos que promueven
respuestas inmunes de tipo Th1 (por ejemplo
IL-1\gamma y/o IL-12,
antagonistas de IL-4) o antiinflamatorios (por
ejemplo, esteroides o esteroides glucocorticoides).
Se describen técnicas inmunológicas
convencionales, por ejemplo, en Hertzenberg, et al. (eds.
1996) Weir's Handbook of Experimental Immunology vols.
1-4, Blackwell Science; Coligan (1991) Current
Protocols in Immunology Wiley/Greene, NY; y Methods in Enzymology
volúmenes 70, 73, 74, 84, 92, 93, 108, 116, 121, 132, 150, 162 y
163. Esto permitirá usar los reactivos para purificar subpoblaciones
de células, etc.
Para preparar composiciones farmacéuticas o
estériles que incluyan IL-174, antagonistas o
combinaciones, el reactivo se mezcla con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable que preferiblemente es inerte. La
preparación de estas composiciones farmacéuticas se conoce en la
técnica, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences y
U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company,
Easton, PA (1984).
Los agonistas, por ejemplo, ligandos naturales,
o antagonistas, por ejemplo, anticuerpos o composiciones de unión,
normalmente se administran por vía parenteral, preferiblemente por
vía intravenosa. Como dichos antagonistas proteicos o peptídicos
pueden ser inmunogénicos, preferiblemente se administran lentamente
por medio de una administración IV convencional establecida o a
partir de un depósito subcutáneo, por ejemplo, como enseñan Tomasi,
et al., en la patente de Estados Unidos 4.732.863.
Cuando se administren por vía parenteral, los
agentes terapéuticos a menudo se formularán en una forma de
dosificación unitaria inyectable (solución, suspensión, emulsión) en
asociación con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable.
Estos vehículos típicamente son intrínsicamente no tóxicos y no
terapéuticos. Los agonistas, que típicamente serán agentes
biológicos más pequeños, típicamente se administrarán en dosis
menores que los agentes biológicos de anticuerpo. El antagonista
puede administrarse en vehículos acuosos tales como agua, solución
salina o vehículos tamponados con o sin diversos aditivos y/o
agentes diluyentes. Como alternativa, puede prepararse una
suspensión tal como una suspensión de cinc, para incluir el péptido.
Esta suspensión puede ser útil para inyección subcutánea (SQ),
intradérmica (ID) o intramuscular (IM). La proporción de la entidad
terapéutica y el aditivo puede variarse en un amplio intervalo
siempre que los dos ingredientes estén presentes en cantidades
eficaces. El agente terapéutico preferiblemente se formula en una
forma purificada sustancialmente sin agregados, otras proteínas,
endotoxinas y similares, a concentraciones de aproximadamente 5 a
30 mg/ml, preferiblemente de 10 a 20 mg/ml. Preferiblemente, los
niveles de endotoxinas son menores de 2,5 EU/ml. Véase, por
ejemplo, Avis, et al. (eds. 1993) Pharmaceutical Dosage
Forms: Parenteral Medications 2d ed., Dekker, NY; Lieberman, et
al. (eds. 1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 2d ed.,
Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds. 1990) Pharmaceutical
Dosage Forms: Disperse Systems Dekker, NY; Fodor, et al.
(1991) Science 251: 767-773; Coligan (ed.) Current
Protocols in Immunology; Hood, et al. Immunology
Benjamin/Cummings, Paul (ed. 1997) Fundamental Immunology 4th ed.,
Academic Press; Parce, et al. (1989) Science 246:
243-247; Owicki, et al. (1990) Proc. Nat'l
Acad. Sci. USA 87: 4007-4011; y Blundell and Johnson
(1976) Protein Crystallography, Academic Press, New York.
La selección de un régimen de administración
para un agonista o antagonista terapéutico depende de varios
factores que incluyen la velocidad de renovación en suero o en
tejidos del agente terapéutico, la inmunogenicidad del agente
terapéutico o la accesibilidad de las células diana.
Preferiblemente, un régimen de administración maximiza la cantidad
de agente terapéutico suministrado al paciente de acuerdo con un
nivel aceptable de efectos secundarios. Por consiguiente, la
cantidad de agente terapéutico administrado depende en parte de
agonista o antagonista particular y de la gravedad de la afección a
tratar. En la bibliografía se encuentran pautas en la selección de
dosis apropiadas de anticuerpos sobre usos terapéuticos, por
ejemplo, Bach et al., Capítulo 22, en Ferrone, et al.
(eds. 1985), Handbook of Monoclonal Antibodies Noges Publications,
Park Ridge, NJ, y Russell, págs. 303-357, y Smith
et al., págs. 365-389, en Haber, et
al. (eds. 1977) Antibodies in Human Diagnosis and Therapy Raven
Press, New York, NY.
La determinación de la dosis apropiada se
realiza por el médico, por ejemplo, usando parámetros o factores
conocidos en la técnica que afectan al tratamiento o se prevé que
afectan al tratamiento. Generalmente, la dosis empieza con una
cantidad algo menor que la dosis óptima y posteriormente se aumenta
en pequeños incrementos hasta que se consigue el efecto deseado u
óptimo en relación con cualquier efecto secundario negativo.
Preferiblemente, el anticuerpo o composición de unión del mismo que
se usa procede de la misma especie que el animal al que se va a
administrar el tratamiento, minimizándose de esta manera la
respuesta humoral al reactivo.
Los intervalos de dosificación semanales totales
para anticuerpos o fragmentos de los mismos, que se unen
específicamente a IL-174, varían generalmente desde
aproximadamente 1 ng, más generalmente desde aproximadamente 10 ng,
típicamente desde aproximadamente 100 ng; más típicamente desde
aproximadamente 1 \mug, más típicamente desde aproximadamente 10
\mug, preferiblemente desde aproximadamente 100 \mug, y más
preferiblemente desde aproximadamente 1 mg por kilogramo de peso
corporal. Aunque pueden ser más eficaces dosificaciones superiores,
las dosis inferiores típicamente tendrán menos efectos secundarios.
Generalmente, el intervalo será menor de 100 mg, preferiblemente
menor de aproximadamente 50 mg y más preferiblemente menor de
aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal.
Los intervalos de dosificación semanales para
antagonistas, por ejemplo, anticuerpos o fragmentos de unión,
varían desde aproximadamente 10 \mug, preferiblemente al menos
aproximadamente 50 \mug y más preferiblemente al menos
aproximadamente 100 \mug por kilogramo de peso corporal.
Generalmente, el intervalo será menor de aproximadamente 1000
\mug, preferiblemente menor de aproximadamente 500 \mug y más
preferiblemente menor de aproximadamente 100 \mug por kilogramo
de peso corporal. Las dosificaciones están en un programa que
efectúa el tratamiento deseado y pueden ser periódicas durante un
periodo corto o prolongado. En general, los intervalos serán de al
menos aproximadamente 10 \mug a aproximadamente 50 mg,
preferiblemente de aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 10
mg por kilogramo de peso corporal.
También se contemplan agonistas u otros
antagonistas de los ligandos, por ejemplo muteínas. Los intervalos
de dosificación horarios para citoquinas o muteínas varían desde al
menos aproximadamente 10 \mug, generalmente al menos
aproximadamente 50 \mug, típicamente al menos aproximadamente 100
\mug y preferiblemente al menos 500 \mug por hora.
Generalmente, la dosificación será menor de aproximadamente 100 mg,
típicamente menor de aproximadamente 30 mg, preferiblemente menor
de aproximadamente 10 mg y más preferiblemente menor de
aproximadamente 6 mg por hora. Los intervalos generales serán de al
menos aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 1000 \mug, y
preferiblemente de aproximadamente 10 \mug a aproximadamente 500
\mug por hora.
La presente invención también proporciona el uso
de anticuerpos contra IL-174 o composiciones de
unión en combinación con terapias conocidas, por ejemplo, agentes
terapéuticos que alivian los síntomas asociados con respuestas
inflamatorias excesivas tales como esteroides, particularmente
glucocorticoides. Las dosificaciones diarias para los
glucocorticoides variarán desde al menos aproximadamente 1 mg,
generalmente al menos aproximadamente 2 mg y preferiblemente al
menos aproximadamente 5 mg al día. Generalmente, la dosis será menor
de aproximadamente 100 mg, típicamente menor de aproximadamente 50
mg, preferiblemente menor de aproximadamente 20 mg y más
preferiblemente será de al menos aproximadamente 10 mg al día. En
general, los intervalos serán de al menos aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 100 mg y preferiblemente de aproximadamente 2 mg a
50 mg al día.
La frase "cantidad eficaz" se refiere a una
cantidad suficiente para efectuar una respuesta deseada o para
mejorar un síntoma o signo de la afección indicada. Los hospedadores
mamíferos típicos incluirán ratones, ratas, gatos, perros y
primates, incluyendo seres humanos. Una cantidad eficaz para un
paciente particular puede variar dependiendo de factores tales como
la afección a tratar, la salud general del paciente, el método, vía
y dosis de administración y la gravedad de los efectos secundarios.
Preferiblemente, el efecto dará como resultado un cambio en la
cuantificación de al menos aproximadamente un 10%, preferiblemente
al menos un 20%, 30%, 50%, 70% o incluso un 90% o más. Cuando se
trata de una combinación, la cantidad eficaz está en relación con
la combinación de componentes y el efecto no se limita a los
componentes individuales solos.
Una cantidad eficaz de agente terapéutico
modulará los síntomas típicamente al menos en aproximadamente un
10%; normalmente en al menos aproximadamente un 20%; preferiblemente
en al menos aproximadamente un 30%; o más preferiblemente en al
menos aproximadamente un 50%. Como alternativa, la modulación del
movimiento significará que se ve afectado el movimiento o tráfico
de diversos tipos celulares. Esto producirá, por ejemplo, cambios
estadísticamente significativos y cuantificables en el número de
células afectadas. Estos cambios pueden ser un aumento o reducción
en el número de células diana que se atraen dentro de un período de
tiempo o área diana.
La presente invención proporciona reactivos que
encontrarán utilidad en aplicaciones terapéuticas como se describe
en otras partes de este documento, por ejemplo, en la descripción
general para tratar trastornos asociados con las afecciones
indicadas. Véase, por ejemplo, Berkow (ed.) The Merck Manual of
Diagnosis and Therapy, Merck & Co., Rahway, NJ; Thorn, et
al. Harrison's Principles of Internal Medicine,
McGraw-Hill, NY; Gilman, et al. (eds. 1990)
Goodman and Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th
Ed., Pergamon Press; Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed.
(1990), Mack Publishing Co., Easton, Penn; Langer (1990) Science
249: 1527-1533; y Merck Index, Merck & Co.,
Rahway, New Jersey.
Pueden usarse anticuerpos contra proteínas
IL-174 para la identificación o clasificación de
poblaciones celulares que expresan la proteína
IL-174. Los métodos para clasificar estas
poblaciones son bien conocidos en la técnica, véase, por ejemplo,
Melamed et al. (1990) Flow Cytometry and Sorting
Wiley-Liss, Inc., New York, NY; Shapiro (1988)
Practical Flow Cytometry Liss, New York, NY; y Robinson, et
al. (1993) Handbook of Flow Cytometry Methods
Wiley-Liss, New York, NY. También pueden purificarse
poblaciones de células que expresan el receptor de
IL-174 usando perlas magnéticas como se describe,
por ejemplo, en Bieva, et al. (1989) Exp. Hematol. 17:
914-920; Hemebtub, et al. (1990) Bioconj.
Chem. 1: 411-418; Vaccaro (1990) Am. Biotechnol.
Lab. 3: 30.
Además, pueden usarse ácidos nucleicos
antisentido. Por ejemplo, las construcciones antisentido específicas
para ácidos nucleicos que codifican, por ejemplo, el ligando,
pueden funcionar de una manera similar a antagonistas de ligando, y
las construcciones antisentido específicas para las que codifican el
receptor pueden funcionar como antagonistas de receptor. Véase, por
ejemplo, Stepkowski, et al. (1998) Transplantation 66:
699-707, e ISIS Pharmaceuticals technology. De esta
manera, es posible bloquear la señalización por medio de estas
rutas con ácidos nucleicos antisentido.
Usando los métodos de ensayo descritos
anteriormente, los anticuerpos o composiciones de unión son útiles
para diagnosticar patologías que producen los trastornos indicados.
Los anticuerpos inducidos contra una proteína
IL-174 también serán útiles para inducir anticuerpos
anti-idiotípicos. Éstos serán útiles para detectar o
diagnosticar diversas afecciones inmunológicas relacionadas con la
expresión de los antígenos respectivos. También pueden adquirirse
combinaciones de estas señales.
La invención se entenderá mejor haciendo
referencia a los siguientes ejemplos que no pretenden limitar la
invención a las realizaciones específicas.
La citoquina IL-174, de ratón y
de ser humano, se ha descrito anteriormente en el documento
PCT/US00/00006.
Algunos de los métodos convencionales se
describen o mencionan, por ejemplo, en Maniatis, et al.
(1982); Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor
Laboratory, Cold Spring Harbor Press; Sambrook, et al. (1989)
Molecular: A Laboratory Manual, (2d ed.), vols.
1-3, CSH Press, NY; Ausubel, et al., Biology,
Greene Publishing Associates, Brooklyn, NY; o Ausubel, et
al. (1987 y suplementos) Current Protocols in Molecular Biology,
Greene/Wiley, New York; Innis, et al. (eds.) (1990) PCR
Protocols: A Guide to methods and Applications Academic Press, N.Y.
Los métodos para la purificación de proteínas incluyen métodos tales
como precipitación con sulfato amónico, cromatografía en columna,
electroforesis, centrifugación, cristalización y otros. Véase, por
ejemplo, Ausubel, et al. (1987 y suplementos periódicos);
Deutscher (1990) "Guide to Protein Purification" en Methods in
Enzymology, vol. 182, y otros volúmenes de esta serie; bibliografía
del fabricante sobre el uso de productos de purificación de
proteínas, por ejemplo, Pharmacia, Piscataway, N.J., o
Bio-Rad, Richmond, CA; y Coligan, et al.
(eds.) (1995 y suplementos periódicos) Current Protocols in Protein
Science, John Wiley & Sons, New York, NY. La combinación con
técnicas recombinantes permite la fusión con segmentos apropiados,
por ejemplo, con una secuencia FLAG o un equivalente con el cual
puede fusionarse a través de una secuencia que puede eliminarse por
medio de una proteasa. Véase, por ejemplo, Hochuli (1989) Chemische
Industrie 12: 69-70; Hochuli (1990) "Purification
of Recombinant Proteins with Metal Chelate Absorbent" en Setlow
(ed.) Genetic Engineering, Principle and Methods 12:
87-98, Plenum Press, N.Y.; y Crowe, et al.
(1992) QIAexpress: The Hight Level Expresión & Protein
Purification System QIAGEN, Inc., Chatsworth, CA.
Se describen técnicas inmunológicas
convencionales, por ejemplo, en Hertzenberg, et al. (eds.
1996) Weir's Handbook of Experimental Immunology vols.
1-4, Blackwell Science; Coligan (1991) Current
Protocols in Immunology Wiley/Greene, NY; y Methods in Enzymology
vols. 70, 73, 74, 84, 92, 93, 108, 116, 121, 132, 150, 162 y
163.
Se describen análisis FACS en Melamed, et
al. (1990) Flow Cytometry and Sorting
Wiley-Liss, Inc., New York, NY; Shapiro (1988)
Practical Flow Cytometry Liss, New York, NY; y Robinson, et
al. (1993) Handbook of Flow Cytometry Methods
Wiley-Liss, New York, NY.
Se inmunizan mamíferos apropiados con cantidades
apropiadas de células transfectadas con el gen de
IL-174, por ejemplo, por vía intraperitoneal cada 2
semanas durante un total de 8 semanas. Típicamente se usan roedores,
aunque podrían adaptarse otras especies para la producción de
anticuerpos selectivos y específicos. La inmunización final se
administra por vía intravenosa (IV), a través de la vena de la
cola.
Pueden recogerse anticuerpos policlonales
genéricos. Como alternativa, pueden producirse anticuerpos
monoclonales. Por ejemplo, cuatro días después de la inyección IV,
se retira el bazo y se fusiona a células SP2/0 y NS1. Se
seleccionan hibridomas resistentes a HAT, por ejemplo, usando un
protocolo diseñado por Stem Cell Technologies (Vancouver, BC).
Después de 10 días de selección con HAT, los focos resistentes se
transfieren a placas de 96 pocillos y se expanden durante 3 días.
En los sobrenadantes que contienen anticuerpos se analiza, por
ejemplo, mediante FACS, la unión a transfectantes
NIH3T3/IL-174 de superficie. Típicamente se producen
muchos mAb contra IL-174 diferentes. Esos
anticuerpos pueden aislarse y modificarse, por ejemplo, por marcaje
u otros medios como es convencional en la técnica. Véase, por
ejemplo, Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual CSH
Press; Goding (1986) Monoclonal Antibodies: Principles and Practice
(2d ed.) Academic Press, New York, NY. En la técnica se conocen
métodos para conjugar reactivos magnéticos, entidades tóxicas o
marcadores, y para unir los anticuerpos a sustratos sólidos, a
filtros estériles, etc.
Se dispone de diversos antagonistas de
IL-174. Por ejemplo, los anticuerpos contra la
propia citoquina pueden bloquear la unión del ligando a su
receptor, sirviendo de esta manera como un antagonista directo del
receptor. Otros antagonistas pueden funcionar bloqueando la unión
del ligando al receptor, por ejemplo, por medio de la unión al
ligando de tal forma que impiden la posibilidad de unión al
receptor. Otros antagonistas, por ejemplo, antagonistas de muteína,
pueden unirse al receptor sin señalización, bloqueando de esta
manera la unión de un agonista verdadero. Muchos de éstos pueden
servir para bloquear la señal transmitida a las células diana,
específicamente células que responden a IL-174.
La información sobre la criticalidad de restos
particulares se determina usando procedimientos y análisis
convencionales. El análisis de mutagénesis convencional se realiza,
por ejemplo, generando muchas variantes diferentes en posiciones
determinadas, por ejemplo, en las posiciones identificadas
anteriormente, y evaluando las actividades biológicas de las
variantes. Esto puede realizarse hasta el punto de determinar
posiciones que modifican la actividad, o para centrarse en
posiciones específicas para determinar los restos que pueden
sustituirse para retener, bloquear o modular la actividad
biológica.
Como alternativa, el análisis de variantes
naturales pueden indicar las posiciones que toleran mutaciones
naturales. Esto puede conseguirse por el análisis poblacional de la
variación entre individuos, o a través de cepas o especies. Las
muestras de individuos seleccionados se analizan, por ejemplo, por
análisis de PCR y secuenciación. Esto permite la evaluación de los
polimorfismos de la población.
Se prepararon construcciones de adenovirus. Se
infectaron ratones con
adenovirus-IL-74 por la vía
intranasal o la vía intravenosa. Véase, por ejemplo, Hitt, et
al. (1997) Adv. Pharmacol. 40: 137-195. Las
dosis de adenovirus-IL-74
administradas variaban de 5x10^{9} a 5x10^{10} partículas. Los
ratones se evaluaron 7, 14, 21 y 35 días después de la infección
usando métodos histológicos, inmunológicos y hematológicos
convencionales.
Los tejidos de los ratones se fijaron en
formalina, se procesaron rutinariamente, se seccionaron y se tiñeron
con hematoxilina y eosina para realizar un examen microscópico. Los
órganos examinados incluían el pulmón, corazón, hígado, riñón,
bazo, médula ósea y tracto gastrointestinal. Véase, por ejemplo,
Kerr (1999) Atlas of Functional Histology; Sternberg (ed. 1998)
Histology for Pathologists; y Stevens and Lowe (1996) Human
Histology.
Se enumeraron progenitores hematopoyéticos en
los bazos de ratones en ensayos de formación de colonias rutinarios.
Las células de bazo se liberaron de eritrocitos por medio de lisis
hipotónica. Las células de bazo se incubaron con anticuerpos
monoclonales de rata no modificados específicos para CD2 (RM2.2;
véase Yagata, et al. (1989) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA. 86:
645-649), CD8 (53.6.7; véase Ledbetter, et
al. Immunol. Rev. 47: 63-90), B220
(RA3-6B2; véase Coffman, et al. (1981) Nature
289: 681-683), Mac1 (M1/70; véase Springer, et
al. (1979) Eur. J. Immunol. 9: 301-306), GR1
(RB6-8C5, véase Julia, et al. (1988) Eur. J.
Immunol. 19: 1819-1826), y eritrocitos
(Ter-119; véase Spangrude, et al. (1990) Exp.
Hemat. 18: 920-926). Las células positivas para el
linaje se retiraron por selección negativa usando perlas BioMagR
recubiertas con anticuerpo de cabra anti-rata
(PerSeptive Biosystems, Framingham, MA) en dos vueltas de
tratamiento sucesivas. Las células de bazo negativas para el linaje
restantes después se sembraron en placas de cultivo de 35 mm que
contenían 1 ml de medio de Iscove modificado (JRH, Kansas City,
KS), suero bovino fetal (FCS) al 20% (JRH),
2-mercaptoetanol 50 mM y metilcelulosa al 0,8%
(p/vol). Todos los cultivos se suplementaron con concentraciones
saturantes de diversos factores de crecimiento. Los cultivos se
incubaron a 37ºC en una atmósfera humidificada tratada con CO2 al
5%. Después de 10 días de incubación, las colonias se analizaron con
respecto al número y al tamaño. Las morfologías celulares se
determinaron después de aplicar las colonias en portaobjetos de
vidrio y de teñir con Giemsa de Wright para el examen microscópico.
Véase Metcalf (1984) The Hemopoietic Colony Stimulating Factors,
Elsevier, Amsterdam.
Se recogió sangre de ratones en diluyente
tamponado isotónico (Biochem ImmunoSystems, Allentown, PA) y se
determinaron la hemoglobina, el hematocrito, los glóbulos blancos,
los glóbulos rojos y la cantidad de plaquetas por medio de un
contador de células automático (Serono 9010,
Serono-Baker Diagnostics, Inc., Allentown, PA). Se
tiñeron frotis de sangre con Giemsa de Wright y se realizaron
recuentos diferenciales con la ayuda de un microscopio. Véase, por
ejemplo, Dainiak (1990) The Biology of Hematopoiesis,
Wiley-Liss Inc., New York; Testa y Molineux (1993)
Haemopoiesis, Oxford University Press, New York.
Se diluyeron en serie sueros de ratones en
tampón isotónico en pocillos de microtitulación recubiertos con
anticuerpos con especificidad de clase de cadena pesada de rata
anti-ratón (anti-\alpha,
-\gamma1, -\gamma2a y -\varepsilon). Se añadió un anticuerpo
secundario biotinilado (específico para clases de cadena pesada) y
después se hizo reaccionar con estreptavidina-HRP
(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., West Grove, PA). El
producto coloreado producido por este sistema de sustrato de TMB
peroxidasa (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD)
se detecta bajo una lámpara UV de longitud de onda larga (450
nanómetros). Véase, por ejemplo, Coligan, et al. (eds. 1991
y suplementos) Current Protocols in Immunology, Greene/Wiley.
Se recogió fluido de lavado broncoalveolar (BAL)
de ratones sacrificados insertando una aguja en la tráquea y
administrando 1 ml de medio de DMEM. Se examinaron 200 \mul de la
muestra recuperada para determinar la composición celular por
citocentrifugación seguido de tinción con
Wright-Giemsa. Los recuentos diferenciales se
realizaron con la ayuda de un microscopio.
Se escindieron tejidos de muestras de ratones
después del tratamiento y se congelaron inmediatamente en nitrógeno
líquido. El ARN total se extrajo usando RNAstat60 (Molecular
Research Center) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y
se almacenó a -80ºC en medio sin nucleasa. Para la síntesis de ADNc,
el ARN se incubó con 10 unidades de DNasa I (Boehringer Mannheim)
en presencia de RNasin (Promega) durante 30 minutos a 37ºC. Las
muestras después se inactivaron con calor a 95ºC durante 10 minutos,
se enfriaron y se transcribieron de forma inversa con transcriptasa
inversa Superscript II (Gibco/BRL) con hexámeros aleatorios de
acuerdo con el protocolo del fabricante. Los cebadores se
obtuvieron de Perkin Elmer o se generaron con el software Primer
Express (Perkin Elmer) y se sintetizaron en la instalación central
de cebadores de DNAX. Siempre que fue posible, los pares de
cebadores se diseñaron para incluir límites de intrón/exón. Las
muestras después se sometieron a 40 ciclos de amplificación de 95ºC
durante 15 segundos seguido de 60ºC durante 1 minuto usando un
sistema de detección de secuencias ABI GeneAmp 5700 y tampón verde
SYBR de acuerdo con el fabricante (Perkin Elmer). Se realizó la
amplificación por PCR del gen de expresión invariable (housekeeping)
ubiquitina para cada muestra para controlar la carga de muestra y
permitir la normalización entre muestras de acuerdo con las
instrucciones del fabricante (Perkin Elmer). Se incluyeron tanto
controles con agua como controles con ADN genómico para asegurar la
especificidad. Cada punto de datos se examinó con respecto a la
integridad por análisis del gráfico de amplificación y las curvas
de disociación.
La SEC ID Nº: 1 proporciona una secuencia
polinucleotídica de IL-174 de primate.
La SEC ID Nº: 2 proporciona una secuencia
polipeptídica de IL-174 de primate.
La SEC ID Nº: 3 proporciona una secuencia
polinucleotídica de IL-174 murina.
La SEC ID Nº: 4 proporciona una secuencia
polipeptídica de IL-174 murina.
<100> Schering Corporation
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Usos de Citoquinas; Composiciones;
Métodos
\vskip0.400000\baselineskip
<130> DX01088K PCT
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/198.488
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2000-04-18
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.0
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 504
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> primate
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CDS
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (19)..(501)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> mat_peptide
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (67)..(501)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 161
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> primate
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
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<212> ADN
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<213> roedor
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<213> roedor
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<400> 4
Claims (28)
1. Uso de un agonista de IL-174
en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que
tiene un trastorno autoinmune.
2. El uso de la reivindicación 1, donde el
trastorno autoinmune se selecciona entre el grupo consistente
en:
- (a)
- esclerosis múltiple;
- (b)
- lupus eritematoso sistémico;
- (c)
- artritis reumatoide;
- (d)
- diabetes; y
- (e)
- psoriasis.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El uso de la reivindicación 1, donde el
agonista de IL-174 es un polipéptido de
IL-174.
4. El uso de la reivindicación 1, donde el
agonista de IL-174 es un polipéptido de
IL-174 humano que comprende los aminoácidos desde
la Tyr en la posición 1 a la Gly en la posición 145 de la SEC ID Nº:
2.
5. El uso de la reivindicación 1, donde el
agonista de IL-174 es una variante de secuencia de
un polipéptido de IL-174 que comprende los
aminoácidos desde la Tyr en la posición 1 a la Gly en la posición
145 de la SEC ID Nº: 2.
6. Un medicamento que comprende un agonista de
IL-174 para uso en el tratamiento de un paciente que
tiene un trastorno autoinmune.
7. El medicamento de la reivindicación 6, donde
el trastorno autoinmune se selecciona entre el grupo compuesto
por:
- (a)
- esclerosis múltiple;
- (b)
- lupus eritematoso sistémico;
- (c)
- artritis reumatoide;
- (d)
- diabetes; y
- (e)
- psoriasis.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El medicamento de la reivindicación 6, donde
el agonista de IL-174 es un polipéptido de
IL-174.
9. El medicamento de la reivindicación 6, donde
el agonista de IL-174 es un polipéptido de
IL-174 humano que comprende los aminoácidos desde
la Tyr en la posición la 1 a la Gly en la posición 145 de la SEC ID
Nº: 2.
10. El medicamento de la reivindicación 6, donde
el agonista de IL-174 es una variante de secuencia
de un polipéptido de IL-174 que comprende los
aminoácidos desde la Tyr en la posición 1 a la Gly en la posición
145 de la SEC ID Nº: 2.
11. Uso de un antagonista de
IL-174 en la fabricación de un medicamento para
tratar a un paciente que tiene un trastorno alérgico o
inflamatorio.
12. El uso de la reivindicación 11, donde el
trastorno inflamatorio es dermatitis o inflamación asmática.
13. El uso de la reivindicación 11, donde el
trastorno alérgico se selecciona entre el grupo consistente en:
- (a)
- alergia pulmonar;
- (b)
- respuesta anafiláctica sistémica;
- (c)
- hipersensibilidad cutánea; y
- (d)
- una alergia alimentaria.
14. El uso de la reivindicación 11, donde el
antagonista de IL-174 es un anticuerpo monoclonal
contra IL-174.
15. El uso de la reivindicación 11, donde el
antagonista de IL-174 es un anticuerpo monoclonal
que se une específicamente a un polipéptido de
IL-174 humano o el antagonista de
IL-174 es un fragmento de unión del anticuerpo
monoclonal.
16. El uso de la reivindicación 11, donde el
antagonista de IL-174 es un anticuerpo monoclonal
que se une específicamente a un polipéptido de
IL-174 humano que comprende los aminoácidos desde la
Tyr en la posición 1 a la Gly en la posición 145 de la SEC ID Nº: 2
o el antagonista de IL-174 es un fragmento de unión
del anticuerpo monoclonal.
17. Un medicamento que comprende un antagonista
de IL-174 para uso en el tratamiento de un paciente
que tiene un trastorno alérgico o inflamatorio.
18. El medicamento de la reivindicación 17,
donde el trastorno inflamatorio es dermatitis o inflamación
asmática.
19. El medicamento de la reivindicación 17,
donde el trastorno alérgico se selecciona entre el grupo consistente
en:
- (a)
- alergia pulmonar;
- (b)
- respuesta anafiláctica sistémica;
- (c)
- hipersensibilidad cutánea; y
- (d)
- una alergia alimentaria.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El medicamento de la reivindicación 17,
donde el antagonista de IL-174 es un anticuerpo
monoclonal contra IL-174.
21. El medicamento de la reivindicación 17,
donde el antagonista de IL-174 es un anticuerpo
monoclonal que se une específicamente a un polipéptido de
IL-174 humano o el antagonista de
IL-174 es un fragmento de unión del anticuerpo
monoclonal.
22. El medicamento de la reivindicación 17,
donde el antagonista de IL-174 es un anticuerpo
monoclonal que se une específicamente a un polipéptido de
IL-174 humano que comprende los aminoácidos desde la
Tyr en la posición 1 a la Gly en la posición 145 de la SEC ID Nº: 2
o el antagonista de IL-174 es un fragmento de unión
del anticuerpo monoclonal.
23. Una composición que comprende un antagonista
de IL-174 y:
- (a)
- un medicamento para la alergia;
- (b)
- un medicamento para el asma;
- (c)
- un medicamento para la dermatitis;
- (d)
- un medicamento para la fibrosis; o
- (e)
- un medicamento para la gastritis eosinofílica.
\vskip1.000000\baselineskip
24. La composición de la reivindicación 23,
donde el antagonista de IL-174 es un anticuerpo
monoclonal contra IL-174.
25. La composición de la reivindicación 23,
donde el antagonista de IL-174 es un anticuerpo
monoclonal que se une específicamente a un polipéptido de
IL-174 humano.
26. La composición de la reivindicación 25,
donde el polipéptido de IL-174 humano comprende los
aminoácidos desde la Tyr en la posición 1 a la Gly en la posición
145 de la SEC ID Nº: 2.
27. La composición de la reivindicación 23, que
comprende un antagonista de IL-174 y un medicamento
antiinflamatorio.
28. La composición de la reivindicación 27,
donde el medicamento antiinflamatorio es un esteroide o un esteroide
glucocorticoide.
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