ES2318771T3 - 3,11b-cis-dihidrotetrabenazinas para el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis. - Google Patents
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Abstract
Una 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina de fórmula (Ib): ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su utilización en la profilaxis o el tratamiento de la psicosis.
Description
3,11b-cis-dihidrotetrabenazinas para el
tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis.
Esta invención se refiere a la utilización de
una dihidrotetrabenazina para la fabricación de un medicamento para
la profilaxis o el tratamiento de una psicosis.
El término "psicosis" es un término
psiquiátrico genérico para definir estados mentales en los que los
componentes del pensamiento racional y la percepción están
severamente deteriorados. Las personas que experimentan una
psicosis pueden sufrir alucinaciones, tener comportamientos
paranoicos o delirantes, mostrar cambios en su personalidad y un
pensamiento desorganizado. Normalmente esto viene acompañado de una
falta de percepción para comprender la naturaleza inusual o rara de
su comportamiento, dificultades en la interacción social y
deficiencias para llevar a cabo las actividades del día a día.
Esencialmente, un episodio psicótico implica la pérdida de contacto
con la realidad.
A menudo, la psicosis se considera como un
síntoma de enfermedad mental grave. Aunque no esté vinculada
exclusivamente a ningún estado psicológico o físico particular, se
asocia particularmente a la esquizofrenia, al trastorno bipolar
(depresión maníaca) y a la depresión clínica grave. Existen también
diversas circunstancias físicas que pueden provocar un estado
psicótico, incluyendo un trastorno electrolítico, infecciones del
tracto urinario en personas mayores, síndromes dolorosos, toxicidad
por drogas y síndrome de abstinencia (especialmente de alcohol,
barbitúricos y a veces benzodiazepinas), así como infecciones o
lesiones cerebrales (ahora estas psicosis se denominan comúnmente
como trastornos mentales orgánicos).
La psicosis puede ser provocada o ser
consecuencia de una lesión del cerebro y puede producirse después de
la utilización de drogas, particularmente después de una sobredosis
de droga, durante su uso crónico y durante la abstinencia.
Es sabido que el estrés psicológico crónico
provoca también estados psicóticos, aunque el mecanismo exacto por
el cual ocurre es incierto. La psicosis transitoria desencadenada
por estrés se conoce como psicosis reactiva breve.
El estado de ánimo puede influir de forma
significativa en los episodios psicóticos. Por ejemplo, las personas
que experimentan un episodio psicótico en el contexto de una
depresión pueden experimentar delirios o alucinaciones persecutorias
o sentimientos de culpa, mientras que las personas que experimentan
un episodio psicótico en el contexto de una manía pueden construir
delirios de grandeza o tener una experiencia de profundo significado
religioso.
Las alucinaciones se definen como una percepción
sensorial en ausencia de estímulo externo. Las alucinaciones
psicóticas pueden tener lugar en cualquiera de los cinco sentidos y
toman casi cualquier forma, lo que puede incluir sensaciones
sencillas (tales como luces, colores, sabores, olores) hasta
experiencias más significativas, tales como ver e interactuar con
animales y personas totalmente inventadas, oír voces y sensaciones
táctiles complejas.
Las alucinaciones auditivas, en particular la
experiencia de oír voces, son una característica común y a menudo
destacada de las psicosis. Voces alucinadas pueden hablar sobre o a
la persona y pueden involucrar a varios interlocutores con distintas
personas. Las alucinaciones auditivas tienden a ser particularmente
angustiosas cuando son despectivas, autoritarias o preocupantes.
La psicosis puede implicar un comportamiento
delirante o paranoico. Los delirios psicóticos se pueden clasificar
en los tipos primario y secundario. Los delirios primarios se
definen como aquellos que surgen repentinamente y no son
comprensibles en términos de procesos mentales normales, mientras
que los delirios secundarios se pueden entender como siendo
influenciados por los antecedentes de la persona o su situación
actual.
Los trastornos del pensamiento implican un
trastorno subyacente del pensamiento consciente y se clasifican en
gran parte según sus efectos sobre el habla y la escritura. Las
personas afectadas pueden mostrar presión del habla (hablar continua
y rápidamente), divagación o fuga de ideas (cambio de tema en medio
de la frase o inadecuadamente), bloqueo del pensamiento,
versificación o juegos de palabras.
Una característica importante y mal entendida de
la psicosis es que normalmente conlleva una falta de elementos para
comprender la naturaleza inhabitual, extraña o rara de la
experiencia o comportamiento de la persona. Aun en el caso de una
psicosis aguda, los enfermos pueden parecer completamente
inconscientes de que sus fuertes alucinaciones y de que sus
imposibles delirios son en todo caso poco realistas. Sin embargo,
esta percepción puede variar entre individuos y durante todo el
episodio psicótico. En algunos casos, en particular con las
alucinaciones auditivas y visuales, el paciente tiene una buena
percepción y eso hace que la experiencia psicótica sea aun más
espantosa, ya que el paciente se da cuenta de que no tendría que oír
voces, pero las oye.
Existen diversas posibles causas de psicosis. La
psicosis puede ser resultado de una enfermedad mental subyacente,
tal como un trastorno bipolar (también conocido como depresión
maníaca) y la esquizofrenia. La psicosis puede ser desencadenada o
exacerbada por el estrés mental grave y por la toma de altas dosis o
crónico de drogas tales como anfetaminas, LSD, PCP, cocaína o
escopolamina. El abandono brusco de drogas depresoras del SNC,
tales como alcohol y benzodiazepinas, puede desencadenar también
episodios psicóticos. Como se puede observar a partir de la gran
variedad de enfermedades y estados en los que se ha señalado la
aparición de la psicosis (incluidos por ejemplo, SIDA, lepra,
malaria e incluso paperas) no existe ninguna causa singular del
episodio psicótico.
La esquizofrenia es el nombre dado a un grupo de
trastornos psicóticos normalmente caracterizados por un abandono de
la realidad, modelos de pensamiento ilógicos, delirios y
alucinaciones y acompañados en distintos grados de otros trastornos
emocionales, del comportamiento o intelectuales. La esquizofrenia se
asocia a un desequilibrio de la dopamina en el cerebro y a defectos
del lóbulo frontal y es causada por factores genéticos y otros
factores biológicos, así como por factores psicosociales.
Los medicamentos tradicionalmente utilizados
para tratar psicosis tales como aquellas asociadas a la
esquizofrenia (los denominados antipsicóticos "típicos")
controlan eficazmente las alucinaciones, los delirios y la confusión
asociados a estos estados. Estos medicamentos están disponibles
desde mediados de los años 50, como ejemplos se incluyen
haloperidol, clorpromazina y flufenazina. Estos medicamentos actúan
básicamente bloqueando los receptores de la dopamina y son eficaces
en el tratamiento de los síntomas "positivos" de la
psicosis.
En las rutas primarias para la dopamina se ven
implicadas cuatro zonas principales del cerebro. Éstas Incluyen los
sistemas nigrostriatal, mesocortical, mesolímbico y
tuberoinfundibular. La actividad reducida de la dopamina en el
tracto mesocortical (tal como se observa en el paciente
esquizofrénico) resulta en una incapacidad de las zonas
prefrontales del cerebro para activarse. Los síntomas positivos,
tales como alucinaciones y delirios, pueden ocurrir cuando tiene
lugar una hiperactividad de la dopamina en el tracto mesolímbico.
Existen cinco subcategorías de receptores de la dopamina en el
cerebro. Los antipsicóticos convencionales tienen un mayor impacto
sobre el receptor D2. Los denominados agentes antipsicóticos
"atípicos" (véase a continuación) normalmente tienen un efecto
más débil sobre los receptores D2, con un bloqueo más eficaz sobre
el receptor D4, que se encuentra principalmente en la corteza
frontal y el hipocampo.
Los antipsicóticos convencionales
("típicos") bloquean los receptores D2 de forma no selectiva en
las cuatro zonas del cerebro. El efecto resultante en el tracto
mesolímbico reduce las alucinaciones y delirios. Sin embargo, una
reducción concurrente de la dopamina en la ruta nigrostriatal puede
producir síntomas extrapiramidales. El bloqueo de la dopamina puede
empeorar también los síntomas negativos y el funcionamiento
cognitivo, disminuyendo además la cantidad de dopamina en la
corteza frontal. El tracto tuberoinfundibular se ve afectado por
todos los antipsicóticos convencionales, lo que puede provocar una
disfunción neuroendocrina e hipotalámica. El bloqueo de la dopamina
en el tracto tuberoinfundibular es responsable del aumento de los
niveles de prolactina.
Así, el uso de antipsicóticos "típicos" se
asocia a un diversos efectos secundarios no deseables.
Los antipsicóticos atípicos apuntan a la zona
límbica de forma más específica cuando bloquean los receptores D2 de
la dopamina. Por consiguiente, tienen menos impacto sobre las rutas
nigrostriatal y mesocortical, lo que resulta en un menor potencial
de efectos adversos. Tal como se ha observado anteriormente, tienden
también a tener una mayor afinidad por los receptores D4 de la
dopamina.
Los perfiles de unión al receptor de los
medicamentos antipsicóticos atípicos se revisan en el artículo de
A.E. Hensiek & M.R. Trimble, J. Neurology, Neurosurgery and
Psychiatry, (2002), 72:281-285.
Los antipsicóticos "atípicos" más modernos,
denominados a menudo antagonistas de la
serotonina-dopamina (SDAs), bloquean los receptores
tanto de la serotonina como de la dopamina, tratando así los
síntomas tanto "positivos" como "negativos" de la
esquizofrenia (véase H.Y. Meltzer, J. Clin. Psychopharmacol.
(1995), Feb; 15(1 Suppl. 1):2S-3S y M.
Huttunen, J. Clin. Psychopharmacol. (1995), Feb; 15(1
Suppl.1):4S-10S). Estos medicamentos más modernos
son eficaces en el tratamiento de una gama más amplia de síntomas de
la psicosis y la esquizofrenia y tienen menos efectos secundarios
que los antipsicóticos tradicionales. Por ejemplo, son menos
propensos que los antipsicóticos típicos a provocar efectos
secundarios extrapiramidales y una elevación de la prolactina.
Ejemplos de estos antipsicóticos atípicos más
modernos ("antagonistas de la
serotonina-dopamina") incluyen clopazina,
risperidona, asenapina, olanzapina e iloperidona.
La tetrabenazina (nombre químico:
1,3,4,6,7,11b-hexahidro-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-2H-benzo(a)quinolizin-2-ona)
ha venido utilizándose como medicamento farmacéutico desde fines de
los años 50. Inicialmente desarrollada como antipsicótico, la
tetrabenazina se utiliza actualmente en el tratamiento sintomático
de trastornos del movimiento hipercinéticos, tales como la
enfermedad de Huntington, hemibalismo, corea senil, tics,
disquinesia tardía y síndrome de Tourette, véase por ejemplo
Jankovic y col., Am. J. Psychiatry. (1999) Agosto;
156(8):1279-81 y Jankovic y col.,
Neurology (1997) Feb.; 48(2):358-62.
\newpage
La estructura química de la tetrabenazina es la
mostrada en la Figura 1 siguiente.
El compuesto posee centros quirales en los
átomos de carbono 3 y 11b y por tanto, teóricamente, puede existir
en un total de cuatro formas isoméricas, tal como se muestra en la
Figura 2.
En la Figura 2, la estereoquímica de cada
isómero se define utilizando la nomenclatura "R y S"
desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, véase Advanced Organic
Chemistry por Jerry Marcha, 4^{th} Edition, John Wiley &
Sons, New York, 1992, hojas 109-114. En la Figura 2
y otros lugares en esta solicitud de patente, las designaciones
"R" o "S" se dan en el orden de los números de posición de
los átomos de carbono. Por tanto, por ejemplo RS es una
notación abreviada de 3R,11bS. De forma similar, cuando
existen tres centros quirales, como en las dihidrotetrabenazinas
descritas a continuación, las designaciones "R" o
"S" se relacionan en el orden de los átomos de carbono
2, 3 y 11b. Así, el isómero 2S,3R,11bR se menciona en su
forma abreviada SRR y así sucesivamente.
La tetrabenazina comercial es una mezcla
racémica de los isómeros RR y SS y parece que los
isómeros RR y SS (en adelante denominados individual o
colectivamente como trans-tetrabenazina debido a que los
átomos de hidrógeno en las posiciones 3 y 11b tienen una orientación
relativa trans) son los isómeros termodinámicamente más
estables.
La tetrabenazina tiene una biodisponibilidad
algo escasa y variable. Se metaboliza ampliamente mediante un
metabolismo de primer paso y se detecta típicamente en la orina
tetrabenazina en una pequeña o invariable cantidad. El principal
metabolito es la dihidrotetrabenazina (nombre químico:
2-hidroxi-3-(2-metilpropil)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-9,10-dimetoxibenzo(a)quinolizina),
que se forma mediante la reducción del grupo 2-ceto
de la tetrabenazina y de la que se piensa es la principal
responsable de la actividad del medicamento (véase Mehvar y col.,
Drug Metab. Disp., 15, 250-255 (1987) y J.
Pharm. Sci, 76, No. 6, 461-465 (1987)).
Se han identificado y caracterizado previamente
cuatro isómeros de la dihidrotetrabenazina, los cuales se derivan
de los isómeros RR y SS más estables de la
tetrabenazina original y tienen una orientación relativa
trans entre los átomos de hidrógeno en las posiciones 3 y 11b
(véase Kilbourn y col., Chirality, 9:59-62
(1997) y Brossi y col., Helv. Chim. Acta., vol. XLI, No. 193,
pp 1793-1806 (1958)). Los cuatro isómeros son
(+)-\alpha-dihidrotetrabenazina,
(-)-\alpha-dihidrotetrabenazina,
(+)-\beta-dihidrotetrabenazina y
(-)-\beta-dihidrotetrabenazina. Se
considera que las estructuras de los cuatro isómeros
trans-dihidrotetrabenazina conocidos son los mostrados en la
Figura 3.
Kilbourn y col., (véase Eur. J.
Pharmacol., 278:249-252 (1995) y Med. Chem.
Res., 5:113-126 (1994)) investigaron la unión
específica de los isómeros de dihidrotetrabenazina radiomarcados
individuales en el cerebro consciente de la rata. Descubrieron que
el isómero
(+)-\alpha-[^{11}C]dihidrotetrabenazina
(2R,3R,11bR) se acumulaba en las regiones del
cerebro asociadas a concentraciones más altas del transportador de
la dopamina en la membrana neuronal (DAT) y del transportador
vesicular de monoaminas (VMAT2). Sin embargo, el isómero de
(-)-\alpha-[^{11}C]dihidrotetrabenazina
esencialmente inactivo se distribuía casi uniformemente en el
cerebro, lo que sugiere que no tenía lugar la unión específica a DAT
y VMAT2. Los estudios in vivo en correlación con los
estudios in vitro demostraron que el isómero
(+)-\alpha-[^{11}C]dihidrotetrabenazina
tiene una K_{i} para [^{3}H]metoxitetrabenazina >
2.000 veces más alto que la K_{i} para el isómero
(-)-\alpha-[^{11}C]dihidrotetrabenazina.
Nuestra solicitud de patente internacional
anterior Nº PCT/GB2005/000464 revela la preparación y la utilización
de isómeros farmacéuticos de la dihidrotetrabenazina derivados de
los isómeros RS y SR inestables (en adelante
denominados individual o colectivamente cis-tetrabenazina
debido a que los átomos de hidrógeno en las posiciones 3 y 11b
tienen una orientación relativa cis) de tetrabenazina.
Existen cuatro posibles isómeros de
dihidrotetrabenazina con la configuración 3,11b-cis y se
trata del isómero 2S,3S,11bR, del isómero 2R,3R,11bS,
el isómero 2R,3S,11bR y el isómero 2S,3R,11bS, que son
como los siguientes:
(a) el isómero 2S,3S,11bR de
3,11b-cis-dihidrotetrabenazina de fórmula (Ia):
(b) el isómero 2R,3R,11bS de
3,11b-cis-dihidrotetrabenazina de fórmula (Ib):
(c) el isómero 2R,3S,11bR de
3,11b-cis-dihidrotetrabenazina de fórmula (Ic):
y
(d) el isómero 2S,3R,11bS de
3,11b-cis-dihidrotetrabenazina de fórmula (Id):
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descubierto ahora que el isómero
2R,3R,11bS de 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina de
fórmula (Ib) descrito en nuestra solicitud anterior Nº
PCT/GB2005/000464 muestra unos perfiles de unión al receptor en
general similares a los perfiles de unión al receptor de los agentes
antipsicóticos atípicos. En particular, el isómero
2R,3R,11bS presenta una actividad inhibidora tanto
dopaminérgica como serotoninérgica. El perfil de unión al receptor
indica que el isómero 2R,3R,11bS será de aplicación en la
profilaxis o en el tratamiento de la psicosis, por ejemplo la
psicosis que resulta o viene asociada a la esquizofrenia.
En consecuencia, en un primer aspecto, la
invención proporciona una 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina de
fórmula (Ib):
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma para su utilización en la profilaxis o el
tratamiento de la
psicosis.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona una
3,11b-cis-dihidrotetrabenazina de fórmula (Ib):
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma para su utilización en la profilaxis o en el
tratamiento de la
esquizofrenia.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (Ib), el isómero
2R,3R,11bS de 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina, se
denomina también aquí Isómero A.
La invención igualmente proporciona:
- \bullet
- La utilización del Isómero A, 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina, para la fabricación de un medicamento para (i) la profilaxis o el tratamiento de la psicosis; o (ii) la profilaxis o el tratamiento de la esquizofrenia.
- \bullet
- La utilización del Isómero A, 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina para la fabricación de un medicamento para prevenir o aliviar un episodio psicótico.
- \bullet
- Una utilización o un compuesto para su uso tal como se define anteriormente caracterizado porque la psicosis o el episodio psicótico se origina o se asocia a la esquizofrenia.
- \bullet
- La utilización del Isómero A, 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina, para la fabricación de un medicamento para prevenir, aliviar o reducir uno o más síntomas de la esquizofrenia.
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Los episodios psicóticos, la psicosis o síntomas
prevenidos, aliviados o reducidos de acuerdo con la invención pueden
ser cualquiera de uno o más síntomas seleccionados de entre:
- \bullet
- delirios;
- \bullet
- alucinaciones;
- \bullet
- alucinaciones visuales;
- \bullet
- alucinaciones auditivas;
- \bullet
- alucinaciones que implican sensaciones táctiles, sabores u olores;
- \bullet
- confusión;
- \bullet
- trastornos emocionales, de comportamiento o intelectuales;
- \bullet
- abandono de la realidad;
- \bullet
- modelos ilógicos y/o desorganizados del pensamiento;
- \bullet
- comportamientos paranoicos o delirantes;
- \bullet
- paranoia
- \bullet
- delirios de grandeza;
- \bullet
- delirios de persecución o sentimientos de culpa; y
- \bullet
- cambios de la personalidad.
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Los episodios psicóticos, las psicosis o
síntomas prevenidos, aliviados o reducidos de acuerdo con la
invención pueden ser cualquiera de uno o más de los seleccionados de
entre aquellos originados o asociados a:
- \bullet
- psicosis provocada por o asociada a la esquizofrenia;
- \bullet
- psicosis provocada por o asociada al trastorno bipolar (depresión maníaca);
- \bullet
- psicosis provocada por o asociada a depresión clínica grave,
- \bullet
- psicosis provocada por trastornos y condiciones tales como:
- -
- trastorno electrolítico;
- -
- infecciones del tracto urinario en las personas mayores;
- -
- síndromes de dolor;
- -
- toxicidad por drogas;
- -
- abstinencia de drogas; e
- -
- infecciones o lesiones del cerebro;
- \bullet
- psicosis provocada por estrés psicológico crónico (psicosis reactiva breve);
- \bullet
- psicosis desencadenada o exacerbada por estrés mental grave; y
- \bullet
- psicosis desencadenada u originada o que sigue enfermedades y estados tales como SIDA, lepra, malaria y paperas.
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En una realización, los síntomas o psicosis se
originan o están asociadas a la esquizofrenia y pueden ser
cualquiera de uno o más síntomas seleccionados de entre:
- \bullet
- delirios;
- \bullet
- alucinaciones;
- \bullet
- confusión;
- \bullet
- trastornos emocionales, del comportamiento o intelectuales;
- \bullet
- abandono de la realidad; y
- \bullet
- modelos ilógicos del pensamiento.
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El Isómero A, cis-dihidrotetrabenazina,
utilizado en la invención puede encontrarse en una forma
sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza isomérica superior
al 90%, típicamente superior al 95% y en especial superior al
98%.
El término "pureza isomérica" en el
presente contexto se refiere a la cantidad de Isómero A,
3,11b-cis-dihidrotetra-
benazina, presente con respecto a la cantidad total o a la concentración de dihidrotetrabenazina de todas las formas isoméricas. Por ejemplo, si el 90% de la dihidrotetrabenazina total presente en la composición es el Isómero A, 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina, entonces la pureza isomérica es del 90%.
benazina, presente con respecto a la cantidad total o a la concentración de dihidrotetrabenazina de todas las formas isoméricas. Por ejemplo, si el 90% de la dihidrotetrabenazina total presente en la composición es el Isómero A, 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina, entonces la pureza isomérica es del 90%.
El Isómero A,
11b-cis-dihidrotetrabenazina, utilizado en la invención puede
encontrarse en forma de una composición que está sustancialmente
exenta de 3,11b-trans-dihidrotetrabenazina, que contiene
preferentemente menos del 5% de
3,11b-trans-dihidrotetrabenazina, en especial menos del 3% de
3,11b-trans-dihidrotetrabenazina y de forma especialmente
preferente menos del 1% de
3,11b-trans-dihidrotetrabenazina.
El Isómero A puede caracterizarse por sus
propiedades espectroscópicas, ópticas y cromatográficas, tal como se
describe en los Ejemplos a continuación, y también por sus
configuraciones estereoquímicas absolutas tal como se determinan por
cristalografía de rayos X.
El Isómero A se puede presentar de manera
sustancial en una forma enantioméricamente pura o como mezcla con
otros enantiómeros de 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina tal como
se describe aquí.
Los términos "pureza enantiomérica" y
"enantioméricamente puro" en el presente contexto se refiere a
la cantidad de Isómero A, 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina,
presente con respecto a la cantidad total o concentración de
dihidrotetrabenazina de todas las formas enantioméricas e
isoméricas. Por ejemplo, si el 90% de la dihidrotetrabenazina total
presente en la composición se encuentra en forma de un enantiómero
único, entonces la pureza enantiomérica es del 90%.
A modo de ejemplo, en cada aspecto y realización
de la invención, el Isómero A puede estar presente en una pureza
enantiomérica de al menos un 55% (por ejemplo, al menos un 60%, 65%,
70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 100%).
El Isómero A también se puede presentar en forma
de mezcla con uno o más de los Isómeros B, C y D. Estas mezclas
pueden ser mezclas racémicas o mezclas no racémicas. Ejemplos de
mezclas racémicas incluyen la mezcla racémica del Isómero A y el
Isómero B.
\newpage
Salvo que el contexto lo exija de otro modo, una
referencia en esta solicitud al Isómero A incluye dentro de su
alcance no sólo la base libre de la dihidrotetrabenazina sino
también sus sales y en particular sales de adición ácido.
Los ácidos particulares a partir de los cuales
se obtienen las sales de adición de ácido incluyen aquellos ácidos
con un valor pKa inferior a 3,5 y normalmente inferior a 3. Por
ejemplo, las sales de adición de ácido pueden formarse a partir de
un ácido con un pKa en el rango de +3,5 a -3,5.
Las sales de adición de ácido preferentes
incluyen aquellas formadas con ácidos sulfónicos, tales como ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
toluensulfónico, ácido canforsulfónico y ácido
naftalenosulfónico.
Una ácido particular a partir del cual se pueden
formar sales de adición de ácido es el ácido metanosulfónico.
Las sales de adición de ácido se pueden preparar
mediante los métodos descritos aquí o por métodos químicos
convencionales, tales como los métodos descritos en
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P.
Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN:
3-90639-026-8,
Hardcover, 388 páginas, Agosto 2002. En general, estas sales se
pueden preparar mediante la reacción de la forma de base libre del
compuesto con la base o ácido adecuado, en agua o en un disolvente
orgánico, o en una mezcla de ambos; en general, se utilizan medios
no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o
acetonitrilo.
Las sales son típicamente sales
farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales que no son
farmacéuticamente aceptables se pueden preparar también como formas
intermedias que luego se pueden convertir en sales farmacéuticamente
aceptables. Estas formas de sales no farmacéuticamente aceptables
forman parte también de la invención.
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En esta sección, se describen los métodos para
preparar los cuatros isómeros de
3,11b-cis-dihidrotetrabenazina aunque la invención se refiera
solamente a los usos terapéuticos del compuesto de Fórmula (Ib)
(Isómero A).
Las dihidrotetrabenazinas se pueden preparar
mediante un proceso que comprende la reacción de un compuesto de
Fórmula (II):
con un reactivo o reactivos
adecuados para hidratar el 2,3-doble enlace en el
compuesto de Fórmula (II) y a continuación, donde sea necesario, la
separación y aislamiento de una forma deseada del isómero de
dihidrotetrabenazina.
La hidratación del 2,3-doble
enlace se puede llevar a cabo por hidroboración utilizando un
reactivo de borano tal como diborano o un borano-éter (por ejemplo,
borano-tetrahidrofurano (THF)) para producir un
aducto intermedio de alquilborano, seguido de la oxidación del
aducto de alquilborano e hidrólisis en presencia de una base. La
hidroboración se lleva a cabo típicamente en un disolvente aprótico
polar seco tal como un éter (por ejemplo, THF), habitualmente a una
temperatura no elevada, por ejemplo a temperatura ambiente. El
aducto de borano-alqueno se oxida típicamente con
un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno en presencia de
una base que proporciona una fuente de iones hidróxido, tales como
hidróxido de amonio o un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de potasio o hidróxido de sodio. La secuencia de
reacciones de
hidroboración-oxidación-hidrólisis
del Proceso A proporciona típicamente isómeros de
dihidrotetrabenazina en los cuales los átomos de hidrógeno en las
posiciones 2 y 3 tienen una orientación relativa trans.
Los compuestos de Fórmula (II) se pueden
preparar mediante la reducción de tetrabenazina para producir una
dihidrotetrabenazina seguida de la deshidratación de la
dihidrotetrabenazina. La reducción de la tetrabenazina se puede
llevar a cabo utilizando un reactivo de hidruro de aluminio, tal
como hidruro de litio-aluminio, o un reactivo de
borohidruro tal como borohidruro de sodio, borohidruro de potasio o
un derivado de borohidruro, por ejemplo un borohidruro de alquilo,
tal como el borohidruro de
litio-tri-sec-butilo. Alternativamente, el
paso de reducción se puede llevar a cabo mediante hidrogenación
catalítica, por ejemplo con un catalizador de óxido de platino o de
níquel Raney. Las condiciones adecuadas para realizar el paso de
reducción se describen más detalladamente a continuación o se
pueden encontrar en la US 2.843.591 (Hoffmann-La
Roche) y Brossi y col., Helv. Chim. Acta., vol. XLI, No. 193,
pp 1793-1806 (1958).
Debido a que la tetrabenazina utilizada como
material de partida para la reacción de reducción es típicamente
una mezcla de los isómeros RR y SS (es decir,
trans-tetrabenazina), la dihidrotetrabenazina formada por el
paso de reducción tendrá la misma configuración trans
aproximadamente en las posiciones 3 y 11b y adoptará la forma de
uno o más de los isómeros de dihidrotetrabenazina conocidos
mostrados en la Figura 3 anterior. Así, el Proceso A puede implicar
tomar los isómeros conocidos de dihidrotetrabenazina, deshidratarlos
para formar el alqueno (II) y luego "rehidratar" el alqueno
(II) utilizando condiciones que producen los nuevos isómeros de
cis-dihidrotetrabenazina requeridos de la invención.
La deshidratación de la dihidrotetrabenazina en
el alqueno (II) se puede llevar a cabo utilizando diversas
condiciones estándar de deshidratación de alcoholes para formar
alquenos, véase por ejemplo J. March (idem) páginas
389-390 y las referencias aquí. Ejemplos de estas
condiciones incluyen el uso de agentes deshidratantes basados en
fósforo tales como haluros de fósforo u oxihaluros de fósforo, por
ejemplo POCl_{3} y PCl_{5}. Como alternativa para realizar la
deshidratación, el grupo hidroxilo de la dihidrotetrabenazina se
puede convertir en un grupo saliente L tal como un halógeno (por
ejemplo cloro o bromo) y someterse luego a condiciones (por ejemplo
en presencia de una base) para eliminar H-L. La
conversión del grupo hidroxilo en un haluro puede conseguirse por
métodos bien conocidos de los químicos especializados, por ejemplo
mediante la reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de
carbono en presencia de una trialquil o
triaril-fosfina, tal como trifenilfosfina o
tributilfosfina.
La tetrabenazina utilizada como material de
partida en la reducción para producir la dihidrotetrabenazina puede
obtenerse comercialmente o puede sintetizarse por el método descrito
en la US 2.830.993 (Hoffmann-La Roche).
Otro proceso (Proceso B) para preparar la
3,11b-cis-dihidrotetrabenazina comprende someter un compuesto
de Fórmula (III):
a condiciones de apertura de anillo
del grupo 2,3-epóxido del compuesto de Fórmula
(III), y a continuación, cuando sea necesario, separar y aislar una
forma deseada del isómero de
dihidrotetrabenazina.
La apertura de anillo se puede llevar a cabo de
acuerdo con métodos conocidos de apertura de anillo epóxido. Sin
embargo, un método actualmente preferente de apertura de anillo
epóxido consiste en la apertura reductora del anillo, lo cual se
puede conseguir utilizando un agente reductor tal como
borano-THF. La reacción con
borano-THF se puede llevar a cabo en un disolvente
aprótico polar tal como éter (por ejemplo tetrahidrofurano)
normalmente a temperatura ambiente, el complejo de borano así
formado hidrolizándose posteriormente mediante su calentamiento en
presencia de agua y una base hasta la temperatura de reflujo del
disolvente. El Proceso B da lugar típicamente a isómeros de
dihidrotetrabenazina en los cuales los átomos de hidrógeno en las
posiciones 2 y 3 tienen una orientación relativa cis.
Los compuestos epoxídicos de Fórmula (III) se
pueden preparar por epoxidación de un alqueno de Fórmula (II)
anterior. La reacción de epoxidación se puede llevar a cabo
utilizando condiciones y reactivos bien conocidos del químico
especializado, véase por ejemplo J. March (idem), páginas
826-829 y sus referencias aquí. Típicamente, un
perácido tal como ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA), o una
mezcla de un perácido y otro agente oxidante tal como ácido
perclórico, se pueden utilizar para efectuar la epoxidación.
Cuando los materiales de partida para los
procesos A y B anteriores son mezclas de enantiómeros, entonces los
productos de los procesos serán típicamente pares de enantiómeros,
por ejemplo mezclas racémicas, posiblemente junto con impurezas
diastereoisoméricas. Los diastereoisómeros no deseados se pueden
eliminar mediante técnicas tales como la cromatografía (por
ejemplo, HPLC) y los enantiómeros individuales se pueden separar
mediante varios métodos conocidos del químico especializado. Por
ejemplo, se pueden separar por:
- i)
- cromatografía quiral (cromatografía en soporte quiral); o
- ii)
- formación de una sal con un ácido quiral ópticamente puro, separación de las sales de los dos diastereoisómeros por cristalización fraccional y luego liberación de la dihidrotetrabenazina de la sal; o
- iii)
- formación de un derivado (tal como un éster) con un agente derivatizante quiral ópticamente puro (por ejemplo agente esterificante), separación de los epímeros resultantes (por ejemplo por cromatografía) y luego conversión del derivado en la dihidrotetrabenazina.
Un método para separar pares de enantiómeros
obtenidos a partir de cada uno de los Procesos A y B, y que se ha
encontrado particularmente eficaz, consiste en esterificar el grupo
hidroxilo de la dihidrotetrabenazina con una forma ópticamente
activa del ácido de Mosher, tal como el isómero R (+)
mostrado a continuación, o una forma activa del mismo:
Los ésteres resultantes de los dos enantiómeros
de la dihidrobenazina se pueden separar entonces mediante
cromatografía (por ejemplo HPLC) y los ésteres separados se
hidrolizan para producir los isómeros individuales de
dihidrobenazina utilizando una base, tal como un hidróxido de metal
alcalino (por ejemplo NaOH), en un disolvente polar tal como
metanol.
Como alternativa a la utilización de mezclas de
enantiómeros como materiales de partida en los procesos A y B y
serparación posterior de los enantiómeros, los procesos A y B se
pueden llevar a cabo ambos con materiales enantioméricos
individuales de partida, los cuales conducen a productos en los que
predomina un único enantiómero. Los enantiómeros únicos del alqueno
(II) se pueden preparar sometiendo la tetrabenazina RR/SS a una
reducción estereoselectiva con borohidruro de
litio-tri-sec-butilo para producir una mezcla
de enantiómeros SRR y RSS de dihidrotetrabenazina, separando los
enantiómeros (por ejemplo por cristalización fraccionada) y
deshidratando después un enantiómero único separado de la
dihidrotetrabenazina para producir predominante o exclusivamente un
enantiómero único del compuesto de Fórmula (II).
Los procesos A y B se ilustran de forma más
detallada a continuación en los Esquemas 1 y 2 respectivamente.
Esquema
1
El Esquema 1 ilustra la preparación de isómeros
individuales de dihidrotetrabenazina que tienen las configuraciones
2S,3S,11bR y 2R,3R,11bS en las cuales los átomos de
hidrógeno fijados a las posiciones 2 y 3 están dispuestos en una
orientación relativa trans. Este esquema de reacción incluye
el Proceso A definido anteriormente.
El punto de partida para la secuencia de las
reacciones del Esquema 1 es una tetrabenazina (IV) comercial que es
una mezcla racémica de los isómeros ópticos RR y SS de
tetrabenazina. En cada uno de los isómeros RR y SS, los átomos de
hidrógeno en las posiciones 3 y 11b están dispuestos en una
orientación relativa trans. Como alternativa a la
utilización del compuesto comercial, la tetrabenazina se puede
sintetizar de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de
Estados Unidos nº 2.830.993 (véase el Ejemplo 11 en particular).
La mezcla racémica de tetrabenazina RR y SS se
reduce por medio del agente reductor borohidruro, borohidruro de
litio-tri-sec-butilo
("L-Selectride") para producir una mezcla de
los isómeros (V) 2S,3R,11bR y 2R,3S,11bS de
dihidrotetrabenazina, de los cuales sólo se muestra el isómero
2S,3R,11bR para más sencillez. Al utilizar el
L-Selectride, más estéricamente exigente, como
agente reductor de borohidruro en lugar de borohidruro de sodio, se
minimiza o suprime la formación de los isómeros RRR y SSS de
dihidrotetrabenazina.
Los isómeros (V) de dihidrotetrabenazina se
someten a reacción con un agente deshidratante tal como pentacloruro
de fósforo, en un disolvente aprótico tal como un hidrocarburo
clorado (por ejemplo cloroformo o diclorometano, preferentemente
diclorometano), para formar el compuesto insaturado (II) en forma de
un par de enantiómeros, del que sólo se muestra en el Esquema el
enantiómero R. La reacción de deshidratación se lleva a cabo
típicamente a una temperatura inferior a la temperatura ambiente,
por ejemplo alrededor de 0-5ºC.
El compuesto insaturado (II) se somete después a
una rehidratación estereoselectiva para generar la
dihidrotetrabenazina (VI) y su imagen especular o antípoda (no
mostrada), en la que los átomos de hidrógeno en las posiciones 3 y
11b están dispuestos en una orientación relativa cis y los
átomos de hidrógeno en las posiciones 2 y 3 están dispuestos en una
orientación relativa trans. La rehidratación estereoselectiva
se lleva a cabo mediante un procedimiento de hidroboración
utilizando borano-THF en tetrahidrofurano (THF) para
formar un complejo intermedio de borano (no mostrado), que se oxida
luego con peróxido de hidrógeno en presencia de una base tal como
hidróxido de sodio.
Entonces se puede llevar a cabo un paso inicial
de purificación (por ejemplo mediante HPLC) para dar el producto
(V) de la secuencia de reacción de rehidratación como una mezcla de
los isómeros 2S,3S,11bR y 2R,3R,11bS, de los cuales
sólo se muestra en el Esquema el isómero 2S,3S,11bR. Con el
fin de separar los isómeros, se trata la mezcla con el ácido de
Mosher R (+), en presencia de cloruro de oxalilo y
dimetilaminopiridina (DMAP) en diclorometano para producir un par
de ésteres diastereoisoméricos (VII) (de los cuales sólo se muestra
un diastereoisómero), que se puede separar entonces mediante HPLC.
Los ésteres individuales luego se pueden hidrolizar utilizando un
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio para
producir un único isómero (VI).
En una variación de la secuencia de pasos
mostrada en el Esquema 1, después de la reducción de RR/SS
tetrabenazina, la mezcla resultante de enantiómeros de
dihidrotetrabenazina (V) se puede separar para producir enantiómeros
individuales. La separación se puede llevar a cabo por formación de
una sal con un ácido quiral, tal como ácido (+) o (-)
canforsulfónico, por separación de los diastereoisómeros resultantes
mediante cristalización fraccionada para producir una sal de un
único enantiómero y luego la liberación de la base libre de la
sal.
El enantiómero separado de dihidrotetrabenazina
se puede deshidratar para producir un único enantiómero del alqueno
(II). La rehidratación posterior del alqueno (II) producirá entonces
predominante o exclusivamente un único enantiómero de
cis-dihidrotetrabenazina (VI). Una ventaja de esta
variación es que no implica la formación de ésteres de ácido de
Mosher y, por tanto, evita la separación cromatográfica típicamente
utilizada para separar ésteres de ácido de Mosher.
El Esquema 2 ilustra la preparación de isómeros
individuales de dihidrotetrabenazina con las configuraciones
2R,3S,11bR y 2S,3R,11bS, en las cuales los átomos de
hidrógeno fijados a las posiciones 2 y 3 están dispuestos en una
orientación relativa cis. Este esquema de reacción incluye el
Proceso B definido anteriormente.
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Esquema
2
En el Esquema 2, el compuesto insaturado (II) se
obtiene por reducción de la tetrabenazina para producir los isómeros
(V) 2S,3R,11bR y 2R,3S,11bS de dihidrotetrabenazina y deshidratación
con PCl_{5} de la forma descrita anteriormente en el Esquema 1.
Sin embargo, en lugar de someter el compuesto (II) a hidroboración,
el 2,3-doble enlace se convierte en un epóxido
mediante la reacción con ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA)
y ácido perclórico. La reacción de epoxidación se lleva a cabo
adecuadamente en un disolvente alcohólico, tal como metanol,
típicamente a aproximadamente temperatura ambiente.
Entonces se somete el epóxido (VII) a una
apertura de anillo reductora utilizando borano-THF
como agente reductor electrofílico, para producir un complejo
intermedio de borano (no mostrado) que después se oxida y se
segmenta con peróxido de hidrógeno en presencia de una base, tal
como hidróxido de sodio, para producir una dihidrotetrabenazina
(VIII) como mezcla de los isómeros 2R,3S,11bR y
2S,3R,11bS, de los cuales se muestra solamente para más
sencillez el 2R,3S,11bR. El tratamiento de la mezcla de
isómeros (VIII) con el ácido R(+) de Mosher en presencia de
cloruro de oxalilo y dimetilaminopiridina (DMAP) en diclorometano
produce un par de ésteres epiméricos (IX) (del cual sólo se muestra
un epímero), los cuales después se pueden separar mediante
cromatografía e hidrolizar con hidróxido de sodio en metanol de la
manera descrita anteriormente con relación al Esquema 1.
El compuesto de cis-dihidrotetrabenazina
de la invención se administra típicamente en forma de una
composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas pueden
encontrarse en cualquier forma adecuada para la administración oral,
parenteral, tópica, intranasal, intrabronquial, oftálmica, ótica,
rectal, intravaginal o transdérmica. Cuando las composiciones se
destinan a la administración parenteral, se pueden formular para
administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
subcutánea o para el suministro directo en un órgano o tejido diana
mediante inyección, infusión u otros medios de suministro.
Las formas de dosificación farmacéutica
adecuadas a la administración oral incluyen tabletas, cápsulas,
comprimidos oblongos, píldoras, pastillas, jarabes, soluciones,
pulverizaciones, polvos, gránulos, elíxires y suspensiones, tabletas
sublinguales, sprays, obleas o parches y parches bucales.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
compuesto de dihidrotetrabenazina de la invención se pueden formular
de acuerdo con técnicas conocidas, véase por ejemplo, Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA,
USA.
Así, las composiciones en tabletas pueden
contener una dosificación unitaria del compuesto activo junto con
un soporte o diluyente inerte tal como un azúcar o alcohol de
azúcar, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un
diluyente no derivado de azúcar tal como carbonato de sodio, fosfato
de calcio, talco, carbonato de calcio, o una celulosa o derivado de
la misma, tal como metilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, y almidones tal como almidón de maíz.
Las tabletas pueden contener también ingredientes estándar como
agentes ligantes y granulantes, tal como polivinilpirrolidona,
desintegrantes (por ejemplo polímeros reticulados hinchables tal
como carboximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (por
ejemplo estearatos), conservantes (por ejemplo, parabenos),
antioxidantes (por ejemplo BHT), agentes tampón (por ejemplo
tampones fosfato o citrato) y agentes efervescentes, tales como
mezclas citrato/bicarbonato. Estos excipientes son bien conocidos y
no hace falta hablar detalladamente de ellos aquí.
Las formulaciones para cápsulas pueden ser de la
variedad de gelatina dura o gelatina blanda y pueden contener el
componente activo en forma sólida, semisólida o líquida. Las
cápsulas de gelatina se pueden formar a partir de gelatina animal o
sintética o equivalentes de la misma derivados de plantas.
Las formas sólidas de dosificación (por ejemplo,
tabletas, cápsulas, etc.) se pueden recubrir o no recubrir, pero
tienen típicamente un recubrimiento, por ejemplo un recubrimiento de
película protectora (por ejemplo una cera o barniz) o un
recubrimiento de liberación controlada. El recubrimiento (por
ejemplo un polímero de tipo Eudragit^{TM}) puede diseñarse para
liberar el componente activo en un lugar deseado dentro del tracto
gastrointestinal. Así, el recubrimiento se puede seleccionar para
degradarse en ciertas condiciones de pH dentro del tracto
gastrointestinal, liberar selectivamente así el compuesto en el
estómago o en el íleon o duodeno.
En lugar o además de un recubrimiento, el
medicamento se puede presentar en una matriz sólida que comprende
un agente de liberación controlada, por ejemplo un agente retardante
de la liberación que se puede adaptar para liberar selectivamente
el compuesto en condiciones de acidez o alcalinidad variable en el
tracto gastrointestinal. Alternativamente, el material de la matriz
o el recubrimiento retardante de la liberación puede tomar la forma
de un polímero erosionable (por ejemplo un polímero de anhídrido
maleico) que sustancialmente se erosiona continuamente a medida que
la forma de dosificación pasa por el tracto gastrointestinal.
Las composiciones para uso tópico incluyen
ungüentos, cremas, pulverizaciones, parches, geles, gotas líquidas e
insertos (por ejemplo insertos intraoculares). Dichas composiciones
se pueden formular de acuerdo con métodos conocidos.
Las composiciones para la administración
parenteral se presentan típicamente como soluciones oleosas o
acuosas estériles o finas suspensiones, o pueden ser proporcionadas
en forma de polvo estéril finamente dividido para su elaboración
extemporánea con agua estéril para inyección.
Ejemplos de formulaciones para administración
rectal o intravaginal incluyen pesarios y supositorios, los cuales
pueden formarse, por ejemplo, a partir de un material ceroso o
moldeable perfilado que contiene el compuesto activo.
Las composiciones para la administración vía
inhalación pueden adoptar la forma de composiciones inhalables de
polvo o pulverizaciones líquidas o en polvo, y se pueden administrar
de manera estándar utilizando dispositivos inhaladores de polvo o
dispositivos dispensadores de aerosoles. Estos dispositivos son bien
conocidos. Para la administración por inhalación, las formulaciones
en polvo comprenden típicamente el compuesto activo junto con un
diluyente en polvo sólido inerte, por ejemplo lactosa.
En general, el compuesto de la invención se
presentará en forma de dosificación unitaria y, como tal, contendrá
típicamente suficiente compuesto para proporcionar el nivel deseado
de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación destinada a la
administración oral puede contener de 2 miligramos a 200 miligramos
de ingrediente activo, de forma más habitual de 10 miligramos a 100
miligramos, por ejemplo, 12,5 miligramos, 25 miligramos y 50
miligramos.
El compuesto activo se administrará a un
paciente que lo necesite (por ejemplo un paciente humano o animal)
en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico
deseado.
El paciente que necesita esta administración es
un paciente que sufre o muestra o corre el riesgo de padecer o
mostrar una o más psicosis, por ejemplo una psicosis característica
de la esquizofrenia.
El efecto deseado puede ser la prevención, el
alivio o la reducción de la gravedad de la psicosis o de uno o más
síntomas de la misma. Estos síntomas son bien conocidos del
especialista (por ejemplo un médico especializado) que será capaz
de valorar mediante una evaluación clínica y probar de una manera
convencional si la administración de un compuesto de la invención
ha resultado o no en un cambio en los síntomas mostrados por el
paciente.
El compuesto se administrará típicamente en
cantidades que sean terapéutica o profilácticamente útiles y que,
en general, no sean tóxicas. Sin embargo, en ciertas situaciones,
los beneficios de administrar el compuesto de dihidrotetrabenazina
de la invención pueden pesar más que los inconvenientes de todo
efecto tóxico o secundario, en cuyo caso se puede considerar
deseable administrar los compuestos en cantidades que están
asociadas a un grado de toxicidad.
Una dosis diaria típica del compuesto puede
alcanzar los 1.000 mg al día, por ejemplo en el rango de 0,01
miligramos a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal, de forma
más habitual de 0,025 miligramos a 5 miligramos por kilogramo de
peso corporal, por ejemplo hasta 3 miligramos por kilogramo de peso
corporal y de forma más típica de 0,15 miligramos a 5 miligramos
por kilogramo de peso corporal, aunque se puedan administrar, cuando
sea necesario, dosis mayores o menores.
Finalmente, sin embargo, la cantidad de
compuesto administrado será proporcional a la naturaleza de la
enfermedad o al estado psicológico que se está tratando y los
beneficios terapéuticos, así como la presencia o ausencia de efectos
secundarios producidos por un régimen determinado de dosificación, y
será a juicio del médico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
la síntesis y las propiedades de los isómeros
3,11b-cis-dihidrotetra-
benazina. Los ejemplos describen los cuatro isómeros de 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina aunque la invención se limite a los usos terapéuticos del Isómero A (compuesto de Fórmula (Ib)). Los ejemplos relacionados con los demás isómeros se conservan como ejemplos comparativos.
benazina. Los ejemplos describen los cuatro isómeros de 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina aunque la invención se limite a los usos terapéuticos del Isómero A (compuesto de Fórmula (Ib)). Los ejemplos relacionados con los demás isómeros se conservan como ejemplos comparativos.
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Se añadió L-Selectride® 1M en
tetrahidrofurano (135 ml, 135 mmol, 2,87 eq) lentamente durante 30
minutos a una solución agitada del racemato RR/SS de
tetrabenazina (15 g, 47 mmol) en etanol (75 ml) y tetrahidrofurano
(75 ml) a 0ºC. Al finalizar la adición, se agitó la mezcla a 0ºC
durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura
ambiente.
Se vertió la mezcla sobre hielo triturado (300
g) y se añadió agua (100 ml). Se extrajo la solución con dietil
éter (2 x 200 ml) y los extractos etéreos combinados se lavaron con
agua (100 ml) y se secaron parcialmente sobre carbonato de potasio
anhidro. Se terminó el secado con sulfato de magnesio anhidro y,
después de filtración, se eliminó el disolvente a presión reducida
(protegido contra la luz, temperatura del baño < 20ºC) para
proporcionar un sólido de color amarillo pálido.
El sólido se transformó en una pasta con éter de
petróleo (30-40ºC) y se filtró para proporcionar un
sólido en forma de polvo blanco (12 g, 80%).
Se añadió pentacloruro de fósforo (32,8 g, 157,5
mmol, 2,5 eq) por partes durante 30 minutos a una solución agitada
del producto de tetrabenazina reducida procedente del Ejemplo 1A (20
g, 62,7 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0ºC. Al finalizar la
adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos más
y se vertió lentamente la solución en una solución de carbonato de
sodio acuoso 2M que contenía hielo triturado (0ºC). Una vez
terminada la evolución inicial del gas ácido, se basificó la mezcla
(aprox. pH 12) utilizando carbonato de sodio sólido.
La solución alcalina se extrajo con acetato de
etilo (800 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, se eliminó
el disolvente a presión reducida para proporcionar un aceite
marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice,
acetato de etilo) para obtener el alqueno semipuro en forma de un
sólido amarillo (10,87 g, 58%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución del alqueno crudo (10,87
g, 36,11 mmol) del Ejemplo 1B en THF seco (52 ml) a temperatura
ambiente con borano-THF 1M (155,6 ml, 155,6 mmol,
4,30 eq) añadido gota a gota. La reacción se agitó durante 2 horas,
se añadió agua (20 ml) y la solución se basificó a un pH de 12 con
una solución al 30% de hidróxido de sodio acuoso.
Se añadió una solución acuosa al 30% de peróxido
de hidrógeno (30 ml) a la mezcla de reacción alcalina agitada y se
calentó a reflujo la solución durante 1 hora antes de dejar que se
enfriara. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos se combinaron
y secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y, después de
filtración, se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener
un aceite amarillo (9 g).
Se purificó el aceite utilizando HPLC
preparativo (Columna: Lichrospher Si60, 5 \mum, 250 x 21,20 mm,
fase móvil: hexano:etanol:diclorometano (85:15:5); UV 254 nm,
caudal: 10 ml min^{-1}) a 350 mg por inyección, seguido de la
concentración de las fracciones de interés a vacío. Luego, el aceite
del producto se disolvió en éter y se concentró una vez más a vacío
para producir el racemato de dihidrotetrabenazina mostrado
anteriormente en forma de una espuma amarilla (5,76 g, 50%).
Se añadió ácido
R-(+)-\alpha-metoxi-\alpha-trifluorometilfenilacético
(5 g, 21,35 mmol), cloruro de oxalilo (2,02 ml) y DMF (0,16 ml) a
diclorometano anhidro (50 ml) y se agitó la solución a temperatura
ambiente durante 45 minutos. La solución se concentró a presión
reducida y se recogió el residuo en diclorometano anhidro (50 ml)
una vez más. La solución resultante se enfrió utilizando un baño de
agua helada y se añadió dimetilaminopiridina (3,83 g, 31,34 mmol),
seguido de una solución presecada (sobre tamices de 4\ring{A}) en
diclorometano anhidro del producto sólido del Ejemplo 1C (5 g, 15,6
mmol). Después de su agitación a temperatura ambiente durante 45
minutos, se añadió agua (234 ml) y se extrajo la mezcla con éter (2
x 200 ml). El extracto de éter se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se pasó a través de una almohadilla de sílice y se eluyó el
producto utilizando éter.
El eluato de éter recogido se concentró a
presión reducida para proporcionar un aceite que se purificó
mediante cromatografía en columna (sílice, hexano:éter (10:1)). La
evaporación de las fracciones de columna de interés recogidas y la
eliminación del disolvente a presión reducida produjeron un sólido,
que se purificó después mediante cromatografía en columna (sílice,
hexano:acetato de etilo (1:1)) para producir tres componentes
principales, que se resolvieron parcialmente en los picos 1 y 2 del
éster de Mosher.
La HPLC preparativa de los tres componentes
(Columna: 2 x Lichrospher Si60, 5 \mum, 250 x 21,20 mm, fase
móvil: hexano:isopropanol (97:3), UV 254 nm; caudal: 10 ml
min^{-1}) a 300 mg de carga, seguida de la concentración de las
fracciones de interés a vacío produjeron los derivados éster de
Mosher puros.
Pico 1 (3,89 g, 46,5%)
Pico 2 (2,78 g, 33%)
Las fracciones correspondientes a los dos picos
se sometieron a hidrólisis para liberar los isómeros individuales de
dihidrotetrabenazina, identificados y caracterizados como Isómeros A
y B. Se piensa que cada uno de los Isómeros A y B tiene una de las
siguientes estructuras.
Más específicamente, se piensa que el Isómero B
tiene la configuración absoluta de 2S,3S,11bR según los
experimentos de cristalografía de rayos X descritos en el Ejemplo 4
más abajo.
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Se añadió una solución acuosa al 20% de
hidróxido de sodio (87,5 ml) a una solución del pico 1 del éster de
Mosher (3,89 g, 7,27 mmol) en metanol (260 ml) y la mezcla se agitó
y calentó a reflujo durante 150 minutos. Después de su enfriamiento
a temperatura ambiente, se añadió agua (200 ml) y la solución se
extrajo con éter (600 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y, después de su filtración, se concentró a presión
reducida.
El residuo se disolvió utilizando acetato de
etilo (200 ml), se lavó la solución con agua (2 x 50 ml), se secó
la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y, después de su
filtración, se concentró a presión reducida para producir una
espuma amarilla. Este material se purificó por cromatografía en
columna (sílice, elución en gradiente de acetato de etilo:hexano
(1:1) a acetato de etilo). Las fracciones de interés se combinaron
y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se recogió
en éter y se eliminó el disolvente a presión reducida una vez más
para producir el Isómero A en forma de una espuma blanquecina (1,1
g, 47%).
El Isómero A, que se piensa tiene la
configuración 2R,3R,11bS (no se determinó la estereoquímica
absoluta), se caracterizó por ^{1}H-NMR,
^{13}C-NMR, IR, espectrometría de masa, HPLC
quiral y ORD. Los datos de IR, NMR y MS para el Isómero A se
muestran en la Tabla 1 y los datos de HPLC quiral y ORD se muestran
en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución acuosa al 20% de
hidróxido de sodio (62,5 ml) a una solución del pico 2 del éster de
Mosher (2,78 g, 5,19 mmol) en metanol (185 ml) y la mezcla se agitó
y calentó a reflujo durante 150 minutos. Después de su enfriamiento
a temperatura ambiente, se añadió agua (142 ml) y la solución se
extrajo con éter (440 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y, después de su filtración, se concentró a presión
reducida.
El residuo se disolvió utilizando acetato de
etilo (200 ml), se lavó la solución con agua (2 x 50 ml), se secó
la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y, después de su
filtración, se concentró a presión reducida. Se añadió éter de
petróleo (30-40ºC) al residuo y la solución se
concentró a vacío una vez más para producir el Isómero B en forma de
una espuma blanca (1,34 g, 81%).
El Isómero B, que se piensa tiene la
configuración 2S,3S,11bR se caracterizó por
^{1}H-NMR, ^{13}C-NMR, IR,
espectrometría de masa, HPLC quiral, ORD y cristalografía de rayos
X. Los datos de IR, NMR y MS para el Isómero B se muestran en la
Tabla 1 y los datos de HPLC quiral y ORD se muestran en la Tabla 3.
Los datos de la cristalografía de rayos X se muestran en el Ejemplo
4.
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Una solución que contenía una mezcla racémica
(15 g, 47 mmol) de los enantiómeros RR y SS de la
tetrabenazina en tetrahidrofurano se sometió a reducción con
L-Selectride® según el método del Ejemplo 1A para
producir una mezcla de los enantiómeros 2S,3R,11bR y
2R,3S,11bS de dihidrotetrabenazina en forma de un polvo
sólido blanco (12 g, 80%). La dihidrotetrabenazina parcialmente
purificada se deshidrató entonces utilizando PCl_{5} de acuerdo
con el método del Ejemplo 1B, para producir una mezcla semipura de
los isómeros 11bR y 11bS de
2,3-dihidrotetrabenazina (cuyo enantiómero
11bR se muestra más abajo) en forma de un sólido amarillo
(12,92 g, 68%).
A una solución agitada del alqueno crudo del
Ejemplo 2A (12,92 g, 42,9 mmol) en metanol (215 ml) se añadió una
solución de ácido perclórico al 70% (3,70 ml, 43 mmol) en metanol
(215 ml). Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico al
77% (15,50 g, 65 mmol) a la reacción y la mezcla resultante se agitó
durante 18 horas a temperatura ambiente protegida contra la luz.
La mezcla de reacción se vertió en una solución
acuosa de sulfito de sodio saturado (200 ml) y se añadió agua. Se
añadió cloroformo (300 ml) a la emulsión resultante y la mezcla se
basificó con bicarbonato sódico acuoso saturado (400 ml).
Se recogió la capa orgánica y la fase acuosa se
lavó con más cloroformo (2 x 150 ml). Las capas de cloroformo
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y, después
de su filtración, se eliminó el disolvente a presión reducida, para
producir un aceite marrón (14,35 g, rendimiento > 100% - probable
disolvente en el producto). Este material se utilizó sin más
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada del epóxido crudo del
Ejemplo 2B (14,35 g, 42,9 mmol, suponiendo un 100% de rendimiento)
en THF seco (80 ml) se trató lentamente con borano/THF 1M (184,6 ml,
184,6 mmol) durante 15 minutos. La reacción se agitó durante dos
horas, se añadió agua (65 ml) y la solución se calentó con agitación
a reflujo durante 30 minutos.
Después de enfriamiento, se añadió una
disolución de hidróxido de sodio al 30% (97 ml) a la mezcla de
reacción, seguido de una disolución de peróxido de hidrógeno al 30%
(48,6 ml) y la reacción se agitó y calentó a reflujo durante 1 hora
más.
La mezcla de reacción enfriada se extrajo con
acetato de etilo (500 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y, después de filtración, se eliminó el disolvente a presión
reducida para producir un aceite. Se añadió hexano (230 ml) al
aceite y la solución se volvió a concentrar a presión reducida.
El residuo oleoso se purificó por cromatografía
en columna (sílice, acetato de etilo). Las fracciones de interés se
combinaron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo
se purificó una vez más utilizando una cromatografía en columna
(sílice, gradiente, hexano con respecto a éter). Las fracciones de
interés se combinaron y los disolventes se evaporaron a presión
reducida para producir un sólido de color amarillo pálido (5,18 g,
38%).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se añadió ácido
R-(+)-\alpha-metoxi-\alpha-trifluorometilfenilacético
(4,68 g, 19,98 mmol), cloruro de oxalilo (1,90 ml) y DMF (0,13 ml)
a diclorometano anhidro (46 ml) y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 45 minutos. La solución se concentró a presión
reducida y el residuo se recogió en diclorometano anhidro (40 ml)
una vez más. La solución resultante se enfrió utilizando un baño de
agua helada y se añadió dimetilaminopiridina (3,65 g, 29,87 mmol),
seguido de una solución secada previamente (sobre tamices de
4\ring{A}) en diclorometano anhidro (20 ml) del producto sólido
del Ejemplo 2C (4,68 g, 14,6 mmol). Después de su agitación a
temperatura ambiente durante 45 minutos, se añadió agua (234 ml) y
se extrajo la mezcla con éter (2 x 200 ml). El extracto de éter se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se pasó a través de una
almohadilla de sílice y se eluyó el producto utilizando éter.
El eluato de éter recogido se concentró a
presión reducida para proporcionar un aceite, que se purificó
mediante cromatografía en columna (sílice, hexano:éter (1:1)). La
evaporación de las fracciones de columna de interés recogidas y la
eliminación del disolvente a presión reducida produjeron un sólido
de color rosa (6,53 g).
La HPLC preparativa del sólido (Columna: 2 x
Lichrospher Si60, 5 \mum, 250 x 21,20 mm, fase móvil:
hexano:isopropanol (97:3), UV 254 nm; caudal: 10 ml min^{-1}) a
100 mg de carga, seguido de la concentración de las fracciones de
interés a vacío, produjeron un sólido que se transformó en una pasta
con éter de petróleo (30-40ºC) y se recogió por
filtración para producir los derivados éster de Mosher puros.
Pico 1 (2,37 g, 30%)
Pico 2 (2,42 g, 30%)
Las fracciones correspondientes a los dos picos
se sometieron a hidrólisis para liberar los isómeros individuales de
dihidrotetrabenazina, identificados y caracterizados como Isómeros C
y D. Se piensa que cada uno de los Isómeros C y D tiene una de las
siguientes estructuras.
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Se añadió una disolución acuosa al 20% de
hidróxido de sodio (53 ml) a una solución agitada del pico 1 del
éster de Mosher (2,37 g, 4,43 mmol) en metanol (158 ml) y la mezcla
se agitó a reflujo durante 150 minutos. Después de su enfriamiento,
se añadió agua (88 ml) a la mezcla de reacción y la solución
resultante se extrajo con éter (576 ml). El extracto orgánico se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, después de su filtración,
se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió acetato de
etilo (200 ml) al residuo y la solución se lavó con agua (2 x 50
ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y, después de su filtración, se eliminó el disolvente a presión
reducida.
Este residuo se trató con éter de petróleo
(30-40ºC) y el sólido suspendido resultante se
recogió por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida
y el segundo lote de sólido suspendido se recogió por filtración.
Ambos sólidos recogidos se combinaron y secaron a presión reducida
para producir el Isómero C (1,0 g, 70%).
El Isómero C, que se piensa tiene la
configuración 2R,3S,11bR ó 2S,3R,11bS (no se determinó
la estereoquímica absoluta), se caracterizó por
^{1}H-NMR, ^{13}C-NMR, IR,
espectrometría de masa, HPLC quiral y ORD. Los datos de IR, NMR y MS
para el Isómero C se muestran en la Tabla 2 y los datos de HPLC
quiral y ORD se muestran en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución acuosa al 20% de
hidróxido de sodio (53 ml) a una solución agitada del pico 2 del
éster de Mosher (2,42 g, 4,52 mmol) en metanol (158 ml) y la mezcla
se agitó a reflujo durante 150 minutos. Después de su enfriamiento,
se añadió agua (88 ml) a la mezcla de reacción y la solución
resultante se extrajo con éter (576 ml). El extracto orgánico se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, después de su filtración,
se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió acetato de
etilo (200 ml) al residuo y se lavó la solución con agua (2 x 50
ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y, después de su filtración, se eliminó el disolvente a presión
reducida.
Este residuo se trató con éter de petróleo
(30-40ºC) y el sólido resultante suspendido de color
naranja se recogió por filtración. El sólido se disolvió en acetato
de etilo:hexano (15:85) y se purificó por cromatografía en columna
(sílice, gradiente acetato de etilo:hexano (15:85) a acetato de
etilo). Las fracciones de interés se combinaron y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El residuo se transformó en una pasta
con éter de petróleo (30-40ºC) y la suspensión
resultante se recogió por filtración. El sólido recogido se secó a
presión reducida para producir el Isómero D en forma de un sólido
blanco (0,93 g, 64%).
El Isómero D, que se piensa tiene la
configuración 2R,3S,11bR ó 2S,3R,11bS (no se determinó
la estereoquímica absoluta), se caracterizó por
^{1}H-NMR, ^{13}C-NMR, IR,
espectrometría de masa, HPLC quiral y ORD. Los datos de IR, NMR y MS
para el Isómero D se muestran en la Tabla 2 y los datos de HPLC
quiral y ORD se muestran en la Tabla 4.
En las Tablas 1 y 2, los espectros infrarrojo se
determinaron por medio del método de disco de KBr. Los espectros de
^{1}H-NMR se llevaron a cabo en solución en
cloroformo deuterado utilizando un espectrómetro NMR Varian Gemini
(200 MHz). Los espectros ^{13}C-NMR se llevaron a
cabo en solución en cloroformo deuterado utilizando un
espectrómetro NMR Varian Gemini (50 MHz). Los espectros de masas se
obtuvieron utilizando un espectrómetro Micromass Platform II
(condiciones ES^{+}). En las Tablas 3 y 4, las figuras de
Dispersión Rotatoria Óptica se obtuvieron utilizando un instrumento
de Actividad Óptica PolAAr 2001 en una solución de metanol a 24ºC.
Las medidas del tiempo de retención por HPLC se llevaron a cabo
utilizando un cromatógrafo de HPLC HP1050 con detección de UV.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió L-Selectride® 1M en
tetrahidrofurano (52 ml, 52 mmol, 1,1 eq) lentamente durante 30
minutos a una solución enfriada (baño helado) agitada de racemato
de tetrabenazina (15 g, 47 mmol) en tetrahidrofurano (56 ml). Al
finalizar la adición, se dejó calentar la mezcla a temperatura
ambiente y se agitó durante seis horas más. El análisis TLC
(sílice, acetatode etilo) mostró sólo muy poca cantidad de material
de partida residual.
Se vertió la mezcla sobre una mezcla agitada de
hielo triturado (112 g), agua (56 ml) y ácido acético glacial (12,2
g). La solución amarilla resultante se lavó con éter (2 x 50 ml) y
se basificó por la lenta adición de carbonato de sodio sólido
(aprox. 13 g). Se añadió éter de petróleo (30-40ºC)
(56 ml) a la mezcla agitando y se recogió el
\beta-DHTBZ en forma de un sólido blanco mediante
filtración.
El sólido crudo se disolvió en diclorometano
(aprox.. 150 ml) y la solución resultante se lavó con agua (40 ml),
se secó utilizando sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró a presión reducida a aprox. 40 ml. Se formó una
suspensión espesa de un sólido blanco. Se añadió éter de petróleo
(30-40ºC) (56 ml) y la suspensión se agitó durante
quince minutos a temperatura de laboratorio. Se recogió el producto
por filtración y se lavó en el filtro hasta que era blanco como la
nieve con éter de petróleo (30-40ºC) (40 a 60 ml)
antes del secado al aire a temperatura ambiente para producir
\beta-DHTBZ (10,1 g, 67%) en forma de un sólido
blanco. El análisis TLC (sílice, acetato de etilo) mostró solamente
un componente.
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El producto del Ejemplo 3A y 1 equivalente de
ácido
(S)-(+)-Canfor-10-sulfónico
se disolvieron con calentamiento en una cantidad mínima de metanol.
La solución resultante se dejó enfriar y luego se diluyó lentamente
con éter hasta que finalizara la formación del precipitado sólido
resultante. El sólido cristalino blanco resultante se recogió por
filtración y se lavó con éter antes de su secado.
La sal de ácido canforsulfónico (10 g) se
disolvió en una mezcla de etanol absoluto caliente (170 ml) y
metanol (30 ml). La solución resultante se agitó y se dejó enfriar.
Después de dos horas, el precipitado formado se recogió por
filtración en forma de un sólido cristalino blanco (2,9 g). Se agitó
una muestra del material cristalino en un embudo de separación con
carbonato sódico acuoso saturado en exceso y diclorometano. La fase
orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró
utilizando éter de petróleo (30-40ºC) y la solución
orgánica se concentró una vez más. El análisis HPLC quiral de la
sal utilizando una columna Chirex (S)-VAL y
(R)-NEA de 250 x 4,6 mm y un eluyente de
hexano:etanol (98:2) a un caudal de 1 ml/minuto mostró que el
\beta-DHTBZ aislado estaba enriquecido con un
enantiómero (e.e. aprox. 80%).
La sal de ácido canforsulfónico enriquecido (14
g) se disolvió en etanol absoluto caliente (140 ml) y se añadió
2-propanol (420 ml). La solución resultante se agitó
y en un minuto empezó a formarse un precipitado. Se dejó enfriar la
mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. El
precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con éter y
se secó para producir un sólido cristalino blanco (12 g).
Se agitó el material cristalino en un embudo de
separación con carbonato sódico acuoso saturado en exceso y
diclorometano. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El
residuo se trituró utilizando éter de petróleo
(30-40ºC) y la solución orgánica se concentró una
vez más para producir (después de su secado a vacío)
(+)-\beta-DHTBZ (6,6 g, ORD +
107,8º). El enantiómero aislado tiene un e.e. > 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de pentacloruro de
fósforo (4,5 g, 21,6 mmol, 1,05 eq) en diclorometano (55 ml), a
velocidad constante, durante diez minutos, a una solución agitada,
enfriada (baño de agua helada), del producto del Ejemplo 3B (6,6 g,
20,6 mmol) en diclorometano (90 ml). Cuando finalizó la adición, la
solución amarilla resultante se agitó durante otros diez minutos
antes de verterla sobre una mezcla rápidamente agitada de carbonato
sódico (15 g) en agua (90 ml) y hielo triturado (90 g). La mezcla se
agitó durante otros 10 minutos y se trasladó a un embudo de
separación.
Una vez separadas las fases, se eliminó la capa
de diclorometano marrón, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtró y concentró a presión reducida para producir el intermedio
de alqueno crudo en forma de un aceite marrón (aprox. 6,7 g). El
análisis TLC (sílice, acetato de etilo) mostró que no quedaba
(+)-\beta-DHTBZ en el producto
crudo.
El alqueno crudo se recogió (atmósfera de
nitrógeno seco) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) y se añadió una
solución de borano en THF (solución 1M, 2,5 eq, 52 ml) agitando
durante quince minutos. La mezcla de reacción se agitó entonces a
temperatura ambiente durante dos horas. El análisis TLC (sílice,
acetato de etilo) mostró que no quedaba intermedio de alqueno en la
mezcla de reacción.
Se añadió una disolución de hidróxido de sodio
(3,7 g) en agua (10 ml) a la mezcla de reacción agitada, seguido de
una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno (50%, prox. 7 ml) y
la mezcla en dos fases formada se agitó a reflujo durante una hora.
El análisis TLC de la fase orgánica en este momento (sílice, acetato
de etilo) mostró la aparición de un producto con la Rf esperada
para el Isómero B. Se observó también un componente no polar
característico.
Se dejó enfriar a temperatura ambiente la mezcla
de reacción y se vertió en un embudo de separación. La capa
orgánica superior se eliminó y se concentró a presión reducida para
eliminar la mayoría del THF. El residuo se recogió en éter
(estabilizado (BHT), 75 ml), se lavó con agua (40 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró a presión
reducida para producir un aceite de color amarillo pálido (8,1
g).
El aceite amarillo se purificó por cromatografía
en columna (sílice, acetato de etilo:hexano (80:20), aumentando
hasta el 100% el acetato de etilo) y las fracciones de columna
deseadas se recogieron, combinaron y concentraron a presión
reducida para producir un aceite pálido, que se trató con éter
(estabilizado, 18 ml) y se concentró a presión reducida, para
producir el Isómero B en forma de una espuma sólida de color
amarillo pálido (2,2 g).
La HPLC quiral utilizando las condiciones
establecidas en el Ejemplo 3B confirmó que el Isómero B se había
producido en un exceso enantiomérico (e.e.) superior al 97%.
La rotación óptica se midió utilizando un
polarímetro Bellingham Stanley ADP220 y dió un [\alpha_{D}] de
+123,5º.
\vskip1.000000\baselineskip
La sal metanosulfonato del Isómero B se preparó
mediante la disolución de una mezcla de 1 equivalente del Isómero B
del Ejemplo 3C y 1 equivalente de ácido metanosulfónico en la
cantidad mínima de etanol y posterior adición de dietil éter. El
precipitado blanco resultante que se formó se recogió por filtración
y se secó a vacío para producir la sal mesilato con un rendimiento
de aprox. 85% y una pureza (por HPLC) de aprox. 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de ácido
(S)-(+)-canfor-10-sulfónico
del Isómero B y un único cristal se sometió a estudios
cristalográficos de rayos X en las siguientes condiciones:
Difractómetro: Detector de área Nonius KappaCCD
(detectores t/i y detectores OJ para cargar la unidad
asimétrica).
Determinación celular: DirAx (Duisenberg, A.J.M.
(1992). J. Appl. Cryst. 25, 92-96).
Recogida de datos: Collect (Collect: Software de
recogida de datos, R. Hooft, Nonius B.V., 1998).
Reducción de datos y refinación celular: Demo
(Z. Otwinowski & W. Minor, Methods in Enzymology (1997)
Vol. 276: Macromolecular Crystallography, parte A, pp.
307-326; C.W. Carter, Jr & R.M. Sweet, Eds.,
Academic Press).
Corrección de absorción: Sheldrick, G.M. SADABS
- Escala del detector y corrección de absorción del detector de área
Bruker Nonius - V2.\0.
Resolución de estructuras: SHELXS97 (G.M.
Sheldrick, Acta Cryst. (1990) A46 467-473).
Refinación de estructuras: SHELXL97 (G.M. Sheldrick (1997),
Universidad de Göttingen, Alemana).
Gráficos: Cameron - Un Paquete Gráfico Molecular
(D.M. Watkin, L. Pearce and C.K. Prout, Chemical Crystallography
Laboratory, Universidad de Oxford, 1993).
Detalles especiales: Todos los átomos de
hidrógeno se colocaron en posiciones idealizadas y se refinaron
utilizando un modelo de posición, excepto aquellos de NH y OH que se
localizaron en el mapa de diferencias y restricciones de utilización
refinada. Quiralidad: NI=R, CI2=S, CI3=S, C15=R, C21=S, C24=R.
Los resultados de los estudios se muestran a
continuación en las Tablas A, B, C, D y E.
En las Tablas, la denominación RUS0350 se
refiere al Isómero B.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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En base a los datos establecidos más arriba, se
piensa que el Isómero B tiene la configuración 2S,3S,11bR, que
corresponde a la Fórmula (Ia):
Los cuatros isómeros A, B, C y D de la
dihidrotetrabenazina se sometieron a ensayos de unión específica
para probar su capacidad de unión a las proteínas receptoras y
transportadoras descritas a continuación. Los resultados se muestran
en la Tabla 5.
- Referencia:
- S. Uhlen y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271:1558-1565 (1994)
- Fuente:
- Células de insecto Sf9 recombinantes humanas
- Ligando:
- 1 nM [^{3}H] MK-912
- Vehículo:
- 1% DMSO
- Tiempo/Temp. de incubación:
- 60 minutos a 25ºC
- Tampón de incubación:
- 75 mM Tris-HCl, pH 7,4, 12,5 mM MgCl_{2}, 2 mM EDTA
- Ligando no específico:
- 10 \muM WB-4101
- K_{d}:
- 0,6 nM
- B_{máx.}:
- 4,6 pmol/mg de proteína
- Unión específica:
- 95%
- Método de cuantificación:
- Unión de radioligandos
- Criterios de significación:
- \geq50% de estimulación o inhibición máxima
\vskip1.000000\baselineskip
- Referencia:
- S. Uhlen y col., Eur. Pharmacol. 33 (1):93-1-1 (1998)
- Fuente:
- Células CHO-K1 recombinantes humanas
- Ligando:
- 2,5 nM [3H] Rauwolscine
- Vehículo:
- 1% DMSO
- Tiempo/Temp. de incubación:
- 60 minutos a 25ºC
- Tampón de incubación:
- 50 mM Tris-HCl, 1mM EDTA, 12,5 mM MgCl_{2}, pH 7,4, 0,2% BSA a 25ºC
- Ligando no específico:
- 10 \muM Prazosina
- K_{d}:
- 2,1 nM
- B_{máx.}:
- 2,1 pmol/mg de proteína
- Unión específica:
- 90%
- Método de cuantificación:
- Unión de radioligandos
- Criterios de significación:
- \geq50% de estimulación o inhibición máxima
\vskip1.000000\baselineskip
- Referencia:
- Dearry y col., Nature, 347:72-76 (1990)
- Fuente:
- Células CHO recombinantes humanas
- Ligando:
- 1,4 nM [3H] SCH-23390
- Vehículo:
- 1% DMSO
- Tiempo/Temp. de incubación:
- 2 horas a 37ºC
- Tampón de incubación:
- 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 150 nM NaCl, 1,4 nM de ácido ascórbico, 0,001% BSA
- Ligando no específico:
- 10 \muM (+)-butaclamol
- K_{d}:
- 1,4 nM
- B_{máx.}:
- 0,63 pmol/mg de proteína
- Unión específica:
- 90%
- Método de cuantificación:
- Unión de radioligandos
- Criterios de significación:
- \geq50% de estimulación o inhibición máxima
\vskip1.000000\baselineskip
- Referencia:
- Bunzo y col., Nature, 336:783-787 (1988)
- Fuente:
- Células CHO recombinantes humanas
- Ligando:
- 0,16 nM [3H] Espiperona
- Vehículo:
- 1% DMSO
- Tiempo/Temp. de incubación:
- 2 horas a 25ºC
- Tampón de incubación:
- 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 150 nM NaCl, 1,4 nM de ácido ascórbico, 0,001% BSA
- Ligando no específico:
- 10 \muM Haloperidol
- K_{d}:
- 0,08 nM
- B_{máx.}:
- 0,48 pmol/mg de proteína
- Unión específica:
- 85%
- Método de cuantificación:
- Unión de radioligandos
- Criterios de significación:
- \geq50% de estimulación o inhibición máxima
\vskip1.000000\baselineskip
- Referencia:
- Sokoloff y col., Nature, 347:146-151 (1990)
- Fuente:
- Células CHO recombinantes humanas
- Ligando:
- 0,7 nM [3H] Espiperona
- Vehículo:
- 1% DMSO
- Tiempo/Temp. de incubación:
- 2 horas a 37ºC
- Tampón de incubación:
- 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 150 nM NaCl, 1,4 nM de ácido ascórbico, 0,001% BSA
- Ligando no específico:
- 25 \muM S(-)-Sulpirida
- K_{d}:
- 0,36 nM
- B_{máx.}:
- 1,1 pmol/mg de proteína
- Unión específica:
- 85%
- Método de cuantificación:
- Unión de radioligandos
- Criterios de significación:
- \geq50% de estimulación o inhibición máxima
\vskip1.000000\baselineskip
- Referencia:
- Brown y col., Brit. J. Pharmacol, 99:803-809 (1990)
- Fuente:
- Corteza cerebral de rata Wistar
- Ligando:
- 2 nM [3H] Idazoxan
- Vehículo:
- 1% DMSO
- Tiempo/Temp. de incubación:
- 30 minutos a 25ºC
- Tampón de incubación:
- 50 mM Tris-HCl, 0,5 mM EDTA, pH 7,4 a 25ºC
- Ligando no específico:
- 1 \muM Idazoxan
- K_{d}:
- 4 nM
- B_{máx.}:
- 0,14 pmol/mg de proteína
- Unión específica:
- 85%
- Método de cuantificación:
- Unión de radioligandos
- Criterios de significación:
- \geq 50% de estimulación o inhibición máxima
\vskip1.000000\baselineskip
- Referencia:
- Ganapathy y col., Pharmacol. Exp. Ther., 289:251-260 (1999)
- Fuente:
- Células humanas jurkat
- Ligando:
- 8 nM [3H] Haloperidol
- Vehículo:
- 1% DMSO
- Tiempo/Temp. de incubación:
- 4 horas @ 25ºC
- Tampón de incubación:
- 50 mM tampón K_{2}HPO_{4}/KH_{2}PO_{4}, pH 7.5
- Ligando no específico:
- 10 \muM Haloperidol
- K_{d}:
- 5,8 nM
- B_{máx.}:
- 0,71 pmol/mg de proteína
- Unión específica:
- 80%
- Método de cuantificación:
- Unión de radioligandos
- Criterios de significación:
- \geq50% de estimulación o inhibición máxima
\vskip1.000000\baselineskip
- Referencia:
- Hashimoto y col., Eur. J. Pharmacol., 236:159-163 (1993)
- Fuente:
- Cerebro de rata Wistar
- Ligando:
- 3 nM [3H] Ifenprodil
- Vehículo:
- 1% DMSO
- Tiempo/Temp. de incubación:
- 60 minutos a 37ºC
- Tampón de incubación:
- 50 mM Tris-HCl, pH 7,4
- Ligando no específico:
- 10 \muM Ifenprodil
- K_{d}:
- 4,8 nM
- B_{máx.}:
- 1,3 pmol/mg de proteína
- Unión específica:
- 85%
- Método de cuantificación:
- Unión de radioligandos
- Criterios de significación:
- \geq 50% de estimulación o inhibición máxima
\vskip1.000000\baselineskip
- Referencia:
- Gu y col., J. Biol. Chem., 269(10):7124-7130, (1994)
- Fuente:
- Células HEK-293 recombinantes humanas
- Ligando:
- 0,15 nM [125I] RTI-55
- Vehículo:
- 1% DMSO
- Tiempo/Temp. de incubación:
- 3 horas a 4ºC
- Tampón de incubación:
- 100 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl, 1 \muM Leupeptina, 10 \muM PMSF, pH 7,4
- Ligando no específico:
- 10 \muM Imipramina
- K_{d}:
- 0,17 nM
- B_{máx.}:
- 0,41 pmol/mg de proteína
- Unión específica:
- 95%
- Método de cuantificación:
- Unión de radioligandos
- Criterios de significación:
- \geq50% de estimulación o inhibición máxima
\vskip1.000000\baselineskip
- Referencia:
- Giros y col., Trends Pharmacol., Sci., 14, 43-49 (1993)
- \quad
- Gu y col., J. Biol. Chem., 269(10):7124-7130 (1994)
- Fuente:
- Células CHO recombinantes humanas
- Ligando:
- 0,15 nM [^{125}I] RTI-55
- Vehículo:
- 1% DMSO
- Tiempo/Temp. de incubación:
- 3 horas a 4ºC
- Tampón de incubación:
- 100 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl, 1 \muM Leupeptina, 10 \muM PMSF, pH 7,4
- Ligando no específico:
- 10 \muM Nomifensina
- K_{d}:
- 0,58 nM
- B_{máx.}:
- 0,047 pmol/mg de proteína
- Unión específica:
- 90%
- Método de cuantificación:
- Unión de radioligandos
- Criterios de significación:
- \geq50% de estimulación o inhibición máxima
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de unión al receptor
\alpha_{2C} adrenérgico se determinó por medio del método de
Uhlen y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994),
271:1558-1565, y las siguientes condiciones:
- Fuente:
- Células de insecto Sf9 recombinantes humanas
- Ligando:
- 1 nM [^{3}H] MK-912
- Vehículo:
- 1% DMSO
- Tiempo/Temp. de incubación:
- 60 minutos a 25ºC
- Tampón de incubación:
- 75 mM Tris-HCl, pH 7,4, 12,5 mM MgCl_{2}, 2 mM EDTA
- Ligando no específico:
- 10 \muM WB-4101
- K_{d}:
- 0,17 nM
- B_{máx.}:
- 6,8 pmol/mg de proteína
- Unión específica:
- 95%
- Método de cuantificación:
- Unión de radioligandos
- Criterios de significación:
- \geq50% de estimulación o inhibición máxima
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de unión al receptor
5-HT_{2b} se determinó por medio del método de
Bonhaus y col., Br. J. Pharmacol. (1995),
115:622-628, y las siguientes condiciones:
- Fuente:
- Células CHO-K1 recombinantes humanas
- Ligando:
- 1,2 nM [^{3}H] Dietilamida de ácido lisérgico (LSD)
- Vehículo:
- 1% DMSO
- Tiempo/Temp. de incubación:
- 60 minutos a 37ºC
- Tampón de incubación:
- 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 4 mM CaCl_{2}, 0,1% ácido ascórbico
- Ligando no específico:
- 10 \muM serotonina
- K_{d}:
- 2,1 nM
- B_{máx.}:
- 1,1 pmol/mg de proteína
- Unión específica:
- 80%
- Método de cuantificación:
- Unión de radioligandos
- Criterios de significación:
- \geq50% de estimulación o inhibición máxima
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de unión al receptor
5-HT_{6} se determinó por medio del método de
Monsma y col., Mol. Pharmacol. (1993),
43:320-327, y las siguientes condiciones:
- Fuente:
- Células HeLa recombinantes humanas
- Ligando:
- 1,5 nM [^{3}H] dietilamida del ácido lisérgico (LSD)
- Vehículo:
- 1% DMSO
- Tiempo/Temp. de incubación:
- 2 horas a 37ºC
- Tampón de incubación:
- 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 150 mM NaCl, 2 mM ácido ascórbico, 0,001% BSA
- Ligando no específico:
- 5 \muM serotonina
- K_{d}:
- 1,3 nM
- B_{máx.}:
- 1,7 pmol/mg de proteína
- Unión específica:
- 90%
- Método de cuantificación:
- Unión de radioligandos
- Criterios de significación:
- \geq50% de estimulación o inhibición máxima
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
En base a los datos de unión para los Isómeros A
y D en cuanto a los receptores de dopamina y serotonina, y por
analogía con los perfiles de unión a
dopamina-serotonina de los agentes antipsicóticos
conocidos, se cree que los Isómeros A y D serán útiles en el
tratamiento de la psicosis, por ejemplo la psicosis provocada por o
asociada a la esquizofrenia.
\vskip1.000000\baselineskip
La mayor necesidad clínica no satisfecha de la
esquizofrenia es el tratamiento de síntomas negativos y cognitivos,
ya que incluso la última generación de medicamentos antipsicóticos
atípicos ofrece poca mejora. En particular, un déficit cognitivo en
pacientes con esquizofrenia se reconoce ahora como parte esencial
del trastorno, y se piensa que tiene una importancia significativa
sobre la recuperación del paciente y su reinserción en la
sociedad.
Ha habido pocos intentos para crear un modelo de
trastorno cognitivo en la esquizofrenia, aunque algunos de los más
recientes, y discutiblemente de los modelos animales más válidos,
muestran deficiencias cognitivas. Las aproximaciones clásicas
utilizadas para proporcionar modelos animales para las pruebas de
antipsicóticos potenciales han contado con el uso de medicamentos
dopaminérgicos, cuyas limitaciones son cada vez más reconocidas. Se
ha considerado la administración de glutamato/fenciclidina (PCP)
(antagonista NMDA) para proporcionar un modelo mejorado de la
esquizofrenia en lo que pude inducir tanto los síntomas negativos
como los síntomas positivos asociados a la psicosis por anfetaminas
(J.D. Jentsch y R.H. Roth, Neuropsychopharmacology (1999)
20(3):201-225). Esta aproximación puede tener
alguna validez patológica en lo que se evidencian anormalidades de
los sistemas glutamatérgicos en el cerebro esquizofrénico; estos
cambios incluyen deficiencias en la inervación
córtico-estriatal que pueden contribuir, si no
servir de base, a la disfunción cognitiva en la enfermedad
(Aparicio-Legarza y col., Neurosci. Lett.
(1997) 232, 13-16). Además, algunos comportamientos
inducidos por PCP son invertidos por ciertos antipsicóticos
atípicos pero no típicos (Geyer y col., Brain Res. Bull.
(1990) 25:485-498). Esto sugiere una correlación
potencial con efectos sobre los síntomas negativos u otros que no
responden tan bien a los medicamentos típicos.
Algunas pruebas preclínicas permiten la
observación de deficiencias cognitivas relativamente sutiles en la
rata que se parecen a los síntomas cognitivos en sujetos con
esquizofrenia. Las deficiencias cognitivas observadas se ven en
comportamientos tales como deficiencias en la memoria de trabajo que
se pueden medir mediante tareas de reconocimiento, tal como el
nuevo paradigma de reconocimiento de objeto (NOR). Una tarea de
memoria de reconocimiento permite la comparación entre los
estímulos presentados y la información previamente almacenada.
Ennaceur & Delacour, Behav. Brain Res.
31:47-59 (1988) describieron una prueba NOR en ratas
que se basaba en la exploración diferencial de objetos familiares y
nuevos. La prueba NOR es un paradigma no recompensado,
etológicamente relevante basado en el comportamiento exploratorio
espontáneo de la rata que mide la memoria de trabajo. Cada sesión
se compone de dos ensayos. En el primer ensayo, las ratas están
expuestas a dos objetos idénticos en un campo abierto. Durante el
segundo ensayo, las ratas están expuestas a dos objetos diferentes,
un objeto familiar procedente del primer ensayo y un objeto nuevo.
El reconocimiento de objetos en ratas se puede medir como la
diferencia de tiempo transcurrido entre la exploración del objeto
familiar y la del nuevo. Se demostró que las ratas pasaban más
tiempo explorando el objeto nuevo. Se descubrió que las ratas son
capaces de discriminar entre el objeto familiar y el nuevo cuando
el intervalo entre ensayos oscila entre 1 minuto y
1-5 horas, pero no cuando es superior a 24 horas,
aunque este efecto pueda depender del sexo de la rata (Sutcliffe y
col., A preliminary investigation into the effects of gender on
cognition in male and female rats using the novel object
recognition paradigm., presentada en la reunión no. 96 de la
Sociedad de Endocrinología, 7-9 de noviembre de
2005). La duración de cada ensayo también es importante, ya que la
preferencia por el nuevo objeto permanece solamente durante los
primeros 1 ó 2 minutos, después de lo cual la preferencia disminuye
con el tiempo, volviéndose ambos objetos familiares y explorándose
por igual.
Grayson y Neill, J. Psychopharmacology
18:A55, 2004; y las Actas de BPS en http://wwwpA2online.org/vol
12issue4-abst077P-html. 2005 han
demostrado una deficiencia selectiva en esta tarea inducida por el
tratamiento agudo y subcrónico con PCP. La deficiencia se observa
solamente en la fase de retención de la tarea, sugiriendo un
deterioro cognitivo específico y relativamente sutil. Por tanto, el
comportamiento en la fase de adquisición de la prueba (así como la
actividad locomotora) no se ve afectado por el tratamiento con PCP.
Los efectos del PCP en este paradigma pueden representar una
deficiencia selectiva en la memoria de trabajo, que se sabe está
deteriorada en la esquizofrenia. El grupo de J.C. Neill, Universidad
de Bradford, Reino Unido, ha descubierto que el medicamento
antipsicótico atípico, la clozapina, pero no el antipsicótico
clásico, el haloperidol, puede mejorar (y prevenir, Idris y
col., Soc. Neurosci. abstr. 67.15.2005) la deficiencia cognitiva
inducida por PCP subcrónico (2 mg/kg i.p. dos veces al día durante
7 días seguido de un período sin medicamento de 7 días) en este
paradigma. Se sabe que el haloperidol es ineficaz en el tratamiento
de los síntomas de deficiencia cognitiva en la esquizofrenia, y
efectivamente puede empeorarlos, mientras que los antipsicóticos
atípicos pueden mejorar ciertos aspectos de la cognición en la
esquizofrenia. Además, Grayson y col. han demostrado
recientemente la eficacia de la risperidona para atenuar la
deficiencia subcrónica inducida por PCP en este paradigma. Así,
esta prueba tiene alguna validez predictiva para el tratamiento de
síntomas cognitivos de la esquizofrenia. Se ha mostrado que la
deficiencia subcrónica inducida por PCP es resistente y de larga
duración en las ratas hembras, es decir hasta 5 meses después del
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El modelo con roedores mencionado anteriormente
se utilizó para evaluar los efectos del Isómero A sobre las
deficiencias subcrónicas inducidas por PCP en la memoria de trabajo
utilizando el paradigma de reconocimiento de un nuevo objeto (NOR).
La hipótesis de trabajo era que el tratamiento tanto agudo como
subcrónico con el Isómero A atenúa la deficiencia de memoria de
trabajo selectiva inducida por PCP subcrónico tal como se mide en el
paradigma de la prueba NOR. En este paradigma se utilizaron ratas
hembra, ya que se descubrió anteriormente que los machos son menos
sensibles a la deficiencia inducida por PCP (Grayson y Neill,
idem) y que las hembras muestran unas características de
resistencia después del aumento de los intervalos entre ensayos en
comparación con las ratas machos (Sutcliffe y col.,
idem).
\vskip1.000000\baselineskip
Se deja que las ratas se habitúen a la caja
vacía de prueba y al ambiente de la sala de prueba del
comportamiento durante 1 hora el día 1. Antes de las pruebas del
comportamiento el día 2, se proporcionan a las ratas otros 3 minutos
de habituación.
\vskip1.000000\baselineskip
Después del período de habituación de 3 minutos,
se realizan en las ratas dos ensayos de 3 minutos (T1 y T2) que
están separados por un intervalo entre ensayos de 1 minuto en la
jaula de residencia durante el cual se cambian los objetos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En este ensayo, se deja que los animales
exploren dos objetos idénticos (A1 y A2) durante 3 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ensayo, los animales exploran un objeto
familiar (A) procedente de T1 y un nuevo objeto (B) durante 3
minutos. El objeto familiar presentado durante T2 es un duplicado
del objeto presentado en T1 para evitar cualquier rastro
olfativo.
\vskip1.000000\baselineskip
La exploración del objeto se define mediante el
lamido, olfateo o tacto del objeto con las patas delanteras
mientras se huele, pero sin apoyarse contra, girar alrededor, estar
de pie o sentarse en el objeto. El(los) tiempo(s) de
exploración de cada objeto (A1, A2, A y B) de cada ensayo se
registra(n) utilizando dos cronómetros y se calculan los
siguientes factores:
- \bullet
- Tiempo de exploración total de ambos objetos en el(los) ensayo(s) de adquisición.
- \bullet
- Tiempo de exploración total de ambos objetos en el(los) ensayo(s) de retención.
- \bullet
- Habituación de la actividad exploratoria. El LMA incluye el tiempo de exploración, tal como se mide mediante el número de líneas que se cruzan, para ambos ensayos.
- \bullet
- Índice de discriminación, que se calcula tal como se muestra a continuación:
(tiempo transcurrido en la exploración del nuevo
objeto - tiempo transcurrido en la exploración del objeto
familiar)/tiempo total transcurrido en la exploración de los
objetos
El comportamiento en todos los ensayos se
registró en vídeo para una puntuación a ciegas posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron 50 ratas hembras
Lister-encapuchadas (Harlan, UK) como sujetos para
estos estudios. Se alojaron las ratas por grupos de 5 en condiciones
de laboratorio estándar en un ciclo de 12 horas de luz:oscuridad,
encendiendo las luces a las 07:00 horas. Se llevaron a cabo todas
las pruebas en la fase luminosa. Se proporcionaron alimentos y agua
libremente. Se realizaron todos los experimentos de acuerdo con el
Acta de Procedimientos Científicos en Animales, R.U. 1986 y fueron
aprobados por el Comité de Análisis Ético de la Universidad de
Bradford.
\vskip1.000000\baselineskip
Las ratas fueron asignadas de forma aleatoria a
dos grupos de tratamiento y fueron tratadas con el vehículo, n=10
(agua destilada, ip) o PCP, n=40 (2 mg/kg, ip) dos veces al día
durante 7 días. Se disolvió clorhidrato de fenciclidina (PCP, Sigma
R.U.) en agua destilada. Esto fue seguido de un período de limpieza
interna de 7 días antes de someter a prueba las ratas. Se disolvió
el Isómero A en agua destilada y se administró vía oral en dosis de
3, 10 y 30 mg/kg, 30 minutos antes de las pruebas. Se preparó
risperidona (0,2 mg/kg) en agua destilada y se inyectó i.p. 30
minutos antes de las pruebas. Todos los medicamentos se
administraron en un volumen de 1 ml/kg. Todas las dosis de
medicamento se calcularon en base al peso equivalente.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los datos se expresan como media \pm
s.e.m. (n=7-10 por grupo) y se analizaron mediante
ANOVA de dos vías (los factores son: medicamento y tiempo de
exploración de los dos objetos) con otro análisis de
prueba-t de Student post-hoc (tiempo
transcurrido en la exploración de los objetos) o
prueba-t de Dunnett (LMA y DI).
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos de ratas (n=7-10) se
sometieron a prueba en el paradigma NOR tal como se ha descrito
anteriormente. Se sometieron a prueba las ratas en cuanto a su
rendimiento en la tarea después del tratamiento subcrónico con PCP
(2 mg/kg i.p. dos veces al día durante 7 días seguido de un período
sin medicamentos de 7 días) o el vehículo seguido del tratamiento
agudo con el Isómero A, risperidona o vehículo. Las ratas se
asignaron al azar a los grupos de tratamiento con medicamentos y
recibieron el vehículo o el Isómero A (3,0; 10 y 30 mg/kg) p.o. 30
minutos antes de las pruebas de comportamiento.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se muestran los resultados en las Figuras 1 a
4.
La Figura 1 ilustra el tiempo medio de
exploración de objetos idénticos en la fase de adquisición T1
después de la administración aguda del Isómero A
(3,0-30 mg/kg, p.o.) y de la risperidona (Risp 0,2
mg/kg, i.p.) en PCP subcrónico (2 mg/kg, i.p. dos veces al día
durante siete días) y ratas tratadas con el vehículo.
La Figura 2 ilustra la capacidad del Isómero A
agudo (3-30 mg/kg, p.o.) y de la risperidona (Risp
0,2 mg/kg, i.p.) para atenuar el efecto del PCP subcrónico sobre
el(los) tiempo(s) de exploración de un objeto familiar
y un nuevo objeto en un ensayo de retención de 3 minutos en ratas
hembras hL. La diferencia notable entre el tiempo transcurrido en la
exploración del objeto familiar y el nuevo objeto es
*P<0,05-***P<0,001.
La Figura 3 ilustra el efecto del Isómero A
(3-30 mg/kg, p.o.) y de la risperidona (Risp. 0,2
mg/kg, i.p.) sobre el efecto del tratamiento con PCP subcrónico (2
mg/kg, i.p. dos veces al día durante siete días) sobre el índice de
discriminación (DI).
La Figura 4 ilustra el efecto de la
administración aguda (3-30 mg/kg, p.o.) del Isómero
A y de la risperidona (Risp. 0,2 mg/kg, i.p.) en ratas tratadas de
forma subcrónica con PCP sobre el número total de cruces de líneas
en la tarea de reconocimiento del nuevo objeto (T1+T2). **p<0,01;
reducción significativa en el número de cruces de líneas en
comparación con el grupo control con el vehículo.
El PCP agudo (0,5-2,0 mg/kg
i.p.) y el PCP subcrónico (2 mg/kg, i.p. dos veces al día durante 7
días seguido de un período sin medicamentos de 7 días) producen una
deficiencia cognitiva selectiva en la fase de retención de la tarea
NOR en ratas hembras (Grayson y Neill, 2004; 2005a). El agente
antipsicótico atípico clozapina (1-5 mg/kg), pero
no el haloperidol (0,05-0,075 mg/kg), mejoró
notablemente (e impidió, Idris y col., 2005) la deficiencia
inducida por el PCP subcrónico en este paradigma (Grayson y Neill,
2005a). Los presentes resultados se añaden a estos datos existentes
y muestran que el Isómero A también es eficaz para atenuar la
deficiencia inducida por PCP subcrónico de una forma similar al
antipsicótico atípico, risperidona.
Los efectos del tratamiento agudo con el Isómero
A fueron selectivos para la fase de retención de la tarea NOR
(Figura 2). Sus efectos son coherentes con la mejoría de las
deficiencias de la memoria de trabajo inducidas por PCP en un
paradigma con alguna validez para la patología de la esquizofrenia.
Este efecto fue notable a la máxima dosis de Isómero (30 mg/kg).
Por contraste, el Isómero A no tuvo efecto alguno sobre la
exploración de dos objetos idénticos en la fase de adquisición de
la tarea, Figura 1. 30 mg/kg del Isómero A tuvieron también un
efecto significativo para reducir la actividad locomotora en el
campo de pruebas, Figura 4. Esto se mostró en forma de reducción en
el número de líneas cruzadas en el campo del nuevo objeto en T1 y
T2. La observación del comportamiento de las ratas sugirió que
pasaron más tiempo en el objeto que en la exploración del entorno,
lo que redujo su puntuación de actividad global en la caja. No
parecían sedadas. Los datos mostrados en la Figura 3 indican que el
tratamiento con PCP subcrónico indujo una reducción en el índice de
discriminación, y que esto mejoró después de 30 mg/kg del Isómero A
y 0,2 mg/kg de risperidona: sin embargo, ninguno de estos efectos
alcanzó una significancia estadística.
Los resultados expuestos aquí sugieren que el
Isómero A puede tener algún valor terapéutico en la mejoría de los
síntomas de deficiencia cognitiva de la esquizofrenia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una composición para tabletas que
contiene la dihidrotetrabenazina de la invención mediante mezcla de
50 mg de dihidrotetrabenazina con 197 mg de lactosa (BP) como
diluyente, y 3 mg de estearato de magnesio como lubricante y
compresión para formar una tableta de una manera conocida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una composición para tabletas que
contiene la dihidrotetrabenazina de la invención mediante mezcla del
compuesto (25 mg) con óxido de hierro, lactosa, estearato de
magnesio, almidón de maíz blanco y talco, y compresión para formar
una tableta de una manera conocida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una formulación para cápsulas
mediante mezcla de 100 mg de dihidrotetrabenazina de la invención
con 100 mg de lactosa y relleno de cápsulas de gelatina dura opaca
estándar con la mezcla resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evidenciará fácilmente que se pueden realizar
numerosas modificaciones y cambios a las realizaciones específicas
de la invención descrita anteriormente sin apartarse de los
principios fundamentales de la invención. Todas estas modificaciones
y cambios pretenden estar incluidos en esta solicitud.
Claims (12)
1. Una 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina de
fórmula (Ib):
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma para su utilización en la profilaxis o el
tratamiento de la
psicosis.
2. Una 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina
para su utilización según la reivindicación 1, caracterizada
porque su uso consiste en la prevención o el alivio de un episodio
psicótico.
3. Una 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina
para su utilización según la reivindicación 1 o la reivindicación 2,
caracterizada porque la psicosis o el episodio psicótico se
origina o se relaciona con la esquizofrenia.
4. Una 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según se define en
la reivindicación 1 para su utilización en la profilaxis o el
tratamiento de la esquizofrenia.
5. Una 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina
para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizada porque los episodios psicóticos, psicosis o
síntomas prevenidos o aliviados se seleccionan de entre:
- \bullet
- delirios;
- \bullet
- alucinaciones;
- \bullet
- alucinaciones visuales;
- \bullet
- alucinaciones auditivas;
- \bullet
- alucinaciones que implican sensaciones táctiles, sabores u olores;
- \bullet
- confusión;
- \bullet
- trastornos emocionales, de comportamiento o intelectuales;
- \bullet
- abandono de la realidad;
- \bullet
- modelos ilógicos y/o desorganizados del pensamiento;
- \bullet
- comportamientos paranoicos o delirantes;
- \bullet
- paranoia
- \bullet
- delirios de grandeza;
- \bullet
- delirios de persecución o sentimientos de culpa; y
- \bullet
- cambios de la personalidad.
6. Una 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina
para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizada porque los episodios psicóticos, psicosis o
síntomas prevenidos o aliviados se seleccionan de entre los
originados en o relacionados con:
- \bullet
- psicosis provocada por o asociada a la esquizofrenia;
- \bullet
- psicosis provocada por o asociada al trastorno bipolar (depresión maníaca);
- \bullet
- psicosis provocada por o asociada a depresión clínica grave,
- \bullet
- psicosis provocada por trastornos y condiciones tales como:
- -
- trastorno electrolítico;
- -
- infecciones del tracto urinario en las personas mayores;
- -
- síndromes dolorosos;
- -
- toxicidad por drogas;
- -
- abstinencia de drogas; e
- -
- infecciones o lesiones del cerebro;
- \bullet
- psicosis provocada por estrés psicológico crónico (psicosis reactiva breve);
- \bullet
- psicosis desencadenada o exacerbada por estrés mental grave; y
- \bullet
- psicosis desencadenada u originada o que sigue enfermedades y estados tales como SIDA, lepra, malaria y paperas.
7. Una 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina
para su utilización según la reivindicación 4, caracterizada
porque la utilización consiste en el alivio o reducción de uno o más
síntomas de la esquizofrenia.
8. Una 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina
para su utilización según la reivindicación 4, caracterizada
porque la utilización consiste en la prevención, alivio o reducción
de uno o más síntomas seleccionados de entre:
- \bullet
- delirios;
- \bullet
- alucinaciones;
- \bullet
- confusión;
- \bullet
- trastornos emocionales, de comportamiento o intelectuales;
- \bullet
- abandono de la realidad; y
- \bullet
- modelos ilógicos del pensamiento;
9. La 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina para
su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque la 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina
se encuentra en forma de una sal de adición de ácido.
10. La 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina
para su utilización según la reivindicación 9, caracterizada
porque la sal es una sal metanosulfonato.
11. La 3,11b-cis-dihidrotetrabenazina
para su utilización según la reivindicación 1, caracterizada
porque la utilización consiste en la mejoría de los síntomas de
deficiencia cognitiva de la esquizofrenia.
12. Utilización de una
3,11b-cis-dihidrotetrabenazina de fórmula (Ib) tal como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 9 y 10 para la
fabricación de un medicamento para el uso terapéutico tal como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 11.
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