ES2319201T3 - Quinolizidinil-y quinolizidinilalquil-derivados de 4-amino-quinolina con actividad antipaludica. - Google Patents

Quinolizidinil-y quinolizidinilalquil-derivados de 4-amino-quinolina con actividad antipaludica. Download PDF

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Abstract

Compuessto de fórmula general (I) ** ver fórmula** en la que R R se selecciona de cloro, bromo y trifluorometilo ; y n es un número entero de desde 0 hasta 3 con la condición de que, cuando R es cloro y n es 1, 2 y 3, los átomos de hidrógeno en las posiciones 1 y 9a del núcleo de quinolizidinilo están en la conformación trans; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Quinolizidinil- y quinolizidinilalquil-derivados de 4-amino-quinolina con actividad antipalúdica.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos antipalúdicos, en particular a derivados de 4-amino-quinolina.
Antecedentes de la invención
El paludismo es una enfermedad infecciosa provocada por protozoos del género Plasmodium. En los seres humanos, se provoca por cuatro especies de parásitos diferentes: Plasmodium vivax, P. malariae, P. ovale y P. falciparum, el más virulento y el único letal. El paludismo se considera, junto con la tuberculosis y el SIDA, una de las enfermedades más graves y difundidas en el mundo.
Actualmente, pocos fármacos antipalúdicos están disponibles debido tanto a la difusión mundial de cepas resistentes a fármacos de P. falciparum como al escaso número de compuestos desarrollados en los últimos 25 años (solamente 4 agentes antipalúdicos de aproximadamente 1400 fármacos registrados en el mundo) (Olliaro P & Taylor WRJ, J. Exp. Biol., 206, 3753, 2003).
La resistencia de P. falciparum a fármacos del tipo quinolina, tales como cloroquina, y antifolatos, tales como sulfadoxina/pirimetamina, es ubicua y se han desarrollado varias cepas resistentes a múltiples fármacos. Por tanto existe una necesidad urgente de fármacos antipalúdicos que sean eficaces, baratos y fáciles de usar en zonas endémicas, tales como África subsahariana.
Las estrategias dirigidas a lograr este objetivo incluyen: 1) optimización de terapia combinada con los fármacos antipalúdicos disponibles en asociación con derivados de artemisina (los únicos medicamentos todavía activos frente a los que no se observa resistencia); 2) desarrollo de análogos de compuestos conocidos; 3) identificación de nuevas sustancias sintéticas o naturales (Rosenthal PJ, J. Exp. Biol. 2003, 206, 3735).
La identificación y el estudio de compuestos que pertenecen a la clase de 4-aminoquinolina, tales como cloroquina, [7-cloro-4-(4-dietilamino-1-metilbutilamino)quinolina], es un enfoque todavía válido, debido a su eficacia, baja toxicidad y bajo coste. Sin embargo, existe la necesidad de análogos de cloroquina que también sean eficaces frente a cepas resistentes a cloroquina de P. falciparum.
Entre los análogos de 4-aminoquinolina de cloroquina sintetizados hasta ahora, existen algunos derivados cuya cadena de dialquilaminoalquilamino en la posición 4 del núcleo de quinolina está modificada. En particular, Studi Sassaresi, 57 (1979) páginas 811-816 y Bollettino Chimico Farmaceutico (junio de 1989, vol. 128, páginas 212-215) informan de los siguientes compuestos:
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1 
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en los que, n es 1, 2 ó 3,
en forma de enantiómeros puros, en los que los átomos de hidrógeno en las posiciones 1 y 9a del núcleo de quinolizidinilo están en la conformación cis.
A pesar de las hipótesis de los autores, la actividad antipalúdica reivindicada de estos compuestos no se ha demostrado.
Descripción detallada de la invención
Se ha encontrado ahora que los quinolizidinil- y \omega-(quinolizidinil-1-il)alquil-derivados de 4-amino-quinolina tienen actividad antipalúdica y son activos también frente a cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina.
\newpage
La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula general (I)
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2 
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en la que:
\quad
R se selecciona de cloro, bromo y trifluorometilo; y
\quad
n es un número entero de desde 0 hasta 3;
\quad
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de medicamentos para el tratamiento del paludismo.
Un objeto adicional de la invención son los compuestos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R se selecciona de cloro, bromo y trifluorometilo; y
\quad
n es un número entero de desde 0 hasta 3;
\quad
con la condición que, cuando R es cloro y n es 1, 2 ó 3, los átomos de hidrógeno en las posiciones 1 y 9a del núcleo de quinolizidinilo están en la conformación trans;
\quad
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, la expresión "compuestos de fórmula (I)" comprende también todos los estereoisómeros posibles.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" comprende sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos fisiológicamente compatibles, tales como ácido clorhídrico, fosfórico, sulfúrico, tartárico y cítrico, así como otros ácidos usados comúnmente en la técnica farmacéutica.
\newpage
En particular, se prefieren los siguientes compuestos, o bien como enantiómeros individuales o bien en mezcla con los antípodas ópticos correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
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4 
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La invención comprende también los complejos de fórmula general (II)
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R se selecciona de cloro, bromo y trifluorometilo;
\quad
n es un número entero de desde 0 hasta 3;
\quad
M es un metal seleccionado de oro, rodio y rutenio;
\quad
Lig es un ligando seleccionado de:
PR'_{3}, en el que R' es fenilo o alquilo C_{2}-C_{4}, cuando M es oro; ciclooctadieno, cuando M es rodio;
otra molécula de fórmula (I) cuando M es rutenio;
\quad
X es PF_{6}^{-} cuando M es oro y Cl^{-} cuando M es rodio o rutenio;
\quad
Y no está presente cuando M es oro o rodio y es cloro cuando M es rutenio.
\quad
Se prefiere particularmente el complejo (IIa), en el que:
\quad
R es cloro;
\quad
n es 1;
\quad
M es oro;
\quad
Lig es trifenilfosfina;
\quad
X es PF_{6}^{-};
\quad
e Y no está presente.
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Se conocen los compuestos de fórmula (I) en la que R es cloro, n es un número entero de desde 1 hasta 3 y los átomos de hidrógeno en las posiciones 1 y 9a están en la conformación cis, y pueden prepararse mediante la reacción entre \omega-(quinolizidinil-1\alpha-il)alquilaminas adecuadas y 4,7-dicloroquinolina, tal como se describe en Bollettino Chimico Farmaceutico, 128 (1989), páginas 212-215.
De manera análoga, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) con la misma configuración estérica, en la que R es bromo o trifluorometilo y n es un número entero de desde 1 hasta 3, a partir de las 4-cloro-quinolinas 7-sustituidas correspondientes.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R es cloro, bromo o trifluorometilo, n es un número entero de desde 1 hasta 3 y los átomos de hidrógeno en las posiciones 1 y 9a están en la configuración trans, pueden prepararse de la misma manera partiendo de las \omega-(quinolizidinil-1\beta-il)alquilaminas correspondientes.
Tal como para las quinolizidinililalquilaminas, se preparó (-)lupinilamina (n = 1) según Sparatore, F. et al., Farmaco, Ed. Sci, 24 (1969) 587-621, mientras que se prepararon 2-(quinolizidinil-1'\alpha-il)etilamina (n = 2) y 3-(quinolizidinil-1'\alpha-il)propilamina (n = 3) tal como se describe por Boido, V. et al., Farmaco, Ed. Sci., 34 (1979) 673-687. En todos los casos, se usó l-lupinina (extraída de semillas de Lupinus luteus o Lupinus hispanicus) como material de
partida.
A partir de lupinina racémica y epi-lupinina, obtenidas mediante síntesis (por ejemplo según A. Sparatore et al., Farmaco, 44 (1989) 1193-1203) se obtienen todos los compuestos mencionados anteriormente en la forma racé-
mica.
La preparación de quinolizidinilalquilaminas epiméricas se lleva a cabo de un modo similar partiendo de d-epi-lupinina, que a su vez puede obtenerse a partir de l-lupinina mediante el tratamiento con NaH en xileno caliente (véase, por ejemplo Iusco, G. et al., Farmaco, 51 (1996) 159-174).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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La preparación de algunas quinolizidinilaminas se ilustra en el esquema 1.
Esquema 1
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6 
\newpage
Tal como para los compuestos en los que n es 0, se sintetizó completamente 1-quinolizidinilamina, tal como se muestra en el esquema 2.
Esquema 2
7
Se alquila el éster de pipecolina con el éster \gamma-clorobutírico (Clemo, G.R., et al., J. Chem. Soc. (1931) 437-442 y W.A. Reckow, et. al., J. Am. Chem. Soc. 74 (1952) 4960-4962), se somete a una condensación de Dieckmann seguida por hidrólisis descarboxilativa, que conduce a 1-quinolizidinona (nor-lupinona). Entonces se convierte la cetona en oxima, que finalmente se reduce a 1-quinolizidinilamina (Hadley, M.S. et al., J. Med. Chem. 28, (1985) 1843-1847). Se obtiene una mezcla de diastereómeros que, mediante reacción con una 4-cloro-quinolina 7-sustituida apropiada, proporciona los compuestos (I) correspondientes, siempre en forma de una mezcla diastereoisomérica, que se somete a separación cromatográfica (esquema 3).
Esquema 3
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8 
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Los complejos de fórmula (II) pueden prepararse según el método descrito por Navarro, M. et al., J. Med. Chem. 40 (1997) 1937-1939 para la síntesis del complejo oro-cloroquina y Sanchez-Delgado, R. A. et al, J. Med. Chem. 39 (1996) 1095-1099 para la síntesis de los complejos rodio-cloroquina y rutenio-cloroquina.
Los compuestos de la invención se sometieron a prueba in vitro en cepas sensibles a cloroquina y resistentes a cloroquina de P. falciparum. Se observaron valores de CI_{50} que oscilaban desde 15 hasta 30 nM en las cepas de P. falciparum sensibles a cloroquina; estos valores son comparables a los observados con cloroquina (CI_{50} sensible a cloroquina = 27,8\pm9 nM). De manera sorprendente, también se observaron valores de CI_{50} que oscilaban desde 18 hasta 39 nM (significativamente diferentes de los de cloroquina (CI_{50} resistente a cloroquina = 150 - 300 nM)), en las cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina, con un aumento de 10-20 veces en la actividad en comparación con cloroquina, dependiendo de los compuestos y las cepas sometidos a prueba. Tal como se muestra en la figura, los compuestos (Ia') y (Ia'') demostraron ser 6-8 veces más activos que la cloroquina en la cepa W2 (resistente a cloroquina), con valores de CI_{50} medios que oscilaban desde 10 hasta 25 nM. En particular, la figura muestra el efecto antipalúdico de diferentes dosis de los compuestos (Ia') y (Ia'') sobre la cepa W2 de P. falciparum, en comparación con las mismas dosis de cloroquina (CQ). Se evaluó el crecimiento de los parásitos con un ensayo colorimétrico para pLDH a las 72 horas.
Los compuestos de la invención también demostraron ser eficaces in vivo, tras administración intraperitoneal y oral en el modelo experimental de paludismo murino inducido con P. berghei: la eficacia era comparable a la de la cloroquina. Además, la toxicidad de los compuestos frente a las células de mamífero es baja (CI_{50} = 15.000-18.000 nM). Por tanto, también son objeto de la presente invención composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I), sales o complejos de los mismos, en mezcla con excipientes y/o vehículos adecuados. Las composiciones serán adecuadas para administración por vía oral o parenteral y se prepararán, por ejemplo, según las técnicas y los métodos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed. Mack Pub., N.Y., EE.UU. Los compuestos de fórmula (I) y (II) estarán contenidos en dosis que oscilan desde 1 hasta 1000 mg.
A continuación en el presente documento se ilustrará la invención en más detalle por medio de algunos ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de 4-(quinolizidinilalquil)amino-quinolina
Se calienta una mezcla de 4,7-dicloro-quinolina o 7-bromo-4-cloroquinolina o 4-cloro-7-trifluorometil-quinolina (8 mmoles), quinolizidinilalquilamina (8 mmoles) y fenol (5 g) durante 4 horas a 180ºC con agitación magnética, usando un condensador de reflujo con una trampa de KOH.
Tras enfriar, se ajusta la mezcla a pH fuertemente básico con NaOH y se extrae tres veces con éter. Se lava la disolución de éter con NaOH 2 N, entonces con agua y finalmente se extrae dos veces con ácido acético al 5%. Entonces se alcaliniza la disolución acética con NH_{3} 2 N y se extrae con éter.
Tras la evaporación del disolvente, se obtiene un residuo cristalino que se lava con algo de éter anhidro y se recristaliza en una mezcla de diclorometano-dietil éter o una mezcla de etanol-éter.
Se evaporan las aguas madres y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2-93:7.
Ejemplo 2
Síntesis de 4-(quinolizidinil)amino-7-cloroquinolinas
Se calienta una mezcla de 4,7-dicloroquinolina (9,44 mmoles), 1-quinolizidinilamina (9,44 mmoles, mezcla diastereomérica) y 6 g de fenol durante 4 horas a 180ºC con agitación magnética, usando un condensador de reflujo con una trampa de KOH.
Tras el enfriamiento, se ajusta la mezcla a pH fuertemente básico con NaOH y se extrae cuatro veces con éter. Se lava la disolución de éter con NaOH 2 N, entonces con agua y finalmente se extrae dos veces con ácido acético al 5%. Entonces se alcaliniza la disolución acética con NH_{3} 2 N y se extrae con éter.
Tras la evaporación del disolvente se obtiene un residuo sólido, que se somete a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1-92:8.
Mediante la evaporación de las fracciones eluidas con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH al 1-2% y el lavado del residuo con éter, se obtiene un compuesto con un punto de fusión de 168-169,2ºC (Ia''), mientras que mediante la evaporación de las fracciones eluidas con CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 3-8% y el lavado del residuo con éter se obtiene un compuesto con un punto de fusión de 235-238ºC (grados) (Ia').
Ejemplo 3
Síntesis del compuesto (IIa)
Se añaden 200 mg (0,4 mmoles) de cloruro de trifenilfosfina y oro disuelto a reflujo en 20 ml de acetonitrilo a 148,8 mg (0,8 mmoles) de hexafluorofosfato de potasio (KPF_{6}) y se continúa el calentamiento durante 30 minutos.
Se añaden 266,7 mg (0,81 mmoles) de 4-[(quinolizidinilmetil)amino]-7-cloroquinolina, se somete a reflujo la mezcla bajo nitrógeno durante 48 horas, entonces se deja enfriar; se separa por filtración el precipitado resultante (172 mg).
Se concentra el filtrado, se le añade etil éter (algunas gotas) y se almacena en la nevera. Se filtra el sólido separado y se lava con éter anhidro/acetonitrilo (1:3). Se concentra la disolución de nuevo, se trata con éter y se almacena de nuevo en la nevera.
Se lleva a cabo este procedimiento varias veces, cada una separando por filtración el precipitado. Finalmente, se evapora la disolución hasta sequedad y el residuo, es decir, el compuesto de fórmula (IIa), se lava y se seca. Rendimiento: 200 mg.

Claims (8)

1. Compuestos de fórmula general (I)
9
en la que:
\quad
R se selecciona de cloro, bromo y trifluorometilo; y
\quad
n es un número entero de desde 0 hasta 3;
\quad
con la condición de que, cuando R es cloro y n es 1, 2 y 3, los átomos de hidrógeno en las posiciones 1 y 9a del núcleo de quinolizidinilo están en la conformación trans;
\quad
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R se selecciona de cloro, bromo y trifluorometilo y n es 0.
3. Compuesto según la reivindicación 2, seleccionado de:
10
4. Complejos de fórmula general (II)
11
en la que:
\quad
R se selecciona de cloro, bromo y trifluorometilo;
\quad
n es un número entero de desde 0 hasta 3;
\quad
M es un metal seleccionado de oro, rodio y rutenio;
\quad
Lig es un ligando seleccionado de:
PR'_{3}, en el que R' se selecciona de fenilo o alquilo C_{2}-C_{4}, cuando M es oro;
ciclooctadieno, cuando M es rodio;
otra molécula de fórmula (I) cuando M es rutenio;
\quad
X es PF_{6}^{-} cuando M es oro y Cl^{-} cuando M es rodio o rutenio;
\quad
Y no está presente cuando M es oro o rodio y es cloro cuando M es rutenio.
5. Complejo según la reivindicación 4, en el que:
\quad
R es cloro;
\quad
n es 1;
\quad
M es oro;
\quad
Lig es trifenilfosfina;
\quad
X es PF_{6}^{-};
\quad
Y no está presente.
6. Uso de compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R se selecciona de cloro, bromo; y
\quad
trifluorometilo y n es un número entero de desde 0 hasta 3; y
\quad
de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y de los complejos según las reivindicaciones 4 y 5 para la preparación de medicamentos antipalúdicos.
\newpage
7. Uso según la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
13
o bien como enantiómeros individuales o bien en mezcla con los antípodas ópticos correspondientes.
8. Composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 6, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o los complejos según las reivindicaciones 4 ó 5 en mezcla con excipientes y/o vehículos adecuados.
ES04791711T 2003-10-21 2004-10-18 Quinolizidinil-y quinolizidinilalquil-derivados de 4-amino-quinolina con actividad antipaludica. Expired - Lifetime ES2319201T3 (es)

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