ES2319984T3 - Moduladores del receptor de vitamina d. - Google Patents

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ES2319984T3 ES03781741T ES03781741T ES2319984T3 ES 2319984 T3 ES2319984 T3 ES 2319984T3 ES 03781741 T ES03781741 T ES 03781741T ES 03781741 T ES03781741 T ES 03781741T ES 2319984 T3 ES2319984 T3 ES 2319984T3
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Emilio Enrique Bunel
Robert Peter Gajewski
Charles David Jones
Jianliang Lu
Tianwei Ma
Sunil Nagpal
Ying Kwong Yee
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Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente: ** ver fórmula** en la que: R y R'''' son independientemente metilo o etilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, fluoro, -Cl, -CF3, -CH2F, -CHF2, metoxi, etoxi, vinilo, metilo o ciclopropilo; ZB se selecciona entre las fórmulas: ** ver fórmula** ZC se selecciona entre -C(O)NH 2, -C(O)NMe 2, -C(O)NH-CH 2-C(O)OH, -C(O)NH-CH 2-C(O)OMe, -C(O)NH-CH 2-C(O)OEt, -C(O)NH- CH 2-C(O)OiPr, -C(O)NH-CH 2-C(O)OtBu, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe, -C(O)NH- CH(Me)-C(O)OEt, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu, -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH, -C(O)NH- C(Me)2-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe, -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt, -C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr, -C(O)NH- C(Me)2-C(O)tBu, -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH, -C(O)NH- CH(OH)-C(O)OH, -C(O)NH-H(ciclopropilo)-CO(OH), -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)(CF 3)-C(O) OH, -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)(ciclopropilo)CO 2H, -C(O)NMe-CH 2-C(O)OH, -C(O)NMe- CH2-C(O)OMe, -C(O)NMe-CH2-C(O)OEt, -C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr, -C(O)NMe-CH2-C(O)tBu, -C(O)NMe-CH (Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH, -C(O) NMe-CH(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me) 2-C(O)OH, -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me) (CF 3)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)-N(Me)-5-tetrazolilo, ** ver fórmulas**

Description

Moduladores del receptor de vitamina D.
El receptor de vitamina D3 (VDR) es un factor de transcripción dependiente de ligando que pertenece a la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. La proteína de VDR tiene 427 aminoácidos, con un peso molecular de \sim50 kDa. El ligando de VDR, 1\alpha,25-dihidroxivitamina D3 (la forma activa hormonalmente de vitamina D) tiene su acción mediada por su interacción con el receptor nuclear conocido como receptor de vitamina D ("VDR"). El ligando de VDR, 1\alpha,25-dihidroxivitamina D3 (1\alpha,25(OH)_{2}D_{3}) actúa en una amplia variedad de tejidos y células relacionados y no relacionados con la homeostasis de calcio y fosfato.
La actividad de 1\alpha,25-dihidroxivitamina D3 en diversos sistemas sugiere amplias aplicaciones clínicas. Sin embargo, el uso de ligandos de VDR convencionales es impedido por su toxicidad asociada, es decir, hipercalcemia (calcio del suero elevado). Actualmente, 1\alpha,25(OH)_{2}D_{3}, comercializado como agente farmacéutico Rocaltrol® (producto de Hoffmann-La Roche), se administra a pacientes con fallo renal que experimentan diálisis crónica de riñón para tratar hipocalcemia y la enfermedad de huesos metabólica resultante. Otros agentes terapéuticos, tales como Calcipotriol® (análogo sintético de 1\alpha,25(OH)_{2}D_{3}) muestran separación aumentada de afinidad de unión en VDR de actividad hipercalcémica.
Las modificaciones químicas de 1\alpha,25(OH)_{2}D_{3} han producido análogos con efectos de movilización de calcio atenuados (R. Bouillon et al., Endocrine Rev., 1995, 16, 200-257). Un análogo tal, el agente farmacéutico Dovonex® (producto de Bristol-Meyers Squibb Co.) se usa actualmente en Europa y los Estados Unidos como tratamiento tópico para psoriasis de suave a moderada (K. Kragballe et al., Br. J. Dermatol. 1988, 119, 223-230).
Se han descrito otros imitadores de vitamina D_{3} en la publicación Vitamin D Analogs: Mechanism of Action of Therapeutic Applications, por Nagpal, S.; Lu, J.; Boehm, M.F., Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1661-1679.
Aunque se ha conseguido algún grado de separación entre los efectos de acción beneficiosa y aumento de calcio (calcémico) con estos ligandos de VDR, la separación ha sido insuficiente hasta ahora para permitir la administración oral para tratar estados tales como osteoporosis, cánceres, leucemias y psoriasis grave.
Un ejemplo de una clase principal de trastorno que podría beneficiarse de la eficacia biológica mediada por VDR en ausencia de hipercalcemia es osteoporosis. La osteoporosis es un trastorno sistémico caracterizado por masa ósea disminuida y deterioro microarquitectónico de tejido óseo que conduce a fragilidad de huesos y susceptibilidad aumentada a fracturas de la cadera, columna vertebral y muñeca (Organización Mundial de la Salud WHO 1994). La osteoporosis afecta a 75 millones de personas estimadas en los Estados Unidos, Europa y Japón.
En los últimos años, se han introducido varias terapias antirresortivas. Éstas incluyen biofosfonatos, terapia de sustitución de hormonas (HRT), un modulador de receptor de estrógeno selectivo (SERM) y calcitoninas. Estos tratamientos reducen la resorción de huesos, la formación de hueso y aumentan la densidad de huesos. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos aumenta el volumen de huesos verdadero ni pueden restaurar la arquitectura de huesos perdida.
Otro trastorno principal que podría beneficiarse de la actividad biológica mediada por VDR es la psoriasis. La psoriasis es una de las enfermedades dermatológicas más comunes y es un estado de la piel inflamatorio crónico caracterizado por pápulas fuertemente demarcadas eritematosas y placas redondeadas, cubiertas por escamas micáceas plateadas.
Se han sintetizado ligandos de VDR sintéticos con potencial calcémico reducido. Por ejemplo, se describe una clase de compuestos de bis-fenilo de los que se afirma que imitan a 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} en la Patente de los EE.UU. Nº 6.218.430 y en el artículo: "Novel nonsecosteroidal vitamin D mimics exert VDR-modulating activities with less calcium mobilization than 1\alpha,25-Dihidroxivitamin D_{3}" por Marcus F. Boehm et al., Chemistry & Biology 1999, Vol. 6, Nº 5, págs. 265-275.
Se describen ligandos de VDR sintéticos que tienen un núcleo de aril-tiofeno en la Solicitud de patente provisional de los Estados Unidos SN 60/384151, presentada el 29 de Mayo de 2002.
Permanece la necesidad de tratamientos mejorados usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que imiten a 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} para estimular la formación de huesos, restaurar la calidad de huesos y tratar otras enfermedades sin la desventaja acompañante de hipercalcemia.
Se han encontrado eficaces nuevos compuestos que tienen un núcleo de fórmula "(A)" como moduladores de receptor de vitamina D (VDR):
1
Los compuestos de la invención con actividades moduladoras de VDR están presentados por la fórmula (I)
2
en la que las variables R, R', R_{1}, R_{2}, Z_{B} y Z_{C} son como se define posteriormente. Es un descubrimiento de esta invención que compuestos descritos aquí presentan la diferenciación celular deseable y los efectos antiproliferativos de 1,25(OH)_{2}D_{3} con efectos de movilización de calcio reducidos (calcémicos) si el sustituyente Z_{C} posee un grupo enlazado a átomo de carbono que está conectado directamente (es decir, sin que intervenga el átomo no carbono) al núcleo arilo.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen cantidades eficaces farmacéuticamente de compuestos de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente o profármaco de los mismos, simplemente o en combinación, junto con vehículos y/o agentes auxiliares acptables farmacéuticamente.
Otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica para el tratamiento o prevención de osteoporosis que contiene cantidades eficaces farmacéuticamente del compuesto modulador de receptor de vitamina D de fórmula (I) solo o junto con cantidades eficaces farmacéuticamente de co-agentes usados convencionalmente para el tratamiento de osteoporosis.
Otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica para el tratamiento o prevención de psoriasis que contiene cantidades eficaces farmacéuticamente del compuesto modulador de receptor de vitamina D de fórmula (I) solo o junto con cantidades eficaces farmacéuticamente de co-agentes usados convencionalmente para el tratamiento de psoriasis.
Otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica para el tratamiento o prevención de cáncer de próstata que contiene cantidades eficaces farmacéuticamente del compuesto modulador de receptor de vitamina D de fórmula (I) solo o junto con cantidades eficaces farmacéuticamente de co-agentes usados convencionalmente para el tratamiento de cáncer de próstata.
Otro aspecto de la invención es el uso de los compuestos de la invención para tratar estados de enfermedad que responden a ligandos de receptor de vitamina D.
Otro aspecto de la invención es la prevención y tratamiento de acné, queratosis actínica, alopecia, enfermedad de Alzheimer, diabetes inducida autoinmune, curación de fractura de huesos, cáncer de pecho, enfermedad de Crohn, cáncer de colon, diabetes tipo I, rechazo de injerto por el hospedante, hipercalcemia, diabetes tipo II, leucemia, esclerosis múltiple, secreción de sebo insuficiente, osteomalacia, firmeza dérmica insuficiente, hidratación dérmica insuficiente, síndrome mielodisplástico, artritis psoriática, osteodistrofia renal, artritis reumatoide, escleroderma, dermatitis seborreica, cáncer de piel, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa y arrugas; administrando a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto de fórmula I.
El término "absceso" se refiere a complicaciones adversas asociadas a veces con cirugía, trauma o enfermedades que predisponen al hospedante a formación de abscesos a partir de linfocitos, macrófagos, etc. de bacterias encapsuladas.
El término "adhesión" se refiere a la unión adversa y anormal de superficies normalmente separadas por formación de nuevo tejido fibroso resultante de un proceso inflamatorio.
El término "Mostaza" incluye mostazas de azufre y mostazas de nitrógeno, solas o en cualquier combinación. Son ejemplos de tales compuestos los vesicantes; sulfuro de bis(2-cloroetilo) (símbolo del agente químico HD), Cl(CH_{2})_{2}S (CH_{2})_{2}Cl 1,2-bis(2-cloroetiltio)etano (símbolo de agente químico Q); Cl(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}Cl; bis(2-cloroetiltioetil)éter, Cl(CH_{2})_{2}S(CH_{2})O(CH_{2})_{2}S(CH_{2})2Cl (símbolo de agente químico T); tris(2-cloroetil) amina (símbolo de agente químico HN3) N(CH_{2}CH_{2}Cl)_{3}; N-metil-2,2'diclorodietilamina (símbolo de agente químico NH2); y 2,2'-diclorotrietilamina, CH_{3}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}Cl)_{2} (símbolo de agente químico NH1).
El término "enlace" cuando se usa para describir un grupo de enlace divalente indica la ausencia de un átomo divalente.
La abreviatura "Me" significa metilo.
La abreviatura "Et" significa etilo.
\newpage
El símbolo de línea de puntos que cruza una línea continua que representa un enlace
3
significa que el enlace marcado así es el enlace de incorporación.
La fórmula estructural que representa los compuestos de la invención con o sin presentación abierta de todos los átomos de hidrógeno colgantes son equivalentes, por ejemplo:
4
es el mismo compuesto que
5
El término "mamífero" incluye seres humanos.
El término "éster" se refiere a compuestos de fórmula general: RO-C(O)R', preparados por ejemplo cuando un grupo hidroxi de un ácido se sustituye con un grupo alcóxido. Por ejemplo, un éster carboxílico es uno en el que el grupo hidroxi de un ácido carboxílico es sustituido con un alcóxido. Los ésteres pueden derivarse de cualquier ácido que comprenda uno o más grupos hidroxi: por ejemplo, ácido carbónico, ácidos carbámicos, ácidos fosfónicos y ácidos sulfónicos.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo.
Compuestos de la invención
Los compuestos de la invención con actividades moduladoras de receptor de vitamina (VDRM) están representados por la fórmula (I) o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente:
6
en la que:
R y R' son independientemente metilo o etilo;
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, fluoro, -Cl, -CF_{3}, -CH_{2}F, -CHF_{2}, metoxi, etoxi, vinilo, metilo o ciclopropilo;
Z_{B} se selecciona entre las fórmulas:
7
8
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{C} se selecciona entre
-C(O)NH_{2}, -C(O)NMe_{2}, -C(O)NH-CH_{2}-C(O)OH, -C(O)NH-CH_{2}-C(O)OMe, -C(O)NH-CH_{2}-C(O)OEt, -C(O)NH-CH_{2}-C(O)OiPr, -C(O)NH-CH_{2}-C(O)OtBu, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu, -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)OMe, -C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)OEt, -C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)iPr, -C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)tBu, -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(CF_{3})-C(O)OH, -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(ciclopropilo)-CO(OH), -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)(CF_{3})-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)(ciclopropilo)CO_{2}H, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OH, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OMe, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OEt, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OiPr, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)tBu, -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(CF_{3})-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH, -C(O)
NMe-CH(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)_{2}-C(O)OH, -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)
(CF_{3})-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)-N(Me)-5-tetrazolilo,
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10 
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Es particularmente preferido un compuesto o un derivado profármaco del mismo, sal o éster aceptable farmacéuticamente representado por las fórmulas estructurales (AF) a (DB) como sigue:
11
12
13
Otros compuestos de la invención particularmente preferidos son los mostrados por las fórmulas estructurales C-12 a C-52 indicadas a continuación. Se prefieren también las sales aceptables farmacéuticamente para derivados profármacos de estos compuestos.
14
15
16
Es particularmente preferido como compuesto de la invención el compuesto o un derivado profármaco del compuesto sal o éster aceptable farmacéuticamente representado por la fórmula:
17
Para todos los compuestos anteriores de la invención definidos por la Fórmula (I), el derivado profármaco preferido es un éster de metilo, éster de etilo, éster de N,N-dietilglicolamido o éster de morfoliniletilo. Además, para todos los compuestos anteriores de la invención, la sal preferida es sodio o potasio.
Otros compuestos específicos que son realizaciones preferidas de esta invención y son preferidos para practicar el procedimiento de tratamiento de la invención se indican en las siguientes Tablas. Todos los números en las especies químicas referidos en las células de las Tablas han de entenderse como subíndices en fórmulas químicas, por ejemplo, en la primera fila de la Tabla 1, Compuesto Nº 1, el símbolo "CO2Me" ha de entenderse como la nomenclatura química convencional, -CO_{2}H-. Cada fila de las Tablas 1 y 2 representa un compuesto simple que tiene una identificación que definen los sustituyentes específicos de la fórmula estructural presentada antes de cada Tabla, como sigue:
Entre otros compuestos preferidos de la invención, están los representados por la fórmula:
18
y sales aceptables farmacéuticamente de ellos; en los que dicho compuesto se selecciona de un código de compuesto numerado 1-468, teniendo cada compuesto la selección específica de sustituyentes R_{B}, R_{C}, L_{1}, L_{2} y L_{3} mostrada en la fila que sigue al número de código de compuesto, como se indica en la siguiente Tabla 1:
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TABLA 1
19 
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Entre otros compuestos preferidos de la invención, están también los representados por la fórmula:
20
y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; en los que:
dicho compuesto se selecciona de un código de compuesto numerado 13A a 35A, teniendo cada compuesto la selección específica de sustituyentes R_{B}, R_{C}, L_{1}, L_{2} y L_{3} mostrada en la fila que sigue al número de código de compuesto, como se indica en la siguiente Tabla 2:
TABLA 2
21
Entre otros compuestos preferidos de la invención, están también los representados por la fórmula:
22
y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente;
en los que:
dicho compuesto se selecciona de un código de compuesto numerado 1B a 161B, teniendo cada compuesto la selección específica de sustituyentes R_{B}, R_{C}, L_{1}, L_{2} y L_{3} mostrada en la fila que sigue al número de código de compuesto, como se indica en la siguiente Tabla 3:
TABLA 3
23
TABLA 3 (continuación)
24
TABLA 3 (continuación)
25
TABLA 3 (continuación)
26
Entre otros compuestos preferidos de la invención, están también los representados por la fórmula:
27
y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente,
en los que:
dicho compuesto se selecciona de un código de compuesto numerado 1C a 161C, teniendo cada compuesto la selección específica de sustituyentes R_{B}, R_{C}, L_{1}, L_{2} y L_{3} mostrada en la fila que sigue al número de código de compuesto, como se indica en la siguiente Tabla 4:
TABLA 4
28
TABLA 4 (continuación)
29
TABLA 4 (continuación)
30
TABLA 4 (continuación)
31
Procedimiento de fabricación de los compuestos de la invención
Los compuestos de la invención representados por la fórmula (I) pueden prepararse por los procedimientos indicados seguidamente. Se entenderá por un experto en las técnicas químicas que pueden variarse los reaccionantes a moléculas análogas para proporcionar sustituciones deseadas en el producto de reacción final.
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Definiciones de los símbolos usados en los Esquemas
(PhO)2P(O)N3 - difenil fósforo azida
BBr3 - tribromuro de boro
BF3-OEt2 - eterato de trifluoruro de boro
BnBr - bromuro de bencilo
CH3CN - acetonitrilo
DMAP - 4-(dimetilamino)piridina
DMF - N,N-dimetilformamida
DMSO - sulfóxido de dimetilo
DPPF - dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)]ferroceno
DPPB - 1,4-bis(difenilfosfino)butano
EDCl - hidrocloruro de 3-etil-1-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida
Et3N - trietilamina
EtOH - etanol
H2NCH2CO2Me - glicinato de metilo
HN(OMe)Me - N-metil-O-metil hidroxilamina
HNMe2 - dimetil amina
K2CO3 - carbonato potásico
KOH - hidróxido potásico
LAH - hidruro de litio y aluminio
LiHMDS - litio hexametildisilazida
mCPBA - ácido meta-cloroperbenzoico
MeI - yoduro de metilo
MeOH - metanol
NaBH4 - borohidruro sódico
NaH - hidruro sódico
NaI - yoduro sódico
NMP - N-metilpirrolidin-2-ona
Na-S-R3 - alquilmercaptida sódica
PBr3 - tribromuro de fósforo
Pd(OAc)2 - acetato de paladio (II)
Pd-C - paladio sobre carbono
pTSA - ácido para-toluenosulfónico
Pyr - piridina
R2MgBr - bromuro de alquilmagnesio
R3MgBr - bromuro de alquilmagnesio
R5MgBr - bromuro de alquilmagnesio
R2S(O)2NH2 - alquilsulfonamida
tBuC(O)CH2Br - 2-bromopinacolona
Tf2O - anhídrido tríflico
TFA - ácido trifluoroacético
THF - tetrahidrofurano
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Descripción de los Esquemas Preparación de difenil ácido y difenil acilaminotetrazol (Esquema 1)
Una mezcla de ácido 4-hidroxibenzoico 3-sustituido 1a y metanol se trata con HCL (gas) para producir éster benzoato de metilo 1. El éster benzoato de metilo 1 se hace reaccionar con bromuro de alquilmagnesio en exceso para producir el alcohol terciario 2. El alcohol terciario 2 se convierte en el fenol 4 por reacción con O-bencilfenol 2-sustituido 3a y BF3-Et2O. El O-bencilfenol 2-sustituido 3a se deriva de la reacción de fenol 2-sustituido 3 con bromuro de bencilo y NaH. El fenol 4 se hace reaccionar con anhídrido tríflico/piridina para dar el triflato 5 que se somete a metoxicarbonilación con Pd(OAc)2, DPPF, CO (689-6895 kPa), metanol y trietilamina en DMF o DMSO a 80-100ºC para producir el éster de metilo 6. Puede usarse DPPB en lugar de DPPF para la reacción de metoxicarbonilación. El éster de metilo 6 se somete a hidrogenólisis catalizada con paladio y se alquila con NaH/bromuro de pinacolona para dar la cetona 7. La cetona 7 se hace reaccionar secuencialmente con borohidruro sódico/MeOH e hidróxido potásico/EtOH/H2O a 80ºC para producir el ácido 9. El ácido 8 se acopla con EDCI, DMAP y 5-aminotetrazol para dar el acilamino
tetrazol 9. El ácido 8 se acopla también con EDCI, DMAP y alquil-sulfonamida para dar la acilsulfonamida 9a.
Preparación de análogos de cadena secundaria funcionalizados (Esquema 2)
El éster 6 se reduce con LAH para dar alcohol bencílico 10. El alcohol bencílico 10 se convierte en el bromuro bencílico 11 con PBr3 y se alquila con el enolato de pinacolona para proporcionar la cetona 12. La cetona 12 se transforma en el ceto-éster 14 mediante hidrogenólisis catalizada con Pd-C, formación de triflato con anhídrido tríflico/piridina y metoxicarbonilación catalizada con paladio. El ceto-éster 14 se somete a reducción con borohidruro sódico e hidrólisis con hidróxido potásico para producir el alcohol-ácido 15. El alcohol-ácido 15 se acopla con EDCl/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me y se hidroliza con LiOH/EtOH/H2O para proporcionar la amida-ácido 15a.
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Preparación de cadena secundaria de pinacolol alquilado (Esquema 3)
La cetona 7 se alquila con LiHMDS/MeI y se reduce con NaBH4/MeOH para dar el alcohol 16. El alcohol 16 se hidroliza con hidróxido potásico para proporcionar el alcohol-ácido 17. El alcohol-ácido 17 se hace reaccionar secuencialmente con 1) EDCl/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me y 2) LiOH/EtOH/H2O para dar la amida-ácido 17a.
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Preparación de estrado de difenilo de enlace central asimétrico (Esquema 5)
Se acopla ácido 4-hidroxibenzoico 3-sustituido con EDCl/N-metil-N-metoxiamina/DMAP y se alquila con bromuro de bencilo para dar la amida 21. La amida 21 se hace reaccionar secuencialmente con los reactivos de Grignard R2MgBr y R3MgBr para proporcionar el alcohol terciario 23. El alcohol 23 se hace reaccionar con el fenol 2-sustituido 3 y BF3-OEt2 para producir el difenilalcano 24. El difenilalcano 24 se hace reaccionar con anhídrido tríflico/piridina y se metoxicarbonila con Pd(OAc)2, (DPPF o DPPB), monóxido de carbono, MeOH y Et3N para dar el éster 26. El éster 26 se hidrogenoliza con Pd-C/H2 y se alquila con bromuro de pinacolona para producir la cetona éster 27. La cetona éster 27 se reduce con borohidruro sódico y se hidrólica con hidróxido potásico para proporcionar el alcohol-ácido 28.
El alcohol-ácido 28 se acopla con EDCl/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me y se hidroliza con LiOH/EtOH/H2O para proporcionar la amida-ácido 28a.
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Preparación de amida (Esquema 8)
El ácido 8 se hace reaccionar con difenil fósforo azida y trietilamina seguido por tratamiento con dimetilamina y 4-(dimetilamino)piridina para producir la amina 35.
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Preparación de ésteres (Esquema 9)
El ácido 8 se trata con yoduro sódico y N,N-dimetil-2-cloroacetamida para dar el éster 36. El ácido 8 se trata con yoduro sódico y cloruro de N-morfolinocarbonilmetilo para dar el éster 37.
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Síntesis alternativa de estrado de difenilalquilo (Esquema 10)
El fenol 2 se calienta con pTSA para dar la olefina 38. La olefina 38 se alquila con 2-cloropinacolona y se hace reaccionar con un fenol 2-sustituido/BF3-OEt2 para producir el fenol 40.
El fenol 40 se convierte en el triflato fenólico correspondiente y se reduce al alcohol 41. El alcohol 41 se metoxicarbonila para proporcionar el éster 42. El éster 42 se hidroliza para producir el ácido 8.
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Esquema 1
Síntesis de estrado de difenilo
32 
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Esquema 2
Síntesis de funcionalizado de análogos de cadena secundaria
33
Esquema 3
Síntesis de cadena secundaria de alquil pinacolol
34 
\newpage
Esquema 5
Síntesis de estrado de difenilo de enlace central asimétrico
35 
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Esquema 8
Síntesis de amida
36 
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Esquema 9
Síntesis de profármacos ésteres
37 
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Esquema 10
Síntesis alternativa de estrado de difenil alquilo
38
Ejemplos Abreviaturas
Los siguientes ejemplos usan varias abreviaturas estándar, por ejemplo, "RT" es temperatura ambiente, "Rt" o
t_{ret} son símbolos para tiempo de retención y "Hex" se refiere a hexanos.
La concentración se realiza por evaporación desde RT hasta aproximadamente 70ºC bajo vacío (1-10 mm).
Los Ejemplos 2, 3A, 3B, 4A, 4B y 11 se proporcionan con fines de referencia.
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Ejemplo 2 Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano racémico
39
Se añade KOH (10,8 g, 97 mmoles) a una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano (8,3 g, 19,4 mmoles), EtOH (100 ml) y agua (100 ml) y se calienta a 75ºC durante 8 h. La reacción se concentra con una corriente de nitrógeno y el residuo se reparte entre Et_{2}O:EtOAc 1:1 y HCl 1N. La capa orgánica se lava con agua, se seca con Na_{2}SO_{4}, se concentra y se cromatografía (gradiente 20% de EtOAc/MeCl_{2} a 30% de EtOAc/CHCl_{3}) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (7,85 g, 95%).
NMR mHz (DMSO): \delta 0,54 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,92 (s, 9H), 2,05 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,02 (dd, J = 3,3, 9,9 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,60 (s ancho, 1H).
ES-MS de alta resolución: 435,2498, calculado para C_{26}H_{36}O_{4}+Na: 435,2511.
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Ejemplo 3A y Ejemplo 3B
Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano
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Una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano racémico,
Ejemplo 3, se cromatografía con una columna ChiralPak AD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 3A (110 mg, 37%) y el enantiómero 2, Ejemplo 3B (110 mg, 37%).
Enantiómero 1, Ejemplo 3A
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = 6,2 min
NMR eq. a Ejemplo 2.
ES-MS de alta resolución: 411,2521; calculado para C_{26}H_{36}O_{4}-H: 411,2535
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Enantiómero 2, Ejemplo 3B
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = 7,3 min
NMR eq. a Ejemplo 2.
ES-MS de alta resolución: 413,2728; calculado para C_{26}H_{36}O_{4}+H: 413,2692
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Ejemplo 3A Procedimiento alternativo
Preparación de enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano a partir de enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 4A, dio el compuesto del título como un sólido vítreo.(1,3 g, cuant.).
Enantiómero 1. Ejemplo 3A
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = 7,0 min
NMR eq. a Ejemplo 2.
ES-MS de alta resolución: 435,2533; calculado para C_{26}H_{36}O_{4}+Na: 435,2511
ES-MS de alta resolución: 430,2943; calculado para C_{26}H_{36}O_{4}+NH_{4}: 430,2943
Correlación de HPLC del Ejemplo 3A (derivado de HPLC quiral de 2) y 3A (derivado de la hidrólisis de 4A):
Una mezcla del Ejemplo 3A (1 mg) (derivado de HPLC quiral de 2) y 3A (1 mg) (derivado de la hidrólisis de 4A) se disolvió en TFA/20% de IPA/80% y se analizó por HPLC; ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); para dar un pico simple con Rt = 7,0 min.
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Ejemplo 3B Procedimiento alternativo
Preparación de enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano a partir de enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, el enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 4B, dio el compuesto del título como un sólido vítreo.(1,3 g, cuant.).
Enantiómero 2, Ejemplo 3B
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = 8,0 min
NMR eq. a Ejemplo 2.
ES-MS de alta resolución: 435,2536; calculado para C_{26}H_{36}O_{4}+Na: 435,2511
Correlación de HPLC del Ejemplo 3B (derivado de HPLC quiral de 2) y 3B (derivado de la hidrólisis de 4B):
Una mezcla del Ejemplo 3B (1 mg) (derivado de HPLC quiral de 2) y 3B (1 mg) (derivado de la hidrólisis de 4B) se disolvió en TFA/20% de IPA/80% y se analizó por HPLC; ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); para dar un pico simple con Rt = 8,16 min.
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Ejemplo 4A y 4B
Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil -3-metilfenil]pentano
41
Una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano racémico, Ejemplo 1, se cromatografía con una columna ChiralPak AD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 4A (1,72 g, 49%) y el enantiómero 2, Ejemplo 4B (1,72 g, 49%).
Enantiómero 1, Ejemplo 4A
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 15% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = 5,4 min
NMR eq. a Ejemplo 1.
ES-MS de alta resolución: 444,3130; calculado para C_{27}H_{38}O_{4}+NH4: 444,3114
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Enantiómero 2, Ejemplo 4B
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 15% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = 8,0 min
NMR eq. a Ejemplo 1.
ES-MS de alta resolución: 444,3134; calculado para C_{27}H_{38}O_{4}+NH_{4}: 444,3114
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Ejemplo 5 Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metilsulfonilaminocarbonil-3-metilfenil]pentano
42
A una mezcla de metano sulfonamida (92 mg, 0,97 mmoles), EDCI (186 mg, 0,97 mmoles), DMAP (118 mg, 0,97 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se añade 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 1, (400 mg, 0,97 mmoles) y se agita durante la noche. Se diluye la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl 1 N (4 x 20 ml), se seca con Na_{2}SO_{4}, se concentra y se cromatografía (gradiente CHCl_{3} hasta 10% de CH_{3}CN/CHCl_{3}) para dar el compuesto del título como un sólido (240 mg, 51%). NMR mHz (DMSO): \delta 0,60 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,01 (s, 9H), 2,06 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,42 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 2,4, 9,3 Hz, 1H), 6,71 (d, 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H).
ES-MS de alta resolución: 490,2633; calculado para C_{27}H_{39}NO_{5}S+H: 490,2627.
Ejemplo 11 Preparación de enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano
43
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, el enantiómero 1 de 3'-[4-(1-metil-2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 10Da, dio el compuesto del título (420 mg, 96%).
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = min.
NMR 300 mHz (DMSO): \delta 0,54 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), d, J= 5,9 Hz, 3H), 2,07 (m, 7H), 2,48 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,60 (s ancho, 1H).
ES-MS de alta resolución: 875,5439; calculado para C_{27}H_{38}O_{4}+Na +C_{27}H_{38}O_{4}: 875,5438.
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Ejemplo 12A Preparación de enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(tetrazol-5-ilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano
44
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2- hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 3A y 5-aminotetrazol dan el compuesto del título (440 mg, 95%).
NMR 300 mHz (DMSO): \delta 0,57 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,92 (s, 9H), 2,09 (m, 7H), 2,40 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 7,3, 10,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 3,3, 10,2 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,23 (s, 1H), 16,00 (s ancho, 1H).
ES-MS de alta resolución: 480,2983; calculado para C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}+H: 480,2975.
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Ejemplo 12B Preparación de enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(tetrazol-5-ilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano
45
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el enantiómero 2 de 3'-[4-(2- hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 3B y 5-aminotetrazol dan el compuesto del título (385 mg, 83%).
NMR 300 mHz (DMSO): equivalente al enantiómero de 1.
ES-MS de alta resolución: 480,2968; calculado para C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}+H: 480,2975.
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Ejemplo 18 Preparación de enantiómero 1 de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético
46
A. Enantiómero 1 de éster de metilo de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético
47
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, a partir de enantiómero 1 de ácido 4-(1-{4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metilfenil}-1-etilpropil)-2-metilbenzoico, Ejemplo 3A, (1,28 g, 3,17 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de N-metil glicina (0,48 g, 3,41 mmoles) para dar el compuesto del título (1,43 g, 2,88 mmoles, 93%). ^{1}H es NMR (CDCl_{3}), \delta 0,57-0,65 (m, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,00-2,11 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (s, 0,80 H), 2,32 (s, 2,20 H), 2,89 (s, 2,20 H), 3,15 (s, 0,80 H), 3,70 (s, 0,8 H), 3,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 2,2 H), 3,86 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 0,52 H), 4,09 (dd, J = 7,0, 2,6 Hz, 1H), 4,32 (s ancho, 1,48 H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85-7,11 (m, 5H). ES-MS (m/z): calculado para C_{30}H_{44}NO_{5} (M + H)^{+}: 498,7; encontrado 498,3.
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B. Enantiómero 1 de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético
48
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, a partir de enantiómero 1 de éster de metilo de ácido [(4-(1-etil-1-[4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético (1,43 g, 2,88 mmoles) para dar el compuesto del título (1,24 g, 2,57 mmoles, 90%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,56-0,63 (m, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,01-2,09 (m, 4H), 2,11 (s, 0,7H), 2,18 (s, 2,3 H), 2,23 (s, 0,70 H), 2,29 (s, 2,30 H), 2,91 (s, 2,30 H), 3,14 (s, 0,70 H), 3,71 (dd, J = 8,8 2,6 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 0,47 H), 4,09 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 4,33 (s ancho, 1,53 H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 0,23H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 0,77H), 6,85-7,11 (m, 5H). ES-MS (m/z): calculado para C_{29}H_{40}NO_{5} (M - H): 482,7; encontrado 482,3.
Ejemplo 19 Enantiómero 2 de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético
49
A. Enantiómero 2 de éster de metilo de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético
50
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, a partir de enantiómero 2 de ácido 4-(1-{4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metilfenil}-1-etilpropil)-2-metilbenzoico, Ejemplo 3B, (1,08 g, 2,62 mmoles) para dar el compuesto del título (1,16 g, 2,33 mmoles, 89%).
^{1}H NMR & LC/MS: equivalentes al Ejemplo 18A.
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B. Enantiómero 2 de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil)-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, a partir de enantiómero 2 de éster de metilo de ácido [(4-(1-etil-1-[4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético (0,58 g, 1,16 mmoles) da el compuesto del título (0,53 g, 1,10 mmoles, 95%). ^{1}H NMR & LC/MS: equivalentes al Ejemplo 18B.
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Ejemplo 20 A. Éster de metilo de ácido 2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-2-metil-propiónico.
51
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, a partir de enantiómero 1 de ácido 4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico, Ejemplo 3A, (0,40 g, 0,97 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de ácido 2-aminoisobutírico (0,15 g, 1,07 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (0,36 g, 0,70 mmoles, 72%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,60 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,64 (s, 6H), 2,01-2,09 (m, 4H), 2,17 (s, 3 H), 2,40 (s, 3H), 2,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,85 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,9, 2,6 Hz, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C_{31}H_{46}NO_{5} (M + H)^{+}: 512,3; encontrado 512,3.
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B. Ácido 2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-2-metil-propiónico
52
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, a partir de enantiómero 1 de éster de metilo de ácido 2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-2-metil-propiónico (0,36 g, 0,70 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (0,35 g, 0,70 mmoles, 92%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,59 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,67 (s, 6H), 2,05 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 2,17 (s, 3 H), 2,40 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C_{30}H_{44}NO_{5} (M + H)^{+}: 498,3; encontrado 498,3.
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Ejemplo 24 Preparación de ácido 4-(1-{etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metilbenzoilamino)acético
53
A. 4-(1-{etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]propil}-2-metilbenzoilamino)acetato de metilo
54
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, a partir de ácido 4-(1-{4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metilfenil}-1-etilpropil}-2-metilbenzoico (0,50 g, 1,22 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de glicina (0,15 g, 1,22 mmoles) para dar el compuesto del título (0,587 g, 1,21 mmoles, 99%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,62 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,07 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,08-4,12 (m, 1H), 4,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,26 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,99-7,04 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C_{29}H_{42}NO_{5} (M + H)^{+}: 484,7; encontrado 484,2.
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B. Ácido (4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metilbenzoilamino)acético
Una mezcla de (4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metilbenzoilamino)acetato de metilo (0,43 g, 0,89 mmoles), CH_{3}OH (10 ml), NaOH (0,18 g, 4,46 mmoles) y H_{2}O (1 ml) se tiene a reflujo durante 2 h. La reacción se concentra, se diluye con H_{2}O (5 ml), se acidifica (pH 3-4) con HCl 0,1 M y se extrae con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan con MgSO_{4} y se concentran para dar el compuesto del título (0,29 g, 71%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD), \delta 0,66 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,15 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,63-3,68 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 10,0, 7,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 4,16 (dd, J = 10,0, 2,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C_{28}H_{40}NO_{5} (M + H)^{+}: 470,6; encontrado 470,2.
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Ejemplo 25A y Ejemplo 25B
Preparación de enantiómeros 1 y 2 de ácido (4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metilbenzoilamino)acético
55
Una mezcla racémica de ácido (4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metilbenzoilamino)acético (0,217 g), Ejemplo 24, se cromatografía (HPLC: ChiralPak AD, 0,1% de TFA en 0,75:14,25:85 de CH_{3}OH:EtOH:Hept) para dar enantiómero 1 (80,6 mg, 37%, rt = 8,0 min) y enantiómero 2 (81,1 mg, 37%, rt = 10,1 min).
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(Enantiómero 1), Ejemplo 25A:
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de TFA en 0,75:14,25:85 de CH_{3}OH:EtOH:Hept; 1,0 ml/min (caudal); rt = 8,0 min; a 280 nm, ee 97,8%.
NMR & LC/MS: equivalentes al racemato, Ejemplo 24.
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(Enantiómero 2), Ejemplo 25B:
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de TFA en 0,75:14,25:85 de CH_{3}OH:EtOH:Hept; 1,0 ml/min (caudal); rt = 10,1 min; a 280 nm, ee 95,2%.
NMR & LC/MS: equivalentes al racemato, Ejemplo 24.
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Ejemplo 26 Preparación de enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(tetrazol-5-ilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano
56
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano y 5-aminotetrazol dan el compuesto del título (440 mg, 95%).
NMR 300 mHz (DMSO): \delta 0,57 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,92 (s, 9H), 2,09 (m, 7H), 2,40 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 7,3, 10,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 3,3, 10,2 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,23 (s, 1H), 16,00 (s ancho, 1H).
ES-MS de alta resolución: 480,2983; calculado para C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}+H: 480,2975.
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Ejemplo 27 Preparación de enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(tetrazol-5-ilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano
57
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano y 5-aminotetrazol dan el compuesto del título (385 mg, 83%).
NMR 300 mHz (DMSO): = equivalente al enantiómero 1.
ES-MS de alta resolución: 480,2968; calculado para C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}+H: 480,2975.
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Preparación de ácido 4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico
58
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, a partir de éster de metilo de ácido 4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico racémico, Ejemplo 10C, (4,70 g, 10,68 mmoles) da el compuesto del título (2,93 g, 6,87 mmoles, 64%).
^{1}H NMR y ES-MS: equivalentes al enantiómero puro 1, Ejemplo 11.
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Ejemplo 29 Preparación de enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(tetrazol-5-ilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano
59
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 11, y 5-aminotetrazol dan el compuesto del título (125 mg, 72%).
^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d_{6}): \delta 0,57 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,07 (m, 7H), 2,41 (s, 3H), 3,07 (s ancho, 1H), 4,37 (s ancho, 1H), 4,57 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 3H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 12,24 (s, 1H), 16,0 (s, 1H).
ES(+)MS de alta resolución: m/z 494,3127; calculado para C_{28}H_{39}N_{5}O_{3}+H: 494,3131.
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Ejemplo 30 Preparación de enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(tetrazol-5-ilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano 
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60
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 12, y 5-aminotetrazol dan el compuesto del título (150 mg, 74%).
ES(+)MS de alta resolución: m/z 494,3144; calculado para C_{28}H_{39}N_{5}O_{3}+H: 494,3131.
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Ejemplo 31 Preparación de enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(carboximetilaminocarbo-nil)-3-metilfenil]pentano 
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61
A. Enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano
62
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano, hidrocloruro de glicinato de metilo y DMAP (2,5 eq.) dan el compuesto del título (150 mg, 86%).
^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d_{6}): \delta 0,55 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,20 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,98-2,07 (m, 7H), 2,32 (s, 3H), 3,07 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,36 (s ancho, 1H), 4,55 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,61 (t, J = 5,9 Hz, 1H).
ES(+)MS de alta resolución: m/z 498,3224; calculado para C_{30}H_{13}NO_{5}+H: 498,3219.
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B. Enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(carboximetilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, pero reaccionando a RT, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (130 mg, 99%).
^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d_{6}): \delta 0,55 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,20 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,98-2,07 (m, 7H), 2,32 (s, 3H), 3,07 (s, 1H), 3,84 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,37 (s ancho, 1H), 4,56 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H).
ES(+)MS de alta resolución: m/z 484,3041; calculado para C_{29}H_{41}NO_{5}+H: 484,3063.
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Ejemplo 32 Preparación de enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(carboximetilaminocarbo-nil)-3-metilfenil]pentano
63 
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A. Enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano
64
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano, hidrocloruro de glicinato de metilo y DMAP (2,5 eq.) dan el compuesto del título (160 mg, 78%). NMR equivalente al Ejemplo 31A.
ES(+)MS de alta resolución: m/z 498,3200; calculado para C_{30}H_{43}NO_{5}+H: 498,3219.
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B. Enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(carboximetilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, pero reaccionando a RT, el enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (145 mg, cuant.).
NMR equivalente al Ejemplo 31B.
ES(+)MS de alta resolución: m/z 484,3080; calculado para C_{29}H_{41}NO_{5}+H: 484,3063.
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Ejemplo 34 Preparación de epímero 1 de ácido D-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico A. Epímero 1 de éster de metilo de ácido D-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico. 
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65 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, a partir del enantiómero 1 de ácido 4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico (0,40 g, 0,97 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de D-alanina (0,15 g, 1,07 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (0,36 g, 0,72 mmoles, 75%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,60 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,00 (s, 9H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,05 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,69 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,84 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 4,72-4,81 (m, 1H), 6,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,96-7,01 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
ES-MS (m/z): calculado para C_{30}H_{44}NO_{5} (M + H)^{+}: 498,3; encontrado 498,3.
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B. Epímero 1 de ácido D-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, a partir de epímero 1 de éster de metilo de ácido D-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico (0,36 g, 0,72 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (0,31 g, 0,64 mmoles, 89%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,60 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,50 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,05 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,17 (s, 3 H), 2,41 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 4,74-4,83 (m, 1H), 6,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
ES-MS (m/z): calculado para C_{29}H_{42}NO_{5} (M + H)^{+}: 484,3; encontrado 484,3.
Ejemplo 46 Preparación de epímero 1 de ácido (D)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico 
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A. Preparación de epímero 1 de éster de metilo de ácido (D)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico. 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el isómero 1 de ácido 4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico (0,55 g, 1,29 mmoles), hidrocloruro de éster de metilo de (D)-alananina (198 mg, 1,42 mmoles), EDCI (276 mg, 1,44 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (195 mg, 1,44 mmoles) proporcionaron el compuesto del título (0,42 g, 0,82 mmoles, 63%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,62 (t, J = 7,3Hz, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,06 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,18 (s ancho, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,58 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84-7,05 (m, 4H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
ES-MS (m/z): calculado para C_{31}H_{46}NO_{5} (M + H)^{+}: 511,7; encontrado 512,3.
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B. Preparación de epímero 1 de ácido (D)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, el epímero 1 de éster de metilo de ácido (D)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico (0,42 g, 0,82 mmoles) y LiOH dieron el compuesto del título (0,41 g, 0,82 mmoles, 100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,62 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,06 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,19 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,58 (dq, J = 6,2, 0,9 Hz, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H), 6,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84-7,06 (m, 4H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C_{31}H_{46}NO_{5} (M + H)^{+}: 511,7; encontrado 512,3.
ES-MS (m/z): calculado para C_{30}H_{42}NO_{5} (M - H)^{-}: 496,7; encontrado 496,3.
Ejemplo 47 Preparación de epímero 1 de ácido (L)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico 
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A. Preparación de epímero 1 de éster de metilo de ácido (L)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico 
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69 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46A, el isómero 1 de ácido 4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico (0,55 g, 1,29 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de (L)-alananina (198 mg, 1,42 mmoles), proporcionan el compuesto del título (0,56 g, 1,09 mmoles, 85%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,62 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,06 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,18 (s ancho, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,58 (dq, J = 6,1, 0,9 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84-7,05 (m, 4H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
ES-MS (m/z): calculado para C_{31}H_{46}NO_{5} (M + H)^{+}: 511,7; encontrado 512,3.
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B. Preparación de epímero 1 de ácido (L)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46B, el epímero 1 de éster de metilo de ácido (D)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico (0,56 g, 1,09 mmoles da el compuesto del título (0,54 g, 1,09 mmoles, 100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,62 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,57 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,06 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,59 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H), 6,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84-7,07 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
ES-MS (m/z): calculado para C_{30}H_{42}NO_{5} (M - H)^{-}: 496,7; encontrado 496,3.
Ejemplo 48 Preparación de epímero 2 de ácido (D)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico 
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70 
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A. Preparación de epímero 2 de éster de metilo de ácido (D)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico 
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71 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46A, el isómero 2 de ácido 4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico (0,50 g, 1,17 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de (D)-alananina (180 mg, 1,29 moles), proporcionan el compuesto del título (0,47 g, 0,92 mmoles, 79%). ^{1}H NMR & ES-MS (m/z): idénticos a los del Ejemplo 47A.
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B. Preparación de epímero 2 de ácido (D)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46B, a partir del epímero 2 de éster de metilo de ácido (D)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico (0,47 g, 0,92 mmoles) para dar el compuesto del título (0,39 g, 0,79 mmoles, 86%). ^{1}H NMR & ES-MS: idénticos a los del Ejemplo 47B.
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Ejemplo 49 Preparación de epímero 2 de ácido (L)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico
72
A. Preparación de epímero 2 de éster de metilo de ácido (L)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico
73
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46A, el isómero 2 de ácido 4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico (0,50 g, 1,17 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de (L)-alananina (180 mg, 1,29 moles), proporcionan el compuesto del título (0,47 g, 0,92 mmoles, 79%). ^{1}H NMR & ES-MS (m/z): idénticos a los del Ejemplo 46A.
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B. Preparación de epímero 2 de ácido (L)-2-(4-{(1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 24B, el epímero 2 de éster de metilo de ácido (L)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico (0,47 g, 0,92 mmoles) da el compuesto del título (0,44 g, 0,88 mmoles, 96%). ^{1}H NMR & ES-MS: idénticos a los del Ejemplo 46B.
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Ejemplos 52 y 53
Enantiómeros 1 y 2 de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil}-metil-amino)-acético
74 
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A. Éster de metilo de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil}-metil-amino)-acético racémico 
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75
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46A, a partir de ácido 4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico racémico (1,46 g, 3,43 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de sascoína (0,52 g, 3,76 moles), para dar el compuesto del título (1,74 g, 3,40 mmoles, 99%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,58-0,65 (m, 6H), 0,97 (s, 6H), 1,02 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,00-2,10 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,25 (s, 1H), 2,33 (s, 2H), 2,57 (d, J = 9,6 Hz, 0,33H), 2,58 (d, J = 9,6 Hz, 0,66H), 2,89 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 9,6, 1,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,91 (s, 0,66H), 4,32 (s ancho, 1,34H), 4,59 (dq, J = 6,2, 1,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84-7,11 (m, 5H).
ES-MS (m/z): calculado para C_{31}H_{45}NO_{5} (M + H)^{+}: 512,7; encontrado 512,3.
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B. Separación de enantiómeros de éster de metilo de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil}-metil-amino)-acético
Una mezcla racémica de éster de metilo de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil}-metil-amino)-acético (1,73 g) se cromatografía (HPLC: ChiralPak AD, 0,1% de TFA en iPrOH: Hept = 5:95) para dar el enantiómero 1 (0,636 g, 38%, rt = 21,8 min) y el enantiómero 2 (0,72 g, 42%, rt = 26,7 min).
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(Enantiómero 1)
HPLC: ChiralPak AD, 0,1% de TFA en iPrOH:Hept = 5:95; 0,6 ml/min (caudal); rt = 21,8 min; a 240 nm; NMR & LC/MS: equivalentes al racemato.
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(Enantiómero 2)
HPLC: ChiralPak AD, 0,1% de TFA en iPrOH:Hept = 5:95; 0,60 ml/min (caudal); rt = 26,7 min; a 240 nm; NMR & LC/MS: equivalentes al racemato.
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C. Enantiómero 1 de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil}-metil-amino)-acético
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46B, el enantiómero 1 de éster de metilo de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-benzoil)-metil-amino]-acético (0,63 g, 1,24 mmoles) da el compuesto del título (0,58 g, 1,16 mmoles, 93%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,58-0,65 (m, 6H), 0,98 (s, 9H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,06 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,25 (s, 0,9H), 2,31 (s, 2,1H), 2,93 (s, 3H), 3,16 (s ancho, 1H), 3,18 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,59 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 6,68-7,11 (m, 6H).
ES-MS (m/z): calculado para C_{30}H_{42}NO_{5} (M - H)^{-}: 496,7; encontrado 496,3.
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D. Enantiómero 2 de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-benzoil)-metil-amino]-acético
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46B, el enantiómero 2 de éster de metilo de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-benzoil)-metil-amino]-acético (0,72 g, 1,41 mmoles) da el compuesto del título (0,64 g, 1,28 mmoles, 91%). ^{1}H NMR & ES-MS (m/z): idénticos al enantiómero 1 de ácido [(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metilbenzoil)-metil-amino]-acético.
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Compuestos de la invención - sales, estereoisómeros & profármacos
Las sales de los compuestos representados por la fórmula (I) son un aspecto adicional de la invención. El técnico experto apreciará también que la familia de compuestos de fórmula I incluye miembros ácidos y básicos y que la presente invención incluye sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
En aquellos casos en los que los compuestos de la invención poseen grupos funcionales ácidos o básicos, pueden formarse diversas sales que son más solubles en agua y adecuadas fisiológicamente que el compuesto progenitor. Las sales aceptables farmacéuticamente representativas incluyen, aunque sin limitarse a ellas, las sales alcalinas y alcalinotérreas tales como litio, sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, aluminio, zinc y similares. Las sales se preparan convenientemente a partir del ácido libre tratando el ácido en solución con una base o exponiendo el ácido a una resina de intercambio iónico. Por ejemplo, puede seleccionarse un sustituyente de ácido carboxílico en el compuesto de Fórmula I como -CO_{2}H, y pueden formarse sales por reacción con bases apropiadas (por ejemplo, NaOH, KOH) para producir la sal sódica y potásica correspondiente.
Están incluidas dentro de la definición de sales aceptables farmacéuticamente las sales de adición de bases inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de compuestos de la presente invención, por ejemplo, cationes amonio, amonio cuaternario y amina, derivados de bases nitrogenadas de suficiente basicidad para formar sales con los compuestos de esta invención (véase, por ejemplo, S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66:1-19 (1977). Además el(los) grupo(s) básico(s) del compuesto de la invención puede(n) hacerse reaccionar con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados para formar sales tales como acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, colina, clavulanato, citrato, cloruro, cloroprocaína, colina, dietanolamina, dihidrocloruro, difosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilendiamina, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromuro, cloruro, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malseato, mandelato, meglumina, mesilato, mesviato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, procano, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometano sulfonato y valerato.
Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y pueden existir así en formas activas ópticamente. Están considerados por esta invención los isómeros R- y S- y mezclas de ellos, incluyendo mezclas racémicas así como mezclas de isómeros cis- y trans-. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un grupo sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos los isómeros tales así como mezclas de ellos estén incluidos en la invención. Si se desea un estereoisómero particular, puede prepararse por procedimientos muy conocidos en la técnica usando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contengan los centros asimétricos y se hayan resuelto ya o, alternativamente, por procedimientos que conduzcan a mezclas de los estereoisómeros y resolución subsiguiente por procedimientos conocidos. Por ejemplo, puede usarse una columna quiral tal como las vendidas por Daicel Chemical Industries identificadas por las marcas comerciales:
\quad
CHIRALPAK AD, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK AS, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OD, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OJ, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OA, CHIRALPAK OB, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OC, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OF, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OG, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OK y {}\hskip0.3cm CHIRALPAK CA-1.
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Por otro procedimiento convencional, puede hacerse reaccionar una mezcla racémica con un enantiómero simple de algún otro compuesto. Esto cambia la mezcla racémica a una mezcla de diastereómeros. Estos diastereómeros, porque tienen diferentes puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición y diferentes solubilidades, pueden separarse por medios convencionales, tales como cristalización.
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Compuestos de la invención - Sales, estereoisómeros & profármacos
Las sales de los compuestos representados por la fórmula (I) son un aspecto adicional de la invención. El técnico experto apreciará también que la familia de compuestos de fórmula (I) incluye miembros ácidos y básicos y que la presente invención incluye sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
En aquellos casos en que los compuestos de la invención posean grupos funcionales ácidos o básicos, pueden formarse diversas sales que sean más solubles en agua y adecuadas fisiológicamente que el compuesto progenitor. Las sales aceptables farmacéuticamente representativas incluyen, aunque sin limitarse a ellas, las sales alcalinas y alcalinotérreas tales como litio, sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, aluminio, zinc y similares. Las sales se preparan convenientemente a partir del ácido libre tratando el ácido en solución con una base o exponiendo el ácido a una resina de intercambio iónico. Por ejemplo, puede seleccionarse un sustituyente ácido carboxílico en el compuesto de Fórmula I como -CO_{2}H y pueden formarse sales por reacción con bases apropiadas (por ejemplo, NaOH, KOH) para producir la sal sódica y potásica correspondiente.
Están incluidas dentro de la definición de sales aceptables farmacéuticamente las sales de adición de base inorgánicas y orgánicas, relativamente no tóxicas, de compuestos de la presente invención, por ejemplo, cationes amonio, amonio cuaternario y amina, derivados de bases nitrogenadas de suficiente basicidad para formar sales con los compuestos de esta invención (véase, por ejemplo, S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66:1-19 (1977)). Además, el(los) grupo(s) básico(s) del compuesto de la invención puede(n) hacerse reaccionar con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados para formar sales tales como acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, colina, clavulanato, citrato, cloruro, cloroprocaína, colina, dietanolamina, dihidrocloruro, difosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilendiamina, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromuro, cloruro, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malseato, mandelato, meglumina, mesilato, mesviato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, procano, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometano sulfonato y valerato.
Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y pueden existir así en formas ópticamente activas. De igual modo, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de formas isómeras cis y trans de los compuestos. Los isómeros R y S y mezclas de ellos, incluyendo mezclas racémicas así como mezclas de isómeros cis y trans, están considerados por esta invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un grupo sustituyente tal como un grupo alquilo. La totalidad de tales isómeros así como las mezclas de ellos se pretende que estén incluidos en la invención. Si se desea un estereoisómero particular, puede prepararse por procedimientos muy conocidos en la técnica usando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contengan los centros asimétricos y ya se hayan resuelto o, alternativamente, por procedimientos que conducen a mezclas de los estereoisómeros y resolución subsiguiente por procedimientos conocidos. Por ejemplo, puede usarse una columna quiral tal como las vendidas por Daicel Chemical Industries identificadas por las marcas comerciales:
\quad
CHIRALPAK AD, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK AS, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OD, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OJ, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OA, CHIRALPAK OB, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OC, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OF, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OG, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OK y {}\hskip0.3cm CHIRALPAK CA-1.
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Por otro procedimiento convencional, puede hacerse reaccionar una mezcla racémica con un enantiómero simple de algún otro compuesto. Esto cambia la mezcla racémica a una mezcla de diastereómeros. Estos diastereómeros, porque tienen diferentes puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición y diferentes solubilidades, pueden separarse por medios convencionales, tales como cristalización.
La presente invención se realiza también en mezclas de compuestos de fórmula I.
Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos divisibles química o metabólicamente y se convierten por solvolisis o en condiciones fisiológicas en los compuestos de la invención que son activos farmacéuticamente in vivo. Los derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad en sus formas de derivados ácidos y bases, pero la forma de derivado ácido ofrece a menudo ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación retardada en un organismo de mamífero (véase Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21-24. Elsevier, Amsterdam, 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos muy conocidos por los practicantes de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del compuesto ácido progenitor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido progenitor con una amina adecuada. Son derivados profármacos de la presente invención ésteres seleccionados entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, morfolinoetilo y N,N-dietilglicolamido.
Pueden prepararse profármacos ésteres de N,N-dietilglicolamido por reacción de la sal sódica de un compuesto de Fórmula (I) (en un medio tal como dimetilformamida) con 2-cloro-N,N-dietilacetamida (disponible por Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.; artículo Nº 25.099-6).
Pueden prepararse profármacos ésteres de morfoliniletilo por reacción de la sal sódica de un compuesto de Fórmula (I) (en un medio tal como dimetilformamida) con hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (disponible por Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.; artículo Nº C5.220-3). Los profármacos, por ejemplo, pueden prepararse por reacción de la sal sódica de un compuesto de Fórmula I con:
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76 
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e yoduro sódico para proporcionar el grupo colgante del profármaco éster
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77 
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También, pueden prepararse profármacos ésteres de alquilo inferior (a saber, C_{1}-C_{8}) por medios convencionales tales como haciendo reaccionar la sal sódica o potásica (derivada formando la sal de cualquier compuesto ácido de la invención, a saber, reacción de una base tal como KOH con un grupo ácido tal como -CO_{2}H) de un compuesto de Fórmula I con un yoduro de alquilo tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de n-propilo, yoduro de isopropilo. Son sustituyentes de profármacos ésteres típicos
78
o
79 
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Formulaciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos de la invención
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad eficaz terapéuticamente del compuesto de la invención (compuestos de Fórmula I) junto con un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente. Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes muy conocidos y disponibles fácilmente.
Para fabricar las composiciones de la presente invención, los compuestos de Fórmula I se mezclarán usualmente con un vehículo, o se diluirán mediante un vehículo, o encerrarán dentro de un vehículo, que puede estar en forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) o ungüento, que contengan, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de administrar.
Los compuestos de la invención pueden suministrarse también mediante formulaciones adecuadas contenidas en un parche transdérmico. Alternativamente, los compuestos de la invención pueden suministrarse a un paciente por administración sublingual.
Puede usarse para las formulaciones farmacéuticas cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En tal formulación, el vehículo puede ser un sólido, un líquido o una mezcla de un sólido y un líquido. Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como agentes saporíferos, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglomerantes, agentes desintegrantes de tabletas y material de encapsulación.
Las tabletas para administración oral pueden contener excipientes adecuados tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico, junto con agentes desintegrantes, tales como maíz, almidón o ácido algínico, y/o agentes aglomerantes, por ejemplo, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico o talco.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el compuesto de Fórmula I se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y pastillas contienen preferiblemente de alrededor del 1 a aproximadamente el 99 por ciento en peso del compuesto que es el nuevo compuesto de esta invención. Son vehículos sólidos adecuados carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao.
Las formulaciones en forma líquida estéril incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires.
Los compuestos de la invención pueden disolverse o suspenderse en un vehículo aceptable farmacéuticamente, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos. Los compuestos pueden disolverse a menudo en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo propilenglicol acuoso. Otras composiciones pueden fabricarse dispersando los compuestos de la invención finamente divididos en almidón acuoso o solución de carboximetil celulosa sódica o en un aceite adecuado.
\newpage
Procedimientos para usar los compuestos de la invención
Los estados de enfermedad genéricos beneficiados por tratamiento con los compuestos de Fórmula I incluyen, aunque sin limitarse a ellos:
estados de enfermedad caracterizados por regulación de calcio anormal
estados de enfermedad caracterizados por proliferación de células anormal
estados de enfermedad caracterizados por diferenciación de células anormal
estados de enfermedad caracterizados por respuesta inmune anormal
estados de enfermedad caracterizados por estados de enfermedad de condiciones dermatológicas anormales caracterizados por estado neurodegenerativo
estados de enfermedad caracterizados por inflamación
estados de enfermedad caracterizados por sensibilidad a vitamina D
estados de enfermedad caracterizados por trastornos hiperproliferativos.
Los estados de enfermedad específicos beneficiados por tratamiento de los compuestos de Fórmulas I y II incluyen, aunque sin limitarse a ellos:
Acné
Queratosis actínica
Alopecia
Enfermedad de Alzheimer
Mantenimiento de huesos en gravedad cero
Curación de fractura de huesos
Cáncer de pecho
Quimioprevención de cáncer
Enfermedad de Crohn
Cáncer de colon
Diabetes de tipo I
Rechazo de injerto por hospedante
Hipercalcemia
Diabetes de tipo II
Leucemia
Esclerosis múltiple
Síndrome mielodisplástico
Secreción de sebo insuficiente
Osteomalacia
Osteoporosis
Firmeza dérmica insuficiente
Hidratación dérmica insuficiente
Artritis psoriática
Cáncer de próstata
Psoriasis
Osteodistrofia renal
Artritis reumatoide
Escleroderma
Cáncer de piel
Lupus eritematoso sistémico
Protección de células de la piel de Mostaza vesicante
Colitis ulcerativa
Vitíligo
Arrugas
Es particularmente preferido el tratamiento de psoriasis y osteoporosis por administración a un mamífero (incluyendo un ser humano) de una cantidad eficaz terapéuticamente de compuestos de Fórmula (I). Por "cantidad eficaz farmacéuticamente" se entiende la cantidad de agente farmacéutico correspondiente a la fórmula I que previene, elimina o reduce los efectos perjudiciales de un estado de enfermedad en mamíferos, incluyendo seres humanos.
La dosis específica de un compuesto administrado según esta invención para obtener efectos terapéuticos o profilácticos será determinada, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodeen el caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración y el estado tratado. Las dosis diarias típicas contendrán una cantidad eficaz farmacéuticamente, típicamente en el intervalo de alrededor de 0,0001 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día de peso corporal de un compuesto activo de esta invención. Preferiblemente, la dosis de compuestos de la invención será de 0,0001 a 5 mg/kg/día de peso corporal.
Preferiblemente, los compuestos de la invención (por ejemplo, según la Fórmula I) o formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos están en forma de dosificación unitaria para administración a un mamífero. La forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o tableta por sí misma, o el número apropiado de cualquiera de éstas. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria de composición puede variarse o ajustarse de alrededor de 0,0001 a aproximadamente 1000 miligramos o más según el tratamiento particular implicado. Puede apreciarse que es necesario hacer variaciones rutinarias en la dosificación dependiendo de la edad y el estado del paciente. La dosificación dependerá también de la vía de administración. Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante una variedad de vías incluyendo oral, aerosol, rectal, transdérmica, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Es particularmente preferido el tratamiento de psoriasis con una formulación de tipo ungüento que contenga los compuestos de la invención. La formulación de ungüento puede aplicarse según se necesite, típicamente de una a 6 veces al día.
El tratamiento de psoriasis se hace preferiblemente con aplicación tópica por una formulación en forma de una crema, aceite, emulsión, pasta o ungüento que contenga una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto definido por la Fórmula (I), y en particular los compuestos indicados en las Tablas 1 o 2 o los compuestos identificados como "AA" o "BQ" más arriba. La formulación para tratamiento tópico contiene de 0,5 a 0,00005 por ciento en peso, preferiblemente de 0,05 a 0,0005 por ciento en peso, y más preferiblemente de 0,025 a 0,001 de un compuesto definido por la fórmula (I).
Por ejemplo, dos preparaciones tópicas semisólidas útiles como vehículos para moduladores de VDR en el tratamiento y prevención de psoriasis son como sigue:
Ungüento de polietilenglicol USP (p. 2495):
Preparación de ungüento de polietilenglicol como sigue:
80
Se calientan los dos ingredientes en un baño de agua a 65ºC. Se deja enfriar y se agita hasta coagularse. Si se desea una preparación más firme, se sustituyen hasta 100 g del polietilenglicol 400 con una cantidad igual de polietilenglicol 3350.
Ungüento hidrófilo USP (p.1216):
Se prepara ungüento hidrófilo como sigue:
81 
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol estearílico y la vaselina blanca se funden en un baño de vapor de agua y se calientan a aproximadamente 75ºC. Se añaden los otros ingredientes, disueltos previamente en el agua, se calientan a 75ºC y se agita la mezcla hasta que coagula.
Para cada una de las formulaciones anteriores, se añade el compuesto de fórmula (I) durante la etapa de calentamiento en una cantidad que es de 0,5 a 0,00005 por ciento en peso, preferiblemente de 0,05 a 0,0005 por ciento en peso, y más preferiblemente de 0,025 a 0,001 por ciento en peso del peso de ungüento total. (Fuente: - United States Pharmacopoeia 24, United States Pharmacopoeial Convention, 1999).
La terapia convencional para osteoporosis incluye: (i) estrógenos, (ii) andrógenos, (iii) suplementos de calcio, (iv) metabolitos de vitamina D, (v) diuréticos de tiazida, (vi) calcitonina, (vii) bisfosfonatos, (viii) SERMS y (ix) fluoruros (véase Harrison's Principles of Internal Medicine, 13ª edición, 1994, publicado por McGraw Hill Publ., ISBN 0-07-032370-4, págs. 2172-77). Puede usarse cualquiera o una combinación de estas terapias convencionales en combinación con el procedimiento de tratamiento usando compuestos de Fórmula I como se enseña aquí. Por ejemplo, en un procedimiento de tratamiento de osteoporosis, los compuestos moduladores de receptor de vitamina D de la invención (como se definen por la fórmula I) pueden administrarse separada o simultáneamente con una terapia convencional. Alternativamente, los compuestos moduladores de receptor de vitamina D de la invención pueden combinarse con agentes terapéuticos convencionales en una formulación para tratamiento de osteoporosis tal como se indica seguidamente:
Una formulación para tratar osteoporosis que comprende:
Ingrediente (A1):
\quad
un modulador de receptor de vitamina D representado por la fórmula (I), o una derivado sal o profármaco éster alifático del mismo aceptables farmacéuticamente;
Ingrediente (B1):
\quad
uno o más co-agentes que son convencionales para el tratamiento de osteoporosis seleccionados del grupo constituido por:
a.
estrógenos,
b.
andrógenos,
c.
suplementos de calcio,
d.
metabolitos de vitamina D
e.
diuréticos de tiazida,
f.
calcitonina,
g.
bisfosfonatos,
h.
SERMS e
i.
fluoruros.
Ingrediente (C1): opcionalmente, un vehículo o diluyente.
\quad
Son formulaciones útiles típicamente aquellas en las que la relación en peso de (A1) a (B1) es de 10:1 a 1:1000 y preferiblemente de 1:1 a 1:100.
\vskip1.000000\baselineskip
Terapia de combinación para psoriasis
La terapia convencional para psoriasis incluye glucocorticoides tópicos, ácido salicílico, alquitrán de hulla crudo, luz ultravioleta y metotrexato (véase Harrison's Principles of Internal Medicine, 13ª edición, 1994, publicado por McGraw Hill Publ., ISBN 0-07-032370-4, págs. 2172-77). Puede usarse cualquiera o una combinación de estas terapias convencionales en combinación con el procedimiento de tratamiento usando compuestos de Fórmula I como se enseña aquí. Por ejemplo, en un procedimiento de tratamiento de osteoporosis, los compuestos moduladores de receptor de vitamina D de la invención (como se definen por la fórmula I) pueden administrarse separada o simultáneamente tópicamente con una terapia convencional. Alternativamente, los compuestos moduladores de receptor de vitamina D de la invención pueden combinarse con agentes terapéuticos convencionales en una formulación aplicada tópicamente para tratamiento de osteoporosis tal como se indica seguidamente:
Una formulación para tratar osteoporosis que comprende:
Ingrediente (A2);
\quad
modulador de receptor de vitamina D representado por la fórmula (I), o una derivado sal o profármaco éster alifático del mismo aceptable farmacéuticamente;
Ingrediente (B2);
\quad
uno o más co-agentes que son convencionales para el tratamiento de osteoporosis seleccionados del grupo constituido por:
a.
glucocorticoides tópicos,
b.
ácido salicílico o
c.
alquitrán de hulla crudo.
Ingrediente (C2):
\quad
opcionalmente, un vehículo o diluyente.
\quad
Son formulaciones útiles típicamente aquellas en las que la relación en peso de (A2) a (B2) es de 1:10 a 1:100000 y preferiblemente de 1:100 a 1:10000.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página siguiente)
Resultados experimentales TABLA 3
82
TABLA 4
83 
\vskip1.000000\baselineskip
Explicación de los superíndices numéricos de las columnas de las Tablas 5 y 6:
1.
Los números de Compuesto de ensayo se refieren a los productos de los correspondientes Ejemplo Nº, es decir, compuestos dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, el número "Ej. 2" se refiere al compuesto 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano, preparado en el Ejemplo 2. Los experimentos testigo se hacen con los compuestos codificados con doble letra identificados como sigue:
"AA" = 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}
\newpage
"BB" = 3-(4-(1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil-2-metil-fenoxi)-propano-1,2-diol
"CC" = 1-(4-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-2-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-bu-tan-2-ona.
"DD" = compuesto representado por la fórmula
84
"EE" = compuesto representado por la fórmula
85
"FF" = calcipotriol (siguiente fórmula estructural)
86
2.
El ensayo de heterodimerización de RXR-VDR (células SaOS-2) se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción posterior.
3.
El ensayo VDR CTF (células Caco-2) se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción posterior.
4.
El ensayo de promotor de OCN se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción posterior.
5.
El ensayo de hipercalcemia de ratón se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción posterior.
6.
El ensayo de proliferación de queratinocitos se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción posterior.
7.
El ensayo de inducción de IL-10 se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción posterior.
Procedimientos de ensayo Uso de los procedimientos de ensayo
La evaluación de los nuevos compuestos de la invención para osteoporosis y otras enfermedades relacionadas se hace usando una pluralidad de resultados de ensayo. Es necesario el uso de ensayos múltiples porque deben conseguirse las propiedades combinadas de (i) alta actividad para el receptor de vitamina D y (ii) prevención de hipercalcemia para tener utilidad para los procedimientos de tratamiento de enfermedades, que también son aspectos de esta invención. Algunos de los ensayos descritos después se cree que están relacionados con otros ensayos y miden propiedades de compuestos relacionadas. En consecuencia, puede considerarse que un compuesto tiene utilidad en la práctica de la invención si cumple muchos, si no todos, los criterios de aceptación para los ensayos descritos antes.
La evaluación de los nuevos compuestos de la invención para psoriasis se hace usando el ensayo de proliferación de queratinocitos en combinación con otros ensayos que miden la inhibición de producción de IL-2 y el estímulo de la producción de IL-10 en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs).
Descripción breve, utilidad y criterios de aceptación para los procedimientos de ensayo 1. El ensayo de heterodímero de RXR-VDR
Este ensayo proporciona la actividad de VDR de un compuesto de ensayo. Es deseable tener bajos valores de EC50 para un compuesto en este ensayo. Cuanto más bajo sea el valor de EC50, más activo será el compuesto como agonista de VDR. Los resultados de ensayo deseados son valores de EC50 menores que o iguales a 600 nM. Los resultados de ensayo preferidos son menos de 250 nM y más preferiblemente menos de 150 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El ensayo de co-transfección de células Caco-2
El ensayo de células Caco-2 es un indicador del estado indeseable de hipercalcemia.
Este ensayo de co-transfección es un ensayo sustituto para la actividad calcémica in vivo de ligandos de VDR. Es deseable tener altos valores de EC50 para un compuesto de ensayo en este ensayo. Cuanto más altos son los valores de EC50 para un compuesto, será menos calcémico in vivo. Los resultados de ensayo deseados son EC50 mayor que o igual a 300 nM. Los resultados de ensayo preferidos son mayores que 1000 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El ensayo de promotor de OCN (osteocalcina)
El ensayo de promotor de OCN es un indicador y marcador para osteoporosis. Los resultados de ensayo deseados son EC50 menor que o igual a 325 nM. Los resultados de ensayo preferidos son menos que 50 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El ensayo de hipercalcemia de ratón
El ensayo de hipercalcemia de ratón es un ensayo de hipercalcemia de seis días para toxicidad y selectividad. Los resultados de ensayo aceptables son niveles mayores que 300 \mug/kg/día. Los resultados de ensayo preferidos son niveles mayores que 1000 \mug/kg/día.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El ensayo de proliferación de queratinocitos
Este ensayo es indicativo para el tratamiento de psoriasis. Un resultado de ensayo aceptable es un valor de IC50 inferior o igual a 300 nM. Los resultados de ensayo preferidos son valores de IC50 inferiores a 100 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El ensayo de inducción de IL-10
Este es un ensayo de eficacia in vitro para psoriasis, absceso y adhesión. La psoriasis implica queratinocitos y células inmunes. La IL-10 es una citoquina única porque es antiinflamatoria e inmunosupresora. Este ensayo nos dice si un VDRM es capaz de funcionar como agonista en PBMCs (células mononucleares de sangre periférica) o no. Es deseable en este ensayo un valor de EC50 más bajo porque un compuesto con un valor de EC50 más bajo será mejor agonista en PBMCs. Un resultado de ensayo aceptable es un valor de EC50 menor de 200 nM. Los resultados de ensayo preferidos son valores de EC50 inferiores a 100 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Otras normas de ensayo de compuestos
Una medida alternativa del índice terapéutico (eficacia en huesos frente a hipercalcemia) de compuestos de la invención para el tratamiento de osteoporosis es una relación numérica calculada como sigue:
Umbral de dosis necesario para inducir hipercalcemia dividido por umbral de dosis necesario para eficacia en huesos
Una medida alternativa del índice terapéutico (proliferación de queratinocitos in vivo frente a hipercalcemia) de compuestos de la invención para el tratamiento de psoriasis es una relación numérica calculada como sigue:
Umbral de dosis necesario para inducir hipercalcemia dividido por umbral de dosis necesario para inducir proliferación de queratinocitos
Para las relaciones anteriores, los umbrales de dosis se determinan a partir de datos de curvas dosis-respuesta.
Detalles de los procedimientos de ensayo (1) Materiales y procedimiento para ensayo de heterodimerización de RXR-VDR
Procedimiento de transfección:
\bullet
Reactivo de transfección FuGENE 6 (Roche Nº de Cat. 1 814 443)
\vskip1.000000\baselineskip
Medio de crecimiento:
\bullet
D-MEM con alto contenido de glucosa (Gibco BRL Nº de Cat. 11054-020), 10% de FBS, 1% de antibiótico-antimicótico (Ab-Am)
FBS inactivado con calor (Gibco BRL Nº de Cat. 10092-147)
Ab-Am (Gibco BRL Nº de Cat. 15240-062)
\vskip1.000000\baselineskip
Células:
\bullet
Desarrollar células SaOs-2 en matraces de cultivo T de 152 cm^{2} en medio de crecimiento.
\bullet
Mantener la densidad en 5-6 x 10^{5} células /ml
\bullet
Hacer pasar células 1:3 dos veces por semana
\bullet
Añadir tripsina EDTA (Gibco BRL Nº de Cat. 25300-020) e incubar
\bullet
Resuspender células en medio de puesta en placa y transferir a medio de crecimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Medio de lavado:
\bullet
HBSS con bajo contenido de glucosa sin rojo fenol (Gibco BRL Nº de Cat. 14175-095), 1% de medio de puesta en placa Ab-Am
\bullet
D-MEM con bajo contenido de glucosa sin rojo fenol (Gibco BRL Nº de Cat.11054-020), 1% de Ab-Am
\vskip1.000000\baselineskip
D-MEM
FBS depurado (Hyclone Nº de Cat. SH30068.03 Lote Nº AHM9371)
\vskip1.000000\baselineskip
Ab-Am
Procedimientos de transfección/tratamiento:
\bullet
D-MEM con bajo contenido de glucosa sin rojo fenol sólo
\vskip1.000000\baselineskip
Matraz de cultivo T de 152 cm^{2}:
\bullet
Usar matraz de cultivo T de 152 cm^{2} Coming Coastar (Nº de Cat. 430825) para desarrollar las células
\vskip1.000000\baselineskip
Placas de pocillos planos:
\bullet
Usar placa de pocillos para poner células en placa
\bullet
Usar placa de pocillos profundos estériles para formar medios de tratamiento.
\newpage
Reactivo de ensayo de luciferasa:
\bullet
Usar reactivo de luciferasa Steady-Glo de Promega (Nº de Cat. E2550). Consiste en:
a. Sustrato de ensayo E2533, producto liofilizado y
b. Tampón de ensayo E2543.
\bullet
Descongelar a temperatura ambiente
\bullet
Guardar
\vskip1.000000\baselineskip
Cosecha de células:
Aspirar medio del matraz de cultivo, enjuagar las células con HBSS y aspirar.
Añadir tripsina e incubar.
Cuando las células aparecen separadas, se resuspenden las células en medio de crecimiento.
Transferir a un matraz nuevo con medio de crecimiento nuevo para hacer pasar las células. Poner en placas de pocillos y dos placas extra
\vskip1.000000\baselineskip
A. Recuento de células
Mezclar la suspensión de células usando una pipeta
Usar hematocitómetro para contar las células
Cargar la suspensión de células en la cámara del hematocitómetro
Células de recuento.
\vskip1.000000\baselineskip
Siembra de placas:
Usar medio de placas de 10% de FBS depurado en D-MEM con bajo contenido de glucosa, sin rojo fenol, 1% de Ab-Am
Poner en 14 placas a razón de 165 \mul/pocillo.
Añadir en matraz estéril la suspensión de células a medio de puesta en placa.
\vskip1.000000\baselineskip
Mezcla.
Añadir células/pocillo.
Poner las células en el incubador.
Las células deben ser aproximadamente 75% confluentes antes de la transfección.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1: ADN y medios
Añadir medio DMEM puro a tubos para mezclar el ADN
Añadir el gen informador pFR-LUC
Añadir los Gal4-RXR-DEF y VP16-VDR-LBD
\newpage
Etapa 2: FuGENE y medios
Preparar medio DMEM puro en tubos para mezclar FuGENE
Añadir reactivo de transfección FuGENE 6
Incubar
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3: FuGENE, ADN y complejo de medios
Añadir complejo de medios de FuGENE de la etapa 2 a complejo de medios de ADN de la etapa 1. Incubar
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4: FuGENE, ADN y complejo de medios a placa de pocillos
Añadir FuGENE-ADN-complejo de medios de la etapa 3 a cada placa
Incubar.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 3: Dosificación
Preparación de tratamiento
Dejar tiempo de transfección
Hacer una solución madre de los compuestos en DMSO
Someter a torbellino hasta disolverse todos los compuestos.
Diluir adicionalmente en D-MEM (bajo contenido de glucosa - sin rojo fenol)
Añadir compuestos en cuadruplicado para dar el volumen final
Incubar.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 4: Ensayo de luciferasa
Leer las placas después del tratamiento con fármaco
Separar parte del medio de todos los pocillos y dejar el resto
Añadir mezcla de reactivos de luciferasa Steady-Glo/pocillos
Incubar
Contar cada pocillo usando un contador de luminiscencia, Top Count NXT de Packard
Establecer un retraso entre placas para reducir el fondo.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Materiales y procedimiento para el ensayo de células Caco-2
Células Caco-2, desarrolladas en DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA) exento de rojo fenol que contenía 10% de FCS (Hyclone, LOgan, UT) depurado con carbón vegetal, se transfectaron con reactivo Fugene 6 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). Se pusieron células en placa (5000/pocillo) 18 h antes de la transfección en una placa de 96 pocillos. Las células se transfectaron con pFRLuc informador que responde a Gal4 (150 ng, Stratagene, La Jolla CA) y el vector de expresión del receptor pGal4-VDR-LBD (10 ng), junto con reactivo Fugene 6 (0,2 \mul/pocillo). El complejo ADN-Fugene se formó incubando la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente. Las células se transfectaron en triplicado durante 5 h y se trataron con diversas concentraciones de ligandos de VDR (forman un intervalo de concentración de 0,01 nM a 10.000 nM) 18 h después de la transfección. La actividad de luciferasa se cuantificó usando el juego de reactivos Steady-Glo (Promega, Madison, WI) según las especificaciones del fabricante.
\newpage
(3) Materiales y procedimiento para el ensayo de promotor de OCN
La activación de osteocalcina por ligandos de VDR se evaluó en un linaje celular de tipo osteoblastos de rata RG-15 (ROS 17/2.8) que expresa establemente promotor de osteocalcina de rata fusionado con gen informador de luciferasa. Los linajes celulares estables se establecieron como se ha informado antes (Activation of Osteocalcin Transcription involves interaction of protein kinase A- and Protein kinase C-dependent pathways. Boguslawski, G., Hale, L.V., Yu, X.-P., Miles, R.R., Onyia, J.E., Santerre R.F., Chandrasekhar, S. J Biol. Chem. 275, 999-1006, 2000). Se tripsinizaron (0,25% de tripsina) células RG-15 confluentes mantenidas en medio DMEM/F-12 (3:1) que contenía 5% de FBS, 300 g/ml de G418 y a 37ºC bajo atmósfera de 5% de CO_{2}/95% de aire y se pusieron en placa en placas de cultivo de células de 96 pocillos opacos blancos (25000 células/pocillo). Después de 24 h, se trataron células (en medio DMEM/F-12 + 2% de FBS) con diversas concentraciones de compuestos, disueltos en DMSO. La concentración de DMSO final permaneció en 0,01% (v/v). Después de 48 h de tratamiento, se separó el medio, se lisaron las células con 50 l de tampón de lisis (de sistema de ensayo de informador de luciferasa, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) y se ensayo la actividad de luciferasa usando el juego de ensayo de gen informador de luciferasa de Boehringer Mannheim según las especificaciones del fabricante.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Materiales y procedimiento para el ensayo de hipercalcemia de ratón
Se usan para todos los estudios ratones DBF hembras, de cinco a seis semanas de edad, destetados, libres de virus-anticuerpos (Harlan Indianapolis, IN). Se dejó a los animales para aclimatarse a las condiciones del vivero local durante 2 días. Se mantienen los ratones en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h a 22ºC con un acceso libre a alimento (TD 5001 con 1,2% de Ca y 0,9% de P, Teklad, Madison, WI) y agua. Se dividen después los animales en grupos con 4-5 ratones por grupo. Se administran oralmente a los ratones mediante sonda gástrica durante 6 días diferentes dosis de compuestos de ensayo preparados en 10% de etanol y 90% de aceite de sésamo. Se dio también 0,5 \mug/kg/d de 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} a un grupo de ratones como testigo positivo. Se evalúa calcio ionizado en suero a las 6 horas después de la última dosificación bajo anestesia con isoflurano mediante analizador de Ca++/PH de Ciba-Corning (Modelo 634, Chiron Diagnostics Corp., East Walpole, MA). Se valoran datos brutos de diferencias de grupos por análisis de varianza (ANOVA) usando diferencia menos significativa protegida (PLSD) de Fisher cuando el nivel de significación fue P < 0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) El ensayo de proliferación de queratinocitos
Células KERtr (queratinocito de la piel humano transformado con un vector de retrovirus, obtenido de ATCC) se pusieron en placas de fondo plano de 96 pocillos (3000 células/pocillo) en medio exento de suero de queratinocitos 1001 suplementado con extracto de pituitaria de bovino en ausencia de EGF (Life Technologies, Rockville, MD) y se incubaron a 37ºC durante dos días. Las células se trataron con diversas concentraciones de ligandos de VDR (dilución en serie de diez veces desde 10.000 nM hasta 0,1 nM en triplicado), se disolvieron en medio exento de suero de queratinocitos 1001 suplementado con extracto de pituitaria de bovino en ausencia de EGF y se incubaron a 37ºC durante 72 h. Se analizó la incorporación de BrdU (5-bromo-2'-desoxiuridina) como una medida de la replicación de ADN (juego ELISA de proliferación de células, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) y se midió la absorbancia a 405 nm. Se determinaron valores de potencia (IC_{50}) como la concentración (nM) de compuesto que obtenía una respuesta semi-máxima.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) Materiales y procedimiento para ensayo de inducción de IL-10 humana
Aislamiento de células mononucleares de sangre periférica (PBMCs):
A.
Recoger 50 ml de sangre humana y diluir con medio, RPMI-1640.
B.
Preparar tubos estériles con ficol.
C.
Añadir a los tubos sangre diluida.
D.
Centrifugar.
E.
Desechar la capa superior y recoger las células de la capa intermedia.
F.
Dividir todas las células en cuatro tubos y añadir medio.
G.
Centrifugar.
H.
Separar medio por aspiración y resuspender.
I.
Recoger todas las células.
J.
Centrifugar a 1200 rpm durante 10 minutos.
K.
Resuspender en RPMI-1640 con 2% de FBS y contar células.
Estimulación de PBMC:
L.
Preparar TPA en DMSO.
M.
Disolver PHA en agua.
N.
Poner en placas PBMCs tratadas con TPA/PHA en placas de pocillos.
O.
Incubar.
Tratamiento:
P.
Preparar diluciones de todos los compuestos en medio RPMI-1640 depurado.
Q.
Añadir compuesto diluido.
R.
Incubar.
Recogida y ensayo de muestras:
S.
Separar todas las células por centrifugación y ensayar IL-10 en el sobrenadante por inmunoensayo.
T.
Realizar ensayo de IL-10 usando perlas revestidas de anticuerpo anti-IL-10 humana, como se describe por el fabricante (Linco Research Inc., St. Charles, MO).

Claims (16)

1. Un compuesto representado por la fórmula I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente:
87
en la que:
R y R' son independientemente metilo o etilo;
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, fluoro, -Cl, -CF_{3}, -CH_{2}F, -CHF_{2}, metoxi, etoxi, vinilo, metilo o ciclopropilo;
Z_{B} se selecciona entre las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
89
890
90 
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{C} se selecciona entre
-C(O)NH_{2}, -C(O)NMe_{2}, -C(O)NH-CH_{2}-C(O)OH, -C(O)NH-CH_{2}-C(O)OMe, -C(O)NH-CH_{2}-C(O)OEt, -C(O)NH-CH_{2}-C(O)OiPr, -C(O)NH-CH_{2}-C(O)OtBu, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu, -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)OMe, -C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)OEt, -C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)iPr, -C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)tBu, -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(CF_{3})-C(O)OH, -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH, -C(O)NH-H(ciclopropilo)-CO(OH), -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)(CF_{3})-C(O)
OH, -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)(ciclopropilo)CO_{2}H, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OH, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OMe, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OEt, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OiPr, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)tBu, -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(CF_{3})-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)_{2}-C(O)OH, -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)
(CF_{3})-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)-N(Me)-5-tetrazolilo,
\vskip1.000000\baselineskip
91
92
2. El compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto representado por la fórmula:
93
94
3. El compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto representado por la fórmula:
95
4. El compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto representado por la fórmula:
96
5. El derivado profármaco de un compuesto de las reivindicaciones 1-4, en el que el profármaco es un éster seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, morfolinoetilo y N,N-dietilglicolamido.
6. El derivado profármaco de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el profármaco es un éster de metilo, un éster de etilo, un éster de N,N-dietilglicolamido o un éster de morfoliniletilo.
7. El derivado sal de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 5 en el que la sal es sodio o potasio.
8. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 a 5 junto con un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente.
9. Una formulación para tratar osteoporosis que comprende:
Ingrediente (A1): un modulador de receptor de vitamina D de las reivindicaciones 1 a 5;
Ingrediente (B1):
uno o más co-agentes seleccionados del grupo constituido por:
a.
estrógenos,
b.
andrógenos,
c.
suplementos de calcio,
d.
metabolitos de vitamina D
e.
diuréticos de tiazida,
f.
calcitonina,
g.
bisfosfonatos,
h.
SERMS e
i.
fluoruros; e.
Ingrediente (C1): opcionalmente, un vehículo o diluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
10. La formulación de la reivindicación 9, en la que la relación en peso de (A1) a (B1) es de 10:1 a 1:1000.
11. Una formulación para tratar psoriasis que comprende:
Ingrediente (A2): un modulador de receptor de vitamina D de las reivindicaciones 1 a 2;;
Ingrediente (B2):
uno o más co-agentes que son convencionales para el tratamiento de osteoporosis seleccionados del grupo constituido por:
a.
glucocorticoides tópicos,
b.
ácido salicílico,
c.
alquitrán de hulla crudo; e
Ingrediente (C2): opcionalmente, un vehículo o diluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
12. La formulación de la reivindicación 11, en la que la relación en peso de (A2) a (B2) es de 1:10 a 1:100000.
13. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para la fabricación de un medicamento para prevenir o aliviar los efectos patológicos de uno o más estados seleccionados entre acné, alopecia, enfermedad de Alzheimer, diabetes inducida autoinmune, curación de fractura de huesos, cáncer de pecho, cáncer de próstata, cáncer de colon, diabetes de Tipo I, rechazo de injerto por el hospedante, hipercalcemia humoral, diabetes inducida, leucemia, lupus, esclerosis múltiple, secreción de sebo insuficiente, osteomalacia, osteoporosis, firmeza dérmica insuficiente, hidratación dérmica insuficiente, artritis psoriática, psoriasis, fallo renal, osteodistrofia renal, artritis reumatoide, escleroderma, lupus eritematoso sistémico, protección de células de la piel de Mostaza vesicante y arrugas.
14. El uso según la reivindicación 13 para el tratamiento de psoriasis.
15. El uso según la reivindicación 13 para el tratamiento de osteoporosis.
16. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para la fabricación de un medicamento para prevenir o aliviar el efecto de Mostaza vesicante.
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