ES2327629T3 - Moduladores del receptor de la vitamina d del tipo feniltiofeno. - Google Patents

Moduladores del receptor de la vitamina d del tipo feniltiofeno. Download PDF

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Sunil Nagpal
Todd Parker Simard
Ying Kwong Yee
Emilio Enrique Bunel
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Abstract

Un compuesto representado por una cualquiera de las fórmulas (X1) hasta (X188), ** ver fórmulas** o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:

Description

Moduladores del receptor de la vitamina D del tipo feniltiofeno.
Antecedentes de la invención
El receptor de la Vitamina D_{3} (VDR) es un factor de transcripción dependiente del ligando que pertenece a la superfamilia de los receptores de hormonas nucleares. La proteína VDR tiene 427 aminoácidos, con un peso molecular de aproximadamente 50 kDa. El ligando de VDR, la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} (la forma hormonalmente activa de la Vitamina D) tiene su acción mediada por su interacción con el receptor nuclear conocido como receptor de la Vitamina D ("VDR"). El ligando de VDR, la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} (1\alpha,25(OH)_{2}D_{3}), actúa sobre una amplia diversidad de tejidos y células, tanto relacionados como no relacionados con la homeostasis del calcio y del fosfato.
La actividad de la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} (1\alpha,25(OH)_{2}D_{3}) en diversos sistemas sugiere amplias aplicaciones clínicas. Sin embargo, el uso de los ligandos de VDR convencionales está dificultado por su toxicidad asociada, a saber la hipercalcemia (cantidad elevada de calcio sérico). En la actualidad, la 1\alpha,25(OH)_{2}D_{3}, comercializada como el agente farmacéutico Rocaltrol® (producto de Hoffmann-La Roche), se administra a pacientes con insuficiencia renal que se someten a diálisis renal crónica para tratar la hipocalcemia y la consiguiente enfermedad metabólica ósea. Otros agentes terapéuticos, tales como Calcipotriol® (análogo sintético de la 1\alpha,25(OH)_{2}D_{3}) muestran una separación aumentada de la afinidad de unión en el VDR por la actividad hipercalcémica.
Recientemente, las modificaciones químicas de la 1\alpha,25(OH)_{2}D_{3} han dado como resultado análogos con efectos atenuados sobre la movilización del calcio (R. Bouillon y col., Endocrine Rev. 1995, 16, 200-257). Uno de tales análogos, el agente farmacéutico Dovonex® (producto de Bristol-Meyers Squibb Co.), se usa actualmente en Europa y en los Estados Unidos como tratamiento tópico para la psoriasis leve a moderada (K. Kragballe y col., Br. J. Dermatol. 1988, 119, 223-230).
Se han descrito otros miméticos de la Vitamina D_{3} en la publicación Vitamin D Analogs: Mechanism of Action of Therapeutic Applications, por Nagpal, S.; Lu, J.; Boehm, M. F., Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1661-1679.
Aunque con estos ligandos del VDR se ha conseguido algún grado de separación entre la acción beneficiosa y los efectos de aumento del calcio (calcémico), hasta la fecha la separación ha resultado insuficiente para permitir la administración oral para tratar afecciones tales como la osteoporosis, cánceres, leucemias, y psoriasis grave.
Un ejemplo de una clase de trastorno principal que podría beneficiarse de la eficacia biológica mediada por VDR en ausencia de hipercalcemia es la osteoporosis. La osteoporosis es un trastorno sistémico caracterizado por una disminución de la masa ósea y un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo que da lugar a la fragilidad del hueso y a un aumento en la susceptibilidad a fracturas de cadera, columna y muñeca (Organización Mundial de la Salud OMS 1994). Se 
\hbox{estima
que la osteoporosis afecta a 75 millones de personas en los Estados 
Unidos, Europa y Japón.}
En los últimos años se han introducido varias terapias antirresorción. Estas incluyen los bisfosfonatos, la terapia de reemplazo con hormonas (HRT), un modulador selectivo del receptor del estrógeno (SERM) y las calcitoninas. Estos tratamientos reducen la resorción del hueso, la formación del hueso, e incrementan la densidad del hueso. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos incrementa el volumen real de hueso ni pueden restablecer la arquitectura ósea perdida.
Se han sintetizado ligandos de VDR sintéticos con potencial calcémico reducido. Por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Nº 6.218.430 y en el artículo: "Novel nonsecosteroidal vitamin D mimics exert VDR-modulating activities with less calcium mobilization than 1\alpha,25-dihidroxivitamin D3" por Marcus F. Boehm, y col., Chemistry & Biology 1999, Vol 6, Nº 5, págs. 265-275, se describe una clase de compuestos de bisfenilo, que imitan la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}.
Sigue existiendo necesidad de tratamientos mejorados usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que imiten la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} que estimulen la formación del hueso, restablezcan la calidad del hueso y traten otras enfermedades sin la sabida desventaja de la hipercalcemia.
Resumen de la invención
Se ha encontrado que los compuestos descritos en el presente documento son eficaces como moduladores del receptor de la vitamina D (VDR).
Los inventores han descubierto que los compuestos descritos en el presente documento exhiben los efectos deseables de diferenciación celular y antiproliferativos de la 1\alpha,25(OH)_{2}D_{3} con reducidos efectos de movilización del calcio (calcémicos).
En otro aspecto, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen cantidades farmacéuticamente eficaces de compuestos de las fórmulas I o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación, junto con vehículos y/o agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto es el uso de los compuestos de la presente invención en la prevención y el tratamiento de los abscesos, el acné, la adhesión, la queratosis actínica, la alopecia, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes autoinmune inducida, la curación de fracturas de hueso, el cáncer de mama, la enfermedad de Crohn, el cáncer de colon, la diabetes Tipo I, el rechazo del receptor al injerto, la hipercalcemia, la diabetes Tipo II, la leucemia, la esclerosis múltiple, la secreción sebácea insuficiente, la osteomalacia, la osteoporosis, la firmeza dérmica insuficiente, la hidratación dérmica insuficiente, el síndrome mielodisplásico, la artritis psoriática, el cáncer de próstata, la psoriasis, la osteodistrofia renal, la artritis reumatoide, la escleroderma, la dermatitis seborreica, el cáncer de piel, el lupus eritematoso sistémico, la colitis ulcerosa y las arrugas.
El símbolo, "*" en una fórmula estructural identifica un centro quiral.
El símbolo univalente "-O" en una fórmula estructural es un grupo hidroxilo (-OH).
El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de los compuestos de la presente invención obtenidas de la combinación del compuesto y una base o un ácido orgánico o inorgánico. En la práctica, los miembros ácidos de los compuestos de la presente invención se combinarán con una base o bases, los miembros básicos de los compuestos de la presente invención se combinarán con un ácido o ácidos, y los miembros de los compuestos de la presente invención con funcionalidades tanto ácidas como básicas se combinarán con uno o más ácidos, bases o cualquiera de sus combinaciones. Tanto las formas neutras como las sales entran en el ámbito de la presente invención. Los ejemplos de sales catiónicas son las sales de sodio, aluminio, cinc, potasio, calcio, magnesio y amonio.
El término "absceso" es una complicación que se asocia frecuentemente con cirugía, trauma o enfermedades que predisponen al huésped a la formación de un absceso por bacterias encapsuladas, linfocitos, macrófagos, etc.
El término "adhesión" se refiere a la unión anormal de superficies normalmente separadas por la formación de nuevo tejido fibroso como resultado de un proceso inflamatorio.
Algunas de las fórmulas estructurales usadas en el presente documento omiten la representación de los átomos de hidrógeno. Por ejemplo, se entiende que la fórmula:
1
es equivalente a la fórmula:
2
Los compuestos útiles en la práctica de los procedimientos terapéuticos de la invención como se muestran en las fórmulas estructurales X1 a X188, son los siguientes:
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3
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Las especies químicas de la invención particularmente de preferencia están representadas por las fórmulas estructurales P101 a P106 y P200 a P206 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
\newpage
Para el tratamiento de la psoriasis, los compuestos de preferencia son los definidos por las fórmulas estructurales P100 a P106 siguientes:
28
29 
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Para el tratamiento de la osteoporosis, los compuestos de preferencia son los definidos por las fórmulas estructurales P101 y P200 a P206, siguientes:
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Las sales de los componentes activos son otro aspecto de la invención. El experto en la técnica apreciará también que la familia de compuestos incluye miembros ácidos y básicos y que la presente invención incluye sus sales farmacéuticamente aceptables.
En los casos en los que los compuestos de la invención tengan grupos funcionales ácidos o básicos pueden formarse diversas sales que sean más solubles en agua y más fisiológicamente adecuadas que el compuesto relacionado. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales de alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, aluminio, cinc y similares. Resultan de preferencia de manera particular las sales de sodio y potasio. Las sales se preparan convenientemente a partir del ácido libre tratando el ácido en disolución con una base, o exponiendo el ácido a una resina de intercambio iónico. Por ejemplo, puede seleccionarse un sustituyente de ácido carboxílico en el compuesto como -CO_{2}H y pueden formarse sales por medio de reacción con las bases adecuadas (por ejemplo, NaOH, KOH) para dar la correspondiente sal de sodio y potasio.
Quedan incluidas dentro de la definición de sales farmacéuticamente aceptables las sales de adición de bases orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, amonio, amonio cuaternario y cationes amina, derivados de bases nitrogenadas de basicidad suficiente para formar sales con los compuestos de esta invención (véase, por ejemplo, S.M. Berge y col., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)). Además, el(los) grupo(s) básico(s) del compuesto de la invención puede hacerse reaccionar con los ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados para formar sales, tales como acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, colina, clavulanato, citrato, cloruro, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diclorhidrato, difosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilendiamina, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromuro, cloruro, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malseato, mandelato, meglumina, mesilato, mesviato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, procano, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trifluoroacetato, sulfonato de trifluorometano y valerato.
Ciertos compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales y por consiguiente pueden existir en formas ópticamente activas. Igualmente, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno existe la posibilidad de la formas isoméricas cis- y trans- de los compuestos. Los isómeros R- y S- y sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas así como las mezclas de los isómeros cis- y trans-, y todos los tautómeros están contemplados por esta invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un grupo sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos tales isómeros así como sus mezclas estén incluidos en la invención. Si se desea un estereoisómero particular, puede prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica por medio del uso de reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contienen los centros asimétricos y están ya resueltos o, como alternativa por medio de procedimientos que dan lugar a mezclas de estereoisómeros y posterior resolución mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, puede usarse una columna quiral tal como las que comercializa Daicel Chemical Industries identificadas por medio de las marcas comerciales:
\quad
CHIRALPAK AD, CHIRALPAK AS, CHIRALPAK OD, CHIRALPAK OJ, CHIRALPAK OA, CHIRALPAK OB, CHIRALPAK OC, CHIRALPAK OF, CHIRALPAK OG, CHIRALPAK OK y CHIRALPAK CA-1.
Por medio de otro procedimiento convencional, puede hacerse reaccionar una mezcla racémica con un enantiómero único de algún otro compuesto. Esto cambia la forma racémica a una mezcla de diastereómeros. Estos diastereómeros, porque tienen diferentes puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición y diferentes solubilidades, pueden separarse mediante procedimientos convencionales, tales como la cristalización.
La presente invención se realiza también en mezclas de Componentes Activos.
Formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos nuevos de la invención
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando una cantidad terapéuticamente eficaz del Componente Activo junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan por medio de procedimientos conocidos usando componentes bien conocidos y fácilmente disponibles.
En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el Componente Activo se mezclará usualmente con un vehículo o se diluirán con un vehículo, o se incluirá dentro de un vehículo que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro contenedor. Cuando el vehículo actúa como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), o ungüento, conteniendo, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto. El Componente Activo se formula de preferencia antes de su administración.
El Componente Activo puede administrarse también por medio de formulaciones adecuadas contenidas en un parche transdérmico. Como alternativa, el Componente Activo puede administrarse a un paciente por medio de administración sublingual.
Para las formulaciones farmacéuticas puede usarse cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En tal formulación, el vehículo puede ser sólido, líquido o una mezcla de un sólido y un líquido. Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, ligantes, agentes desagregantes de comprimidos y material encapsulante.
Los comprimidos para administración oral pueden contener excipientes adecuados tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, junto con agentes desagregrantes tales como maíz, almidón, o ácido algínico y/o agentes ligantes, por ejemplo, gelatinas o acacia, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el Componente Activo finamente dividido. En los comprimidos, se mezcla el Componente Activo con un vehículo que tenga las propiedades ligantes necesarias en las proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen de preferencia desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 99 por ciento en peso del Componente Activo. Los vehículos sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa de azúcar, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao.
Las formulaciones en forma líquida estériles adecuadas incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires.
El Componente Activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos. A menudo, el Componente Activo puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Otras composiciones pueden fabricarse dispersando el Componente Activo finamente dividido en almidón acuoso o disolución de carboximetilcelulosa sódica o en un aceite adecuado.
Formulación de ungüento para el tratamiento de la psoriasis
El tratamiento de la psoriasis se realiza de preferencia mediante la aplicación tópica de una formulación en forma de una crema, un aceite, una emulsión, una pasta o ungüento que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de Componente Activo. La formulación para tratamiento tópico contiene desde 0,5 hasta 0,00005 por ciento en peso, de preferencia desde 0,05 hasta 0,0005 por ciento en peso, y de mayor preferencia desde 0,025 hasta 0,001 de Componente Activo.
Por ejemplo, dos preparaciones tópicas semisólidas útiles como vehículos para moduladores de VDR para el tratamiento y la prevención de la psoriasis son las siguientes:
Ungüento de polietilenglicol USP (p. 2495)
Preparar ungüento de polietilenglicol de la siguiente manera:
33
Calentar los dos componentes en un baño de agua a 65ºC. Dejar enfriar y agitar hasta congelación. Si se desea una preparación más firme, reemplazar hasta 100 g del polietilenglicol 400 con una cantidad igual del polietilenglicol 3350.
Ungüento hidrófilo USP (p. 1216)
Preparar el ungüento hidrófilo de la siguiente manera:
34
El alcohol estearílico y la vaselina blanca se funden en un baño de vapor y se calientan hasta aproximadamente 75ºC. Se añaden los otros componentes, previamente disueltos en el agua, calentada hasta 75ºC, y se agita la mezcla hasta que se congele.
Para cada una de las formulaciones anteriores, el Componente Activo se añade durante la etapa de calentamiento en una cantidad que es desde 0,5 hasta 0,00005 por ciento en peso, de preferencia desde 0,05 hasta 0,0005 por ciento en peso, y de mayor preferencia desde 0,025 hasta 0,001 por ciento en peso del peso total del ungüento. (Fuente: United States Pharmacopoeia 24, United States Pharmacopeial Convention, 1999).
Terapia de combinación para la osteoporosis
La terapia convencional para la osteoporosis incluye; (i) estrógenos, (ii) andrógenos, (iii) suplementos de calcio, (iv) metabolitos de la vitamina D, (v) diuréticos de tiazida, (vi) calcitonina, (vii) bisfosfonatos, (viii) SERMS, y (ix) fluoruros (véase, Harrison's Principles of Internal Medicine, 13ª edición, 1994, publicada por McGraw Hill Publ., ISBN 0-07-032370-4, págs. 2172-2177; cuya descripción se incorpora en este documento por referencia). Cualquiera o una combinación de estas terapias convencionales pueden usarse en combinación con el procedimiento de tratamiento usando el Componente Activo como se enseña en este documento. Por ejemplo, en un procedimiento para tratar la osteoporosis, los compuestos moduladores del receptor de la Vitamina D de la invención pueden administrarse de forma separada o simultánea con una terapia convencional. Como alternativa, el Componente Activo puede combinarse con agentes terapéuticos convencionales en una formulación para el tratamiento de la osteoporosis, tal como se expone a continuación:
Una formulación para tratar la osteoporosis que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
Componente (A1)
Componente Activo,
\vskip1.000000\baselineskip
Componente (B1)
Uno o más coagentes convencionales para el tratamiento de la osteoporosis seleccionados del grupo constituido por:
a.
estrógenos,
b.
andrógenos,
c.
suplementos de calcio,
d.
metabolitos de la vitamina D,
e.
diuréticos de tiazida,
f.
calcitonina,
g.
bisfosfonatos,
h.
SERMS, y
i.
fluoruros.
\vskip1.000000\baselineskip
Componente (C1)
Opcionalmente, un vehículo o diluyente.
Las formulaciones típicamente útiles son aquellas en las que la proporción en peso de (A1) a (B1) es desde 10:1 hasta 1:1000 y de preferencia desde 1:1 hasta 1:100.
Terapia de combinación para la psoriasis
La terapia convencional para la psoriasis incluye glucocorticoides tópicos, ácido salicílico, alquitrán de hulla bruto, luz ultravioleta y metotrexato (véase, Harrison's Principles of Internal Medicine, 13ª edición, 1994, publicado por McGraw Hill Publ., ISBN 0-07-032370-4, págs. 2172-2177). Cualquiera o una combinación de estas terapias convencionales pueden usarse en combinación con el procedimiento de tratamiento usando el Componente Activo como se enseña en este documento. Por ejemplo, en un procedimiento para tratar la osteoporosis, los compuestos moduladores del receptor de la Vitamina D de la invención pueden administrarse por vía tópica, de forma separada o simultánea con una terapia convencional. Como alternativa, el Componente Activo pueden combinarse con agentes terapéuticos convencionales en una formulación aplicada por vía tópica para el tratamiento de la osteoporosis, tal como se expone a continuación:
Una formulación para tratar la osteoporosis que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
Componente (A2)
Componente Activo,
\vskip1.000000\baselineskip
Componente (B2)
Uno o más coagentes convencionales para el tratamiento de la psoriasis seleccionados del grupo constituido por:
a.
glucocorticoides tópicos,
b.
ácido salicílico, o
c.
alquitrán de hulla bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Componente (C2)
Opcionalmente, un vehículo o diluyente.
Las formulaciones típicamente útiles son aquellas en las que la proporción en peso de (A2) a (B2) es desde 1:10 hasta 1:100000 y de preferencia desde 1:100 hasta 1:10000.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos de uso de los compuestos de la invención
Los estados de enfermedad genéricos que se benefician por medio del tratamiento con el Componente Activo incluyen, pero no se limitan a:
\quad
estados de enfermedad caracterizados por la regulación anormal del calcio
\quad
estados de enfermedad caracterizados por la proliferación celular anormal
\quad
estados de enfermedad caracterizados por la respuesta inmune anormal
\quad
estados de enfermedad caracterizados por afecciones dermatológicas anormales
\quad
estados de enfermedad caracterizados por la afección neurodegenerativa
\quad
estados de enfermedad caracterizados por la inflamación
\quad
estados de enfermedad caracterizados por la sensibilidad a la vitamina D
\quad
estados de enfermedad caracterizados por trastornos hiperproliferativos.
Los estados de enfermedad específicos beneficiados por medio del tratamiento con el Componente Activo incluyen, pero no se limitan a:
\quad
Absceso
\quad
Acné
\quad
Adhesión
\quad
Queratosis actínica
\quad
Alopecia
\quad
Enfermedad de Alzheimer
\quad
Mantenimiento de los huesos en gravedad cero
\quad
Curación de fracturas de hueso
\quad
Cáncer de mama
\quad
Cáncer de piel
\quad
Enfermedad de Crohn
\quad
Cáncer de colon
\quad
Diabetes tipo I
\quad
Rechazo del injerto por el receptor
\quad
Hipercalcemia
\quad
Diabetes tipo II
\quad
Leucemia
\quad
Esclerosis múltiple
\quad
Síndrome mielodisplásico
\quad
Secreción insuficiente de sebo
\quad
Osteomalacia
\quad
Osteoporosis
\quad
Firmeza dérmica insuficiente
\quad
Hidratación dérmica insuficiente
\quad
Artritis psoriásica
\quad
Cáncer de próstata
\quad
Psoriasis
\quad
Osteodistrofia renal
\quad
Artritis reumatoide
\quad
Escleroderma
\quad
Lupus eritematoso sistémico
\quad
Colitis ulcerosa
\quad
Arrugas
Resulta particularmente de preferencia el tratamiento de la psoriasis y la osteoporosis por medio de la administración a un mamífero (incluido un ser humano) de una cantidad terapéuticamente eficaz del Componente Activo. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende la cantidad de un compuesto de la invención que evita, elimina o reduce significativamente los efectos deletéreos de un estado de enfermedad en mamíferos, incluidos los seres
humanos.
La dosis específica de Componente Activo administrado según esta invención para obtener efectos terapéuticos o profilácticos se determinará, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodeen el caso, incluidas, por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración y la afección que se está tratando. Las dosis diarias típicas contendrán una cantidad farmacéuticamente eficaz típicamente en el intervalo desde aproximadamente 0,0001 mg/kg/día hasta aproximadamente 50 mg/kg/día de peso corporal de un compuesto activo de esta invención. De preferencia, la dosis de los compuestos de la invención será desde 0,0001 hasta 5 mg/kg/día del peso
corporal.
De preferencia, el Componente Activo o las formulaciones farmacéuticas que contienen el Componente Activo están en formas de monodosis para la administración a un mamífero. La forma de monodosis puede ser una misma cápsula o comprimido, o el número adecuado de cualquiera de éstos. La cantidad de Componente Activo en una monodosis de composición puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 0,0001 hasta aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Se apreciará que es necesario realizar variaciones rutinarias a la dosificación dependiendo de la edad y condición del paciente. Los compuestos de la invención pueden administrarse por medio de una diversidad de rutas incluidas la oral, en aerosol, rectal, transdérmica, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. La dosificación dependerá también de la ruta de
administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Condiciones experimentales generales
El material/intermedio de partida es el compuesto del experimento inmediatamente precedente, a no ser que se indique de otra manera.
Todas las reacciones se llevan a cabo bajo atmósfera de nitrógeno/argón, en un recipiente de reacción agitado y a temperatura ambiente a no ser que se indique de otra manera.
A menos que se indique de otra manera, la capa orgánica se seca con MgSO_{4}/Na_{2}SO_{4} se define como agitar la disolución con un desecante durante 5-15 minutos y a continuación eliminar por filtración el desecante para dar un filtrado anhidro.
Para procedimientos de reacción análogos multietapa, el rendimiento se da tanto para la etapa final o para las múltiples etapas en conjunto, según se indica.
Las disoluciones se "concentran" a un intervalo de 25-75ºC con presión reducida. En vacío 25-75ºC; 0,05 hasta 1 mm.
A menos que se indique de otra manera "el residuo se somete a cromatografía" se define como cromatografía en gel de sílice del residuo con presión moderada de nitrógeno (cromatografía de resolución rápida) o un sistema de cromatografía con presión intermedia usando una relación de gel de sílice a producto bruto de aproximadamente 10-100.
La cromatografía en capa fina se lleva a cabo con placas de gel de sílice con UV y/o una disolución de tinción adecuada.
Los espectros de RMN se obtienen con un espectrómetro de 300 ó 400 mHz.
RMN - significa que el espectro de RMN es coherente con la estructura asignada.
EMAR: espectro de masas de alta resolución.
EM-EV: espectro de masas con electrovaporización.
Abreviaturas
\quad
Ac. - acuoso
\quad
d - día
\quad
eq. - equivalente
\quad
h - hora
\quad
m - minuto
\quad
sat. - saturada
\quad
disp. - dispersión
\quad
cuant. - cuantitativo
\quad
tr para tiempo de retención (ambas en minúscula para minimizar la confusión con TA)
\quad
TA - temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
Definiciones químicas
\quad
BBr_{3} - tribromuro de boro
\quad
BF_{3}-OEt_{2} - eterato de trifluoruro de boro
\quad
BnBr - bromuro de bencilo
\quad
CH_{2}Cl_{2} - diclorometano
\quad
CH_{3}CN - acetonitrilo
\quad
CO - monóxido de carbono
\quad
Reactivo de Dess-Martin - 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1H)-ona
\quad
DIBAlH - Hidruro de diisobutil aluminio
\quad
DMAP - 4-(dimetilamino)piridina
\quad
DMF - N,N-dimetilformamida
\quad
DMSO - dimetilsulfóxido
\quad
DPPB - 1,4-bis(difenilfosfino)butano
\quad
DPPF - dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
\quad
EDCI - clorhidrato de 3-etil-1-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida
\quad
Et_{3}N - trietilamina
\quad
EtMgBr - bromuro de etil magnesio
\quad
EtOAc - acetato de etilo
\quad
EtOH - etanol
\quad
H_{2}NCH_{2}CO_{2}Me - glicinato de metilo
\quad
Hept - heptano
\quad
Hex - hexanos
\quad
HN(OMe)Me - N-metil-O-metil hidroxilamina
\quad
HNMe_{2} - dimetilamina
\quad
HATU - hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
\quad
HOAT - 7-aza-1-hidroxibenzotriazol
\quad
HOBT - 1-hidroxibenzotriazol
\quad
K_{2}CO_{3} - carbonato de potasio
\quad
KOH - hidróxido de potasio
\quad
LAH - hidruro de litio y aluminio
\quad
LiHMDS - hexametildisilazida de litio
\quad
mCPBA - ácido meta-cloroperbenzoico
\quad
MeI - yoduro de metilo
\quad
MeOH - metanol
\quad
NaBH_{4} - borohidruro de sodio
\quad
MgSO_{4} - sulfato de magnesio
\quad
NaH - hidruro de sodio
\quad
NaHCO_{3} - bicarbonato de sodio
\quad
NaI - yoduro de sodio
\quad
Na_{2}SO_{4} - sulfato de sodio
\quad
NH_{4}Cl - cloruro de amonio
\quad
NMO - N-óxido de 4-metilmorfolina
\quad
NMP - N-metilpirrolidin-2-ona
\quad
Na-S-R3 - alquilmercaptida de sodio
\quad
PBr_{3} - tribromuro de fósforo
\quad
Pd(DPPF) - dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio
\quad
Pd(OAc)_{2} - acetato de paladio (II)
\quad
Pd(TPP)_{4} - tetrakistrifenilfosfina paladio
\quad
Pd-C - paladio sobre carbono
\quad
(PhO)_{2}P(O)N_{3} - difenil azida de fósforo
\quad
pTSA - ácido para-toluensulfónico
\quad
Pyr - piridina
\quad
Red-Al - hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio
\quad
R2MgBr - bromuro de alquil magnesio
\quad
R3MgBr - bromuro de alquil magnesio
\quad
R5MgBr - bromuro de alquil magnesio
\quad
R2S(O)_{2}NH_{2} - alquilsulfonamida
\quad
TBAF - fluoruro de tetrabutilamonio
\quad
TBSCl - tercloruro de t-butildimetilsililo
\quad
tBuC(O)CH_{2}Br - 1-bromopinacolona
\quad
Tf_{2}O - anhídrido tríflico
\quad
TFA - ácido trifluoroacético
\quad
THF - tetrahidrofurano
\quad
TPAP - perrutenato de tetrapropilamonio
\quad
Zn(OTf)_{2} - trifluorometano sulfonato de cinc.
El Ejemplo 68 se proporciona para fines de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Preparación de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 2-(t-Butildimetilsililoxi)-5-bromotolueno
36
A una mezcla de 2-hidroxi-5-bromotolueno (48,63 g, 260 mmol), DMF (260 ml), imidazol (18,58 g, 273 mmol) a 0ºC se le añade cloruro de t-butildimetilsililo (41,15 g, 273 mol) en porciones. Tras agitar durante 30 m, se calienta la reacción hasta TA y se agita durante 16 h. Se vierte la mezcla de reacción en hielo/agua (1,251) y se extrae con Et_{2}O. La fase orgánica se lava con agua (2 X 100 ml), NaOH 1N (2 X 5 ml), agua, salmuera, se seca con MgSO_{4}, se concentra, se somete a cromatografía (hex) y se azeotropa con tolueno para dar el compuesto del título como un aceite (75,7 g, 97%)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,21 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 6,8, 8,3 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H).
EM-IE: 300,302.
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3'-[4-(t-Butildimetilsililoxi)-3-metilfenil] pentan-3-ol
37
Se agitan vigorosamente virutas de magnesio (6 g, 248 mmol) bajo nitrógeno durante 18 h. A las virutas de magnesio se les añade THF (600 ml) e I_{2} (100 mg, 0,39 mmol). A esto le sigue la adición gota a gota de 2-(t-butildimetilsililoxi)-5-bromotolueno (60 g, 200 mmol) en THF (500 ml) y al mismo tiempo se calienta la reacción gradualmente ajustando el baño de aceite hasta 70ºC. Tras completar la mitad de la adición del 2-(t-butildimetilsililoxi)-5-bromotolueno/THF, se calienta la mezcla hasta 90ºC durante 2,5 h. La mezcla se deja enfriar hasta TA y a continuación se enfría hasta 0ºC. A esta mezcla se le añade 3-pentanona (21,2 ml, 200 mmol), se calienta hasta TA y a continuación se calienta hasta 50ºC durante 3 h. Tras enfriar, se diluye la reacción con Et_{2}O y agua, y se extingue con HCl 1N hasta pH 7. Se reparte la mezcla y la fase orgánica se lava con agua, se seca con Na_{2}SO_{4}, se concentra, se somete a cromatografía (gel de sílice 1,25 kg, CH_{2}Cl_{2} al 40%/Hex hasta CH_{2}Cl_{2} al 70%/Hex; fr: 0,3) para dar el compuesto del título como un aceite (44,3 g, 72%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,20 (s, 6H), 0,64 (t, J = 7,8 Hz, 6H), 1,00 (s, 9H), 1,67 (m, 4H), 2,15 (9s, 3H), 4,38 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
EM-IE: 308,37.
\vskip1.000000\baselineskip
C. 3'-[4-(Hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen-2-il]pentano
38
A una mezcla de 3'-[4-(t-butildimetilsililoxi)-3-metilfenil]pentan-3-ol (44 g, 142 mmol) y 3-metiltiofeno (83 ml, 854 mmol) a -78ºC se le añade BF_{3}-Et_{2}O (180 ml, 1,42 mol). Tras agitar durante 45 m, se coloca la reacción en un baño a 0ºC, se deja calentar hasta TA y se agita durante 6 h. Se vierte la reacción en Et_{2}O/agua y se lava con HCl 5N. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con Na_{2}SO_{4}, se concentra, y se somete a cromatografía (SiO_{2} 1,5 kg, CHCl_{3} al 70%/hex) para dar el compuesto del título (37 g, 95%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,01 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 6,67 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H). EM-IE de alta resolución: 274,1389; calculado para C_{17}H_{22}OS: 274,1391.
\vskip1.000000\baselineskip
D. 3'-[4-(Benciloxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen-2-il]pentano
39
A una mezcla de 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen-2-il]pentano (7,1 g, 25,9 mmol) y DMF (60 ml) a 0ºC se le añade una dispersión de NaH al 60% (1,1 g, 28,5 mmol) y se agita durante 15 m. Se añade bromuro de bencilo a la reacción (3,4 ml, 28,5 mmol), se calienta hasta TA y se agita durante la noche. La reacción se concentra en vacío y se reparte entre Et_{2}O/HCl 1N. La fase orgánica se lava con agua, se seca con Na_{2}SO_{4}, se concentra y se somete a cromatografía (CHCl_{3} al 20%/hex hasta CHCl_{3} al 30%/hex) para dar el compuesto del título (8,7 g, 92%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,95-2,07 (m, 4H), 2,13 (s, 6H), 5,05 (s, 2H), 6,65 (d, J =1,5 Hz, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
EM-IE de alta resolución: 364,1875; calculado para C_{24}H_{28}OS: 364,1861.
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E. 3'-[4-(Benciloxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano
40
A una mezcla de 3'-[4-(benciloxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen-2-il]pentano (7,7 g, 21 mmol) y THF (50 ml) a -78ºC se le añade n-BuLi 1,6 M/hex (1,6 ml, 25,3 mmol) y se calienta hasta 0ºC durante 2 m. La reacción se enfría hasta -78ºC, se le añade cloroformato de metilo (1,7 ml, 25 mmol) y se calienta hasta TA durante 2 h. Se añade Et_{2}O a la reacción, se extingue con HCl 1N y se reparte. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4}, se concentra y se somete a cromatografía (EtOAc al 10%/hex) para dar el compuesto del título (4,8 g, 54%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 2,02-2,07 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
EM-EV de alta resolución: 423,2011; calculado para C_{26}H_{30}O_{3}S+H: 423,1994.
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F. 3'-[4-(Hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano
41
Se hidrogena una mezcla de 3'-[4-(benciloxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (290 mg, 0,686 mmol), Pd al 10%/C (1,6 g, 1,5 mmol), EtOH (3 ml) y EtOAc (3 ml) durante la noche a presión atmosférica. La reacción se filtra a través de tierra de diatomeas con lavado de EtOH/EtOAc, se concentra y se somete a cromatografía (CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título (220 mg, cuant.).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,98-2,07 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,69 (s, 3h), 6,66 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H).
EM-EV de alta resolución: 333,1528; calculado para C_{1}9H_{24}O_{3}S+H: 333,1524.
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G. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano
42
A una mezcla de 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (210 mg, 0,63 mmol) y DMF (2 ml) se le añade dispersión de NaH al 60% (25 mg, 0,63 mmol) y se calienta hasta TA. La reacción se enfría hasta 0ºC, se añade 3,3-dimetil-1-bromo-2-butanona (85 \mul, 0,63 mmol), se calienta hasta TA y se agita durante la noche. La mezcla se concentra y se reparte entre Et_{2}O/HCl 1N. La fase orgánica se lava con agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se somete a cromatografía (EtOAc al 10%/hex hasta EtOAc al 20%/hex) para dar el compuesto del título (230 mg, 85%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,15 (s, 9H), 2,01-2,08 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H).
EM-EV de alta resolución: 453,2072; calculado para C_{25}H_{34}O_{4}S+Na: 453,2076.
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Ejemplo 2
Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano
43
A una mezcla de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (215 mg, 0,5 mmol) y MeOH (2 ml) a 0ºC se le añade NaBH_{4} (28 mg, 0,75 mmol) y se calienta hasta TA. La reacción se concentra y se reparte entre Et_{2}O/HCl 1N. La fase orgánica se lava con agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el compuesto del título (220 mg, cuant.).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,99-2,08 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 7,3, 10,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 3,4, 10,2 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
EM-EV de alta resolución: 450,2674; calculado para C_{25}H_{36}O_{4}S+NH_{4}: 450,2678.
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Ejemplo 3
Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxil-4-nietiltiofen-2-il]pentano 
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44 
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A una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (200 mg, 0,46 mmol), EtOH (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añade KOH (200 mg, 3,56 mmol). La reacción se calienta hasta 70ºC durante 4 h. La mezcla se concentra, se reparte entre 1:1 Et2O:EtOAc y HCl 1N. Se lava la fase orgánica con HCl 1N, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el compuesto del título (200 mg, cuant.).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,97-2,09 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 7,3, 10,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 3,4, 10,2 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 12,58 (s a, 1H).
EM-EV de alta resolución: 436,2518; calculado para C_{25}H_{36}O_{4}S+NH_{4}: 436,2521.
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Ejemplo 4
Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(dimetilamino-carbonil)-4-metiltiofen-2-il]pentano 
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45 
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A una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxil-4-metiltiofen-2-il]pentano (175 mg, 0,42 mmol) y Et_{3}N (61 \mul, 0,44 mmol) a 0ºC se le añade (PhO)_{2}P(O)N_{3} (92 \mul, 0,43 mmol). Se calienta la reacción hasta TA y se agita durante 30 m. Tras enfriar hasta 0ºC, se añade DMAP (56 mg, 0,46 mmol) y HNMe_{2} 2M/THF (0,46 ml, 0,92 mmol) a la reacción. La mezcla se calienta hasta TA y se agita durante 2 h. La reacción se concentra y se reparte entre Et_{2}O/HCl 1N. La fase orgánica se lava con HCl 1N, se seca con Na_{2}SO_{4} y se somete a cromatografía (CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 15%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título (110 mg, 59%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,96-2,06 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,90 (s, 6H), 3,44 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 7,3, 10,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 3,4, 10,2 Hz, 1H), 4,79 (s a, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H).
EM-EV de alta resolución: 446,2738; calculado para C_{26}H_{39}NO_{3}S+H: 446,2729.
\newpage
Ejemplo 5
Preparación de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano 
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46 
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A. 2-(3-Hidroxi-3-pentil)tiofeno 
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47 
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A una mezcla agitada de tiofen-2-carboxilato de etilo (3,12 g, 20,0 mmol) en éter dietílico (100 ml) a 0ºC se le añade bromuro de etil magnesio 1M (60 ml, 60 mmol). La reacción se deja calentar hasta TA y se agita durante 3 días. La reacción se reparte entre Et_{2}O y NaHO_{3} 1N. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título (3,4 g, 99%).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,98 (1H, d, 4,2 Hz), 6,95 (1H, m), 6,85 (1H, d, 3,0 Hz), 1,86 (4H, q, 7,5 Hz), 0,86 (6H, t, 7,5 Hz).
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B. Ácido 5-(3-hidroxi-3-pentil) tiofen-2-carboxílico 
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48 
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A una mezcla de 2-(3-hidroxi-3-pentil)tiofeno (0,34 g, 2,0 mmol) en THF (2 ml) a -78ºC se le añade n-butil litio 1,6 M en Hex (2,75 ml, 4,4 mmol). La mezcla se deja calentar hasta TA y se le añade hielo seco en polvo (CO_{2}). Tras una hora, se reparte la mezcla entre éter dietílico y NaHCO_{3} 1N. La fase acuosa se lava con éter, se acidifica con HCl conc. y se extrae con éter. La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título (0,236 g, 53%).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,75 (1H, d, 3,0 Hz), 6,87 (1H, d, 3,0 Hz), 1,86 (4H, q, 5,7 Hz), 0,86 (6H, t, 5,7 Hz).
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C. 5-(E/Z-2-penten-3-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
49
A una mezcla de ácido 5-(3-hidroxi-3-pentil)tiofen-2-carboxílico 0,236 g (1,05 mmol) y metanol (15 ml) se le burbujea gas HCl durante unos pocos minutos. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h y a continuación se concentra bajo vacío. El residuo se reparte entre Et_{2}O y NaHCO_{3} 1N. La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el compuesto del título (0,106 g, 62%).
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D. 3'-[4-(Hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano
50
A una mezcla de 5-(E/Z-2-penten-3-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (0,106 g, 0,65 mmol) y o-cresol (0,282 g, 2,61 mmol) en unas pocas gotas de cloruro de metileno se le añade eterato de BF_{3} (37 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agita durante la noche y se reparte entre Et_{2}O y NaHCO_{3} 1N. La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}, se concentra y se elimina por destilación el exceso de o-cresol (73ºC/0,10 mm). El residuo se somete a cromatografía (EtOAc al 7,5% hasta 10%/hex) para dar el compuesto del título (0,104 g, 50%).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,62 (1H, d, 3,0 Hz), 6,96 (1H, s), 6,94 (1H, d, 6,0 Hz), 6,78 (1H, d, 3,0 Hz), 6,65 (1H, d, 6,0 Hz), 4,60 (1H, s), 3,82 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,10 (4H, q, 5,7 Hz), 0,69 (6H, t, 5,7 Hz).
CL/EM: 319,2 (M+1).
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E. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
51
A una mezcla agitada de dispersión de NaH al 60% (15,7 mg, 0,39 mmol, lavada con hex) a 0ºC se le añade 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (100 mg, 0,31 mmol) en DMF (2: 0 ml). A la mezcla resultante se le añade 1-cloropinacolona (46 mg, 0,34 mmol) con un cristal de KI. La reacción se deja calentar hasta TA y se agita durante la noche. Se reparte la mezcla entre Et_{2}O y NaHCO_{3} 1N. La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra, se concentra y se somete a cromatografía (en 4 g de gel de sílice con EtOAc al 5%/hex) para dar el compuesto del título (0,114 g, 87%).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,62 (1H, d, 3,0 Hz), 6,99 (1H, s). 6,97 (1H, d, 6,0 Hz), 6,77 (1H, d, 3,0 Hz), 6,50 (1H, d, 6,0 Hz), 4,83 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,10 (4H, q, 5,7 Hz), 1,24 (9H, s), 0,68 (6H, t, 5,7 Hz).
CL/EM: 417,3 (M+1).
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F. 3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
52
A una mezcla de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (28 mg, 0,067 mmol) y EtOH al 95% (1 ml) se le añade NaBH_{4} (3,8 mg, 0,1 mmol). Tras agitar durante la noche, se añade acetona (varias gotas) a la reacción y se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} 1N. La fase orgánica se lava con agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el compuesto del título (23 mg, 82%).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,62 (1H, d, 2,7 Hz), 7,02 (1H, d, 6,0 Hz), 6,98 (1H, s), 6,78 (1H, d, 2,6 Hz), 6,71 (1H, d, 6,0 Hz), 4,06 (1H, d, 8,2 Hz), 3,86 (1H, d, 8,4 Hz), 3,82 (3H, s), 3,70 (1H, d, 8,2 Hz), 2,18 (3H, s), 2,10 (4H, q, 6,0 Hz), 1,00 (9H, s), 0,69 (6H, t, 5,8 Hz).
CL/EM: 418,2 (M+).
Ejemplo 6A y Ejemplo 6B
Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano 
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53 
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Una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano racémico (1,4 g, 3,25 mmol) se somete a cromatografía con una columna ChiralPak AD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 6A (666 mg, 48%) y el enantiómero 2, Ejemplo 6B (686 mg, 49%).
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Enantiómero 1, Ejemplo 6A
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 15%/heptano al 85%; 1 ml/m (caudal);
tr = 5,8 m.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) equivalente al Ejemplo 2.
EM-EV de alta resolución: 455,2231; calculado para C_{25}H_{36}O_{4}S+Na: 455,2232.
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Enantiómero 2, Ejemplo 6B
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 15%/heptano al 85%; 1 ml/m (caudal); tr = 9,8 m RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) equivalente al Ejemplo 2.
EM-EV de alta resolución: 433,2427; calculado para C_{25}H_{36}O_{4}S+H: 433,2413.
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Ejemplo 7
Preparación del enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-4-metiltiofen-2-il]pentano 
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54 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (Ejemplo 6A) da el compuesto del título como un sólido blanco espumoso (440 mg, cuant.).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) equivalente al Ejemplo 3.
EM-EV de alta resolución: 441,2073; calculado para C_{24}H_{34}O_{4}S+Na: 441,2076.
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Ejemplo 8
Preparación del enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-4-metiltiofen-2-il]pentano 
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55 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3, el enantiómero 2 (Ejemplo 6B) de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano da el compuesto del título como un sólido blanco espumoso (440 mg, cuant.).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) equivalente al Ejemplo 3.
EM-EV de alta resolución: 441,2074; calculado para C_{24}H_{34}O_{4}S+Na: 441,2076.
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Ejemplo 9
Preparación de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metilsulfonilmetil-4-metiltiofen-2-il]pentano 
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A. 3'-[4-(Benciloxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metil-5-(hidroximetil) tiofen-2-il]pentano 
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57 
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A una mezcla de 3'-[4-(benciloxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (1,55 g, 3,66 mmol) y THF (15 ml) a 0ºC se le añade LAH (417 mg, 11 mmol) y se calienta hasta TA. La reacción se calienta hasta 45ºC durante la noche y a continuación se enfría hasta 0ºC. La mezcla se extingue con Na_{2}SO_{4} saturado, se diluye con Et_{2}O, se seca con Na_{2}SO_{4} y se filtra. Tras concentrar, se somete el residuo a cromatografía (CHCl_{3}) para dar el compuesto del título (1,1 g, 76%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,64 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,96-2,05 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,06 (m, 3H), 6,55 (s, 1 H), 6,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,26 (s a, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
EM-EV de alta resolución: 377,1950; calculado para C_{25}H_{30}O_{2}S+H-H_{2}O: 377,1939.
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B. 3'-[4-(Benciloxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metil-5-(metilmercaptilmetil)tiofen-2-il]pentano
58
A una mezcla de 3'-[4-(benciloxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metil-5-(hidroximetil)tiofen-2-il]pentano (450 mg, 1,1 mmol) y Et_{2}O (3 ml) a 0ºC se le añade PBr_{3} (113 ul, 1,2 mmol) y se agita durante 1 h. Se diluye la reacción con Et_{2}O, se lava con agua (1 X 5 ml), salmuera (1 X 5 ml), se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. El sólido resultante se disuelve en DMF, se enfría hasta 0ºC, se añade NaSMe (330 mg, 4,8 mmol) y se deja calentar hasta TA. Tras agitar durante 2 h, la reacción se concentra y se somete a cromatografía (EtOAc al 5%/hex) para dar el compuesto del título (280 mg, 60%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,94-2,05 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,90 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
EM-EV de alta resolución: 425,1964; calculado para C_{26}H_{32}OS_{2}+H: 425,1973.
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C. 3'-[4-(Benciloxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metil-5-(metilsulfonilmetil)tiofen-2-il]pentano
59
A una mezcla de 3'-[4-(benciloxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metil-5-(metilmercaptil-metil)tiofen-2-il]pentano (260 mg, 0,611 mmol) y CHCl_{3} (3 ml) a 0ºC se le añade m-CPBA al 50% (465 mg, 1,35 mmol) y se agita durante 1,5 h. Se diluye la reacción con CHCl_{3}, se lava con Na_{2}CO_{3} sat., se seca con Na_{2}SO_{4}, se concentra y se somete a cromatografía (CHCl_{3} hasta EtOAc al 5%/CHCl_{3}) para dar el compuesto del título como un sólido blanco espumoso (250 mg, 90%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,64 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,99-2,07 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 2H).
EM-EV de alta resolución: 474,2126; calculado para C_{26}H_{32}O_{3}S_{2}+NH_{4}: 474,2137.
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D. 3'-[4-(Hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metil-5-(metilsulfonilmetil)tiofen-2-il]pentano
60
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 1F, 3'-[4-(benciloxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metil-5-(metilsulfonilmetil)tiofen-2-il]pentano da el compuesto del título como un sólido blanco espumoso (160 mg, 81%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,94-2,03 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H).
EM-EV de alta resolución: 384,1648; calculado para C_{19}H_{26}O_{3}S_{2}+NH_{4}: 384,1667.
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E. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metilsulfonilmetil-4-metiltiofen-2-il]pentano 
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61 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 1G, 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metil-5-(metilsulfonilmetil)tiofen-2-il]pentano da el compuesto del título (160 mg, 84%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,16 (s, 9H), 2,00-2,08 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H).
EM-EV de alta resolución: 482,2397; calculado para C_{25}H_{26}O_{4}S_{2}+NH_{4}: 482,2399.
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Ejemplo 10
Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metilsulfonil-metil-4-metiltiofen-2-il]pentano 
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62 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2,3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metilsulfonilmetil-4-metiltiofen-2-il]pentano da el compuesto del título como un sólido blanco espumoso (440 mg, cuant.).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,92 (s, 9H), 1,97-2,08 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 2,9, 9,8 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,78 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H).
EM-EV de alta resolución: 484,2553; calculado para C_{25}H_{38}O_{4}S_{2}+NH_{4}: 484,2555.
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Ejemplo 11A y 11B
Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metilsulfonilmetil-4-metiltiofen-2-il]pentano 
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63 
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Se somete una mezcla racémica de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metilsulfonilmetil-4-metiltiofen-2-il]pentano a cromatografía con una columna Chiralcel AD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 11A (205 mg, aproximadamente 50%) y el enantiómero 2, Ejemplo 11B (150 mg, 38%).
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Enantiómero 1, Ejemplo 11A
HPLC: Chiralcel AD (4,6 X 250 mm); IPA al 40%/hept. al 60%; 1 ml/m (caudal); tr = 9,86 m; 260 nm.
RMN de ^{1}H equivalente al Ejemplo 10.
EM-EV de alta resolución: 489,2127; calculado para C_{25}H_{38}O_{4}S_{2}+Na: 489,2109.
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Enantiómero 2, Ejemplo 11B
HPLC: Chiralcel AD (4,6 X 250 mm); IPA al 40%/hept. al 60%; 1 ml/m (caudal); tr = 12,64 m; 260 nm.
RMN de ^{1}H equivalente al Ejemplo 10.
EM-EV de alta resolución: 489,2132; calculado para C_{25}H_{38}O_{4}S_{2}+Na: 489,2109.
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Ejemplo 12
Preparación alternativa de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (Ejemplo 1) 
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64 
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A. Metiléster del ácido 4-hidroxi-3-metilbenzoico 
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65 
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A una mezcla de ácido 3-metil-4-hidroxibenzoico (342 g, 2,24 mol) en MeOH (3,5 1) se le burbujea HCl (g) durante 5 m. La mezcla se agita durante 12 h a TA. La reacción se concentra para dar el compuesto del título (372 g, cuant.).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,82 (1H, s), 7,78 (1H, dd,), 6,80 (1H, d), 3,86 (3H, s), 2,22 (3H, s).
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B. 3'-[4-Hidroxi-3-metilfenil]pentan-3-ol]
66
A una mezcla de metiléster del ácido 4-hidroxi-3-metilbenzoico (373 g, 2,24 mol) en THF (6 l) a 0ºC se le añade EtMgBr 3,0 M/Et_{2}O (2,3 l, 6,93 mol) durante 3 h. La mezcla se calienta hasta 40ºC durante 2 h y se enfría hasta 0ºC. Se añade lentamente NaHCO_{3} saturado hasta que cesa la evolución de gas y se reparte la reacción entre EtOAc/agua. La fase orgánica se lava con salmuera, agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el compuesto del título (440 g, cuant.). RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,06 (1H, s), 7,02 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 4,60 (1H, s), 2,24 (3H, s), 1,80 (4H, m), 0,77 (6H, t).
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C. 3'-[4-(Hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen-2-il]pentano 
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67 
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A una mezcla de 3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]pentan-3-ol (415 g, 2,13 mol), 3-metiltiofeno (627 g, 6,39 mol) y CH_{2}Cl_{2} (6 l) a -78ºC se le añade BF_{3}-Et_{2}O (1,81 kg, 12,8 mol), manteniendo la temperatura por debajo de -75ºC. Se calienta la reacción hasta TA durante 3 h y se enfría hasta 0ºC. Se añade lentamente NaHCO_{3} saturado hasta que cesa la evolución de gas y se reparte la mezcla con agua. La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}, se concentra y se somete a cromatografía (EtOAc/hex) para dar el compuesto del título (425 g, 73%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,01 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 6,67 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H). EM-IE de alta resolución: 274,1389; calculado para C_{17}H_{22}OS: 274,1391.
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D. 3'-[4-(t-Butildimetilsililoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen-2-il]pentano 
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68 
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A una mezcla de 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen-2-il]pentano (5,00 g, 187,2 mmol) y cloruro de t-butildimetilsililo (2,75 g, 18,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añade imidazol (1,24 g, 18,2 mmol). La reacción se agita durante 24 h a TA. La mezcla se diluye con Hex (100 ml), se filtra y se concentra. El concentrado se suspende en Hex (100 ml), se filtra y se concentra para dar el compuesto del título como un aceite (6,91 g, 98%).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,05 (1H, d, 2,0 Hz), 6,97 (1H, d, 9,0 Hz), 6,72 (1H, d, 1,1 Hz), 6,68 (1H, d, 8,3 Hz), 6,62 (1H, d, 1,3 Hz), 2,23 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,10 (4H, m), 1,03 (9H, s), 0,72 (6H, t, 7,3 Hz), 0,23 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
E. 3'-[4-(t-Butildimetilsililoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano 
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69 
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A una mezcla de 3'-[4-(t-butildimetilsililoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen-2-il]pentano (6,75 g, 17,4 mmol) y THF (100 ml) a -78ºC se le añade n-BuLi 2,5 M/hex (7,64 ml, 19,1 mmol). La mezcla se agita durante 25 m y se calienta hasta 0ºC durante 15 m. La reacción se enfría hasta -78ºC, se añade cloroformato de metilo (1,48 ml, 19,1 mmol) y se calienta hasta TA durante la noche. Se añade agua a la reacción (25 ml). La mezcla se concentra y se reparte con CH_{2}Cl_{2}/agua. La fase orgánica se concentra para dar el compuesto del título (7,8 g, cuant.).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 6,99 (1H, d, 2,0 Hz), 6,94 (1H, dd, 2,3, 8,5 Hz), 6,67 (1H, d, 8,5 Hz), 6,62 (1H, s), 3,77 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,09 (4H, m), 1,01 (9H, s), 0,70 (6H, t, 7,3 Hz), 0,22 (6H, s).
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F. 3'-[4-Hidroxi-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano 
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70 
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A una mezcla de 3'-[4-(t-butildimetilsililoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (130 g, 292 mmol) y THF (1 l) a 0ºC se le añade TBAF 1,0 M/THF (292 ml, 292 mmol) durante 20 m. Se calienta la reacción hasta TA y se agita durante 1 d. La mezcla se concentra y se reparte con CH_{2}Cl_{2}/agua. La fase orgánica se concentra y se somete a cromatografía (EtOAc/hex) para dar el compuesto del título (40,2 g, 41%).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 6,97 (1H, s), 6,95 (1H, d, 7,5 Hz), 6,69 (1H, d, 8,2 Hz), 6,61 (1H, s), 4,95 (1H, s a), 3,80 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,08 (4H, m), 0,91 (3H, s), 0,70 (6H, t, 7,3 Hz).
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G. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano 
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71 
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A una mezcla de 3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (14,5 g, 43,6 mmol), acetona (200 ml) y K_{2}CO_{3} (12,1 g, 87,2 mmol) se le añade 3,3-dimetil-1-cloro-2-butanona (5,73 ml, 43,6 mmol). La mezcla se agita durante la noche, se somete a reflujo durante 9 h y se enfría hasta TA durante la noche. La reacción se filtra y se concentra para dar el compuesto del título (18,8 g, cuant.). RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 6,99 (2H, m), 6,60 (1H, s), 6,51 (1H, d, 8,5 Hz), 4,84 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,08 (4H, m), 1,25 (9H, s), 0,70 (6H, t, 7 Hz).
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Ejemplo 13
Preparación de 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metilsulfonilmetiloxi)-3-metilfenil]pentano 
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72
H. 3'-[5-(3-Oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-benciloxi-3-metilfenil]pentano
73
A una mezcla de 3'-[4-(benciloxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metil-5-(hidroximetil) tiofen-2-il]pentano (900 mg, 2,3 mmol) y Et_{2}O (7 ml) a 0ºC se le añade PBr_{3} (240 ul, 2,5 mmol) y se agita durante 1,5 h. Se diluye la reacción con Et_{2}O, se lava con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo resultante se disuelve en THF (4 ml) y se enfría hasta -78ºC para dar la disolución de bromuro/THF. Se carga un matraz separado con LiHMDS 1M (4,6 ml, 4,6 mmol), se enfría hasta -78 C y se añade pinacolona (570 ul, 4,6 mmol). La reacción se agita durante 1,5 h, se calienta hasta -50ºC y se transfiere (por medio de una jeringa) a la disolución de bromuro/THF a -78ºC. Se calienta la reacción hasta TA con un baño de agua fría. Tras agitar durante 15 m, se diluye la reacción con Et_{2}O y se lava con HCl 1N. La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se somete a cromatografía (CHCl_{3} al 30%/hex hasta CHCl_{3} al 80%/hex) para dar el compuesto del título (900 mg, 82%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,00 (s, 9H), 1,93-2,04 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
EM-EV de alta resolución: 477,2830; calculado para C_{31}H_{40}O_{2}S+H: 477,2827.
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I. 3'-[5-(3-Oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano
74
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 1F, 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-benciloxi-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (600 mg, 97%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,59 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,99 (s, 9H), 1,91-1,98 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 9,04 (s, 1H).
EM-EV de alta resolución: 409,2167; calculado para C_{24}H_{34}O_{2}S+Na: 409,2177.
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J. 3'-[5-(3-Oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metilmercaptilmetiloxi)-3-metilfenil]pentano
75
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 1D, 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano y cloruro de metilmercaptilmetilo dan el compuesto del título (440 mg, 73%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,98 (s, 9H), 1,93-2,01 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H).
EM-EV de alta resolución: 469,2230; calculado para C_{26}H_{38}O_{2}S_{2}+Na: 469,2211.
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K. 3'-[5-(3-Oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metilsulfonilmetiloxi)-3-metilfenil]pentano
76
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 9C, 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metilmercaptilmetiloxi)-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (140 mg, 33%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,99 (s, 9H), 1,95-2,02 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,01 (m, 3H).
EM-EV de alta resolución: 501,2129; calculado para C_{26}H_{38}O_{4}S_{2}+Na: 501,2109.
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Ejemplo 14
Preparación de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metilsulfonilmetiloxi)-3-metilfenil]pentano 
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77 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metilsulfonilmetiloxi)-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (100 mg, cuant.).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,11-1,38 (m, 1H), 1,56-1,63 (m, 1H), 1,94-2,01 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,77-2,83 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 4,38 (d, J = 5,9, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,01 (m, 3H).
EM-EV de alta resolución: 503,2268; calculado para C_{26}H_{40}O_{4}S_{2}+Na: 503,2266.
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Ejemplo 15A y 15B
Preparación de enantiómeros de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metilsulfonilmetiloxi)-3-metilfenil]pentano 
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78 
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Se somete una mezcla de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metilsulfonilmetiloxi)-3-metilfenil]pentano racémico a cromatografía con una columna Chiralcel OD para dar el enantiómero 1.
Ejemplo 3A (54 mg, 43%) y enantiómero 2, Ejemplo 3B (55 mg, 44%).
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Enantiómero 1, Ejemplo 3A
HPLC: Chiralcel OD (4,6 X 250 mm); IPA al 40%/heptano al 60%; 1 ml/m (caudal); tr = 8,9 m; 225 nm.
RMN de ^{1}H equivalente al Ejemplo Yee-2.
EM-EV de alta resolución: 503,2269; calculado para C_{26}H_{40}O_{4}S_{2}+Na: 503,2266.
\vskip1.000000\baselineskip
Enantiómero 2, Ejemplo 3B
HPLC: Chiralcel OD (4,6 X 250 mm); IPA al 40%/heptano al 60%; 1 ml/m (caudal); tr = 11,3 m; 225 nm.
RMN de ^{1}H equivalente al Ejemplo 2.
EM-EV de alta resolución: 503,2280; calculado para C_{26}H_{40}O_{4}S_{2}+Na: 503,2266.
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Ejemplo 17
Preparación de 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metilsulfoniloxi)-3-metilfenil]pentano 
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79 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 1D, 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (425 mg, 65%).
TLC: CHCl_{3}; Fr = 0,4.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,98 (s, 9H), 1,93-2,15 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 6,57 (s, 1H), 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H).
EM-EV de alta resolución: 487,1940; calculado para C_{25}H_{36}O_{4}S_{2}+Na: 487,1940.
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Ejemplo 18
Preparación de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metilsulfoniloxi)-3-metilfenil]pentano
80
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metilsulfoniloxi)-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (300 mg, 96%).
TLC: EtOAc al 5%/CHCl_{3}; Fr = 0,35.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,95-2,12 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 4,37 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H).
EM-EV de alta resolución: 484,2539; calculado para C_{25}H_{38}O_{4}S_{2}+NH_{4}: 484,2555.
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Ejemplo 19A y 19B
Preparación de enantiómeros de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metilsulfoniloxi)-3-metilfenil]pentano
81
Se somete una mezcla de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metilsulfoniloxi)-3-metilfenil]pentano racémico a cromatografía con una columna Chiralcel AD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 19A (108 mg, 43%) y el enantiómero 2, Ejemplo 19B (109 mg, 44%).
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Enantiómero 1, Ejemplo 19A
HPLC: Chiralcel AD (4,6 X 250 mm); IPA al 10%/heptano; 1 ml/m (caudal); tr = 6,85 m; 250 nm.
RMN de ^{1}H equivalente al Ejemplo 18.
EM-EV de alta resolución: 489,2106; calculado para C_{25}H_{38}O_{4}S_{2}+Na: 489,2109.
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Enantiómero 2, Ejemplo 19B
HPLC: Chiralcel AD (4,6 X 250 mm); IPA al 10%/heptano; 1 ml/m (caudal); tr = 8,00 m; 250 nm.
RMN de ^{1}H equivalente al Ejemplo 18.
EM-EV de alta resolución: 489,2112; calculado para C_{25}H_{38}O_{4}S_{2}+Na: 489,2109.
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Ejemplo 20
Preparación de 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano
82 
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A. 3'-[5-(3-Oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-metilfenil]pentano
83
A una mezcla de 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano (2,7 g, 7,0 mmol) y piridina (8 ml) a 0ºC se le añade Tf_{2}O (1,3 ml, 7,7 mmol ). Se calienta la reacción hasta TA y se agita durante la noche. Se diluye la reacción con Et_{2}O, se lava con HCl 1N y salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4}, y se concentra. El residuo se somete a cromatografía (30/hex) para dar el compuesto del título (2,9 g, 80%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,95-2,11 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
EM-EV de alta resolución: 519,1838; calculado para C_{25}H_{33}F_{3}O_{4}S_{2}+H: 519,1851.
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B. 3'-[5-(3-Oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano
Se calienta una mezcla de 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-metilfenil]pentano (2,65 g, 5,1 mmol), DPPF (554 mg, 1,0 mmol), Pd (OAc)_{2} (120 mg, 0,51 mmol), DMF (10 ml), MeOH (2,1 ml) y Et_{3}N (2,1 ml, 15,3 mmol) en un autoclave a 110ºC bajo presión de CO (68 atmósferas (1000 psi)). Tras 48 h, la reacción se enfría hasta TA y se diluye con Et_{2}O. La mezcla se lava con HCl 5N, agua, y se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo se somete a cromatografía (EtOAc al 10%/hex) para dar el compuesto del título (1,86 g, 85%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,61 (t, 1= 7,3 Hz, 6H), 0,98 (s, 9H), 1,96-2,12 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
EM-EV de alta resolución: 446,2741; calculado para C_{26}H_{36}O_{3}S+NH_{4}: 446,2729.
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Ejemplo 21
Preparación de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano 
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84 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (785 mg, 98%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,98-2,13 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,37 (br s, d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
EM-EV de alta resolución: 431,2630; calculado para C_{26}H_{38}O_{3}S+H: 431,2620.
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Ejemplo 22
Preparación de 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3, 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (800 mg, 92%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,98 (s, 9H), 1,96-2,11 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 12,64 (s, 1H).
EM-EV de alta resolución: 415,2297; calculado para C_{25}H_{34}O_{3}S+H: 415,2307.
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Ejemplo 23
Preparación de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3, 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (700 mg, 99%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,36 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,96-2,11 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 4,37 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,65 (s a, 1H).
EM-EV de alta resolución: 439,2322; calculado para C_{25}H_{36}O_{3}S+Na: 439,2283.
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Ejemplo 24
Preparación de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano 
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87 
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A una mezcla de DMAP (256 mg, 2,1 mmol), clorhidrato de glicinato de metilo (123 mg, 1,01 mmol), EDCI (193 mg, 1,01 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añade 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano (350 mg, 0,84 mmol). Se añade CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y DMF (1 ml) a la reacción. La mezcla se agita durante 16 h y se concentra. El residuo se diluye con Et_{2}O, HCl 1N (3X), salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se concentra la disolución orgánica y se somete a cromatografía (EtOAc al 20%/CHCl_{3} hasta EtOAc al 50%/ CHCl_{3}) para dar el compuesto del título (320 mg, 78%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,64 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,98-2,12 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,94 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,39 (s a, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,62 (t, J = 5,9 Hz, 1H).
EM-EV: 488,2 (M+H).
\newpage
Ejemplo 25A y 25B
Preparación de enantiómeros de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metoxicarbonilmeti- laminocarbonil)-3-metilfenil]pentano 
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88 
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Se somete una mezcla racémica de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metoxicarbonil-
metilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano a cromatografía con una columna Chiralcel AD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 25A (110 mg, 37%) y el enantiómero 2, Ejemplo 25B (102 mg, 34%).
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Enantiómero 1, Ejemplo 25A
HPLC: Chiralcel AD (4,6 X 250 mm); IPA al 10%/heptano; 1 ml/m (caudal); tr = 16,90 m; 240 nm.
RMN de ^{1}H equivalente al Ejemplo 24.
EM-EV de alta resolución: 488,2812; calculado para C_{28}H_{41}NO_{4}S+H: 488,2835.
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Enantiómero 2, Ejemplo 25B
HPLC: Chiralcel AD (4,6 X 250 mm); IPA al 10%/heptano; 1 ml/m (caudal); tr = 20,00 m; 240 mn.
RMN de ^{1}H equivalente al Ejemplo 24.
EM-EV de alta resolución: 488,2831; calculado para C_{28}H_{41}NO_{4}S+H: 488,2835.
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Ejemplo 26
Preparación del isómero 1 de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil) 4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(carboxilmetilaminocar- bonil)-3-metilfenil]pentano 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3 pero llevando a cabo la reacción a 50ºC, el isómero 1 de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano (Ejemplo 13A) da el compuesto del título (95 mg, 98%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,64 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,34 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,97-2,12 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,84 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,38 (s a, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 12,47 (s a, 1H).
EM-EV de alta resolución: 474,2689; calculado para C_{27}H_{39}NO_{4}S+H: 474,2678.
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Ejemplo 27
Preparación del isómero 2 de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil) 4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(carboxilmetilaminocar- bonil)-3-metilfenil]pentano
90
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3 excepto por el uso de LiOH a 60ºC, el isómero 2 de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (79 mg, 94%).
RMN de ^{1}H equivalente al Ejemplo 26.
EM-EV de alta resolución: 474,2672; calculado para C_{27}H_{39}NO_{4}S+H: 474,2678.
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Ejemplo 28
Preparación de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(etoxicarboniletil)-3-metilfenil]pentano
91 
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3'-[5-(3-Hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-metilfenil]pentano
92
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 8A, el isómero 1 de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (1,1 g, 64%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,97-2,12 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 4,38 (s a, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
EM-IE de alta resolución: 520,1927; calculado para C_{25}H_{35}F_{3}O_{4}S_{2}: 520,1929,
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A. 3'-[5-(3-Hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(etoxicarboniletil)-3-metilfenil]pentano
A una mezcla de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-metilfenil]pentano (1,08 g, 2,07 mmol), Pd(Dppf)_{2}Cl_{2} (170 mg, 0,207 mmol), LiCl (350 mg, 8,3 mmol) y THF (1 ml) a 0ºC se le añade 0,5 M de bromuro de 2-(etoxicarbonil)etilcinc/THF (12,4 ml, 6,21 mmol). La reacción se calienta hasta 60ºC durante 1 h y se concentra (hasta un volumen de aproximadamente 8 ml) con una corriente de nitrógeno. La reacción se calienta bajo nitrógeno durante otras 15 h. Tras enfriar, se diluye la reacción con Et_{2}O, se extingue con HCl 2,5N, se lava con agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo se somete a cromatografía (CHCl_{3} al 70%/hex hasta CHCl_{3} al 100%) para dar el compuesto del título (550 mg, 56%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,33 (m, 1H), 1,58 (m, 1H). 1,93-2,19 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,51-2,59 (m, 3H), 2,75-2,83 (m, 3H), 2,95 (m, 1H), 4,02 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,38 (s a, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,98 (m, 3H).
EM-EV de alta resolución: 495,2926; calculado para C_{29}H_{44}O_{3}S+Na: 495,2909.
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Ejemplo 29
Preparación de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(2-carboxiletil)-metilfenil]pentano 
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93 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3 pero llevando a cabo la reacción a TA durante 45 m, 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (450 mg, 95%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,34 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,97-2,19 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,74 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 4,38 (s a, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,99 (m, 3H), 12,09 (s a, 1H).
EM-EV: 445,3 (M+H).
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Ejemplo 30A y 30B
Preparación de enantiómeros de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(2-carboxiletil)-3-metilfenil]pentano 
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94 
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Una mezcla racémica de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(2-carboxiletil)-3-metilfenil]pentano se somete a cromatografía con una columna Chiralcel AD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 30A (108 mg, 43%) y el enantiómero 2, Ejemplo 30B (109 mg, 44%).
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Enantiómero 1, Ejemplo 30A
HPLC: Chiralcel AD (4,6 X 250 mm); TFA al 0,1% en EtOH al 5%/hept; 1 ml/m (caudal); tr = 8,20 m; 210 nm.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,97-2,10 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,77 (m, 3 H), 2,95 (m, 1H), 4,37 (d, J=6,2 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,02 (m, 3H), 12,12 (s a, 1H).
EM-EV de alta resolución: 462,3054; calculado para C_{27}H_{40}NO_{3}S+NH_{4}: 462,3042.
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Enantiómero 2, Ejemplo 30B
HPLC: Chiralcel AD (4,6 X 250 mm); TFA al 0,1% en EtOH al 5%/hept; 1 ml/m (caudal); tr = 10,09 m; 210 nm.
RMN de ^{1}H equivalente al Ejemplo 29.
EM-EV de alta resolución: 462,3057; calculado para C_{27}H_{40}NO_{3}S+NH_{4}: 462,3042.
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Ejemplo 31
Preparación de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metoxicarbonilmetoxi)-3-metilfenil]pentano 
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95 
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A. 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano 
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96 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (4,6 g, 98%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,78 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,87-2,11 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 6,2, 9,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 9,03 (s, 1H).
EM-EV de alta resolución: 389,2502; calculado para C_{24}H_{36}O_{2}S+H: 389,2514.
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B. 3'-[5-(3-Hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metoxicarbonilmetoxi)-3-metilfenil]pentano
97
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 1D, se hace reaccionar 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano con NaH y cloroacetato de metilo para dar el compuesto del título (1,85 g, 92%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,78 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 4H); 2,04 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,38 (s a, 1H), 4,78 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H).
EM-EV de alta resolución: 461,2738; calculado para C_{27}H_{40}O_{4}S+H: 461,2726.
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Ejemplo 32
Preparación de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(carboxilmetoxi)-3-metilfenil]pentano 
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98 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3, 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metoxicarbonilmetoxi)-3-metilfenil]pentano da el compuesto del título (1,4 g, 80%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,78 (s, 9H), 1,59 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,90-2,07 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,78 (m, 1H). 2,96 (m, 1H), 4,37 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 12,92 (s a, 1H).
EM-EV de alta resolución: 469,2392; calculado para C_{26}H_{38}O_{4}S+Na: 469,2389.
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Ejemplo 33A y 33B
Preparación de enantiómeros de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(carboxilmetoxi)-3-metilfenil]pentano 
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99 
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Una mezcla racémica de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(carboxilmetoxi)-3-metilfenil]pentano se somete a cromatografía con una columna Chiralcel OJ para dar el enantiómero 1, Ejemplo 33A (600 mg, 46%) y el enantiómero 2, Ejemplo 33B (600 mg, 46%).
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Enantiómero 1, Ejemplo 33A
HPLC: Chiralcel OJ (4,6 X 250 mm); TFA al 0,1% en (MeOH al 2% y EtOH al 5% en hept); 0,6 ml/m (caudal); tr = 7,10 m; 240 nm.
RMN de ^{1}H equivalente al Ejemplo 32.
EM-EV de alta resolución: 469,2393; calculado para C_{26}H_{38}O_{4}S+Na: 469,2389.
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Enantiómero 2, Ejemplo 33B
HPLC: Chiralcel OJ (4,6 X 250 mm); TFA al 0,1% en (MeOH al 2% y EtOH al 5% en hept); 0,6 ml/m (caudal); tr =10,50 m; 240 nm.
RMN de ^{1}H equivalente al Ejemplo 32.
EM-EV de alta resolución: 469,2385; calculado para C_{26}H_{38}O_{4}S+Na: 469,2389.
\newpage
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Ejemplo 34
Preparación del isómero 1 de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(tetrazol-5-il-aminocarbonilmetoxi)-3-metilfenil]pentano
100
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 24 y cristalización desde Et_{2}O/hex, el enantiómero 1 de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(carboxilmetoxi)-3-metilfenil]pentano (Ejemplo 33A) y 5-aminotetrazol dan el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg, 20%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,33 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 4,38 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 12,21 (s a, 1H), 15,97 (s a, 1H).
EM-EV de alta resolución: 536,2677; calculado para C_{27}H_{39}O_{3}N_{5}S+Na: 536,2671.
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Ejemplo 35
Preparación del isómero 2 de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(tetazol-5-il-aminocarbornilmetoxi)-3-metilfenil]pentano
101
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 24 con cristalización desde Et_{2}O/hex, el enantiómero 2 de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]3'-[4-(carboxilmetoxi)-3-metilfenil]pentano (Ejemplo 33B) y 5-aminotetrazol dan el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 32%).
RMN de ^{1}H equivalente al Ejemplo 34.
EM-EV de alta resolución: 536,2690; calculado para C_{27}H_{39}O_{3}N_{5}S+Na: 536,2671.
Añadir la preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(tetrazol-5-il-aminocarbonil)-4-metiltiofen-2-il]pentano racémico.
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Ejemplo 36
Preparación del isómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(tetrazol-5-il-aminocarbonil)-4-metiltiofen-2-il]pentano
102
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 24 y cristalización desde CH_{2}Cl_{2}, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)3-metilfenil]-3'-[5-carboxil-4-metiltiofen-2-il]pentano (Ejemplo 7) y 5-aminotetrazol dan el compuesto del título como un sólido blanco (335 mg, 77%).
\newpage
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RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,67 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,93 (s, 9H), 2,00-2,15 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 7,3, 9,9 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 2,9, 10,2 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 11,80 (s, 1H), 15,92 (s a, 1H).
EM-EV de alta resolución: 486,2556; calculado para C_{25}H_{35}O_{3}N_{5}S+H: 486,2539.
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Ejemplo 37
Preparación del isómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(tetrazol-5-il-aminocarbonil)-4-metiltiofen-2-il]pentano 
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103 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 24 y cristalización desde CH_{2}Cl_{2}, el enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxil-4-metiltiofen-2-il]pentano (Ejemplo 8) y 5-aminotetrazol dan el compuesto del título como un sólido blanco (335 mg, 77%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,67 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,93 (s, 9H), 2,00-2,15 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 7,3, 9,9 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 2,9, 10,2 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 11,80 (s, 1H), 15,92 (s a, 1H).
EM-EV de alta resolución: 486,2545; calculado para C_{25}H_{35}O_{3}N_{5}S+H: 486,2539.
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Ejemplo 38
Preparación de (2-metilsulfonil-etil) amida del ácido 5-[1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]propil]-3-metiltiofen-2-carboxílico 
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104 
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A una mezcla de ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butiloxi)3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (0,6344 g, 1,52 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añade Et_{3}N (0,85 ml, 6,07 mmol), seguido por sal clorhidrato de 2-aminoetilmetilsulfona (0,2416 g, 1,52 mmol), EDCI (0,320 g, 1,67 mmol) y HOBT (0,226 g, 1,67 mmol). Se agita la disolución resultante a TA durante la noche, se diluye con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lava con HCl 1,0 M (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía (EtOAc al 50%/Hex) para dar el compuesto del título (0,4042 g, 0,77 mmol, 51%). RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}), d 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,09 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,71 (dt, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 3,84-3,94 (m, 3H), 4,10 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 6,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{21}H_{42}NO_{5}S_{2}
(M+H)^{+}: 524,8; hallado: 524,2.
\newpage
Ejemplo 39 y Ejemplo 40
Preparación de enantiómeros de (2-metilsulfonil-etil) amida del ácido 5-[1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetnil-butoxi)-3-metilfenil] propil]-3-metiltiofen-2-carboxílico
105
Una mezcla racémica de (2-metilsulfonil-etil)amida del ácido 5-[1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]propil]-3-metiltiofen-2-carboxílico (247mg) se somete a cromatografía (columna CHIRALPAK AD, i-PrOH al 40%/Hept) para dar el enantiómero 1, Ejemplo 39 (100 mg, 40%) y el enantiómero 2, Ejemplo 40 (80 mg, 32%).
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Ejemplo 39, Enantiómero 1
tr = 6,0 m.
RMN y CL/EM: Idénticos al material racémico, Ejemplo 38.
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Ejemplo 40, Enantiómero 2
tr = 10,2 m.
RMN y CL/EM: Idénticos al material racémico, Ejemplo 38.
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Ejemplo 41
Preparación de [2-metansulfonil-etil]-amida del ácido 5-{1-[4-(3,3-Dimetil-2-oxo-butioxi)3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-carbólico
106
A una disolución de (2-metilsulfonil-etil)amida del ácido 5-[1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]propil]-3-metiltiofen-2-carboxílico, Ejemplo 38 (0,1096 g, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añade NMO (37 mg, 0,31 mmol) y TPAP (3,7 mg, 0,01 mmol). Se agita la disolución resultante a TA durante 5 m, a continuación se filtra a través de una columna de gel de sílice y se lava con una cantidad en exceso de EtOAc. La concentración del disolvente dio como resultado el compuesto del título (62 mg, 0,12 mmol, 57%).
RMN de ^{1}H (EDCl_{3}), \delta 0,70 (t, J = 8,0 Hz, 6H), 1,27 (s, 9H), 1,99 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,24 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 6,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H).
CL/EM (m/z): 522,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 42
Preparación de metoxi-metil-amida del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butioxi)-3-metil-fenil]-propil}-3metil-tiofen-2-carboxílico
107
Usando el procedimiento análogo al Ejemplo 38, a partir del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butioxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (0,34 g, 0,81 mmol) y sal clorhidrato de N-metoxi-N-metilamina (0,087 g, 0,89 mmol) se obtuvo el compuesto del título (0,2083 g, 0,45 mmol, 56%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD), \delta 0,65 (t, J= 7,4 Hz, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,07 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 7,8, 2,9 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,82 (dd, J = 9,7, 7,8 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=9,7, 2,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{26}H_{40}NO_{4}S.
(M+H)+: 462,2; hallado: 462,2.
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Ejemplo 43 y Ejemplo 44
Preparación de enantiómeros de metoxi-metil-amida del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butioxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico 
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108 
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Una mezcla racémica de metoxi-metil-amida del ácido 5-{1-Etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butioxi)-3-metil-fenil]-propil}-3metil-tiofen-2-carboxílico (92 mg) se somete a cromatografía (columna CHIRALPAK AD, i-PrOH al 40%/Hept) para dar el enantiómero 1, Ejemplo 43 (42 mg, 46%) y el enantiómero 2, Ejemplo 44 (34,5 mg, 38%).
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Ejemplo 43, Enantiómero 1
tr = 4,4 m.
RMN y CL/EM: Idénticos al material racémico, Ejemplo 42.
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Ejemplo 44, Enantiómero 2
tr = 7,3 m.
RMN y CL/EM: Idénticos al material racémico, Ejemplo 42.
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Ejemplo 45
Preparación de metoxi-metil-amida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butioxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3metil-tiofen-2-carboxílico 
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109 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 41, a partir de metoxi-metil-amida del ácido 5-{1-Etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butioxi)-3-metilfenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 42) (110 mg, 0,245 mmol) se obtuvo el compuesto del título (107,9 mg, 98%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J= 6,4 Hz, 6H), 1,27 (s, 9H), 2,09 (q, J = 6,4 Hz, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,52 (d,J = 8,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{26}H_{38}NO_{4}S (M+H)+: 460,2; hallado:
460,2.
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Ejemplo 46
Preparación de metiléster del ácido 2-[5-{1-etil-1-{4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butioxi)-3-metil-fenil-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil}-amino]-acético 
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110 
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Usando el procedimiento análogo al Ejemplo 38, a partir del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butioxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (0,4307 g, 1,03 mmol) y clorhidrato de metiléster de glicina (0,129 g, 1,03 mmol) se obtuvo el compuesto del título (0,2535 g, 50%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 1,03 (s, 9H), ), 2,09 (q, J = 6,8 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 3,72 (dt, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,87 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99-7,01 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H).
CL/EM (m/z): 490,2 (M+H)+.
\newpage
Ejemplo 47
Preparación de ácido 2-[5-{1-etil-1-{4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butioxi)-3-metil-fenil-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-acético
111
Se disuelve metiléster del ácido 2-[5-{1-etil-1-{4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butioxi)-3-metil-fenil-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil}-amino]-acético (Ejemplo 46) (0,24 g, 0,49 mmol) en THF (5 ml), se trata con H_{2}O (1 ml) y LiOH (59 mg, 2,46 mmol) y se agita la mezcla resultante a TA durante la noche. La disolución se diluye con H_{2}O (10 ml), se ajusta el valor del pH hasta ca. 3-4 usando HCl 1M, se la extrae con EtOAc (2 x 40 ml), se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título (0,233 g, 0,49 mmol, 99%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD), \delta 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,17 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 7,8 2,9 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 9,6, 7,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,16 (dd, J = 9,6, 2,9 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{26}H_{38}NO_{5}S.
(M+H)+: 476,2; hallado: 476,2.
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Ejemplo 48 y Ejemplo 49
Preparación de enantiómeros del ácido 2-[5-{1-etil-1-{4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butioxi)-3-metil-fenil-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil}-amino]-acético
112 
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113
Una mezcla racémica del ácido 2-[5-{1-etil-1-{4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butioxi)-3-metil-fenil-propil}-3-metiltiofen-2-carbonil}-amino]-acético, Ejemplo 47 (130 mg) se somete a cromatografía (columna CHIRALPAK AD, i-PrOH al 20%/Hept, TFA al 0,2%) para dar el enantiómero 1, Ejemplo 48 (47,9 mg, 37%) y el enantiómero 2, Ejemplo 49 (39 mg, 30%).
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Ejemplo 48, Enantiómero 1
tr = 6,5 m.
RMN y CL/EM: Idénticos al material racémico, Ejemplo 47.
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Ejemplo 49, Enantiómero 2
tr =15,2 m
RMN y CL/EM: Idénticos al material racémico, Ejemplo 47.
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Ejemplo 50
Preparación del ácido 2-[5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butioxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-acético 
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114 
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Se disuelve ácido 2-[5-{1-etil-1-{4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butioxi)-3-metil-fenilpropil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-acético (Ejemplo 47) (99 mg, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se trata con el reactivo de Dess-Martin (97 mg, 0,23 mmol). La mezcla resultante se agita 2 horas a TA. Se diluye con EtOAc (25 ml), se lava con Na_{2}SO_{3} al 10% (2 x 20 ml) junto con HCl 0,1 M (20 ml); se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. La purificación del producto bruto resultante por medio de cromatografía de resolución rápida, eluido con CH_{3}OH al 15%/EtOAc con HOAc al 0,5% dio el compuesto del título (56,2 mg, 0,11 mmol, 53%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD), \delta 0,75 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,29 (s, 9H), 2,19 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,00-7,11 (m, 2H), 7,96 (sa, 1H).
CL/EM (m/z): calculado para C_{26}H_{36}NO_{5}S (M+H)^{+}: 474,2; hallado: 474,2.
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Ejemplo 51
Preparación del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico 
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115 
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A. Metiléster del ácido 2-{4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-acético 
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Se hace reaccionar 4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenol (10,66 g, 38,9 mmol) con bromoacetato de metilo (4,4 ml, 46,7 mmol) y K_{2}CO_{3} (10,70 g, 77,81 mmol), en acetona (100 m) a temperatura de reflujo durante la noche. La reacción se enfría hasta TA, se filtra y se lava con Et_{2}O y se concentra. El producto bruto se purifica por medio de cromatografía para dar el compuesto del título (12,15 g, 35,1 mmol, 90%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl_{3}), \delta 0,70 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 2,04-2,12 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 6,57-6,61 (m, 2H), 6,69-6,71 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{20}H_{27}O_{3}S (M+H)+: 347,5; hallado: 347,1.
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B. 3-{4-[1-Etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoximetil}-pentan-3-ol 
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Se disuelve metiléster del ácido {4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}acético (5,52 g, 15,95 mmol) en THF (50 ml). La disolución se enfría hasta 0ºC y se trata con bromuro de etil magnesio (3,0 M, 13,3 ml) gota a gota. La reacción se agita a 0ºC durante 10 m, y se somete a reflujo durante 3 h. Se la enfría hasta 0ºC, se extingue con NH_{4}Cl sat. (50 ml), a continuación se añade HCl 1,0 M (30 ml). Se extrae con EtOAc (2 x 100 ml), se seca y se concentra. El producto bruto se purifica por medio de cromatografía para dar el compuesto del título (5,22 g, 13,96 mmol, 87%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,62-1,73 (m, 4H), 2,04-2,14 (m, 4H), 2,21 (s, 6H), 3,81 (s, 2H), 6,59-6,61 (m, 1H), 6,69-6,74 (m, 2H), 7,02-7,08 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{23}H_{35}O_{2}S (M+H)+: 375,6; hallado: 375,3.
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C. Metiléster del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico 
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Se disuelve 3-{4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoximetil}-pentan-3-ol, Ejemplo 51B (0,50 g, 1,34 mmol) en THF (10 ml). La disolución se enfría hasta 0ºC, se trata con nBuLi (1,6 M, 1,8 ml, 2,95 mmol). Se la agita a 0ºC durante 20 min, y se añade cloroformato de metilo (113 \muL, 1,47 mmol). La reacción se agita a 0ºC durante 10 min y a TA durante 20 m antes de extinguir con NH_{4}Cl sat. (5 ml). Se diluye con H_{2}O (10 ml), se trata con HCl 0,1 M (10 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 15 ml), se seca y se concentra. El producto bruto se purifica por medio de cromatografía para dar el compuesto del título (0,24 g, 0,56 mmol, 41%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,9 Hz, 6H), 1,64-1,72 (m, 4H), 2,11 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85-7,01 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{25}H_{40}NO_{4}S (M+NH_{4})^{+}: 450,3; hallado: 450,3.
\newpage
D. Ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico
119
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 47, el metiléster del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (0,23 g, 0,53 mmol) da el compuesto del título (0,20 g, 0,48 mmol, 91%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}Cl_{3}), \delta 0,72 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,64-1,72 (m, 4H), 2,11 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99-7,06 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{24}H_{33}O_{4}S.
(M-H)^{+}: 417,6; hallado: 417,2.
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Ejemplo 52
Preparación de metiléster del ácido 2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-acético
120
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 38, el ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 51) (0,3 g, 0,72 mmol), clorhidrato de metiléster de glicina y DMF (2 ml) como disolvente de reacción dan el compuesto del título (0,34 g, 0,69 mmol, 97%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,63-1,72 (m, 4H), 2,04-2,14 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,15 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,20 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H). CL/EM m/z): calculado para C_{27}H_{38}NO_{5}S (M-H)^{-}: 488,7; hallado: 488,5.
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Ejemplo 53
Preparación del ácido 2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-acético 
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Se disuelve metiléster del ácido 2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-acético (Ejemplo 52) (0,34 g, 0,69 mmol) en MeOH (2 ml), se trata con H_{2}O (0,5 ml) y NaOH (0,14 g, 3,47 mmol) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante dos horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La disolución se diluye con H_{2}O (10 ml), el valor del pH se ajusta hasta aproximadamente 3-4 usando HCl 1 M, se extrae con EtOAc (40 ml). Se lava la fase de EtOAc con salmuera (20 ml), se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título (0,244 g, 0,51 mmol, 74%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD), \delta 0,72 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,64-1,74 (m, 4H), 2,03-2,20 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,97-3,99 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,88-7,94 (t, J = 5,7 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{26}H_{36}NO_{5}S (M-H)^{-}: 475,6; hallado: 474,3.
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Ejemplo 54
Preparación del epímero 2 del metiléster del ácido L-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)amino]propiónico 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 52, el enantiómero 2 del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 8) (0,50 g, 1,2 mmol) y la sal clorhidrato de metiléster de L-alanina (0,18 g, 1,3 mmol) dan el compuesto del título (0,44 g, 0,87 mmol, 73%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,04-2,14 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,88 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 4,67-4,75 (m, 1H), 6,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97-7,06 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{28}H_{42}NO_{5}S (M+H)^{+}: 504,7; hallado: 504,4.
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Ejemplo 55
Preparación del epímero 2 del ácido L-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 53, el epímero 2 del metiléster del ácido L-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico (0,42 g, 1,0 mmol) da el compuesto del título (0,37 g, 0,76 mmol, 73%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,51 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 2,04-2,14 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 8,7, 1H), 4,10 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1 H), 4,64-4,72 (m, 1H), 6,22 (d, J = 7,4, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97-7,06 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{27}H_{40}NO_{5}S (M+H)^{+}: 490,7; hallado: 490,4.
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Ejemplo 56
Preparación del epímero 2 del metiléster del ácido D-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico 
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124 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 52, el enantiómero 2 del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 8) (0,40 g, 0,96 mmol) y la sal clorhidrato de metiléster de D-alanina (0,15 g, 1,05 mmol) dan el compuesto del título (0,48 g, 0,95 mmol, 71%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,04-2,15 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,87 (t, J = 9,2, 1 H) 4,10 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 4,66-4,76 (m, 1H), 6,26 (d, J = 7,6, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98-7,07 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{28}H_{42}NO_{5}S (M+H)^{+}: 504,7; hallado: 504,4.
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Ejemplo 57
Preparación del epímero 2 del ácido D-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico 
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125 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 53, el epímero 2 del metiléster del ácido D-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico (0,34g, 0,68 mmol) da el compuesto del título (0,33 g, 0,66 mmol, 79%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,52 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,04-2,14 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 3,88 (t, J = 8,8, 1H), 4,10 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 4,64-4,73 (m, 1H), 6,21 (d, J = 6,9, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98-7,06. (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{27}H_{40}NO_{5}S (M+H)^{+}: 490,7; hallado: 490,2.
\newpage
Ejemplo 58
Preparación de dimetiléster del ácido L-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-succínico 
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126 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 52, el enantiómero 2 del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 8) (0,4 g, 0,96 mmol) y la sal clorhidrato de dimetiléster del ácido L-aspártico (0,21 g, 1,05 mmol) dan el compuesto del título (0,42 g, 0,758 mmol, 78%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,7 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,04-2,14 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,93 (dd, J = 17,2, 4,5 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 17,2, 4,3 Hz, 1H), 3,69-3,73 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,87 (t, J = 9,1, 1 H), 4,10 (dd, J = 9,1, 2,6, 1H), 4,96-5,01 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,72 (d, J = 7,7, 1H), 6,78 (d, J = 7,8, 1H), 7,00 (d, J = 1,7, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7, 8,5, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{30}H_{44}NO_{7}S (M+H)^{+}: 562,7; hallado: 562,4.
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Ejemplo 60
Preparación del epímero 2 de dimetiléster del ácido D-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-succínico 
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127 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 52, el enantiómero 2 del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 8) (0,4 g, 0,96 mmol) y la sal clorhidrato de dimetiléster del ácido D-aspártico (0,21 g, 1,05 mmol) dan el compuesto del título (0,42 g, 0,75 mmol, 78%), RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,04-2,14 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,94 (dd, J =17,0, 4,6 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = 17,0, 4,6 Hz, 1H), 3,69-3,74 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,87 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 4,96-5,02 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz; 1H), 6,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{30}H_{44}NO_{7}S (M+H)^{+}: 562,7; hallado:
562,4.
\newpage
Ejemplo 62
Preparación del epímero 2 de metiléster del ácido L-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-3-hidroxi-propiónico 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 52, el enantiómero 2 del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 8) (0,4 g, 0,96 mmol) y la sal clorhidrato de metiléster de L-serina (0,16 g, 1,05 mmol) dan el compuesto del título (0,41 g, 0,79 mmol, 82%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,7 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,04-2,14 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,49 (s, 3 H), 3,71 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,09 (dd, J = 5,0, 2,7 Hz, 1H), 4,77-4,81 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J =1,8Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{28}H_{42}NO_{6}S (M+H)^{+}: 520,7; hallado: 520,2.
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Ejemplo 64
Preparación del epímero 1 de metiléster del ácido L-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico 
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129 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 52, el enantiómero 1 del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 1) (0,50 g, 1,19 mmol) y la sal clorhidrato de metiléster de L-alanina (0,18 g, 1,31 mmol) dan el compuesto del título (0,3 g, 0,60 mmol, 50%). RMN de ^{1}H y CL/EM: Idénticos al (D-epímero-2), Ejemplo 56.
\newpage
Ejemplo 65
Preparación del epímero 1 del ácido L-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico
130
Usando un procedimiento análogo al 53, el epímero 1 de metiléster del ácido L-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico (0,3 g, 0,60 mmol) da el compuesto del título (0,27 g, 0,55 mmol, 93%). RMN de ^{1}H y CL/EM: idénticos al (D-epímero-2), Ejemplo 57.
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Ejemplo 66
Preparación del epímero 1 de metiléster del ácido D-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico
131
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 52, el enantiómero 1 del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 7) (0,5 g, 1,19 mmol) y la sal clorhidrato de metiléster de D-alanina (0,18 g, 1,31 mmol) dan el compuesto del título (0,4 g, 0,79 mmol, 66%). RMN de ^{1}H y CL/EM: idénticos al 2133006 (L-Epímero-2), Ejemplo 54.
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Ejemplo 69
Preparación del epímero 1 del ácido L-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-3-metil-pentanoico
132
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 53, el epímero 1 de metiléster del ácido L-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-3-metil-pentanoico (0,2 g, 0,37 mmol) da el compuesto del título (0,16 g, 0,30 mmol, 84%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 0,94-1,02 (m, 6H), 1,03 (s, 9H), 1,21-1,32 (m, 1H), 1,48-1,62 (m, 1H), 1,98-2,16 (m, 5H), 2,21 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,7, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{30}H_{46}NO_{5}S (M+H)^{+}: 531,8; hallado: 532,1.
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Ejemplo 70
Preparación del enantiómero 1 de metiléster del ácido 2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico 
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133 
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Usando el procedimiento análogo al Ejemplo 52, el enantiómero 1 del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 7) (0,2 g, 0,48 mmol) y la sal clorhidrato de metiléster del ácido 2-amino-2-metil-propiónico (0,018 g, 0,53 mmol) dan el compuesto del título (0,20 g, 0,39 mmol, 71%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,69 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,60 (s, 6H), 2,02-2,13 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,86 (t, J = 8,7, 1H), 4,09 (dd, J = 9,4, 2,6 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{29}H_{44}NO_{5}S (M+H)^{+}: 518,7; hallado: 518,2.
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Ejemplo 71
Preparación del enantiómero 1 del ácido 2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico 
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134 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 53, el enantiómero 1 de metiléster del ácido 2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (0,20 g, 0,39 mmol) da el compuesto del título (0,17 g, 0,34 mmol, 84%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,65 (s, 6H), 2,03-2,14 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 8,6, 1 H), 4,09 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{28}H_{42}NO_{5}S (M+H)^{+}: 504,7; hallado:
504,2.
\newpage
Ejemplo 72
Preparación del epímero 1 de metiléster del ácido L-1-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxílico 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 52, el enantiómero 1 del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 7) (0,20 g, 0,4778 mmol) y la sal clorhidrato del metiléster de L-prolina (0,09 g, 0,53 mmol) dan el compuesto del título (0,14 g, 0,26 mmol, 56%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,69 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,70 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 1,85-2,14 (m, 7H), 2,19 (s, 3H), 2,21-2,36 (m, 4H), 3,60-3,78 (m, 6H), 3,86 (t, J = 9,3, 1H), 4,09 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 4,53-4,65 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,96-7,06 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{30}H_{44}NO_{5}S (M+H)^{+}: 530,8; hallado:
530,2.
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Ejemplo 74
Preparación del epímero 2 de metiléster del ácido L-1-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico 
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136 
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Usando el procedimiento análogo al Ejemplo 52, el enantiómero 2 del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 8) (0,50 g, 1,19 mmol) y la sal clorhidrato de metiléster de L-prolina (0,22 g, 1,3 mmol) dan el compuesto del título (0,31 g, 0,59 mmol, 49%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,70 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,71 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,02 (s, 9H), 1,87-2,15 (m, 7H), 2,20 (s, 3H), 2,22-2,38 (m, 4H), 3,60-3,78 (m, 6H), 3,87 (t, J = 9,3, 1H), 4,09 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 4,53-4,65 (m, 1 H), 6,54 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,96-7,06 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{30}H_{44}NO_{5}S (M+H)^{+}: 530,8; hallado:
530,2.
\newpage
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Ejemplo 75
Preparación del epímero 2 del ácido L-1-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
137
Usando el procedimiento análogo al Ejemplo 53, el epímero 2 del metiléster del ácido 2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico, (0,31 g, 0,59 mmol) da el compuesto del título (0,29 g, 0,56 mmol, 97%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,92-2,15 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,41 (sa, 1H), 3,63-3,76 (m, 3H), 3,90 (t, J = 8,9, 1H), 4,10 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 4,68-4,75 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{29}H_{42}NO_{5}S (M+H)^{+}: 516,7; hallado: 516,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
Preparación del enantiómero 2 del metiléster del ácido 2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico
138
Usando el procedimiento análogo al Ejemplo 52, el enantiómero 2 del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 8) (0,5 g, 1,19 mmol) y la sal clorhidrato de metiléster del ácido 2-amino-2-metil-propiónico (0,2 g, 1,31 mmol) dan el compuesto del título (0,44 g, 0,85 mmol, 71%). RMN de ^{1}H y CL/EM: idénticos al (enantiómero-1), Ejemplo 70.
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Ejemplo 77
Preparación del enantiómero del ácido 2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico
139
Usando el procedimiento análogo al Ejemplo 53, el enantiómero 2 de metiléster del ácido 2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)amino]-2-metil-propiónico (0,44 g, 0,85 mmol) da el compuesto del título (0,35 g, 0,69 mmol, 81%). RMN de ^{1}H y CL/EM: idénticos al (enantiómero-1), Ejemplo 71.
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Ejemplo 78
Preparación de metiléster del ácido D-1-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
140
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 52, una mezcla racémica del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (0,6 g, 1,39 mmol) y la sal clorhidrato del metiléster de D-prolina (0,28 g, 1,53 mmol) dan el compuesto del título (0,54 g, 1,02 mmol, 73%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,70 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,71 (t, J = 7,5 Hz, 3H) 1,02 (s, 9H), 1,88-2,16 (m, 7H), 2,20 (s, 3H), 2,22-2,38 (m, 4H), 3,61-3,79 (m, 6H), 3,87 (t, J = 8,8, 1H), 4,09 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 4,56-4,65 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98-7,06 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{30}H_{44}NO_{5}S (M+H)^{+}: 530,8; hallado: 530,2.
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Ejemplo 79 y 80
Preparación de epímeros de metiléster del ácido D-1-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
141
Se somete una mezcla racémica de metiléster del ácido D-1-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metiltiofen-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico (0,54 g) a cromatografía (columna CHIRALPAK AD, i-PrOH al 40%/Hept) para dar el epímero 1, Ejemplo 79 (0,244 g, 45%) y el epímero 2, Ejemplo 80 (0,283 g, 52%).
\newpage
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Ejemplo 79, Epímero 1
tr = 10,2 m.
RMN y CL/EM: Idénticos al 2158904 (L-epímero-2), Ejemplo 78.
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Ejemplo 80, Epímero 2
tr = 18,1 m.
RMN y CL/EM: Idénticos al (L-epímero-1), Ejemplo 78.
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Ejemplo 81
Preparación del epímero 1 del ácido D-1-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento análogo al Ejemplo 53, el epímero 1 de metiléster del ácido D-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (Ejemplo 79) (0,24 g, 0,46 mmol) da el compuesto del título (0,15 g, 0,29 mmol, 63%). RMN de ^{1}H y CL/EM: Idénticos al (L-enantiómero-2), Ejemplo 75.
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Ejemplo 82
Preparación del epímero 2 del ácido D-1-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico 
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143 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 53, el epímero-2 de metiléster del ácido D-1-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico (Ejemplo 80) (0,28 g, 0,53 mmol) da el compuesto del título (0,22 g, 0,43 mmol, 79%). RMN de ^{1}H y CL/EM: idénticos al (L-epímero-1); Ejemplo 73.
\newpage
Ejemplo 83
Preparación de metiléster del ácido D-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-3-metil-butírico
144
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 52, una mezcla racémica del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 3) (0,60 g, 1,39 mmol) y la sal clorhidrato de metiléster de D-valina (0,29 g, 1,53 mmol) dan el compuesto del título (0,54 g, 1,02 mmol, 73%). CL/EM (m/z): calculado para C_{30}H_{46}NO_{5}S (M+H)^{+}: 532,8; hallado: 532,2.
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Ejemplo 84 y 85
Preparación de epímeros de metiléster del ácido D-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-3-metil-butírico 
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145 
\vskip1.000000\baselineskip
Se somete una mezcla racémica de metiléster del ácido D-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metiltiofen-2-carbonil)-amino]-3-metil-butírico (Ejemplo 83) (0,54 g) a cromatografía (columna CHIRALPAK AD, i-PrOH al 40%/Hept) para dar el epímero 1, Ejemplo 84 (0,36 g, 48%) y el epímero 2, Ejemplo 85 (0,33 g, 45%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84, Epímero 1
tr = 6,8 m RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 7,1 H, 3H), 1,02 (s, 9H), 2,04-2,15 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,20-2,21 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 8,4, 4,9 Hz, 1 H), 6,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,90-7,06 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{30}H_{46}NO_{5}S.
(M+H)^{+}: 532,8; hallado: 532,2.
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Ejemplo 85, Epímero 2
tr = 10,6 m.
RMN de ^{1}H y CL/EM: Idénticos al (D-enantiómero-1), ejemplo 33.
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Ejemplo 86
Preparación del epímero 1 del ácido D-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-3-metil-butírico
146
Usando el procedimiento análogo al Ejemplo 53, el epímero 1 de metiléster del ácido D-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (Ejemplo 84) (0,28 g, 0,53 mmol) da el compuesto del título (0,22 g, 0,43 mmol, 79%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,04-2,14 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 8,0, 4,4 Hz, 1 H), 6,19 (d, J = 8,0 Hz), 6,60 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{29}H_{44}NO_{5}S (M+H)^{+}: 518,7; hallado: 518,2.
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Ejemplo 87
Preparación del epímero 2 del ácido D-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-3-metil-butírico
147
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 53, el epímero 2 de metiléster del ácido D-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil)-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (Ejemplo 85) (0,33 g, 0,62 mmol) da el compuesto del título (0,23 g, 0,44 mmol, 79%). RMN de ^{1}H y CL/EM: equivalentes al (D-epímero-1), Ejemplo 86.
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Ejemplo 88
Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano 
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148 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3, 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (0,23 g, 0,55 mmol) e hidróxido de sodio 5N (220 ul, 1,1 mmol) dan el compuesto del título (0,18 g, 81%).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,68 (1H, d, 4,0 Hz), 7,03 (1H, d, 8,2 Hz), 6,98 (1H, s), 6,79 (1H, d, 4,0 Hz), 6,72 (1H, d, 8,2 Hz), 4,09 (1H, d, 9,3 Hz), 3,85 (1H, t, 9,3 Hz), 3,73 (1H, d, 9,3 Hz), 2,19 (3H, s), 2,13 (4H, q, 7,0 Hz), 1,02 (9H, s), 0,71 (6H, t, 7,0 Hz).
EM/EV: 403,2 (M+1) 422,2 (M + NH_{4}).
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Ejemplo 89 y 90
Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
149
Se somete una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-(5-carboxi-tiofen-2-il]pentano racémico (166 mg) a cromatografía con una columna ChiralPak AD (IPA al 10%/hept hasta IPA al 15%/hept) para dar el enantiómero 1 (63 mg), Ejemplo 89 y el enantiómero 2 (67 mg), Ejemplo 90.
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Enantiómero 1, Ejemplo 89
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 15%/heptano al 85%; 1 ml/m (caudal); tr = 4,9 m; 225 nm.
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Enantiómero 2, Ejemplo 90
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); EPA al 15%/heptano al 85%; 1 ml/m (caudal); tr = 6,9 m; 225 nm.
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Ejemplo 91
Preparación de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-(1-metiletil)fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
150 
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A. 3'-[4-(Hidroxi)-3-(1-metiletil)fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano 
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151 
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Se hace reaccionar 5-(E/Z-2-penten-3-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 5C) (0,21 g, 1,0 mmol), o-isopropilfenol (1,09 g, 4,0 mmol), y eterato de BF3 (58 mg, 0,2 mmol) y se purifica como se describió en el Ejemplo 5D para dar el compuesto del título (0,28 g, 81%).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,62 (1H, d, 4,0 Hz), 7,05 (1H, s), 6,90 (1H, d, 8,8 Hz), 6,78 (1H, d, 4,0 Hz), 6,63 (1H, d, 8,8 Hz), 4,58 (1H, s), 3,83 (3H, s), 3,15 (1H, m), 2,11 (4H, q, 7,2 Hz), 1,21 (6H, d, 6,8 Hz), 0,71 (6H, t, 7,4 Hz).
EM/EV: 347,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-(1-metiletil)fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano 
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152 
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Se hace reaccionar 3'-[4-(hidroxi)-3-(1-metiletil)fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (0,18 g, 0,52 mmol), hidruro de sodio al 60% (23 mg, 0,56 mmol) y 1-cloropinacolona (71 mg, 0,52 mmol) con una cantidad catalítica de yoduro de potasio (7 mg, 0,04 mmol) y se purifica como se describe en el Ejemplo 5E para dar el compuesto del título (0,13 g, 56%).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,61 (1H, d, 4,0 Hz), 7,08 (1H, s), 6,93 (1H, d, 6,0 Hz), 6,77 (1H, d, 4,0 Hz), 6,52 (1H, d, 6,0 Hz), 4,84 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,38 (1H, m), 2,11 1 (4H, q, 7,2 Hz), 1,26 (9H, s), 1,19 (6H, d, 7,2 Hz), 0,71 (6H, t, 7,4 Hz).
EM/EV: 445,2 (M+H) 462,2 (M + NH_{4}).
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Ejemplo 92
3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-(1-metiletil)fenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano 
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153 
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A. 3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-(1-metiletil)fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano 
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154 
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Se hace reaccionar 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-(1-metiletil)fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (16 mg 0,26 mmol) y borohidruro de sodio (9,8 mg, 0,26 mmol) en metanol y se purifica como se describe en el Ejemplo 5F para dar el compuesto del título (93 mg, 80%).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,63 (1H, d, 4,0 Hz), 7,08 (1H, s), 6,99 (1H, d, 9,0 Hz), 6,78 (1H, d, 4,0 Hz), 6,74 (1H, d, 9,0 Hz), 4,09 (1H, d, 8,2 Hz), 3,85 (1H. t, 8,2 Hz), 3,83 (3H, s), 3,72 (1H, d, 8,2 Hz), 3,25 (1H, m), 2,40 (1H, s), 2,12 (4H, q, 7,2 Hz), 1,17 (6H, d, 6,8 Hz), 1,02 (9H, s), 0,71 (6H, t, 7,2 Hz).
ESMS: 447,2 (M+1).
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B. 3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-(1-metiletil)fenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano 
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155 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3, se hace reaccionar 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-(1-metiletil)fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (93 mg, 0,21 mmol) e hidróxido de sodio 5N (1 ml, 5 mmol) y se purifica para dar el compuesto del título (66 mg, 73%).
RMN de ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 7,69 (1H, d, 4,0 Hz), 7,08 (1H, s), 6,99 (1H, d, 6,0 Hz), 6,80 (1H, d, 4,0 Hz), 6,74 (1H, d, 6,0 Hz), 4,08 (1H, d, 8,0 Hz), 3,84 (1H, t, 8,0 Hz), 3,73 (1H, d, 8,0 Hz), 3,25 (1H, m), 2,13 (4H, q, 6,8 H2), 1,17 (6H, d, 6,0 Hz), 1,02 (9H, s), 0,72 (6H, t, 7,0 Hz).
EM/EV: 431,2 (M-1) 450,2 (M + NH_{4}).
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Ejemplo 93
Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano 
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156 
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A. 3'-(4-Hidroxi-3-n-propilfenil)-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
157
A una mezcla de o-propilfenol (1,09 g, 8,0 mol) y 5-(z/e-2-penten-3-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (0,21 g, 1,0 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se le añade eterato de BF3 (56 mg, 0,2 mmol) bajo nitrógeno y se agita durante 16 h. Se reparte la mezcla entre NaHCO_{3} sat. y dietiléter. La fase orgánica se lava con agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. Se elimina el exceso de fenol del residuo mediante destilación en vacío a 70ºC/0,04 mm. El residuo se somete a cromatografía (EtOAc al 4%/hex) para dar el compuesto del título como un aceite (0,27 g, 78%).
RMN DE ^{1}H (CDCl_{3}): 7,62 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,96 (s, 1H); 6,94 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 6,77 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,66 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 4,61 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,55 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,11 (q, 4H, J = 7,2 Hz); 1,60 (m, 2H); 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 0,71 (t, 6H, J = 7,2 Hz). EM-BAR: 347 M+1.
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B. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
158
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 91B, 3'-(4-hidroxi-3-n-propilfenil)-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (0,27 g, 0,78 mmol) da el compuesto del título como un aceite (0,21 g, 60%).
RMN DE ^{1}H (CDCl_{3}): 7,61 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 6,97 (s, 1H); 6,95 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 6,77 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 6,50 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 4,83 (s, 2H); 3,83, (s, 3H); 2,61 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,10 (q, 4H, J = 7,3 Hz); 1,59 (m, 2H); 1,26 (s, 9H); 0,90 (t, 3H, 7,3 Hz); 0,70 (t, 6H, 7,3 Hz).
EM-BAR: 444,3 ión molecular.
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C. 3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil)-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
159
A una mezcla de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (0,199 g, 0,45 mmol) y MeOH (5 ml) se le añade NaBH_{4} (17 mg, 0,45 mmol) en porciones. Tras agitar durante 4,5 h a temperatura ambiente, la reacción se concentra y se reparte entre NaHCO_{3} sat. y dietiléter. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el compuesto del título como un aceite (0,18 g, 90%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,62 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz); 6,98 (s, 1H); 6,78 (d, 1 H, 3,6 Hz); 6,73 (d, 1H, 7,5 Hz); 4,08 (1H, d, J = 9,0); 3,85 (t, 1H, J = 9,0); 3,83 (s, 3H); 3,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 2,55 (t, 2H, 7,5 Hz); 2,40 (s, 1H); 2,12 (q, 4H, J = 7,6 Hz); 1,55 (m, 2H); 1,02 (s, 9H); 0,90 (t, 3H, J = 7,6 Hz); 0,71 (t, 6H, J = 7,2 Hz).
CL/EM: 447,2 M+1.
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D. 3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
Se calienta una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (0,18 g, 0,4 mmol), metanol (3 ml) y NaOH 5N (161 ul, 0,8 mmol) hasta 50ºC durante 16 h. Se concentra la mezcla de reacción y el residuo se disuelve en agua (4 ml). A la disolución se le añade HCl conc., se filtra con lavado de agua, y se seca con aire para dar el compuesto del título (0,16 g, 92%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,69 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 7,02 (d, 1 H, J = 7,5 Hz); 6,98 (s, 1H); 6,79 (d, 1 H, J = 4,0 Hz); 6,75 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 5,29 (s, 1 H); 4,08 (d, 1 H, J = 9,0); 3,85 (t, 1H, J = 9,0 Hz); 3,70 (d, 1 H, J = 9,0 Hz); 2,55 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,13 (q, 4H, J = 7,2 Hz); 1,55 (m, 1H); 1,02 (s, 9H); 0,90 (t, 3H, H = 7,4 Hz); 0,72 (t, 6H, J =
7,4 Hz).
CL/EM: 413,2 M-1.
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Ejemplo 94 y 95
Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano 
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160 
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Se somete una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano racémico (200 mg) a cromatografía en una columna ChiralPak AD con IPA/heptano. El enantiómero 1 se somete a otra cromatografía sobre 4 g de gel de sílice desde EtOAc al 0%/Hex hasta EtOAc al 50%/Hex durante 38 minutos a 12 ml/minutos para dar el enantiómero 1 puro (66 mg), Ejemplo 94. El enantiómero 2 de ChiralPak se somete a otra cromatografía sobre 4 g de gel de sílice desde EtOAc al 0%/Hex hasta EtOAc al 50%/Hex durante 38 minutos a 12 ml/minuto, para dar el enantiómero 2 puro (66 mg), Ejemplo 95.
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Enantiómero 1, Ejemplo 94
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 15%/heptano al 85%; 1 ml/m (caudal); tr = 6,22 m; 225 nm.
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Enantiómero 2, Ejemplo 95
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 15%/heptano al 85%; 1 ml/m (caudal); tr = 9,0 m; 225 nm.
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Ejemplo 96
Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-i-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano 
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161 
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A. 3'-(4-hidroxi-3-i-propilfenil)-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano 
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162 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 93A, o-isopropilfenol (1,09 g, 8 mol) y 5-(E/Z-2-penten-3-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (0,21 g, 1,0 mol) dan el compuesto del título como un aceite (0,28 g, 81%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,62 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 7,05 (s, 1H); 6,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,78 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 6,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,58 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 2,11 (q, 4H, J = 7,2 Hz); 1,21 (d, 6H, J = 6,1 Hz); 0,71 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
CL/EM: 347,2 M+1.
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B. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-i-propilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano 
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163 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 91B, 3'-(4-hidroxi-3-i-propilfenil)-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (0,28 g, 0,81 mmol) da el compuesto del título como un aceite (0,13 g, 56%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,61 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,09 (s, 1H); 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,77 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 6,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 4,84 (s, 2H); 3,83, (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 2,11 (q; 4H, J = 7,2 Hz); 1,26 (s, 9H); 1,19 (d, 6H, J = 7,2 Hz); 0,70 (t, 6H, 7,2 Hz).
EM-BAR: 444,3 ión molecular.
CL/EM: 445,2 M+1 y 462,2 M+NH_{4}.
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C. 3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-i-propilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano 
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164 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-i-propilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano da el compuesto del título como un aceite (0,09 g, 80%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,62 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,08 (s, 1H); 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz); 6,78 (d, 1H. 3,6 Hz); 6,73 (d, 1H, 8,8 Hz); 4,08 (1H, d, J = 8,8); 3,85 (t, 1H, J = 8,8); 3,83 (s, 3H); 3,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 3,28 (m, 1H); 2,12 (q, 4H, J = 7,2 Hz); 1,17 (d, 6H; J = 6,8 Hz); 1,02 (s, 9H); 0,71 (t, 6H, J = 7,2 Hz).
CL/EM: 447,2 M+1.
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D. 3'-[4-(2-Hidroxi-3,3,dimetilbutoxi)-3-i-propilfenil]-3'-[5-carboxil-tiofen-2-il]pentano
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3, 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-i-propilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (0,93 g, 0,21 mmol) y NaOH 5N ac. (1 ml, 5 mmol) dan el compuesto del título como un aceite (66 mg, 73%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,69 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,08 (s, 1H); 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 6,79 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 4,08 (d, 1H, J = 7,4); 3,85 (t, 1H, J = 7,4 Hz); 3,72 (d, 1H, J = 7,4 Hz); 3,25 (m, 1H); 2,13 (q, 4H, J = 6,8 Hz); 1,17 (d, 6H, J = 6,0 Hz); 1,02 (s, 9H); 0,72 (t, 6H, J = 6,8 Hz).
CL/EM: 450,2 M+NH_{4}.
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Ejemplo 97 y Ejemplo 98
Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-i-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano 
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165 
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Se somete una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-i-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano racémico (22 mg) a cromatografía en una columna ChiralPak AD con IPA/heptano) para dar el enantiómero 1 (8 mg), Ejemplo 97 y el enantiómero 2 (7 mg), Ejemplo 98.
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Enantiómero 1, Ejemplo 97
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 15%/heptano al 85%; 1 ml/m (caudal); tr.
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Enantiómero 2, Ejemplo 98
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 15%/heptano al 85%; 1 ml/m (caudal); tr= 6,53 m; 225 nm.
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Ejemplo 99
Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano 
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166 
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A. 3'-(4-hidroxi-3-etilfenil)-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano 
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167 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 93A, o-etilfenol (0,98 g, 8,0 mol) y 5-(E/Z-2-penten-3-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (0,21g, 1,0 mol) dan el compuesto del título como un aceite (0: 26 g, 78%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,62 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 6,98 (s, 1H); 6,94 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 6,78 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 6,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 4,60 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,59 (q, 2H, J = 7,7 Hz); 2,11 (q, 4H, J = 7,2 Hz); 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz); 0,71 (t, 6H, J = 7,2 Hz).
EM-BAR: 333 M+1.
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B. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano 
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168 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 91B, 3'-(4-hidroxi-3-etilfenil)-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (0,26 g, 0,78 mmol) da el compuesto del título como un aceite (0,24 g, 71%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,61 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,02 (s, 1H); 6,96 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 6,77 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,52 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 4,83 (s, 2H); 3,83, (s, 3H); 2,66 (q, 2H, J = 7,3 Hz); 2,12 (q, 4H, J = 7,6 Hz); 1,21 (s, 9H); 1,18 (t, 3H, 7,3 Hz); 0,70 (t, 6H, 7,6 Hz).
CL/EM: 431,2M+1.
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C. 3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
169
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (0,22 g, 0,5 mmol) da el compuesto del título como un aceite (0,16 g, 75%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,62 (d, 1H, J = 3,2 Hz); 7,01 (1H, d, J = 7,4 Hz); 7,00 (s, 1H); 6,78 (d, 1H, 3,2 Hz); 6,73 (d, 1H, 7,4 Hz); 4,08 (1H, d, J = 8,1); 3,85 (t, 1H, J = 8,1); 3,83 (s, 3H); 3,70 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 2,60 (t, 2H, 7,6 Hz); 2,40 (s, 1H); 2,12 (q, 4H, J = 7,2 Hz); 1,49 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,02 (s, 9H); 0,71 (t, 6H, J = 7,2 Hz).
CL/EM mostró un M+1 de 433,2.
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\global\parskip0.970000\baselineskip
D. 3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-carboxil-tiofen-2-il]pentano
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3, 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano, metanol y NaOH 5N a 50ºC durante 16 h dan el compuesto del título (0,15 g, 94%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 7,53 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,00 (s, 1H); 6,90 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,85 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,04 (d, 1H, J = 9,4); 3,86 (t, 1H, J = 9,4 Hz); 3,44 (d, 1H, J = 9,4 Hz); 2,56 (m, 2H); 2,09 (m, 4H); 1,08 (t, 3H, J = 8,0 Hz); 0,93 (s, 9H); 0,65 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
CL/EM: 417,2 M-1.
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Ejemplo 100 y Ejemplo 101
Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi-3-etilfenil)-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
170
Se somete una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano racémico (140 mg) a cromatografía en una columna ChiralPak AD con IPA/heptano para dar el enantiómero 1 (59 mg), Ejemplo 100 y el enantiómero 2 (51 mg), Ejemplo 101.
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Enantiómero 1, Ejemplo 100
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 15%/heptano al 85%; 1 ml/m (caudal); tr = 4,42 m; 225 nm.
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Enantiómero 2, Ejemplo 101
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 15%/heptano al 85%; 1 ml/m (caudal); tr = 6,61 m; 225 nm.
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Ejemplo 103
Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
171
A. 3'-[4-Hidroxi-3-metilfenil]pentan-3-ol
172
A una mezcla de 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (21,8 g (0,13 mol) y 200 ml de THF se le añade bromuro de etilmagnesio 1M/THF (432 ml, 0,43 mol) bajo nitrógeno. La mezcla se agita durante 60 h y se extingue con NaHCO_{3} sat. Se tritura la mezcla cinco veces con éter y las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHCO_{3} sat. y salmuera. La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para dar 27 g (99%) del compuesto del título.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN DE ^{1}H (CDCl_{3}): 7,12 (s, 1H); 7,03 (d, 1H, 8,0 Hz); 6,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 4,69 (s, 1 H); 2,26 (s, 3H); 1,80 (m, 4H); 0,79 (t, 6H, 7,4 Hz).
EM/EV: 193 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3'-[4-Hidroxi-3-metilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano
173
A una mezcla de tiofeno (6 ml) y 3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]pentan-3-ol (0,92 g, 5 mmol) se le añade eterato de trifluoruro de boro (100 \mul, 0,8 mmol). La mezcla se agita durante 96 h y se reparte entre éter dietílico y NaHCO_{3} sat. La fase orgánica se lava con NaHCO_{3} sat., salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo se somete a cromatografía (12 g de SiO2, Hex hasta EtOAc al 8%/Hex) para dar el compuesto del título (0,53 g, 41%).
[EM/VE 259,1 (M-1)].
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C. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano
174
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 91B, 3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano (0,53 g, 2,2 mmol) da el compuesto del título como un aceite (0,47 g, 64%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,14 (d, 1H, J = 6,3 Hz); 7,03 (s, 1H); 6,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 6,90 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,83 (s, 2H); 2,26 (s, 3H); 2,09 (m, 4H); 1,24 (s, 9H), 0,68 (t, 6H, 7,0 Hz).
EM/EV: 359,2 (M+1) 376,2 (M+NH_{4}).
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D. 3'-[4-(2-Hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano
175
A una mezcla de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano (0,47 g (1,3 mmol) y éter dietílico (15 ml) se le añade yoduro de metil magnesio 3 M/THF (1,3 ml, 3,9 mmol). Tras agitar durante 2 h, la mezcla se extingue con NaHCO_{3} sat. y se tritura cinco veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el compuesto del título (0,6 g, 99%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,13 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 7,02 (s, 1H); 7,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,90 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 3,83 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 2,27 (s, 1H); 2,21 (s, 3H); 2,11 (m, 4H); 1,32 (s, 3H); 1,05 (s, 9H), 0,70 (t, 6H, 7,2 Hz).
EM-EV: 375,2 (M+1) 357,2 (M-H_{2}O).
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E. 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
176
A una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano (0,6 g, 1,3 mmol) y cicloHex (20 ml) y éter (2 ml) a 0ºC se le añade sec-butil litio1,4 M/cicloHex (2,85 ml, 3,2 mmol). La mezcla se deja calentar hasta TA y se hace burbujear gas CO_{2} en exceso. Tras dos horas, se reparte la mezcla entre NaHCO_{3} sat. y éter dietílico. Se acidifica la fase acuosa con ácido perclórico conc. y se extrae en éter dietílico. La fase orgánica se lava con agua, salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo se somete a cromatografía (EtOAc al 2%/Hex hasta EtOAc al 50%/Hex) para dar el compuesto del título (0,3 g (44%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,69 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,99 (s, 1H); 7,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,80 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 3,83 (d, I H, J = 8,8 Hz); 2,22 (s, 3H); 2,13 (q, 4H, J = 7,2 Hz); 1,33 (s, 3H); 1,04 (s, 9H), 0,72 (t, 6H, 7,2 Hz).
EM-EV: 417,3 (M-1) 436,3 (M+NH_{4}).
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Ejemplo 104 y Ejemplo 105
Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
Se somete una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano racémico (aproximadamente 290 mg) a cromatografía en una columna ChiralPak AD con IPA/heptano para dar el enantiómero 1 (125 mg, 43), Ejemplo 104 y el enantiómero 2 (140 mg, 48%), Ejemplo 105.
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Enantiómero 1, Ejemplo 104
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 20%/heptano al 80%; 1 ml/m (caudal); tr = 6,09 m; 225 nm.
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Enantiómero 2, Ejemplo 105
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 20%/heptano al 80%; 1 ml/m (caudal); tr = 8,00 m; 225 nm.
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Ejemplo 106
Preparación del enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(carboximetilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano
177
A. Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(metilcarbonil-metilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano
A una mezcla del enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano y DMSO (1 ml) se le añade EDCl (55 mg, 0,29 mmol), HOAT 0,5 M (523 \mul, 0,26 mmol), clorhidrato de ácido metil aminoacético (33 mg, 0,26 mmol) y trietilamina (136 \mul, 1 mmol). La mezcla se agita durante 72 h a TA, se reparte entre éter dietílico y NaHCO_{3} sat. La fase orgánica se lava con agua, HCl 2M, agua, NaHCO_{3} sat., a continuación se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo se somete a cromatografía (Hex hasta EtOAc al 30%/Hex) para dar el compuesto del título (60 mg, 51%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,40 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,98 (s, 1H); 6,77 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,53 (m, 1H); 4,18 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 4,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 3,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 3,78 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,11 (q, 4H, J = 7,2 Hz); 1,33 (s, 3H); 1,04 (s, 9H), 0,70 (t, 6H, 7,2 Hz).
EM-EV: 490,4 (M+1) 488,4 (M-1).
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B. 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(carboximetilamino) carbonil-tiofen-2-il]pentano, enantiómero 1
178
A una mezcla del enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5,(metilcarbonilmeti-
lamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano (60 mg, 0,12 mmol) y metanol al 50%/agua (0,5 ml) se le añade hidróxido de litio (6 mg, 0,24 mmol). Se calienta la mezcla hasta 40ºC durante una hora y se concentra. Se añade hielo al residuo y se acidifica con HCl conc. (pH aproximadamente 1). Se filtra la suspensión, se lava con agua y se seca con aire para dar el compuesto del título como un sólido (50 mg, 86%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,45 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,97 (s, 1H); 6,79 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,59 (m, 1H); 4,17 (s, 1H); 4,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 3,83 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 3,02 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,11 (q, 4H, J = 7,2 Hz); 1,33 (s, 3H); 1,01 (s, 9H), 0,70 (t, 6H, 7,2 Hz).
EM/EV: 476,3 (M+1) 474,3 (M-1).
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Ejemplo 107
Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
179
A. 3'-[4-Hidroxi-3-etilfenil]pentan-3-ol
180
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 103A, 4-hidroxi-3-etilbenzoato de metilo (7,7 g, 43 mmol) da el compuesto del título como un aceite (9,2 g, 99%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,13 (s, 1H); 7,04 (d, 1H, 8,0 Hz); 6,71 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 4,65 (s, 1H); 2,64 (q, 2H. J = 7,2 Hz); 1,81 (m, 4H); 1,23 (m, 3H); 0,77 (t, 6H, 7,2 Hz).
EM/EV: 207,1 (M-1).
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B. 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]pentan-3-ol 
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181 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 91B, 3'-[4-hidroxi-3-etilfenil]pentan-3-ol (9,2 g, 43 mmol) da el compuesto del título (11,9 g, 91%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,14 (s, 1H); 7,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,58 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 4,85 (s, 2H); 2,71 (q, 2H, J = 7,6 Hz); 1,80 (m, 4H); 1,25 (s, 9H); 1,23 (t, 3H, J = 7,6 Hz); 0,76 (t, 6H, 7,2 Hz).
EM/EV: 289,1 (M+H-H_{2}O).
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C. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano 
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182 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 103B, 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-etil]fenil]pentan-3-ol (10,9 g, 36 mmol) da el compuesto del título (6,1 g, 46%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,14 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 7,06 (s, 1H); 6,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,90 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 6,80 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 6,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 4,83 (s, 2H); 2,67 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 2,10 (q, 4H, J = 7,4); 1,25 (s, 9H); 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 0,70 (t, 6H, 7,4 Hz).
EM/EV: 373,2 (M+1) 390,2 (M+NH_{4}).
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D. 3'-[4-(2-Hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3,etilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano 
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183 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 103D, 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano (3,7 g, 10 mmol) da el compuesto del título tras someter a cromatografía en gel de sílice (1,8 g, 46%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,15 (d, 1H, J = 6,3 Hz); 7,04 (s, 1H); 7,03 (d, 1H, subyacente); 6,90 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 6,81 (m, 1H); 6,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 4,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 3,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 2,62 (q, 2H, J = 7,6 Hz); 2,11 (q, 4H; J = 7,6); 1,33 (s, 3H); 1,16 (t, 3H, J = 7,6 Hz); 1,04 (s, 9H); 0,71 (t, 6H, 7,6 Hz).
EM/EV: 371,2 (M-H_{2}O+1) 389,2 (M+1).
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E. 3'-[4-(2-Hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano 
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184 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 103E, 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano (1,45 g, 3,7 mmol) da el compuesto del título (0,75 g, 46%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,70 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,02 (s, 1H); 7,03 (d, 1H, subyacente); 6,80 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 4,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 3,85 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 2,62 (q, 2H, J = 7,6 Hz); 2,14 (q, 4H, J = 7,2); 1,33 (s, 3H); 1,17 (t, 3H, J = 7,6 Hz); 1,04 (s, 9H); 0,72 (t, 6H, 7,2 Hz).
EM/EV: 431,5 (M-1).
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Ejemplo 108 y Ejemplo 109
Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
enantiómero 1
enantiómero 2
Se somete una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano racémico (0,93 g) a cromatografía (columna ChiralPak AD; alcohol etílico al 5%/Hept al 95% para dar el enantiómero 1 (453 mg), Ejemplo 108 y el enantiómero 2 (438 mg), Ejemplo 109.
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Enantiómero 1, Ejemplo 108
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 5%/heptano al 95%; 1 ml/m (caudal); tr = 10,2 m; 225 nm.
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Enantiómero 2, Ejemplo 109
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 5%/heptano al 95%; 1 ml/m (caudal); tr = 13,0 m; 225 nm.
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Ejemplo 110
Preparación de enantiómero 1 de d-3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-(carboxi-1-etilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano 
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185 
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A. Enantiómero 1 de d-3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-(metoxicarbonil-1-etilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano 
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186 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 106A, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano (310 mg, 0,71 mmol) y HCl de metiléster de d-alanina dan el compuesto del título (173 mg, 47%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,39 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 7,01 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, subyacente); 6,78 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 6,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,38 (d, 1H, J = 6,5 Hz); 4,74 (m, 1H); 4,00 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 3,85 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 3,77 (s, 3H); 2,62 (q, 2H, J = 7,6 Hz); 2,22 (s, 1H); 2,11 (q, 4H, J = 7,6); 1,48 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 1,33 (s, 3H); 1,17 (t, 3H, J = 7,6 Hz); 1,04 (s, 9H); 0,71 (t, 6H, 7,2 Hz).
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B. Enantiómero 1 de d-3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-(carboxi-1-etilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano 
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187 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 106B, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-(metoxicarbonil-1-etilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano (173 mg, 0,33 mmol) da el compuesto del título como un sólido (147 mg, 87%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,43 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,01 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, subyacente); 6,79 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 4,70 (m, 1H); 4,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 3,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 2,61 (q, 2H, J = 7,6 Hz); 2,10 (q, 4H, J = 7,2); 1,52 (d, 3H, J = 7,6 Hz); 1,32 (s, 3H); 1,15 (t, 3H, J = 7,6 Hz); 1,03 (s, 9H); 0,70 (t, 6H, 7,2 Hz).
EM/EV: 504,2 (M+1) 502,3 (M-1).
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Ejemplo 111
Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
188 
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A. 3'-[4-Hidroxi-3-n-propilfenil]pentan-3-ol 
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189 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 103A, 4-hidroxi-3-n-propilbenzoato de etilo (5,0, 24 mmol) da el compuesto del título como un aceite (5,7 g, 99%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,09 (s, 1H); 7,04 (d, 1H, 8,4 Hz); 6,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 4,62 (s, 1H); 3,75 (m, 1H); 2,59 (t, 2H. J = 7,4 Hz); 1,80 (m, 4H); 1,64 (m, 2H); 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz); 0,76 (t, 6H, 7,6 Hz).
EM/EV: 205,1 (M+H-H_{2}O).
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B. 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]pentan-3-ol 
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190 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 91B, 3'-[4-hidroxi-3-n-propilfenil]pentan-3-ol (5,7 g, 24 mmol) da el compuesto del título (7,1 g, 93%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,11 (s, 1H); 7,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 4,84 (s, 2H); 2,66 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 1,80 (m, 4H); 1,65 (m, 2H); 1,26 (s, 9H); 0,95 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 0,76 (t, 6H, 7,4 Hz).
EM/EV: 303,1 (M-H_{2}O+1).
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C. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano 
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191 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 103B, 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]pentan-3-ol (7,1 g, 22 mmol) da el compuesto del título tras someter a cromatografía en gel de sílice (4,0 g, 47%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,12 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 7,03 (s, 1H); 6,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,90 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 6,80 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 6,51 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 4,82 (s, 2H); 2,62 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 2,09 (q, 4H, J = 7,6); 1,59 (m, 2H); 1,25 (s, 9H); 0,90 (m, 3H); 0,71 (t, 6H, 7,6 Hz).
EM/EV: 387,2 (M+1) 404,2 (M+NH_{4}).
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D. 3'-[4-(2-Hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano 
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192 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 103D, 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano (1,3 g, 3,4 mmol) da el compuesto del título (1,2 g, 86%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,13 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 7,03 (s, 1H); 7,04 (d, 1H, pico subyacente); 6,90 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 6,8 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 3,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 3,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 2,57 (q, 2H, J = 7,6 Hz); 2,32 (s, 1H); 2,11 (q, 4H, J = 7,6); 1,56 (m, 2H); 1,32 (s, 3H); 1,04 (s, 9H); 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz); 0,71 (t, 6H, 7,6 Hz).
EM/EV: 403,2 (M+1).
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E. 3'-[4-(2-Hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano 
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193 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 103E, 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano (1,2 g, 2,9 mmol) da el compuesto del título (0,53 g, 41%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,70 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,03 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,98 (s, 1H); 6,80 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,74 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 4,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 3,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 2,57 (t, 2H, J = 8,0 Hz); 2,13 (q, 4H, J = 7,0); 1,57 (m, 2H); 1,33 (s, 3H); 1,05 (s, 9H); 0,92 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 0,72 (t, 6H, 7,0 Hz).
EM/EV: 445,5 (M-1).
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Ejemplo 114
Preparación de enantiómero 1 de d-3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-(carboxi-1-etilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano 
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194 
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A. Enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano 
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195 
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Se somete una mezcla racémica de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano (0,265 g) a cromatografía (columna ChiralPak AD; TFA al 0,1% en IPA/heptano para dar el enantiómero 1 (130 mg; ocluido por TFA, aproximadamente 49%), Ejemplo 112 y el enantiómero 2 (105 mg; ocluido por TFA, aproximadamente 40%), Ejemplo 113.
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Enantiómero 1, Ejemplo 112
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 20%/heptano al 80%; 1 ml/m (caudal); tr = 5,3 m; 225 nm.
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Enantiómero 2, Ejemplo 113
HPLC: ChiralPak AD (4,6 X 250 mm); IPA al 20%/heptano al 80%; 1 ml/m (caudal); tr = 6,7 m; 225 nm.
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B. Enantiómero 1 de d-3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-(metoxicarbonil-1-etilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano 
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196 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 106A, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-npropilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano (130 mg, 0,3 mmol) y HCl de metiléster de d-alanina dan el compuesto del título (49 mg, 32%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,39 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,99 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,76 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,38 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 4,73 (m, 1H); 4,00 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 3,85 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 3,77 (s, 3H); 2,55 (t, 2H, J = 8,0 Hz); 2,21 (s, 1H); 2,11 (q, 4H, J = 7,2); 1,56 (m, 2H); 1,47 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 1,33 (s, 3H); 1,03 (s, 9H); 0,91 (t, 3H, J = 7,6 Hz); 0,71 (t, 6H, 7,4 Hz).
EM/EV: 532,2 (M+1) 530,3 (M-1).
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C. Enantiómero 1 de d-3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-(carboxi-1-etilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano 
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197 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 106B, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-(metoxicarbonil-1-etilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano (48 mg, 0,1 mmol) da el compuesto del título como un sólido (38 mg, 81%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,43 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 6,97 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,79 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 6,73 (d, 1, J = 8,4 Hz); 6,28 (d, 1H, J = 7,0Hz); 4,70 (m, 1H); 3,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 3,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 2,56 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 2,11 (q, 4H, J = 8,0); 1,56 (m, 2H); 1,53 (d, 3H, J = 7,6 Hz); 1,33 (s, 3H); 1,04 (s, 9H); 0,91 (t, 3H, J = 7,8 Hz); 0,71 (t,6H, 8,0 Hz).
EM/EV: 518,2 (M+1) 516,2 (M-1).
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Ejemplo 118
Preparación de ácido N-metil-2-[(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-metilamino]-acético 
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198 
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A. Ácido 5-[1-etil-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-tiofen-2-carboxílico 
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199 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 47, el metiléster del ácido 5-[1-etil-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-tiofen-2-carboxílico, (Ejemplo 1F) (6,68 g, 20,12 mmol) da el compuesto del título (6,30 g, 19,81 mmol, 90%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 2,11 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{18}H_{22}O_{3}S: 318,1; hallado: 318,1.
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B. Metiléster del ácido N-metil-2-{5-[1-etil-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-tiofen-2-carbonil}-metilamino)-acético 
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200 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 38, a partir del ácido [1-etil-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metiltiofen-2-carboxílico (1,90 g, 5,96 mmol) y clorhidrato de metiléster de sarcosina (0,89 g, 6,55 mmol) se obtiene el compuesto del título (1,99 g, 4,94 mmol, 83%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,70 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 2,01-2,09 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,20 (sa, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-7,01 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{22}H_{30}NO_{4}S (M+H)+: 404,2; hallado: 404,2.
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C. Metiléster del ácido N-metil-2-[(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-metilamino]-acético 
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201 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 1G, a partir de metiléster del ácido 2-({5-[1-etil-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-tiofen-2-carbonil}-metilamino)-acético (1,99 g, 4,94 mmol) se obtiene el compuesto del título (1,14 g, 2,28 mmol, 46%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,70 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,27 (s, 9H), 2,00-2,14 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,16-4,24 (sa, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,49-6,53 (m, 2H), 6,90-7,03 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{28}H_{40}NO_{5}S (M+H)^{+}: 502,7; hallado: 502,2.
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D. Ácido N-metil-2-[(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-metilamino]-acético 
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202 
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A una mezcla de metiléster del ácido 2-[(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil)]-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-metilamino]-acético (0,16 g, 0,32 mmol) y THF (2 ml) se le añade H_{2}O (2 ml) y NaOH 1,0 M (0,35 ml, 0,35 mmol). La reacción se agita a TA durante la noche, se acidifica con HCl 0,1 M hasta pH 3-4 y se extrae con EtOAc (2 x 30 ml). La fase orgánica se seca con MgSO_{4} y se concentra para dar el compuesto del título (0,14 g, 90%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,27 (s, 9H), 2,02-2,10 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 4,21 (sa, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,49-6,55 (m, 2H), 6,96-7,03 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{27}H_{38}NO_{5}S (M+H)^{+}: 488,7; hallado: 488,2.
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Ejemplo 119
Preparación de metiléster del ácido N-metil-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-metilamino]-acético
203
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, el metiléster del ácido N-metil-2-[(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-metilamino]-acético (0,96 g, 1,92 mmol) da el compuesto del título (0,75 g, 1,49 mmol, 78%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,04-2,14 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 8,4,2,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 4,20 (sa, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00-7,07 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{28}H_{42}NO_{5}S
(M+H)+: 504,7; hallado: 504,2.
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Ejemplo 120 y 121
Preparación de enantiómeros de metiléster del ácido N-metil-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-metilamino]-acético 
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204 
\vskip1.000000\baselineskip
Se somete una mezcla racémica de metiléster del ácido N-metil-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-metil-amino]-acético (740 mg) a cromatografía (columna CHIRALPAK AD, i-PrOH al 40%/Hept) para dar el enantiómero 1 del compuesto del título (Ejemplo 120) (205 mg, 28%) y el enantiómero 2 del compuesto del título (Ejemplo 121) (179 mg, 24%).
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Enantiómero 1, Ejemplo 120
tr = 7,1 m.
RMN y CL/EM: Idénticos al material racémico, Ejemplo 119.
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Enantiómero 2, Ejemplo 121
tr = 22,8 m.
RMN y CL/EM: Idénticos al material racémico, Ejemplo 119.
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Ejemplo 122
Preparación del enantiómero 1 del ácido N-metil-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil)-3-metil-tiofen-2-carbonil)-metilamino]-acético
205
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 47, el enantiómero 1 de metiléster del ácido N-metil-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-metilamino]-acético (200 mg) da el compuesto del título (189 mg, 97%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,01-2,13 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 8,8,2,7 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{27}H_{40}NO_{5}S (M+H)^{+}: 490,7; hallado: 490,3.
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Ejemplo 123
Preparación del enantiómero 2 del ácido N-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil]-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-metilamino]-acético
206
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 47, el enantiómero 2 de metiléster del ácido N-metil-2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-metilamino]-acético (172 mg, 0,34 mmol) da el compuesto del título (168,8mg, 98%). RMN de ^{1}H y CL/EM: Idénticos al Ejemplo 122.
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Ejemplo 124
Preparación del ácido 2-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-il-metoxi)acético
207 
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A. Metiléster del ácido 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metilfenol}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-carboxílico
208
A una mezcla de metiléster del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 2) (1,15 g, 2,66 mmol), imidazol (0,27 g, 4,00 mmol) y DMF (15 ml) se le añade TBSCl (0,54 g, 2,80 mmol). La reacción se agita durante 24 h. Se diluye la reacción con Et_{2}O (120 ml) y se lava con HCl 0,1 M (3 x 40 ml). La fase orgánica se seca con MgSO_{4} y se concentra. El residuo resultante se somete a cromatografía para dar el compuesto del título (0,94 g, 64%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,01 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,65 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 2,00-2,14 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 5,8, 3,4 Hz, 1H), 3,74 (s; 3H), 3,85 (dd, J = 9,8, 5,8 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 9,8, 3,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{31}H_{51}O_{4}SSi (M+H)^{+}: 547,9; hallado: 547,2.
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B. 5-(1-{4-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-il-metanol
209
A una disolución de metiléster del ácido 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etilpropil)-3-metil-tiofen-2-carboxílico (0,94 g, 1,71 mmol) y THF (50 ml) a 0ºC se le añade LAH (71 mg, 1,89 mmol). La mezcla se agita durante 10 m, se calienta hasta TA y se agita durante 2 h. La reacción se extingue con H_{2}O (70 ul), NaOH al 15% (70 \mul) y H_{2}O (210 ul) y se diluye con EtOAc (50 ml). La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra para dar el compuesto del título (0,89 g, 1,72 mmol, 100%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,07 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,72 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 2,01-2,14 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,68 (dd, J = 5,3, 3,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 9,0, 3,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{30}H_{50}O_{3}SSi M^{+}: 518,9; hallado: 518,0.
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C. Metiléster del ácido 2-[5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-ilmetoxi]-acético
210
A una disolución de 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etilpropil)-3-metil-tiofen-2-il-metanol (0,96 g, 1,85 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC se le añade NaH al 60% (81 mg, 2,0 mmol) y se agita durante 20 m. Se añade bromoacetato de metilo (0,21 ml, 2,22 mmol) a la mezcla, se calienta hasta TA y se agita durante la noche. La reacción se extingue con NH_{4}Cl sat. (10 ml), se diluye con H_{2}O (10 ml), y se extrae con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan con MgSO_{4} y se concentra. El residuo resultante se somete a cromatografía para dar el compuesto del título (0,33 g, 0,57 mmol, 31%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,06 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,70 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 2,01-2,10 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 5,8,3,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,85 (dd, J = 9,8, 5,8 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 9,8, 3,4 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{33}H_{58}NO_{5}SSi (M+NH_{4})^{+}: 608,9; hallado: 608,3.
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D. Ácido 2-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil)-3-metil-tiofen-2-il-metoxi)-acético 
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211 
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Se somete a reflujo una disolución de metiléster del ácido 2-[5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-ilmetoxi]-acético (0,33 g, 0,57 mmol), TBAF 1,0 M/THF (0,62 ml, 0,62 mmol) y THF (4 ml) durante 3 h. La mezcla se filtra a través de gel de sílice, se lava con EtOAc y se concentra. El residuo resultante se hidroliza usando un procedimiento análogo al Ejemplo 47 para dar el compuesto del título (0,13 g, 0,28 mmol) en un rendimiento total del 49%. RMN de ^{1}H (EDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,01-2,10 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,21 (sa, 2H), 3,72 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,08-4,1 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 6,54 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{26}H_{37}O_{5}S (M-H)^{-}: 461,7; hallado: 461,2.
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Ejemplo 125
Preparación de 1-{4-[1-etil-1-(5-hidroximetil-4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol 
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212 
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Se trata una disolución de 1-{4-[1-etil-1-(5-hidroximetil-4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol, Ejemplo B (71,5 mg, 0,14 mmol) en THF (3 ml) con TBAF 1,0 M (0,15 ml, 0,15 mmol). La reacción se somete a reflujo durante 14 h, se diluye con EtOAc (20 ml), se lava con H_{2}O (10 ml), se seca con MgSO_{4} y se concentra. El residuo resultante se somete a cromatografía para dar el compuesto del título (41,1 mg, 0,10 mmol, 71%). %). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,71 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,02-2,11 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,71 (dt, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{24}H_{36}NaO_{3}S (M+Na)^{+}: 427,6; hallado: 427,2.
\newpage
Ejemplo 126 y 127
Preparación de enantiómeros de 1-{4-[1-etil-1-(5-hidroximetil-4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol 
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213 
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Se somete una mezcla racémica de 1-{4-[1-etil-1-(5-hidroximetil-4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol (37,5 mg) a cromatografía (columna CHIRALPAK AD, i-PrOH al 40%/Hept) para dar el enantiómero 1 del compuesto del título, Ejemplo 126 (3,6 mg, 10%) y el enantiómero 2 del compuesto del título, Ejemplo 127 (2,8 mg, 7%).
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Ejemplo 126, Enantiómero 1
tr = 5,3 m.
RMN y CL/EM: Idénticos al material racémico, Ejemplo 125.
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Ejemplo 127, Enantiómero 2
tr = 8,5 m.
RMN y CL/EM: Idénticos al material racémico, Ejemplo 125.
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Ejemplo 128
Preparación de sal de sodio del enantiómero 1 del ácido 2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-acético
214
Se trata una disolución del enantiómero 1 del ácido 2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-acético, Ejemplo 48 (597 mg, 1,26 mmol) en CH_{3}OH (5 ml) con NaOCH_{3} 0,5 M (2,7 ml, 1,4 mmol) y se agita durante 5 m. La mezcla se concentra para dar el compuesto del título (626 mg, 1,26 mmol, 100%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD), \delta 0,75 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,10-2,20 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 7,9, 3,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02-7,12 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{26}H_{38}NO_{5}S (M+H)^{+}: 476,2; hallado: 476,2.
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Ejemplo 129
Preparación de sal de sodio del enantiómero 2 del ácido [(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-acético
215
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 128, el enantiómero 2 del ácido 2-[(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-acético (Ejemplo 49) (0,69 g, 1,15 mmol) da el compuesto del título (0,69 g, 1,15 mmol, 100%). RMN de ^{1}H y CL/EM: idénticos al Ejemplo 128.
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Ejemplo 130
Preparación del ácido 2-[N-acetil-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-acético
216 
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A. Preparación de 5-(1-{4-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-carbaldehído
217
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 41, 1-{4-[1-etil-1-(5-hidroximetil-4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol (Ejemplo 124B) (0,88 g, 1,69 mmol) da el compuesto del título (0,77 g, 1,49 mmol, 88%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,07 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,72 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 2,12 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,68 (dd, J = 5,4, 3,5 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 9,9, 5,4 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 9,9, 3,5 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 9,92 (s, 1H). CL/EM (m/z): calculado para C_{30}H_{49}O_{3}SSi (M+H)^{+}: 517,9; hallado: 517,2.
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B. Metiléster del ácido 2-{[5-(1-{4-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino}-acético 
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218 
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Una mezcla de 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-carbaldehído (2,11 g, 4,09 mm) y clorhidrato de metiléster de glicina (0,56 g, 4,50 mmol) con Et_{3}N (0,74 ml, 5,3 mmol) se trata con Ti (Oi-Pr)_{4} (1,6 ml, 5,3 mmol) a TA durante 1h. Se diluye con CH_{3}OH (20 ml), se trata con NaB(CN)H_{3} (282 mg, 4,5 mmol). La reacción se agita durante la noche. A continuación se extingue con H_{2}O (3 ml) y se agita a TA durante 1h, se filtra a través de gel de sílice, se lava con EtOAC (100 ml) y se concentra. La purificación por cromatografía da el compuesto del título (1,54 g, 2,61 mmol, 64%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,06 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,70 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 2,02-2,10 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,67 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,82-3,87 (m, 3H), 3,98 (dd, J = 9,6, 3,4 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{33}H_{55}NO_{4}SSi (M)^{+}: 589,9; hallado: 589,0.
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C. Metiléster del ácido 2-{[5-(1-{4-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil]-tiofen-2-ilmetil]-amino}-acético 
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219 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 41, 5-(1-{4-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-carbaldehído (ejemplo adicional Lu-13-A) (2,11 g, 4,09 mm) y clorhidrato de metiléster de glicina (0,56 g, 4,50 mmol) dan el compuesto del título (1,54 g, 2,61 mmol, 64%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,06 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,70 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 2,02-2,10 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,67 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,82-3,87 (m, 3H), 3,98 (dd, J = 9,6, 3,4 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{33}H_{55}NO_{4}SSi (M)^{+}:
589,9; hallado: 589,0.
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D. Metiléster del ácido 2-{N-acetil-[5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino}-acético
220
A una disolución de metiléster del ácido 2-{[5-(1-{4-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino}-acético (1,54 g, 2,61 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se le añade cloruro de acetilo (0,20 ml, 2,88 mmol). La reacción se agita a TA durante 1 h, se diluye con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lava con HCl 1,0 M (2 x 30 ml), H_{2}O (25 ml); se seca con Na_{2}SO_{4}, y se concentra. El residuo resultante se somete a cromatografía para dar el compuesto del título (1,32 g, 2,09 mmol, 80%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}), \delta 0,06 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,69 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 2,00-2,05 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,07 (s, 1,11 H), 2,10 (s, 1,89 H), 2,21 (s, 1,89 H), 2,24 (s, 1,11 H), 3,66-3,71 (m, 4H), 3,83-3,89 (m, 1H), 3,95 (s, 0,74 H), 3,96-4,01 (m, 1H), 4,04 (1,26 H), 4,60 (1,26 H), 4,68 (0,74H), 6,49 (s, 0,37H), 6,51 (s, 0,63H), 6,65-6,69 (m, 1H), 6,97-7,03 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{35}H_{58}NO_{5}SSi (M+H)^{+}: 632,4; hallado: 632,3.
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E. Ácido 2-[N-acetil-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-acético
221
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 124D, el metiléster del ácido 2-{N-acetil-[5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino}-acético (1,32 g, 2,09 mmol) da el compuesto del título (0,95 g, 1,83 mmol, 88%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD), \delta 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H), 2,03 (s, 3H), 2,05-2,14 (m, 4H), 2,16 (s, 1,5H), 2,18 (s, 1,5 H), 2,22 (s, 1,5 H), 2,24 (s, 1,5 H), 3,66 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 10,1, 7,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 4,16 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 6,59 (s, 0,5H), 6,63 (s, 0,5H), 6,80 (d, J = 3,1 Hz, 0,5H), 6,82 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 7,01-7,10 (m, 2H). CL/EM (m/z): calculado para C_{28}H_{40}NO_{5}SSi (M-H)^{-}: 502,7; hallado: 502,2.
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Ejemplo 131 y 132
Preparación de enantiómeros del ácido 2-[N-acetil-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil]-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-acético
222
Enantiómero 2
Se somete una mezcla racémica del ácido 2-[N-acetil-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-acético (560 mg) a cromatografía (CHIRALPAK AD, TFA al 0,1% en i-PrOH/MeOH/Hept (20/5/75),) para dar la fracción 1 (338 mg, tr = 6,4 m), y la fracción 2, (343 mg, tr = 13,7 m). La fracción 1 se somete a cromatografía para dar el componente de Fr bajo (TLC: (EtOAc/CH_{3}OH/HOAc, 85/15/0,5; Fr = 0,5). El componente de Fr bajo se disuelve en CH_{3}OH (5 ml), se trata con NaOCH_{3} 0,5 M (1,2 ml, 0,59 mmol) y se agita a TA durante 10 m. La reacción se concentra y se reparte entre HCl 1,0 M (2 ml)/H_{2}O (10 ml)/EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica se seca con MgSO_{4} y se concentra para dar el enantiómero 1 del compuesto del título (Ejemplo 131) (153,7 mg, 27%).
La fracción 2 de la resolución quiral se manipula como se describió para la fracción 1 para dar el enantiómero 2 del compuesto del título (Ejemplo 132) (149,9 mg, 27%).
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Ejemplo 131, Enantiómero 1
CHIRALPAK AD, TFA al 0,1% en i-PrOH/MeOH/Hept (20/5/75); tr = 6,4 m.
RMN y CL/EM: Idénticos al material racémico, Ejemplo 130.
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Ejemplo 132, Enantiómero 2
CHIRALPAK AD, TFA al 0,1% en i-PrOH/MeOH/Hept (20/5/75); tr =13,7 m.
RMN y CL/EM: Idénticos al material racémico, Ejemplo 130.
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Ejemplo 134
Preparación de metiléster del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético 
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223 
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A. 1-{4-[1-Etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ona 
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224 
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Se somete una mezcla de 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen-2-il]pentano (4,4 g, 16,4 mmol), 1-cloro-3,3-dimetil-butan-2-ona (2,37 ml, 18,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,39 g, 24,6 mmol) en acetona (40 ml) a reflujo durante la noche. Tras enfriar, se filtra la reacción, se concentra y se reparte entre EtOAc y HCl 1N. La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el compuesto del título (6,2 g, cuantitativo).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,05 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,70 (s, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,84 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (q, 4H), 1,27 (s, 9H), 0,70 (t, 6H).
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B. 1-{4-[1-Etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol 
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225 
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A una disolución agitada de 1-{4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ona (5,2 g, 14 mmol) en THF/MeOH (40 ml/10 ml) a 0ºC se le añade NaBH_{4} (528 mg, 14 mmol), se calienta hasta TA y se agita durante 1 h. La reacción se concentra y el residuo se reparte entre EtOAc y HCl 0,2 N. La fase orgánica se seca con MgSO_{4} y se concentra para dar el compuesto del título (5,4 g, cuantitativo).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,05 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,09 (dd, 1H, J = 8,1, 2,4 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 8,1, 8,9 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz), 2,20 (s, 6H), 2,07 (q, 4H), 1,01 (s, 9H), 0,70 (t, 6H);
EM-EV: 375 (M+1).
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C. 1-{4-[1-Etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-2-(t-butildimetilsililoxi)-3,3-dimetil-butano
226
A una disolución de 1-{4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol (7,5 g, 20 mmol) en diclorometano (100 ml) a -78ºC se le añade 2,6-dimetilpiridina (5,8 ml, 50 mmol) seguido por trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (6,0 ml, 26 mmol). Tras agitar a TA durante 2 h, la reacción se diluye con diclorometano y se lava sucesivamente con HCl 1N seguido por NaHCO_{3} sat. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra para dar el producto del título (9,5 g, 97%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,02, 7,06 (m, 2H), 6,61, 6,71 (m, 3H), 3,98 (dd, 1H, J = 3,5, 9,9 Hz), 3,84 (dd, 1H, J = 5,8, 9,9 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 3,5, 5,8 Hz), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (q, 4H), 0,96 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,70 (t, 6H), 0,10 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
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D. Cloruro de 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfonilo
227
Añadir n-BuLi (6 ml, 9,6 mmol, 1,6 M/Hex) a una disolución de 1-{4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-2-(t-butildimetilsililoxi)-3,3-dimetil-butano (3,9 g, 8 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC. Tras 1 h, la mezcla se transfiere a través de una cánula en una disolución de SO_{2}Cl_{2} (0,65 ml, 8 mmol) en pentano (30 ml) a -78ºC. Se agita a TA durante 2 h y se concentra. El residuo se disuelve en diclorometano (20 ml) y se usa para la siguiente reacción sin otra purificación.
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E. Metiléster del ácido [5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino]-acético
228
Se añade una alícuota de cloruro de 5-(1-(4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil)-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfonilo (etapa D) (4 ml, 1,5 mmol a una suspensión de clorhidrato de metiléster de glicina (565 mg, 4,5 mmol) y Et_{3}N (0,94 ml, 6,75 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC. Se agita a TA durante la noche, se concentra y se reparte entre EtOAc y HCl 1N. La fase orgánica se concentra y se somete a cromatografía (Hex hasta EtOAc al 20%/Hex) para dar el producto del título (3,80 mg, 40%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,01 (dd, 1H, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,59 (s, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,98 (dd, 1H, J = 3,5, 9,9 Hz), 3,84, 3,88 (m, 3H), 3,65, 3,69 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (q, 4H), 0,97 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,70 (t, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,05 (s, 3H); EM-EV: 640 (M+1).
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F. Metiléster del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético
229
A una disolución de metiléster del ácido [5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino]-acético (380 mg, 0,59 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a 0ºC se le añade disolución de fluorhidrato (3 ml, 48% en agua). Tras agitar a TA durante 2 h, la reacción se concentra y se reparte entre EtOAc y HCl 1N. La fase orgánica se lava sucesivamente con HCl 1N y salmuera. La fase orgánica se concentra y se somete a cromatografía (Hex hasta EtOAc al 25%/Hex) para dar el compuesto del título (250 mg, 82%). RMN de ^{1}H (EDCl_{3}): \delta 7,02 (dd, 1H, J = 2,5, 8,3 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,58 (s, 1H), 5,12 (t, 1H), 4,10 (dd, 1H, J = 2,5, 8,6 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 8,6, 8,8 Hz), 3,84 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 2,5,8,8 Hz), 3,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (q, 4H), 1,02 (s, 9H), 0,69 (t, 6H); EMAR: Calculado para C_{26}H_{43}N_{2}O_{6}S_{2} (M+18), 543,2563, hallado, 543,2550.
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Ejemplo 135 y Ejemplo 136
Preparación de enantiómeros de metiléster del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético 
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230 
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Se somete una mezcla racémica de metiléster del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético (750 mg) a cromatografía en columna Chiralpak AD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 135 (400 mg, 53%) y el enantiómero 2, Ejemplo 136 (320 mg, 43%).
HPLC: Chiralpak AD (4,6 x 150 mm); heptano al 35%, EtOH al 65%; caudal: 0,6 ml/m; UV: 260 nm
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Enantiómero 1, Ejemplo 135
tr = 4,5 m;
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): equivalente al Ejemplo 134.
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Enantiómero 2, equivalente al Ejemplo 136
tr = 5,6 m.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): equivalente al Ejemplo 134.
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Ejemplo 137
Preparación del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético 
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231 
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A una disolución de metiléster del ácido de (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético (210 mg, 0,4 mmol) en dioxano (10 ml) se le añade disolución de LiOH 2N/H_{2}O (10 ml) y se agita a TA durante la noche. La reacción se concentra y se reparte entre EtOAc/HCl 1N. La fase orgánica se concentra para dar el compuesto del título (180 mg, 88%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,01 (dd, 1H, J = 2,5, 8,3 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,60 (s, 1H), 5,16 (t, 1H), 4,12 (dd, 1H, J = 2,9, 9,3 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 8,8, 9,3 Hz), 3,86 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,72 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (q, 4H), 1,01 (s, 9H), 0,70 (t, 6H); EMAR: Calculado para C_{25}H_{38}NO_{6}S_{2} (M+1), 512,2146, hallado, 512,2141.
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Ejemplo 138
Preparación de enantiómeros del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético 
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232 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 136, el enantiómero 1 del metiléster del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético (390 mg, 0,74 mmol) (Ejemplo 135) da el compuesto del título (250 mg, 66%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): equivalente al Ejemplo 134;
EM-EV: 512 (M+1).
\newpage
Ejemplo 139
Preparación del ácido (5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético 
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233 
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A. Terc-butiléster del ácido [5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino]-acético 
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234 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 134E, el cloruro de 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfonilo y terc-butiléster del ácido 2-amino-acético (787 mg, 6 mmol) dan el compuesto del título (670 mg, 20%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,01 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,57 (s, 1H), 5,09 (t, 1H), 3,98 (dd, 1H, J = 3,5, 9,8 Hz), 3,86 (dd, 1H, J = 5,9, 9,8 Hz), 3,71 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 3,5, 5,9 Hz), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (q, 4H), 1,40 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,70 (t, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
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B. Terc-butiléster del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético 
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235 
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Se agita una mezcla de terc-butiléster del ácido [5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino]-acético (667 mg, 1 mmol) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (6 ml, 1M en THF) a TA durante 3 días. Se diluye con EtOAc y se lava con NH_{4}Cl. La fase orgánica se concentra y se somete a cromatografía (Hex hasta EtOAc al 15%/Hex) para dar el compuesto del título (360 mg, 63%).
EM-EV: 568 (M+1).
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C. Terc-butiléster del ácido (5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético
236
Se somete una mezcla de terc-butiléster del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético (360 mg, 0,63 mmol), dicromato de piridinio (179 mg, 0,48 mmol) y Ac_{2}O (66 \mul, 0,7 mmol) en diclorometano (10 ml) a reflujo durante 3 h. La reacción se concentra y se somete a cromatografía (Hex hasta EtOAc al 15%/Hex) para dar el compuesto del título (330 mg, 92%); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,96, 7,23 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,57 (s, 1H), 5,08 (t, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,71 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,40 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (q, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,70 (t, 6H); EMAR: calculado para C_{29}H_{47}N_{2}O_{6}S_{2} (M+18), 583,2876, hallado, 583,2876.
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D. Ácido (5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético
237
Se agita una disolución de terc-butiléster del ácido (5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético (320 mg, 0,57 mmol) en HCl 4N/dioxano (10 ml) a TA durante la noche. La reacción se concentra y se somete a cromatografía (Hex hasta AcOH al 0,5% en EtOAc al 50%/Hex) para dar el compuesto del título (250 mg, 87%).
RMN de ^{1}H (EDCl_{3}): \delta 7,01 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8 Hz), 6,62 (s, 1H), 6,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,10 (t, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (q, 4H), 1,25 (s, 9H), 0,71 (t, 6H);
EMAR: Calculado para C_{25}H_{39}N_{2}O_{6}S_{2} (M+18), 527,2250, hallado, 527,2245.
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Ejemplo 140
Preparación de etiléster del ácido 3-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-propiónico 
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238 
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Usando procedimientos análogos al Ejemplo 134E y Ejemplo 134F, una alícuota de cloruro de 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfonilo (Ejemplo 134D) y clorhidrato de etiléster del ácido 3-amino-propiónico dan el compuesto del título (rendimiento total 19%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,02 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,58 (s, 1H), 5,26 (t, 1H), 4,14 (q, 2H), 4,10 (dd, 1H, J = 2,9, 8,9 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 8,8, 8,9 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 3,25 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (q, 4H), 1,02 (s, 9H), 0,70 (t, 6H);
EMAR: Calculado para C_{28}H_{44}NO_{6}S_{2} (M+1), 554,2610, hallado, 554,2590.
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Ejemplo 141
Preparación del ácido 3-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-propiónico 
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239 
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El compuesto del título se obtiene a partir del etiléster del ácido 3-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-propiónico usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 137.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,02 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,60 (s, 1H), 5,50 (t, 1H), 4,13 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1H, J = 2,0, 8,9 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 8,8, 8,9 Hz), 3,72 (dd, 1H, J = 2,0, 8,8 Hz), 3,26 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (q, 4H), 1,02 (s, 9H), 0,70 (t, 6H);
EMAR: Calculado para C_{26}H_{40}NO_{6}S_{2} (M+1), 526,2297, hallado, 526,2275.
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Ejemplo 142 y Ejemplo 143
Preparación de enantiómeros del ácido 3-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-propiónico 
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240 
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Se somete una mezcla racémica del ácido 3-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-propiónico (200 mg) a cromatografía en una columna Chiralpak AD para dar el enantiómero 1, ejemplo 142 (79 mg, 40%) y el enantiómero 2, Ejemplo 143 (79 mg, 40%).
HPLC: Chiralpak AD (4,6 x 250 mm); TFA al 0,1% en EtOH al 15%/Hept al 85%; caudal: 1,0 ml/m; UV: 260 nm
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Enantiómero 1
tr = 12 m;
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): equivalente al Ejemplo 141;
EM-EV: 526 (M+1)
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Enantiómero 2
TA = 21 m;
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): equivalente al Ejemplo 141;
EM-EV: 526 (M+1).
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Ejemplo 144
Preparación del ácido 3-(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-propiónico 
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241 
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El compuesto del título se obtiene a partir de cloruro de 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metilfenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfonilo y terc-butiléster del ácido 2-amino-acético y clorhidrato de t-butiléster del ácido 3-aminopropiónico usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 139A hasta el Ejemplo 139D.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,99 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,59 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,61 (t, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (q, 4H), 1,26 (s, 9H), 0,69 (t, 6H);
EM-EV: 524 (M+1).
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Ejemplo 145
Preparación del ácido 3-[(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonil)-metil-amino]-propiónico 
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242 
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A. Terc-butiléster del ácido 3-[(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonil)-metil-amino]-propiónico 
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243 
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A una mezcla de terc-butiléster del ácido 3-(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-propiónico (Ejemplo 143C) (400 mg, 0,69 mmol) y THF (15 ml) se le añade PPh_{3} (272 mg, 1,04 mmol), azodicarboxilato de dietilo (163 \mul, 1,04 mmol) y metanol (42 \mul, 1,04 mmol). La reacción se agita a TA durante la noche, se concentra y se somete a cromatografía (Hex hasta EtOAc al 20%/Hex) para dar el compuesto del título (240 mg, 59%).
RMN de ^{1}H (EDCl_{3}): \delta 6,99 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,85 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,51 (t, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (q, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), 0,69 (t,
6H).
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B. Ácido 3-[(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonil)-metil-amino]-propiónico
244
El compuesto del título se prepara a partir de terc-butiléster del ácido 3-[(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonil)-metil-amino]-propiónico usando un procedimiento análogo al Ejemplo 139D.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,99 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,4Hz), 6,60 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,87 (s, 2H), 3,4] (t, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (q, 4H), 1,26 (s, 9H), 0,69 (t, 6H).
EMAR: calculado para C_{27}H_{40}NO_{6}S_{2}, 538,2297, hallado, 538,2296.
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Ejemplo 146
Ácido 2-(R)-(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-propiónico
245
El compuesto del título se prepara a partir de clorhidrato de terc-butiléster del ácido 2-(R)-amino-propiónico siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 139.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,96 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,0, 8,8 Hz), 6,61 (s, 1H), 6,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,92 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (q, 4H), 1,42 (d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,25 (s, 9H), 0,69 (t, 6H);
EM-EV: 524 (M+1).
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Ejemplo 147
Ácido 2-(R)-(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-tioxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-propiónico
246
Se somete una mezcla del ácido 2-(R)-(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-propiónico (125 mg, 0,2 mmol) y reactivo de Lawesson (236 mg, 0,5 mmol) en dicloroetano (7 ml) a reflujo durante 3 d. El disolvente se concentra y se somete a cromatografía (AcOH al 0,1% en EtOAc al 50%/Hex) para dar el compuesto del título (67 mg, 52%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,97 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,60 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,86 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (m, 4H), 1,38 (d, 3H), 1,26 (s, 9H), 0,69 (t, 6H);
EMAR: calculado para C_{36}H_{38}NO_{5}S_{3}, 540,1912, hallado, 540,1908.
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Ejemplo 148
Preparación de metiléster del ácido 2-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-2-metil-propiónico 
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247 
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Usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 134D hasta el Ejemplo 134F, el clorhidrato de metiléster del ácido 2-amino-2-metil-propiónico da el compuesto del título (rendimiento total 20%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,03 (dd, 1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,53 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,10 (dd, 1H, J = 2,6, 9,2 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 8,8, 9,2 Hz), 3,69 (dd, 1H, J = 2,6, 8,8 Hz), 3,67 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (q, 4H), 1,48 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 0,69 (t, 6H);
EMAR: Calculado para C_{28}H_{44}NO_{6}S_{2} (M+1), 554,2610, hallado, 554,2610.
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Ejemplo 149
Preparación de ácido 2-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-benzoico 
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248 
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Usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 134D hasta el Ejemplo 134F y Ejemplo 137, el metiléster del ácido 2-aminobenzoico da el compuesto del título (rendimiento total 8%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 10,54 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,86 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,48 (s, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,89 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,72 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04-1,93 (m, 4H), 1,02 (s, 9H), 0,60 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
EM-IE de alta resolución: 574,2305; calculado para C_{30}H_{39}NO_{6}S_{2}+H: 574,2297.
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Ejemplo 150
Preparación del epímero 1 de metiléster del ácido 2-(R)-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-propiónico 
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249 
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A. Enantiómero 1 de 1-{4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol
250
A una mezcla de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (0,1 ml, 0,1 mmol, 1 M en tolueno), borano-N, complejo de N-dimetil anilina (0,18 ml, 1 mmol) en THF (5 ml) se le añade una disolución de 1-{4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ona (372 mg, 1 mmol) en THF (5 ml) durante un período de 40 m. La reacción se agita a TA durante 2 h y se añade MeOH (2 ml) seguido por ácido clorhídrico 1N. La mezcla se extrae con EtOAc y la fase orgánica se concentra y se somete a cromatografía (Hex hasta EtOAc al 25%/Hex) para dar el compuesto del título (305 mg, 82%).
HPLC: Chiralpak AD (0,46 x 25 cm); 2-propanol al 20%, heptano al 80%; caudal: 1,0 ml/m; UV: 225 nm;
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Enantiómero 1
ee 91%; tr: 4,03 m.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) equivalente al Ejemplo 134B.
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B. Epímero 1 de metiléster del ácido 2-(R)-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-propiónico 
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251 
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Usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 134C hasta el Ejemplo 134F, el enantiómero 1 de 1-{4-[1-metil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol y clorhidrato de metiléster del ácido 2-(R)-amino-propiónico dan el compuesto del título (rendimiento total 27%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,01 (d, 1H; J = 8,4 Hz), 6,96 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,56 (s, 1H), 5,26 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,10-4,03 (m, 2H), 3,86 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,71 (dd, JH, J = 8,8, 2,2 Hz), 3,59 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 4H), 1,38 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,01 (s, 9H), 0,68 (t, 6H, J =7,3 Hz).
EM-IE de alta resolución: 540,24556; calculado para C_{27}H_{41}NO_{6}S_{2}+H: 540,2454
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Ejemplo 152
Preparación del enantiómero 1 de metiléster del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-tiofen-2-sulfonilamino)-acético
252
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 150A, 1-[4-(1-etil-1-tiofen-2-il-propil)-2-metil-fenoxi]-3,3-dimetil-butan-2-ona da el compuesto del título (18%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,43 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 2,0, 8,5 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,11 (t, 1H), 4,10 (dd, 1H, J = 2,6, 9,2 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 8,8, 9,2 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 2,6, 8,8 Hz), 3,66 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (m, 4H), 1,01 (s, 9H), 0,70 (t, 6H);
EMAR: Calculado para C_{25}H_{41}N_{2}O_{6}S_{2} (M+18), 529,2406, hallado, 529,2413.
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Ejemplo 153
Preparación del enantiómero 1 del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-tiofen-2-sulfonilamino)-acético 
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253 
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Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 137, el enantiómero 1 de metiléster del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-tiofen-2-sulfonilamino)-acético da el compuesto del título (cuant.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,44 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,0 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,11 (t, 1H), 4,10 (dd, 1H, J = 2,5, 9,2 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 8,8, 9,2 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8 Hz), 2,19 (s, 3H), 2,07 (m, 4H), 1,01 (s, 9H), 0,70 (t, 6H);
EMAR: Calculado para C_{24}H_{39}N_{2}O_{6}S_{2} (M+18), 515,2249, hallado, 515,2267.
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Ejemplo 154
Preparación del enantiómero 1 de metiléster del ácido (5-{1-etil-1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-propil}-tiofen-2-sulfonilamino)-acético 
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254 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 150A, 1-[2-etil-4-(1-etil-1-tiofen-2-il-propil)-fenoxi]-3,3-dimetil-butan-2-ona da el compuesto del título (34%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,43 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,06 (t, 1H), 4,10 (dd, 1H, J = 2,6, 9,3 Hz, 3,88 (dd, 1H, J = 8,8, 9,3 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 2,6, 8,8 Hz), 3,67 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 2,06 (q, 4H), 1,14 (t, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,70 (t,
6H);
EMAR: Calculado para C_{26}H_{40}NO_{6}S_{2} (M+1), 526,2297, hallado, 526,2285.
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Ejemplo 155
Preparación del enantiómero 1 del ácido (5-{1-etil-1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-propil}-tiofen-2-sulfonilamino)-acético 
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255 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 137, el enantiómero 1 de metiléster del ácido (5-{1-etil-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-propil}-tiofen-2-sulfonilamino)-acético da el compuesto del título (cuant.).
RMN de ^{1}H (EDCl_{3}) \delta 7,44 (d, 1H, J =4,0 Hz), 6,98, 7,01 (m, 2H), 6,74, 6,79 (m, 2H), 5,11 (t, 1H), 4,13 (dd, 1H, J = 3,0, 9,4 Hz), 3,90 (dd, 1H, J = 8,9, 9,4 Hz), 3,86 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,73 (dd, 1H, J = 3,0, 8,9 Hz), 2,60 (q, 2H), 2,09 (m, 4H), 1,16 (t, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,72 (t, 6H);
EMAR: Calculado para C_{25}H_{41}N_{2}O_{6}S_{2} (M+18), 529,2406, hallado, 529,2397.
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Ejemplo 156
Preparación del enantiómero 1 de metiléster del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-propil-fenil]-propil}-tiofen-2-sulfonilamino)-acético
256
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 150, 1-[4-(1-etil-1-tiofen-2-il-propil)-2-propil-fenoxi]-3,3-dimetil-butan-2-ona da el compuesto del título (25%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,43 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J =4,0 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,05 (t, 1H), 4,10 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 8,8, 9,2 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 3,67 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,06 (q, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,89 (t, 3H), 0,70 (t, 6H);
EMAR: Calculado para C_{27}H_{45}N_{2}O_{6}S_{2} (M+18), 557,2719, hallado, 557,2698.
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Ejemplo 157
Preparación del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-propil-fenil]-propil}-tiofen-2-sulfonilamino)-acético
257
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 137, el metiléster del ácido (5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-propil-fenil]-propil}-tiofen-2-sulfonilamino)-acético da el compuesto del título (cuant.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,43 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,09 (t, 1H), 4,10 (dd, 1H, J = 2,4, 9,4 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 8,8, 9,4 Hz), 3,86 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 2,55 (t, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,89 (t, 3H), 0,71 (t, 6H);
EMAR: Calculado para C_{26}H_{43}N_{2}O_{6}S_{2} (M+18), 543,2563, hallado, 543,2541.
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Ejemplo 158
Preparación de acetilamida del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico
258 
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A. Amida del ácido 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfónico
259
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 134E, el cloruro de 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfonilo y NH_{4}OH dan el compuesto del título (39%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,02 (dd, 1H, J = 2,9, 8,6 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,60 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,98 (dd, 1H, J = 3,3, 9,9 Hz), 3,85 (dd, 1H, J = 5,5, 9,9 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 3,3, 5,5 Hz), 2,43 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (q, 4H), 0,96 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,70 (t, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
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B. Acetilamida del ácido 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfónico
260
Se agita una mezcla de amida del ácido 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfónico (227 mg, 0,4 mmol), EDCI (92 mg, 0,48 mmol), ácido acético (27 \mul, 0,48 mmol) y DMAP (50 mg) en diclorometano (10 ml) a TA durante la noche. Se diluye la reacción con diclorometano y se lava con HCl 1N. La fase orgánica se concentra y se somete a cromatografía (Hex hasta EtOAc al 20%/Hex) para dar el compuesto del título (240 mg, 98%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,99 (s, 1H), 7,02 (d 1H, J = 8,8 Hz), 6,96 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,59 (s, 1H), 3,98 (dd, 1H, J = 3,4, 9,8 Hz), 3,85 (dd, 1H, J = 5,8, 9,8 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 3,4, 5,8 Hz), 2,43 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,13 9s, 3H), 2,06 (q, 4H), 0,96 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,70 (t, 6H), 0,1,1 (s, 3H), 0,05 (s, 3H);
EM-EV: 610 (M+1).
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C. Acetilamida del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico
261
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo-TWM-1F, la acetilamida del ácido 5-(1-{4-[2-(terc-butildimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfónico da el compuesto del título (240 mg, 62%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,97 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3 Hz), 6,99 (s, I H), 6,74 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,58 (s, 1H), 4,10 (dd, 1H, J = 2,4, 9,3 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 8,8, 9,3 Hz), 3,72 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (m, 4H), 1,02 (s, 9H), 0,70 (t, 6H).
EMAR: calculado para C_{25}H_{38}NO_{5}S_{2} (M+1), 496,2191, hallado, 496,2188.
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Ejemplo 159
Preparación de propionilamida del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil}-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico
262
Usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 158B y Ejemplo 158C, la amida del ácido 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-sulfónico y el ácido propiónico dan el compuesto del título (66%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,56 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H, J =2,4, 8,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,56 (s, 1H), 4,10 (dd, 1H, J = 3,0, 9,3 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 8,8, 9,3 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 3,0, 8,8 Hz), 2,47 (s, 3H), 2,33 (q, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (m, 4H), 1,08 (t, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,68 (t, 6H);
EMAR: calculado para C_{26}H_{40}NO_{5}S_{2} (M+1), 510,2348, hallado, 510,2359.
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Ejemplo 160
Preparación de acetilamida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico
263
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 138C, la acetilamida del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico da el compuesto del título (84%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,05 (s, 1H), 6,91, 6,99 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,86 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 0,69 (t, 6H).
EMAR: calculado para C_{25}H_{36}NO_{5}S_{2} (M+1), 494,2035, hallado, 494,2040.
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Ejemplo 161
Preparación de dimetilaminametilenamida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico 
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264 
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A. Amida del ácido 5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico 
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265 
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A una disolución de terc-butil-{4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-dimetil-silano (28,37 g, 72,99 mmol) en THF (360 ml) a 0ºC se le añade gota a gota n-butillitio (47,90 ml, 76,64 mmol, 1,6 M en Hex) y se agita a 0ºC durante 30 m. La mezcla de reacción se vierte por medio de una cánula en una disolución de cloruro de sulfurilo (11,73 ml, 145,98 mmol) en pentano (360 ml) a -78ºC y la reacción se calienta hasta TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en acetona (100 ml) y se añade a una mezcla de acetona (1 l) a 0ºC y NH_{4}OH concentrado (150 ml) y se agita a 0ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre EtOAc (700 ml) y NH_{4}Cl acuoso sat. (200 ml). La fase orgánica se seca con MgSO_{4}, se concentra y se somete a cromatografía (330 g SiO_{2}, EtOAc al 50%/Hex) para dar el compuesto del título (5,34 g,
16%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 6,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,58 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,09-2,04 (m, 4H), 1,00 (s, 9H), 0,69 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 0,21 (s, 6H).
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B. Dimetilaminametilenamida del ácido 5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico 
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266 
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A una disolución de amida del ácido 5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico (5,34 g, 11,42 mmol) en THF (200 ml) se le añade dimetilacetamida y dimetilformamida (1,52 ml, 11,42 mmol) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (500 ml) y se lava con HCl 0,2 N (100 ml). La fase orgánica se seca con MgSO_{4}, se concentra y se somete a cromatografía (120 g SiO_{2}, EtOAc al 50%/Hex) para dar el compuesto del título (6,0 g, cuant.).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 8,10 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,09-1,99 (m, 4H), 1,00 (s, 9H), 0,68 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 0,20 (s, 6H).
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C. Dimetilaminametilenamida del ácido 5-[1-etil-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metiltiofen-2-sulfónico 
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267 
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A una disolución de dimetilaminametilenamida del ácido 5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico (6,1 g, 11,68 mmol) en THF (150 ml) a 0ºC se le añade gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (15,62 ml, 15,62 mmol, 1,0 M en THF) y se calienta hasta TA durante 1 h. La reacción se extingue con NH_{4}Cl acuoso sat. (100 ml) y se extrae con Et_{2}O (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan con MgSO_{4}, se concentran y se somete a cromatografía (120 g SiO_{2}, EtOAc al 50%/Hex) para dar el compuesto del título (4,63 g, 97%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 8,09 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J =8,4 Hz), 6,52 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 4H), 0,68 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
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D. Dimetilaminametilenamida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico 
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268 
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A una disolución de dimetilaminametilenamida del ácido 5-[1-etil-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-tiofen-2-sulfónico (5,1 g, 12,48 mmol) en 2-butanona (50 ml) se le añade carbonato de potasio (2,59 g, 18,72 mmol) y cloropinacolona (3,28 ml, 24,91 mmol). La reacción se somete a reflujo durante la noche, se filtra y se concentra. El residuo se reparte entre EtOAc (400 ml) y HCl 0,2N (100 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (100 ml), se seca con MgSO_{4}, se concentra y se somete a cromatografía (120 g SiO_{2}, EtOAc al 50%/Hex) para dar el compuesto del título (6,11 g, 97%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 8,10 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,52 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,85 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 0,68 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
EMAR: calculado para C_{26}H_{3}9N_{2}O_{4}S_{2} (M+1), 507,2351, hallado, 507,2349.
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Ejemplo 162
Preparación de amida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico
269
Se somete una solución de dimetilaminametilenamida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico (6,11 g, 12,06 mmol) en HCl 5N/MeOH (180/200 ml) a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo disuelve nuevamente en EtOAc (500 ml) y se lava con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se seca (MgSO_{4}), se concentra y se somete a cromatografía (120 g SiO_{2}, EtOAc al 60%/Hex) para dar el compuesto del título (5,50 g, cuant.).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,01-6,95 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,51 (d, 1H, J =7,9 Hz), 4,92 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,09-2,03 (m, 4H), 1,25 (s, 9H), 0,69 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
EM-IE: 507,3 (M+1).
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Ejemplo 163
Preparación de propionilamida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico 
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270 
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Se agita una mezcla de amida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil]-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico (330 mg, 0,73 mmol), EDCI (210 mg, 1,1 mmol), ácido propiónico (82 \mul 1,1 mmol) y DMAP (50 mg) en diclorometano (10 ml) durante la noche. Se diluye la reacción con diclorometano y se lava con HCl 1N. La fase orgánica se concentra y se somete a cromatografía (Hex hasta EtOAc al 30%/Hex) para dar el compuesto del título (92%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,10 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,86 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,34 (q, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,10 (t, 3H), 0,69 (t, 6H);
EMAR: calculado para C_{26}H_{41}N_{2}O_{5}S_{2} (M+18), 525,2457, hallado, 525,2433.
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Ejemplo 164
Preparación de isobutirilamida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico 
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271 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 163, la amida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etilpropil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico y el ácido 2-metilpropiónico dan el compuesto del título (56%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 8,00 (s, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J =8,4 Hz), 4,85 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,44 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 2,25 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 4H), 1,25 (s, 9H), 1,11 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 0,68 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
EM-EV: 522 (M+1)
\newpage
Ejemplo 165
Preparación de ciclopropanocarbonilamida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico 
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272 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 163, la amida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etilpropil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico y el ácido ciclopropanocarboxílico dan el compuesto del título (60%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 8,43 (s, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,86 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12-2,01 (m, 4H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,05-0,99 (m, 2H), 0,89-0,82 (m, 2H), 0,68 (t, 6H, J =7,3 Hz).
EM-IE: 520,2 (M+H), 518,4 (M-H).
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Ejemplo 166
Preparación de (2-metoxi-acetil)-amida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico
273
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 163, la amida del ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etilpropil}-3-metil-tiofen-2-sulfónico y el ácido metoxiacético dan el compuesto del título (84%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,9 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,6, 8,3 Hz), 6,54 (s, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,86 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 0,69 (t, 6H);
EMAR: calculado para C_{26}H_{41}N_{2}O_{6}S_{2} (M+18), 541,2406, hallado, 541,2400.
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Ejemplo 169
Preparación de 5-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-il)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona
274
Se agita una mezcla de hidrazida del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (432 mg, 1 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (405 mg, 2,5 mmol) y trietilamina (0,28 ml, 2 mmol) en THF (10 ml) a reflujo durante la noche. Se diluye con EtOAc, se lava con disolución de HCl 1N. La fase orgánica se concentra y se somete a cromatografía (Hex hasta EtOAc al 20%/Hex para dar el compuesto del título (290 mg, 63%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,51 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz); 7,01 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,62 (s, 1H), 4,09 (dd, 1H, J = 2,6, 9,2 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 8,8, 9,2 Hz), 3,70 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 2,42 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,01 (s, 9H), 0,69 (t, 6H);
EMAR: calculado para C_{25}H_{35}N_{2}O_{4}S (M+1), 459,2318, hallado, 459,2325.
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Ejemplo 170
Preparación del enantiómero 1 de 5-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-il)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona 
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275 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 169, el enantiómero 1 de la hidrazida del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 168) da el compuesto del título (65%).
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Enantiómero 1
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) equivalente al Ejemplo 169;
EMAR: calculado para C_{25}H_{35}N_{2}O_{4}S (M+1), 459,2318, hallado, 459,2321.
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Ejemplo 171
Preparación del enantiómero de 5-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-il)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona 
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276 
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Usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 168 y Ejemplo 169, el enantiómero 2 de 1-{4-[1-etil-1-(5-metoxicarbonil-4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol (Ejemplo 6B) da el compuesto del título (83%).
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Enantiómero 2
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) equivalente al Ejemplo 169;
EMAR: calculado para C_{25}H_{35}N_{2}O_{4}S (M+1), 459,2318, hallado, 459,2320.
\newpage
Ejemplo 172
Preparación de 5-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-il)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-tiona 
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277 
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Se somete una mezcla de hidrazida del ácido 5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (432 mg, 1 mmol), disulfuro de carbono (0,15 ml, 2,5 mmol) y KOH (62 mg, 1,1 mmol) en metanol (15 ml) a reflujo durante la noche. La reacción se concentra y se reparte entre EtOAc y HCl 1N. La fase orgánica se concentra y se somete a cromatografía para dar el compuesto del título (320 mg, 68%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,66 (s, 1H), 4,10 (dd, 1H, J = 2,6, 9,2 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 8,8, 9,2 Hz), 3,71 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,01 (s, 9H), 0,71 (t, 6H);
EMAR: calculado para C_{25}H_{35}N_{2}O_{3}S_{2} (M+1), 475,2089, hallado, 475,2094.
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Ejemplo 173
Preparación del enantiómero 1 de 5-(5-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-il)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-tiona 
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278 
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Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 172, el enantiómero 1 de hidrazida del ácido 5-{1-etil-]-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 168) da el compuesto del título (72%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): equivalente al Ejemplo 172;
EMAR: calculado para C_{25}H_{35}N_{2}O_{3}S_{2} (M+1), 475,2089, hallado, 475,2084.
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Ejemplo 174
Preparación de metiléster del ácido 5-{1-etil-1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico 
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279 
\newpage
A. 4-[1-Etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)propil]-2-metil-feniléster del ácido trifluorometanosulfónico
280
A una mezcla de 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen-2-il]pentano (8,8 g, 32,2 mmol) y trietilamina (6,8 ml, 48,3 mmol) en diclorometano (200 ml) a 78ºC se le añade anhídrido trifluorometanosulfónico (6,5 ml, 38,6 mmol) gota a gota y se calienta hasta TA. La reacción se agita durante 1 h, se diluye con diclorometano y se lava con HCl 0,2 N seguido por salmuera. La fase orgánica se concentra para dar el compuesto del título (12 g, 92%).
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B. Metiléster del ácido 4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-benzoico
281
Se trata una mezcla de 4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)propil]-2-metil-feniléster del ácido trifluorometanosulfónico (12 g, 29,62 mmol), Pd (OAc)_{2} (699 mg, 3 mmol), dppf (3,3 g, 6 mmol), trietilamina (12,5 ml, 90 mmol), metanol (12 ml, 300 mol) y N,N-dimetilformamida (40 ml) con monóxido de carbono (68 atmósferas (1000 psi)) a 110ºC en un reactor de Parr durante 48 h. La reacción se concentra, se disuelve y se evapora en EtOAc y se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentra y se somete a cromatografía (Hex hasta EtOAc al 10%/Hex) para dar el compuesto del título (6,9 g, 73%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,16 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (m, 4H), 0,71 (t, 6H).
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C. {4-[1-Etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-metanol
282
A una disolución del metiléster del ácido 4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metilbenzoico (6,7 g, 21,2 mmol) en THF (100 ml) a 0ºC se le añade LiAlH_{4} 1M/THF (32 ml, 32 mmol). Tras agitar a TA durante 2 h, la reacción se extingue con agua (1 ml) seguido por disolución de NaOH 5N (1 ml) y agua (3 ml). La mezcla se filtra y el filtrado se concentra para dar el compuesto del título como un aceite transparente (6 g, 98%).
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D. 1-{4-[1-Etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pentan-3-ona
283
Se trata una disolución de {4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-metanol (6 g,) en THF (50 ml) a 0ºC con PBr_{3} (2,2 ml, 23,3 mmol) y se calienta hasta TA. Tras agitar durante 2 h, se reparte la mezcla entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se seca con MgSO_{4}, se concentra y se disuelve en THF anhidro (30 ml) para dar una disolución de bromuro de {4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-metano. Por separado, se trata una disolución de 3,3-dimetil-butan-2-ona (5,3 ml, 42,4 mmol) en THF (15 ml) con LiHMDS (42,4 ml, 42,4 mmol, 1M en THF) a -70ºC durante 1h. Esta disolución se transfiere (por medio de cánula) a una disolución de bromuro de {4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-metano/THF a -70ºC. La mezcla se calienta hasta TA y se agita durante 1 h. Se diluye la reacción con EtOAc y se lava con HCl 0,2 N hasta que la fase ac. tiene pH 2. La fase orgánica se concentra para dar el compuesto del título (6,2 g, 79%).
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E. 1-{4-[1-Etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pentan-3-ol 
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284 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 134B, 1-{4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pentan-3-ona y NaBH_{4} dan el compuesto del título (cuant.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,02, 7,07 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,26 (dd, 1H, J = 2,0, 10,3 Hz), 2,88 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,70 (t, 6H).
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F. terc-Butil-[1-(2-{4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-etil)-2,2-dimetil-propoxi]-dimetil-silano
285
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 134C, 1-{4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pentan-3-ol da el compuesto del título (cuant.).
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G. Metiléster del ácido 5-(1-{4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-pentil]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-carboxílico
286
A una disolución de terc-butil-[1-(2-{4-[1-etil-1-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-etil)-2,2-dimetil-propoxi]-dimetil-silano (1,46 g, 3 mmol) en THF (15 ml) a 0ºC se le añade n-BuLi 1,6 M/Hex (2 ml, 3,3 mmol). Tras 45 m, la mezcla se transfiere (por medio de cánula) a una disolución de cloroformato de metilo (0,26 ml, 3,3 mmol) en pentano (10 ml) -70ºC. La mezcla se calienta hasta TA y se agita durante 3 h. Se diluye la reacción con EtOAc, se lava con HCl 0,2 N hasta que la fase ac. tiene pH 2, posteriormente se lava con bicarbonato de sodio sat. La fase orgánica se concentra y se somete a cromatografía (Hex hasta EtOAc al 5%/Hex) para dar el compuesto del título (1,05 g, 64%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,99, 7,04 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H, J = 2,9, 7,3 Hz), 2,76 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 0,93 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,70 (t, 6H), 0,10 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).
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H. Metiléster del ácido 5-{1-etil-1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico
287
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 134F, el metiléster del ácido 5-(1-{4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-pentil]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-carboxílico da el compuesto del título (94%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,00, 7,07 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (dd, 1H, J = 1,8, 10,5 Hz), 2,88 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,79 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,70 (t, 6H);
EMAR: calculado para C_{26}H_{38}O_{3}NaS (M+23), 453,2439, hallado 453,2465.
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Ejemplo 175
Preparación del ácido 5-{1-etil-1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico
288
Usando la hidrólisis con LiOH como se describe en el Ejemplo 137, el metiléster del ácido 5-{1-etil-1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metilfenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico da el compuesto del título (94%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,00, 7,07 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 3,25 (dd, 1H, J = 1,8, 10,5 Hz), 2,88 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,79 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,70 (t, 6H);
EMAR: calculado para C_{25}H_{36}O_{3}NaS (M+23), 439,2283, hallado 439,2283.
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Ejemplo 176
Preparación de metiléster del ácido [(5-{1-etil-1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amina]-acético
289
Se agita una mezcla del ácido 5-{1-etil-1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil)-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (160 mg, 0,38 mmol), clorhidrato de metiléster del ácido 2-amino-acético (53 mg, 0,42 mmol), EDCI (89 mg, 0,46 mmol) y trietilamina (0,134 ml, 0,96 mmol) en diclorometano (5 ml) a TA durante la noche. La reacción se concentra, se reparte entre HCl 1N y EtOAc. La fase orgánica se concentra y se somete a cromatografía (Hex hasta EtOAc al 30%/Hex) para dar el compuesto del título (75 mg, 40%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,20 (t, 1H), 4,16 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,26 (da, 1H, J = 9,3 Hz), 2,88 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,70 (t, 6H).
EM-EV: 488 (M+1).
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Ejemplo 177
Preparación del ácido [(5-{1-etil-1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amina]-acético
290
Usando la hidrólisis con LiOH como se describe en el Ejemplo 136, el metiléster del ácido [(5-{1-etil-1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-acético da el compuesto del título (cuant.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,00 (d, 1H, = 8,7 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,21 (t, 1H), 4,20 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,26 (da, 1H, J = 9,3 Hz), 2,88 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,70 (t, 6H);
EMAR: calculado para C_{27}H_{40}NO_{4}S (M+1), 474,2678, hallado 474,2687.
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Ejemplo 178
Preparación de metiléster del ácido (5-{1-etil-1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil)-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético
291
Usando procedimientos análogos al Ejemplo 134D hasta el Ejemplo 134F, a partir de terc-butil-[1-(2-{4-[1-etil-1-(4-metiltiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-etil)-2,2-dimetil-propoxi]-dimetil-silano y clorhidrato de metiléster del ácido 2-amino-acético se obtiene el compuesto del título (24%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,07 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,64 (s, 1H), 5,12 (t, 1H), 3,82 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 2,88 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,88 (m. 1H), 1,54 (m, 1 H), 0,87 (s, 9H), 0,72 (t, 6H).
EM-EV: 524 (M+1).
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Ejemplo 179
Ácido (5-{1-etil-1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético 
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292 
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Usando la hidrólisis con LiOH como se describe en el Ejemplo 136, el metiléster del ácido (5-{1-etil-1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metilfenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético da el compuesto del título (cuant.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,08 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d; 1H, J = 7,9 Hz), 6,65 (s, 1H), 5,12 (t, 1 H), 3,82 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,32 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 2,88 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,72 (t, 6H).
EMAR: calculado para C_{26}H_{43}N_{2}O_{5}S_{2} (M+18), 527,2613, hallado 527,2639.
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Ejemplo 180 y Ejemplo 181
Preparación de enantiómeros del ácido (5-{1-etil-1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-acético 
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293 
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Se somete una mezcla racémica del ácido (5-{1-etil-1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-sulfonilamida)-acético (180 mg) a cromatografía en una columna Chiralpak AD (0,46 x 25 cm) para dar los compuestos del título.
Condición de HPLC: ácido trifluoroacético al 0,1% en isopropanol al 30%/hept; caudal: 1,0 ml/m;
UV: 225 nm.
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Enantiómero 1, Ejemplo 179
70 mg (39%); tr: 6,63 m;
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) equivalente al Ejemplo 179
EMAR: calculado para C_{26}H_{40}NO_{5}S_{2} (M+1), 510,2348, hallado 510,2333.
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Enantiómero 2, Ejemplo 180
60 mg (33%); tr: 8,60 m.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) equivalente al Ejemplo 179;
EMAR: calculado para C_{26}H_{40}NO_{5}S_{2} (M+1), 510,2348, hallado 510,2359.
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Ejemplo 183
Preparación de etiléster del ácido (5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-acético 
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294 
\newpage
A. (5-{1-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-il)-metanol 
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295 
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A una disolución de metiléster del ácido 5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-carboxílico (10,0 g, 22,39 mmol) en THF (200 ml) a 0ºC se le añade hidruro de litio y aluminio en porciones (1,70 g, 44,78 mmol) y la mezcla de reacción se calienta hasta TA durante 1 h. La reacción se extingue con agua (1,7 ml), NaOH 5N (1,7 ml) y agua (5,1 ml). La mezcla de reacción se filtra, se concentra y se somete a cromatografía (120 g SiO_{2}, EtOAc al 10%/Hex/Hex) para dar el compuesto del título (7,0 g, 75%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (s, 1H), 4,65 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 2,17 (s, 6H), 2,09-1,99 (m, 4H), 1,54 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 1,00 (s, 9H), 0,69 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 0,20 (s, 6H).
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B. 5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-ilmetiléster del ácido toluen-4-sulfónico
296
A una disolución de (5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-il)-metanol (1,0 g, 2,39 mmol) en Et_{2}O (5 ml) se le añade trietilamina (666 \mul, 4,78 mmol). La mezcla se añade a una disolución de cloruro de p-toluenosulfonilo (501 mg, 2,62 mmol) en Et_{2}O (5 ml) y se agita durante la noche. La reacción se filtra, se concentra y se somete a cromatografía (12 g de SiO_{2}, EtOAc al 5%/Hex) para dar el compuesto del título (740 mg, 55%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,48 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,05-2,00 (m, 4H), 0,99 (s, 9H), 0,67 (t, 6H, J =7,3 Hz), 0,19 (s, 6H).
EM-IE: 401,2.
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C. Etiléster del ácido (5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-slianiloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-acético
297
A una disolución de etóxido de sodio 2,68 M (507 \mul, 1,36 mmol) en EtOH (2 ml) se le añade 2-mercaptoacetato de etilo (149 \mul, 1,36 mmol) y se agita a TA durante 30 m. La mezcla se añade a una disolución de 5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-ilmetiléster del ácido toluen-4-sulfónico (740 mg, 1,29 mmol) en EtOH (2 ml) y se somete a reflujo durante 15 m. La reacción se concentra y se reparte entre EtOAc (100 ml) y HCl 0,2N (50 ml). La fase orgánica se lava con agua (50 ml), se seca (MgSO_{4}), se concentra y se somete a cromatografía (12 g de SiO_{2}, EtOAc al 5%/Hex) para dar el compuesto del título (180 mg, 27%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,00 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,46 (s, 1H), 4,17 (q, 2H, J =7,2 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 4H), 1,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,00 (s, 9H), 0,68 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 0,20 (s, 6H).
EM-IE: 538,2 (M+NH4).
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D. Etiléster del ácido {5-[1-etil-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil}-acético 
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298 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 12F, el etiléster del ácido (5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil) acético (180 mg, 0,346 mmol) da el compuesto del título (147 mg, cuant.). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,00 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,47 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,06-1,99 (m, 4H), 1,28 (t, 3H, J =7,0 Hz), 0,68 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
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E. Etiléster del ácido (5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-acético 
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299 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 134A, el etiléster del ácido {5-[1-etil-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metiltiofen-2-ilmetilsulfanil}-acético (141 mg, 0,347 mmol) da el compuesto del título (145 mg, 83%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,02 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,46 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,08-1,97 (m, 4H), 1,30-1,19 (m, 12H), 0,67 (t, 6H, J =7,3 Hz).
EM-IE: 522,2 (M+NH4).
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Ejemplo 184
Preparación de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)]-3'-[5-(metilmercaptilmetil)tiofen-2-il]pentano 
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300 
\newpage
L. 2-(Metilmercaptilmetil)-tiofeno 
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301 
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A una disolución a 25ºC de 2-hidroximetil tiofeno (2,28 g, 20 mmol), y yoduro de S-metil-N,N'tetrametiliso-
tiouronio (5,48 g, 20 mmol); [S. Fujisaki y col, Bull. Chem. Soc. Jpn., 58, 2429-30 (1985)] en DMF anhidro (10 ml) bajo una atmósfera de N_{2}, se le añade NaH (1,44 g, 60 mmol, 2,40 g de dispersión de aceite mineral al 60%) en pequeñas porciones. Tras finalizar la liberación vigorosa de hidrógeno resultante, se añade hexano (10 ml). Tras agitar durante 1 h, se enfría la reacción hasta 0ºC y se añade agua (10 ml) gota a gota. La mezcla se extrae con hexano (3 X 50 ml). El extracto combinado se concentra con K_{2}CO_{3}, y se somete a cromatografía con (Hex hasta CHCl_{3} al 20%/Hex) para dar el compuesto del título como un líquido incoloro (2,4 g, 83%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,10 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,23 (1H).
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M. 3'-[4-(Hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(metilmercaptilmetil)tiofen-2-il]pentano 
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302 
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A una mezcla de 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]pentan-3-ol (582 mg, 3,0 mmol) y 2-(metilmercaptilmetil)-tiofeno (2,16 g, 15,0 mmol) a 0ºC se le añade BF_{3}-Et_{2}O (171 mg, 0,15 ml, 1,20 mmol). Tras agitar durante 30 m a 0 hasta 5ºC, la reacción se extingue con NaHCO_{3} sat. ac. y se extrae con EtOAc (2X). El extracto combinado se lava con salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4}, se concentra y se somete a cromatografía por medio de cromatografía radial (placa de 4 mm, CHCl_{3} al 25% hasta 80%/Hex para dar el compuesto del título como un aceite marrón pálido (695 mg, 72%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,07 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,52 (s, 1H), 6,60 hasta 6,75 (m, 3H), 6,96-7,05 (m, 2H). TOF (+) MS m/z: 320,2; calculado para C_{18}H_{24}OS_{2}: 320,20.
EM EV (-) MS m/z 319,1, [M-H]; calculado para C_{18}H_{23}OS_{2}: 319,24.
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C. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)]-3'-[5-(metilmercaptilmetil)-tiofen-2-il]pentano 
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303 
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A una mezcla de 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(metilmercaptilmetil)-tiofen-2-il]pentano (586 mg, 1,83 mmol), KI (122 mg, 0,73 mmol), 3,3-dimetil-1-cloro-2-butanona (370 mg, 2,75 mmol) y DMF (10 ml) a 25ºC se le añade dispersión de NaH al 60% (92 mg, 2,29 mmol) en porciones pequeñas. La reacción se agita durante 15 m y se extingue con disolución sat. NaHCO_{3} (50 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (2 X 50 ml) y la fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. El aceite resultante se somete a cromatografía radial (CHCl_{3} al 50% hasta 75%/Hex) para dar el producto del título como un aceite amarillo pálido (516 mg,
67%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,64 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,18 (s, 9H), 1,97 (s, 3H), 2,02 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,55 hasta 6,76 (m, 3H), 6,93 hasta 7,04 (m, 2H).
BAR (+) EM m/z [M-H]: 417,3; calculado para C_{24}H_{34}O_{2}S_{2} (-H): 417,20.
IR (CHCl_{3}): 1724,08 cm^{-1}.
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Ejemplo 185
Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(metilmercaptilmetil)-tiofen-2-il]pentano 
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304 
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A una disolución de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)]-3'-[5-(metilmercaptilmetil)tiofen-2-il]pentano (90 mg, 0,22 mmol) en MeOH (10 ml) a 25ºC se le añade NaBH_{4} (8,1 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se añade 1 ml de acetona, la reacción se concentra y el residuo se distribuye entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con agua, se seca con Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentra para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (90 mg, cuant.).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,95-2,08 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,79 (dd, J = 7,3, 10,2 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 3,4, 10,2 Hz, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,97 (m, 2H).
BAR (+) EM m/z [M-H]: 419,3; calculado para C_{24}H_{36}O_{2}S_{2} (-H): 419,22.
EM EV (+)m/z 438,2, [MNH_{4}+]; calculado para C_{24}H_{40}NO_{2}S_{2}: 438,24.
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Ejemplo 186A y Ejemplo 186B
Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)]-3'-[5-(metilmercaptilmetil)-tiofen-2-il]pentano 
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305 
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Se somete una mezcla racémica de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)]-3'-[5-(metilmercaptilmetil)tiofen-2-il]pentano (76 mg) a cromatografía con una columna Chiralcel AD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 186A (28 mg, 37%) y el enantiómero 2, Ejemplo 186B (22 mg, 29%).
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Enantiómero 1, Ejemplo 186A
HPLC: Chiralcel AD (4,6 X 250 mm); IPA al 40%/heptano al 60%; 1 ml/m (caudal); tr = 4,21 m; 225 nm; ee 100% por HPLC.
BAR (+) EM m/z [M-H]: 419,3; calculado para C_{24}H_{36}O_{2}S_{2} (-H): 419,22.
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Enantiómero 2, Ejemplo 186B
HPLC: Chiralcel AD (4,6 X 250 mm); IPA al 40%/heptano al 60%; 1 ml/m (caudal); tr = 5,67 m; 225 nm; ee 100% por HPLC.
BAR (+) EM m/z [M-H]: 419,3; calculado para C_{24}H_{36}O_{2}S_{2} (-H): 419,22.
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Ejemplo 187
Preparación de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)]-3'-[5-(metilsulfonilmetil)-tiofen-2-il]pentano 
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306 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 9C, 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)]-3'-[5-(metil-
mercaptilmetil)-tiofen-2-il]pentano da el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (287 mg, 85%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,28 (s, 9H), 2,04-2,25 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,99 hasta 7,02 (m, 3H).
BAR (+) EM m/z: 452,3; calculado para C_{24}H_{38}O_{4}S_{2}: 450,19.
EM EV (+)m/z 468,2, [MNH_{4}+]; calculado para C_{24}H_{38}NO_{4}S_{2}: 468,22.
IR (CHCl_{3}): 1725,04 cm^{-1}.
UV (EtOH): 227 nm (e = 17500), 255 nm (meseta, e = 10.000).
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Ejemplo 188
Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(metilsulfonilmetil)-tiofen-2-il]pentano 
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307 
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Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)]-3'-[5-(metil-
sulfonilmetil)-tiofen-2-il]pentano da el compuesto del título como un aceite incoloro (188 mg, 94%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, EDCl_{3}) \delta ppm: 0,67 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,04 (s, 9H), 2,12 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 2,9, 9,8 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,96 hasta 7,08 (m, 3H).
BAR (+) EM m/z: 452,3; calculado para C_{24}H_{36}O_{2}S_{2}: 452,21.
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Ejemplo 189A y Ejemplo 189B
Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(metilsulfonilmetil)-tiofen-2-il]pentano 
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308 
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Se somete una mezcla racémica de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(metilsulfonilmetil)-tiofen-2-il]pentano (174 mg) a cromatografía (columna Chiralcel AD) para dar el enantiómero 1, Ejemplo 189A (78 mg, 43%) y el enantiómero 2, Ejemplo 189B (86 mg, 49%).
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Enantiómero 1, Ejemplo 189A
HPLC: Chiralcel AD (4,6 X 250 mm); IPA al 40%/heptano al 60%; 1 ml/m (caudal); tr = 5,75 m; 240 nm; ee = 99,8%.
BAR (+) EM m/z: 452,3; calculado para C_{24}H_{36}O_{4}S_{2}: 452,21.
EM EV (+) m/z 470,1, [MNH_{4}+]; calculado para C_{24}H_{40}NO_{4}S_{2}: 470,24.
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Enantiómero 2, Ejemplo 189B
HPLC: Chiralcel AD (4,6 X 250 mm); IPA al 40%/heptano al 60%; 1 ml/m (caudal); tr = 7,75 m; 260 nm; ee = 99,6%.
BAR (+) MS m/z: 452,3; calculado para C_{24}H_{36}O_{4}S_{2}: 452,21.
EM EV (+) m/z 470,1, [MNH4+]; calculado para C_{24}H_{40}NO_{4}S_{2}: 470,24.
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Procedimientos para usar los compuestos de la invención
Cuando la administración del componente activo es por vía parenteral, tal como intravenosa y diariamente, pueden prepararse los compuestos farmacéuticos inyectables de forma convencional, como disoluciones líquidas o suspensiones; formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido previo a la inyección; o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, disolución salina, dextrosa, manitol, lactosa, lecitina, albúmina, glutamato de sodio, clorhidrato de cisteína, o similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes, agentes tamponadores de pH, y similares. Si se desea, pueden utilizarse preparaciones que mejoran la absorción (por ejemplo, liposomas).
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Resultados experimentales 
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TABLA 5
309
310
311
312
313
314
TABLA 6
315
316
Explicación de los superíndices numéricos de las columnas de las Tablas 5 y 6
1. Los números de compuesto de prueba se refieren a los productos de los números de Ejemplo correspondiente, es decir, los compuestos dentro del ámbito de la invención. Por ejemplo, el número "Ej. 2" se refiere al compuesto, 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano, preparado en el Ejemplo 2. Los experimentos de control se realizan con los compuestos codificados con letras dobles identificados de la siguiente manera:
\quad
"AA" = 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}
\quad
"BB" = 3-(4-{1-Etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-fenoxi)-propan-1,2-diol
\quad
"CC" = 1-(4-{1-[4-(3,3-Dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-2-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-butan-2-ona
\quad
"D" = compuesto representado por la fórmula
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317 
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\quad
"EE" = compuesto representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
318 
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\quad
calcipotriol (fórmula estructural a continuación):
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319 
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2. La prueba de heterodimerización RXR-VDR (células SaOS-2) se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción, infra.
3. La prueba VDR CTF (células Caco-2) se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción, infra.
4. La prueba del promotor de OCN se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción, infra.
5. La prueba de hipercalcemia en ratón se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción, infra.
6. El ensayo de proliferación de queratinocitos se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción, infra.
7. El ensayo de inducción de IL-10 se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción, infra.
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Procedimientos de ensayo Uso de los procedimientos de ensayo
La evaluación de los compuestos nuevos de la invención para la osteoporosis y otras enfermedades relacionadas se lleva a cabo usando una pluralidad de resultados de pruebas. El uso de ensayos múltiples es necesario ya que deben alcanzarse las propiedades combinadas de (i) elevada actividad para el receptor de la vitamina D, y (ii) prevención de la hipercalcemia para tener efecto en el tratamiento de las enfermedades, que son también, aspectos de esta invención. Se cree que algunas de las pruebas que se describen a continuación están relacionadas con otras pruebas y miden propiedades relacionadas de los compuestos. Por consiguiente, puede considerarse que un compuesto tiene utilidad en la práctica de la invención si cumple la mayoría, si no todos, los criterios de aceptación para las pruebas descritas anteriormente.
La evaluación de los compuestos nuevos de la invención para la psoriasis se realiza usando el ensayo de proliferación de queratinocitos en combinación con otros ensayos que miden la inhibición de la producción de IL-2 y la estimulación de la producción de IL-10 en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC).
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Breve descripción, utilidad y criterios de aceptación para los procedimientos de ensayo 1. El ensayo del heterodímero RXR-VDR
Este ensayo proporciona la actividad de VDR de un compuesto de prueba. Es deseable tener valores bajos de CE_{50} para un compuesto en este ensayo. Cuanto menor sea el valor de CE_{50}, más activo será el compuesto como agonista de VDR. Los resultados deseados del ensayo son valores de CE_{50} inferiores o iguales a 600 nM. Los resultados de preferencia del ensayo son inferiores a 250 nM y, de más preferencia, inferiores a 150 nM.
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2. El ensayo de co-transfección de células Caco-2
El ensayo de células Caco-2 es un indicador para el estado indeseable de hipercalcemia. Este ensayo de cotransfección es un ensayo alternativo de la actividad calcémica en vivo de los ligandos de VDR. Es deseable tener valores de CE_{50} elevados para un compuesto de prueba en este ensayo. Cuanto mayor sea el valor de CE_{50} para un compuesto, menos calcémico será in vivo. Los resultados deseados del ensayo tienen un valor de CE_{50} mayor o igual a 300 nM. Los resultados de preferencia del ensayo son superiores a 1000 nM.
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3. El ensayo del promotor de OCN (Osteocalcina)
El ensayo del promotor de OCN es un indicador y marcador para la osteoporosis. Los resultados deseados del ensayo tienen un valor de CE_{50} inferior o igual a 325 nM. Los resultados de preferencia del ensayo son inferiores a 50 nM.
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4. El ensayo de hipercalcemia en ratón
El ensayo de hipercalcemia en ratón es una prueba de hipercalcemia de seis días para la toxicidad y la selectividad. Los resultados aceptables del ensayo son niveles superiores a 30 \mug/kg/día. Los resultados de preferencia del ensayo son niveles superiores a 1000 \mug/kg/día.
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5. El ensayo de proliferación de queratinocitos
Este ensayo es indicativo para el tratamiento de la psoriasis. Un resultado de la prueba aceptable es un valor de CI_{50} inferior o igual a 300 nM. Los resultados de preferencia del ensayo son valores de CI_{50} inferiores a 100 nM.
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6. El ensayo de inducción de IL-10
Este es un ensayo de eficacia in vitro para psoriasis, abscesos y adhesión. La psoriasis incluye tanto a queratinocitos como a células inmunitarias. La IL-10 es una citocina única porque es antiinflamatoria e inmunosupresora. Este ensayo nos dice si un VDRM es o no es capaz de actuar como un agonista en las PBMC (células mononucleares de sangre primaria). Es deseable un valor de CE50 más bajo en este ensayo ya que un compuesto con un valor de CE_{50} más bajo será un mejor agonista en las PBMC. Un resultado aceptable de la prueba es un valor de CE_{50} inferior a 200 nM. Los resultados de preferencia del ensayo son valores de CE50 inferiores a 100 nM.
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Detalles de los procedimientos de ensayo (1) Materiales y procedimiento para el ensayo de heterodimerización de RXR-VDR Procedimiento de transfección
\bullet
Reactivo de Transfección FuGENE 6 (Roche Nº de cat. 1 814 443).
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Medio de cultivo
\bullet
D-MEM alto en glucosa (Gibco BRL Nº de cat. 11054-020), FBS al 10%, antibiótico-antimicótico (Ab-Am) al 1%.
FBS inactivado por calor (Gibco BRL Nº de cat. 10092-147).
Ab-Am (Gibco BRL Nº de cat. 15240-062).
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Células
\bullet
Cultivar células SaOS-2 en frascos de cultivo T-152 cm^{2} en medio de cultivo.
\bullet
Mantener la densidad en 5-6 X 10^{5} células/ml.
\bullet
Pasar las células 1:3 dos veces por semana.
\bullet
Añadir EDTA Tripsina (Gibco BRL Nº de cat. 25300-020) e incubar.
\bullet
Resuspender las células en medio de plaqueado y transferir al medio de cultivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Medio de lavado
\bullet
HBSS bajo en glucosa sin rojo fenol (Gibco BRL Nº de cat. 14175-095), Medio de plaqueado Ab-Am al 1%:
\bullet
D-MEM bajo en glucosa sin rojo fenol (Gibco BRL Nº de cat. 11054-020), DMEM Ab-Am al 1%.
FBS descomplementado (Hyclone Nº de Cat. SH30068,03 Lote Nº AHM9371).
Ab-Am
\vskip1.000000\baselineskip
Medio de transfección/tratamiento
\bullet
D-MEM bajo en glucosa sin rojo fenol únicamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Frasco de cultivo T-152 cm^{2}
\bullet
Usar frasco de cultivo Corning Coastar T-152 cm^{2} (Nº de cat. 430825) para cultivar las células.
\vskip1.000000\baselineskip
Placas de pocillos planos
\bullet
Usar placa de pocillos para plaquear las células.
\bullet
Usar placa estéril de pocillos profundos para generar el medio de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivo del ensayo de Luciferasa
\bullet
Usar el reactivo de Luciferasa Steady-Glo de Promega (Nº de cat. E2550) constituido por:
a.
sustrato de ensayo E2533, producto liofilizado y
b.
tampón de ensayo E2543.
\bullet
Descongelar a temperatura ambiente.
\bullet
Almacenar.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Día 1
Plaqueado de las células
Recogida de células
Aspirar el medio desde el frasco de cultivo, lavar las células con HBSS y aspirar.
Añadir tripsina e incubar.
Cuando aparezcan células despegadas, resuspender las células en medio de cultivo.
Transferir a un nuevo frasco con medio de cultivo fresco para pasar las células.
Plaquear las placas de pocillos y dos placas extra.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Conteo de células
Mezclar la suspensión celular usando una pipeta.
Usar un hematocitómetro para contar las células.
Cargar la suspensión de células en la cámara del hematocitómetro.
Contar las células.
\vskip1.000000\baselineskip
Siembra de las placas
Usar medio de plaqueo FBS descomplementado al 10% en DMEM bajo en glucosa, sin rojo fenol, Ab-Am al 1%.
Plaquear 14 placas a 165 \mul/pocillo.
En un frasco estéril, añadir la suspensión celular al medio de plaqueado.
Mezclar.
Añadir células a los pocillos.
Colocar las células en el incubador.
Las células deben ser aproximadamente 75% confluentes antes de la transfección.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 2
Transfección
Etapa 1
ADN y Medio
Añadir medio DMEM puro a los tubos para mezclar el ADN.
Añadir el gen informador pFR-LUC.
Añadir el GaI4-RXR-DEF y VP16-VDR-LBD.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
FuGENE y Medio
Preparar medio DMEM puro en tubos para mezclar el FuGENE.
Añadir el Reactivo de Transfección FuGENE 6.
Incubar.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Complejo FuGENE, ADN y medio
Añadir el complejo FuGENE medio de la etapa 2 al complejo de ADN medio de la etapa 1.
Incubar.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Complejo FuGENE, ADN y medio a placa de pocillos
Añadir complejo FuGENE-ADN-medio de la etapa 3 a cada placa.
Incubar.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 3
Dosificación Preparación del tratamiento
Dejar transcurrir el tiempo de transfección.
Generar una solución madre de los compuestos en DMSO.
Agitar con vórtex hasta que todos los compuestos se hayan disuelto.
Diluir además en D-MEM (Bajo en glucosa, sin rojo fenol).
Añadir los compuestos por cuadruplicado para dar el volumen final.
Incubar.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 4
Ensayo de Luciferasa
Leer las placas tras el tratamiento con el fármaco.
Eliminar parte del medio de todos los pocillos, y dejar el resto.
Añadir la mezcla del reactivo de la Luciferasa Steady-Glo a los pocillos.
Incubar.
Contar cada pocillo usando un contador de luminiscencia, Top Count NXT de Packard. Ajustar un retraso entre las placas para reducir el fondo.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Materiales y procedimiento para el ensayo de células Caco-2
Se transfectaron células Caco-2, cultivadas en medio DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA) sin rojo fenol, que contiene FBS tratado con carbón activado al 10% (Hyclone, Logan, UT), con reactivo Fugene 6 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). Se plaquearon las células (5000/pocillo) 18 h antes de la transfección en una placa de 96 pocillos. Las células se transfectaron con pFRLuc informador sensible a Gal4 (150 ng, Stratagene, La Jolla CA) y el vector de expresión del receptor pGal4-VDR-LBD (10 ng), junto con el reactivo Fugene 6 (0,2 \Boxl/pocillo). El complejo ADN-Fugene se formó incubando la muestra durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las células se transfectaron por triplicado durante 5 h, y se trataron con diversas concentraciones de ligandos de VDR (intervalo de concentración desde 0,01 nM hasta 10.000 nM) 18 h post transfección. La actividad de luciferasa de cuantificó usando el kit de reactivos Steady-Glo (Promega, Madison, WI) según las especificaciones del fabricante.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Materiales y procedimiento para el ensayo del promotor de OCN
La activación de la osteocalcina por los ligandos de VDR se evaluó en una línea celular análoga a osteoblastos de rata RG-15 (ROS 17/2.8) que expresa de manera estable el promotor de osteocalcina de rata condensado con el gen informador de luciferasa. Las líneas celulares estables se establecieron como se informó anteriormente (Activation of Osteocalcin Transcription involves interaction of protein kinase A- and Protein kinase C-dependent pathways. Boguslawski, G., Hale, L. V., Yu, X.-P., Miles, R. R., Onyia, J. E., Santerre R. F., Chandrasekhar, S. J Biol. Chem. 275, 999-1006, 2000). Se trataron las células RG-15 confluentes mantenidas en medio DMEM/F12 (3:1) que contiene FBS al 5%, G418 300 \Boxg/ml y a 37ºC bajo atmósfera de CO_{2} al 5%/aire al 95% con tripsina (tripsina al 0,25%) y se plaquearon en placas de cultivo celular de 96 pocillos blancos opacos (25000 células/pocillo). Tras 24 horas, se trataron las células (en medio DMEM/F-12 + FBS al 2%) con diversas concentraciones de compuestos, disueltos en DMSO. La concentración final de DMSO se mantuvo en 0,01% (v/v). Tras 48 horas de tratamiento, se eliminó el medio, se lisaron las células con 50 \Boxl de tampón de lisis (del sistema de ensayo informador de Luciferasa, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) y a continuación se ensayó la actividad de luciferasa usando el kit de ensayo del gen informador de Luciferasa de Boehringer Mannheim según las especificaciones del fabricante.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Materiales y procedimiento para el ensayo de hipercalcemia en ratones
En todos los estudios se usan ratones DBF hembra, destetados, libres de anticuerpos para virus, de cinco a seis semanas de edad (Harlan, Indianapolis, IN). Se deja aclimatar los animales a las condiciones del animalario local durante 2 días. Los ratones se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas a 22ºC con acceso libre al alimento (TD 5001 con Ca al 1,2% y P al 0,9%, Teklad, Madison, WI) y agua. A continuación, se dividen los animales en grupos con 4-5 ratones por grupo. Se administra a los ratones por vía oral por medio de una sonda durante 6 días diferentes dosis de los compuestos de prueba preparados en etanol al 10% y aceite de sésamo al 90%. También se administran 0,5 \mug/kg/día de 1\alpha-25(OH)_{2}D_{3} a uno de los grupos de ratones como el control positivo. Se evalúa el calcio ionizado en suero 6 horas después de la última dosificación bajo anestesia de isoflurano por medio de un analizador de Ca++/PH Ciba-Corning, (Modelo 634, Chiron Diagnostics Corp., East Walpole, MA). Se evalúan las diferencias de los datos crudos de cada grupo mediante análisis de varianza (ANOVA) usando las diferencias mínimas estadísticamente significativas protegidas de Fisher (PLSD) en el que el nivel de significancia fue P<0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) El ensayo de proliferación de queratinocitos
Las células KERtr (los queratinocitos de piel humana se transforman con un vector de retrovirus, obtenido de ATCC), se plaquearon en placas de 96 pocillos de fondo plano (3000 células/pocillo) en 100 \Boxl de medio libre de suero de queratinocitos suplementado con extracto de pituitaria bovina en ausencia de EGF (Life Technologies, Rockville, MD) y se incubaron a 37ºC durante dos días. Las células se trataron con diversas concentraciones de ligandos de VDR (diluciones de 10 veces en serie desde 10.000 nM hasta 0,1 nM por triplicado), disueltos en 100 \Boxl de medio libre de suero de queratinocitos suplementado con extracto de pituitaria bovina en ausencia de EGF y se incubaron a 37ºC durante 72 h. Se analizó la incorporación de BrdU (5-bromo-2'-desoxiuridina) como una medida de la replicación de ADN (kit de proliferación celular ELISA, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) y se midió la absorbancia a 405 nm. Se determinaron los valores de potencia (CI_{50}) en la concentración (nM) del compuesto que provocó una respuesta semimáxima.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) Materiales y procedimiento para el ensayo de inducción de IL-10 humana Aislamiento de células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
A.
Recoger 50 ml de sangre humana y diluir con medio RPMI-1640.
B.
Preparar tubos estériles con ficol.
C.
Añadir la sangre diluida a los tubos.
D.
Centrifugar.
E.
Desechar la capa superior y recoger las células de la capa central.
F.
Dividir todas las células en cuatro tubos y añadir medio.
G.
Centrifugar.
H.
Desechar el medio por aspiración y resuspender.
I.
Recoger todas las células.
J.
Centrifugar, a 1200 rpm durante 10 minutos.
K.
Resuspender en RPMI-1640 con FBS al 2% y contar las células. Estimulación de PBMC:
L.
Preparar TPA en DMSO.
M.
Disolver la PHA en agua.
N.
Plaquear las PBMC tratadas con TPA/PHA en placas de pocillos.
O.
Incubar.
\vskip1.000000\baselineskip
Tratamiento
P.
Preparar todas las diluciones de compuestos en medio RPMI-1640 puro.
Q.
Añadir el compuesto diluido. I
R.
Incubar.
\vskip1.000000\baselineskip
Recogida de la muestra y ensayo
S.
Eliminar todas las células por centrifugación y ensayar en el sobrenadante la IL-10 mediante inmunoensayo.
T.
Realizar el ensayo de IL-10 usando perlas recubiertas con anticuerpos anti-IL-10 humano, como está descrito por el fabricante (Linco Research Inc., St. Charles, MO).

Claims (10)

1. Un compuesto representado por una cualquiera de las fórmulas (X1) hasta (X188), una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342
343 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
344 
\newpage
2. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por los compuestos representados por la fórmula:
345
346 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por los compuestos representados por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
347
348
349 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto según la Reivindicación 1 de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
350 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente adecuadas.
5. Un compuesto según la Reivindicación 1 de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
351 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente adecuadas.
6. Un compuesto según la Reivindicación 1 de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
352 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente adecuadas.
7. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo.
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como un medicamento.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de un mamífero para prevenir o aliviar los efectos patológicos de los abscesos, el acné, la queratosis actínica, la adhesión, la alopecia, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes autoinmune inducida, la curación de fracturas de hueso, el cáncer de mama, la enfermedad de Crohn, el cáncer de colon, la diabetes Tipo I, el rechazo del receptor al injerto, la hipercalcemia, la diabetes Tipo II, la leucemia, la esclerosis múltiple, la secreción sebácea insuficiente, la osteomalacia, la osteoporosis, la firmeza dérmica insuficiente, la hidratación dérmica insuficiente, el síndrome mielodisplásico, la artritis psoriática, el cáncer de próstata, la psoriasis, la osteodistrofia renal, la artritis reumatoide, la escleroderma, la dermatitis seborreica, el cáncer de piel, el lupus eritematoso sistémico, la colitis ulcerosa y las arrugas.
10. Un compuesto según la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de la psoriasis.
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