ES2320008T3 - Compuestos de piperidina sustituidos para uso como antagonistas del receptor de histamina h3. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde: (1) R 1 se selecciona entre: (a) arilo; (b) heteroarilo; (c) heterocicloalquilo; (d) alquilo; (e) cicloalquilo; o (f) alquilarilo; donde dichos grupos R 1 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre: (1) halógeno (por ejemplo, Br, F o Cl, preferiblemente F o Cl); (2) hidroxilo (es decir, -OH); (3) alcoxi inferior (por ejemplo, alcoxi de C 1 a C 6, preferiblemente alcoxi de C 1 a C 4, aún más preferiblemente alcoxi de C 1 a C 2, más preferiblemente metoxi); (4) -CF3; (5) CF3O-; (6) -NR 4 R 5 ; (7) fenilo; (8) -NO2, (9) -CO 2R 4 ; (10) -CON(R 4 ) 2, donde cada R 4 es igual o diferente; (11) -S(O)mN(R 20 )2, donde cada R 20 es igual o diferente H o grupo alquilo; (12) -CN; o (13) alquilo; o (2) R 1 y X tomados juntos forman un grupo seleccionado entre: ** ver fórmula** (3) X se selecciona entre: =C(O) o =C(NNR 4 R 6 ), (4) M 1 es carbono; (5) M 2 es N; (6) M 3 es C o N; (7) M 4 es N; (8) Y se selecciona entre: -CH2-, =C(O), =C(NOR 20 ) (donde R 20 es como se ha definido anteriormente) o =C (S); (9) Z es un grupo alquilo C1-C6; (10) R 2 es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros, comprendiendo dicho anillo heteroarilo de seis miembros 1 ó 2 átomos de nitrógeno, siendo el resto de átomos del anillo carbono, y conteniendo dicho anillo heteroarilo de cinco miembros 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre: nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo el resto de átomos del anillo carbonos; estando dichos anillos heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF3, CF3O-, -NR 4 R 5 , fenilo, -NO2, -CO2R 4 , -CON(R 4 )2, donde cada R 4 es igual o diferente, -CH2NR 4 R 5 , -(N)C(NR 4 R 5 )2 o -CN; (11) R 4 se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, alquilarilo, estando dichos grupos arilo y alquilarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, -CF3, -OCF3, -OH, -N(R 45 )2, -CO2R 45 , -C(O)N(R 45 ) o -CN; donde cada R 45 se selecciona independientemente entre: H, alquilo, alquilarilo o alquilarilo donde dicho resto arilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CF 3, -OH, halógeno, alquilo, -NO 2 o -CN; (12) R 5 se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C1-C6, -C(O)R 4 , -C(O) 2R 4 o -C(O)N(R 4 ) 2, donde cada R 4 se selecciona independientemente, y R 4 es como se ha definido anteriormente; (13) o R 4 y R 5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de cinco o seis miembros (por ejemplo, morfolina); (14) R 6 se selecciona entre: alquilo, arilo, alquilarilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, -CF3, CF3O-, -NR 4 R 5 , fenilo, -NO 2, -CO 2R 4 , -CON(R 4 ) 2, donde cada R 4 es igual o diferente o -CN; (15) R 12 se selecciona entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi o flúor; (16) R 13 se selecciona entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi o flúor; (17) a es de 0 a 2; (18) b es de 0 a 2; (19) c es de 0 a 2; (20) m es 1 ó 2; (21) n es 1, 2 ó 3; y (22) p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando M 3 y M 4 son los dos nitrógeno, entonces p sea 2 ó 3 y donde alquilo (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi y alquilarilo) - representa cadenas de carbono lineales o ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono; alquilarilo - representa un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo arilo, como se define a continuación, donde dicho grupo arilo está unido al resto de la molécula; arilo (incluyendo la porción arilo de alquilarilo) - representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático, donde se desean todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como posibles puntos de unión; arilalquilo - representa un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, donde dicho grupo alquilo está unido al resto de la molécula; cicloalquilo - representa anillos carbocíclicos saturados de 3 a 20 átomos de carbono; halo (halógeno) - representa flúor, cloro, bromo y yodo; heteroarilo - representa grupos cíclicos, que tienen al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático: heterocicloalquilo - representa un anillo carbocíclico, saturado, que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, donde el anillo carbocíclico está interrumpido con 1 a 3 grupos hetero seleccionados entre -O-, -S- o -NR 40 -, donde R 40 representa alquilo de C1 a C6, arilalquilo, -C(O)R 4 , -C(O)OR 4 o -C(O)N(R 45 )2 (donde R 45 es como se ha definido anteriormente, y cada R 45 se selecciona independientemente); alquilo inferior - representa un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; y alcoxi inferior - representa un grupo alcoxi cuyo resto alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono.
Description
Compuestos de piperidina sustituidos para uso
como antagonistas del receptor de histamina H_{3}.
El documento WO 95/14007 publicado el 26 de mayo
de 1995 describe antagonistas del receptor H_{3} del tipo
imidazol.
El documento WO 99/24405 publicado el 20 de mayo
de 1999 describe ligandos del receptor H_{3} del tipo
imidazol.
El documento US 5.869.479 expedido el 9 de
febrero de 1999 describe composiciones para el tratamiento de los
síntomas de rinitis alérgica que usan una combinación de al menos un
antagonista del receptor de histamina H_{1} y al menos un
antagonista del preceptor de histamina H_{3}.
En vista del interés de la técnica en compuestos
que afectan a los receptores H_{3}, nuevos compuestos que sean
agonistas de los receptores H_{3} serían una contribución
bienvenida para la técnica. Esta invención proporciona precisamente
dicha contribución.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de estructura I.
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de los mismos, en la
que:
- (1)
- R^{1} se selecciona entre:
- (a)
- arilo;
- (b)
- heteroarilo;
- (c)
- heterocicloalquilo;
- (d)
- alquilo;
- (e)
- cicloalquilo; o
- (f)
- alquilarilo;
- \quad
- donde dichos grupos R^{1} están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
- (1)
- halógeno (por ejemplo, Br, F o Cl, preferiblemente F o Cl);
- (2)
- hidroxilo (es decir, -OH);
- (3)
- alcoxi inferior (por ejemplo, alcoxi de C_{1} a C_{6}, preferiblemente alcoxi de C_{1} a C_{4}, aún más preferiblemente alcoxi de C_{1} a C_{2}, más preferiblemente metoxi);
- (4)
- -CF_{3};
- (5)
- CF_{3}O-;
- (6)
- -NR^{4}R^{5};
- (7)
- fenilo;
- (8)
- -NO_{2},
- (9)
- -CO_{2}R^{4};
- (10)
- -CON(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} es igual o diferente;
- (11)
- -S(O)_{m}N(R^{20})_{2}, donde cada R^{20} es igual o diferente H o grupo alquilo, preferiblemente alquilo de C_{1} a C_{4}, aún más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{2}, y más preferiblemente metilo;
- (12)
- -CN; o
- (13)
- alquilo; o
- (2)
- R^{1} y X tomados juntos forman un grupo seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (3)
- X se selecciona entre: =C(O) o =C(NNR^{4}R^{6}),
- (4)
- M^{1} es carbono;
- (5)
- M^{2} es N;
- (6)
- M^{3} es C o N;
- (7)
- M^{4} es N;
- (8)
- Y se selecciona entre: -CH_{2}-, =C(O), =C(NOR^{20}) (donde R^{20} es como se ha definido anteriormente) o =C(S);
- (9)
- Z es un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- (10)
- R^{2} es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros, comprendiendo dicho anillo heteroarilo de seis miembros 1 ó 2 átomos de nitrógeno, siendo el resto de átomos del anillo carbono, y conteniendo dicho anillo heteroarilo de cinco miembros 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre: nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo el resto de átomos del anillo carbonos; estando dichos anillos heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3}, CF_{3}O-, -NR^{4}R^{5}, fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} es igual o diferente, -CH_{2}NR^{4}R^{5}, -(N)C(NR^{4}R^{5})_{2} o -CN;
- (11)
- R^{4} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, alquilarilo, estando dichos grupos arilo y alquilarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -N(R^{45})_{2}, -CO_{2}R^{45}, -C(O)N(R^{45}) o -CN; donde cada R^{45} se selecciona independientemente entre: H, alquilo, alquilarilo o alquilarilo donde dicho resto arilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CF_{3}, -OH, halógeno, alquilo, -NO_{2} o -CN;
- (12)
- R^{5} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C1-C6, -C(O)R^{4}, -C(O)_{2}R^{4} o -C(O)N(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} se selecciona independientemente, y R^{4} es como se ha definido anteriormente;
- (13)
- o R^{4} y R^{5} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de cinco o seis miembros (por ejemplo, morfolina);
- (14)
- R^{6} se selecciona entre: alquilo, arilo, alquilarilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, -CF_{3}, CF_{3}O-, -NR^{4}R^{5}, fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} es igual o diferente o -CN;
- (15)
- R^{12} se selecciona entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi o flúor;
- (16)
- R^{13} se selecciona entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi o flúor;
- (17)
- a (subíndice para R^{12}) es de 0 a 2;
- (18)
- b (subíndice para R^{3}) es de 0 a 2;
- (19)
- c (subíndice para R^{6}) es de 0 a 2;
- (20)
- m es 1 ó 2;
- (21)
- n es 1, 2 ó 3; y
- (22)
- p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando M^{3} y M^{4} son los dos nitrógeno, entonces p sea 2 ó 3 (es decir, p no sea 1 cuando M^{3} y M^{2} son los dos nitrógeno).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz del compuesto de
Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden usarse en
un método para tratar: alergia, respuestas de las vías respiratorias
inducidas por alergia (por ejemplo, vías respiratorias superiores),
congestión (por ejemplo, congestión nasal), hipotensión, enfermedad
cardiovascular, enfermedades del tracto Gl, hiper e hipomotilidad y
secreción ácida del tracto gastrointestinal, obesidad, trastornos
del sueño (por ejemplo, hipersomnia, somnolencia y narcolepsia),
alteraciones del sistema nervioso central, trastorno de
hiperactividad por déficit de atención ADHD), hipo e hiperactividad
del sistema nervioso central (por ejemplo, agitación y depresión), y
otros trastornos del SNC (tales como enfermedad de Alzheimer,
esquizofrenia y migrañas) que comprende administrar a un paciente
que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como
un ser humano) una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
I.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en un método para tratar: alergia que comprende administrar
a un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un
mamífero, tal como un ser humano) una cantidad eficaz de un
compuesto de Formula I.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en un método para tratar: respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia (por ejemplo, vías
respiratorias superiores) que comprende administrar a un paciente
que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como
un ser humano) una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
I.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en un método para tratar: congestión (por ejemplo, congestión
nasal) que comprende administrar a un paciente que necesita dicho
tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) una
cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.
Esta invención proporciona adicionalmente una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula I, y una cantidad eficaz de un antagonista del
receptor H_{1} junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en un método para tratar: alergia, respuestas alérgicas
inducidas por alergia (por ejemplo, vías respiratorias superiores) y
congestión (por ejemplo, congestión nasal) que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento (por
ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) una cantidad eficaz
de un compuesto de Fórmula I junto con una cantidad eficaz de un
antagonista del receptor H_{1}.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en un método para tratar: alergia, que comprende administrar
a un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un
mamífero, tal como un ser humano) una cantidad eficaz de un
compuesto de Formula I junto con una cantidad eficaz de un
antagonista del receptor H_{1}.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en un método para tratar: respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia (por ejemplo, vías
respiratorias superiores) que comprende administrar a un paciente
que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como
un ser humano) una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I
junto con una cantidad eficaz de un antagonista del receptor
H_{1}.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en un método para tratar: congestión (por ejemplo, congestión
nasal) que comprende administrar a un paciente que necesita dicho
tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) una
cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I junto con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1}.
\newpage
Como se usan en este documento, los siguientes
términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique
otra cosa:
- \quad
- alquilo (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi y alquilarilo) - representa cadenas de carbono lineales o ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a seis átomos de carbono;
- \quad
- alquilarilo - representa un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo arilo, como se define a continuación, donde dicho grupo arilo está unido al resto de la molécula;
- \quad
- arilo (incluyendo la porción arilo de alquilarilo) - representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es un anillo fenilo), donde se desean todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como posibles puntos de unión;
- \quad
- arilalquilo - representa un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, donde dicho grupo alquilo está unido al resto de la molécula;
- \quad
- cicloalquilo - representa anillos carbocíclicos saturados de 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono;
- \quad
- halo (halógeno) - representa flúor, cloro, bromo y yodo;
- \quad
- heteroarilo - representa grupos cíclicos, que tienen al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo los grupos heterocíclicos aromáticos preferiblemente de 2 a 14 átomos de carbono; los ejemplos incluyen, pero sin limitación, isotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, triazolilo, tiazolilo, tienilo, furanil (furilo), pirrolilo, pirazolilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo (por ejemplo, 2-, 3-, o 4-piridilo), N-óxido de piridilo (por ejemplo, N-óxido de 2-, 3-, o 4-piridilo), triazinilo, pteridinilo, indolilo (benzopirrolilo), piridopirazinilo, isoqinolinilo, quinolinilo, quinoxolinilo, naftiridinilo, donde dicho N-óxido de piridilo puede representarse como:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- heterocicloalquilo - representa un anillo carbocíclico, saturado, que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, donde el anillo carbocíclico está interrumpido con 1 a 3 grupos hetero seleccionados entre -O-, -S- o -NR^{40}-, donde R^{40} representa alquilo de C_{1} a C_{6}, arilalquilo, -C(O)R^{4}, -C(O)OR^{4} o -C(O)N(R^{45})_{2} (donde R^{45} es como se ha definido anteriormente, y cada R^{45} se selecciona independientemente); los ejemplos incluyen, pero sin limitación, 2- o 3-tetrahidrofuranoílo, 2- o 3-tetrahidrotienilo, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 3-piperizinilo, 2- o 4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3,5-tritianilo, sulfuro de pentametileno, perhidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, óxido de trimetileno, azetidinilo, 1-aza-cicloheptanilo, 1,3-ditianilo, 1,3,5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-tioxanilo y 1,3,5-hexahidrotriazinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo;
- \quad
- alquilo inferior - representa un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono;
- \quad
- alcoxi inferior - representa un grupo alcoxi cuyo resto alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono;
- \quad
- =C(O)- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- =C(NNR^{4}R^{5}) representa
- \quad
- -(N)C(NR^{4}R^{5})_{2} representa
- \quad
- \code{N} en la estructura
- \quad
- representa un átomo de nitrógeno que está situado en una de las 4 posiciones no condensadas del anillo, es decir, posiciones 1, 2, 3 ó 4 que se indican a continuación:
- \quad
- AcOH - representa ácido acético;
- \quad
- t-BOC - representa t-butiloxicarbonilo;
- \quad
- Ci/mmol - representa curie/mmol (una medida de actividad específica);
- \quad
- m-CPBA - representa ácido m-cloroperbenzoico;
- \quad
- CSA - representa ácido canforsulfónico;
- \quad
- CBZ - representa carbonilbenciloxi (-C(O)OCH_{2}C_{6}H_{5});
- \quad
- DBU - representa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
- \quad
- DBN - representa 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno;
- \quad
- DCC - representa diciclohexilcarbodiimida;
- \quad
- Dibal-H - representa hidruro de diisobutilaluminio;
- \quad
- DIPEA - representa N,N-diisopropiletilamina;
- \quad
- DMAP - representa 4-(dimetilamino)piridina;
- \quad
- DEC - representa clorhidrato de cloruro de 2-dietilaminoetilo;
- \quad
- DMF - representa dimetilformamida;
- \quad
- EDCI - representa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
- \quad
- EtOAc - representa acetato de etilo;
- \quad
- EtOH - representa etanol;
- \quad
- FMOC - representa 9-fluorenilmetoxicarbonilo;
- \quad
- HOBT - representa 1-hidroxibenzotriazol;
- \quad
- HPLC - representa cromatografía líquida de alta resolución;
- \quad
- HRMS - representa espectrometría de masas de alta resolución;
- \quad
- Ki - representa la constante de inhibición para el complejo sustrato/receptor;
- \quad
- LAH - hidruro de litio y aluminio;
- \quad
- LDA - representa diisopropilamida de litio;
- \quad
- LRMS - representa espectrometría de masas de baja resolución:
- \quad
- MeOH - representa metanol;
- \quad
- NaBH(OAc)_{3} - representa triacetoxiborohidruro sódico;
- \quad
- NaBH_{4} - representa borohidruro sódico;
- \quad
- NaBH_{3}CN - representa cianoborohidruro sódico;
- \quad
- NaHMDS - representa hexametil disililazida sódica;
- \quad
- nM - representa nanomolar;
- \quad
- pA_{2} - representa -logCE_{50}, como se define por J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294, 329-335;
- \quad
- PCC - representa clorocromato de piridinio;
- \quad
- PyBOP - representa hexaflurofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio;
- \quad
- TEMPO - representa 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre;
- \quad
- TFA - representa ácido trifluoroacético;
- \quad
- TMAD - representa N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida;
- \quad
- TMEDA - representa tetrametiletilendiamina;
- \quad
- Tr - representa trifenilmetilo;
- \quad
- Tris - representa tris(hidroximetil)aminometano; y
- \quad
- p-TsOH - representa ácido p-toluenosulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
También, como se usa en este documento, "vías
respiratorias superiores" habitualmente significa el sistema
respiratorio superior, es decir, la nariz, garganta y estructuras
asociadas.
También, como se usa en este documento,
"cantidad eficaz" generalmente significa una cantidad
terapéuticamente eficaz.
Las líneas dibujadas en los anillos indican que
la unión señalada puede estar enlazada a cualquiera de los átomos
de carbono sustituibles del anillo.
Ciertos compuestos de la invención pueden
existir en formas isoméricas diferentes (por ejemplo, enantiómeros,
diaestereoisómeros y geométricas). La invención contempla todos
estos isómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo
mezclas racémicas. También se incluyen las formas enol.
Los compuestos de esta invención son ligandos
para el receptor H_{3} de histamina. Los compuestos de esta
invención también se pueden describir como antagonistas del receptor
H_{3} o como antagonistas H_{3}.
Los compuestos de la invención son básicos y
forman sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e
inorgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados para tal formación de
sal son los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético,
cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico,
ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y
carboxílicos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre
con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal
de la manera convencional. Las formas de base libre se pueden
regenerar tratando la sal con una solución básica acuosa diluida
adecuada tal como hidróxido sódico, carbonato potásico, amoníaco y
bicarbonato sódico acuoso diluido. Las formas de base libre difieren
un poco de sus formas de sal correspondientes en ciertas
propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares,
pero las sales son de otra manera equivalentes a sus formas de base
libre para propósitos de esta invención.
Los compuestos de Fórmula I pueden existir en
formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas
hidratadas, por ejemplo, hemi-hidrato. En general,
las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables
tales como agua, etanol y similares son equivalentes a las formas no
solvatadas para propósitos de la invención.
Los compuestos de esta invención se pueden
combinar con un antagonista del receptor H_{1} (es decir, los
compuestos de esta invención se pueden combinar con un antagonista
del receptor H_{1} en una composición farmacéutica o los
compuestos de esta invención se pueden administrar con un
antagonista del receptor H_{1}).
Se conoce que numerosas sustancias químicas
tienen actividad antagonista del receptor H_{1} de histamina.
Muchos compuestos útiles se pueden clasificar como etanolaminas,
etilendiaminas, alquilaminas, fenotiazinas o piperidinas. Los
antagonistas del receptor H_{1} representativos incluyen, sin
limitación: astemizol, azatadina, azalastina, acrivastina,
bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina,
carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina
(también conocido como SCH-34117), difenhidramina,
doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina,
fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina,
meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina,
norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina,
tripelenamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina. Otros
compuestos se pueden evaluar fácilmente para determinar actividad
en receptores H_{1} mediante métodos conocidos, que incluyen
bloqueo específico de la respuesta contráctil a la histamina del
íleon de cerdo de guinea aislado. Véase por ejemplo, el documento
WO98/06394 publicado el 19 de febrero de
1998.
1998.
Por lo tanto, en los métodos de tratamiento en
los que un compuesto de Fórmula I se combina con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del
receptor H_{1}, se selecciona entre: astemizol, azatadina,
azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina,
clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina,
descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno,
ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina,
ketotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina,
mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast,
pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina,
trimeprazina o triprolidina.
También, en los métodos de tratamiento en los
que un compuesto de Fórmula I se combina con una cantidad eficaz de
un antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del receptor
H_{1} se selecciona entre: astemizol, azatadina, azelastina,
bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, carebastina,
descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, ebastina,
fexofenadina, loratadina, levocabastina, mizolastina, norastemizol o
terfenadina.
También, en los métodos de tratamiento en los
que un compuesto de Fórmula I se combina con una cantidad eficaz de
un antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del receptor
H_{1} se selecciona entre: azatadina, bromfeniramina, cetirizina,
clorfeniramina, carebastina, descarboetoxiloratadina (también
conocido como SCH-34117), difenhidramina, ebastina,
fexofenadina, loratadina o norastemizol.
También, en los métodos de tratamiento en los
que un compuesto de Fórmula I se combina con una cantidad eficaz de
un antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del receptor
H_{1} es loratadina.
También, en los métodos de tratamiento en los
que un Compuesto de Fórmula I se combina con una cantidad eficaz de
un antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del receptor
H_{1} es descarboetoxiloratadina.
También, en los métodos de tratamiento en los
que un compuesto de Fórmula I se combina con una cantidad eficaz de
un antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del receptor
H_{1} es fexofenadina.
También, en los métodos de tratamiento en los
que un compuesto de Fórmula I se combina con una cantidad eficaz de
un antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del receptor
H_{1} es cetirizina.
Preferiblemente, en los métodos anteriores, se
tratan las respuestas de las vías respiratorias inducidas por
alergia.
También, preferiblemente, en los métodos
anteriores, se trata la alergia.
También, preferiblemente, en los métodos
anteriores, se trata la congestión nasal.
\newpage
Preferiblemente, en los métodos anteriores que
usan una combinación de un compuesto de Fórmula I (antagonista
H_{3}) y un antagonista H_{1}, el antagonista H_{1} se
selecciona entre: loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina
o cetirizina. Más preferiblemente el antagonista H_{1}, es
loratadina o descarboetoxiloratadina.
En los métodos de tratamiento en los que se
administra una combinación de un antagonista H_{3} de esta
invención (compuesto de Fórmula I) con un antagonista H_{1}, los
antagonistas se pueden administrar simultáneamente,
consecutivamente (uno después del otro dentro de un periodo de
tiempo relativamente corto) o secuencialmente (primero uno y
después el otro durante un periodo de tiempo). En general, cuando
los antagonistas se administran consecutivamente o secuencialmente,
el antagonista H_{3} de esta invención (compuesto de Fórmula I) se
administra primero.
R^{1} se selecciona preferiblemente entre:
- (A)
- arilo (aún más preferiblemente fenilo);
- (B)
- arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde los sustituyentes sobre dicho arilo sustituido se seleccionan aún más preferiblemente entre: (1) halo (por ejemplo, monohalo o dihalo), más preferiblemente cloro o flúor, aún más preferiblemente monocloro, dicloro, monofluoro o difluoro; o (2) alquilo, más preferiblemente sin ramificar (es decir, de cadena lineal, por ejemplo, metilo) alquilo, aún más preferiblemente alquilo sustituido, todavía más preferiblemente alquilo sustituido con halo (por ejemplo,1, 2 ó 3 átomos de halo, tales como Cl o F), incluso aún más preferiblemente alquilo sustituido con átomos de flúor, incluso aún más preferiblemente triflurometilo;
- (C)
- heteroarilo, aún más preferiblemente un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros, más preferiblemente un anillo heteroarilo de seis miembros, y aún más preferiblemente piridilo, donde los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen piridilo, tienilo, pirimidinilo, tiazolilo o N-óxido de piridilo, aún más preferiblemente los anillos heteroarilo se ejemplifican por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde
- se prefiere más
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (D)
- heteroarilo sustituido, aún más preferiblemente heteroarilo sustituido con halo o alquilo (por ejemplo, halopiridilo (por ejemplo, fluoropiridilo) y alquiltiazolilo), más preferiblemente heteroarilo sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre los mismos o distintos grupos alquilo (aún más preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal, por ejemplo, metilo), aún más preferiblemente tiazolilo sustituido con alquilo, y aún más preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- y todavía incluso más preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- o
- (E)
- cuando R^{1} se toma junto con X, entonces el esto es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde c es más preferiblemente 0 ó 1, y cuando c es 1 entonces R^{6} es más preferiblemente halo, y cuando c es 1 entonces R^{6} es más preferiblemente flúor.
- n es preferiblemente 2.
- a es preferiblemente 0 ó 1, y más preferiblemente 0.
- b es preferiblemente 0 ó 1, y más preferiblemente 0.
- c es preferiblemente 0 ó 1, y más preferiblemente 0, y cuando c es 1 entonces R^{6} es preferiblemente halo, y cuando c es 1 R^{6} es más preferiblemente flúor.
- Y es preferiblemente =C(O) (es decir, =C=O).
- M^{3} es preferiblemente carbono.
- p es preferiblemente 2.
- Z es preferiblemente alquilo de C_{1} a C_{3}, y más preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es preferiblemente un anillo heteroarilo
de seis miembros, aún más preferiblemente piridilo, piridilo
sustituido, pirimidinilo o pirimidinilo sustituido, más
preferiblemente piridilo, piridilo sustituido con -NR^{4}R^{5},
pirimidinilo o pirimidinilo sustituido con -NR^{4}R^{5}, aún más
preferiblemente piridilo, piridilo sustituido con -NH_{2} (es
decir, R^{4} y R^{5} son H), pirimidinilo o pirimidinilo
sustituido con -NH_{2} (es decir, R^{4} y R^{5} son H), y
todavía más preferiblemente
\newpage
e incluso aún más
preferiblemente
R^{3} es preferiblemente H o alquilo, aún más
preferiblemente H o metilo.
R^{4} es preferiblemente H o alquilo inferior,
aún más preferiblemente H o metilo, y más preferiblemente H.
R^{5} es preferiblemente H, alquilo de C_{1}
a C_{6} o -C(O)R^{4}, aún más preferiblemente H o
metilo, y más preferiblemente H.
R^{12} es preferiblemente alquilo, hidroxilo o
flúor, y más preferiblemente H.
R^{13} es preferiblemente alquilo, hidroxilo o
flúor, y más preferiblemente H.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representativos de esta invención
incluyen, pero sin limitación: Compuestos 23, 30, 44, 49, 52, 123,
127, 232, 244, 247, 257-259,
261-265, 303, 312, 315, 317, 323, 324, 329,
352-354, 357, 358, 361, 363, 364, 375 y 379.
Por lo tanto, los compuestos representativos de
esta invención incluyen, pero sin limitación: Compuestos 23, 30,
44, 49, 232, 244, 247, 257, 259, 261-265 y 317.
Los compuestos preferidos de esta invención se
seleccionan entre: Compuesto 23, 30, 247, 312, 315, 317, 323, 324,
329, 352-354, 358, 361, 363, 364 y 375.
Los compuestos más preferidos de esta invención
se seleccionan entre: Compuesto 30, 312, 315, 317, 323, 324, 329,
352-354, 361, 363, 364 y 375.
Las estructuras para los compuestos anteriores
se encuentran en los Ejemplos que se muestran a continuación, y en
las Tablas 1 a 3 que se muestran a continuación.
Los compuestos de la invención están dentro de
un grupo más amplio de compuestos representados por la Fórmula
(A):
y sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos de los mismos,
donde:
- (1)
- R^{1} se selecciona entre:
- (a)
- arilo;
- (b)
- heteroarilo;
- (c)
- heterocicloalquilo;
- (d)
- alquilo;
- (e)
- cicloalquilo; o
- (f)
- alquilarilo;
- \quad
- donde dichos grupos R^{1} están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
- (1)
- halógeno;
- (2)
- hidroxilo;
- (3)
- alcoxi inferior;
- (4)
- -CF_{3}:
- (5)
- CF3O-;
- (6)
- -NR^{4}R^{5};
- (7)
- fenilo;
- (8)
- -NO_{2},
- (9)
- -CO_{2}R^{4};
- (10)
- -CON(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} es igual o diferente
- (11)
- -S(O)_{m}N(R^{20})_{2}, donde cada R^{20} es igual o diferente H o grupo alquilo, preferiblemente de alquilo C_{1} a C_{4}, aún más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{2}, y más preferiblemente metilo;
- (12)
- -CN; o
- (13)
- alquilo; o
- (2)
- R^{1} y X tomados juntos forman un grupo seleccionado entre:
- (3)
- X se selecciona entre: =C(O), =C(NOR^{3}), =C(NNR^{4}R^{5}),
- (4)
- M^{1} es carbono;
- (5)
- M^{2} se selecciona entre C o N; .
- (6)
- M^{3} y M^{4} se seleccionan independientemente entre C o N;
- (7)
- Y se selecciona entre: -CH_{2}-, =C(O), =C(NOR^{20}) (donde R^{20} es como se ha definido anteriormente) o =C(S);
- (8)
- Z es un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- (9)
- R^{2} es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros, comprendiendo dicho anillo heteroarilo de seis miembros 1 ó 2 átomos de nitrógeno, siendo el resto de átomos del anillo carbono, y conteniendo dicho anillo heteroarilo de cinco miembros 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre: nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo el resto de átomos del anillo carbonos; estando dichos anillos heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3}, CF_{3}O-, -NR^{4}R^{5}, fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} es igual o diferente, -CH_{2}NR^{4}R^{5}, -(N)C(NR^{4}R^{5})_{2} o -CN;
- (10)
- R^{3} se selecciona entre:
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6};
- (c)
- arilo;
- (d)
- heteroarilo;
- (e)
- heterocicloalquilo;
- (f)
- arilalquilo;
- (g)
- -(CH_{2})_{e}-C(O)N(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} es igual o diferente,
- (h)
- -(CH_{2})_{e}-C(O)OR^{4};
- (i)
- -(CH_{2})_{8}-C(O)R^{30} donde R^{30} es un grupo heterocicloalquilo, tal como, por ejemplo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, incluyendo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (j)
- -CF_{3}; o
- (k)
- -CH_{2}CF_{3};
- \quad
- donde dichos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y la porción arilo de dicho arilalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, -OH, -OCF_{3}, -CF_{3}, -CN, -N(R^{45})_{2}, -CO_{2}R^{45}, o -C(O)N(R^{45})_{2}, donde cada R^{45} se selecciona independientemente entre: H, alquilo, alquilarilo o alquilarilo donde dicho resto arilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CF_{3}, -OH, halógeno, alquilo, -NO_{2} o -CN;
- (11)
- R^{4} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, alquilarilo, estando dichos grupos arilo y alquilarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -N(R^{45})_{2}, -CO_{2}R^{45}, -C(O)N(R^{45})_{2} o -CN; donde R^{45} es como se ha definido anteriormente;
- (12)
- R^{5} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{4}, -C(O)_{2}R^{4} o -C(O)N(R^{4})_{2} donde cada R^{4} se selecciona independientemente, y R^{4} es como se ha definido anteriormente;
- (13)
- o R^{4} y R^{5} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de cinco o seis miembros;
- (14)
- R^{6} se selecciona entre: alquilo, arilo, alquilarilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, -CF_{3}, CF_{3}O-, -NR^{4}R^{5}, fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} es igual o diferente o -CN;
- (15)
- R^{12} se selecciona entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi o flúor;
- (16)
- R^{13} se selecciona entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi o flúor;
- (17)
- a es de 0 a 2;
- (18)
- b es de 0 a 2;
- (19)
- c es de 0 a 2;
- (20)
- e es de 0 a 5;
- (21)
- m es 1 ó 2;
- (22)
- n es 1, 2 ó 3; y
- (23)
- p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando M^{5} y M^{4} son los dos nitrógeno, entonces p sea 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes procesos pueden emplearse para
producir compuestos de la Fórmula (A).
Una ruta sintética implica una secuencia lineal
de reacciones para obtener los compuestos deseados, es decir,
A + B \rightarrow AB + C
\rightarrow ABC + D \rightarrow
ABCD
Esta secuencia lineal de reacciones para
sintetizar compuestos de Fórmula (A) se ilustra a continuación. En
el procedimiento ilustrado, R^{1} es arilo, heteroarilo o alquilo;
X = una cetona, oxima u oxima sustituida; M^{1} = M^{3} =
carbono; M^{2} = M^{4} = nitrógeno; Y es C=O; Z = CHR; R^{2}
es heteroarilo; y n y m = 2 (n y m siendo 1 también puede
prepararse por este procedimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las ecuaciones anteriores, PG representa un
grupo protector, y M representa U o MgX^{1} (donde X^{1}
representa Cl, Br o I).
En las ecuaciones 1 y 2, un reactivo de Grignard
2 se hace reaccionar con un electrófilo tal como el aldehído 1 o el
nitrilo 4 en un disolvente aprótico adecuado tal como THF o éter. PG
representa un grupo protector. Los grupos protectores adecuados
incluyen, por ejemplo, metilo y bencilo. En el caso del nitrilo 4,
el tratamiento ácido produce directamente la cetona 8. El alcohol 3
puede oxidarse mediante varios reactivos diferentes para dar 8.
Como alternativa, la amida 7 puede hacerse reaccionar con un
reactivo organometálico para dar directamente la cetona 8. Los
grupos protectores adecuados para estas etapa incluyen carbamatos o
amidas o similares. Por lo tanto, los ejemplos de grupos
protectores en la ecuación 3 incluyen t-BOC, CBZ y
FMOC.
\newpage
Etapa
2
Cuando el grupo protector, PG, es un grupo
metilo, dicho grupo metilo puede retirarse usando un reactivo tal
como un cloroformiato; cuando PG es un carbamato, tal como un grupo
t-Boc, éste puede retirarse con un ácido diluido,
tal como, por ejemplo, HCl.
Etapa
3
La amina 9 puede acoplarse al ácido 10 usando
varios métodos bien conocidos en la técnica tales como DCC o PyBOP.
Como alternativa, el ácido 10 puede activares por conversión en el
cloruro de ácido o anhídrido mixto y después hacerse reaccionar con
la amina 9 para dar 11. Los grupos protectores adecuados para 10
incluyen, por ejemplo, t-Boc.
Etapa
4
El compuesto 11 en el que el grupo protector es
un t-Boc puede desprotegerse en condiciones ácidas
tales como HCl en dioxano o TFA en CH_{2}Cl_{2} para dar la
amina 12.
Etapa
5
R^{30} en 13 representa un grupo alquilo. E es
un grupo saliente, halógeno, o E es un grupo carbonilo.
El compuesto 14 puede prepararse haciendo
reaccionar la amina 12 con 13. Cuando E representa un grupo
carbonilo (C=O), 12 y 13 se combinan en un disolvente tal como
CH_{2}Cl_{2} en presencia de tamices moleculares. Después de
que se complete la reacción (por ejemplo, de 1 a 10 h), se añade un
agente reductor tal como NaBH(OAc)_{3}. Como
alternativa, cuando E es un átomo de halógeno tal como Cl o Br, 12 y
13 se combinan en un disolvente tal como DMF, en presencia de una
base de amina terciaria para dar el producto 14. Los grupos
protectores adecuados incluyen, por ejemplo t-Boc,
ftaloílo.
Etapa
6
El compuesto 14 puede convertirse en la oxima 15
combinando 14 con H_{2}NOR^{3}-HCl en piridina a
una temperatura de 40 - 60ºC. Como alternativa, 14 puede combinarse
con H_{2}NOR^{3}-HCl en un disolvente
alcohólico en presencia de una base, tal como NaOAc, para dar
15.
Un procedimiento alternativo para la síntesis de
compuestos de Fórmula (A) implica la síntesis de las dos mitades de
la molécula seguido de acoplamiento de las dos piezas, es decir,
A + B \rightarrow
AB
C + D \rightarrow
CD
AB + CD \rightarrow
ABCD
En este caso, la síntesis del fragmento AB es la
misma que la descrita anteriormente. La síntesis del fragmento CD
se da a continuación.
Etapa
1
R^{30} es como se ha definido anteriormente
(es decir, alquilo). R^{35} es metilo o etilo.
El compuesto 17 se sintetiza de la misma manera
que se ha descrito para la síntesis del compuesto 14.
Etapa
2
M representa Li, Na o K.
El compuesto 17 se saponifica en un disolvente
mixto, tal como, por ejemplo: (1) EtOH o MeOH y agua, o
(2)THF, agua y MeOH, usando una base de metal alcalino tal
como LiOH o NaOH a una temperatura de 50 a 100ºC para dar la sal
18.
El compuesto 18 puede combinarse con el
compuesto 9, como se ha descrito anteriormente, para dar 14. Las
etapas restante son las mismas.
La síntesis de compuestos de Fórmula (A) se
ejemplifica por los siguientes ejemplos que no deben interpretarse
como limitación del alcance de la descripción. Las rutas mecánicas
alternativas y estructuras análogas dentro del alcance de la
invención pueden ser evidentes para un especialista en la
técnica.
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 10,81 g (100 mmol) de
2-amino-4-metilpiridina
en 250 ml de terc-butanol se le añadieron 26,19 g
(120 mmol) de anhídrido de BOC. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una noche, se concentró, se cargó
sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (de
hexanos al 30%/CH_{2}Cl_{2} a acetona al
0-2%/CH_{2}Cl_{2}) para producir 15,25 g (73,32
mmol; 73%) de 1A en forma de un sólido de color blanco.
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a -78ºC de 1A (35,96 g, 173 mmol)
en THF (1,4 l) se le añadió en porciones una solución 1,4 M de BuLi
(272 ml, 381 mmol) en hexanos durante 30 min. Después, la mezcla de
reacción se dejó calentar y se agitó durante 2 h a temperatura
ambiente, lo que dio como resultado la formación de un precipitado
de color naranja. La mezcla se enfrió de nuevo a -78ºC, y se
burbujeó oxígeno secado previamente (se pasó a través de una
columna de Drierite) a través de la suspensión durante 6 h mientras
se mantenía la temperatura a -78ºC. El color de la mezcla de
reacción cambió a amarillo durante este tiempo. Después, se inactivó
a -78ºC con 51,4 ml (700 mmol) de Me_{2}S seguido de 22 ml (384
mmol) de AcOH. La mezcla de reacción se dejó calentar y se agitó
durante 48 h a temperatura ambiente. La dilución con agua y la
extracción con EtOAc se siguieron de concentración y cromatografía
ultrarrápida (acetona al 0-15%/CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar 20,15 g (90 mmol; 52%) del alcohol 2A en forma de
un sólido de color amarillo pálido.
\newpage
Etapa
3
A una solución de 19,15 g (85,5 mmol) del
alcohol 2A en 640 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió una solución
acuosa saturada de 8,62 g (103 mmol) de NaHCO_{3} y 444 mg (4,3
mmol) de NaBr. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se
introdujeron 140 mg (0,90 mmol) de TEMPO. Después de la agitación
vigorosa, se añadieron en porciones 122 ml de una solución de lejía
disponible en el mercado 0,7 M (85,4 mmol) (al 5,25% en NaOCl)
durante 40 min. Después de 20 min más a 0ºC, la mezcla de reacción
se inactivó con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado y se dejó
calentar a temperatura ambiente. La dilución con agua y la
extracción con CH_{2}Cl_{2} se siguieron de concentración y
cromatografía ultrarrápida (de hexanos al 30%/CH_{2}Cl_{2} a
acetona al 0-2%/CH_{2}Cl_{2}) para producir
15,97 g (71,9 mmol; 84%) del aldehído 3A en forma de un sólido de
color blanquecino.
Etapa
4
A una solución de 11,87 g (53,5 mmol) del
aldehído 3A en 370 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 9,07 ml
(58,8 mmol) de isonipecotato de etilo seguido de cuatro gotas de
AcOH. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 40 min a
temperatura ambiente, después de lo cual se introdujeron 22,68 g
(107 mmol) de NaBH(OAc)_{3}. La mezcla de reacción
se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se neutralizó con
NaHCO_{3} acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La concentración y cromatografía ultrarrápida
(NH_{3} sat. al 0-4% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})
proporcionó 19,09 mg (52,6 mmol; 98%) de 4A en forma de un sólido
de color blanquecino.
Etapa
5
A una solución de 1,57 g (4,33 mmol) del éster
4A en 10 ml de una mezcla 3:1:1 de
THF-agua-metanol se le añadieron
0,125 g (5,21 mmol) de LiOH. La mezcla de reacción se agitó durante
una noche a temperatura ambiente, se concentró y se expuso a alto
vacío para obtener 1,59 g del ácido en bruto 5A en forma de un
sólido de color amarillento que se usó sin purificación.
Una solución del compuesto 6A (42 mmol), NBS
(126 mmol) y Bz_{2}O_{2} (4,2 mmol) en CCl_{4} (400 ml) se
calentó a reflujo a 80ºC durante 5 h, se enfrió y se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La reacción se filtró y se
concentró y el residuo se purificó mediante una columna ultrarrápida
(EtOAc al 30%/Hexano) para obtener el compuesto deseado 7A (3,1 g,
23%).
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 8A (10 g, 79,4 mmol) y DMAP
(0,029 g, 0,24 mmol) en cloruro de metileno (150 ml) a 0ºC se le
añadió gota a gota dicloruro de ftaloílo (16,1 g, 79,4 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. Después de agitar durante una noche, la reacción se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado y agua, se secó y se concentró para dar
el compuesto 9A en forma de un sólido de color amarillo (20 g,
99,8%) que se usó sin purificación adicional.
Etapa
2
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De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 2, el compuesto 9A (20 g, 79,3 mmol) se convirtió en el
compuesto 10A.
\newpage
Etapa
3
El compuesto 10A (0,5 g, 1,5 mmol) e hidrazina
(0,5 M In etanol, 5 ml, 2,5 mmol) se combinaron y se agitaron a
temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con
agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se
secó, se concentró y el residuo se purificó sobre una columna
ultrarrápida (metanol al 3% en acetato de etilo) para dar el
compuesto 11A (0,2 g, 66%).
Etapa
1
Los compuestos 12A (2 g, 18,3 mmol) y 13A (3,5
g, 22 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno y se agitaron a
temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió
NaB(OAc)_{3}H (5,4 g, 25,6 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó y se concentró y el residuo se
purificó mediante una columna ultrarrápida (metanol al 2% en acetato
de etilo). Se obtuvo el compuesto 14A (4,5 g, 99%).
Etapa
2
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, Etapa 5, el compuesto 14A (0,35 g, 1,4 mmol) se convirtió
en el compuesto 15A (0,31 g, 100%).
Etapa
1
A la solución de
2,4-difluorobencilaldehído (16A, 28,1 mmol) en THF
(10 ml) se le añadió el reactivo de Grignard 17A (1,33 M en THF, 30
ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
La reacción se interrumpió con NH_{4}Cl saturado (150 ml), se
extrajo tres veces con EtOAc (100 ml), se secó, se filtró y se
concentró. La cromatografía ultrarrápida (MeOH al 20%/EtOAc)
produjo el compuesto deseado 18A (1,8 g, 27%).
Etapa
2
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El compuesto 18A (1,6 g, 6,7 mmol),
H_{2}NHOH-HCl (0,95 g, 6,7 mmol) y piridina (10
ml) se combinaron y se calentaron a 60ºC durante una noche. La
piridina se retiró al vacío y el residuo se trató con cloruro de
metileno y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se separó,
se secó y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida para dar el compuesto 19A (1,4 g, 82%).
Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
A la suspensión de NaH (0,41 g, 10,2 mmol) en
THF (10 ml) se le añadió gota a gota lentamente una solución de 19A
(1,3 g, 5,11 mmol) en DMF (5 ml) y la reacción se agitó a
70-75ºC durante una noche. La mezcla se extrajo dos
veces con EtOAc y tres veces con H_{2}O (30 ml), se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para dar 20A en bruto que se usó sin
purificación adicional (1,04 g, 87%).
Etapa
4
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\vskip1.000000\baselineskip
A la solución del compuesto 20A (4,3 mmol) en
dicloroetano (20 ml) a 0ºC se le añadió cloroformiato de
2-cloroetilo (6,2 mmol) y trietilamina (7,2 mmol) y
la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El
disolvente se evaporó, al residuo se le añadió Et_{2}O y el
material de partida que no había reaccionado se retiró por
filtración. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió de
nuevo en MeOH y se calentó a reflujo durante 30 min. La retirada
del metanol dio el producto 21 (0,3 g) que se usó sin purificación
adicional.
\newpage
Etapa
5
A una mezcla del compuesto 21 (1,64 mmol), el
compuesto 5A (1,64 mmol) y PyBOP (1,64 mmol) se le añadieron DIPEA
(4,92 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la reacción se agitó
durante el fin de semana a temperatura ambiente. Se añadió
NaHCO_{3} saturado (100 ml) y la reacción se extrajo y dos veces
con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} sólido, se
concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al
70%/Hexano) para dar el compuesto 22 (1,04 mmol, 64%).
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 22 (0,2 g, 0,37 mmol) se disolvió
en CF_{3}CO_{2}H (3 ml) y cloruro de metileno (3 ml) y se agitó
a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró
por evaporación, se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla
se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto 23 (0,11 g,
68%).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 24 (50 g, 387 mmol) y
trietilamina (110 ml) en dioxano (400 ml) y agua (400 ml) a 4ºC se
trató con Boc_{2}O (93 g, 426 mmol). El baño de refrigeración se
retiró y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente.
Después de 21 h, el volumen se redujo en dos tercios al vacío. El
residuo se vertió en acetato de etilo (250 ml) y agua (250 ml). Se
añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (250 ml) y la fase orgánica se
separó y se desechó. La fase acuosa se acidificó con HCl al 10% y
se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron para dar 25 en forma de un polvo de color blanco (82
g, 94%).
\newpage
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 25 (40 g, 175 mmol)
en DMF (250 ml) a 4ºC se le añadieron
N,O-dimetilhidroxilamina, clorhidrato (34 g), EDCI
(44 g, 0,228 mol), HOBT (2,4 g), y DIPEA (120 ml). La reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
Después, la reacción se concentró hasta alcanzar la mitad de su
volumen al vacío y se vertió en 1:1 de acetato de etilo:agua. La
capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con más
cantidad de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con NH_{4}Cl acuoso saturado, NaHCO_{3} acuoso
saturado, agua y salmuera y se secaron. La concentración dio 26 en
forma de un aceite de color amarillo claro (46,7 g, 99%)
Etapa
3
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A una solución de
2-bromopiridina (17,6 ml, 0,184 mol) en THF (600 ml)
a -78ºC se le añadió gota a gota n-BuLi (115 ml de
una solución 1,6 M en hexanos, 0,184 mol) durante 15 min. Después de
agitar durante 30 min más a esta temperatura, se añadió gota a gota
una solución de 26 (25 g, 91,9 mmol) en THF (500 ml) durante 15
min. La reacción se retiró del baño de refrigeración, se puso en un
baño de aceite y se calentó a 60ºC durante 1,5 h. Después, la
reacción se enfrió a 4ºC, se diluyó con éter (500 ml), y se trató
con Na_{2}SO_{4} acuoso saturado (\sim5 ml). La mezcla se
transfirió a un matraz Erlenmeyer y se diluyó con más cantidad de
éter (700 ml). Se añadió más Na_{2}SO_{4} acuoso saturado
seguido de Na_{2}SO_{4} sólido. La mezcla se filtró a través de
un lecho de Na_{2}SO_{4} sólido y se concentró al vacío. La
cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al
0-20% en hexanos) produjo el compuesto 27 en forma
de un aceite de color amarillo (16,85 g, 63%).
Etapa
4
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Una solución de 27 (3,3 g,11,4 mmol) en metanol
(50 ml) se trató con HCl 4 M en dioxano (50 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 h. La retirada del disolvente al
vacío dio 28 en forma de un polvo castaño (3 g, 100%).
\newpage
Etapa
5
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A una suspensión del compuesto 5A (17,4 g, 50
mmol), el compuesto 28 (11 g, 42 mmol) y diisopropiletilamina (34,6
ml,199 mmol) en DMF (125 ml) se le añadieron HOBT (7,83 g, 58 mmol),
EDC (18,54 g, 96,7 mmol) y tamices moleculares de 4 A. La mezcla se
agitó durante 40 h a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de
metileno (600 ml) y NaOH 0,5 N (400 ml) y se filtró. El precipitado
se lavó minuciosamente con más cantidad de NaOH 0,5 N y cloruro de
metileno. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se
cromatografiaron dos veces sobre gel de sílice (de 1:1 de
hexano:cloruro de metileno a NH_{3} saturado al 6% en metanol en
cloruro de metileno) para producir 29 en forma de un sólido de
color castaño (22,3 g) que se usó tal cual en la siguiente
etapa.
Etapa
6
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 29 (22,3 g, 44 mmol) en cloruro
de metileno (120 ml) y ácido trifluoroacético (60 ml) se agitó
durante 7 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró, se
expuso a alto vacío durante 3 h, se disolvió en tolueno, se
concentró y después se expuso de nuevo a alto vacío. El aceite en
bruto de color pardo así obtenido se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
\newpage
Etapa
7
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 30 (\sim17,9 g, 44 mmol) se
disolvió en piridina (420 ml), se trató con
H_{2}NOCH_{3}\cdotHCl (21,78 g, 264 mmol) y se calentó a 90ºC
durante 14 h. Después, la reacción se concentró y el residuo se
recogió en una mezcla de cloruro de metileno (500 ml) y NaOH 2 N
(500 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo
con más cloruro de metileno (300 ml). La fase orgánicas se secaron y
se concentraron y el residuo se cromatografió sobre SiO_{2}
(NH_{3} al 0-13%/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para
producir un sólido de color amarillo (9,28 g). Las fracciones
mixtas de la columna se cromatografiaron para dar 3,23 g más del
material deseado. Rendimiento total de 12,49 g (rendimiento del 65%
sobre las dos últimas etapas).
Etapa
8
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 31 (1 g) en etanol (15 ml) se
separó en los isómeros puros usando una columna Chiralcel AD (20 mm
x 500 mm) (eluyente 75:25 de hexano:isopropanol más
N,N-dietilamina al 0,5%; caudal: 50 ml/min;
detección UV a 254 nM) para dar el compuesto 32 (0,6 g) y el
compuesto 33 (0,4 g). [M+H]+ 437 para 32 y 33.
Como alternativa, el compuesto 32 puede
prepararse preferiblemente a partir del compuesto 5A de una manera
similar a la descrita para el compuesto 287 en la Etapa 3 del
Ejemplo 28.
\newpage
Etapa
1
A una solución de 34 (2,4 g,13,5 mmol) en THF
(15 ml) se le añadió el compuesto 35 (26 ml de una solución 1,3 M)
y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente.
Después, se añadió HCl 2 N hasta que el pH fue <2 y el THF se
retiró a presión reducida. El pH se neutralizó mediante la adición
de NaOH 1 N y la fase acuosa se extrajo con MeOH 5% en EtOAc. La
fase orgánica se secó, se concentró y el residuo se cromatografió
(MeOH al 20% en EtOAc) para dar 36 (1,03 g, 28%).
Etapa
2
A una solución de 36 (1,03 g, 3,78 mmol) en
1,2-dicloroetano (30 ml) se le añadió cloroformiato
de 1-clorcetilo (0,76 ml, 7,6 mmol) y la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se
retiró al vacío y el residuo se lavó con éter. El residuo sólido se
retiró por filtración y el éter se retiró por evaporación para dar
un aceite que se disolvió en MeOH (15 ml) y se calentó a reflujo
durante 2 h. La retirada del disolvente dio 37 que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional (1,4 g).
Etapa
3
El compuesto 37 (0,98 g, 3,78 mmol), ácido
N-Boc isonipocótico (0,87 g, 3,78 mmol), DEC (1,11
g, 5,7 mmol), HOBT (0,68 g, 4,91 mmol) y DIPEA (3 ml) se combinaron
en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se agitaron durante una noche a
temperatura ambiente. La reacción después se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa
orgánica se secó, se concentró y el residuo se cromatografió (hexano
al 10% en EtOAc) para dar 38 (1,61 g, 91%).
Etapa
4
El compuesto 38 (1,61 g, 3,43 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se trató con HCl 1 N en dioxano (5,2 ml) y
se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se
retiró al vacío para dar 39 (1,65 g) que se usó sin purificación
adicional.
Etapa
5
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 39 (1,65 g, 4,01 mmol), 7 (1,29 g,
4,07 mmol) y Et_{3}N (1,7 ml) se combinaron en DMF (40 ml) y se
agitaron a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se
disolvió en EtOAc y se lavó 4 veces con agua. La capa orgánica se
secó y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (MeOH
al 5% en EtOAc) para dar 40 (0,6 g, 47%).
Etapa
6
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 40 (0,31 g, 0,51 mmol) en
piridina (5 ml) se trató con H_{2}NOM\cdotHCl (0,092 g, 1,08
mmol) y se calentó a 60ºC durante una noche. La reacción se diluyó
con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado, se secó y se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía (MeOH al 10-15% en EtOAc) para dar 41
(0,09 g).
\newpage
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 7, Etapas 3-4, el compuesto 42 se convirtió
en el compuesto 43.
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 43 (2,3 g, 6,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se le añadieron tamices moleculares de 4 A
y 4-formilpiridina (0,68 ml, 6,9 mmol) y la mezcla
se agitó durante 3 ha temperatura ambiente. Después, se añadió
Na(OAc)_{3}BH (2,7 g,12,7 mmol) y la reacción se
agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición
de NH_{4}Cl seguido de la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado.
Después, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y las capas
orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar un
residuo que se cromatografió (MeOH al 20% en EtOAc). Se obtuvo el
compuesto 44 (2,3 g, 87%).
Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 7, Etapa 6, el compuesto 44 se convirtió en el compuesto
45.
\newpage
Etapa
1
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 8, Etapa 2, el compuesto 46 (1,13 g, 6 mmol) se convirtió
en el compuesto 47 (1,7 g, 100%).
Etapa
2
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 7, Etapa 4, el compuesto 47 (1,7 g, 6,13 mmol) se convirtió
en el compuesto 48 (1,9 g, 100%).
Etapa
3
A una mezcla del compuesto 48 (0,57 g, 2 mmol) y
el compuesto 42 (0,52 g, 2 mmol) en CH_{2}Cl (20 ml) se le añadió
Et_{3}N (1,95 ml) y la reacción se enfrió a -40ºC. Se añadió
trifosgeno (0,2 g) y la reacción se agitó a -40ºC durante 2 h y a
temperatura ambiente durante 48 h. Después, la reacción se lavó con
NaOH 1 N y salmuera y la capa orgánica se secó. La concentración
dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna (MeOH
al 10% en EtOAc) para dar 49 (0,14 g, 55%).
Etapa
4
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 7, Etapa 6, el compuesto 49 (0,09 g, 0,21 mmol) se convirtió
en el compuesto 50.
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 7, Etapas 3-4, el compuesto 28 (2,6 g, 9,9
mmol) se convirtió en el compuesto 51 (1,1 g).
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 7, Etapa 5, el compuesto 51 (1,1 g, 2,94 mmol) se hizo
reaccionar con el compuesto 11 (0,59 g, 2,94 mmol) para dar el
compuesto 52 (0,53 g).
Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 6, Etapa 7, el compuesto 52 (0,53 g,1,26 mmol) se convirtió
en el compuesto 53 (0,48 g).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 6, Etapa 8, los 4 diastereómeros del compuesto 53 pueden
obtenerse usando una columna Chiralcel AD (75:25 de hexano:EtOAc más
Et_{2}NH al 0,5%). Los dos compuestos de elución más rápida (54 y
55) fueron los isómeros de E-oxima y los compuestos
de elución más lenta (56 y 57A) fueron los isómeros de
Z-oxima.
Etapa
1
Una solución de n-BuLi (4,2 ml
de una solución 1,6 M en hexano) en THF (25 ml) se trató a -25ºC
con
(i-Pr)_{2}NH (0,69 g, 6,8 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a 0ºC y después se enfrió a -70ºC. Se añadió gota a gota el compuesto 4A (0,82 g, 2,26 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se agitó a -70ºC durante 2 h y a -50ºC durante 2 h. La reacción se enfrió de nuevo a -70ºC y se añadió (1S)-(+)-(10-canforsulfonil)oxaziridina (1,04 g, 4,52 mmol) en THF (5 ml). La reacción se agitó a -70ºC durante 2 h y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (1:1 de hexano:EtOAc) para dar 57 (0,44 g, 51%).
(i-Pr)_{2}NH (0,69 g, 6,8 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a 0ºC y después se enfrió a -70ºC. Se añadió gota a gota el compuesto 4A (0,82 g, 2,26 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se agitó a -70ºC durante 2 h y a -50ºC durante 2 h. La reacción se enfrió de nuevo a -70ºC y se añadió (1S)-(+)-(10-canforsulfonil)oxaziridina (1,04 g, 4,52 mmol) en THF (5 ml). La reacción se agitó a -70ºC durante 2 h y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (1:1 de hexano:EtOAc) para dar 57 (0,44 g, 51%).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, Etapa 5, el compuesto 57 (0,42 g,1,1 mmol) se convirtió
en el compuesto 58 (0,4 g).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 6, Etapas 5-8, el compuesto 58 (0,25 g, 0,7
mmol) se convirtió en el compuesto 59 (0:1 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto 60 (10 g, 50,7 mmol)
en éter (150 ml) a -78ºC se trató secuencialmente con TMEDA (11,8
g, 101,4 mmol) y s-BuLi (58,5 ml de una solución 1,3
M en hexanos, 76 mmol) y la reacción se agitó a esta temperatura
durante 6 h. Después, se añadió CH_{3}SO_{4}CH_{3} puro (12,8
g,101,4 mmol) y la reacción se dejó calentar lentamente a
temperatura ambiente durante una noche Se añadió NaCl acuoso
saturado y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo
tres veces con éter, las capas orgánicas combinadas se secaron y se
concentraron y el residuo se cromatografió (EtOAc al 5% en hexano)
para dar 61 (8,0 g, 75%).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 61 (8 g, 37,9 mmol) en THF (40
ml) a 0ºC se trató gota a gota con una solución de
BH_{3}\cdotTHF (45,4 ml de una solución 1,0 M en THF, 45,4
mmol) y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura
ambiente durante una noche. La reacción se enfrió de nuevo a 0ºC, se
añadieron EtOH (13 ml), tampón a pH = 7 (25 ml) y H_{2}O_{2}
(25 ml) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. Después, el disolvente se retiró al vacío, el
residuo se vertió en agua y CH_{2}Cl_{2}, se añadió NaOH acuoso
al 10% (10 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se
extrajo con más cantidad de CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas
combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se cromatografió
(EtOAc al 40% en hexano) para dar 62 (3 g).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 62 (2,8 g,12,2 mmol) en EtOAc
(30 ml) y NaBr (1,26 g, 0,12 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado
(30 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con TEMPO (0,02 g, 0,12 mmol).
Después de 15 min, se añadió NaOCl (17,44 ml) y la mezcla se agitó
durante 3 h. Se añadió Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado y el
pH se ajustó a 5 - 6 mediante la adición de HCl 1 N. La mezcla se
extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se secaron y se
concentraron. El residuo se cromatografió (EtOAc al 10 - 20% en
hexano) para dar el compuesto 63 (2,1 g, 76%).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión enfriada (0ºC) de PCC (0,95 g,
4,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió gota a gota una
solución de 63 (0,5 g, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó durante una
noche a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad de PCC (1
equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se
enfrió, se filtró a través de celite y se concentró para dar 64 en
bruto (1,5 g) que se usó sin purificación adicional.
\newpage
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 5, Etapa 5, Ejemplo 7, Etapa 4, Ejemplo 1, Etapa 4 y Ejemplo
6, Etapas 6 y 7, 64 (0,73 g, 3 mmol) se convirtió en 65 (0,1
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a 0ºC de sal de Vilsmeier,
preparada mediante la adición gota a gota de oxicloruro de fósforo
(150,0 ml; 1,61 mol) a DMF (310,4 ml; 4,01 mol) durante 15 min, y
posteriormente por refrigeración en un baño de hielo, se le añadió
en porciones ácido malónico (40,1 g; 0,39 mol) durante 45 min.
Después, la mezcla de reacción se calentó a 100ºC y la agitación se
continuó durante 48 h. Después, la mezcla de reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se inactivó vertiéndose lentamente
en una suspensión de NaHCO_{3} (808 g; 9,62 mol) en agua. La
solución se retiró por decantación del exceso de NaHCO_{3} y se
concentró a sequedad al vacío. Después de la exposición a alto
vacío durante 2 días, el residuo sólido se lavó repetidamente con
CH_{2}Cl_{2} hasta que el análisis por TLC indicó la retirada
completa del producto. Los extractos orgánicos combinados se
concentraron al vacío para producir 41,0 g de un aceite de color
pardo oscuro, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 32,5 g (256 mmol) del
malondialdehído en bruto 66 en 650 ml de etanol absoluto se le
añadieron 24,5 g (256 mmol) de clorhidrato de guanidina y 17,4 g
(256 mmol) de etóxido sódico. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró
y se cargó en seco sobre gel de sílice al vacío. La cromatografía
ultrarrápida (MeOH al 0-10%/acetona al
20%/CH_{2}Cl_{2}) produjo 11,0 g (89,4 mmol; 23% a partir de
ácido malónico (2 etapas)) de la pirimidina 67 en forma de un sólido
de color amarillo claro.
\newpage
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 166 mg (1,35 mmol) de la
aminopirimidina 67, 17 mg (0,14 mmol) de DMAP y 418 \mul (3,00
mmol) de Et_{3}N en 10 ml de THF se le añadieron 589 mg (2,7 mmol)
de (BOC)_{2}O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 h, se concentró, se cargó en seco sobre gel de sílice y se
sometió a cromatografía ultrarrápida (acetona al
1-3%/CH_{2}Cl_{2}) para producir 117 mg (0,36
mmol; al 27%) de 68 en forma de un aceite transparente.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 117 mg (0,36 mmol) del
aldehído 68 en 7 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 67 \mul
(0,43 mmol) de isonipecotato de etilo y 5 \mul de ácido acético.
30 min después, se introdujeron 153 mg (0,72 mmol) de
NaBH(OAc)_{3}. La mezcla se agitó durante una noche
a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
NaHCO_{3} acuoso, se secó y se concentró, y el residuo en bruto se
sometió a cromatografía ultrarrápida (NH_{3} sat. al
0-4% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 133 mg
(0,29 mmol; 81%) de 69 en forma de una película de color
blanco.
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster 69 en 5 ml de una
mezcla 3:1:1 de THF-agua-metanol se
le añadieron 11 mg (0,44 mmol) de LiOH. La mezcla de reacción se
agitó durante una noche a temperatura ambiente, se concentró a
sequedad y se expuso a alto vacío para obtener 134 mg del ácido 70
en bruto en forma de un sólido de color amarillento que se usó sin
purificación.
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a -78ºC de 2,36 g (11,4 mmol) de
la picolina 1A en 70 ml de THF se le añadieron en porciones 16,3 ml
de una solución 1,4 M de BuLi (22,8 mmol) en hexanos durante 10
min.
Después, la mezcla de reacción se dejó calentar
y después se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, lo que dio
como resultado la formación de un precipitado de color naranja. La
mezcla se enfrió de nuevo a -78ºC y se burbujeó óxido de etileno a
través de la solución durante unos min seguido de agitación durante
5 min. Esta secuencia de dos etapas se repitió ocho veces. Después,
la mezcla se dejó calentar a -50ºC, se agitó a esa temperatura
durante 40 min, se inactivó con 1,34 ml (23 mmol) de AcOH y se dejó
calentar a temperatura ambiente. La dilución con agua se siguió de
la extracción con EtOAc, concentración de la fase orgánica y
cromatografía ultrarrápida del residuo en bruto (acetona al
10-15%/CH_{2}Cl_{2}) para producir 1,50 g (5,95
mmol; 53%) de 71 en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a -60ºC de 628 \mul (7,2 mmol)
de cloruro de oxalilo en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron
gota a gota 1,03 ml (14,5 mmol) de DMSO. Después de agitar la mezcla
durante 15 min a -55ºC, se introdujo una solución de 1,50 g (5,95
mmol) del alcohol 71 en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante el periodo
de 15 min. Después de que se completara la adición, la mezcla se
agitó durante 30 min a -55ºC, seguido de la adición de 4,18 ml
(30,0 mmol) de Et_{3}N y agitación durante 15 min más. Después, la
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se diluyó
con agua. La extracción con CH_{2}Cl_{2} se siguió de
concentración de la fase orgánica y cromatografía ultrarrápida
(acetona al 1-15%/CH_{2}Cl_{2}) para producir
1,00 g (4,00 mmol; 67%) de 72 en forma de un sólido de color
blanquecino.
\newpage
Etapa
3
A una solución de 1,00 g (4,0 mmol) del aldehído
72 en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 617 \mul (4,8
mmol) de isonipecotato de etilo seguido de una gota de AcOH.
Después, la mezcla de reacción se agitó durante 40 min a
temperatura ambiente, después de lo cual se introdujeron 1,70 g (8,0
mmol) de NaBH(OAc)_{3}. La mezcla de reacción se
agitó durante una noche a temperatura ambiente, se neutralizó con
NaHCO_{3} acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La concentración y la cromatografía ultrarrápida
(NH_{3} saturado al 0-4% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})
proporcionaron 1,41 g (3,6 mmol; 90%) de 73 en forma de un sólido
de color blanco.
Etapa
4
A una solución de 534 mg (1,47 mmol) del éster
73 en 4 ml de una mezcla 3:1:1 de THF - agua - metanol se le
añadieron 60 mg (2,50 mmol) de LiOH. La mezcla de reacción se agitó
durante una noche a temperatura ambiente, se concentró a sequedad y
se expuso a alto vacío para obtener 540 mg del ácido 74 en bruto en
forma de un sólido de color blanco que se usó sin purificación.
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 6, etapas 5, 6, y 7, 70 se convirtió en 75.
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 6, etapas 5, 6, y 7, 74 se convirtió en 76.
Etapa
1
A una solución de 77 (0,73 g, 3,82 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió (COCl)_{2} (0,41 ml,
4,58 mmol) seguido de DMF (0,1 ml) y la reacción se mantuvo a 40ºC
durante 3 h. Después, la reacción se concentró para dar un sólido
de color pardo que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se
añadieron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina
(0,56 g. 5,73 mmol) y DIPEA (1,33 ml) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió
mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con
EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y
el residuo se purificó por cromatografía para dar 78 (3,2 g,
84%).
Etapa
2
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 5, etapas 1 y 4, 78 (0,57 g, 2,41 mmol) se convirtió en 79
(0,59 g).
Etapa
3
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 6, etapas 5, 6 y 7, 79 (0,38 g, 1,49 mmol) se convirtió en
80 (0,24 g).
Etapa
1
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 6, etapa 7, 81 (0,38 g, 0,53 mmol; sintetizado de la misma
manera que el compuesto 30) se convirtió en 82 (0,34 g, 63%).
Etapa
2
A una solución de 82 (0,115 g, 0,25 mmol) en DMF
(4 ml) se le añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,03
g, 0,76 mmol). Después de 5 h a temperatura ambiente, se añadió
CF_{3}CH_{2}OSO_{2}CF_{3} (0,069 g, 0,3 mmol) y la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se
diluyó con EtOAc y se extrajo 3 veces con agua para retirar la DMF.
La capa orgánica se secó y se concentró para dar un residuo que se
purificó por cromatografía (MeOH al 10%/NH_{3} en EtOAc) para dar
83 (0,08 g, 30%).
Etapa
1
A una solución de 17 (0,21 mol, 100 ml de THF,
-10ºC) se le añadió 84 (0,14 mol) durante 5 min y la mezcla de
reacción se volvió muy viscosa. Se añadió más cantidad de THF (100
ml) y la suspensión de color amarillo se calentó de -10ºC a 10ºC
durante aproximadamente 2,5 h. La reacción se interrumpió mediante
la adición de 100 ml de NH_{4}Cl saturado y 100 ml de H_{2}O.
Se extrajo una vez con EtOAc (300 ml) y ocho veces con
CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Se secó sobre MgSO_{4} sólido y se
filtró. Se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (MeOH del 3 al 10% (NH_{3})/CH_{2}Cl_{2})
para obtener 85 (11 g, rendimiento: 38%).
Etapa
2
A la mezcla de 85 (9,2 g) y MnO_{2} (42 g) se
le añadieron 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más MnO_{2} (20
g) y la reacción se agitó durante 24 horas más. El MnO_{2} se
retiró por filtración y la reacción se concentró y se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH (NH_{3}) del
5% al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 86 (3,1 g, rendimiento:
33%).
Etapa
3
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 7, etapa 2, 86 (3,1 g) se convirtió en 87 (2,0 g,
rendimiento: 68%).
Etapa
4
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 7, etapa 3, 4, 5 y 6, 87 se convirtió en 88.
Etapa
1
\newpage
A la solución del compuesto 89 en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC se le añadió m-CPBA
(0,54 g) y la reacción se agitó a 0ºC durante 25 minutos y después
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió
NH_{4}OH al 40% (12 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. La
fase acuosa se separó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía ultrarrápida (MeOH (NH_{3}) al 5%/CH_{2}Cl_{2})
dio 90 (0,67 g, 80%).
Etapa
2
A la solución de 90 (0,65 g) en CH_{2}Cl_{2}
(6 ml) a -10ºC se le añadió TFA (6 ml) y la reacción se agitó
durante 1 h de -10ºC a 0ºC. Se concentró, se destiló
azeotrópicamente dos veces con tolueno (20 ml) y se concentró a
sequedad para obtener 91 en forma de un aceite gomoso que se usó tal
cual.
Etapa
3
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 7, etapas 5 y 6, 91 se convirtió en 92.
Etapa
1
A una solución de 93 (5,17 g, 22,7 mmol) en THF
(100 ml) a -50ºC se le añadió gota a gota s-BuLi
(38,4 ml de una solución 1,3 M en hexano, 49,9 mmol). Después de
1,5 h a -40ºC, la reacción se enfrió de nuevo a -50ºC y se le
añadió 95 (4,84 g, 22,7 mmol) en THF (20 ml). Después de 2,75 h a
-50ºC, se le añadió ácido acético glacial seguido de NH_{4}Cl
acuoso saturado. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y las
capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron para dar un residuo que se purificó por cromatografía
en columna ultrarrápida (MeOH del 1% al 3%/NH_{3} en
CH_{2}Cl_{2}) para dar 95 (6,35 g, 63%).
\newpage
Etapa
2
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 12, etapa 3, 95 (5,34 g, 12,11 mmol) se convirtió en 96
(4,71 g, al 75%).
Etapa
3
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 6, etapa 4, 96 (3,7 g, 8,43 mmol) se convirtió en 97 (3,08
g, >100%) que se usó tal cual en la siguiente etapa.
Etapa
4
El compuesto 97 (0,7 g. 2,25 mmol),
H_{2}NOCH_{3}\cdotHCl (0,94 g,11,23 mmol) y NaOAc (1,47 g,
17,97 mmol) se combinaron en 1-pentanol (20 ml) y
agua (2 ml) y se calentaron a reflujo durante 2 días. La reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaOH 0,5 N. El EtOH se
retiró al vacío, se le añadió más agua (15 ml) y la reacción se
extrajo con EtOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} (180 ml de volumen
total). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se
concentraron para dar 98 (0,55 g, 92%).
Etapa
5
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 6, etapas 5, 8 y 7, 98 se convirtió en 99.
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,2 g (9,5 mmol) de 100 en 75 ml
de ácido acético glacial se hidrogenó en presencia de 0,5 g de
platino sobre carbón al 10% p/p durante 5 h. La mezcla de reacción
se filtró para retirar el catalizador y el filtrado se concentró
por evaporación a presión reducida para producir un residuo sólido
que se basificó con NaOH 0,5 N y se extrajo con cloruro de metileno
(CH_{2}Cl_{2}). El cloruro de metileno extraído se secó sobre
MgSO_{4} anhidro y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con
NH_{3}-MeOH 7 N al 10 - 30% en CH_{2}Cl_{2}
para dar 0,82 g de 101 (p.f. 158-163ºC). LCMS m/z
240 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,12 g (0,52 mmol) de 101, 0,2 g
(0,52 mmol) de 5A, 0,67 g (0,5 mmol) de
1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBt) y 0,11 g (0,57
mmol) de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(DEC) en 7 ml de dimetilformamida anhidra (DMF) se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua y
el precipitado resultante se filtró para producir 0,26 g de 102 en
forma de un sólido de color blanco (p.f.
110-115ºC). LCMS m/z 557 (MH+).
\newpage
Etapa
3
A una solución agitada de 0,34 g (2,7 mmol) de
cloruro de oxalilo en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro a -70ºC se
le añadieron 0,44 g (5,7 mmol) de metilsulfóxido anhidro en 2 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar a 70ºC durante 10 minutos, a la
mezcla de reacción se le añadieron 1,2 g (2,15 mmol) de 102 en 10 ml
de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla agitada se mantuvo a 70ºC durante
0,5 h, se mezcló con 1,8 ml (13 mmol) de trietilamina y después se
dejó que se calentara a temperatura ambiente por sí misma. La mezcla
se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro y se concentraron para producir 1,18 g de 103 en forma de
un vidrio. LCMS m/z 555 (MH+).
Etapa
4
\newpage
Una solución de 0,8 g (1,44 mmol) de 103 y 0,6 g
(7,2 mmol) de clorhidrato de metoxilamina en 40 ml de etanol y 40
ml de piridina se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se
concentró el residuo se recogió en acetato de etilo/éter y se lavó
con agua. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se
concentró para dar 0,65 g del residuo viscoso que se disolvió en 8
ml de ácido trifluoroacético y 8 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitó
a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se concentró y el
residuo se basificó con NaHCO_{3} 1 N y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para dar un residuo
gomoso. La purificación de este residuo por cromatografía
ultrarrápida con NH_{3}-MeOH 7 N al 5 - 8% en
CH_{2}Cl_{2} produjo 0,151 g de 104 en forma de una goma, LCMS
m/z 484 (MH+) y 0,146 g de 105 en forma de un vidrio, LCMS m/z 556
(MH+).
Mezclando una solución de 0,056 g de la base
libre de 104 en acetato de etilo con una solución de 0,04 g de
ácido maleico en acetato de etilo se produjo un precipitado que se
aisló por filtración para dar 0,06 g de una sal dimaleato de 104
(p.f. 155-160ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se redujeron 2,4 g (10, mmol) de 106 de manera
similar a la descrita en el Ejemplo 22, etapa 1, para dar 1,5 g de
107 en forma de un semi-sólido. LCMS m/z 240
(MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron 1,5 g (6,31 mmol) de 107 con 3 de
forma similar a la descrita en el Ejemplo 22, etapa 2 para dar 3 g
de 108 en forma de un sólido (p.f. 104-106ºC). LCMS
m/z 557 (MH+).
\newpage
Etapa
3
Se oxidaron 1,17 g (2,1 mmol) de 108 de manera
similar a la descrita en el Ejemplo 22, etapa 3 para dar 0,7 g de
109 en forma de un vidrio. LCMS m/z 557 (MH+).
Etapa
4
Se hicieron reaccionar 0,32 g (0,58 mmol) de 109
con 0,6 g (7,2 mmol) de clorhidrato de metoxilamina de la misma
manera que la descrita en el Ejemplo 22, etapa 4 para proporcionar
0,065 g de 110 en forma de una goma, LCMS m/z 484 (MH+) y 0,12 g de
111 en forma de un vidrio, LCMS m/z 556 (MH+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 18 g (74 mmol) de 112, 7,2 g (74
mmol) de clorhidrato de N,O-dimetiliroxilamina, 19,4
g (15 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, 1,1 g (8
mmol) de HOBt y 14,2 g (74 mmol) de DEC en 80 ml de DMF anhidra se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con
agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
lavaron con NaHCO_{3} al 1% y salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} anhidro y se concentraron para dar 15,5 g de 113 en
forma de un aceite. LCMS m/z 287 (MH+).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 2,9 g (18 mmol) de
2-bromopiridina en 30 ml de THF anhidro a -78ºC se
le añadieron gota a gota 7,5 ml de solución 2,5 M de
n-BuLi en hexano durante 0,5 h. Después de agitar a
-78ºC durante 1 h, a la mezcla de reacción se le añadió una
solución de 5,1 g (17,8 mmol) de 113 en 15 ml de THF. La mezcla se
dejó en agitación a temperatura ambiente durante 48 h, se mezcló con
NH_{4}Cl saturado anhidro y se extrajo con éter. Los extractos
orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro y se concentraron para producir 5,7 g de 114 en forma de un
aceite. LCMS m/z 305.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3,15 g (10,4 mmol) de 114 y 3,47
g (41,6 mmol) de clorhidrato de metoxilamina en 30 ml de etanol y
30 ml de piridina se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se
concentró y el residuo se recogió en éter y se lavó con agua. La
solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró
para dar 2,5 g de 115 en forma de un aceite. LCMS m/z 334
(MH+).
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,4 g (7,2 mmol) de 22 en 20 ml
de CH_{2}Cl_{2} y 20 ml de ácido trifluoroacético se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró. El
residuo se basificó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron
para dar 1,41 g de 23 en forma de un vidrio. LCMS m/z 234 (MH+).
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,466 g (2 mmol) de 116, 0,517 g
(2,2 mmol) de 5A, 0,276 g (2 mmol) de HOBt y 0,46 g (2,4 mmol) de
DEC en 20 ml de DMF anhidra se agitaron a temperatura ambiente
durante 18 h. La mezcla se concentró por evaporación a presión
reducida a una temperatura de baño de 25-45ºC y el
residuo se cromatografió con (NH_{3} 7 N al 4%/CH_{3}OH) en
CH_{2}Cl_{2} para producir 0,48 g de un jarabe que se disolvió
en 15 ml de EtOAc-EtOH (3:1 v) y se mezcló con una
solución de 0,26 g de ácido maleico en 10 ml de
EtOAc-EtOH (1:1). El precipitado resultante se
filtró para producir 0,35 g de la sal maleato 117 (p.f.
160-163ºC). LCMS m/z 451 (MH+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 4,16 g (20 mmol) de 1A
en 80 ml de THF anhidro a -78ºC se le añadieron gota a gota 17 ml
de una solución 2,5 M de n-BuLi en hexano durante 25
minutos. Después de agitar de -78ºC a la temperatura ambiente
durante 1 h, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de 6
g (22 mmol) de 26 en 100 ml de THF anhidro y se mantuvo a
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se mezcló con
NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos
orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro y se concentraron para producir 6,1 g de 118 (p.f.
146-149ºC). LCMS m/z 420 (MH+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3,71 g (8,8 mmol) de 118 y 3,7 g
(44 mmol) de clorhidrato de metoxilamina en 40 ml de piridina y 40
ml de etanol se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla se
concentró y el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con
NaCl acuoso saturado. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4}
anhidro y se concentró para dar 2,6 g de 119 en forma de un vidrio.
LCMS m/z 421 (MH+).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,9 g (2,14 mmol) de 119 en 10
ml de CH_{2}Cl_{2} y 10 ml de ácido trifluoroacético se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. La solución se concentró. El
residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3}
saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró
hasta para dar residuo sólido que se trituró con CH_{3}CN y se
filtró para producir 0,29 g de 120 (p.f. 200-205ºC).
LCMS m/z 321 (MH+).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron 0,1 g (0,31 mmol) de 120 y 0,83 g
(0,35) de 5A de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 24,
etapa 5 para producir 0,12 g de la sal maleato de 121 (p.f.
170-173ºC). LCMS m/z 538 (MH+).
\newpage
Etapa
1
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
etapa 7, 122 (0,26 g, 0,41 mmol) se convirtió en 123 (0,08 g, al
40%).
Etapa
1
A una suspensión de LAH (0,83 g, 22 mmol) en
éter (20 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota 124 (3,2 g, 17,5 mmol)
en THF (15 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 h y se
inactivó mediante la adición de agua (0,8 ml), NaOH acuoso al 20%
(0,8 ml) y agua (2,4 ml). La mezcla se agitó durante 15 min, se
filtró y la torta de filtro se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El
filtrado se concentró para dar un aceite que se disolvió en éter
(30 ml), se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). La filtración
y la concentración al vacío dieron 125 (2,5 g) que se usó sin
purificación adicional.
Etapa
2
Etapa
3
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
22, etapa 3 y Ejemplo 1, etapas 4, 5 y 6, 125 se convirtió en
126.
Etapa
4
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
etapa 5, 126 se convirtió en 127.
Etapa
5
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
etapa 7, 127 se convirtió en 128.
Los compuestos de la Tabla 1 (primera columna)
se prepararon a partir de los compuestos de la última columna de la
Tabla 1 siguiendo esencialmente los mismos procedimientos que en los
ejemplos descritos anteriormente. En la Tabla 1, "Comp. Nº"
significa "Compuesto Número".
\vskip1.000000\baselineskip
Los isómeros 246A y 253A que se muestran a
continuación, pueden separarse de 246 y 253, respectivamente,
mostrados anteriormente, por técnicas que son bien conocidas por
los especialistas en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,00 g (8,13 mmol) del
aldehído de pirimidina 67 (Etapa 2 del Ejemplo 13) en 40 ml de
CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 1,36 ml (10,58 mmol) de
isonipecotato de etilo y 2 gotas de ácido acético. La mezcla se
agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente, después de lo cual
se añadieron 2,58 g (12,17 mmol) de NaBH(OAc)_{3}.
Después, la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a
temperatura ambiente, se diluyó con NaOH acuoso (el pH se ajustó a
11) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó, se
concentró y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida
(NH_{3} aprox. 3 N al 4-8% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2} para producir 1,55 g (5,87 mmol; 72%) de la
amina 285 en forma de un sólido de color amarillento.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,83 g (14,51 mmol) del éster
285 en 60 ml de una mezcla de 3:1:1 de THF-MeOH -
H_{2}O se le añadieron 1,22 g (29,02 mmol) de LiOH monohidrato.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una
noche, se concentró y el residuo se secó a alto vacío para producir
3,84 g de la sal de litio del ácido 286 en bruto en forma de un
sólido de color amarillo. El material podría usarse directamente o
podría purificarse pasándose a través de un lecho de gel de sílice
eluyendo con NH_{3} aproximadamente 3 N en MeOH.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 3,32 g (14,05 mmol) de ácido 286
y 4,07 g (14,05 mmol) de diclorhidrato de
4-[(E)-(metoxiimino)-2-piridinilmetil]piperidina
(véase el Compuesto 447 a continuación) en 40 ml de DMF se le
añadieron 8,94 ml (70,25 mmol) de 4-etilmorfolina y
14,0 ml (23,52 mmol) de una solución al 50% en peso de anhidro
cíclico del ácido 1-propanofosfónico en acetato de
etilo. La mezcla de reacción se agitó durante 4,5 h a 50ºC seguido
de 14 h a temperatura ambiente. La concentración de la mezcla se
siguió de exposición a alto vacío durante 24 h para retirar la DMF
restante. El residuo se repartió entre NaOH acuoso y
CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró
y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (NH_{3}
aproximadamente 3 N al 5-15% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 4,60 g (10,51 mmol; 75%) de la
amida 287 en forma de una espuma de color castaño claro. MS 438
(M+1).
Etapa
1
Referencia: J. Heterociclic Chem.,
1966, 3, 252.
\vskip1.000000\baselineskip
La
3,4-piridina-dicarboximida 288 (10,0
g; 67,5 mmol) se disolvió en 162 g de NaOH acuoso al 10% y la
solución se enfrió a una temperatura interna de 7ºC en un baño de
hielo-sal. Se añadió gota a gota bromo (3,6 ml; 70
mmol). Después de la adición, la solución se calentó durante 45
minutos a una temperatura de baño de 80-85ºC.
Después, la solución de color amarillo se enfrió a una temperatura
interna de 37ºC y después se añadieron gota a gota 17 ml de ácido
acético glacial a un pH de 5,5. La mezcla resultante se guardó
durante una noche en un frigorífico. El sólido formado se filtró y
se lavó con 5 ml de agua y 5 ml de metanol. La reacción produjo
6,35 g del producto 289 que se funde a 280-285ºC
(descomp.).
Etapa
2
El compuesto sólido 289 (9,5 g; 69 mmol) se
añadió cuidadosamente en tres alícuotas a una suspensión de hidruro
de litio y aluminio (9,5 g; 250 mmol) en 200 ml de tetrahidrofurano
seco. La mezcla caliente resultante se agitó a temperatura ambiente
durante dos días. Después de enfriarse en un baño de hielo, la
reacción se interrumpió con una adición gota a gota secuencial muy
cuidadosa de 10 ml de agua, seguido de 10 ml de NaOH acuoso al 15%
y después de 30 ml de agua. El sólido resultante se filtró a través
de una capa de Celite y se lavó varias veces con THF. El aceite
obtenido después de la evaporación del disolvente solidificó después
de un periodo de reposo. La mezcla de reacción se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando MeOH
(NH_{3}) al 5%/EtOAc como eluyente, produciendo 6,21 (72%) del
Compuesto 290. LC-MS: m/z = 125 (M+1).
Etapa
3
Se añadió en una porción dióxido de manganeso
(29 g; 334 mmol) a temperatura ambiente, a una suspensión de la
3-amino-4-hidroximetil
piridina 290 (5,0 g; 40,3 mmol) en 500 ml de cloroformo con buena
agitación. Después de dos días, el sólido se filtró a través de una
capa de Celite y se lavó con cloroformo. La retirada del disolvente
usando presión reducida produjo 4,2 gramos (85%) del compuesto 291
en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución en diclorometano seco (400 ml) de
isonipecotato de etilo (12,5 g; 79,5 mmol) y 3-amino
piridina 4-carboxialdehído 291 (3,33 g; 27,3 mmol)
se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se le
añadieron 60 gramos de tamices moleculares de 3A activados. La
mezcla se agitó durante 90 minutos más y después se añadieron en
una porción 20 gramos (96,4 mmol) de triacetoxi borohidruro sódico a
temperatura ambiente. Después de agitar durante tres días, el
sólido se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con
diclorometano. La solución se agitó durante 15 minutos con 100 ml
de bicarbonato sódico acuoso saturado y después se separó de la
fase acuosa. La capa orgánica se lavó dos veces más con bicarbonato
sódico acuoso saturado y después con salmuera y se secó con sulfato
sódico anhidro. Después de la evaporación del disolvente, el aceite
resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice usando EtOAc:Hexanos:MeOH (NH_{3}) como eluyente. El
procedimiento produjo 6,8 g (94%) del Compuesto 292.
FAB-MS: m/z = 264 (M+1).
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó el
1-[(3-amino-4-piridinil)metil]-4-piperidinacarboxilato
de etilo 292 (4,75 g; 18,04 mmol) durante 24 horas a temperatura
ambiente con 1,51 g (36 mmol) de hidróxido de litio monohidrato en
75 ml de metanol. La retirada del disolvente usando presión
reducida produjo el Compuesto 293 en forma de un sólido de color
blanco.
\newpage
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron la
4-(2-piridinilcarbonil)piperidina 28 (Etapa 4
del Ejemplo 6) (0,3 g; 1,58 mmol),
1-[(3-amino-4-piridinil)metil]-4-piperidinacarboxilato
de litio 293 (0,34 g; 1,4 mmol), DEC (0,38 g; 2,0 mmol) y HOBT
(0,27 g; 2,0 mmol) a temperatura ambiente en 10 ml de DMF seca
durante dos días. La reacción se interrumpió con 50 ml de NaOH
acuoso 0,5 N y después la solución se extrajo con diclorometano.
Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre
sulfato sódico anhidro. El producto 295 se aisló por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc:Hexanos:MeOH
(NH_{3}) (50:45:5) como eluyente. Rendimiento: 0,27 g (47%).
FAB-MS: m/z = 408 (M+1).
Etapa
7
Se calentaron la
1-[[[1-[(3-amino-4-piridinil)metil]-4-piperidinil]carbonil]-4-(2-piridinilcarbonil)piperidina
295 (0,196 g; 0,48) y clorhidrato de metoxiamina (0,401 g 4,8;
mmol) en una atmósfera de N_{2} a una temperatura de baño de 70ºC
durante 24 horas en 6,0 ml de piridina seca. Después de retirar la
piridina usando presión reducida, el residuo se trató con
bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo
varias veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron
con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La mezcla
de reacción se purificó por cromatografía preparativa de capa fina
sobre gel de sílice. Las placas se eluyeron con EtOAc:Hexanos:MeOH
(NH_{3}) (60:35:5) y el producto 296 se extrajo con MeOH
(NH_{3}) al 10%/EtOAc. Rendimiento: 0,15 g (71%).
FAB-MS: m/z = 437 (M+1).
Etapa
1
Una mezcla de 297 (1 g, 10 mmol) en 1:1 de
agua-dioxano (50 ml) se trató con Et_{3}N (4 ml,
13 mmol) y BOC_{2}O (2,8 g, 13 mmol) a 4ºC y se dejó calentar a
20ºC durante un día. Después, el disolvente se retiró al vacío. El
residuo se recogió en 1:1 de agua-acetato de etilo y
la capa orgánica se descartó. La capa acuosa se acidificó con HCl
acuoso 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar 298 en forma de un
sólido de color blanco (1,8 g, 90%).
\newpage
Etapa
2
Una mezcla de 298 (1,8 g, 9 mmol), clorhidrato
de N,O-dimetilhidroxilamina (2,6 g, 27 mmol), EDCI
(5 g, 27 mmol), HOBt (0,1 g, 1 mmol) y DIPEA (12,5 ml, 72 mmol) en
DMF (30 ml) se agitó a 20ºC durante una noche. Después, la reacción
se concentró hasta alcanzar la mitad de su volumen al vacío, se
vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con NH_{4}Cl acuoso
saturado, NaHCO_{3} acuoso saturado, agua y salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar 299 en forma de un
aceite transparente (2,1 g, 98%).
Etapa
3
A una solución de
2-bromopiridina (1,2 ml, 12 mmol) en THF (60 ml) a
-78ºC se le añadió gota a gota n-BuLi (8 ml de una
solución 1,6 M en hexanos, 12 mmol) durante 15 min. Después de
agitar durante 30 minutos más a -78ºC, se añadió lentamente una
solución de 299 (1 g, 4 mmol) en THF (20 ml). Después, la reacción
se calentó a 60ºC durante 1 h. Después de enfriar a 20ºC, la
reacción se diluyó con éter, se inactivó con Na_{2}SO_{4}
acuoso saturado y se secó con Na_{2}SO_{4} sólido. La mezcla se
filtró a través de un lecho de Na_{2}SO_{4} sólido y se
concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida en columna
(acetato de etilo-hexanos al 0-20%)
produjo 300 en forma de un aceite de color amarillo (0,12 g,
11%).
Etapa
4
Siguiendo procedimientos similares a los de las
Etapas 4 a 7 del Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto 301. MS 409
(M+1).
Siguiendo procedimientos similares a los
descritos en los ejemplos anteriores, se prepararon los compuestos
de la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Si se siguen procedimientos similares a los
descritos en los ejemplos anteriores, se obtendrían los compuestos
de la columna "Estructura" de la Tabla 3 usando el material de
partida indicado en la Tabla 3. Cada compuesto de la Tabla 3 es una
mezcla de isómeros de oxima, como se representa por la unión
1000 entre el nitrógeno de oxima y el resto OH u
OCH_{3}. En la Tabla 3, "COMP" significa
"Compuesto".
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de LDA (233 ml, 2,0 M en
THF/heptano/etilbenceno, 0,466 mol) en THF (300 ml) a 0ºC se le
añadió gota a gota durante 1,0 h una solución del compuesto 440
(100 g, 0,389 mol) en THF (\sim400 ml). La solución de color
rojo-naranja se agitó a 0ºC durante 30 min y después
se transfirió mediante una cánula a una solución enfriada
previamente (0ºC) de N-fluorobencenosulfonimida (153
g, 0,485 mol) en THF seco (\sim600 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 30 min y después a ta durante 18 h. El volumen
del disolvente total se redujo a aproximadamente un tercio y se
añadió EtOAc (\sim1 l). La solución se lavó sucesivamente con
agua, HCl ac. 0,1 N, NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a
presión reducida para producir un líquido en bruto. La separación
por cromatografía ultrarrápida (6:1 de
hexanos-EtOAc) dio el compuesto 441 (93,5 g,
87%).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 6, Etapa 4, el compuesto 441 se convirtió en el compuesto
442.
\newpage
Etapa
3
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, Etapa 4, el compuesto 442 se convirtió en el compuesto
443.
Etapa
4
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, Etapa 5, el compuesto 443 se convirtió en el compuesto
444.
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 6, Etapa 5, el compuesto 5 se convirtió en el compuesto
445.
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 6, Etapa 6, el compuesto 445 se convirtió en el compuesto
446.
En los anteriores ejemplos, el compuesto
diclorhidrato de
4-[(E)-(metoxiimino)-2-piridinilmetil]piperidina:
\newpage
puede usarse para preparar los
compuestos de esta invención, por ejemplo, véanse los Ejemplos 6 y
28. Preferiblemente, el Compuesto 447 se prepara a partir de un
compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y de un compuesto de Fórmula
449:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{50} es un grupo alquilo o arilo, f es de 0
a 4, R^{51} es un grupo alquilo y Q un grupo halo, donde dichos
grupos alquilo, arilo y halo son como se han definido
anteriormente.
El Compuesto 447 puede prepararse a partir de
448 y 449:
(a) convirtiendo el compuesto de fórmula 449 en
su forma de Grignard (449A):
\vskip1.000000\baselineskip
(b) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
448 con el compuesto de fórmula 449A para obtener un compuesto de
fórmula 450:
\vskip1.000000\baselineskip
(c) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
450 con un cloroformiato de alquilo de fórmula 451 adecuado
R^{51}-OCOCl
\hskip0.5cm451
para producir un compuesto de
fórmula
452:
\newpage
(d) formando la sal (fórmula
453):
(e) haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula 453 con una alcoxiamina (NH_{2}OR^{51}) o
su clorhidrato para formar una oxima de fórmula
454:
\vskip1.000000\baselineskip
y
(f) isomerizando el compuesto de fórmula 454 por
tratamiento con un ácido fuerte y convirtiéndolo simultáneamente en
la sal de ácido deseada de Fórmula 454 con un isómero E enriquecido,
donde el isómero E predomina sobre el isómero Z al menos en una
proporción de 90:10. Cuando f = 0, R^{51} es metilo y el ácido
usado para la isomerización es HCl en el compuesto de fórmula 454,
el producto final es el compuesto de fórmula 447.
Esta preparación puede representarse como se
muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiente el proceso anterior, el Compuesto 447
puede prepararse como se indica a continuación:
La conversión del compuesto 461 en 447 produce
predominantemente el isómero E del compuesto 447 con alta pureza
estereoquímica y altos rendimientos. La isomerización de una mezcla
de compuestos de fenilo por catálisis ácida se analiza en T. Z
suzsanna et al, Hung. Magy. Km. Foly., 74(3) (1968),
116-119.
El proceso anterior comienza con el Compuesto
449. En la etapa 1, una
4-halo-1-alquilpiperidina
(o una
4-halo-1-arilpiperidina)
se convierte en su análogo de Grignard (449A) por reacción con
magnesio. La reacción se realiza generalmente a temperaturas de
aproximadamente -10ºC a la temperatura de reflujo. En general, son
adecuados para esta reacción un disolvente de hidrocarbono tal
como, por ejemplo, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno y
similares, o mezclas de hidrocarbonos indicados anteriormente con
un éter, tal como, por ejemplo, un éter de alquilo
C_{5}-C_{12}, 1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoxietano, diglima,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares. La
solución se enfría de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 10ºC y
después se hace reaccionar con una 2-cianopiridina
(448) adecuada, durante aproximadamente 10-120
minutos. Son ejemplos de 2-cianopiridinas adecuadas
2-cianopiridina,
4-metil-2-cianopiridina,
4-etil-2-cianopiridina,
4-fenil-2-cianopiridina
y similares. Se prefieren 2-cianopiridina y
4-metil-2-cianopiridina.
El compuesto de Grignard se usa generalmente en aproximadamente
1-4 equivalentes molares con respecto al compuesto
de fórmula 448, preferiblemente en aproximadamente
1-3 equivalentes molares y típicamente en
aproximadamente 1,5-2,5 equivalentes molares. El
producto de fórmula 450 puede aislarse por procedimientos bien
conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, tratamiento con
un ácido (por ejemplo, HCl), preferiblemente en un disolvente
adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano o acetato de etilo).
Después, el producto de Fórmula 450 puede
hacerse reaccionar con un cloroformiato de alquilo en la siguiente
etapa. Son cloroformiatos de alquilo adecuados, por ejemplo,
cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de
propilo y similares, prefiriéndose cloroformiato de metilo o
cloroformiato de etilo. En general, son adecuados para esta
reacción un disolvente de hidrocarbono tal como, por ejemplo,
tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno y similares, o una
mezcla de hidrocarburos indicados anteriormente con un éter tal
como, por ejemplo, un éter de alquilo
C_{5}-C_{12}, 1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoxietano, diglima,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares. La
reacción se realiza generalmente a aproximadamente
25-100ºC, preferiblemente a aproximadamente
40-90ºC y típicamente a aproximadamente
50-80ºC, durante aproximadamente 1-5
horas. Después de la reacción, generalmente el ácido generado se
limpia y el producto de fórmula 452 puede aislarse por extracción
del disolvente orgánico.
Después, el compuesto de Fórmula 452 puede
convertirse en su sal de ácido por tratamiento con un ácido tal
como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido
trifluoroacético y similares, generalmente en un disolvente a
temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente. Los disolventes adecuados
incluyen hidrocarbonos tales como, por ejemplo, tolueno, xileno,
clorobenceno, diclorobenceno y similares. Habiendo dos átomos de
nitrógeno en el compuesto de Fórmula 452, la sal generalmente tiene
2 moles de ácido por un mol de compuesto 452.
Después, el compuesto de fórmula 453 puede
convertirse en una alquiloxima de fórmula 454 por reacción con una
alcoxiamina (o su clorhidrato), normalmente en forma de una solución
acuosa. Son alcoxiaminas adecuadas, por ejemplo, metoxiamina,
etoxiamina y similares. Se prefiere la metoxiamina. La alcoxiamina
(o su clorhidrato) se emplea generalmente en aproximadamente 1 a
aproximadamente 4 equivalentes molares, preferiblemente en
aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares y
típicamente en aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes
molares. Generalmente, la reacción se cataliza con un ácido débil
tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico y similares, o
mezclas de los mismos. Puede añadirse un codisolvente tal como, por
ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol y
similares, o mezclas de los mismos. El producto de fórmula 454,
después del tratamiento, es una mezcla de los isómeros Z y E, cuya
proporción puede analizarse para determinar sus componentes
estereoquímicos, usando técnicas bien conocidas en la técnica tales
como, por ejemplo, HPLC.
El tratamiento del compuesto de fórmula 454 con
un ácido fuerte en las condiciones de reacción descritas a
continuación isomeriza la mezcla de los isómeros Z y E
predominantemente en el isómero E. Generalmente, el compuesto de
fórmula 454 puede disolverse en un disolvente tal como, por ejemplo,
etanol, metanol, isopropanol, n-butanol y
similares, éter tal como metil terc-butil éter,
tetrahidrofurano y similares, hidrocarbono tal como, por ejemplo,
heptano, hexano, tolueno y similares, nitrilo tal como, por ejemplo,
acetonitrilo, benzonitrilo y similares, o mezclas de dichos
disolventes. Después, el compuesto disuelto se trata con un ácido
fuerte tal como, por ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4} y
similares, a temperaturas en el intervalo de 20 a 100ºC durante
aproximadamente 1-20 horas. El ácido se emplea
generalmente en aproximadamente 1 a aproximadamente 8 equivalentes
molares, preferiblemente en aproximadamente 1 a aproximadamente 6
equivalentes molares y típicamente en aproximadamente 2 a
aproximadamente 4 equivalentes molares. Típicamente, el tratamiento
forma principalmente la sal de ácido del isómero E del compuesto de
fórmula 454, que de hecho es el compuesto de fórmula 447 cuando
R^{51} = metilo, n = 0 y la sal de ácido es HCl en 454.
Los productos de las diversas etapas del proceso
descrito anteriormente pueden aislarse y purificarse por técnicas
convencionales tales como, por ejemplo, filtración,
recristalización, extracción de disolvente, destilación,
precipitación, sublimación y similares, que se conocen bien por los
especialistas en la técnica. Los productos pueden analizarse y/o
explorarse para determinar su pureza por métodos convencionales
tales como, por ejemplo, cromatografía de capa fina, RMN, HPLC,
punto de fusión, análisis espectral de masas, análisis elemental y
similares, bien conocidos por los especialistas en la técnica.
La fuente de los receptores H_{3} en este
experimento fue cerebro de cobaya. Los animales pesaban
400-600 g. El tejido cerebral se homogeneizó con
una solución de Tris 50 mM, pH 7,5. La concentración final de tejido
en el tampón de homogeneización fue de 10% p/v. Los homogenados se
centrifugaron a 1.000 x g durante 10 minutos para retirar
agrupamientos de tejido y residuos. Después, los sobrenadantes
resultantes se centrifugaron a 50.000 x g durante 20 minutos para
sedimentar las membranas, que luego se lavaron tres veces en tampón
de homogeneización (50.000 x g durante 20 minutos cada uno). Las
membranas se congelaron y se almacenaron a -70ºC hasta que se
necesitaron.
Todos los compuestos a ensayar se disolvieron en
DMSO y después se diluyeron en el tampón de unión (Tris 50 mM, pH
7,5) de manera que la concentración final era de 2 \mug/ml con
DMSO al 0,1%. Después, se añadieron las membranas (400 \mug de
proteína) a los tubos de reacción. La reacción se comenzó por la
adición de
[^{3}H]R-\alpha-metil
histamina 3 nM (8,8 CI/mol) o
[^{3}H]R^{\alpha}-metil histamina 3 nM
(80 CI/mol) y se continuó en incubación a 30ºC durante 30 minutos.
El ligando unido se separó del ligando no unido por filtración y la
cantidad de ligando radioactivo unido a las membranas se cuantificó
por espectrometría de centelleo líquida. Todas las incubaciones se
realizaron por duplicado y los errores típicos eran siempre de menos
del 10%. Los compuestos que inhibieron más del 70% de la unión
específica del ligando radioactivo al receptor se diluyeron en serie
para determinar un K_{i} (nM).
Los compuestos 23, 30, 44, 49, 232, 244, 247,
257-259, 261-265, 303, 312, 315,
317, 323, 324, 329, 352-354, 357, 358, 361, 363,
364, 375 y 379 tenían un K_{i} dentro del intervalo de
aproximadamente 0,25 a aproximadamente
370 nM.
370 nM.
Los compuestos preferidos 23, 30, 247, 312, 315,
317, 323, 324, 352-354, 358, 361, 363, 364 y 375
tenían un K_{i} dentro del intervalo de aproximadamente 0,25 a
aproximadamente 33 nM.
Los compuestos mucho más preferidos 30, 312,
315, 317, 323, 324, 329, 352-354, 361, 363, 364 y
375 tenían un K_{i} dentro del intervalo de aproximadamente 0,25
a aproximadamente 16 nM.
Para la preparación de composiciones
farmacéuticas de los compuestos descritos en esta invención, los
vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto
sólidos como líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen
polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y
supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de
aproximadamente 5 a aproximadamente el 95% de ingrediente activo. Se
conocen en la técnica vehículos sólidos adecuados, por ejemplo,
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o
lactosa. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden usarse
en forma de dosis sólida adecuada para la administración oral. Los
ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de
fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A.
Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición,
(1990), Mack Publishing Co., Easton, PA.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden
mencionarse soluciones de agua o de
agua-propilenglicol para inyección parenteral o
adición de edulcorantes y opacificadores para soluciones orales,
suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida pueden
incluir también soluciones para la administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvos,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo,
nitrógeno.
También están incluidas las preparaciones en
forma sólida que se pretenden convertir, poco antes del uso, en
preparaciones en forma líquida tanto para administración oral como
parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden liberarse
también por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones
y pueden estar incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz
o depósito como es convencional en la técnica para este
propósito.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en una forma de una dosis unitaria. En dicha forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que
contienen cantidades apropiadas del compuesto activo, por ejemplo,
una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.
La cantidad del compuesto activo en una dosis
unitaria de la preparación puede variarse o ajustarse de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg, preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, más preferiblemente
de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de acuerdo con la
aplicación particular.
La dosis exacta empleada puede variar
dependiendo de las necesidades del paciente y la gravedad de la
afección a tratar. La determinación del régimen de dosis apropiado
para una situación particular está dentro del conocimiento del
especialista en la técnica. Para mayor comodidad, la dosis diaria
total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día
según se requiera.
La cantidad y la frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos se regularán de acuerdo con el criterio del
médico considerando factores tales como la edad, afección y peso
del paciente así como la gravedad de los síntomas a tratar. Un
régimen típico recomendado de dosis diaria para administración oral
puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300
mg/día, preferiblemente 1 mg/día a 75 mg/día, en dos a cuatro dosis
divididas.
Los métodos de tratamiento descritos
anteriormente que usan un compuesto de Fórmula I también incluyen el
uso de uno o más compuestos de Fórmula I y los métodos de
tratamiento descritos anteriormente que usan un compuesto de
Fórmula I en combinación con un antagonista del receptor H_{1}
también incluyen el uso de uno o más compuestos de Fórmula I en
combinación con uno o más antagonistas del receptor H_{1}.
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo,
donde:
- (1)
- R^{1} se selecciona entre:
- (a)
- arilo;
- (b)
- heteroarilo;
- (c)
- heterocicloalquilo;
- (d)
- alquilo;
- (e)
- cicloalquilo; o
- (f)
- alquilarilo;
- \quad
- donde dichos grupos R^{1} están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
- (1)
- halógeno (por ejemplo, Br, F o Cl, preferiblemente F o Cl);
- (2)
- hidroxilo (es decir, -OH);
- (3)
- alcoxi inferior (por ejemplo, alcoxi de C_{1} a C_{6}, preferiblemente alcoxi de C_{1} a C_{4}, aún más preferiblemente alcoxi de C_{1} a C_{2}, más preferiblemente metoxi);
- (4)
- -CF_{3};
- (5)
- CF_{3}O-;
- (6)
- -NR^{4}R^{5};
- (7)
- fenilo;
- (8)
- -NO_{2},
- (9)
- -CO_{2}R^{4};
- (10)
- -CON(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} es igual o diferente;
- (11)
- -S(O)_{m}N(R^{20})_{2}, donde cada R^{20} es igual o diferente H o grupo alquilo;
- (12)
- -CN; o
- (13)
- alquilo; o
\newpage
- (2)
- R^{1} y X tomados juntos forman un grupo seleccionado entre:
- (3)
- X se selecciona entre: =C(O) o =C(NNR^{4}R^{6}),
- (4)
- M^{1} es carbono;
- (5)
- M^{2} es N;
- (6)
- M^{3} es C o N;
- (7)
- M^{4} es N;
- (8)
- Y se selecciona entre: -CH_{2}-, =C(O), =C(NOR^{20}) (donde R^{20} es como se ha definido anteriormente) o =C(S);
- (9)
- Z es un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- (10)
- R^{2} es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros, comprendiendo dicho anillo heteroarilo de seis miembros 1 ó 2 átomos de nitrógeno, siendo el resto de átomos del anillo carbono, y conteniendo dicho anillo heteroarilo de cinco miembros 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre: nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo el resto de átomos del anillo carbonos; estando dichos anillos heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3}, CF_{3}O-, -NR^{4}R^{5}, fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} es igual o diferente, -CH_{2}NR^{4}R^{5}, -(N)C(NR^{4}R^{5})_{2} o -CN;
- (11)
- R^{4} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, alquilarilo, estando dichos grupos arilo y alquilarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -N(R^{45})_{2}, -CO_{2}R^{45}, -C(O)N(R^{45}) o -CN; donde cada R^{45} se selecciona independientemente entre: H, alquilo, alquilarilo o alquilarilo donde dicho resto arilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CF_{3}, -OH, halógeno, alquilo, -NO_{2} o -CN;
- (12)
- R^{5} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C1-C6, -C(O)R^{4}, -C(O)_{2}R^{4} o -C(O)N(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} se selecciona independientemente, y R^{4} es como se ha definido anteriormente;
- (13)
- o R^{4} y R^{5} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de cinco o seis miembros (por ejemplo, morfolina);
- (14)
- R^{6} se selecciona entre: alquilo, arilo, alquilarilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, -CF_{3}, CF_{3}O-, -NR^{4}R^{5}, fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} es igual o diferente o -CN;
- (15)
- R^{12} se selecciona entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi o flúor;
- (16)
- R^{13} se selecciona entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi o flúor;
- (17)
- a es de 0 a 2;
- (18)
- b es de 0 a 2;
- (19)
- c es de 0 a 2;
- (20)
- m es 1 ó 2;
- (21)
- n es 1, 2 ó 3; y
- (22)
- p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando M^{3} y M^{4} son los dos nitrógeno, entonces p sea 2 ó 3
- \quad
- y donde
- \quad
- alquilo (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi y alquilarilo) - representa cadenas de carbono lineales o ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono;
- \quad
- alquilarilo - representa un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo arilo, como se define a continuación, donde dicho grupo arilo está unido al resto de la molécula;
- \quad
- arilo (incluyendo la porción arilo de alquilarilo) - representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático, donde se desean todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como posibles puntos de unión;
- \quad
- arilalquilo - representa un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, donde dicho grupo alquilo está unido al resto de la molécula;
- \quad
- cicloalquilo - representa anillos carbocíclicos saturados de 3 a 20 átomos de carbono;
- \quad
- halo (halógeno) - representa flúor, cloro, bromo y yodo;
- \quad
- heteroarilo - representa grupos cíclicos, que tienen al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático:
- \quad
- heterocicloalquilo - representa un anillo carbocíclico, saturado, que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, donde el anillo carbocíclico está interrumpido con 1 a 3 grupos hetero seleccionados entre -O-, -S- o -NR^{40}-, donde R^{40} representa alquilo de C_{1} a C_{6}, arilalquilo, -C(O)R^{4}, -C(O)OR^{4} o -C(O)N(R^{45})_{2} (donde R^{45} es como se ha definido anteriormente, y cada R^{45} se selecciona independientemente);
- \quad
- alquilo inferior - representa un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; y
- \quad
- alcoxi inferior - representa un grupo alcoxi cuyo resto alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{1} se selecciona entre:
(A) arilo;
(B) arilo sustituido, donde los sustituyentes
sobre dicho arilo sustituido se seleccionan entre: (1) halo; o (2)
alquilo; o (3) alquilo sustituido;
(C) heteroarilo;
(D) heteroarilo sustituido; o
(E) cuando R^{1} se toma junto con X, entonces
el resto es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{1} se selecciona entre:
(A) fenilo;
(B) fenilo sustituido donde los sustituyentes
sobre dicho fenilo sustituido se seleccionan entre: (1) halo; (2)
alquilo; (3) alquilo sustituido con halo;
(C) heteroarilo seleccionado entre: piridilo,
tienilo, pirimidinilo, tiazolilo o N-óxido de piridilo;
(D) tiazolilo sustituido con alquilo; o
\newpage
(E) cuando R^{1} se toma junto con X, entonces
el resto es
donde c es 0 ó 1, y cuando c es 1
entonces R^{6} es
halo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{1} es piridilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que:
M^{3} es carbono;
n es 2;
a es 0 ó 1;
b es 0 ó 1;
c es 0 ó 1, y cuando c es 1 entonces R^{8} es
halo;
p es 2;
Y es =C(O); y
Z es alquilo de C_{1} a C_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
Z es -CH_{2}- o 201
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{2} es un anillo heteroarilo de seis miembros.
8. El compuesto de la reivindicación 7 en el que
R^{2} se selecciona entre piridilo, piridilo sustituido con
-NR^{4}R^{5}, pirimidinilo, o pirimidinilo sustituido con
-NR^{4}R^{5}.
9. El compuesto de la reivindicación 8 en el que
R^{2} es piridilo sustituido con -NH_{2} o pirimidinilo
sustituido con -NH_{2}.
10. El compuesto de la reivindicación 9 en el
que R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que R^{4} es H o alquilo inferior; R^{5} es H, de alquilo de
C_{1} a C_{6} o -C(O)R^{4}; R^{12} es alquilo,
hidroxi o flúor; y R^{13} es alquilo, hidroxi o flúor.
12. El compuesto de la reivindicación 11 en el
que R^{4} es H o metilo; R^{5} es H o metilo; R^{12} es
hidroxi o flúor; y R^{13} es hidroxi o flúor.
\newpage
13. El compuesto de la reivindicación 9 en el
que:
- (1)
- R^{1} se selecciona entre:
- (A)
- fenilo;
- (B)
- fenilo sustituido donde los sustituyentes sobre dicho fenilo sustituido se seleccionan entre: (1) halo; (2) alquilo; (3) alquilo sustituido con halo;
- (C)
- heteroarilo seleccionado entre: piridilo, tienilo, pirimidinilo, tiazolilo o N-óxido de piridilo; o
- (D)
- tiazolilo sustituido con alquilo; o
- (E)
- cuando R^{1} se toma junto con X, entonces el resto es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde c es 0 ó 1, y cuando c es 1 entonces R^{8} es halo;
- (2)
- n es 2,
- (3)
- a es 0 ó 1,
- (4)
- b es 0 ó 1,
- (5)
- c es 0 ó 1 y cuando c es 1 entonces R^{6} es halo,
- (6)
- p es 2,
- (7)
- R^{4} es H o alquilo inferior.
- (8)
- R^{5} es H, alquilo de C_{1} a C_{6} o -C(O)R^{4};
- (9)
- R^{12} es alquilo, hidroxi o flúor, y
- (10)
- R^{13} es alquilo, hidroxi o flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de la reivindicación 13 en el
que R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R^{1} es
y
M^{3} es carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre:
16. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo farmacéuticamente eficaz; o
(b) una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 y una cantidad eficaz de un antagonista del
receptor H_{1}, y un vehículo farmacéuticamente eficaz.
17. Un uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento para
tratar: alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por
alergia, congestión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del
tracto Gl, hiper e hipomotilidad y secreción ácida del tracto
gastrointestinal, obesidad, trastornos del sueño, alteraciones del
sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad por déficit de
atención, hipo e hiperactividad del sistema nervioso central,
enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y migrañas.
18. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 y el uso de un antagonista del receptor
H_{1} para la preparación de un medicamento para tratar: alergia,
respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia y
congestión.
19. El uso de la reivindicación 18 donde dicho
antagonista del receptor H_{1} se selecciona entre: astemizol,
azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina,
clorpheniramina, clemastina, ciclizina, carebastina,
ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina,
difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina,
efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina,
levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina,
noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina,
terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina o
triprolidina.
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|---|---|---|---|---|
| PE20020507A1 (es) * | 2000-10-17 | 2002-06-25 | Schering Corp | Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3 |
| GB2373186A (en) * | 2001-02-23 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation |
| MXPA03008356A (es) * | 2001-03-13 | 2003-12-11 | Schering Corp | Compuestos del tipo no imidazol como antagonistas de histamina h3. |
| AR036881A1 (es) * | 2001-10-15 | 2004-10-13 | Schering Corp | Un proceso para la preparacion de 4-(piperidil)(2-piridil)metanona-(e)-o-metiloxima y sales |
| DK1499316T3 (da) * | 2002-04-18 | 2008-07-21 | Schering Corp | (1-4-piperidinyl)benzimidazolderivater anvendelige som histamin-H3-antagonister |
| US7105505B2 (en) | 2002-04-18 | 2006-09-12 | Schering Corporation | Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists |
| KR20040099449A (ko) | 2002-04-18 | 2004-11-26 | 쉐링 코포레이션 | 히스타민 ｈ3 길항제로서의1-(4-피페리디닐)벤즈이미다졸론 |
| EP1539742B1 (en) | 2002-06-24 | 2006-11-08 | Schering Corporation | Indole derivatives useful as histamine h3 antagonists |
| RU2380369C9 (ru) | 2002-09-04 | 2011-07-10 | Шеринг Корпорейшн | Новые пиразолопиримидины как ингибиторы циклин-зависимой киназы |
| US8673924B2 (en) | 2002-09-04 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| KR101078098B1 (ko) | 2003-01-14 | 2011-10-28 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된장애의 예방 및 치료 |
| US20050090527A1 (en) * | 2003-01-28 | 2005-04-28 | Schering Corporation | Combination of H1, H3 and H4 receptor antagonists for treatment of allergic and non-allergic pulmonary inflammation, congestion and allergic rhinitis |
| DE602004015269D1 (de) * | 2003-04-23 | 2008-09-04 | Glaxo Group Ltd | Piperazin derivate und ihre verwendung für die behandlung von neurologischen und psychiatrischen krankheiten. |
| AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| ES2291913T3 (es) * | 2003-07-18 | 2008-03-01 | Glaxo Group Limited | Piperidinas sustituidas como ligandos del receptor h3 de la histamina. |
| MX2007001561A (es) * | 2004-08-04 | 2007-04-16 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende pleconaril para tratamiento de enfermedades de vias aereas. |
| GB0420831D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| ATE450525T1 (de) * | 2005-06-20 | 2009-12-15 | Schering Corp | Kohlenstoffgebundene substituierte piperidine und derivate daraus als histamin-h3-antagonisten |
| EP1902046B1 (en) * | 2005-06-20 | 2009-12-02 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists |
| WO2007035703A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Schering Corporation | 1- [ [1- [ (2-amin0-6-methyl-4-pyridinyl) methyl] -4-flu0r0-4-piperidinyl,] carbonyl] -4- [2- (2-pyridinyl) -3h-imidaz0 [4 , 5-b] pyridin-3-yl] piperidine useful as histamine h3 antagonist |
| KR20080087833A (ko) * | 2005-12-21 | 2008-10-01 | 쉐링 코포레이션 | 히스타민 ｈ３ 길항제로서 유용한 페녹시피페리딘 및 이의유사체 |
| EP1966143A2 (en) * | 2005-12-21 | 2008-09-10 | Schering Corporation | Substituted aniline derivatives useful as histamine h3 antagonists |
| JP2009521445A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | シェーリング コーポレイション | Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニストと食欲抑制剤との組み合わせ |
| US20070161578A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-12 | Hwa Joyce J | Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and/or H3 receptor antagonist/inverse agonist |
| BRPI0706623A2 (pt) | 2006-01-18 | 2011-04-12 | Schering Corp | moduladores de receptor canabinóide |
| TW200840571A (en) * | 2007-03-02 | 2008-10-16 | Schering Corp | Piperidine derivatives and methods of use thereof |
| CA2692268A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Intervet International B.V. | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| PL2212283T3 (pl) * | 2007-10-17 | 2012-01-31 | Sanofi Sa | Podstawione karboksyamidy N-fenylobipirolidyny i ich zastosowanie terapeutyczne |
| MX2010004003A (es) * | 2007-10-17 | 2010-04-30 | Sanofi Aventis | N-fenil-pirrolidinilmetlipirrolidin amidas sustituidas y uso terapeutico de las mismas. |
| CN101903339B (zh) * | 2007-10-17 | 2012-06-27 | 赛诺菲-安万特 | 取代的n-苯基-联吡咯烷羧酰胺及其治疗用途 |
| CA2702933C (en) * | 2007-10-17 | 2012-12-18 | Sanofi-Aventis | Substituted n-phenyl-bipyrrolidine ureas and therapeutic use thereof |
| US20090221648A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-09-03 | Abbott Laboratories | Compositions for treatment of cognitive disorders |
| US8383657B2 (en) * | 2007-12-21 | 2013-02-26 | Abbott Laboratories | Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof |
| EP3090739A1 (en) * | 2008-01-04 | 2016-11-09 | Schabar Research Associates LLC | Compositions composed of naproxen sodium and nizatidine |
| EP2318388A2 (en) | 2008-07-23 | 2011-05-11 | Schering Corporation | Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof |
| CA2739491A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Schering Corporation | Azine derivatives and methods of use thereof |
| EP2379564A1 (en) | 2008-12-19 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof |
| US20110245267A1 (en) | 2008-12-19 | 2011-10-06 | Schering Plough Corporation | Piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof |
| CA2759714A1 (en) * | 2009-04-22 | 2010-10-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors |
| CA2764830A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Schering Corporation | Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof |
| CA2771822C (en) | 2009-09-04 | 2020-08-11 | Daniel A. Erlanson | Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
| PH12012501385A1 (en) * | 2010-01-22 | 2014-10-22 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Piperazine compound having a pgds inhibitory effect |
| SG188548A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2013151982A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds |
| AR091273A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
| CN105315267B (zh) * | 2014-07-30 | 2019-06-04 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种酰胺类衍生物及其应用 |
| PL3242666T3 (pl) | 2015-01-06 | 2025-02-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1 |
| HUE060476T2 (hu) | 2015-06-22 | 2023-03-28 | Arena Pharm Inc | (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluormetil)benziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociklopenta[B]indol-3-il)ecetsav kristályos L-arginin-sója S1P1 receptorral kapcsolatos rendellenességek esetén való alkalmazásra |
| JP7214632B2 (ja) | 2016-07-21 | 2023-01-30 | バイオジェン エムエー インク． | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤のコハク酸塩形態および組成物 |
| WO2018151873A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
| US12156866B2 (en) | 2018-06-06 | 2024-12-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| CN110105263A (zh) * | 2019-05-13 | 2019-08-09 | 常州大学 | 一种阿米卡星中间体的合成方法 |
| IL299845A (en) | 2020-07-15 | 2023-03-01 | Schabar Res Associates Llc | Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn |
| CA3124579A1 (en) | 2020-07-15 | 2022-01-15 | Schabar Research Associates Llc | Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn |
| US12514846B2 (en) | 2020-07-15 | 2026-01-06 | Schabar Research Associates Llc | Unit oral dose compositions composed of ibuprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof and famotidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn and/or upset stomach |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE902465A1 (en) | 1989-07-07 | 1991-02-13 | Schering Corp | Pharmaceutically active compounds |
| ES2090956T3 (es) | 1991-12-18 | 1996-10-16 | Schering Corp | Imidazolil o imidazolilalquil sustituido con un anillo heterociclico de cuatro o cinco miembros que contiene nitrogeno. |
| US5807872A (en) | 1992-12-16 | 1998-09-15 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing heterocyclic ring |
| US5633250A (en) | 1991-12-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms |
| DE69432263T2 (de) | 1993-11-15 | 2003-12-04 | Schering Corp., Kenilworth | Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor-antagonisten |
| JPH11513991A (ja) | 1995-11-17 | 1999-11-30 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | アレルギー性疾患の治療に有用な置換４−（１ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル−アミノ）ピペリジン |
| PE100298A1 (es) | 1996-08-16 | 1999-01-11 | Schering Corp | Tratamiento de las respuestas alergicas de la vias respiratorias superiores |
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| HUP0004292A3 (en) | 1997-11-07 | 2001-12-28 | Schering Corp | H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US5990147A (en) | 1997-11-07 | 1999-11-23 | Schering Corporation | H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type |
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| RU2135454C1 (ru) * | 1998-03-30 | 1999-08-27 | Сосна Михаил Хаймович | Переработка природного газа с получением метанола |
| AU6252699A (en) * | 1998-10-09 | 2000-05-01 | Schering Corporation | Composition and method for treating allergic diseases |
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| PE20020507A1 (es) * | 2000-10-17 | 2002-06-25 | Schering Corp | Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3 |
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| KR20040099449A (ko) * | 2002-04-18 | 2004-11-26 | 쉐링 코포레이션 | 히스타민 ｈ3 길항제로서의1-(4-피페리디닐)벤즈이미다졸론 |
| US7105505B2 (en) * | 2002-04-18 | 2006-09-12 | Schering Corporation | Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists |
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