ES2324224T3 - Derivados de piperidina que se pueden utilizar como antagonistas ccr3. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural II: ** ver fórmula** o una sal del mismo farmacéuticamente admisible, en donde n es 0 ó 1; X a es -C(R 13 )2-, -C(O)- o** ver fórmula** R a es R 6a -fenilo, R 6a -piridilo, R 6a -tiofenilo o R 6a -naftilo; R 1 es hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi o alcoxialquilo; R 2a es ** ver fórmula** X es 0-2 e y es 0-2, siempre que la suma de x e y sea 1-4; R 6a es 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, -CF 3, CF 3O-, -CN, CF 3SO 2-, -NHCOCF 3, CH 3SO 2-, heteroarilo de 5 miembros y ** ver fórmula** en donde Z es -O-, -NH- o -N(CH3)-; R 13 y R 16 son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y alquilo; R 14 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -CN, -(CR 20 R 21 )q-O-alquilo, -(CR 20 R 21 )q-NR 20 R 24 , -(CR 20 R 21 )q-N3, -(CR 20 R 21 )q-C(O)-alquilo, -(CR 20 R 21 )q-C(O)-fenilo, -(CR 20 R 21 )q-COOR 20 , -(CR 20 R 21 )q-C(O)NR 20 R 24 , -(CR 20 R 21 )q-S(O)0-2-R 23 , -(CR 20 R 21 )q-N(R 20 )-C(O)NR 20 R 24 , -(CR 20 R 21 )q-N(R 20 )-C(O)OR 23 o -(CR 20 R 21 )q-O-C(O)R 23 ; R 14a es hidrógeno o alquilo; o R 14 y R 14a juntos forman =O o =NOR 20 ; o R 14 y R 14a , junto con el carbono del anillo al que están unidos, forman un anillo espirociclo de 3 a 6 átomos de carbono; q es 0, 1, 2 ó 3; R 15 y R 15a son cada uno 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de H, halógeno, OH, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -CN, -C(O)R 25 , -COOR 25 , -S(O)0-2R 25 , -S(O)0-2CF3, -NR 20 R 24 , fenilo y heterocicloalquilo; o dos sustituyentes R 15 o dos R 15a en átomos de carbono contiguos del anillo, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 5-6 miembros fusionado; R 20 y R 21 son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de H y alquilo; R 23 es alquilo o fenilo; y R 24 es H, alquilo o R 12 -fenilo; siempre que cuando R 14 sea -(CR 20 R 21 ) q-NR 20 R 24 y R 24 sea H, R 20 es alquilo; y en donde "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprendiendo 1 a 20 átomos de carbono en la cadena; "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático conteniendo al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, y comprendiendo 2 a 15 átomos de carbono en la cadena; "cicloalquilo" significa un sistema de anillos mono o multicíclicos no aromáticos comprendiendo 3 a 10 átomos de carbono; "haloalquilo" significa un alquilo como se definió antes, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo está reemplazado por un grupo halo; "hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el que alquilo es como se definió anteriormente; "alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se describió previamente; "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos, saturados no aromáticos, constando de 3 a 10 átomos en el anillo, en los que uno o más átomos en el sistema de anillos es un elemento que no sea carbono, y en donde no existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos; y "heteroarilo" representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ó 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos teniendo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, de O, S o N, dicho heteroátomo(s) interrumpiendo una estructura de anillos carbocíclicos y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para suministrar carácter aromático, siempre que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes.
Description
Derivados de piperidina que se pueden utilizar
como antagonistas CCR3.
La presente invención se refiere a derivados de
piperidina que se pueden utilizar como antagonistas CCR3 selectivos
para el tratamiento del asma. La invención también tiene que ver con
un género de nuevos compuestos útiles como antagonistas CCR3
selectivos, y con composiciones farmacéuticas comprendiendo los
nuevos compuestos.
También se reivindican nuevos compuestos
adicionales que tienen actividad antagonista CCR3.
Los derivados de piperidina útiles como
antagonistas CCR3 están revelados en WO 01/77101. Los antagonistas
muscarínicos derivados de piperidina, útiles en el tratamiento de
trastornos cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer, están
revelados en las Patentes US 5.883.096, 6.037.352, 5.889.006,
5.952.349, y 5.977.138. Los antagonistas CCR5 derivados de
piperidina, útiles en el tratamiento del VIH y enfermedades
inflamatorias tales como la artritis reumatoide, están revelados en
la Patente US 6.387.930, y los derivados de piperidina útiles como
antagonistas CCR5 están revelados en WO 00/66558.
La presente invención tiene que ver con
compuestos para su uso en el tratamiento del asma, el tratamiento
comprendiendo el administrar, a un mamífero necesitado de tal
tratamiento, una cantidad eficaz de un antagonista CCR3
representado por la fórmula estructural I:
o una sal del mismo
farmacéuticamente admisible, en
donde
n es 0 ó 1;
X es -C(R^{13})_{2}-,
-C(R^{13})(R^{19})-, -C(O)-, -O-, -NH-,
-N(alquilo)-,
\vskip1.000000\baselineskip
R es R^{6}-fenilo,
R^{6}-piridilo, R^{6}-tiofenilo
o R^{6}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi o alcoxialquilo;
R^{2} es heteroarilo de 6 miembros sustituido
con R^{7}, R^{8} y R^{9}; N-óxido de heteroarilo de 6
miembros sustituido con R^{7}, R^{8} y R^{9}; heteroarilo de 5
miembros sustituido con R^{10} y R^{11};
R^{12}-naftilo; fluorenilo;
difenilmetilo,
x es 0-2 e y es
0-2, siempre que la suma de x e y sea
1-4;
R^{3} es R^{6}-fenilo,
R^{6}-heteroarilo o
R^{6}-naftilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo,
ciclopropilmetilo, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}-O-alquilo,
-CH_{2}C(O)-O-alquilo,
-CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}C(O)-NH-alquilo o
-CH_{2}C(O)-N(alquilo)_{2};
R^{5} y R^{11} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y
alquilo;
R^{6} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno,
alquilo, alcoxi, -CF_{3}, CF_{3}O-, CH_{3}C(O)-, -CN,
CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}-,
R^{16}-fenilo, R^{16}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3})-, CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3})-,
-NH_{2}, -NHCOCF_{3},
-NHCONH-alquilo, -NHCO-alquilo,
-NHSO_{2}-alquilo, heteroarilo de 5 miembros
y
en donde Z es -O-, -NH- o
-N(CH_{3})-;
R^{7} y R^{8} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de alquilo, halógeno,
-NR^{20}R^{21}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3};
R^{9} es R^{7}, hidrógeno, fenilo,
-NO_{2}, -CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{20},
piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{20})CONR^{21}R^{22},
-NHCONH(cloroalquilo),
-NHCONH-cicloalquilalquilo,
-NHCO-alquilo, -NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N(alquilo)_{2},
-NHSO_{2}-alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}-alquilo, cicloalquilo, -SR^{23},
-SOR^{23},
-SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH-alquilo, -OSO_{2}-alquilo, -OSO_{2}CF_{3}, hidroxialquilo, -CONR^{20}R^{21}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2},
-OCONH-alquilo, -CO_{2}R^{20}, -Si(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
-SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH-alquilo, -OSO_{2}-alquilo, -OSO_{2}CF_{3}, hidroxialquilo, -CONR^{20}R^{21}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2},
-OCONH-alquilo, -CO_{2}R^{20}, -Si(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{10} es alquilo, -NH_{2} o
R^{12}-fenilo;
R^{12} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R^{20}, -CN, alcoxi y halógeno;
R^{13} y R^{16} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y
alquilo;
R^{14} es alquilo, alquenilo, haloalquilo,
hidroxi, hidroxialquilo, -CN,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-O-alquilo,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-NR^{20}R^{24},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-N_{3},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-C(O)-alquilo,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-C(O)-fenilo,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-COOR^{20},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-C(O)NR^{20}R^{24},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-S(O)_{0-2}-R^{23},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-N(R^{20})-C(O)NR^{20}R^{24},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-N(R^{20})-C(O)OR^{23}
o
-(CR^{20}R^{21})_{q}-O-C(O)R^{23};
R^{14a} es hidrógeno o alquilo; o
R^{14} y R^{14a} juntos forman =O o
=NOR^{20}; o
R^{14} y R^{14a}, junto con el carbono del
anillo al que están unidos, forman un anillo espirociclo de 3 a 6
átomos de carbono;
q es 0, 1, 2 ó 3;
R^{15} y R^{15a} son cada uno 1 ó 2
sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se
compone de H, halógeno, OH, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3},
-CN, -C(O)R^{25}, -COOR^{25},
-S(O)_{0-2}R^{25},
-S(O)_{0-2}CF_{3},
-NR^{20}R^{24}, fenilo y heterocicloalquilo; o dos sustituyentes
R^{15} o dos R^{15a} en átomos de carbono contiguos del anillo,
junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo
cicloalquilo de 5-6 miembros fusionado;
R^{17} y R^{18} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y alquilo,
o R^{17} y R^{18} juntos son un grupo alquileno
C_{2}-C_{5} y con el carbono al que están unidos
forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{19} es R^{6}-fenilo,
R^{6}-heteroarilo,
R^{6}-naftilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o
alcoxialquilo;
R^{20}, R^{21} y R^{22} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de H y alquilo;
R^{23} es alquilo o fenilo; y
R^{24} es H, alquilo o
R^{12}-fenilo.
También reivindicados son los nuevos compuestos
antagonistas CCR3 representados por la fórmula estructural II
o una sal de los mismos
farmacéuticamente admisible, en
donde
n es 0 ó 1;
X^{a} es -C(R^{13})_{2}-,
-C(O)- o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} es R^{6a}-fenilo,
R^{6a}-piridilo,
R^{6a}-tiofenilo o
R^{6a}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi o alcoxialquilo;
R^{2a} es
X es 0-2 e y es
0-2, siempre que la suma de x e y sea
1-4;
R^{6a} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno,
halógeno, -CF_{3}, CF_{3}O-, -CN, CF_{3}SO_{2}-,
-NHCOCF_{3}, CH_{3}SO_{2}-, heteroarilo de 5 miembros y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z es -O-, -NH- o
-N(CH_{3})-;
R^{13} y R^{16} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y
alquilo;
R^{14} es alquilo, alquenilo, haloalquilo,
hidroxi, hidroxialquilo, -CN,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-O-alquilo,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-NR^{20}R^{24},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-N_{3},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-C(O)-alquilo,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-C(O)-fenilo,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-COOR^{20},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-C(O)NR^{20}R^{24},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-S(O)_{0-2}-R^{23},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-N(R^{20})-C(O)NR^{20}R^{24},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-N(R^{20})-C(O)OR^{23}
o
-(CR^{20}R^{21})_{q}-O-C(O)R^{23};
R^{14a} es hidrógeno o alquilo; o
R^{14} y R^{14a} juntos forman =O o
=NOR^{20}; o
R^{14} y R^{14a}, junto con el carbono del
anillo al que están unidos, forman un anillo espirociclo de 3 a 6
átomos de carbono;
q es 0, 1, 2 ó 3;
R^{15} y R^{15a} son cada uno 1 ó 2
sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se
compone de H, halógeno, OH, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3},
-CN, -C(O)R^{25}, -COOR^{25},
-S(O)_{0-2}R^{25},
-S(O)_{0-2}CF_{3},
-NR^{20}R^{24}, fenilo y heterocicloalquilo; o dos sustituyentes
R^{15} o dos R^{15a} en átomos de carbono contiguos del anillo,
junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo
cicloalquilo de 5-6 miembros fusionado;
R^{20} y R^{21} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de H y alquilo;
R^{23} es alquilo o fenilo; y
R^{24} es H, alquilo o
R^{12}-fenilo; siempre que cuando R^{14} sea
-(CR^{20}R^{21})_{q}-NR^{20}R^{24}
y R^{24} sea H, R^{20} es alquilo.
La mención también proporciona compuestos para
su uso en un método para tratar el asma, comprendiendo el
administrar, a un mamífero necesitado de tal tratamiento, una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula II.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica para el tratamiento del asma, comprendiendo una
cantidad eficaz de un antagonista CCR3 de fórmula II en combinación
con un soporte farmacéuticamente admisible.
También reivindicados son los siguientes nuevos
compuestos en el género de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
Preferidos son los compuestos de fórmula I en
donde n es 1. Preferentemente, R es R^{6}-fenilo,
especialmente en donde R^{6} sea uno o dos, preferentemente dos,
sustituyentes halógeno. Un sustituyente halógeno preferido es el
cloro. También preferidos son los compuestos de fórmula I en donde
R^{6} sea hidrógeno. También preferidos son los compuestos de
fórmula I en donde X sea -C(R^{13})(R^{13})-,
especialmente en donde R^{13} sea hidrógeno. Para compuestos de
fórmula I, R^{1} es preferentemente hidrógeno, R^{14} es
preferentemente alquilo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi o alcoxialquilo, y R^{14a} es preferentemente
hidrógeno.
En compuestos de fórmula I, R^{2} es
preferentemente heteroarilo de 6 miembros sustituido con R^{7},
R^{8} y R^{9}, R^{12}-naftilo,
en donde R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{12}, R^{17} y R^{18} son como se definieron antes, y en
donde la suma de x e y es 1 ó 2, más preferentemente 1 (esto es,
R^{2} es quinolilo sustituido opcionalmente). R^{15} y
R^{15a} son preferentemente sustituyentes sencillos, ambos cuales
sean hidrógeno, o R^{15} y R^{15a} son sustituyentes sencillos
seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de
hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y
CF_{3}.
Preferidos son los compuestos de fórmula II en
donde n sea 1. Preferidos son los compuestos de fórmula II en donde
R^{a} es R^{6a}-fenilo, especialmente en donde
R^{6a} sea uno o dos, preferentemente dos, sustituyentes
halógeno. Un sustituyente halógeno preferido es el cloro.
También preferidos son los compuestos de fórmula
II en donde R^{16} es hidrógeno. También preferidos son los
compuestos de fórmula II en donde X^{a} es
-C(R^{13})(R^{13})-, especialmente en donde cada
R^{13} sea hidrógeno. Para compuestos de fórmula II, R^{1} es
preferentemente hidrógeno.
En otra forma de realización de fórmula II,
R^{14} es preferentemente alquilo, haloalquilo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi o alcoxialquilo, y R^{14a} es
hidrógeno.
En compuestos de fórmula II, R^{2a} es
preferentemente
en donde la suma de x e y es 1 ó 2,
más preferentemente 1 (esto es, R^{2} es quinolilo sustituido
opcionalmente). Más preferido, los sustituyentes R^{2a} son
seleccionados del grupo que se compone
de
R^{15} y R^{15a} son preferentemente
sustituyentes sencillos, ambos cuales son hidrógeno, o R^{15} y
R^{15a} son sustituyentes sencillos seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno,
halógeno, metilo, metoxi y CF_{3}.
Para compuestos de ambas fórmulas I y II,
R^{14} está preferentemente en forma cis con respecto a
R-X o R^{a}-X^{a}, esto es, los
compuestos de las fórmulas I y II son, preferentemente, como se
muestra en las siguientes estructuras parciales
(en donde R^{14} y R^{1} están
ejemplificados como
hidrógeno).
Como se utiliza aquí, los términos siguientes
son empleados como se definen abajo, a menos que se indique lo
contrario.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que puede ser lineal o ramificado y comprendiendo
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como
metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal.
Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo apropiados incluyen
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático conteniendo al menos un doble enlace
carbono-carbono, y que puede ser lineal o
ramificado y comprendiendo unos 2 a unos 15 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen unos 2 a unos 12
átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente unos 2 a unos
6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más
grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo,
están unidos a una cadena alquenilo lineal. Los ejemplos no
limitantes de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo,
propenilo, n-butenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquileno" significa un grupo bifuncional
obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un
grupo alquilo que se definió antes. Los ejemplos no limitantes de
alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillos mono o multicíclicos no aromáticos comprendiendo unos 3 a
unos 10 átomos de carbono, preferentemente unos 5 a unos 10 átomos
de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen unos 5 a
unos 7 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de
cicloalquilos monocíclicos apropiados abarcan el ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y otros. Los ejemplos no
limitantes de cicloalquilos multicíclicos apropiados incluyen el
1-decalin, norbornilo, adamantilo y otros.
"Halógeno" o "halo" representa flúor,
cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo" significa un alquilo como se
definió antes, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo
está reemplazado por un grupo halo definido anteriormente.
Cloroalquilo y fluoroalquilo se refieren a grupos alquilo
sustituidos con grupos cloro o fluoro, respectivamente, por ejemplo
el fluoroalquilo representa una cadena alquilo, lineal o
ramificada, sustituida con 1 a 5 átomos de flúor, los cuales pueden
estar unidos a los mismos o diferentes átomos de carbono, por
ejemplo, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} y
-CF_{2}CF_{3}.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquil- en el que alquilo es como se definió
anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo
apropiados incluyen el hidroximetilo, 2-hidroxietilo
y 1-hidroxietilo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se
describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi
apropiados incluyen el metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace con la
porción matriz es mediante el oxígeno del éter.
"Acilo" significa un radical de un ácido
carboxílico teniendo la fórmula alquil-C(O)-,
aril-C(O)-,
aralquil-C(O)-,
cicloalquil-C(O)-,
cicloalquilalquil-C(O)-, y
heteroaril-C(O)-, en donde alquilo y
heteroarilo con como se definió aquí; arilo es
R^{12}-fenilo o R^{12}-naftilo;
y aralquilo es arilalquilo, en donde arilo es como se definió
antes.
"Heterocicloalquilo" significa un sistema
de anillos monocíclicos o multicíclicos, saturados no aromáticos,
constando de unos 3 a unos 10 átomos en el anillo, preferentemente
unos 5 a unos 10 átomos en el anillo, en los que uno o más de los
átomos en el sistema de anillos es un elemento que no sea carbono,
por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No
existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el
sistema de anillos. Los heterociclos preferidos contienen unos 5 a
unos 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del
nombre raíz del heterociclo significa que al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como
átomo en el anillo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclo
puede estar opcionalmente oxidado en el N-óxido, S-óxido o
S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no
limitantes de anillos heterocíclicos monocíclicos apropiados
incluyen el piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo,
1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y otros.
"Heteroarilo" representa grupos aromáticos
cíclicos de 5 ó 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos
teniendo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, de O,
S o N, dicho heteroátomo(s) interrumpiendo una estructura de
anillos carbocíclicos y teniendo un número suficiente de electrones
pi deslocalizados para suministrar carácter aromático, siempre que
los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes.
Para anillos heteroarilo de 6 miembros, los átomos de carbono pueden
estar sustituidos con grupos R^{7}, R^{8} o R^{9}. Los átomos
de nitrógeno pueden formar un N-óxido. Están contemplados todos los
regioisómeros, por ejemplo, 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo, Grupos
heteroarilo típicos de 6 miembros son el piridilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo y los N-óxidos de los mismos. Para anillos
heteroarilo de 5 miembros, los átomos de carbono pueden estar
sustituidos con grupos R^{10} o R^{11}. Anillos heteroarilo
típicos de 5 miembros son el furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Los anillos de
5 miembros que tengan un heteroátomo pueden estar unidos a través de
las posición 2 ó 3; los anillos de 5 miembros que tengan dos
heteroátomos están unidos preferentemente a través de la posición 4.
Grupos bicíclicos típicos son los sistemas de anillos
benzocondensados derivados de los grupos heteroarilo nombrados
anteriormente, por ejemplo, quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
benzofuranilo, benzotienilo e indolilo.
Como se utiliza aquí, el término
"composición" pretende abarcar un producto comprendiendo los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de
la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
La línea ondulada \ondas como enlace indica
generalmente una mezcla de, o cualquiera de, los posibles isómeros,
por ejemplo, conteniendo estereoquímica (R) y (S). Por ejemplo,
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Las líneas dibujadas dentro del sistema de
anillos, tales como, por ejemplo:
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\vskip1.000000\baselineskip
indican que la línea indicada
(enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono del
anillo sustituibles. Cuando se hace referencia a un anillo
sustituido, por ejemplo fenilo, la sustitución puede ser en
cualquier posición disponible en el anillo
fenilo.
Como se conoce en la técnica, un enlace dibujado
a partir de un átomo concreto, en donde no se pinta porción en el
extremo terminal del enlace, indica un grupo metilo unido al átomo a
través de ese enlace, a menos que se diga lo contrario. Por
ejemplo:
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\vskip1.000000\baselineskip
También se debería advertir que se da por
sentado que, cualquier carbono o heteroátomo con valencias
insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas
estructurales y cualquier tabla aquí, tienen el átomo o átomos de
hidrógeno para satisfacer las valencias.
Aquí también están contemplados los profármacos
y solvatos de los compuestos de la invención. El término
"profármaco", como se emplea aquí, significa un compuesto que
es un precursor de fármaco que, en la administración a un sujeto,
experimenta una transformación química mediante procesos metabólicos
o químicos, para producir un compuesto de fórmula I o una sal y/o
solvato del mismo. En T. Higuchi y V. Stella,
Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987), volumen
14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in
Drug Design, (1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, se proporciona una discusión de los
profármacos, ambos cuales están incorporados aquí como referencia de
los mismos.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
disolvente. La asociación física implica diversos grados de enlace
iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos
casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una
o más moléculas de disolvente estén incorporadas en la red
cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca ambos
solvatos en fase de solución y aislables. Los ejemplos no
limitantes de solvatos apropiados incluyen los etanolatos,
metanolatos y otros. "Hidrato" es un solvato en donde la
molécula de disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad
terapéuticamente eficaz" significa que describe una cantidad de
compuesto o una composición de la presente invención eficaz para
inhibir receptores CCR3 y, de este modo, producir el deseado efecto
terapéutico en un paciente adecuado.
Cuando R^{2} sea fenilo sustituido con
R^{7}, R^{8} y R^{9}; heteroarilo de 6 miembros sustituido
con R^{7}, R^{8} y R^{9}; o N-óxido de heteroarilo de 6
miembros sustituido con R^{7}, R^{8} y R^{9}, los
sustituyentes R^{7} y R^{8} están unidos preferentemente a los
miembros carbono del anillo adyacentes al carbono que une el anillo
al resto de la molécula, y el sustituyente R^{9} puede estar unido
a cualquiera de los demás miembros carbono del anillo, por ejemplo
como se muestra en las estructuras siguientes:
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Cuando R^{2} sea un grupo heteroarilo de 5
miembros, los sustituyentes R^{10} y R^{11} están unidos
preferentemente a los miembros carbono del anillo adyacentes al
carbono que une el anillo al resto de la molécula, y R^{11} es
alquilo preferentemente; sin embargo, si un heteroátomo es adyacente
al carbono que une el anillo al resto de la molécula (esto es, como
en 2-pirrolilo), R^{10} está unido preferentemente
a un miembro carbono del anillo adyacente al carbono que une el
anillo al resto de la molécula.
Cuando R^{2} o R^{2a} sea de la fórmula
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además de los grupos quinolilo
revelados antes como preferidos, los anillos típicos abarcan el
isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, piridopiridazina, o
piridopiridina. Mediante la siguiente estructura se muestra un
ejemplo de dos sustituyentes R^{15} o dos R^{15a} formando un
anillo
fusionado:
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Ciertos compuestos antagonistas CCR3 de la
invención pueden existir en formas isoméricas diferentes (por
ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La
invención contempla todos tales isómeros en forma pura y en mezcla,
incluyendo las mezclas racémicas.
Ciertos compuestos serán acídicos por
naturaleza, por ejemplo aquellos compuestos que posean un grupo
carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales
farmacéuticamente admisibles. Los ejemplos de tales sales pueden
incluir las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata.
También contempladas están las sales formadas con aminas
farmacéuticamente admisibles tales como amoniaco, alquilaminas,
hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y otras.
Ciertos compuestos básicos también forman sales
farmacéuticamente admisibles, por ejemplo, sales por adición de
ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno pirido pueden formar
sales con ácido fuerte, mientras que los compuestos teniendo
sustituyentes básicos, tales como grupos amino, también forman sales
con ácidos más débiles. Los ejemplos de ácidos apropiados para la
formación de sales son el clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico,
succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos
minerales y carboxílicos bien conocidos por aquellos en la técnica.
Las sales se preparan poniendo en contacto la forma base libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado, para producir una sal de
manera convencional. Las formas base libre pueden ser regeneradas
tratando la sal con una solución acuosa diluida de base tal como
NaOH acuoso diluido, carbonato potásico, amoniaco y bicarbonato
sódico. Las formas base libre difieren algo, de sus respectivas
formas de sales, en ciertas propiedades físicas tales como la
solubilidad en disolventes polares, pero las sales de ácido y de
base son equivalentes, por otra parte, a sus respectivas formas
base libre por lo que concierne a la invención.
Todas las tales sales de ácido y de base
pretenden ser sales farmacéuticamente admisibles dentro del campo
de aplicación de la invención, y todas las sales de ácido y de base
son consideradas equivalentes a las formas libres de los
correspondientes compuestos por lo que concierne a la invención.
Se pretende que las formas polimórficas de los
compuestos de las Fórmulas I y II, y de las sales, solvatos y
profármacos de los compuestos de Fórmula I y II, estén incluidas en
la presente invención.
Los compuestos de la invención se pueden
fabricar mediante procedimientos conocidos en la técnica, en
particular mediante los métodos descritos en la Patente US
6.387.930, incorporada aquí como referencia, así como mediante el
método descrito en las Patentes US 5.883.096, 6.037.352, 5.889.006,
5.952.349 y 5.977.138, también incorporadas aquí como
referencia.
Los compuestos útiles en esta invención están
ejemplificados por los siguientes ejemplos preparativos, los cuales
no deberían ser construidos para limitar el campo de aplicación de
la revelación. Para aquellos especializados en la técnica, pueden
ser evidentes rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas
dentro del campo de aplicación de la invención.
Los disolventes y reactivos siguientes pueden
ser mencionados en los ejemplos mediante estas abreviaturas:
tetrahidrofurano (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético
(HOAc o AcOH), acetato de etilo (EtOAc);
N,N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético
(TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA);
1-hidroxi-benzotriazol (HOBT);
ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA); trietilamina
(Et_{3}N); éter dietílico (Et_{2}O);
terc-butoxi-carbonilo (BOC);
9-boraciclo[3.3.1]nonano
(9-BBN);
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU); dimetilsulfóxido (DMSO); ácido
p-toluensulfónico (p-TSA);
4-dimetilaminopiridina (DMAP);
N,N,N-diisopropiletilamina (Dipea); y cloruro de
terc-butildifenilsililo (TBDPS-Cl).
TA es temperatura ambiente.
Los enantiómeros se separan en columnas AD de
tecnología quiral, utilizando isopropanol al 10%-hexano con 0'5% de
dietilamina hasta isopropanol al 30%-hexano con 0'5% de dietilamina
como eluyente.
En los ejemplos siguientes, los números de
"Etapa" se refieren a ciertos procedimientos, y cada vez que
se utiliza el procedimiento, se repite el mismo número de etapa;
esto produce una numeración de etapas no consecutiva en los últimos
ejemplos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Ejemplo
1
Etapa
1
Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio
(38'0 g, 0'106 moles) en THF seco (250 ml) y se enfrió a -78ºC bajo
nitrógeno, se añadió n-butil-litio
(50'0 ml, 0'100 moles, 2'0M en ciclohexano) gota a gota, vía un
embudo de carga. Se quitó el baño de enfriamiento y se agitó la
mezcla a 23ºC durante 45 minutos. Se añadió gota a gota, vía un
embudo de carga,
1-t-butoxicarbonil-4-piperidona
1 (17'5 g, 0'088 moles) disuelta en THF seco (20 ml). Se agitó la
mezcla a 23ºC durante 3 hr, se puso a reflujo 16 hr, después se
enfrió a 23ºC. Se separó el sólido por filtración, se lavó con
Et_{2}O, y se evaporó el disolvente. El residuo resultante fue
triturado 3 veces con Et_{2}O, se separó el sólido por filtración,
se lavó con Et_{2}O, y se evaporó el disolvente. El producto
bruto fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice
(eluyente: EtOAc:hexano 1:8) para dar 14'0 g (0'071 moles, 79%) del
producto 2 como aceite incoloro. MS (ES para M+1): m/e 198.
Etapa
2
Se suspendió dióxido de selenio (2'81 g, 0'0253
moles) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
t-butilhidroperóxido (13'9 ml, 0'101 moles, 70% en
agua) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió
compuesto 2 (10'0 g, 0'0507 moles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y la
mezcla fue agitada a 0ºC durante 60 minutos, después a 23ºC durante
16 hr. Se añadieron pedacitos de hielo y bisulfito sódico al 10% en
peso en agua (150 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados
fueron desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
EtOAc al 25%-hexano hasta EtOAc al 50%-hexano) dio 5'26 g (0'0247
moles, 49%) del producto 3 como aceite amarillo. MS (FAB para M+1):
m/e 214.
Etapa
3
Se disolvió compuesto 3 (5'25 g, 24'6 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2}, y se añadieron Et_{3}N (3'74 g, 5'1 ml, 36'9
mmoles), DMAP (0'75 g, 6'15 mmoles), y cloruro de
t-butildimetilsililo (4'64 g, 30'77 mmoles). La
mezcla fue agitada a 23ºC durante 16 horas. Se añadió agua (150 ml)
y se separaron las capas. La capa acuosa fue extraída con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados fueron
desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1:4)
dio 7'43 g (22'7 mmoles, 92%) del producto 4 como aceite amarillo
claro. MS (FAB para M+1): m/e 328.
Etapa
4
Se disolvió compuesto 4 (7'42 g, 22'65 mmoles)
en 9-BBN en solución de THF (0'5N, 68'0 ml, 34'0
mmoles), y se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 4 hr, después
se enfrió a 23ºC. Se añadieron
1,2-dicloro-4-yodobenceno
(9'27 g, 34'0 mmoles), CO_{3}K_{2} (4'70 g, 34'0 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
II (1'85 g, 2'27 mmoles), DMF (60 ml) y agua (4 ml), y se calentó
la mezcla en un baño de aceite a 90ºC durante 16 hr. Se concentró
la mezcla de reacción, se añadió NaOH 0'5N (100 ml), y la mezcla
resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados fueron desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados.
La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
EtOAc al 5%-hexano hasta EtOAc al 10%-hexano) dio 4'13 g (8'72
mmoles, 38%) del isómero trans del producto 5 como sólido ceroso
blanco, y 3'83 g (8'09 mmoles, 36%) del isómero cis del producto 5
como aceite incoloro. MS (FAB para M+1): m/e 474.
Etapa
5
Se disolvió compuesto 5 (8'00 g, 16'9 mmoles) en
THF (60 ml), y se añadió fluoruro de
tetra-n-butilamonio en THF (1'0M,
25'4 ml, 25'4 mmoles). La mezcla fue agitada a 23ºC durante 16 hr,
concentrada después. Se añadió agua (100 ml), y se extrajo la
mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados
fueron desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
EtOAc al 5%-hexano hasta EtOAc al 20%-hexano) dio 5'80 g (16'1
mmoles, 95%) del producto 6 como aceite incoloro. MS (FAB para
M+1): m/e 360.
Etapa
6
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Se disolvió compuesto 6 (3'80 g, 10'5 mmoles) en
DMF seco (70 ml), y se enfrió a 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió
bis(trimetilsilil)amida potásica (27'4 ml, 13'7
mmoles, 0'5M en tolueno) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 30
minutos. Se añadió CH_{3}I (2'25 g, 0'98 ml, 15'8 mmoles), se dejó
que la mezcla se calentase lentamente, y fue agitada a 23ºC durante
16 hr. Se concentró la mezcla de reacción, se añadió NaOH 0'5N (70
ml), y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos combinados fueron desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y
concentrados. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyente: EtOAc al 5%-hexano hasta EtOAc al 10%-hexano) dio
3'20 g (8'55 mmoles, 81%) del producto 7A como aceite incoloro. MS
(FAB para M+1): m/e 374.
Etapa
7
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Se disolvió compuesto 7A (5'90 g, 0'0158 moles)
en CH_{2}Cl_{2}:MeOH 1:1 (150 ml), se enfrió a 0ºC, y se añadió
ClH 4N en dioxano (31'5 ml, 0'126 moles). La mezcla fue agitada a
23ºC durante 16 horas, y concentrada. Se añadió MeOH (200 ml) y se
basificó la mezcla con resina de dietilaminometilpoliestireno. Se
filtró la mezcla resultante, la resina lavada con MeOH, y eliminado
el disolvente a vacío para dar 4'30 g (0'0158 moles, 100%) del
producto 9A como espuma color canela. MS (FAB para M+1): m/e
274.
Etapa
8
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Se disolvió compuesto 9A (4'70 g, 17'1 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} seco (250 ml), se añadieron
1-t-butoxicarbonil-4-piperidona
(5'10 g, 25'7 mmoles), tamices 3A (3 g), triacetoxiborohidruro
sódico (7'30 g, 34'3 mmoles) y AcOH (1'02 g, 0'94 ml, 17'1 mmoles),
y se agitó la mezcla a 23ºC durante 16 hr. Se añadió NaOH 0'5N (200
ml), la mezcla fue filtrada y extraída después con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados fueron
desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados. Para eliminar la
1-t-butoxicarbonil-4-piperidona,
el producto bruto fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), y se
añadieron Et_{3}N (3'47 g, 4'8 ml, 34'3 mmoles), DMAP (1'05 g,
8'57 mmoles) y cloruro de acetilo (1'35 g, 1'2 ml, 17'1 mmoles). Se
agitó la mezcla a 23ºC durante 16 hr. Se añadió agua (150 ml) y la
mezcla fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados fueron desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y
concentrados. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyente: EtOAc, después MeOH al 5% con
NH_{3}-CH_{2}Cl_{2}) dio 5'20 g (11'4 mmoles,
66%) del producto 10 como aceite marrón. MS (FAB para M+1): m/e
457.
Etapa
7a
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Para preparar el compuesto 11 a partir del
compuesto 10, se utilizó el mismo procedimiento empleado antes para
la Etapa 7. MS (ES para M+1): m/e 357.
Etapa
9
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Se combinó compuesto 11 (0'15 g, 0'42 mmoles)
con ácido 3-quinolincarboxílico (0'11 g, 0'63
mmoles), HOBT (0'085 g, 0'63 mmoles),
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0'16 g, 0'84 mmoles) y Dipea (0'11 g, 0'84 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2}:DMF 1:1 (8 ml), y la mezcla fue puesta a reflujo
durante 16 horas, enfriada después a 23ºC. Se añadió NaOH 0'5N (10
ml), y la mezcla fue filtrada y extraída con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados fueron desecados (SO_{4}Mg),
filtrados, y concentrados. La purificación mediante cromatografía
en gel de sílice (eluyente: MeOH al 3% con
NH_{3}-CH_{2}Cl_{2}) dio 0'13 g (0'25 mmoles,
62%) del producto Ejemplo 1A como espuma amarilla. MS (FAB para
M+1): m/e 512.
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Los compuestos siguientes fueron preparados
según un procedimiento similar:
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Ejemplo
2
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Etapa
10
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Se combinaron compuesto 13 (25'0 g, 0'129
moles), dicarbonato de di-t-butilo
(33'8 g, 0'155 moles) y Et_{3}N (26'1 g, 36'0 ml, 0'258 moles) en
CH_{2}Cl_{2} (240 ml) y MeOH (60 ml), se agitó a 23ºC durante
16 hr, y se concentró. Se añadió NaOH 1'0N (100 ml) y se extrajo la
mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados
fueron desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
EtOAc al 5%-hexano hasta EtOAc al 10%-hexano) dio 33'2 g (0'129
moles, 100%) del producto 14 como aceite incoloro. MS (FAB para
M+1): m/e 258.
\newpage
Etapa
11
Se disolvieron compuesto 14 (10'0 g, 0'0389
moles) y NaBH_{4} (3'69 g, 0'0973 moles) en THF seco (150 ml), y
se pusieron a reflujo bajo nitrógeno. Se añadió MeOH (30 ml) gota a
gota, vía una bomba de jeringa, a una velocidad de 8'4 ml/hora.
Después de que la adición de MeOH fuese acabada, se puso a reflujo
la mezcla de reacción durante 3 hr, después enfriada a 23ºC y
concentrada. Se añadió agua (150 ml) y se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados fueron
desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: MeOH al
5%-CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al 10%-CH_{2}Cl_{2}) dio 8'27 g
(0'0358 mmoles, 92%) del producto 15 como aceite incoloro. MS (ES
para M+1): m/e 232.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 3, se preparó el compuesto 16. MS (ES para M+1):
m/e 346.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
12
Se disolvió cloruro de oxalilo (5'71 g, 0'0450
moles) en CH_{2}Cl_{2} seco (125 ml), y se enfrió a -78ºC bajo
nitrógeno. Se añadió gota a gota, vía un embudo de carga, DMSO (7'03
g, 6'4 ml, 0'0900 moles) disuelto en CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml).
Se agitó la mezcla a -78ºC durante 15 minutos, después se añadió
compuesto 16 (12'40 g, 0'0360 moles) disuelto en CH_{2}Cl_{2}
seco (50 ml), gota a gota vía un embudo de carga. La mezcla fue
agitada a -78ºC durante 60 minutos, después se añadió Et_{3}N
(10'92 g, 15'0 ml, 0'108 moles), y se agitó nuevamente la mezcla a
-78ºC durante 20 minutos, después a 0ºC durante 30 minutos. Se
añadió agua (200 ml), se separaron las capas, y la solución acuosa
fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados fueron desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados.
La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
EtOAc-hexano 1:4) dio 11'90 g (0'0347 moles, 97%)
del producto 17 como aceite amarillo claro. MS (FAB para M+1): m/e
344.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 1, se preparó el compuesto 18. MS (ES para M+1):
m/e 342.
\newpage
Etapa
4
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 4, se preparó el compuesto 19. MS (ES para M+1):
m/e 488.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 5, se preparó el compuesto 20. MS (ES para M+1):
m/e 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
13
Se disolvió compuesto 20 (0'80 g, 2'13 mmoles)
en DMF seco (25 ml), y se enfrió a 0ºC. Se añadió NaH (0'13 g de
60% en peso en aceite, 3'20 mmoles), y se agitó la mezcla a 0ºC
durante 15 minutos, después a 23ºC durante 30 minutos. Se añadió
CH_{3}I (0'60 g, 0'27 ml, 4'26 mmoles), se agitó la mezcla a 23ºC
durante 16 hr, después se concentró. Se añadió agua (40 ml), y se
extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados fueron desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados.
La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
EtOAc al 20%-hexano hasta EtOAc al 30%-hexano) dio 0'82 g (2'13
moles, 100%) del producto 21 como aceite incoloro. MS (FAB para
M+1): m/e 388.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
12a
Utilizando el mismo procedimiento que en la
Etapa 12 anterior, se preparó el compuesto 23. MS (ES para M+1):
m/e 372.
Etapa
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió compuesto 23 (0'95 g, 2'56 mmoles)
en THF seco (20 ml), y se añadió CH_{3}MgBr (1'30 ml, 3'84
mmoles, 2'95M en THF). La mezcla fue puesta a reflujo durante 3 hr,
después enfriada a 0ºC y concentrada. Se añadió NH_{4}Cl saturado
(50 ml) y la mezcla fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos combinados fueron desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y
concentrados. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1:1) dio 0'39 g (1'01 mmoles, 40%)
del producto 24 como espuma blanca. MS (FAB para M+1): m/e 388.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 7, se preparó el compuesto 22. MS (ES para M+1):
m/e 288.
Siguiendo un procedimiento similar, se
prepararon intermedios adicionales:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 8, se preparó el compuesto del Ejemplo
2-A. MS (ES para M+1): m/e 526.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron compuesto 22 (0'36 g, 1'42
mmoles),
N-(6-quinolinilcarboxil)-4-piperidona
(0'39 g, 1'42 mmoles), e isopropóxido de titanio (0'51 g, 1'78
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml), y se agitó a 23ºC bajo
nitrógeno durante 8 hr. Se añadieron NaBH_{3}CN (0'11 g, 1'78
mmoles) y EtOH (5 ml), y se agitó a 23ºC durante 16 hr. Se
añadieron CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y NaOH 1'0N (20 ml), y la mezcla
fue filtrada a través de celita. La celita fue lavada con
CH_{2}Cl_{2} y agua, se separaron las capas del filtrado, y la
solución acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos combinados fueron desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y
concentrados. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyente: MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al
10%-CH_{2}Cl_{2}) dio 0'46 g (0'898 mmoles, 63%) de Ejemplo
2-B como espuma blanca. MS (FAB para M+1): m/e
512.
\newpage
Los compuestos siguientes fueron preparados
mediante un procedimiento similar:
Ejemplo
3
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 2, Etapa 13, se preparó el compuesto 26. MS (FAB para M+1):
m/e 286.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
16
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió compuesto 26 (2'90 g, 10'2 mmoles)
en ClH 6N (85 ml), y se puso a reflujo durante 16 hr. El producto
fue concentrado y destilado azeotrópicamente tres veces con
isopropanol para dar un sólido amarillo. El sólido fue disuelto en
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 1:1 (50 ml), y se añadieron Et_{3}N (3'08 g,
4'3 ml, 30'5 mmoles) y dicarbonato de
di-t-butilo (3'32 g, 15'2 mmoles).
Se agitó la mezcla a 23ºC durante 16 hr, después se concentró. Se
añadió NaOH 0'5N (50 ml) y la mezcla fue extraída con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados fueron
desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al
10%-hexano) dio 1'92 g (8'46 mmoles, 83%) del producto 27A como
aceite incoloro. MS (ES para M+1): m/e 228.
Etapa
17
Se disolvió compuesto 28 (15'0 g, 0'0738 moles)
y dicarbonato de di-t-butilo (17'7
g, 0'0812 moles) en EtOAc (400 ml). Se añadió catalizador de
hidróxido de paladio (4 g) y se sacudió la mezcla, en un sacudidor
Parr bajo 40 psi de presión de hidrógeno, durante 24 hr. La mezcla
resultante fue filtrada a través de celita, y la celita fue lavada
con EtOAc. Se concentró el filtrado para dar 15'73 g (0'0738 moles,
100%) de producto 27B como aceite incoloro. MS (ES para
M-tBOC+1): m/e 114
Etapa
1
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 1, se prepararon los compuestos 29a y 29b:
Etapa
4
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 4, se prepararon los compuestos 30a y 30b. Los
isómeros cis y trans del compuesto 30b (R^{14} = Me) fueron
separados por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al
3%-hexano hasta EtOAc al 10%-hexano) hasta el 90% de pureza.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
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Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 7, se prepararon los compuestos 31a y 31b.
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Etapa 8 ó Etapa
15
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 8, o Ejemplo 2, Etapa 15, se prepararon los
compuestos siguientes:
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Ejemplo
4-A
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Una solución de
bis(trimetilsilil)amida potásica 0'5M en tolueno (2'68
ml, 1'34 mmoles) fue añadida a una suspensión de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (0'70 g, 1'95 mmoles) en Et_{2}O (anhidro,
10 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla durante 1 hr a -30ºC, después se
enfrió a -40ºC, y se añadió, gota a gota, una solución del aldehído
23 (0'50 g, 1'34 mmoles) en Et_{2}O (anhidro, 5 ml). Se agitó la
mezcla de reacción a -30ºC durante 30 minutos, después se apagó con
acetona (1 ml). Se añadieron Et_{2}O (100 ml) y agua (50 ml), y
la capa orgánica fue separada, desecada después (SO_{4}Mg),
filtrada, y concentrada. La purificación mediante cromatografía en
gel de sílice (eluyente: acetona al 10% v/v-hexano)
dio 0'37 g (1'00 mmoles, 75%) del isómero "cis" del producto
100 como aceite incoloro. MS (FAB para M+1): m/e 370.
Etapa
B
Se añadió una solución de TFA:CH_{2}Cl_{2}
1:1 (3 ml) a una solución de compuesto 100 (0'37 g, 1'0 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a 23ºC, y se agitó durante 16 hr. Se evaporó
el disolvente, y se añadieron agua (15 ml) y NaOH al 10% (3 ml). La
mezcla fue extraída con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml), desecada
(SO_{4}Mg), filtrada y concentrada para dar 0'24 g (0'89 mmoles,
89%) del producto 101. MS (FAB para M+1): m/e 270.
Etapa
C
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 8, se preparó el compuesto 102. MS (FAB para M+1):
m/e 508.
Etapa
D
Durante la noche, se hidrogenó una solución de
compuesto 102 (70 mg, 0'137 mmoles) y cloruro de
tris(trifenilfosfina)-rodio (I) (10 mg) en
EtOH (10 ml), utilizando un sacudidor Parr. Se filtró la reacción a
través de celita, y la celita fue lavada con EtOH. Se concentró el
filtrado. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(eluyente: MeOH al 10% v/v con NH_{3}/EtOAc) dio 36 mg (0'076
mmoles, 55%) del compuesto del título (Ej. 4-A)
como espuma blanca. MS (FAB para M+1) = 510.
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Ejemplo
4-B
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
18
Se disolvió compuesto 29b (7'92 g, 0'0375 moles)
en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadieron
CO_{3}HNa (4'73 g, 0'0563 moles) y MCPBA (12'95 g del 75% de
pureza, 0'0563 moles), y se agitó la mezcla a 0ºC durante 20
minutos, después a 23ºC durante 16 hr. Se añadió CH_{2}Cl_{2}
(500 ml), y se lavó la mezcla con NaOH 0'5N (300 ml) y bisulfito
sódico saturado (300 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron
desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
EtOAc-hexano 1:3) dio 6'83 g (0'030 moles, 80%) del
producto 33 como aceite incoloro. MS (ES para M+1): m/e 228.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
19
Se suspendió magnesio (1'46 g, 0'060 moles) en
THF seco (10 ml), y se añadió
1-bromo-3,4-diclorobenceno
(13'56 g, 0'060 moles) vía un embudo de carga. Para iniciar la
reacción de Grignard, se añadieron un cristal de yodo y unas pocas
gotas de 1,2-dibromometano. Se añadió THF seco (10
ml), y se puso la mezcla a reflujo durante 45 minutos. Se añadió
THF seco (80 ml) y se enfrió a -30ºC. Se añadieron yoduro de cobre
(5'71 g, 0'030 moles) y sulfuro de dimetilo (10 ml), y se agitó la
mezcla a -30ºC durante 2 hr. Se añadió, gota a gota, vía un embudo
de carga, compuesto 33 (6'82 g, 0'030 moles) disuelto en THF seco
(25 ml), y se agitó la mezcla a -15ºC durante 16 hr, después a 23ºC
durante 24 hr. Se añadió NH_{4}Cl saturado (200 ml) y se extrajo
la mezcla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron
desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: Et_{2}O:hexano
1:2, después Et_{2}O:hexano 1:1, luego EtOAc:hexano 1:2) dio 3'29
g (0'0088 moles, 29%) del producto 34 como espuma amarilla. MS (ES
para M+1): m/e 374.
\newpage
Etapa
20
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió compuesto 34 (2'38 g, 6'36 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} seco (40 ml), y se enfrió a -78ºC. Se añadió
trifluoruro de dietilaminoazufre (1'28 g, 7'95 mmoles), y se agitó
la mezcla a -78ºC durante 15 minutos, luego se calentó lentamente a
0ºC. Se añadió NaOH 1N (75 ml), y se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados fueron
desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados para dar un aceite
amarillo. El aceite fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} (40 ml), y se
añadieron CO_{3}HNa (0'53 g, 6'36 mmoles) y MCPBA (1'46 g del 75%
de pureza, 6'36 mmoles) para epoxidar el subproducto alqueno para
purificación. Se agitó la mezcla a 23ºC durante 16 hr. Se añadió
NaOH 0'5N (50 ml), y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados fueron desecados (SO_{4}Mg),
filtrados, y concentrados. La purificación mediante cromatografía
en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 10%-hexano hasta EtOAc al
25%-hexano) dio 1'20 g (3'19 mmoles, 50%) del producto 35 como
aceite incoloro. MS (ES para M-tBu+1): m/e 319.
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Etapa
7
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Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 7, se prepararon los compuestos siguientes:
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Etapa
8
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Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 8, se prepararon los compuestos siguientes:
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Ejemplo
5-A
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Etapa
21
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Se añadió NaBH_{4} (2'18 g, 57'7 mmoles) a una
solución de compuesto 27B (6'10 g, 28'8 mmoles) en etanol (200 ml)
a 0ºC, durante un periodo de 20 minutos. Después de 30 minutos, se
concentró la mezcla de reacción. Se añadió EtOAc (150 ml), y la
mezcla fue lavada con salmuera, desecada (SO_{4}Na_{2}),
filtrada, y concentrada para proporcionar 5'45 g (25'5 mmoles, 88%)
de compuesto 38 como aceite incoloro. MS: m/e 160
(M-56).
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Etapa
22
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió azodicaboxilato de dietilo (3'7 g, 21
mmoles) a una solución de compuesto 38 (4'0 g, 16'7 mmoles) y
3,4-diclorofenol (2'3 g, 14'0 mmoles) en THF (65
ml). Se agitó la mezcla a 23ºC durante 3 días, después a 50ºC
durante 27 hr. Se añadió Et_{2}O y se lavó la mezcla con agua,
NaOH 0'4N, agua y ClNa saturado. El extracto orgánico fue desecado
(SO_{4}Na_{2}), filtrado, y concentrado. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano
1:9) proporcionó 2'0 g (5'5 mmoles, 40%) del compuesto 39 como
aceite incoloro. MS: m/e 360.
\newpage
Etapa
23
Se añadió TFA (14 ml) lentamente a una solución
de compuesto 39 (2'0 g, 5'6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (55 ml), y
se agitó a 23ºC durante 30 minutos. Se concentró la mezcla, se
añadió NaOH 1N (40 ml), y la mezcla fue extraída con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados fueron
desecados (SO_{4}Na_{2}), filtrados, y concentrados. La
purificación mediante TLC preparativa en gel de sílice (eluyente:
MeOH con NH_{3}-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
0'49 g (1'9 mmoles, 34%) del isómero cis del compuesto 40 como
aceite incoloro, y 0'23 g (0'88 mmoles, 16%) del isómero trans del
compuesto 40 como aceite incoloro. MS: m/e 260.
Etapa
8
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 8, se preparó compuesto 41 (Ej.
5-A) a partir de compuesto 40 cis. MS: m/e 498.
Utilizando un procedimiento similar, se preparó
Ejemplo 5-B a partir del compuesto 40 trans.
Ejemplo
6
Procedimiento para compuestos en donde R^{14}
sea -NH_{2}, -NHCOCF_{3}, -NHSO_{2}CH_{3},
-NHCOCH_{3}
Etapa
24
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Se disolvió compuesto 6 (1'02 g, 2'84 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} seco (8 ml), y se enfrió a 0ºC. Se añadió
Et_{3}N (0'43 g, 0'59 ml, 4'25 mmoles), después CH_{3}SO_{2}Cl
(0'27 ml, 3'49 mmoles), y se agitó la mezcla a 23ºC durante 2 hr.
Se añadió EtOAc (40 ml), y la mezcla fue lavada con ClH 1N (25 ml).
Se separó la capa acuosa y se extrajo con EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados fueron desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y
concentrados para dar el mesilato (1'22 g, 2'77 mmoles). El mesilato
fue disuelto en DMF (10 ml), y se añadió azida sódica (0'45 g, 6'92
mmoles). La mezcla fue calentada a 65ºC durante 12 días, enfriada
después a 23ºC. Se añadió Et_{2}O (75 ml), y se lavó la mezcla con
agua (5x10 ml). Se combinaron las capas acuosas y se extrajeron con
Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron desecados
(SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados. La purificación mediante
cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1:8 hasta
EtOAc:hexano 1:5) dio 0'61 g (1'59 mmoles, 56%) del producto 42 como
aceite amarillo claro. MS (ES para M+1): m/e 385.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
25
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió compuesto 42 (0'29 g, 0'76 mmoles)
en THF (5 ml), y se añadieron agua (0'5 ml) y trifenilfosfina (0'41
g, 1'56 mmoles). La mezcla fue puesta a reflujo durante 16 hr,
enfriada a 23ºC y concentrada. Se añadió ClNa saturado, y se
extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados fueron desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y
concentrados. El producto bruto fue disuelto en CH_{2}Cl_{2}
seco (5 ml), enfriado a 0ºC, y se añadieron Et_{3}N (0'26 ml,
1'87 mmoles) y TFAA (0'13 ml, 0'92 mmoles). Se agitó la mezcla a
23ºC durante 4 hr, después fue concentrada. La purificación mediante
cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1:10 hasta
EtOAc:hexano 1:3) dio 0'25 g (0'55 mmoles, 73%) del producto 43 como
espuma blanca. MS (ES para M+1-tBOC): m/e 355.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 5, Etapa 23, para obtener compuesto 44. MS (ES para M+1):
m/e 355.
\newpage
Etapa
8
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Se utilizó el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 8, para obtener compuesto 45. MS (ES para M+1):
m/e 593.
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Etapa
26
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Se suspendieron compuesto 45 (0'080 g, 0'13
mmoles) y CO_{3}K_{2} (0'080 g, 0'58 mmoles) en MeOH (1'5 ml) y
agua (0'5 ml), se agitó a 23ºC durante 3 días, y se concentró. Se
añadieron CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y agua (10 ml), se separó la
capa acuosa y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x15 ml). Los
extractos orgánicos fueron combinados, desecados (SO_{4}Mg),
filtrados, y concentrados. La purificación mediante cromatografía
en gel de sílice (eluyente: MeOH-CH_{2}Cl_{2}
1:10, después 1:5, MeOH al 4% con
NH_{3}-CH_{2}Cl_{2}) dio 0'052 g (0'10
mmoles, 77%) del producto 46 como espuma blanca. MS (ES para M+1):
m/e 477.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
27
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió compuesto 46 (0'027 g, 0'054 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y se añadieron Et_{3}N (0'050 ml,
0'36 mmoles) y CH_{3}SO_{2}Cl (0'015 ml, 0'19 mmoles). Se agitó
la mezcla a 23ºC durante 16 hr. Se añadió NaOH 1N (10 ml), y se
extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados fueron lavados con salmuera, desecados (SO_{4}Mg),
filtrados, y concentrados. La purificación mediante cromatografía
en capa fina preparativa en gel de sílice (eluyente:
MeOH-CH_{2}Cl_{2} 1:10) dio 0'019 g (0'032
mmoles, 60%) del compuesto 47 como espuma blanca. MS (ES para M+1):
m/e 575.
\newpage
Ejemplo
6-D
Fue preparado conforme al mismo procedimiento,
utilizando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de mesilo:
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Ejemplo
7
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Etapa
24
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 6, Etapa 24, se preparó compuesto 49. MS (ES para M+1): m/e
537.
\newpage
Etapa
25
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Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 6, Etapa 25, se preparó compuesto 50 pero sin añadir el
TFAA. MS (ES para M+1): m/e 511.
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Se disolvió compuesto 50 (67 mg, 0'13 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y se añadieron Et_{3}N (0'12 ml, 0'86
mmoles) y cloroformiato de etilo (0'04 ml, 0'42 mmoles). Se agitó la
mezcla a 23ºC durante 16 hr. Se añadió NaOH 1N (5 ml), y la mezcla
fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas
fueron desecadas (SO_{4}Mg), filtradas, y concentradas. La
purificación mediante TLC preparativa en gel de sílice (eluyente:
MeOH al 10%-CH_{2}Cl_{2}) dio 41 mg (51%) del producto 50a (Ej.
7-C) como espuma blanca. MS (para M+1): m/e
583.
Se disolvió compuesto 50 (73'4 mg, 0'20 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y se añadieron Et_{3}N (0'17 ml, 1'22
mmoles) y trimetilsilil isocianato (0'08 ml, 0'59 mmoles). Se agitó
la mezcla a 23ºC durante 16 hr. Se añadió NaOH 1N (5 ml), y la
mezcla fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
combinadas fueron desecadas (SO_{4}Mg), filtradas, y
concentradas. La purificación mediante TLC preparativa en gel de
sílice (eluyente: MeOH al 10% con
NH_{3}-CH_{2}Cl_{2}) dio 42 mg (38%) del
producto 50b (Ej. 7-D) como espuma blanca. MS (para
M+1): m/e 554.
Conforme a un procedimiento similar, se preparó
el compuesto siguiente:
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Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 6, Etapa 27, se preparó el compuesto 50d (Ej.
7-F) con cloruro de acetilo en lugar de cloruro de
mesilo. MS (para M+1): m/e 553.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 6, Etapa 27, se preparó el compuesto 50e (EJ.
7-G). MS (para M+1): m/e 589.
\newpage
Ejemplo
8
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
28
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió compuesto 51 (0'20 g, 0'39 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), y se añadieron Et_{3}N (0'060 g,
0'083 ml, 0'59 mmoles) y cloruro de acetilo (0'037 g, 0'033 ml, 0'47
mmoles). Se agitó la mezcla a 23ºC durante 16 hr, se añadió agua
(20 ml) y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos combinados fueron desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y
concentrados. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyente: MeOH al 5% con
NH_{3}-CH_{2}Cl_{2}) dio 0'20 g (0'36 mmoles,
93%) del producto 52 como espuma blanca. MS (FAB para M+1): m/e
554.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
29
Se disolvió compuesto 51 (0'20 g, 0'39 mmoles)
en THF seco (10 ml), y se añadieron Et_{3}N (0'12 g, 0'17 ml,
1'17 mmoles) e isocianato de isopropilo (0'075 g, 0'086 ml, 0'89
mmoles). Se puso la mezcla a reflujo durante 16 hr, después se
añadió NaOH 0'5N (20 ml) y se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados fueron
desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: MeOH al 3% con
NH_{3}-CH_{2}Cl_{2}) dio 0'22 g (0'37 mmoles,
95%) del producto 53 (Ej. 8-B) como espuma blanca.
MS (FAB para M+1): m/e 597.
Conforme a un procedimiento similar, se
prepararon los compuestos siguientes:
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Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
30
Una solución de
1-bromo-3,4-diclorobenceno
(16'92 g, 0'074 moles) en Et_{2}O (100 ml) fue añadida a una
suspensión de virutas de magnesio en Et_{2}O (60 ml), y se puso la
mezcla a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a 23ºC y se
añadió rápidamente, con agitación vigorosa, una solución de
4-cianopiridina 54 (7'80 g, 0'075 moles) en
Et_{2}O:THF 1:1 (150 ml). Se puso la mezcla a reflujo durante 24
hr, después se enfrió a 23ºC. Se añadió hielo (100 g), seguido por
SO_{4}H_{2} al 50% (50 ml), y se agitó la mezcla durante 1 hr.
Se añadió Et_{2}O (100 ml), se separó la capa acuosa, se basificó
con NaOH al 10%, y se extrajo con EtOAc (2x250 ml). La capa
orgánica combinada fue desecada (SO_{4}Na_{2}), filtrada, y
concentrada. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyente: EtOAc al 30%:CH_{2}Cl_{2}) dio 12 g (0'047
moles, 64%) del producto 55 como aceite incoloro. MS (FAB para M+1):
m/e 252.
Etapa
31
Una mezcla de compuesto 55 (10 g, 40 mmoles),
etilenglicol (25 ml) y ácido paratoluensulfónico (8'56 g, 45
mmoles) en tolueno (200 ml) fue puesta a reflujo durante 36 hr,
utilizando una trampa Dean-Stark para eliminar
agua. La reacción fue enfriada a 23ºC y basificada con
CO_{3}Na_{2} al 10%. La reacción fue extraída con Et_{2}O, y
la capa orgánica desecada (SO_{4}Mg), filtrada y concentrada. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
EtOAc al 30%:CH_{2}Cl_{2}) dio 11 g (37 mmoles, 100%) del
producto 56 como aceite incoloro. MS (FAB para M+1): m/e 296.
Etapa
32
Se añadió bromuro de bencilo (7 ml, 58'5 mmoles)
a una solución de compuesto 56 (9 g, 30'5 mmoles) en acetona (250
ml) a 23ºC, después se agitó durante 16 hr. Se añadió Et_{2}O (300
ml), y el precipitado filtrado, lavado con Et_{2}O (100 ml), y
desecado para dar 9 g (23'3 mmoles, 76%) del producto 57 como sólido
blanco. MS (FAB para M+1): m/e 386.
Etapa
33
Se añadió NaBH_{4} (1 g, 27 mmoles) a una
solución de compuesto 57 (4 g, 10'33 mmoles) en MeOH (80 ml) a 0ºC,
después se calentó a 23ºC y se agitó durante 4 hr. Se evaporó el
disolvente, se añadió CO_{3}HNa (100 ml), y se extrajo la mezcla
con CH_{2}Cl_{2} (300 ml). La capa orgánica fue separada,
desecada (SO_{4}Mg), filtrada, y concentrada. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetona al
20%-CH_{2}Cl_{2}) dio 3'5 g (8'97 mmoles, 87%) del producto 58
como aceite. MS (FAB para M+1): m/e 391.
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Etapa
34
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloroformiato de fenilo (3 ml, 23'8
mmoles) a una solución de compuesto 58 (4'0 g, 10'2 mmoles) y
Et_{3}N (2 ml, 14'4 mmoles) en 1,2-dicloroetano
(40 ml) a 23ºC, después se puso a reflujo durante 1 hr. La reacción
fue enfriada, concentrada, se añadió agua, la mezcla extraída con
CH_{2}Cl_{2}, desecada (SO_{4}Mg), filtrada y concentrada. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
acetona al 30%-hexano) dio 4'1 g (9'78 mmoles, 76%) del producto 59
como aceite blanco. MS (FAB para M+1): m/e 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
35
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió p-TSA (0'70 g, 3'67
mmoles) a una solución de compuesto 59 (1'0 g, 2'38 mmoles) en
acetona:agua 3:1 (20 ml), después se puso a reflujo durante 3 hr.
Se enfrió la mezcla y se añadió CO_{3}Na_{2} al 5% (50 ml). La
mezcla fue extraída con EtOAc, desecada (SO_{4}Na_{2}), filtrada
y concentrada para dar 0'80 g (2'13 mmoles, 89%) del producto 60.
MS (FAB para M+1): m/e 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
36
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió CH_{3}Li (1'6 ml, 1'6 mmoles) a una
suspensión de CuI (99%, 304 mg, 1'6 mmoles) en Et_{2}O seco (5
ml) a 10ºC, después se agitó a esta temperatura durante 15 minutos.
Se enfrió la reacción a -50ºC, y se añadió una solución de
compuesto 60 (200 mg, 0'533 mmoles) en Et_{2}O (5 ml). Se agitó la
reacción a -50ºC durante 1 hr, después se calentó a 0ºC por encima
de un periodo de 1 hr. La reacción fue apagada por la adición de
agua (3 ml) y CO_{3}Na_{2} al 10% (10 ml). La capa orgánica fue
separada, desecada (SO_{4}Na_{2}), filtrada, y concentrada. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
acetona al 25%-hexano) dio 100 mg (0'256 mmoles, 48%) de compuesto
61A como sólido blanco, (FAB para M+1): m/e 391; y 45 mg (0'115
mmoles, 22%) de compuesto 61B como sólido blanco (FAB para M+1): m/e
391.
\newpage
Etapa
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Durante 4 hr se puso a reflujo una solución de
compuestos 61A y 61B (mezcla 2:1, 500 mg, 1'28 mmoles) en
SO_{4}H_{2} al 50% (20 ml), después se enfrió a 23ºC, se diluyó
con agua, y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La capa acuosa
fue basificada con NaOH al 10%, y extraída con CH_{2}Cl_{2}
(2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron desecados
(SO_{4}Mg), filtrados y concentrados para dar 345 mg (1'27 mmoles,
99%) de los productos 62A:62B (proporción 1:9) como sólido blanco.
MS (FAB para M+1): m/e 272.
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Etapa
8
\vskip1.000000\baselineskip
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Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 8, se preparó compuesto 63 a partir de compuesto
62B. MS (FAB para M+1): m/e 510.
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Etapa
38
Se añadió NaBH_{4} (15 mg, 0'40 mmoles) a una
solución de compuesto 63 (150 mg, 0'29 mmoles) en EtOH (5 ml) a
0ºC, después se agitó a 23ºC durante 16 hr. La mezcla resultante fue
concentrada y se añadieron CH_{2}Cl_{2} (100 ml), agua (50 ml)
y NaOH al 10% (2 ml). La capa orgánica fue separada, desecada
(SO_{4}Na_{2}), filtrada, y concentrada. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: MeOH al 5% con
NH_{3}-CH_{2}Cl_{2}) dio 130 mg (0'25 mmoles,
86%) del producto 64 como mezcla de isómeros. MS (FAB para M+1):
m/e 512.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo
10
Etapa
39
Se suspendió NaH (5'26 g, 60%, 0'131 moles) en
THF (300 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente compuesto 65
(10 g, 0'131 moles) a 0ºC, después se agitó durante 30 minutos. Se
disolvió TBDPS-Cl (17'0 ml, 0'065 moles) en THF
(100 ml), y se añadió gota a gota a la reacción. La reacción fue
agitada a 23ºC durante 16 hr, apagada con agua, después se lavó la
capa orgánica con CO_{3}HNa acuoso, salmuera, desecó
(SO_{4}Na_{2}), filtró, y concentró. La purificación mediante
cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 10%-hexano) dio
18'31 g (0'058 moles, 89%) del producto 66. MS (M+1): m/e 315.
Etapa
40
Se disolvió cloruro de oxalilo (0'416 ml, 4'77
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml), y se enfrió a -78ºC. Se añadió
DMSO (0'338 ml, 4'77 mmoles) gota a gota, y se agitó a -78ºC durante
15 minutos. Se disolvió compuesto 66 (1'0 g, 3'18 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (8 ml), y se añadió gota a gota. La mezcla fue
agitada a -78ºC durante 20 minutos. Se añadió Et_{3}N (1'33 ml,
9'54 mmoles) gota a gota, y se agitó a -78ºC durante 40 minutos. Se
disolvió (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (1'59 g,
4'77 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml), y se añadió gota a gota, y
la mezcla fue agitada a -78ºC durante 10 minutos, después a 23ºC
durante 16 hr. La mezcla de reacción fue diluida con Et_{2}O (100
ml), y se filtró el precipitado. El filtrado fue lavado con agua,
después salmuera, desecado (SO_{4}Na_{2}), filtrado, y
concentrado. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyente: EtOAc al 3%-hexano) dio 0'65 g (55%) del producto
67. MS (M+1): 369.
Etapa
41
Se disolvió compuesto 67 (0'65 g, 1'67 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) bajo N_{2}, y se enfrió a 0ºC. Se
añadió DIBAL-H (4'53 ml, 1'0M en hexano, 4'53
mmoles) gota a gota, y se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 hr. Se
añadió SO_{4}Na_{2} acuoso saturado (10 ml), y se filtró la
mezcla a través de una almohadilla de celita. El filtrado fue
lavado con salmuera, desecado (SO_{4}Na_{2}), filtrado, y
concentrado. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyente: EtOAc al 15%-hexano) dio 420 mg (1'23 mmoles, 70%)
del producto 68. MS (LCMS para M+1) = 341.
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Etapa
42
Se disolvió compuesto 68 (6'0 g, 17'6 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) bajo N_{2}. Se añadieron tamices
moleculares (7 g, 4A), y se enfrió a -20ºC. Se añadió isopropóxido
de titanio (IV) (5'2 ml, 17'6 mmoles), seguido por
diisopropilo
D(-)-tartrato (4'49 ml, 21'1 mmoles), y se agitó la mezcla a -20ºC durante 40 minutos. Se añadió terc-butilhidroperóxido (5'3 ml, 5'0-6'0M en decano, 26'5-31'8 mmoles) lentamente, después se agitó a -10ºC durante 4 días. Se añadió, gota a gota, una solución recién fabricada de SO_{4}Fe\cdot7H_{2}O/ácido cítrico (18 ml de 16'5 g/5'5 g en 50 ml de agua), y se agitó a -10ºC durante 1 hr. La mezcla fue calentada a 23ºC y filtrada a través de una almohadilla de celita. El filtrado fue lavado con salmuera dos veces, desecado (SO_{4}Na_{2}), filtrado, y concentrado. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 10%-hexano hasta EtOAc al 20%-hexano) dio 1'49 g (4'18 mmoles, puro) y 8'08 (10'7 mmoles, 47% en mezcla con diisopropilo D(-)-tartrato) del producto 69 (rendimiento combinado del 84%). MS (M+1): 357.
D(-)-tartrato (4'49 ml, 21'1 mmoles), y se agitó la mezcla a -20ºC durante 40 minutos. Se añadió terc-butilhidroperóxido (5'3 ml, 5'0-6'0M en decano, 26'5-31'8 mmoles) lentamente, después se agitó a -10ºC durante 4 días. Se añadió, gota a gota, una solución recién fabricada de SO_{4}Fe\cdot7H_{2}O/ácido cítrico (18 ml de 16'5 g/5'5 g en 50 ml de agua), y se agitó a -10ºC durante 1 hr. La mezcla fue calentada a 23ºC y filtrada a través de una almohadilla de celita. El filtrado fue lavado con salmuera dos veces, desecado (SO_{4}Na_{2}), filtrado, y concentrado. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 10%-hexano hasta EtOAc al 20%-hexano) dio 1'49 g (4'18 mmoles, puro) y 8'08 (10'7 mmoles, 47% en mezcla con diisopropilo D(-)-tartrato) del producto 69 (rendimiento combinado del 84%). MS (M+1): 357.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
43
Se disolvió compuesto 69 (6'62 g, 47%, 8'73
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml). Se añadió Et_{3}N (7'3 ml,
52'4 mmoles), seguido por cloruro de trifenilmetilo (7'3 g, 26'2
mmoles), y DMAP (cantidad catalítica). Se agitó la mezcla a 23ºC
durante 16 hr, después la solución fue lavada con agua dos veces,
luego con salmuera, desecada (SO_{4}Na_{2}), filtrada, y
concentrada. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(eluyente: EtOAc al 3%-hexano) dio 4'83 g (8'1 mmoles, 92%) del
producto 70. MS (LCMS para M+1): 599.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
44
Se suspendió Mg (1'93 g, 79'4 mmoles) en
Et_{2}O (50 ml). Se añadió un pedacito de I_{2}, después se
calentó a 45ºC. Se añadió lentamente cloruro de
3,4-diclorobencilo (5'50 ml, 39'7 mmoles) en
Et_{2}O (50 ml), y se agitó la mezcla a 45ºC durante 2 hr,
después se enfrió a 23ºC. En un segundo matraz, se suspendió CuCN
(71 mg, 0'79 mmoles) en Et_{2}O (20 ml), después se enfrió a -30ºC
bajo N_{2}. El reactivo de Grignard fue canulado hacia el segundo
matraz, calentado después a -15ºC. Se añadió gota a gota compuesto
70 (4'75, 7'94 mmoles) en Et_{2}O (50 ml). La mezcla fue agitada
a -15ºC durante la noche, calentada después a 23ºC, y agitada
durante 24 hr. La mezcla de reacción fue apagada con citrato sódico
acuoso al 25% a 0ºC, y el producto extraído con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera,
desecados (SO_{4}Na_{2}), filtrados, y concentrados. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
EtOAc al 3% hasta el 6%-hexano) dio 3'73 g (4'9 mmoles, 62%) del
producto 71. MS (M+1): 759.
Etapa
45
Se disolvió compuesto 71 (1'5 g, 2'0 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml), y se enfrió a 0ºC. Se añadió
2,6-di-terc-butilpiridina
(1'35 ml, 6 mmoles) seguido por triflato de metilo, y se agitó la
mezcla a 23ºC durante 16 hr. La mezcla fue diluida con
CH_{2}Cl_{2}, lavada con agua, salmuera, desecada
(SO_{4}Na_{2}), filtrada, y concentrada. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al
3%-hexano) dio 1'35 g (87%) del producto 72. MS (M+23): 795.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
46
Se disolvió compuesto 72 (1'35 g, 1'7 mmoles) en
MeOH (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se añadió ClH en
1,4-dioxano (20 ml, 4M). La mezcla fue agitada a
23ºC durante 30 minutos, después concentrada, redisuelta en EtOAc,
lavada con CO_{3}HNa acuoso, salmuera, desecada
(SO_{4}Na_{2}), filtrada, y concentrada. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1:1,
después MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2}) dio 0'261 g (0'89 mmoles, 52%)
del producto 73. MS (M+1): 293.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
47
Se disolvió compuesto 73 (0'261 g, 0'89 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añadió Et_{3}N (0'5 ml, 3'56
mmoles), y se enfrió la mezcla a 0ºC. Se añadió CH_{3}SO_{2}Cl
(0'21 ml, 2'67 mmoles) gota a gota. La mezcla fue agitada a 0ºC
durante 1 hr, calentada después a 23ºC, diluida con
CH_{2}Cl_{2}, lavada con ClH 1N dos veces, salmuera, desecada
(SO_{4}Na_{2}), filtrada, y concentrada para dar 0'391 g (0'87
mmoles, 98%) del producto 74. MS (M+23): 471.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
48
Se disolvió compuesto 74 (0'391 g, 0'87 mmoles)
en CH_{3}CN (15 ml), en un tubo cerrado. Se añadió
NH_{3}/H_{2}O (15 ml, 30%). El tubo fue cerrado y la mezcla
agitada a 23ºC durante 3 días. Se eliminó el CH_{3}CH a vacío, la
mezcla resultante fue extraída con CH_{2}Cl_{2}, desecada
(SO_{4}Na_{2}), filtrada, y concentrada. La purificación
mediante TLC preparativa en gel de sílice (eluyente: MeOH al 10%
con NH _{3}-CH_{2}Cl_{2}) dio 76 mg (0'28
mmoles, 32%) del producto 75. MS (M+1): 274.
Etapa
8
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 8, se preparó compuesto 76 a partir de compuesto
75. MS (M+1): m/e 513.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11-A
Etapa
49
Se añadió Et_{3}N (4 ml, 28'8 mmoles) a una
solución de compuesto 77 (4'0 g, 10'3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
(50 ml) a 23ºC. Se añadió cloroformiato de tricloroetilo (4 ml, 29'1
mmoles), y se agitó la reacción a 23ºC durante 16 hr. Se añadieron
agua (130 ml) y CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La capa orgánica fue
separada, desecada (SO_{4}Mg), filtrada, y concentrada. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
acetona al 20% v/v:CH_{2}Cl_{2}) dio 4'0 g (68%) del producto 78
como aceite. MS (FAB para M+1): m/e 564.
Etapa
50
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1'0M en
THF, 15 ml, 15 mmoles) a una solución de compuesto 78 (4'0 g, 7'10
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y se agitó a 23ºC durante 16
hr. Se añadieron agua (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La capa
orgánica fue separada, desecada (SO_{4}Mg), filtrada, y
concentrada. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyente: acetona al 20% v/v:CH_{2}Cl_{2}) dio 2'5 g
(94%) del producto 79 como aceite.
Etapa
51
Se añadió trifluoruro de
bis-(2-metoxietil)aminoazufre (1'0 ml, 5'4
mmoles) a una solución de compuesto 79 (1'0 g, 2'65 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC, y después se agitó la mezcla a 23ºC
durante 16 hr. Se añadieron agua (10 ml) y CO_{3}Na_{2} al 10%
(10 ml), y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La
capa orgánica fue separada, desecada (SO_{4}Mg), filtrada, y
concentrada. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyente: acetona:CH_{2}Cl_{2}:hexanos 1:5:5) dio 0'60 g
(1'33 mmoles, 50%) del producto 80 como aceite. MS (FAB para M+1):
m/e 450.
Etapa
52
Una suspensión de compuesto 80 (300 mg, 0'668
mmoles) y zinc metal (250 mg, 3'83 mmoles) en AcOH glacial (5 ml)
fue agitada a 70ºC durante 1 hr. La reacción se enfrió y concentró.
Se añadieron agua (50 ml) y NaOH al 10% (5 ml), y se extrajo la
mezcla con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La capa orgánica fue separada,
desecada (SO_{4}Mg), filtrada, y concentrada para dar 150 mg
(0'54 mmoles, 81%) del producto 81. MS (FAB para M+1): m/e 276.
Etapa
8
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 8, se preparó el compuesto del Ejemplo
11-A. MS: m/e 514.
\newpage
Utilizando un procedimiento similar, se preparó
el compuesto del Ejemplo 11-B:
Ejemplo
12
Etapa
53
Se disolvió compuesto 23 (5'00 g, 13'5 mmoles)
en acetona (60 ml), y se añadió permanganato potásico (4'50 g, 28'5
mmoles) en agua (200 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC
durante 3 hr. Se añadió bisulfato sódico (50 g) hasta que se
obtuviese una solución incolora. La mezcla resultante fue filtrada,
el sólido fue lavado con agua, y se extrajo el filtrado con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados fueron
desecados (SO_{4}Mg), filtrados, y concentrados para dar 4'60 g
(11'9 mmoles) 88%) del producto 82 como sólido blanco. MS (ES para
M+1): m/e 388.
Etapa
9
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 9, se preparó el compuesto 83. MS (ES para M+1):
m/e 387.
Etapa
7
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 7, se preparó el compuesto 84. MS (ES para M+1):
m/e 287.
Etapa
8
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 8, se preparó el compuesto 85. MS (ES para M+1):
m/e 470.
Etapa
54
Se disolvió compuesto 85 (1'00 g, 2'13 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se añadió reactivo de Burgess (1'78
g, 7'45 mmoles) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC
durante 16 hr. Se evaporó el disolvente, y el producto bruto fue
purificado mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: MeOH
al 3%-CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto 86 como aceite. MS
(M+1): m/e 452.
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Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 7, se prepararon los siguientes intermedios.
Etapa
9
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 9, se prepararon los siguientes compuestos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Ejemplo
13
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Etapa
55
Se disolvió compuesto 1 (15'95 g, 0'080 moles)
en THF (400 ml) bajo una atmósfera de N_{2}, y se enfrió a 0ºC.
Se añadió NaH (6'72 g, 60% en aceite, 0'168 moles) en porciones, y
se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió
CH_{3}I (28'5 g, 12'5 ml, 0'201 moles), y se agitó la mezcla de
reacción a 23ºC durante 48 hr. El disolvente fue eliminado, se
añadió agua, y la mezcla resultante fue extraída con Et_{2}O. Los
extractos orgánicos combinados fueron desecados (SO_{4}Mg),
filtrados, y concentrados. El producto bruto fue recristalizado dos
veces en pentano para dar 8'97 g (0'039 moles, 49%) del producto 89
como sólido blanco. La purificación del líquido madre mediante
cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 5%-hexano hasta
EtOAc al 20%-hexano) dio un adicional de 5'00 g (0'022 moles, 27%)
del producto 89 como sólido blanco. MS (M+1): m/e 228.
Utilizando un procedimiento similar, se preparó
el siguiente intermedio:
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Etapa
1
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Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 1, se prepararon los siguientes intermedios.
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Etapa
4
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Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 4, se prepararon los siguientes intermedios:
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Etapa
7
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Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 7, se prepararon los siguientes intermedios:
Etapa
8
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Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 8, se prepararon los siguientes intermedios.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
\newpage
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 7, se prepararon los siguientes intermedios.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
9
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 9, se prepararon los siguientes compuestos.
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Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
56
Se disolvió compuesto 96 (7'28 g, 43'0 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (170 ml), y se enfrió a 0ºC. Se añadió MCPBA
(11'87 g de MCPBA al 75%, 51'6 mmoles) en porciones. Se agitó la
mezcla de reacción a 23ºC durante 16 hr. Se añadió CH_{2}Cl_{2}
(150 ml) y la solución orgánica fue lavada tres veces con NaOH 1N,
una vez con agua, y una vez con salmuera. La solución orgánica fue
desecada (SO_{4}Mg), filtrada, y concentrada. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:PHCH_{3}
1:5) dio 3'89 g (20'4 mmoles, 47%) del producto 97 como aceite
incoloro.
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Etapa
19
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Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 4-B, Etapa 19, se prepararon los siguientes
intermedios.
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Etapa
6
\newpage
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 6, se prepararon los siguientes intermedios.
Etapa
7
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 7, se prepararon los siguientes intermedios.
Etapa
8
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 8, se prepararon los siguientes intermedios.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 7, se prepararon los siguientes intermedios.
Etapa
9
Utilizando el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, Etapa 9, se prepararon los siguientes compuestos:
Los ensayos siguientes se pueden utilizar para
determinar la actividad inhibitoria y antagonística CCR3 de los
compuestos de la invención.
El procedimiento utilizado fue revelado en
Dairaghi y col., J. Biol. Chem., 272 (1997), págs.
28.206-28.209, y está descrito detalladamente
abajo.
La fuente de receptores CCR3 para este ensayo
fue membranas purificadas de una línea celular Y3 transfectada con
CCR3 humano. Las membranas fueron preparadas por MDS Pharma Services
(Bothell, WA) como sigue. Se cultivaron células bajo selección (1
mg/ml de G418) en biorreactores con 50 cubos apilados, con mínima
recirculación de medio. Las células fueron recolectadas con
tripsina y lavadas una vez con PBS. Las células fueron resuspendidas
en 20 volúmenes de TRIS-ClH 2'5 mM enfriado con
hielo, pH 7'4, conteniendo inhibidores de proteasas (0'3 mM de
PMSF, 3 \mug/ml de aprotinina, 3 \mug/ml de leupeptina) e
incubadas en hielo durante 15 minutos. Las células hinchadas fueron
lisadas mediante vigorosa agitación con remolino, y se eliminó un
gran detritus por centrifugación (1.200 rpm, 5 minutos, 4ºC). El
lisado limpiado fue sometido a ultracentrifugación (100.000xg, 1
hr, 4ºC) para granular la fracción de membrana, y se resuspendió la
fracción de membrana en HEPES 25 mM, pH 7'6, ClNa 75 mM, EDTA 1 mM.
Se añadieron inhibidores de proteasas como se describió antes,
después se sacó una muestra para determinación de proteínas. La
preparación de membranas fue llevada a una concentración final de 6
a 10 mg/ml, y se añadió BSA al 0'5%. Las membranas fueron
almacenadas en alícuotas de 1 ml (-70ºC).
Todos los compuestos a ensayar fueron disueltos
en DMSO al 100%, hasta una concentración de 10 mM, con sonicación
si fuese necesario. Se utilizó eotaxina no marcada (R&D Systems,
Minneapolis, MN) para generar curvas estándar. Se preparó una
existencia primaria en tampón de unión (BB; HEPES 25 mM, pH 7'6,
ClNa 75 mM, Cl_{2}Ca 1 mM, Cl_{2}Mg 5 mM, 0'5% de BSA,
ajustado a un pH final de 7'6), y almacenada en pequeñas alícuotas
(-70ºC). Se resuspendió [^{125}I]-eotaxina (NEN
Life Science Products, Boston, MA) en agua (25 uCi/ml), y se
almacenó a -20ºC.
Cuentas SPA de aglutinina de germen de
trigo-PVT (cuentas
SPA-WGA-PVT; Amersham Biosciences,
Piscataway, NJ) fueron resuspendidas en BB (20 mg/ml). Las cuentas
SPA-WGA-PVT y las membranas fueron
combinadas en BB, y hechas rotar lentamente a 4ºC durante 1 hr.
Para 100 reacciones de unión, se combinó 1 mg de membranas con 20
mg de cuentas SPA-WGA-PVT en 10 ml
de BB. Para reacciones adicionales, se combinaron las adecuadas
cantidades de membranas y cuentas en 10 ml de BB. Se recolectaron
por centrifugación (1.500 rpm, 10 minutos, 4ºC) las membranas
unidas a las cuentas, se resuspendieron en BB y se combinaron con
[^{125}I]-eotaxina. Para 100 reacciones, se
añadió 5x10^{6} cpm de [^{125}I]-eotaxina a 1 mg
de membranas sobre 20 mg de cuentas, en un total de 18 ml de
BB.
Se iniciaron las reacciones de unión por
competición añadiendo a cada pocillo, de una placa de 96 pocillos
(Wallac Oy, Turku, Finlandia), 180 \mul de
[^{125}I]-eotaxina/membranas/cuentas. Para las
pruebas de compuestos, se añadió 20 \mul a cada uno de los
pocillos triplicados (100\muM hasta 10pM de concentración final).
Para las curvas estándar, se añadió 20 \mul de eotaxina no marcada
a cada uno de los pocillos triplicados (3nM hasta 1pM de
concentración final). Cada pocillo contenía 0'05 nM de
[^{125}I]-eotaxina, 10 \mug de membranas y 200
\mug de cuentas SPA-WGA-PVT, en un
volumen total de 200 \mul. Las placas fueron sacudidas brevemente
e incubadas a temperatura ambiente durante 5 hr, antes del conteo en
un contador de centelleo.
Se interpoló un valor de IC_{50} a partir de
la serie de diluciones para cada compuesto, y se utilizó para
calcular un valor K_{i} utilizando la ecuación siguiente:
K_{i} =
IC_{50}/(1 +
[ligando]/Kd)
Se cultivaron células CREM3, en las que el
receptor CCR3 humano es expresado establemente en la línea celular
Y3 de rata, en DMEM rico en glucosa conteniendo 10% de FBS, 50 U/ml
de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina, 2 mM de
L-glutamina, 1 mg/ml de G418 (Gemini Bioproducts),
en las que el receptor CCR3 humano está establemente expresado en
la línea celular Y3 de rata. Las células fueron cultivadas en medio
reciente cada 2 días.
Se midieron los niveles de calcio intracelular
utilizando un lector de placas por imagen fluorométrica (FLIPR)
(Molecular Devices, Sunnyvale CA) como se describe por el
fabricante. Las células CREM3 fueron cultivadas durante la noche a
20.000 células/pocillo, en placas de 96 pocillos con fondo
transparente y paredes negras (Packard), prerrevestidas con 100
\mug/ml de bromhidrato de
poli-D-lisina (Sigma). Se cargaron
células CREM3 adherentes con 4 \muM de Fluo-3 AM
(Molecular Probes, Eugene, OR), en HBSS pH 7'4 sin rojo de fenol,
conteniendo 20 mM de HEPES, 0'5% de FBS, 2'5 mM de probenecid
(Sigma), 0'04% de ácido plurónico (Molecular Probes), durante 1 hr
a 37ºC. Las células adherentes se lavaron con tampón de
lavado/diluyente (HBSS pH 7'4 sin rojo de fenol, conteniendo 20 mM
de HEPES, 0'5% de BSA, 2'5 mM de probenecid) mediante un CellWasher
Denley automatizado (Labsystemes Oy, Helsinki, Finlandia); después
del lavado final, se aspiró el fluido hasta un nivel de 100 \mul.
Se diluyeron quimioquinas en tampón de lavado/diluyente a 4 veces la
concentración final, y se añadieron en un volumen de 50
\mul/pocillo. Los compuestos fueron resuspendidos en
dimetilsulfóxido (DMSO) y diluidos en tampón de lavado/diluyente
hasta 3 veces la concentración final. Cada compuesto fue titulado en
diluciones semilogarítmicas por encima de logaritmos de 3'5. Se
incluyeron grupos de control con DMSO, los cuales contenían
concentraciones de disolvente equivalentes a la de la más alta
concentración de compuestos. Las células y las quimioquinas fueron
mantenidas a 37ºC durante todas las mediciones de calcio. Se
hicieron adiciones de fluido según las recomendaciones del FLIPR
para células adherentes (CREM3). Se recogieron datos de
fluorescencia a intervalos de 1 segundo durante 60 segundos,
seguido por la recogida a intervalos de 2 segundos durante 60
segundos. Se cuantificó la fluorescencia de fondo en los pocillos
conteniendo células, pero no en las quimioquinas, y se restó de
todas las muestras del experimento. Todas las condiciones fueron
hechas por cuadruplicado. Se utilizó análisis de regresión no
lineal empleando GraphPad Prism (Graphpad Software Inc., San Diego,
CA) para calcular valores EC_{50} para quimioquinas o valores
IC_{50} para
compuestos.
compuestos.
En el ensayo para determinar la unión al
receptor CCR3, los compuestos de la invención varían en actividad
desde un K_{i} de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 nM,
con los compuestos preferidos teniendo un intervalo de actividad
desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 nM, más
preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50
nM. En el ensayo del flujo de calcio, los isómeros preferidos de la
invención oscilan en actividad desde una IC_{50} de
aproximadamente 3 nM hasta aproximadamente 500 nM, con los
compuestos preferidos teniendo un intervalo de actividad desde
aproximadamente 3 hasta aproximadamente 100 nM, más preferentemente
desde unos 3 hasta unos 50 nM. El Ejemplo 2-EE tiene
un Ki de 2'8 nM y una IC_{50} de 3'6 nM.
Comparados con los antagonistas CCR3 revelados
en WO 01/77101, los compuestos de la presente invención exhiben
valores K_{1} inferiores en el ensayo de unión, y valores
IC_{50} inferiores en el ensayo del flujo de calcio.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de compuestos antagonistas CCR3 descritos por esta
invención, los soportes inertes farmacéuticamente admisibles pueden
ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida abarcan
polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y
supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos de
aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95 porciento de
principio activo. En la técnica se conocen soportes sólidos
apropiados, por ejemplo, carbonato magnésico, estearato magnésico,
talco, azúcar o lactosa, Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas
se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas apropiadas
para administración oral. En A. Gennaro (ed.), Remington's
Pharmaceutical Sciences, 18ª ed, (1990), Mack Publishing Co.,
Easton, Pensilvania, se pueden encontrar ejemplos de soportes
farmacéuticamente admisibles y métodos para fabricar diversas
composiciones.
Las preparaciones en forma líquida abarcan
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden
mencionar soluciones acuosas o de
agua-propilenglicol para inyección parenteral, o la
adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones,
suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida
también pueden abarcar soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol apropiadas para
inhalación pueden abarcar soluciones y sólidos en forma de polvo,
las cuales pueden estar en combinación con un soporte
farmacéuticamente admisible, tal como un gas inerte comprimido, por
ejemplo nitrógeno.
También abarcadas están las preparaciones en
forma sólida que sean pretendidas para ser transformadas,
próximamente antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para
administración oral o parenteral. Tales formas líquidas abarcan
soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
ser liberables transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas
pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones,
y pueden estar incluidas en un parche transdérmico tipo matriz o
depósito, como son convencionales en la técnica para este fin.
Preferentemente, el compuesto es administrado
oralmente.
Preferentemente, la preparación farmacéutica
está en forma de dosis unitaria. En tal forma, la preparación está
dividida en dosis unitarias de tamaño apropiado conteniendo
cantidades de principio activo, por ejemplo, una cantidad eficaz
para lograr el fin deseado.
La cantidad de principio activo en una dosis
unitaria de preparación puede ser variada o ajustada desde
aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg, preferentemente
desde unos 25 mg hasta aproximadamente 300 mg, más preferentemente
desde unos 50 mg hasta aproximadamente 250 mg, y muy preferentemente
desde unos 55 mg hasta aproximadamente 200 mg, según la aplicación
concreta.
La dosificación real de compuesto CCR3 empleado
puede variar dependiendo de las necesidades del paciente y de la
gravedad del estado a tratar. La determinación del régimen de
dosificación adecuado para una situación particular está dentro de
la destreza de la técnica. Por comodidad, la dosis diaria total
puede se dividida y administrada en porciones durante el día, según
se necesite.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos CCR3 de la invención y/o sales farmacéuticamente
admisibles de los mismos serán reguladas conforma al criterio del
médico encargado, considerando factores tales como la edad, estado
y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas a
tratar. Un típico régimen de dosificación diario recomendado para
administración oral puede variar desde aproximadamente 100 mg/día
hasta aproximadamente 300 mg/día, preferentemente 150 mg/día hasta
250 mg/día, más preferentemente unos 200 mg/día, en dos a cuatro
dosis divididas.
Aunque la presente invención ha sido descrita
conjuntamente con las formas de realización específicas expuestas
anteriormente, para aquellos especializados en la técnica serán
evidentes muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la
misma. Se pretende que tales alternativas, modificaciones y
variaciones entren dentro del espíritu y campo de aplicación de la
presente invención.
Claims (11)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo
farmacéuticamente admisible, en
donde
n es 0 ó 1;
X^{a} es -C(R^{13})_{2}-,
-C(O)- o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} es R^{6a}-fenilo,
R^{6a}-piridilo,
R^{6a}-tiofenilo o
R^{6a}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi o alcoxialquilo;
R^{2a} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X es 0-2 e y es
0-2, siempre que la suma de x e y sea
1-4;
R^{6a} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno,
halógeno, -CF_{3}, CF_{3}O-, -CN, CF_{3}SO_{2}-,
-NHCOCF_{3}, CH_{3}SO_{2}-, heteroarilo de 5 miembros y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z es -O-, -NH- o
-N(CH_{3})-;
R^{13} y R^{16} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y
alquilo;
\newpage
R^{14} es alquilo, alquenilo, haloalquilo,
hidroxi, hidroxialquilo, -CN,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-O-alquilo,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-NR^{20}R^{24},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-N_{3},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-C(O)-alquilo,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-C(O)-fenilo,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-COOR^{20},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-C(O)NR^{20}R^{24},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-S(O)_{0-2}-R^{23},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-N(R^{20})-C(O)NR^{20}R^{24},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-N(R^{20})-C(O)OR^{23}
o
-(CR^{20}R^{21})_{q}-O-C(O)R^{23};
R^{14a} es hidrógeno o alquilo; o
R^{14} y R^{14a} juntos forman =O o
=NOR^{20}; o
R^{14} y R^{14a}, junto con el carbono del
anillo al que están unidos, forman un anillo espirociclo de 3 a 6
átomos de carbono;
q es 0, 1, 2 ó 3;
R^{15} y R^{15a} son cada uno 1 ó 2
sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se
compone de H, halógeno, OH, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3},
-CN, -C(O)R^{25}, -COOR^{25},
-S(O)_{0-2}R^{25},
-S(O)_{0-2}CF_{3},
-NR^{20}R^{24}, fenilo y heterocicloalquilo; o dos sustituyentes
R^{15} o dos R^{15a} en átomos de carbono contiguos del anillo,
junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo
cicloalquilo de 5-6 miembros fusionado;
R^{20} y R^{21} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de H y alquilo;
R^{23} es alquilo o fenilo; y
R^{24} es H, alquilo o
R^{12}-fenilo; siempre que cuando R^{14} sea
-(CR^{20}R^{21})_{q}-NR^{20}R^{24}
y R^{24} sea H, R^{20} es alquilo;
y en donde
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que puede ser lineal o ramificado y comprendiendo 1 a 20
átomos de carbono en la cadena;
"alquenilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático conteniendo al menos un doble enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o
ramificado, y comprendiendo 2 a 15 átomos de carbono en la
cadena;
"cicloalquilo" significa un sistema de
anillos mono o multicíclicos no aromáticos comprendiendo 3 a 10
átomos de carbono;
"haloalquilo" significa un alquilo como se
definió antes, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo
está reemplazado por un grupo halo;
"hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquil- en el que alquilo es como se definió
anteriormente;
"alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se
describió previamente;
"heterocicloalquilo" significa un sistema
de anillos monocíclicos o multicíclicos, saturados no aromáticos,
constando de 3 a 10 átomos en el anillo, en los que uno o más átomos
en el sistema de anillos es un elemento que no sea carbono, y en
donde no existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes
en el sistema de anillos; y
"heteroarilo" representa grupos aromáticos
cíclicos de 5 ó 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos
teniendo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, de O,
S o N, dicho heteroátomo(s) interrumpiendo una estructura de
anillos carbocíclicos y teniendo un número suficiente de electrones
pi deslocalizados para suministrar carácter aromático, siempre que
los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde
n es 1, R^{1} es hidrógeno, R^{16} es hidrógeno, R^{a} es
R^{6a}-fenilo, R^{6a} es uno o dos sustituyentes
halógeno, y X^{a} es -C(R^{13})(R^{13})-.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde
R^{14} es alquilo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi o
alcoxialquilo, y R^{14a} es hidrógeno.
\newpage
4. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde
R^{2a} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde la suma de x e y es 1 ó
2.
5. Un compuesto de la reivindicación 4 en donde
R^{2a} es seleccionado del grupo que se compone de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{15} y R^{15a} son
sustituyentes sencillos seleccionados, independientemente, del grupo
que se compone de hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y
CF_{3}.
6. Una composición farmacéutica comprendiendo
una cantidad eficaz de un antagonista CCR3 de la reivindicación 1,
en combinación con un soporte farmacéuticamente admisible.
7. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del
asma.
8. El uso de un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
admisible del mismo, en
donde
n es 0 ó 1;
\newpage
X es -C(R^{13})_{2}-,
-C(R^{13})(R^{19})-, -C(O)-, -O-, -NH-,
-N(alquilo)-,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R es R^{6}-fenilo,
R^{6}-piridilo, R^{6}-tiofenilo
o R^{6}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi o alcoxialquilo;
R^{2} es heteroarilo de 6 miembros sustituido
con R^{7}, R^{8} y R^{9}; N-óxido de heteroarilo de 6
miembros sustituido con R^{7}, R^{8} y R^{9}; heteroarilo de 5
miembros sustituido con R^{10} y R^{11};
R^{12}-naftilo; fluorenilo; difenilmetilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
x es 0-2 e y es
0-2, siempre que la suma de x e y sea
1-4;
R^{3} es R^{6}-fenilo,
R^{6}-heteroarilo o
R^{6}-naftilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo,
ciclopropilmetilo, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}-O-alquilo,
-CH_{2}C(O)-O-alquilo,
-CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}C(O)-NH-alquilo o
-CH_{2}C(O)-N(alquilo)_{2};
R^{5} y R^{11} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y
alquilo;
R^{6} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno,
alquilo, alcoxi, -CF_{3}, CF_{3}O-, CH_{3}C(O)-, -CN,
CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}-,
R^{16}-fenilo, R^{16}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3})-, CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3})-,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-NH_{2}, -NHCOCF_{3},
-NHCONH-alquilo, -NHCO-alquilo,
-NHSO_{2}-alquilo, heteroarilo de 5 miembros
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z es -O-, -NH- o
-N(CH_{3})-;
R^{7} y R^{8} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de alquilo, halógeno,
-NR^{20}R^{21}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3};
R^{9} es R^{7}, hidrógeno, fenilo,
-NO_{2}, -CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{20},
piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{20})CONR^{21}R^{22},
-NHCONH(cloroalquilo),
-NHCONH-cicloalquilalquilo,
-NHCO-alquilo, -NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N(alquilo)_{2},
-NHSO_{2}-alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}-alquilo, cicloalquilo, -SR^{23},
-SOR^{23},
-SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH-alquilo, -OSO_{2}-alquilo, -OSO_{2}CF_{3}, hidroxialquilo, -CONR^{20}R^{21}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2},
-OCONH-alquilo, -CO_{2}R^{20}, -Si(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
-SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH-alquilo, -OSO_{2}-alquilo, -OSO_{2}CF_{3}, hidroxialquilo, -CONR^{20}R^{21}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2},
-OCONH-alquilo, -CO_{2}R^{20}, -Si(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{10} es alquilo, -NH_{2} o
R^{12}-fenilo;
R^{12} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R^{20}, -CN, alcoxi y halógeno;
R^{13} y R^{16} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y
alquilo;
R^{14} es alquilo, alquenilo, haloalquilo,
hidroxi, hidroxialquilo, -CN,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-O-alquilo,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-NR^{20}R^{24},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-N_{3},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-C(O)-alquilo,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-C(O)-fenilo,
-(CR^{20}R^{21})_{q}-COOR^{20},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-C(O)NR^{20}R^{24},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-S(O)_{0-2}-R^{23},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-N(R^{20})-C(O)NR^{20}R^{24},
-(CR^{20}R^{21})_{q}-N(R^{20})-C(O)OR^{23}
o
-(CR^{20}R^{21})_{q}-O-C(O)R^{23};
R^{14a} es hidrógeno o alquilo; o
R^{14} y R^{14a} juntos forman =O o
=NOR^{20}; o
R^{14} y R^{14a}, junto con el carbono del
anillo al que están unidos, forman un anillo espirociclo de 3 a 6
átomos de carbono;
q es 0, 1, 2 ó 3;
R^{15} y R^{15a} son cada uno 1 ó 2
sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se
compone de H, halógeno, OH, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3},
-CN, -C(O)R^{25}, -COOR^{25},
-S(O)_{0-2}R^{25},
-S(O)_{0-2}CF_{3},
-NR^{20}R^{24}, fenilo y heterocicloalquilo; o dos sustituyentes
R^{15} o dos R^{15a} en átomos de carbono contiguos del anillo,
junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo
cicloalquilo de 5-6 miembros fusionado;
R^{17} y R^{18} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y alquilo,
o R^{17} y R^{18} juntos son un grupo alquileno
C_{2}-C_{5} y con el carbono al que están unidos
forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{19} es R^{6}-fenilo,
R^{6}-heteroarilo,
R^{6}-naftilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o
alcoxialquilo;
R^{20}, R^{21} y R^{22} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de H y alquilo;
R^{23} es alquilo o fenilo; y
R^{24} es H, alquilo o
R^{12}-fenilo;
y en donde
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que puede ser lineal o ramificado y comprendiendo 1 a 20
átomos de carbono en la cadena;
"alquenilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático conteniendo al menos un doble enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o
ramificado, y comprendiendo 2 a 15 átomos de carbono en la
cadena;
\newpage
"cicloalquilo" significa un sistema de
anillos mono o multicíclicos no aromáticos comprendiendo 3 a 10
átomos de carbono;
"haloalquilo" significa un alquilo como se
definió antes, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo
está reemplazado por un grupo halo;
"hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquil- en el que alquilo es como se definió
anteriormente;
"alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se
describió previamente;
"heterocicloalquilo" significa un sistema
de anillos monocíclicos o multicíclicos, saturados no aromáticos,
constando de 3 a 10 átomos en el anillo, en los que uno o más átomos
en el sistema de anillos es un elemento que no sea carbono, y en
donde no existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes
en el sistema de anillos;
"heteroarilo" representa grupos aromáticos
cíclicos de 5 ó 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos
teniendo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, de O,
S o N, dicho heteroátomo(s) interrumpiendo una estructura de
anillos carbocíclicos y teniendo un número suficiente de electrones
pi deslocalizados para suministrar carácter aromático, siempre que
los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes;
"alquileno" significa un grupo bifuncional
obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un
grupo alquilo que se definió antes; y
"acilo" significa un radical de un ácido
carboxílico teniendo la fórmula alquil-C(O)-,
aril-C(O)-, aralquil-
C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquilalquil-C(O)-, y heteroaril-C(O)-, en donde alquilo y heteroarilo con como se definió antes; arilo es R^{12}-fenilo o R^{12}-naftilo; y aralquilo es arilalquilo, en donde arilo es como se definió antes;
C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquilalquil-C(O)-, y heteroaril-C(O)-, en donde alquilo y heteroarilo con como se definió antes; arilo es R^{12}-fenilo o R^{12}-naftilo; y aralquilo es arilalquilo, en donde arilo es como se definió antes;
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento del asma.
9. Un uso de la reivindicación 8 en donde n es
1; R^{1} es hidrógeno, R^{16} es hidrógeno, R es
R^{6}-fenilo, en donde R^{6} es uno o dos
sustituyentes halógeno; X es -C(R^{13})(R^{13})-;
R^{14} es alquilo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi o
alcoxialquilo; R^{14a} es hidrógeno; R^{2} es seleccionado del
grupo que se compone de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{15} y R^{15a} son
sustituyentes sencillos seleccionados, independientemente, del grupo
que se compone de hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y
CF_{3}.
\newpage
10. Un compuesto seleccionado del grupo que se
compone de
11. Un compuesto de fórmula I como se definió en
la reivindicación 8, o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible, para su uso en tratar el asma.
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|---|---|---|---|---|
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| ATE466009T1 (de) * | 2001-03-29 | 2010-05-15 | Schering Corp | Ccr5 antagonisten verwendbar für die behandlung von aids |
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| CA2554465A1 (en) | 2005-08-25 |
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