ES2337728T3 - Piperidinas sustituidas unidas a carbono y sus derivados utiles como antagonistas de histamina h3. - Google Patents

Piperidinas sustituidas unidas a carbono y sus derivados utiles como antagonistas de histamina h3. Download PDF

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Michael Y. Berlin
Ying Huang
Kevin D. Mccormick
Mwangi W. Mutahi
Neng-Yang Shih
Pauline C. Ting
Wing C. Tom
Junying Zheng
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: a es 0 o 1; b es 0 o 1; d es 0 o 1; e es 0 o 1; n es 2; p es 2; M1 es N; M2 es CH o CF; M3 es N; Y es -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH2)q-, -C(=NOR7)- o -SO1-2; q es de 1 a 5; Z es -CH2-; R1 es R10-arilo o R10-monoheteroarilo; y R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, -CN, -(CH2)f-N(R12)2, -(CH2)f-N(R19)-SO2R12, -(CH2)f-N(R19)-C(O)R12, -(CH2)f-NHC(O)NHR12, -(CH2)f-NHC(O)OR12, -O-C(O)NHR12, -(CH2)f-C(O)OR12 y -O-(CH2)f-C(O)OR12, siempre que cuando uno de R3 y R4 es un sustituyente unido a un heteroátomo, el otro es H; f es 0, 1 o 2; o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman -C(=C(R15)(R18)-, un anillo cicloalquílico de 3-7 miembros sustituido con R13, un anillo heterocicloalquílico de 3-7 miembros sustituido con R13, un anillo de R13-fenilo, o un anillo heteroarílico de 5-6 miembros sustituido con R13; o cuando d es 1, o e es 1, o tanto d como e son 1, R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o R1-(CH2)d-C(R3)(R4)-(CH2)e- forma **(Ver fórmula)** R2 es R16-arilo, R16-heteroarilo, R16-cicloalquilo o R16-heterocicloalquilo; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, -OH, alcoxi, haloalquilo y -CN; o dos R5 sustituyentes en el mismo átomo de carbono forman =O; R7 es H, alquilo, haloalquilo, R10-arilo o R10-heteroarilo; cada uno de R9 es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo; R10 es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, R10''-cicloalquilo, R10''-arilo, R10''-heteroarilo, R10''-ariloxi, haloalquilo, haloalcoxi -NO2, -CO2R11, -N(R11)2, -CON(R11)2, -NHC(O)R11, -NHC(O)OR11, -NHSO2R11, -SO2N(R11)2 y -CN; cada uno de R10'' es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, haloalquilo, haloalcoxi, -NO2, -CO2R11, -N(R11)2, -CON(R11)2, -NHC(O)R11, -NHC(O)OR11, -NHSO2R11, -SO2N(R11)2 y -CN; cada uno de R11 es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, R18-arilo, R18-heteroarilo, R18-arilalquilo, R18-cicloalquilo y R18-heterocicloalquilo; cada uno de R12 es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, haloalquilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo, R18-heteroarilalquilo, R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo y R18-heterocicloalquilo; R13 es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CO2R14, -C(O)N(R14)2, haloalquilo, -CF3, y -CN; o dos R13 sustituyentes en el mismo átomo de carbono forman =O; cada uno de R14 es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo; R15 es H, alquilo, halo, arilo o haloalquilo; R16 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, R10-arilo, R10-ariloxi, haloalquilo, -CF3, haloalcoxi, -NO2,-CO2R17, -N(R17)2, -CON(R17)2, -NHC(O)R17, -NHC(O)OR17, -NHSO2R17, -SO2N(R17)2 y -CN; cada uno de R17 es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, R10-arilo, R10-heteroarilo, R10-cicloalquilo y R10-heterocicloalquilo; R18 es H, alquilo, halo, arilo, haloalquilo, alcoxi, heteroarilo, -O-C(O)R12, -C(O)N(R12)2, -C(O)OR12, -NO2, -CN o -C(O)-heterocicloalquilo; R19 es H, alquilo o R10-heterocicloalquilalquilo; R21 es independientemente 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, R10-cicloalquilo, R10-heterocicloalquilo, R10-arilo, R10-heteroarilo, haloalquilo, halo, -CN, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -NO2, y -N(R9)2; y R21'' es independientemente are 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, R10-cicloalquilo, R10-heterocicloalquilo, R10-arilo, R10-heteroarilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -NO2, y -N(R9)2, donde alquilo representa cadenas carbonadas lineales y ramificadas y contiene de uno a seis átomos de carbono; alquileno representa una cadena alquílica lineal o ramificada divalente, p. ej., etileno (-CH2-) o propileno (-CH2CH2CH2-); alquenilo representa una cadena carbonada lineal o ramificada C1 a C6 que comprende uno o dos enlaces dobles carbono-carbono; alquenileno representa un grupo alquenilo divalente; haloalquilo o haloalcoxi representan cadenas alquílicas o alcoxiladas como se ha definido antes donde uno o más hidrógeno átomos se remplazan por átomos de halógeno, p. ej., -CF3, CF3CH2CH2-, CF3CF2- o CF3O-; arilo representa un grupo carbocíclico monocíclico o multicíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (p. ej., arilo es un anillo de fenilo o naftilo), pretendiéndose todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como puntos de anclaje posibles; arilalquilo representa un grupo arilo, como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo, como se ha definido antes, donde dicho grupo alquilo es el punto de anclaje; cicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquileno representa un anillo cicloalquílico divalente; halógeno (halo) representa flúor, cloro, bromo y yodo; heteroarilo representa un grupo cíclico que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura anular carbocíclica y que tiene un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, donde los anillos no contienen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes; todos los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles se pueden sustituido como se ha definido; heterocicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, cuyo anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre -O-, -S-, -SO-, -SO2 o -NR40- donde R40 representa H, alquilo C1 a C6, arilalquilo, -C(O)R30, -C(O)OR30, o -C(O)N(R30)2 (donde cada uno de R30 es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, fenilo y bencilo); heterocicloalquileno representa un anillo heterocicloalquílico divalente; heterocicloalquilalquilo representa un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo, como se ha definido antes, donde dicho grupo alquilo es el punto de anclaje.

Description

Piperidinas sustituidas unidas a carbono y sus derivados útiles como antagonistas de histamina H_{3}.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a piperidinas sustituidas unidas a carbono y sus derivados útiles como antagonistas de histamina H_{3}. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y su uso para tratar enfermedades inflamatorias, afecciones alérgicas, obesidad, síndrome metabólico, trastornos con déficit de cognición, trastornos cardiovasculares y del sistema nervioso central. La invención también se refiere al uso de una combinación de antagonistas de histamina H_{3} de esta invención con compuestos de histamina H_{1} para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y afecciones alérgicas, así como al uso de una combinación de un antagonista de histamina H_{3} de esta invención con otros agentes activos útiles para tratar la obesidad, el síndrome metabólico o los trastornos con déficit de cognición. También se contemplan composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de uno o más compuestos antagonistas de histamina H_{3} novedosos de la invención con uno o más compuestos de histamina H_{1} o uno o más compuestos útiles para tratar la obesidad, el síndrome metabólico o los trastornos con déficit de cognición.
Antecedentes de la invención
Los receptores de histamina, H_{1}, H_{2}, H_{3} y H_{4} han sido caracterizados por su comportamiento farmacológico. Los receptores H_{1} son aquellos que median la respuesta antagonizada por antihistaminas convencionales. Los receptores H_{1} están presentes, por ejemplo, en el íleo, la piel, y la musculatura lisa bronquial de seres humanos y otros mamíferos. Las respuestas más destacadas mediadas por el receptor H_{2} son la secreción de ácido gástrico en mamíferos y el efecto cronotrópico en atrios de mamífero aislados. Los receptores H_{4} son expresados primordialmente en eosinófilos y mastocitos y se ha demostrado que están implicados en la quimiotaxis de ambos tipos celulares.
En la periferia, se han encontrado sitios del receptor H_{3} en los nervios simpáticos, donde modulan la neurotransmisión simpática y atenúan una variedad de respuestas de órganos finales bajo el control del sistema nervioso simpático. Específicamente, la activación del receptor H_{3} por la histamina atenúa el eflujo de norepinefrina hacia los vasos de resistencia y capacitancia, ocasionando vasodilatación. Además, en roedores, los receptores H_{3} periféricos son expresados en tejido adiposo pardo, sugiriendo que pueden estar implicados en la regulación de la termogénesis.
Los receptores H_{3} también están presentes en el SNC. La expresión del receptor H_{3} se observa en el córtex cerebral, la formación del hipocampo, el hipotálamo y otras partes del cerebro humano y animal. Los receptores H_{3} se expresan sobre las neuronas histaminérgicas y, como heterorreceptores, sobre neuronas implicadas en otros sistemas neurotransmisores, donde la activación del receptor H_{3} produce la inhibición presináptica de la liberación del neurotransmisor. En el caso concreto de las neuronas histaminérgicas, los receptores H_{3} han sido implicados en la regulación del tono hipotalámico por la histamina, que a su vez ha sido asociado con la modulación del sueño, la alimentación y los procesos cognitivos en el cerebro humano (véase, por ejemplo, Leurs et al., Nature Reviews, Drug Discovery, 4, (2005), 107).
También se sabe y se ha descrito en las publicaciones especializadas que la histamina está implicada en la regulación de los procesos cognitivos y memorísticos en el cerebro humano (véase, por ejemplo, Life Sciences, 72, (2002), 409-414). Por consiguiente, la modulación indirecta de la función cerebral histaminérgica a través de los receptores H_{3} centrales puede ser un medio de modular estos procedimientos. Se han descrito diferentes clases de ligandos del receptor H_{3} y se ha sugerido su uso para enfermedades neurológicas y psiquiátricas (véase, p. ej., el documento US 20040224953, el documento WO2004089373, el documento WO2004101546). Los antagonistas del receptor H_{3} pueden ser útiles para tratar diferentes afecciones neuropsiquiátricas, en las que los déficits cognitivos son una parte integrante de la enfermedad, específicamente ADHD, esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer (véase, por ejemplo, Hancock, A.; Fox, G. en Drug Therapy (ed. Buccafusco, J.J.). (Birkhauser, Basel, 2003).
Los antagonistas del receptor de imidazol H_{3} son bien conocidos en la técnica. Más recientemente, se han descritos antagonistas del receptor H_{3} no imidazólicos en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 6.720.328 y 6.849.621 y en 2004/0019099. El documento WO 2003/103669 y el documento WO 2003/088967 (Solicitudes de los Estados Unidos Publicadas Núms. 2004/0097483 y 2004/0048843) describen derivados de 1-(4-piperidinil)-benzimidazolona y 1-(4-piperidinil)benzimidazol.
En el documento US 5.869.479 se describen composiciones para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica utilizando una combinación de al menos un antagonista del receptor H_{1} de histamina y al menos un antagonista del receptor H_{3} de histamina. El documento WO 2004/101546 describe un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
1
donde:
R^{1} representa arilo, heteroarilo, -aril-X-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -heteroaril-X-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-arilo o -heteroaril-X-heterociclilo;
donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más (p. ej. 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, polihaloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, polihaloalcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcoxi C_{1}-C_{6}, -COalquilo C_{1}-C_{6}, -CO(alquil C_{1}-C_{6})halógeno, -CO(alquil C_{1}-C_{6})-ciano, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamidoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})amidoalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo, o un grupo NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -C(R^{15})=NOR^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o -SO_{2}NR^{16}R^{18}, donde R^{15} y R^{16} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} o forman juntos un anillo heterocíclico;
X representa un enlace, O, CO, SO_{2}, OCH_{2} o CH_{2}O;
cada uno de R^{2} y R^{4} representa independientemente alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} representa alquilo C_{3}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6} o -alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo C_{3}-C_{6};
donde dichos grupos cicloalquilo C_{3}-C_{6} de R^{3} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más (p. ej. 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en los grupos halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
m y n representan independientemente 0, 1 o 2;
p y q representan independientemente 1 o 2,
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El documento WO 2004/000831 describe un compuesto representado por la fórmula estructural
2
o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde:
a es de 0 a 3;
b es de 0 a 3;
n es 1, 2 o 3;
p es 1, 2 o 3;
r es 0, 1, 2, o 3;
X es un enlace o alquileno C_{1}-C_{6};
M^{1} es CH o N;
M^{2} es C(R^{3}) o N;
con las condiciones de que cuando M^{2} es N, p no es 1; y que cuando r es 0, M^{2} es C(R^{3}); y que la suma de p y r es de 1 a 4;
Y es -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH_{2})_{q}-, -NR^{4}C(=O)-, -C(=O)NR^{4}-, -C(=O)CH_{2}-, -SO_{1-2}-, -C(=N-CN)-NH- o -NH-C(=N-CN)-; con las condiciones de que cuando M^{1} es N, Y no es -NR^{4}C(=O)- o -NH-C(=N-CN)-; y cuando M^{2} es N, Y no es -C(=O)NR^{4}- o -C(=N-CN)-NH-;
q es de 1 a 5, siempre que cuando M^{1} y M^{2} son ambos N, q no es 1;
Z es un enlace, alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, -C(=O)-, -CH(CN)- o -CH_{2}C(=O)NR^{4}-;
R^{1} es
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
Q es -N(R^{8})-, -S- o -O-;
k es 0, 1, 2, 3 o 4;
k1 es 0, 1, 2 o 3;
k2 es 0, 1 o 2;
la línea discontinua representa un enlace doble opcional;
R y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquil(C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-, alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{0-2}, R^{32}-arilalcoxi(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-ariloxi, R^{32}-heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-oxi-, R^{37}-heterocicloalquilo, N(R^{30})(R^{31})-alquil(C_{1}-C_{6})-, -N(R^{30})(R^{31}), -NH-(C_{1}-C_{6})alkg-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHC(O)NH(R^{29}); R^{22}-S(O)_{0-2}-, haloalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-2}-, N(R^{30})(R^{31})-(C_{1}-C_{6})alquilS(O)_{0-2}-, benzoilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-N(alcoxi C_{1}-C_{6})-C(O)-, -C(=NOR^{36})R^{36} y -NHC(O)R^{29}; y cuando el enlace doble opcional no está presente, R^{7} puede ser OH;
R^{8} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquil(C_{1}-C_{6})-, alcoxi(C_{1}-C_{6})-(C_{2}-C_{6})alquil-, R^{32}-arilalquil(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-heteroarilo, R^{32}-heteroarilalquil(C_{1}-C_{6})-, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, R^{37}-heterocicloalquilo, R^{37}-heterocicloalquilalquilo C_{1}-C_{6}, N(R^{30})(R^{31})-(C_{2}-C_{6})alquil-, R^{22}-S(O)_{2}-, haloalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, R^{22}-S(O)_{0-1}-(C_{2}-C_{6})alquil-, haloalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-1}-(C_{2}-C_{6})alquil-, alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-SO_{2}-, o R^{32}-heteroaril-SO_{2};
\newpage
R^{2} es un anillo heteroarílico de seis miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N o N-O, siendo carbono los átomos anulares restantes; un anillo heteroarílico de cinco miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S, siendo carbono los átomos anulares restantes; R^{32}-quinolilo; R^{32}-arilo;
4
o heterocicloalquilo; donde dicho anillo heteroarílico de seis miembros o dicho anillo heteroarílico de cinco miembros está sustituido opcionalmente con R^{6};
R^{3} es H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -OH o alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, C_{3}-C_{6} cicloalquilo, (C_{3}-C_{6})cicloalquilalquilo C_{1}-C_{6}, R^{33}-arilo, R^{33}-arilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{32}-heteroarilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{20}, -C(O)_{2}R^{20}, -C(O)N(R^{20})_{2}, R^{33}-aril(C_{1}-C_{6})alquilo o alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
R^{6} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -NR^{4}R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{6})-NR^{4}R^{5}, fenilo, R^{33}-fenilo, NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2}, -NHC(O)N(R^{4})_{2}, R^{32}-heteroaril-SO_{2}-NH-, R^{32}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-NH-C(O)-NH-, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)- y R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-NH-;
R^{12} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, o flúor, siempre que cuando R^{12} es hidroxi o flúor, R^{12} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno;
o R^{12} forma un puente de alquilo C_{1} a C_{2} de un carbono anular a otro carbono anular;
R^{13} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, o flúor, siempre que cuando R^{13} es hidroxi o flúor R^{13} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o forma un puente de alquilo C_{1 a} C_{2} de un carbono anular a otro carbono anular; o R^{13} es =O;
R^{20} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o arilo, donde dicho grupo arilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, hidroxilo, o metoxi; o cuando están presentes dos grupos R^{20}, dichos dos grupos R^{20} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros;
R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6}, R^{34}-arilo o heterocicloalquilo;
R^{24} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}R^{22} o R^{34}-arilo;
R^{25} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, aril-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})-S(O)_{1-2}-, halo-alquil(C_{1}-C_{6})- o halo-alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-;
R^{29} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{35}-arilo o R^{35}-arilalquil(C_{1}-C_{6})-;
R^{30} es H, alquil C_{1}-C_{6}-, R^{35}-arilo o R^{35}-arilalquil(C_{1}-C_{6})-;
R^{31} es H, alquil C_{1}-C_{6}-, R^{35}-arilo, R^{35}-arilalquil(C_{1}-C_{6})-, alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, R^{35}-aril-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}- o R^{35}-aril-S(O)_{2}-;
o R^{30} y R^{31} juntos son -(CH_{2})_{4-5}-, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}-N(R^{29})-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R^{32} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, R^{35}-aril-O-, -SR^{22}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -NR^{4}R^{5}, fenilo, R^{33}-fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4},
-CON(R^{4})_{2}, -S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}N(R^{21})_{2}, -N(R^{24})S(O)_{2}R^{22}, -CN, hidroxi-alquil(C_{1}-C_{6})-, -OCH_{2}CH_{2}OR^{22}, y R^{35}-aril(C_{1}-C_{6})-alquil-O-, donde dicho grupo arilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 halógenos seleccionados independientemente;
R^{33} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -OCHF_{2} y -O-alquilo C_{1}-C_{6};
\newpage
R^{34} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH y -OCH_{3},
R^{35} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenoxi, -CF_{3}, -N(R^{36})_{2}, -COOR^{20} y -NO_{2};
R^{36} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{37} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo.
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El documento WO 01/58891 describe el compuesto
5
El documento US 2004/0198743 A1 describe entre otros los dos siguientes compuestos:
6
El documento WO 03/088967 describe un compuesto representado por la fórmula estructural
7
o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde:
la línea discontinua representa un enlace doble opcional;
a es de 0 a 2;
b es de 0 a 2;
n es 1, 2 o 3;
p es 1, 2 o 3;
r es 0, 1, 2, o 3;
con las condiciones de que cuando M^{2} es N, p no es 1; y que cuando r es 0, M^{2} es C(R^{3}); y que la suma de p y r es de 1 a 4;
M^{1} es C(R^{3}) o N;
M^{2} es C(R^{3}) o N;
X es un enlace o alquileno C_{1}-C_{6};
Y es -C(O)-, -C(S)-, -(CH_{2})_{q}-, -NR^{4}C(O)-, -C(O)NR^{4}-, -C(O)CH_{2}-, -SO_{2}-, -N(R^{4})-, -NH-C(=N-CN)- o -C(=N-CN)-NH-; con las condiciones de que cuando M^{1} es N, Y no es -NR^{4}C(O)- o -NH-C(=N-CN)-; cuando M^{2} es N, Y no es -C(O)NR^{4}- o -C(=N-CN)-NH-; y cuando Y es -N(R^{4})-, M^{1} es CH y M^{2} es C(R^{3});
q es de 1 a 5, siempre que cuando M^{1} y M^{2} son N, q es de 2 a 5;
Z es un enlace, alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{1}-C_{6}, -C(O)-, -CH(CN)-, -SO_{2}- o -CH_{2}C(O)NR^{4}-;
R^{1} es
8
Q es -N(R^{8})-, -S- o -O-;
k es 0, 1, 2, 3 o 4;
k1 es 0, 1, 2 o 3;
k2 es 0, 1 o 2;
R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquil(C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-, alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{0-2}, R^{32}-arilalcoxi(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilalquil(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-ariloxi, R^{32}-heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-oxi-, R^{37}-heterocicloalquilo, R^{37}-heterocicloalquil-oxi-, R^{37}-heterocicloalquil-alcoxi C_{1}-C_{6}, N(R^{30})(R^{31})-alquil(C_{1}-
C_{6})-, -N(R^{30})(R^{31}), -NH-alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHC(O)NH(R^{29}); R^{29}-S(O)_{0-2}-, haloalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-2}, N(R^{30})(R^{31})-alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-2}- o benzoilo;
R^{8} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquil(C_{1}-C_{6})-, alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilalquil(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, R^{37}-heterocicloalquilo, N(R^{30})(R^{31})-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{29}-S(O)_{2}-, haloalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, R^{29}-S(O)_{0-1}-(C_{2}-C_{6})alquil-, haloalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-1}-(C_{2-}C_{6})alquil-;
R^{2} es un anillo heteroarílico de seis miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N o N-O, siendo carbono los átomos anulares restantes; un anillo heteroarílico de cinco miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S, siendo carbono los átomos anulares restantes; R^{32}-quinolilo; R^{32}-arilo; heterocicloalquilo; (C_{3}-C_{6})cicloalquilo; alquilo C_{1}-C_{6}; hidrógeno; tianaftenilo;
9
donde dicho anillo heteroarílico de seis miembros o dicho anillo heteroarílico de cinco miembros está sustituido opcionalmente con R^{6};
R^{3} es H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -OH, alcoxi C_{1}-C_{6} o -NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, C_{3}-C_{6} cicloalquilo, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, R^{33}-arilo, R^{33}-arilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{32}-heteroarilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{20}, -C(O)_{2}R^{20}, -C(O)N(R^{20})_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, o alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-;
o R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo;
R^{6} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquil C_{1}-C_{6}-, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})tio, -CF_{3}, -NR^{4}R^{5}, -CH_{2}-NR^{4}R^{5}, -NHSO_{2}R^{22}, -N(SO_{2}R^{22})_{2}, fenilo, R^{33}-fenilo, NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2},
10
R^{7} es -N(R^{29})-, -O- o -S(O)_{0-2}-;
R^{12} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, o flúor, siempre que cuando R^{12} es hidroxi o flúor, R^{12} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o dos R^{12} sustituyentes forman un puente de alquilo C_{1} a C_{2} de un carbono anular a otro carbono anular no adyacente; o R^{12} es =O;
R^{13} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, o flúor, siempre que cuando R^{13} es hidroxi o flúor R^{13} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o dos R^{13} sustituyentes forman un puente de alquilo C_{1} a C_{2} de un carbono anular a otro carbono anular no adyacente; o R^{13} es =O;
R^{20} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o arilo, donde dicho grupo arilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, hidroxilo, o metoxi; o cuando están presentes dos grupos R^{20}, dichos dos grupos R^{20} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros;
R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6}, R^{34}-arilo o heterocicloalquilo;
R^{24} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}R^{22} o R^{34}-arilo;
R^{25} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, aril-C(O)-, -C(O)OR^{29}, -N(R^{4})(R^{5}), N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})-S(O)_{1-2}-, R^{22}-S(O)_{0-2}-, halo-alquil(C_{1}-C_{6})- o halo-alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-;
R^{29} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, C_{3}-C_{6} cicloalquilo, R^{35}-arilo o R^{35}-arilalquil(C_{1}-C_{6})-;
R^{30} es H, alquil C_{1}-C_{6}-, R^{35}-arilo o R^{35}-arilalquil(C_{1}-C_{6})-;
R^{31} es H, alquil C_{1}-C_{6}-, R^{35}-arilo, R^{35}-arilalquil(C_{1}-C_{6})-, R^{35}-heteroarilo, alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, R^{35}-aril-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}- o R^{35}-aril-S(O)_{2}-;
o R^{30} y R^{31} juntos son -(CH_{2})_{4-5}-, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}N(R^{38})-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R^{32} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, R^{35}-aril-O-, -SR^{22}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -NR^{39}R^{40}, fenilo, R^{33}-fenilo, NO_{2}, -CO_{2}R^{39}, -CON(R^{39})_{2}, -S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}N(R^{20})_{2}, -N(R^{24})S(O)_{2}R^{22}, -CN, hidroxi-alquil(C_{1}-C_{6})-, -OCH_{2}CH_{2}OR^{22}, y R^{35}-arilalquil(C_{1}-C_{6})-O-, o dos grupos R^{32} en átomos de carbono adyacentes forman juntos un grupo -OCH_{2}O- o -O(CH_{2})_{2}O-;
R^{33} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2} y -O-alquilo C_{1}-C_{6};
R^{34} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH y -OCH_{3};
R^{35} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenoxi, -CF_{3}, -N(R^{36})_{2}, -COOR^{20} y -NO_{2};
R^{36} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6};
R^{37} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenoxi, -CF_{3}, -N(R^{36})_{2}, -COOR^{20}, -C(O)N(R^{29})_{2} y -NO_{2}, o R^{37} es uno o dos grupos =O;
R^{38} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{35}-arilo, R^{35}-arilalquil(C_{1}-C_{6})-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2} o haloalquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
R^{39} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, R^{33}-arilo, R^{33}-arilalquilo C_{1}-C_{6}, y R^{32}-heteroarilo; y
R^{40} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{20}, -C(O)_{2}R^{20}, -C(O)N(R^{20})_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, o alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-;
o R^{39} y R^{40}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
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Compendio de la invención
La presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula I:
11
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
a es 0 o 1;
b es 0 o 1;
d es 0 o 1;
e es 0 o 1;
n es 2;
p es 2;
M^{1} es N;
M2 es CH o CF;
M^{3} es N;
Y es -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH_{2})_{q}-, -C(=NOR^{7})- o -SO_{1-2}-;
q es de 1 a 5;
Z es -CH_{2}-;
R^{1} es R^{10}-arilo o R^{10}-monoheteroarilo, preferiblemente R^{10}-piridilo;
y R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR^{12}, -CN, -(CH_{2})_{f}-N(R^{12})_{2}, -(CH_{2})_{f}-N(R^{19})-SO_{2}R^{12}, -(CH_{2})_{f}-N(R^{19})-C(O)R^{12}, -(CH_{2})_{f}-NHC(O)NHR^{12}, -(CH_{2})_{f}-NHC(O)OR^{12}, -O-C(O)NHR^{12}, -(CH_{2})_{f}-C(O)OR^{12} y -O-(CH_{2})_{f}-C(O)OR^{12}, siempre que cuando uno de R^{3} y R^{4} es un sustituyente unido a un heteroátomo, el otro es H;
f es 0, 1 o 2;
o R^{3} y R^{4}, junto con el carbono al que están unidos, forman -C(=C(R^{15})(R^{18})-, un anillo cicloalquílico de 3-7 miembros sustituido con R^{13}, un anillo heterocicloalquílico de 3-7 miembros sustituido con R^{13}, un anillo de R^{13}-fenilo, o un anillo heteroarílico de 5-6 miembros sustituido con R^{13}; o cuando d es 1, o e es 1, o tanto d como e son 1, R^{3} y R^{4}, junto con el carbono al que están unidos, forman -C(O)-;
o R^{1}-(CH_{2})_{d}-C(R^{3})(R^{4})-(CH_{2})_{e}- forma
12
R^{2} es R^{16}-arilo, R^{16}-heteroarilo, R^{16}-cicloalquilo o R^{16}-heterocicloalquilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, -OH, alcoxi, haloalquilo, preferiblemente -CF_{3} y -CN; o dos R^{5} sustituyentes en el mismo átomo de carbono forman =O;
R^{7} es H, alquilo, haloalquilo, R^{10}-arilo o R^{10}-heteroarilo;
cada uno de R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo;
R^{10} es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, R^{10'}-cicloalquilo, R^{10'}-arilo, R^{10'}-heteroarilo, R^{10'}-ariloxi, haloalquilo, preferiblemente -CF_{3}, -CHF_{2}, haloalcoxi, preferiblemente OCF_{3}, -NO_{2}, -CO_{2}R^{11}, -N(R^{11})_{2}, -CON(R^{11})_{2}, -NHC(O)R^{11}, -NHC(O)OR^{11}, -NHSO_{2}R^{11}, -SO_{2}N(R^{11})_{2}
y -CN;
cada uno de R^{10'} es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, haloalquilo, preferiblemente-CF_{3}, o -CHF_{2}, -, haloalcoxi, preferiblemente OCF_{3}, -NO_{2}, -CO_{2}R^{11}, -N(R^{11})_{2}, -CON(R^{11})_{2},-NHC(O)R^{11}, -NHC(O)OR^{11}, -NHSO_{2}R^{11}, -SO_{2}N(R^{11})_{2} y -CN;
cada uno de R^{11} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, R^{18}-arilo, R^{18}-heteroarilo, R^{18}-arilalquilo, R^{18}-cicloalquilo y R^{18}-heterocicloalquilo;
cada uno de R^{12} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, haloalquilo, R^{18}-arilo, R^{18}-arilalquilo, R^{18}-heteroarilo, R^{18}-heteroarilalquilo, R^{18}-cicloalquilo, R^{18}-cicloalquilalquilo y R^{18}-heterocicloalquilo;
R^{13} es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CO_{2}R^{14}, -C(O)N(R^{14})_{2}, haloalquilo, preferiblemente -CF_{3}, y -CN; o dos R^{13} sustituyentes en el mismo átomo de carbono forman =O;
cada uno de R^{14} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo;
R^{15} es H, alquilo, halo, arilo o haloalquilo, preferiblemente -CF_{3};
R^{16} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, R^{10}-arilo, R^{10}-ariloxi, haloalquilo, preferiblemente -CF_{3}, haloalcoxi, preferiblemente -OCF_{3}, -NO_{2}, -CO_{2}R^{17}, -N(R^{17})_{2}, -CON(R^{17})_{2}, -NHC(O)R^{17}, -NHC(O)OR^{17}, -NHSO_{2}R^{17}, -SO_{2}N(R^{17})_{2} y -CN;
cada uno de R^{17} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, R^{10}-arilo, R^{10}-heteroarilo, R^{10}-cicloalquilo y R^{10}-heterocicloalquilo;
R^{18} es H, alquilo, halo, arilo, haloalquilo, preferiblemente-CF_{3}, alcoxi, heteroarilo, -O-C(O)R^{12}, -C(O)N(R^{12})_{2},
-C(O)OR^{12}, -NO_{2}, -CN o -C(O)-heterocicloalquilo;
R^{19} es H, alquilo o R^{10}-heterocicloalquilalquilo, preferiblemente R^{10}-piridilmetilo, siendo muy preferido piridilmetilo;
R^{21} es independientemente 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, R^{10}-cicloalquilo, R^{10}-heterocicloalquilo, R^{10}-arilo, R^{10}-heteroarilo, haloalquilo, preferiblemente -CF_{3}, halo, -CN, -OH, alcoxi, haloalcoxi, preferiblemente -OCF_{3}, -NO_{2}, y -N(R^{9})_{2}; y
R^{21'} es independientemente 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, R^{10}-cicloalquilo, R^{10}-heterocicloalquilo, R^{10}-arilo, R^{10}-heteroarilo, haloalquilo, preferiblemente -CF_{3} -OH, alcoxi, haloalcoxi, preferiblemente -OCF_{3}, -NO_{2}, y – N(R^{9})_{2}.
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Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona adicionalmente los compuestos definidos antes para su utilización en un método para tratar: alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia (p. ej., vías respiratorias superiores) (p. ej., pruritis, estornudo, rinorrea, inflamación mucosal; véase, por ejemplo, McLeod, JPET, 305 (2003) 1037), congestión (p. ej., congestión nasal), hipotensión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del tracto GI, hiper- e hipo-motilidad y secreción ácida del tracto gastro-intestinal, síndrome metabólico, obesidad, trastornos del sueño (p. ej., hipersomnio, somnolencia, y narcolepsia), hipo- y hiperactividad del sistema nervioso central (por ejemplo, agitación y depresión), trastornos con déficit de cognición (tal como el trastorno de hiperactividad y déficit de atención (THDA), Enfermedad de Alzheimer (EA) y esquizofrenia), enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA), esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), cirrosis, carcinoma hepatocelular y/u otros trastornos del SNC (tales como la migraña), que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I. "Paciente" significa un mamífero, típicamente un ser humano, aunque también se contempla el uso veterinario.
En particular, los compuestos de esta invención son particularmente útiles para tratar la congestión, el síndrome metabólico, la obesidad, y los trastornos con déficit de cognición.
Esta invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprenden una cantidad eficaz de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos un antagonista del receptor H_{1} combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona adicionalmente los compuestos definidos antes para su utilización en un método para tratar la alergia, las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, y/o la congestión que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos un antagonista del receptor H_{1}.
Esta invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprenden una cantidad eficaz de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos otro compuesto diferente útil para tratar la obesidad, el síndrome metabólico, los trastornos con déficit de cognición, la EHGNA, la esteatosis hepática, la EHNA, la cirrosis, o el carcinoma hepatocelular combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona adicionalmente los compuestos definidos antes para su utilización en un método para tratar la obesidad, el síndrome metabólico o los trastornos con déficit de cognición que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos otro compuesto diferente útil para tratar la obesidad, el síndrome metabólico, los trastornos con déficit de cognición, la EHGNA, la esteatosis hepática, la EHNA, la cirrosis, o el carcinoma hepatocelular.
También se contemplan los kits que comprenden un compuesto de fórmula I en una composición farmacéutica, y un antagonista del receptor H_{1} separado en una composición farmacéutica en un solo envase, puesto que son kits que comprenden un compuesto de fórmula I en una composición farmacéutica, y un compuesto separado útil para tratar la obesidad, el síndrome metabólico, los trastornos con déficit de cognición, la EHGNA, la esteatosis hepática, la EHNA, la cirrosis, o el carcinoma hepatocelular en una composición farmacéutica en un solo envase.
Descripción detallada de la invención
Las definiciones preferidas de las variables en la estructura de fórmula I son las siguientes: R^{1} es R^{10}-arilo o R^{10}-monoheteroarilo. Más preferiblemente, R^{1} es R^{10}-fenilo o R^{10}-monoheteroarilo donde heteroarilo es un anillo de 6 miembros, especialmente R^{10}-piridilo. R^{10} es preferiblemente 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alquilo, halo; -CF_{3}, -CHF_{2} y -CN.
Las variables d y e son preferiblemente cada una 0.
M^{1} es N. M^{2} es CH o CF, preferiblemente CF. M^{3} es N.
Las variables n y p son cada una 2.
Las variables a y b son cada una independientemente 0 o 1, preferiblemente 0.
Y es preferiblemente -C(=O)-.
Z es -CH_{2}-;
R^{2} es preferiblemente R^{16}-heteroarilo, más preferiblemente un R^{16}-heteroarilo de 5 o 6 miembros, especialmente R^{16}-piridilo, R^{16}-pirimidilo, R^{16}-piridazinilo o R^{16}-tiazolilo. Se prefieren también los compuestos donde R^{2} es R^{16}-heterocicloalquilo, siendo más preferidos R^{16}-azetidinilo o R^{16}-tetrahidropiranilo. R^{16} es preferiblemente 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, -CH_{3}, -NH_{2} y -NHCH_{3}. Es muy preferido 2-aminopiridina.
Cuando R^{3} y R^{4} no se ensamblan entre sí, preferiblemente, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno, halo, -OH, alcoxialquilo o -(CH_{2})_{f}-N(R^{19})SO_{2}R^{12}, donde R^{19} es H y f es 0; más preferiblemente R^{3} es H y R^{4} es alcoxialquilo.
Cuando R^{3} y R^{4} se ensamblan junto con el carbono al que están unidos, forman preferiblemente -C(=C(R^{15})(R^{18})-, donde R^{15} y R^{18} son cada uno H, o donde R^{15} es H y R^{18} es halo o alcoxi, más preferiblemente metoxi o flúor. Se prefieren también los compuestos donde R^{3}, R^{4} y el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquílico sustituido con R^{13}, preferiblemente R^{13}-ciclopropilo.
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente preferiblemente entre H, alquilo, OH o flúor.
Los compuestos preferidos entre los ilustrados más abajo son los ejemplos 1, 2, 3, 5, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 17, 26, 27, 28, 30, 33, 34, 35, 41, 58, 60, 63, 66, 68, 77, 81, 86, 87, 90, 91, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 101, y 108.
Son más preferidos los compuestos de los ejemplos 1, 2, 5, 8, 9, 10, 13, 14, 27, 28, 30, 34, 35, 60, 66, 77, 81, 86, 87 y 91.
Según se utilizan aquí, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a no ser que se indique lo contrario:
el lado izquierdo de todos los radicales divalentes está unido a la porción izquierda de la fórmula I y el lado derecho de todos los radicales divalentes está unido al lado derecho de la fórmula I basándose en dónde está la variable en la fórmula I; p. ej.; cuando Z es -CH(R^{20})-C(R^{20})=C(R^{20})-, la porción "-CH(R^{20})" de la variable está unida a M^{3} y la porción "C(R^{20})=C(R^{20})-" está unida a R^{2}.
alquilo (incluyendo, por ejemplo, las porciones alquílicas de arilalquilo y alcoxi) representa cadenas carbonadas lineales y ramificadas y contiene de uno a seis átomos de carbono;
alquileno representa una cadena alquílica lineal o ramificada divalente, p. ej., etileno (-CH_{2}-) o propileno
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-);
alquenilo representa una cadena carbonada C_{1} a C_{6} lineal o ramificada que comprende uno o dos enlaces dobles carbono-carbono; alquenileno representa un grupo alquenilo divalente;
haloalquilo o haloalcoxi representan las cadenas alquílicas o alcoxiladas definidas antes donde uno o más átomos de hidrógeno se remplazan por átomos de halógeno, p. ej., -CF_{3}, CF_{3}CH_{2}CH_{2}-, CF_{3}CF_{2}- o CF_{3}O-;
arilo (incluyendo la porción arílica de arilalquilo) representa un grupo carbocíclico monocíclico o multicíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (p. ej., arilo es un anillo de fenilo o naftilo), deseándose todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como puntos de anclaje posibles;
arilalquilo representa un grupo arilo, como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo, como se ha definido antes, donde dicho grupo alquilo es el punto de anclaje;
cicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono;
cicloalquileno representa un anillo cicloalquílico divalente, p. ej.
1000
halógeno (halo) representa flúor, cloro, bromo y yodo;
heteroarilo representa un grupo cíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura anular carbocíclica y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo preferiblemente los grupos heterocíclicos aromáticos de 2 a 14 átomos de carbono: Los anillos no contienen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los ejemplos incluyen pero no están limitados a isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furazanilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furanilo (furilo), pirrolilo, pirazolilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo (p. ej., 2-, 3-, o 4-piridilo), N-oxido de piridilo (p. ej., N-oxido de 2-, 3-, o 4-piridilo), triazinilo, pteridinilo, indolilo (benzopirrolilo), piridopirazinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, naftiridinilo; todos los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles se pueden sustituir según se ha definido;
heterocicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, cuyo anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre -O-, -S-, -SO-, -SO_{2} o -NR^{40}- donde R^{40} representa H, alquilo C_{1 a} C_{6}, arilalquilo, -C(O)R^{30}, -C(O)OR^{30}, o -C(O)N(R^{30})_{2} (donde cada uno de R^{30} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, fenilo y bencilo); ejemplos incluyen no están limitados a 2- o 3-tetrahidrofuranilo, 2- o 3-tetrahidrotienilo, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 3-piperizinilo, 2- o 4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3,5-tritianilo, sulfuro de pentametileno, perhidroisoquinolinilo, decahidro-quinolinilo, óxido de trimetileno, azetidinilo, 1-azacicloheptanilo, 1,3-ditianilo, 1,3,5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-tioxanilo, y 1,3,5-hexahidrotriazinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo; heterocicloalquileno representa un anillo heterocicloalquílico divalente;
heterocicloalquilalquilo representa un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo, como se ha definido antes, donde dicho grupo alquilo es el punto de anclaje.
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Asimismo, según se utiliza aquí, "vías respiratorias superiores" significa usualmente el sistema respiratorio superior -es decir, la nariz, la garganta, y estructuras asociadas.
Se pretende que "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" describa una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz inhibiendo las enfermedades indicadas antes y produciendo de ese modo el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado.
Una línea trazada dentro de un anillo significa que el enlace indicado se puede anclar a cualquiera de los átomos de carbono anulares sustituibles.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo designado se remplaza por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal de los átomos designados en las circunstancias existentes, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Mediante "compuesto estable" o "estructura estable" se significa un compuesto que es suficientemente robusto para superar el aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "sustituido opcionalmente" significa la substitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto hace referencia al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un procedimiento sintético o una fuente natural o sus combinaciones. Así, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto hace referencia al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido a partir de uno o varios procedimientos de purificación descritos en la presente memoria o bien conocidos por el experto en la técnica, con suficiente pureza para ser caracterizable mediante las técnicas analíticas convencionales descritas en la presente memoria o bien conocidas por un experto en la técnica.
También se debe observar que se supone que cualquier carbono así como cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, los esquemas, los ejemplos y las Tablas en la presente memoria tiene el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para excluir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos normales en la técnica así como mediante la referencia a libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups en organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (p. ej., arilo, heterocicloalquilo, R^{5}, etc.) aparece más de una vez en cualquier componente o en la Fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada aparición.
Según se utilizan aquí, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales que se encuentran también dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula I en la presente memoria incluye la referencia a sus sales, a no ser que se indique lo contrario. Los términos "sal" o "sales", según se emplean en la presente memoria, indican sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales alcalinas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula I contiene un radical ácido, tal como, pero no limitado a piridina o imidazol, y un radical ácido, tal como, pero no limitado a ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y están incluidos en los términos "sal" o "sales" según se utilizan aquí. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente aceptables no tóxicas), si bien también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de Fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido base, por ejemplo una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que precipite la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácido ilustrativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares. Adicionalmente, los ácidos que son considerados generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos alcalinos son estudiados, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) en Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en la red). Estas descripciones se incorporan a la presente memoria como referencia.
Las sales alcalinas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio, litio, y potasio sales, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej. sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej. bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Se pretende que todas estas sales de ácido y sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todos estos ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) ésteres de ácidos carboxílicos obtenidos mediante esterificación de los grupos hidroxi, en los que el radical no carbonílico de la porción ácido carboxílico del agrupamiento éster se seleccionan entre alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo sustituido opcionalmente, por ejemplo, con halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4} o amino); (2) ésteres sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres fosfonato y (5) ésteres mono-, di- o trifosfato. Los ésteres fosfato se pueden esterificar adicionalmente, por ejemplo, con un alcohol C_{1}-C_{20} o derivado reactivo del mismo, o con un 2,3-diacil(C_{6}-C_{24})glicerol.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir también como, o convertirse opcionalmente en, un solvato. La preparación de solvatos es conocida generalmente. Así, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del antifúngico fluconazol en acetato de etilo así como a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares son descritas por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico, no limitante, implica disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o agua o sus mezclas) a una temperatura superior a la ambiente, y enfriar la disolución a una velocidad suficiente para formar cristales que después se aíslan mediante métodos convencionales. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I.R., muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales en forma de solvato (o hidrato).
Los compuestos de Fórmula I, y sus sales, solvatos, ésteres y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de una amida o iminoéter). Todas estas formas tautoméricas están contempladas en la presente memoria como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros geométricos, los isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diferentes sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros, y las formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, puesto que son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los otros estereoisómeros, o con estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según definen las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, se aplique igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
Se pretende que las formas polimorfas de los compuestos de Fórmula I, y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de Fórmula I, estén incluidas en la presente invención.
Los compuestos de esta invención se pueden combinar con un antagonista del receptor H_{1} (i.e., los compuestos de esta invención se pueden combinar con un antagonista del receptor H_{1} en una composición farmacéutica, o los compuestos de esta invención se pueden administrar con un antagonista del receptor H_{1}).
Numerosas sustancias químicas son conocidas por tener actividad antagónica del receptor H_{1} de histamina y por lo tanto se pueden utilizar en los métodos de esta invención. Los antagonistas representativos de los receptores H_{1} incluyen, sin limitación: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelennamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina. Otros compuestos se pueden evaluar fácilmente para determinar la actividad en los receptores H_{1} mediante métodos conocidos, incluyendo el bloqueo específico de la respuesta contráctil a la histamina de íleo de cobaya aislado. Véase por ejemplo, el documento WO98/06394 publicado el 19 de Febrero de 1998.
Los expertos en la técnica apreciarán que el antagonista del receptor H_{1} se utiliza a su dosis terapéuticamente eficaz conocida, o el antagonista del receptor H_{1} se utiliza a su dosificación normalmente prescrita.
Preferiblemente, dicho antagonista del receptor H_{1} se selecciona entre: azatadina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, carebastina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, ebastina, fexofenadina, loratadina, o norastemizol. Más preferiblemente, dicho antagonista de H_{1} se selecciona entre loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina.
Preferiblemente, en las combinaciones anteriores de antagonistas de H_{3} y H_{1}, se trata la congestión nasal.
El término "síndrome metabólico" hace referencia a una combinación de factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares (ECV) identificadas en el informe del National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III. Véase por ejemplo la discusión de Grundy et al en Circulation, 109 (2004), 433-438. Los componentes del síndrome metabólico son: 1) obesidad abdominal; 2) dislipidemia aterogénica; 3) aumento de la presión arterial; 4) resistencia a la insulina; 5) estado proinflamatorio; y 6) estado protrombótico.
Los fármacos para la pérdida de peso incluyen supresores del apetito, potenciadores de la tasa metabólica e inhibidores de la absorción de nutrientes. Los agentes supresores del apetito útiles para tratar la obesidad o el síndrome metabólico incluyen antagonistas o agonistas inversos del receptor 1 de cannabinoides (CB_{1}) (p. ej., rimonabant); antagonistas del Neuropéptido Y (NPY1, NPY2, NPY4 y NPY5); antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato de subtipo 5 (mGluR5) (p. ej., 2-metil-6-(feniletinil)-piridina y 3[(2-metil-1,4-tiazol-4-il)etinil]piridina); antagonistas de receptores de la hormona concentradora de melanina (MCH1R y MCH2R); agonistas de receptores de melanocortina (p. ej., agonistas de Melanothan-II y Mc4r); inhibidores de la absorción de serotonina (p. ej., dexfenfluramina y fluoxetina); inhibidores del transporte de serotonina (5HT) (p. ej., paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertalina y imipramina); inhibidores del transportador de norepinefrina (NE) (p. ej., desipramina, talsupram y nomifensina); antagonistas de grelina; leptina o sus derivados; antagonistas de opiáceos (p. ej., nalmefeno, 3-metoxinaltrexona, naloxona y nalterxona); antagonistas de orexina; agonistas del receptor de bombesina de subtipo 3 (BRS3); agonistas de Colecistoquinina-A (CCK-A); factor neutrotrófico ciliar (CNTF) o sus derivados (p. ej., butabindida y axoquina); inhibidores de la reabsorción de monoaminas (p. ej., sibutramina); agonistas del péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1); topiramato; y compuesto 57 de Phytopharm. Los potenciadores de la tasa metabólica incluyen inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa-2 (ACC_{2}); agonistas de receptores beta 3 adrenérgicos (\beta3); inhibidores de la diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1 y DGAT2); inhibidores de la sintasa de ácidos grasos (FAS) (p. ej., Cerulenina); inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (p. ej., teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram y cilomilast); agonistas \beta de la hormona tiroidea; activadores de la proteína desacopladora (UCP-1,2 o 3) (p. ej., ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico y ácido retinoico); acil-estrógenos (p. ej., oleoil-estrona); antagonistas de glucocorticoides; inhibidores de la 11-beta hidroxil esteroide dehidrogenasa de tipo 1 (11\beta HSD-1); agonistas del receptor de melanocortina-3 (Mc3r); y compuestos de estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD-1). Los inhibidores de la absorción de nutrientes incluyen inhibidores de lipasa (p. ej., orlistat, lipstatina, tetrahidrolipstatina, teasaponina y fosfato de dietilumbeliferilo); inhibidores del transportador de ácidos grasos; inhibidores del transportador de dicarboxilato; inhibidores del transportador de glucosa; e inhibidores del transportador de fosfato.
Los compuestos específicos para su uso en la combinación para tratar la obesidad y el síndrome metabólico incluyen rimonabant, 2-metil-6-(feniletinil)-piridina, 3[(2-metil-1,4-tiazol-4-il)etinil]piridina, Melanothan-II, dexfenfluramina, paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertalina, imipramina, desipramina, talsupram, nomifensina, leptina, nalmefeno, 3-metoxinaltrexona, naloxona, nalterxona, butabindida, axoquina, sibutramina, topiramato, compuesto 57 de Phytopharm, Cerulenina, teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram, cilomilast, ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico, ácido retinoico, oleoil-estrona, orlistat, lipstatina, tetrahidrolipstatina, teasaponina y fosfato de dietilumbeliferilo.
Los compuestos preferidos para su uso en la combinación para tratar la obesidad y el síndrome metabólico incluyen rimonabant, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, leptina, nalmefeno, axoquina, sibutramina, topiramato, compuesto 57 de Phytopharm, oleoil-estrona y orlistat.
Se prefieren también combinaciones de uno o más compuestos de fórmula I y uno o más inhibidores de la HMG-CoA reductasa y/o uno o más inhibidores de la absorción de esteroles de azetidinona sustituidos o de \beta-lactama sustituidos para tratar el síndrome metabólico o la obesidad.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa típicos incluyen estatinas tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, resuvastatina, cerivastatina, rivastatina y pitavastatina.
Según se utilizan aquí, "inhibidor de la absorción de esteroles" significa un compuesto capaz de inhibir la absorción de uno o más esteroles, incluyendo pero no limitado a colesterol, fitosteroles (tales como sitosterol, campesterol, estigmasterol y avenosterol), 5\alpha-estanoles (tales como colestanol, 5\alpha-campestanol, 5\alpha-sitostanol), y/o sus mezclas, cuando se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz (inhibiendo la absorción de esterol y/o 5\alpha-estanol) a un mamífero o a un ser humano.
Los ejemplos no limitantes de las azetidinonas sustituidas adecuadas y los métodos para elaborarlas incluyen los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Núms. RE 37.721, 5.306.817, 5.561.227, 5.618.707, 5.624.920, 5.631.365, 5.656.624, 5.627.176, 5.633.246, 5.661.145, 5.688.785, 5.688.787, 5.688.990, 5.698.548, 5.728.827,
5.739.321, 5.744.467, 5.756.470, 5.767.115, 5.846.966, 5.856.473, 5.886.171, 5.919.672, 6.093.812, 6.096.883,
6.133.001, 6.207.822, 6.627.757, 6.632.933, las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Núms. 2003/0105028, 2004/0180860, 2004/0180861, y 2004/0198700, N-sulfonil-2-azetidinonas tales como las descritas en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.983.597, 4-(2-oxoazetidin-4-il)fenoxi-alcanoatos de etilo tales como los descritos por Ram et al., en Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), págs. 1134-7, y difenilazetidinonas y derivados descritos en las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Núms. 2002/0039774, 2002/0128252, 2002/0128253 y 2002/0137689, y las Solicitudes PCT Publicadas Núms. WO 2002/066464, WO 04/000805, WO 04/005247, WO 04/000804; WO 04/000803, WO 04/014947, WO 04/087655, WO 05/009955, WO 05/023305, WO 05/021495, WO 05/021497, WO 05/044256, WO 05/042692, WO 05/033100, WO 05/030225, WO 05/047248, WO 05/046662, WO 05/061451, WO 05/061452, WO 05/062824, WO 05/02897, WO 05/000353.
Un ejemplo de un compuesto de azetidinona sustituido adecuado está representado por la Fórmula (A) (ezetimiba) más abajo:
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o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (A). El compuesto de Fórmula (A) puede estar en forma anhidra o hidratada. Un producto que contiene el compuesto ezetimiba es asequible comercialmente como formulación ezetimiba ZETIA® de MSP Pharmaceuticals.
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Los compuestos típicos para su uso combinado con un antagonista de H_{3} de esta invención para el tratamiento de trastornos con déficit de cognición son atomoxetina y dexmetilfenidato para el tratamiento del THDA, olanzapina, risperidona o aripiprazol para el tratamiento de la esquizofrenia, y donepezil, heptilfisostigmina, tacrina, rivastigmina o galantamina para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En los métodos de esta invención en los que se administra una combinación de un antagonista de H_{3} de esta invención con un antagonista de H_{1} u otro compuesto útil para tratar la obesidad, el síndrome metabólico o trastornos con déficit de cognición, el antagonista H_{3} y otro compuesto puede ser administrado simultáneamente (al mismo tiempo, en una forma de dosificación sencilla o formas de dosificación separadas) o sucesivamente (primero uno y luego el otro a lo largo de un período de tiempo).
La preparación de los compuestos de Fórmula I se puede realizar de muchas maneras conocidas por los expertos en la técnica. Siguiendo los procedimientos típicos para preparar diferentes compuestos; también pueden ser aplicables otros procedimientos y los procedimientos se pueden modificar para preparar otros compuestos dentro del alcance de la Fórmula I. Un experto en la técnica advertirá que una ruta será óptima dependiendo de la elección de los sustituyentes accesorios. Adicionalmente, un experto en la técnica advertirá que en algunos casos se tiene que controlar el orden de las etapas para evitar incompatibilidades de los grupos funcionales.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar a través de uno de los dos enfoques generales esbozados más abajo en los Esquemas 1 y 2; en las estructuras mostradas, d y e son cada uno 0, Y es -C(O)- y M^{1} es N. El Esquema 1 muestra una síntesis convergente en los que las porciones AB y CD de la molécula se ensamblan entre sí: AB + CD = ABCD.
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Esquema 1
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Alternativamente, en el Esquema 2, los compuestos se preparan en una síntesis lineal ensamblando la porción ABC a través del acoplamiento de las partes AB y C (PG es un grupo protector), y añadiéndola después al fragmento D (Hal es un átomo de halógeno): AB + C = ABC; ABC + D = ABCD.
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Esquema 2
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En concreto, los ejemplos específicos de estos enfoques, en los que M^{1}-Y constituye un fragmento amida como se muestra en los esquemas, incluyen el acoplamiento amídico entre la amina secundaria 1, representativa del fragmento AB, y la sal de litio de ácido carboxílico 2 o 3, representativa del fragmento CD o C, respectivamente. Alternativamente, la sal de litio de ácido carboxílico 2 o 3 se convierte en el correspondiente cloruro de ácido 2a o 3a y después se acopla con la amina 1. La conversión del intermedio ABC en el compuesto final se completa, por ejemplo, en el caso concreto en el que M^{3} representa N, a través de la desprotección de la amina secundaria, seguido de su reacción con un fragmento electrófilo D, que muy típicamente es un aldehído 4 (aminación reductiva) o un haluro 4a (alquilación) (Esquema 2), pero también se puede representar mediante un epóxido u otro electrófilo. Dependiendo de la naturaleza de los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, la última etapa en cualquier secuencia sintética implicará la escisión de los grupos protectores presentes en la molécula para producir los compuestos finales 5.
En los casos en los que M^{1}-Y-M^{2} constituye una cetona (es decir, M^{1} es CH, Y es -C(O)- y M^{2} es CH), la conexión entre los fragmentos B y C se puede establecer a través de la reacción del nucleófilo carbonado basado en el anillo B apropiado (p. ej., reactivo de Grignard o un reactivo basado en un metal de transición (Zn, Pd, Sn)), derivado del haluro de cicloalquilo del anillo B correspondiente, con una amida o un aldehído de Weinreb basado en el anillo C, generado a partir del ácido 3 (véase el Esquema 2), o cualquier otro electrófilo adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de vinilo. Los expertos en la técnica advertirán que se puede necesitar que este enfoque esté seguido de procedimientos sintéticos bien conocidos para finalizar la elaboración de la funcionalidad cetona, tales como oxidación de un alcohol, u ozonolisis de un alqueno.
Algunos ejemplos de los fragmentos C y D, así como los métodos empleados en la síntesis de la porción CD, las partes C y D separadamente, y la adición de los fragmentos C y después D al fragmento AB inicial se han descrito previamente, p. ej., en el documento US 6.720.378 y el documento US 2004/0097483.
El ensamblaje de la porción AB de la molécula se logra según se muestra en el Esquema 3.
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Esquema 3
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Los intermedios AB se preparan a través de la reacción de un reactivo organometálico del tipo A(a), derivado de R^{1} donde, muy típicamente, Met es Li o MgCl, pero también puede estar mediada por un metal de transición, p. ej. Pd, con un electrófilo apropiado del tipo B(a), que muy típicamente es un aldehído o una amida, pero puede ser también un alquilborano u otro electrófilo corriente. La reacción entre A(a) y B(a) está seguida después por transformaciones funcionales para instalar los grupos R^{3} y R^{4} deseados. Los procedimientos detallados empleados en la síntesis de diferentes fragmentos AB se describen en los ejemplos siguientes.
La sustancia de partida y los reactivos utilizados en la preparación de los compuestos descritos son asequibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) y Acros Organics Co. (New Jersey, USA) o se prepararon mediante métodos de la literatura conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante los métodos generales esbozados antes. Los compuestos ilustrados específicamente se prepararon como se describe en los ejemplos siguientes, a partir de sustancias de partida conocidas en la técnica o preparadas como se describe más abajo. Estos ejemplos están siendo proporcionados para ilustrar la presente invención. Tienen únicamente fines ilustrativos; de ese modo el alcance de la invención no se debe considerar limitado de ningún modo.
A no ser que se establezca lo contrario, las siguientes abreviaturas tienen los significados establecidos en los Ejemplos de más abajo:
Me = metilo; Et = etilo; Bu = butilo; Pr = propilo; Ph = fenilo; t-BOC o BOC = terc-butoxicarbonilo; y Ac = acetilo
9-BBN = 9-borabiciclo[3,3,1]nonano
DAST = trifluoruro de dietilaminoazufre
DCM = diclorometano
DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA = diisopropiletilamina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
rt = temperatura ambiente
TBSCl = cloruro de terc-butildimetilsililo
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TEMPO = 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre
TLC = cromatografía en capa fina
HREM = Espectrometría de Masas de Alta Resolución
LREM = Espectrometría de Masas de Baja Resolución
nM = nanomolar
Ki = Constante de Disociación para el complejo sustrato/receptor
pA2 = -logCE_{50}, según define J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294, 329-335, Ci/mmol = Curie/mmol (una medida de la actividad específica)
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Ejemplo 1 
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Etapa 1
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18 
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Una disolución de 2-bromo-5-fluoropiridina (2,0 g, 11,4 mmoles) en tolueno (20 ml) se añadió lentamente a una disolución de n-BuLi (5,0 ml, 12,5 mmoles) en tolueno (80 ml) se enfrió a -78ºC y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min. Se añadió una disolución del aldehído 6 (3,64 g, 17,0 mmoles) en tolueno (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 h. Ésta se sofocó con AcOH a -78ºC y se diluyó con agua. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante cromatografía instantánea (NH_{3} 2N al 0-1% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 3,50 g (99%) del alcohol 7 en forma de un aceite de color amarillento.
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Etapa 2
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Una disolución de la amina 7 (315 mg, 1,02 mmoles) en TFA/CH_{2}Cl_{2} (10 ml de 25%) se agitó durante 6 h a rt. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía instantánea (NH_{3} 2N al 4% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir la amina libre (176 mg, 0,84 mmoles). La amina se combinó con el cloruro de ácido 2d (véase la etapa 2 del Ejemplo 2 (452 mg; 1,26 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) con 1 gota de DMF, se agitó durante 1 h a rt y se concentró hasta sequedad a vacío] y DIPEA (0,51 ml; 2,93 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a rt, se sometió a elaboración con NaHCO_{3} acuoso-extracción con CH_{2}Cl_{2}, seguido de cromatografía instantánea (NH_{3} 2N al 1-2% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}), para producir el producto acoplado (153 mg, 0,28 mmoles) en forma de un sólido de color blanquecino. El sólido se disolvió en TFA/CH_{2}Cl_{2} (10 ml al 25%) y la disolución se agitó durante 6 h a rt. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se sometió a elaboración con NaHCO_{3} acuoso-extracción con CH_{2}Cl_{2}, seguido de cromatografía instantánea (NH_{3} 2N al 2-4% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 94 mg (0,21 mmoles) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM (M+H): 446.
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Ejemplo 2 
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Etapa 1
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21 
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A una disolución del alcohol 7 (1,0 g, 3,22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) enfriada a -78ºC se le añadió DAST (0,51 ml, 3,87 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h. Se templó a rt y se agitó durante 1 h. Se añadió agua, seguido de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 1-2%) proporcionó 8 (0,614 g, 1,97 mmoles) en forma de un aceite de color amarillento.
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Etapa 2
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22 
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La disolución de la amina protegida con Boc 8 en TFA/CH_{2}Cl_{2} (20 ml al 25%) se agitó durante 6 h a rt. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se sometió a elaboración con NaHCO_{3} acuoso-extracción con CH_{2}Cl_{2} para producir la amina libre bruta (417 mg) en forma de un aceite amarillento. Para el acoplamiento de la amida, la amina bruta (83 mg) se combinó con la sal de litio de N-Boc-ácido 2d (167 mg, 0,47 mmoles) [preparada como se describe en las etapas 1-4 del Ejemplo 31 del documento WO2002/032893, incorporada a la presente memoria como referencia], HOBT (79 mg, 0,58 mmoles), Et_{3}N (0,13 ml, 0,97 mmoles) y EDCl 112 mg, 0,58 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}-DMF (10 ml de una mezcla 1:1). La mezcla se agitó durante 8 h a 70ºC y después a rt durante la noche. La elaboración con NaHCO_{3} acuoso, la extracción con CH_{2}Cl_{2} y la cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1-2%) proporcionó el producto acoplado (145 m g) en forma de un sólido de color blanco. La posterior desprotección con TFA/CH_{2}Cl_{2}, como se ha descrito en el Ejemplo 1, produjo 118 mg (0,26 mmoles) del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillento. EM (M+H): 448.
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Ejemplo 3 
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A una disolución a -78ºC de la piridina 9 (1,00 g, 6,06 mmoles) en THF (40 ml) se le añadió una disolución de BuLi (2,4 ml de 2,5M) en hexanos (6,00 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78ºC. Después se añadió una disolución del aldehído 6 (1,90 g; 8,91 mmoles) en THF, y mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se sofocó con agua y AcOH a pH 7, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se concentró y el residuo se sometió a cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1%) para producir 10 (660 mg, 1,74 mmoles) en forma de un aceite de color amarillo.
Se utilizaron las etapas de desprotección de BOC y de acoplamiento de la amida como se ha descrito en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título EM (M+H): 516.
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Ejemplo 4
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A una disolución del alcohol 11 (0,40 g, 0,98 mmoles) [preparado como se ha descrito en el Ejemplo 3] en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió una disolución acuosa de NaOH (0,08 g, 2,00 mmoles) (5 ml) seguido de polvo de cinc (0,18 g, 2,75 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl, y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La purificación mediante cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-1%) proporcionó 12 (0,26 g, 0,79 mmoles) en forma de un aceite transparente.
La posterior conversión en el compuesto del título se efectuó como se ha descrito en ejemplos previos. EM (M+H): 451.
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Ejemplo 5 
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Etapa 1
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A una disolución del alcohol 7 (9,0 g, 29,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se le añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3,0 g, 35,6 mmoles) y NaBr (0,15 g, 1,49 mmoles). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió TEMPO (0,05 g, 0,32 mmoles) seguido de lejía comercial (NaOCl) (0,7 M, 85 ml, 59,5 mmoles) en porciones a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y después se sofocó con una disolución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 6,31 g de 13 en forma de un aceite de color amarillento.
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Etapa 2
27
A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (6,08 g, 17,0 mmoles) en THF (60 ml), enfriada a -78ºC, se le añadió n-BuLi (6,48 ml de una soln. 2,5M en hexanos; 16,2 mmoles), y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y después a 0ºC durante 45 min. Se volvió a enfriar a -78ºC y se añadió una disolución de la cetona 13 (2,50 g, 8,1 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y se templó a rt. Ésta se sofocó con agua, y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos/CH_{2}Cl_{2} 1:9:10) para proporcionar 1,45 g de 14 en forma de un aceite de color amarillo.
La desprotección de BOC y las etapas de acoplamiento de la amida descritas en el Ejemplo 2 se utilizaron para obtener el compuesto del título EM (M+H): 442.
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Ejemplo 6
28 
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Etapa 1
29
A una disolución de la cetona 13 (0,60 g, 1,95 mmoles) y 3-(aminometil)piridina (0,24 ml, 2,34 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió Ti(Oi-Pr)_{4} (1,16 ml, 3,89 mmoles), y la mezcla se agitó a rt durante la noche. Después se enfrió a 0ºC y se añadió una disolución de NaBH_{3}CN (0,37 g, 5,84 mmoles) en MeOH (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 5 h y se neutralizó con una disolución acuosa 1 N de NaOH. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1-3%) proporcionó 0,35 g de 15 en forma de un aceite de color amarillento.
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Etapa 2
30
A una disolución de la amina 15 (0,076 g, 0,19 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético (0,04 ml, 0,28 mmoles) seguido de Et_{3}N (0,08 ml, 0,57 mmoles); la mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 h. Ésta se sofocó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar 0,094 g de 16 en forma de un aceite de color amarillento.
La desprotección de BOC y las etapas de acoplamiento de la amida descritas en el Ejemplo 2 se utilizaron para obtener el compuesto del título EM (M+H): 632.
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Ejemplo 7
31
Una disolución del Ejemplo 6 (0,010 g, 0,016 mmoles) en el EtOH (1 ml) se trató con NaBH_{4} (0,006 g, 0,16 mmoles) a 60ºC durante 3 hr. La mezcla de reacción se sofocó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó mediante TLC prep. (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10%) para proporcionar el compuesto del título (0,004 g) en forma de un sólido de color amarillento. EM (M+H): 536.
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Ejemplo 8
32
A una suspensión de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (3,50 g, 10,2 mmoles) en THF (30 ml), enfriada a -78ºC, se le añadió lentamente n-BuLi (3,89 ml de una soln. 2,5M en hexanos, 9,73 mmoles), y la mezcla de color naranja se agitó a -78ºC durante 30 min y después a 0ºC durante 45 min. Ésta se volvió a enfriar a -78ºC y se añadió una disolución de la cetona 13 (1,50 g, 4,86 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y se templó a rt. Ésta se sofocó con agua y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 0-1%) para proporcionar 1,36 g (83%) de 17 en forma de un aceite de color amarillento.
La desprotección de BOC y las etapas de acoplamiento de la amida descritas en el Ejemplo 2 se utilizaron para obtener el compuesto del título EM (M+H): 472.
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Ejemplo 9 
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33
A una disolución de 17 (0,15 g, 0,46 mmoles) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd/C al 10% (0,05 g, 0,047 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a rt en H_{2} (1 atm.) durante la noche. El catalizador se separó mediante filtración en celite y se lavó con MeOH. El producto filtrado se concentró para proporcionar 0,15 g de 18 en forma de un aceite de color amarillento.
La desprotección de BOC y las etapas de acoplamiento de la amida descritas en el Ejemplo 2 se utilizaron para obtener el compuesto del título EM (M+H): 474.
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Ejemplo 10 
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34 
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35
El compuesto 19 se preparó a partir del compuesto 14 utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 9.
La desprotección de BOC y las etapas de acoplamiento de la amida descritas en el Ejemplo 2 se utilizaron para obtener el compuesto del título EM (M+H): 444.
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Ejemplo 11 
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36 
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Etapa 1
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37 
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A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,76 g, 4,93 mmoles) en THF (30 ml), enfriada a -78ºC, se le añadió n-BuLi (1,88 ml de soln. 2,5M en hexanos; 4,68 mmoles), y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y después a 0ºC durante 45 min. Ésta se volvió a enfriar a -78ºC, y se añadió una disolución del aldehído 6 (0,50 g, 2,34 mmoles) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y se templó a rt. Ésta se sofocó con agua, y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó mediante cromatografía instantánea (0,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 0,24 g de 20 en forma de un aceite transparente.
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Etapa 2
La desprotección de BOC y las etapas de acoplamiento de la amida descritas en el Ejemplo 2 se utilizaron para obtener el compuesto del título EM (M+H): 347.
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Ejemplo 12 
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38 
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Etapa 1
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39 
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Se añadió etil-3-nitro-1-nitrosoguanidina 1-M (3,00 g, 20,4 mmoles) en pequeñas porciones agitando a una mezcla de una disolución acuosa 5M de NaOH (14 ml) y éter (70 ml), enfriada a 0ºC. La capa etérica de color amarillo se decantó en un matraz enfriado previamente en un baño de hielo y que contenía unas pocas lentejas de KOH para su secado. A una disolución de la olefina 20 (0,20 g, 0,95 mmoles) en éter (5 ml) enfriada a 0ºC se le añadió Pd(OAc)_{2} (0,006 g, 0,03 mmoles), seguido de la disolución etérica de CH_{2}N_{2} en porciones (preparada como se ha descrito antes), y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 5 hr. Ésta se sofocó con AcOH y se diluyó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 0,16 g de 21 en forma de un líquido transparente.
Etapa 2
La desprotección de BOC y las etapas de acoplamiento de la amida descritas en el Ejemplo 2 se utilizaron para obtener el compuesto del título EM (M+H): 361.
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Ejemplo 13 
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40
El compuesto 22 se preparó mediante el mismo procedimiento que en el primer párrafo del Ejemplo 12. La desprotección de BOC de 22 y las etapas de acoplamiento de la amida descritas en el Ejemplo 2 se utilizaron para obtener el compuesto del título EM (M+H): 456.
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Ejemplo 14 
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41 
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Etapa 1
42
A una suspensión de compuesto 23 (6,20 g, 19,2 mmoles) en isopropanol (250 ml) se le añadió NaBH_{4} (0,91 g, 24,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h. El disolvente se evaporó, el producto bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar 6,10 g (18,7 mmoles, 98%) del producto 24 en forma de un sólido de color blanco.
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Etapa 2
43
A una disolución de compuesto 24 (1,00 g, 3,07 mmoles) disuelto en DMF seca (20 ml) y se enfrió a 0ºC en N_{2}, se le añadió KN(TMS)_{2} (0,5 M en tolueno, 7,4 ml, 3,68 mmoles) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 mins después se añadió CH_{3}l (0,65 g, 0,29 ml, 4,60 mmoles). La disolución resultante se agitó a rt durante 16 h. El disolvente se evaporó, se añadió agua (50 ml), y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 5%) produjo 0,80 g (2,35 mmoles, 80%) del producto 25 en forma de un aceite.
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Etapa 3
44
A una disolución de compuesto 25 (0,80 g, 2,35 mmoles) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadió HCl 1 N en dioxano (3,5 ml, 14,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 6 h, y después se concentró para dar 0,65 g (2,35 mmoles, 100%) del producto 26 en forma de una espuma de color blanco.
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Etapa 4
45
La amina 26 se acopló a la sal de litio de N-Boc-ácido carboxílico 2c [preparada siguiendo el procedimiento descrito en las etapas 1-5 del Ejemplo 1 en el documento WO2002/032893], se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 457.
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Ejemplo 15
46 
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Etapa 1
47
A una disolución de compuesto 24 (1,00 g, 3,07 mmoles) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió Et_{3}N (0,93 g, 1,3 ml, 9,21 mmoles) y cloruro de acetilo (0,48 g, 0,44 ml, 6,14 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Se añadió agua (30 ml), y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 5%) produjo 0,60 g (1,63 mmoles, 53%) del producto 27 en forma de un aceite incoloro.
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Etapa 2
La amina 27 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 485.
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Ejemplo 16
48 
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Etapa 1
49
A una disolución de compuesto 24 (0,60 g, 1,84 mmoles) disuelto en THF seco (10 ml) se le añadió isocianato de isopropilo (0,36 g, 0,41 ml, 4,14 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó, se añadió agua (30 ml), y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (1:2 EtOAc:hexano) produjo 0,75 g (1,863 mmoles, 99%) del producto 28 en forma de una espuma de color blanco.
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Etapa 2
La amina 28 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 528.
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Ejemplo 17
50 
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Etapa 1
51
A una disolución del compuesto 29 (1,00 g, 2,51 mmoles) [preparada a partir del alcohol 24 y bromoacetato de metilo como se ha descrito en el Ejemplo 14] disuelto en THF seco (20 ml) y enfriada a 0ºC, se le añadió LiAlH_{4} (0,095 g, 2,51 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min después a rt durante 3 h. Se añadió agua (0,1 ml) cuidadosamente, después NaOH 1 N (0,1 ml), después agua (0,3 ml). Se añadió CH_{2}Cl_{2} y se agitó a rt durante 30 min. Las sales de aluminio se filtraron y el sólido se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El producto filtrado se concentró, y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 1:1 EtOAc:hexano) produjo 0,70 g (1:89 mmoles, 75%) del producto 30 en forma de un aceite incoloro.
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Etapa 2
La amina 30 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 487.
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Ejemplo 18
52 
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Etapa 1
53
El compuesto 31 se preparó a partir del compuesto 30 utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 15.
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Etapa 2
La amina 31 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 529.
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Ejemplo 19
54 
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Etapa 1
55
A una disolución de compuesto 24 (5,28 g, 16,2 mmoles) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y enfriada a 0ºC, se le añadió Et_{3}N (3,28 g, 4,5 ml, 32,4 mmoles) y después CH_{3}SO_{2}Cl (2,32 g, 1,6 ml, 20,3 mmoles) gota a gota a través de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después a rt durante 1 h. Se añadió agua (100 ml), y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para dar 6,54 g (16,2 mmoles, 100%) del mesilato intermedio en forma de un sólido de color blanco.
A una disolución del mesilato (6,54 g, 16,2 mmoles) en DMF (60 ml) se le añadió NaN_{3} (2,10 g, 32,4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 h. El disolvente se evaporó, se añadió agua, y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para dar 5,68 g (16,2 mmoles, 100%) de la azida intermedia en forma de un aceite de color amarillo.
A una disolución de la azida (5,68 g, 16,2 mmoles) en THF (80 ml) y agua (8 ml) se le añadió trifenilfosfina (25,5 g, 97,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó, se añadió agua, y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 5%-10%) produjo 4,15 g (12,8 mmoles, 79%) del producto 32 en forma de un aceite de color amarillo.
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Etapa 2
56
El compuesto 33 se preparó a partir del compuesto 32 utilizando el procedimiento del Ejemplo 15.
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Etapa 3
La amina protegida con Boc 33 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 485.
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Ejemplo 20
57
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 15, se preparó el compuesto 34 a partir del compuesto 32.
La amina 34 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 513.
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Ejemplo 21
58
Etapa 1
59
El compuesto 35 se preparó a partir del compuesto 32 utilizando el procedimiento del Ejemplo 16.
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Etapa 2
60
El compuesto 36 se preparó a partir del compuesto 35 utilizando el procedimiento del Ejemplo 14 para preparar el compuesto 25.
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Etapa 3
La amina 36 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 588.
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Ejemplos 22 y 22A
61 
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Etapa 1
62
A una suspensión de NaH (60% en peso en aceite, 2,17 g, 54,3 mmoles) en DMF seca (30 ml) enfriada a 0ºC, se le añadió fosfonoacetato de trimetilo (9,90 g, 54,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 15 min, después se añadió gota a gota el compuesto 23 (5,86 g, 18,1 mmoles) en 50 ml de DMF seca a través de un embudo de adición. La disolución resultante se calentó a 80ºC durante 16 h. El disolvente se evaporó, se añadió agua, y el producto se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: EtOAc-hexano al 10%) produjo 1,01 g (2,66 mmoles, 15%) del producto cis 37, 3,36 g (8,85 mmoles, 49%) de la mezcla cis y trans de 37 y 38, y 2,05 g (5,40 mmoles, 30%) del producto trans de 38.
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Etapa 2
Las aminas 37 y 38 se desprotegieron y se acoplaron a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del títulos. EM (M+H): 497.
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Ejemplo 23 y 23A
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63 
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Etapa 1
64
La cetona 39 se preparó como se ha descrito en el documento WO2002032893. La cetona se convirtió en los carboxilatos como se ha descrito en el Ejemplo 22.
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Etapa 2
Las aminas 40 y 41 se desprotegieron y se acoplaron a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del títulos. EM (M+H): 464.
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Ejemplo 24
65 
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Etapa 1
66
A una disolución de compuesto 37 (530 mg, 1,40 mmoles) disuelto en 30 ml de metanol:agua 1:1 se le añadió LiOH (117 mg, 2,79 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó para dar 553 mg (1,40 mmoles, 100%) del producto 42 (con un equivalente de LiOH) en forma de un sólido de color blanco.
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Etapa 2
67
A una disolución de compuesto 42 (500 mg, 1,35 mmoles) disuelto en 20 ml de DMF:CH_{2}Cl_{2} 1:1 se le añadieron morfolina (0,152 ml, 1,74 mmoles), HOBT (275 mg, 2,03 mmoles), y EDCl-HCl (390 mg, 2,03 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h. El disolvente se evaporó, se añadió NaOH 0,5 N, y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 2%-5%) produjo 184 mg (0,423 mmoles, 31%) del producto 43.
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Etapa 3
La amina 43 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H):552.
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Ejemplo 25
68 
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Etapa 1
69
A una disolución de compuesto 38 (5,70 g, 15,0 mmoles) disuelto en MeOH (50 ml) se le añadieron 0,40 g de catalizador de PtO_{2}. La mezcla de reacción se sacudió en el aparato Parr a una presión de hidrógeno de 3,52 Kg/cm^{2} durante 16 h. El catalizador se separó mediante filtración y se lavó con MeOH. El producto filtrado se concentró, y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 10% EtOAc-hexano) produjo 1,40 g (3,67 mmoles, 24%) del producto 44 en forma de un aceite incoloro.
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Etapa 2
La amina 44 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 499.
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Ejemplo 26
70 
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Etapa 1
71
El compuesto 45 se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 17 para preparar el compuesto 30.
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Etapa 2
La amina 45 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 471.
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Ejemplo 27
72 
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Etapa 1
73
El compuesto 46 se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 14 para preparar el compuesto 25.
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Etapa 2
La amina 46 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 485.
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Ejemplo 28
74 
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Etapa 1
75
Al compuesto 47 (4,82 g, 15,0 mmoles) [preparado utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 para la síntesis del compuesto 14] se le añadió 9-BBN (0,5 M en THF, 90 ml, 44,9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, después se enfrió a 0ºC. Se añadió cuidadosamente EtOH (25 ml), y la disolución resultante se agitó a rt durante 60 min después se volvió a enfriar a 0ºC. Se añadió cuidadosamente H_{2}O_{2} (30%, 50 ml), y la disolución resultante se agitó a rt durante 16 h. El disolvente se evaporó, se añadió agua (100 ml), y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: MeOH-CH_{2}Cl_{2} 2%-7%) produjo 5,09 g (15,0 mmoles, 100%) del producto 48 en forma de un aceite incoloro.
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Etapa 2
La amina 48 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 457.
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Ejemplo 29
76
Etapa 1
77
A una disolución de compuesto 47A (1,85 g, 6,42 mmoles) disuelto en EtOH (30 ml) se le añadió hidrocloruro de N-metilhidroxilamina (1,18 g, 14,1 mmoles), formaldehído (0,42 g, 14,1 mmoles), y Et_{3}N (1,40 g, 1,9 ml, 13,8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó, se añadió NaOH 1 N (50 ml), y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: EtOAc) produjo 1,80 g (5,18 mmoles, 81%) del producto 49 en forma de un aceite de color amarillo.
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Etapa 2
La amina 49 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 465.
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Ejemplo 30
78
Etapa 1
79
Una disolución de nitroetano (0,3 ml, 4,2 mmoles) y Et_{3}N (0,66 ml, 4,7 mmoles) en tolueno (2 ml) se le añadió a una disolución de la olefina 47 (0,51 g, 1,6 mmoles) y isocianato de fenilo (0,6 ml, 3,31 mmoles) en tolueno (8 ml) a 85ºC a través de una jeringa a 0,01 ml/min. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió a rt, después se añadió NH_{4}Cl acuoso 1 N (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. La capa acuosa se separó y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc/hexanos, 1:3) para dar el aducto deseado 50 (0,47 g, 78%) en forma de una espuma de color amarillo.
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Etapa 2
La amina 50 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 496.
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Ejemplo 31
80 
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Etapa 1
81
A una disolución del compuesto 23 (3,54 g, 10,9 mmoles) disuelto en THF seco (30 ml) y enfriada a 0ºC, se le añadió cloruro de etilmagnesio (2,0 M en THF, 11 ml, 21,9 mmoles) gota a gota a través de una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporó, se añadió NH_{4}Cl saturado, y el producto se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: EtOAc-hexano al 10%-20%) produjo 2,34 g (6,62 mmoles, 60%) del producto 51 en forma de una espuma de color blanco.
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Etapa 2
La amina 51 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 471.
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Ejemplo 32 y 32A
82 
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Etapa 1
83
Una disolución de diazoacetato de etilo en DCM (0,45 M, 150 ml, 67,5 mmoles) se añadió a una suspensión de la olefina 44 (13,0 g, 40,2 mmoles), y Rh_{2}(OAc)_{4} (1,37 g, 3,10 mmoles) en DCM (80 ml) a través de una jeringa a 1,5 ml/h. La mezcla resultante se filtró a través de Celite, y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc /hexanos, 1:12) para dar el aducto cis 52 (3,63 g, 24%) en forma de un sólido de color blanco y el aducto trans 53 (4,40 g, 25%) en forma de una espuma de color amarillo.
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Etapa 2
Las aminas 52 y 53 se desprotegieron y se acoplaron a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 525.
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Ejemplo 33
84
Etapa 1
85
Se añadió LiOH (0,48 g, 11,4 mmoles) a una disolución del éster 52 (2,32 g, 5,70 mmoles) en MeOH-H_{2}O (v/v, 1:1; 24 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante la noche, se enfrió a rt, se añadió después MeOH y la mezcla se concentró. El sólido de color amarillo claro resultante se secó a alto vacío para dar el producto 54 deseado (2,38 g, 100%) en forma de un sólido de color blanco.
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Etapa 2
86
Una mezcla de la sal de litio 54 (0,52 g, 1,3 mmoles), EDCI (0,50 g, 2,6 mmoles), HOBt (0,39 g, 2,9 mmoles) y una de la disolución de MeNH_{2} 2N en THF (2 ml, 4,0 mmoles) se mezclaron en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaOH 0,3 N, la capa acuosa se separó y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc/hexanos, 1:1) para dar el producto deseado 55 (0,35 g, 63%) en forma de un sólido de color blanco.
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Etapa 3
La amina 55 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H):510.
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Ejemplo 34
87
Etapa 1
88
Una disolución del éster 52 (1,19 g, 2,92 mmoles) en THF (30 ml) se enfrió a -78ºC. Se añadió DIBAL (1,0 M en DCM, 10 ml). La disolución resultante se agitó de -78ºC a 0ºC durante 1,5 h. Se añadió MeOH (2 ml), seguido de una disolución de tartrato de sodio y potasio al 10% (30 ml). El baño refrigerante se retiró y la mezcla se agitó a rt durante la noche y se filtró a través de Celite. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyen-
do con EtOAc/hexanos, 1:1) para dar el alcohol 56 deseado (0,58 g, 54%) en forma de un sólido de color blanco.
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Etapa 2
La amina 56 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 483.
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Ejemplo 35
89
Etapa 1
90
Se añadió NaH (47 mg, 1,2 mmoles) a una disolución del alcohol de partida 56 (0,30 g, 0,80 mmoles) en DMF (8 ml) a 0ºC. Se añadió CH_{3}l (0,10 ml, 1,6 mmoles). La suspensión se agitó a rt durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc /hexanos, 1:3) para dar el éter 57 deseado (0,22 g, 71%) en forma de un aceite incoloro.
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Etapa 2
La amina 57 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 497.
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Ejemplo 36
91
Etapa 1
92
El alcohol 48 (2,08 g, 6,14 mmoles) se disolvió en DCM (25 ml) y se enfrió con un baño de hielo. Se añadieron sucesivamente Et_{3}N (2 ml, 14 mmoles) y CH_{3}SO_{2}Cl (0,67 ml, 8,7 mmoles). La mezcla se agitó durante 0,5 h, se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 N (25 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El sólido resultante se disolvió en DMF (25 ml), y se añadió NaN_{3} (0,80 g, 12,3 mmoles). La suspensión se calentó a 80ºC durante la noche, se enfrió a rt y se diluyó con Et_{2}O (100 ml). La mezcla se lavó con agua (4 x 25 ml) y la capa acuosa combinada se extrajo con Et_{2}O. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc/hexanos, 1:5) para dar la azida deseada (1,32 g, 59%) en forma de un aceite incoloro.
La azida se disolvió en THF (25 ml)-H_{2}O (2,5 ml) y se añadió Ph_{3}P (2,03 g, 7,74 mmoles). La mezcla se calentó a 70ºC durante la noche, se enfrió a rt, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con MeOH/DCM, 1:10) para dar la amina 58 deseada (0,91 g, 74%) en forma de un aceite de color amarillo.
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Etapa 2
93
La amina 58 (0,55 g, 1,6 mmoles) se disolvió en DCM (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadieron sucesivamente Et_{3}N (0,45 ml, 3,6 mmoles), y Tf_{2}O (0,38 ml, 2,3 mmoles) y la mezcla se agitó de 0ºC a rt durante 4 h. Se añadió agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc/hexanos, 1:2) para dar el producto deseado 59 (0,47 g, 62%) en forma de un aceite de color amarillo.
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Etapa 3
La amina 59 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 588.
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Ejemplo 37
94
Etapa 1
95
La amina 58 (0,51 g, 1,5 mmoles) se disolvió en DCM (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadieron Et_{3}N (0,52 ml, 3,7 mmoles), TFAA (0,32 ml, 2,3 mmoles) y DMAP (48 mg, 0,39 mmoles) y se agitó a rt durante 4 h. Se añadió agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc/hexanos, 1:2) para dar el producto 60 deseado (0,50 g, 76%) en forma de una espuma de color blanco.
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Etapa 2
La amina 60 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 552.
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Ejemplo 38
96
Etapa 1
97
A una disolución de 23 (1,0 g, 3,1 mmoles) en 10 ml de EtOAc y H_{2}O (1:1) se le añadieron KCN (0,3 g, 4,6 mmoles) y (NH_{4})_{2}CO_{3} (1,0 g, 10,8 mmoles). Después de agitar a 100ºC durante 20 h en N_{2}, la mezcla se enfrió a 25ºC. Se añadió hielo/H_{2}O a la mezcla, y después de agitar a 0ºC durante 0,5 h, los productos se extrajeron con EtOAc y H_{2}O, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron. El producto filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea para dar 671 mg (55%) de 61.
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Etapa 2
La amina 61 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 511.
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Ejemplo 39
98
Etapa 1
99
A una suspensión de SeO_{2} (2,8 g, 25,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se le añadió peroxide de t-butilo (14 ml, 10,1 mmoles) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 15 min, se añadió gota a gota 62 (10,0 g, 50,6 mmoles) en 20 CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla se agitó a 0ºC en N_{2} durante 1 h, después a rt 20 h. Los productos se vertieron en 250 ml de una disolución acuosa al 10% de NaHSO_{4}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea para dar 63 (4,8 g, 44%).
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Etapa 2
100
A una disolución de 63 (4,8 g, 22,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadió TBSCI (4,0 g, 26,7 mmoles), Et_{3}N (4,7 ml, 33,6 mmoles), y DMAP (0,5 g, 4,5 mmoles). Después de agitar a rt en N_{2} durante 20 h, se añadió una disolución acuosa de NaOH (0,5N), la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea para dar 64 (5,6 g, 77%).
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Etapa 3
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101
A 64 (4,5 g, 13,7 mmoles) se le añadió THF (9 ml) y 9-BBN (0,5M en THF, 41,2 ml, 20,6 mmoles) en N_{2}. Después de agitar a 70ºC en N_{2} durante 3 h, la mezcla se enfrió a rt, se añadieron Pd(dppf)Cl_{2} (1,0 g, 1,2 mmoles), 2-yodopiridina (3,4 g, 16,4 mmoles), K_{2}CO_{3} (2,8 g, 20,6 mmoles), DMF (30 ml) y H_{2}O (3 ml). Después de agitar a 80ºC en N_{2} durante 20 h, la mezcla se concentró a vacío, y los productos se vertieron en H_{2}O. Se añadió una disolución acuosa de NaOH (10%) para ajustar el pH de la disolución a 11. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea para dar 65 (5,0 g, 90%).
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Etapa 4
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102
A una disolución de 65 (5,0 g, 12,3 mmoles) en THF (50 ml) se le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M en THF, 18,4 ml, 18,4 mmoles). Después de agitar a 50ºC durante 20 h, se eliminó el disolvente, los productos se disolvieron en CH_{2}Cl_{2}, se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El producto filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea para dar 66 (2,5 g, 70%).
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Etapa 5
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103
A una disolución de 66 (0,7 g, 2,4 mmoles) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 5 ml de TFA. Después de agitar a rt durante 1,5 h, se añadió NH_{4}OH concentrado a la mezcla. Los productos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. El producto filtrado se concentró a vacío para dar 0,42 g de 66a.
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Etapa 6
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104
A una disolución de 66a (0,19 g, 1,0 mmoles) y sal de litio ácida 66 (0,3 g, 1,2 mmoles) en 10 ml de DMF se le añadió n-etilmorfolina (0,7 ml, 5,0 mmoles) y anhídrido cíclico de 1-propanofosfónico (1,0 ml de una solución al 50% en peso en EtOAc, 1,7 mmoles); el compuesto 66b se preparó a partir del aldehído 66c
105
que se describe en JP 63-227573, incorporada en la presente memoria como referencia, utilizando procedimientos análogos a los descritos en las etapas 4 y 5 del Ejemplo 1 en el documento WO2002/032893.
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Después de agitar a 50ºC durante 20 h en N_{2}, el disolvente se separó a vacío, los productos se purificaron mediante cromatografía instantánea (NH_{3} 2N al 2-4% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar 0,12 g del Ejemplo 39, EM (M+H): 411.
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Ejemplo 40
106
Etapa 1
107
A una disolución de cloruro de oxalilo (0,6 ml, 7,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a -78ºC se le añadió DMSO (1,0 ml, 14,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Después de agitar a -78ºC durante 15 min, se añadió 66 (1,7 g, 5,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 2 h. Se añadió Et_{3}N en CH_{2}Cl_{2} (2,4 ml en 5 ml), y se continuó agitando a -78ºC durante otras 0,5 h. La mezcla se templó lentamente a rt, se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y los productos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El producto filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea para dar 67 (1,5 g, 89%).
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Etapa 2
La amina 67 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2d de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 39 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 409.
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Ejemplo 41
108
Etapa 1
109
Una disolución de furano (0,30 g, 4,5 mmoles) en Et_{2}O (5 ml) se trató con nBuLi (2,8 ml, 1,6M/hexanos) mientras se mantenía la temperatura de -10ºC a -5ºC. La reacción se agitó a 20ºC durante 1 h, se enfrió a 0ºC y se trató lentamente con una disolución de 39 (0,86 g, 3,0 mmoles) en Et_{2}O (10 ml). La mezcla se agitó después durante la noche, se sofocó con NH_{4}Cl acuoso saturado, y se extrajo con éter dos veces. Los extractos orgánicos combinados se concentraron después para dar 68 en forma de un sólido oleoso de color amarillo (1,1 g).
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Etapa 2
La amina 68 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 476.
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Ejemplo 42
110 
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Etapa 1
111
Una disolución de N-metilimidazol (0,73 ml, 9,2 mmoles) en THF (5 ml) se trató con nBuLi (5,7 ml, 1,6M/hexanos) a -78ºC, se agitó durante 1 h (-78ºC), y después se trató lentamente con una disolución de 39 (1,8 g, 6,1 mmoles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó después durante la noche, se sofocó con NH_{4}Cl acuoso saturado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} dos veces, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. La cromatografía (NH_{3}-MeOH/EtOAc 1 N al 2-5%) proporcionó 69 en forma de un sólido de color blanco (2,13 g, 94%).
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Etapa 2
La amina 69 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 490.
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Ejemplo 43
112 
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Etapa 1
113
Una disolución de 39 (1,2 g, 4,1 mmoles) en THF (10 ml) se trató con cianofosfonato de dietilo (2,1 ml, 12,4 mmoles) y LiCN (24,7 ml, 0,5 M) y se agitó durante 3 h a 20ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. se añadieron SmI_{2} (165 ml, 0,1 M/THF) y tBuOH (0,59 ml, 6,2 mmoles) y la mezcla se agitó a 20ºC durante la noche. La reacción se sofocó con HCl 1N, se neutralizó con NaOH al 10%, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron. La cromatografía (EtOAc/hexanos al 40-60%) proporcionó 70 en forma de un aceite de color amarillo (0,94 g, 76%).
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Etapa 2
114
El compuesto 71 se preparó a partir del compuesto 70 utilizando el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 2.
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Etapa 3
Una disolución de 71 (0,26 g, 0,5 mmoles) en tolueno (5 ml) se trató con azidotributilestaño (0,28 ml, 1 mmol) y después se calentó a 110ºC durante 3 días. La supuesta disolución se trató con NaOH acuoso al 10% y se agitó durante 4 h. Después de la acidulación con HCl 3N a pH 3, la capa acuosa se lavó con hexanos (2x) y se concentró. El residuo se recogió en MeOH y se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,058 g, 25%). EM (M+H): 462.
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Ejemplo 44
115 
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Etapa 1
116
Una disolución de 71 (0,54 g, 1,0 mmoles) en NH_{3}-MeOH (1M, 30 ml) se trató con Ni Raney y H_{2}PtCl_{6} y se hidrogenó a 3,52 Kg/cm^{2} de H_{2} durante 1 día. La cromatografía (NH_{3}-MeOH/EtOAc 1N) proporcionó 72 en forma de un sólido de color blanco (0,38 g, 70%).
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Etapa 2
117
Una suspensión de 72 (0,37 g, 0,7 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con CH_{3}SO_{2}Cl (0,07 ml, 0,85 mmoles) y Et_{3}N (0,2 ml, 1,4 mmoles) y se agitó durante la noche a 20ºC. La suspensión de color amarillo resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaOH acuoso al 10%, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. La cromatografía (NH_{3}-MeOH/EtOAc 1N al 10%) proporcionó 73 en forma de un sólido de color blanco (0,25 g, 59%).
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Etapa 3
El compuesto 73 se desprotegió para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 501.
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Ejemplo 45 
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118 
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Etapa 1
119
A una disolución a -20ºC de 2-picolina (0,687 g, 7,38 mmoles) en THF anhidro (5 ml) se le añadió lentamente BuLi (5,54 ml de 1,6M soln. en hexanos, 8,86 mmoles), dando como resultado una disolución de color naranja oscuro. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 105 min a -20ºC. La mezcla de reacción congelada se canuló a lo largo de un período de 2 h en una disolución a -40ºC de 39 (1,79 g, 6,2 mmoles) en THF anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 h a -40ºC, después se dejó templando a rt. Se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (20 ml), y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 40 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, seguido de concentración y cromatografía instantánea (acetona al 0-20%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 74 (0,968 g, 6,2 mmoles; 41%) en forma de un aceite transparente.
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Etapa 2
La amina 74 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 501.
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Ejemplo 46 
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120 
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Etapa 1
121
A una disolución de KHMDS (10,3 g, 52 mmoles) en THF anhidro (30 ml) se le añadió dietilfosfonoacetato de metilo (9,5 ml, 52 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h seguido de la adición de 75 (8,58 g, 43 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65ºC. La mezcla se sofocó con NH_{4}Cl acuoso saturado, seguido de extracción con CH_{2}Cl_{2}, concentración y cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/hexanos al 50-100%) para proporcionar para proporcionar 6,01 g del éster insaturado en forma de un sólido de color blanco.
A una disolución del éster insaturado (6,01 g) en EtOH (100 ml) se le añadió catalizador de Pd/C al 10% (500 mg). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche en H_{2} (1 atm). El producto filtrado se concentró para producir 4,01 g de 76 en forma de un aceite transparente.
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Etapa 2
122
A una disolución a -78ºC de 2-bromopiridina (1,86 ml, 19,5 mmoles) en THF anhidro (30 ml) se le añadió lentamente una solución 1,6 M de BuLi en hexanos (10,8 ml, 17,3 mmoles), dando como resultado una disolución de color naranja oscuro. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 90 min. a -78ºC. La mezcla de reacción fría se canuló a lo largo de un período de 2 h en una disolución a -78ºC de 76 (2,5 g (9,72 mmoles) en THF anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 2,5 h a -78ºC, después se dejó que alcanzara rt. La mezcla de reacción se sofocó con AcOH, seguido de extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 70 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, seguido de concentración y cromatografía instantánea (de hexanos/CH_{2}Cl_{2 al} 50% a acetona/CH_{2}Cl_{2} al 10%) para proporcionar 0,41 g (2,83 g; 14%) de 77 en forma de un aceite de color amarillo.
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Etapa 3
La amina 77 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 501.
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Ejemplo 47
123
Etapa 1
124
A una disolución del compuesto 78 (1,00 g, 4,39 mmoles) disuelto en THF seco (20 ml) y enfriada a -50ºC, se le añadió sec-butil litio (1,3 M en ciclohexano, 7,1 ml, 9,22 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura interna de -40ºC durante 60 min, después se enfrió a -78ºC. El compuesto 6 (0,94 g, 4,39 mmoles) disuelto en THF seco (5 ml) se añadió a través de una jeringa. La temperatura interna se templó a -40ºC y la mezcla se agitó a -40ºC durante 20 min. Se añadió AcOH glacial (0,75 ml), y la disolución resultante se templó a rt. Se añadió NH_{4}Cl saturado (50 ml), y el producto se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 1%-2%) proporcionó 1,35 g (3,06 mmoles, 70%) del producto 79 en forma de una espuma de color amarillo.
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Etapa 2
125
A una disolución del compuesto 79 (1,34 g, 3,04 mmoles) disuelto en tolueno (20 ml) y enfriada a 0ºC en N_{2} se le añadió n-butil litio (2,5 M en hexano, 1,28 ml, 3,19 mmoles) gota a gota a través de una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. El disolvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 5%) produjo 1,08 g (2,94 mmoles, 97%) del producto 80 en forma de una espuma de color amarillo.
La amina 80 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 484.
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Ejemplo 48
126 
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Etapa 1
127
El compuesto 81 se preparó a partir del compuesto 79 utilizando el procedimiento del Ejemplo 5, Etapa 1.
La amina 81 se desprotegió y se acopló a la sal de litio de ácido carboxílico 2c de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 47 para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 480.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos:
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135
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Ejemplo 111
139 
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Etapa 1
140
A una disolución a -78ºC de 4-metilpiridina (2,05 g, 22,0 mmoles) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota una disolución de BuLi 2,5M en hexanos (9 ml, 22,5 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min, después se introdujo una disolución de la amida de Weinreb 78 (4,00 g, 20,0 mmoles) en THF (10 ml). La mezcla se dejó templando a rt y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se sofocó con NH_{4}Cl acuoso y se extrajo con éter. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta un jarabe, que se cristalizó al reposar. La sustancia bruta se recristalizó en éter isopropílico-hexanos para producir 2,5 g de la cetona 79 en forma de un sólido de color amarillo.
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Etapa 2
141
Una disolución de la cetona 79 (2,4 g, 10,4 mmoles) en AcOH (70 ml) se mezcló con catalizador de Pd/C (10%, 0,25 g), y la mezcla se hidrogenó durante 18 h a 2,11 Kg/cm^{2}. El catalizador se separó mediante filtración, el producto filtrado se concentró, y el residuo bruto se trató con HCl 7M en isopropanol. La posterior trituración con etanol-éter proporcionó 2,12 g de la sal hidrocloruro de 80 en forma de un sólido de color blanco, que se alcalinizó con NaOH acuoso 0,5M. La extracción con CH_{2}Cl_{2}, seguido de la concentración de la fase orgánica produjeron 1,5 g de alcohol 80 en forma de un sólido de color blanquecino.
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Etapa 3
142
El compuesto 80 se convirtió en 81 utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para acoplar la sal de litio de ácido carboxílico 2c con la amina 80.
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Etapa 4
143
El compuesto 81 se convirtió en el compuesto 82 utilizando el procedimiento del Ejemplo 5, Etapa 1.
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Etapa 5
La desprotección de BOC de 82 se llevó a cabo como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, para obtener el compuesto del título. EM (M+H): 455.
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Ejemplo 112
144
Etapa 1
145
La mezcla de la bromopiridina 83 (1,5 g; 8,52 mmoles), 1-BOC-piperazina (2,7 g; 14,5 mmoles), K_{2}CO_{3} (3,0 g; 21,7 mmoles) en 5 mL de DMF se calentó a 140ºC durante 12 h. La DMF se separó a vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 20%) para producir 1,0 g de 84 en forma de un aceite de color amarillo.
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Etapa 2
146
El compuesto 85 se preparó a partir del compuesto 84 utilizando el procedimiento de desprotección con TFA descrito en la etapa 2 del ejemplo 2.
El compuesto 85 se convirtió en el compuesto 86 utilizando un procedimiento de aminación reductiva convencional (NaBH(OAc)_{3}, CH_{2}Cl_{2}, temperatura ambiente) de la 4-formil-N-BOC-piperidina, seguido de la elaboración con NaHCO_{3} acuoso y la concentración de la fase orgánica. El compuesto 86 bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 20%).
El compuesto 86 se convirtió en el compuesto del título 796453 utilizando los procedimientos descritos en las etapas 3 y 4 del ejemplo 14, MH^{+} = 496.
Utilizando diferentes procedimiento descritos antes, se prepararon los siguientes compuestos:
147
Procedimiento General para el Análisis de Unión del Receptor H_{3}
La fuente de los receptores H_{3} en este experimento fue cerebro de cobaya. Alternativamente, la fuente de receptores H_{3} fue receptor humano recombinante, expresado en células HEK-293 (riñón embrionario humano).
Los animales pesaron 400-600 g. El tejido cerebral se homogeneizó con una disolución de Tris 50 mM, pH 7,5. La concentración final de tejido en el tampón de homogeneización fue de 10% p/v. Los productos homogeneizados se centrifugaron a 1.000 x g durante 10 min. con el fin de eliminar los grumos del tejido y los restos. Los sobrenadantes resultantes se centrifugaron después a 50.000 x g durante 20 min. con el fin de sedimentar las membranas, que se lavaron a continuación tres veces en tampón de homogeneización (50.000 x g durante 20 min. cada uno). Las membranas se congelaron y se almacenaron a -70ºC hasta que se necesitaron.
Todos los compuestos que se iban a someter a ensayo se disolvieron en DMSO y después se diluyeron en el tampón de unión (Tris 50 mM, pH 7,5) de manera que la concentración final fue de 2 \mug/ml con DMSO al 0,1%. Después se añadieron las membranas (400 \mug de proteína, 5 \mug en el caso del receptor humano recombinante) a los tubos de reacción. La reacción comenzó mediante la adición de R-\alpha-metilhistamina[H^{3}] 3 nM (8,8 Ci/mmol) o N^{\alpha}-metilhistamina[^{3}H] 3 nM (80 Ci/mmol) y continuó bajo incubación a 30ºC durante 30 min. El ligando unido se separó del ligando no unido mediante filtración, y la cantidad de ligando radiactivo unido a las membranas se cuantificó mediante espectrometría de centelleo líquido. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado y el error típico fue siempre menor de 10%. Los compuestos que inhibieron más de 70% la unión específica del ligando radiactivo al receptor se diluyeron seriadamente para determinar la K_{i} (nM).
Los compuestos de fórmula I tienen una K_{i} en el intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 2000 nM. Los compuestos de fórmula I preferidos tienen una K_{i} en el intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 100 nM. Los compuestos de fórmula I más preferidos tienen una K_{i} en el intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 20 nM. El compuesto del Ejemplo 92 tiene una Ki de 0,35 nM en el análisis del receptor de cobaya, mientras que el compuesto del Ejemplo 88 tiene una Ki de 1,1 nM en el análisis del receptor humano recombinante.
En esta memoria, el término "al menos un compuesto de fórmula I" significa que se pueden utilizar de uno a tres compuestos de fórmula I diferentes en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferiblemente se utiliza un compuesto de fórmula I. De un modo similar, "al menos un antagonista del receptor H_{1}" o "al menos un compuesto (o agente) diferente para tratar la obesidad, el síndrome metabólico o los trastornos por déficit de cognición" significa que se pueden utilizar de uno a tres antagonistas de H_{1} u otros compuestos diferentes en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferiblemente; se utiliza en las combinaciones un antagonista de H_{1} o un compuesto diferente para tratar la obesidad, el síndrome metabólico o los trastornos por déficit de cognición.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos mediante esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, p. ej. carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, los polvos, los sellos y las cápsulas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Los ejemplos de los portadores farmacéuticamente aceptables y los métodos de fabricación de las diferentes composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20^{a} Edición, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden mencionar el agua o soluciones de agua-propilenglicol para su inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para su administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para su inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden combinar con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, p. ej. nitrógeno.
Asimismo están incluidas las preparaciones en forma sólida que se pretende convertir , inmediatamente antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para su administración oral o parenteral. tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención se pueden liberar también transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio según sea convencional en la técnica para este fin.
Preferiblemente el compuesto se administra oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias adecuadamente dimensionadas que contienen las cantidades apropiadas de componente activo, p. ej., una cantidad eficaz para lograr el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de acuerdo con la aplicación concreta.
La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la afección que esté siendo tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación concreta se encuentra en el conocimiento práctico de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico clínico que atienda considerando factores tales como la edad, el estado y el tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que se estén tratando. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para la administración oral puede oscilar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente de 1 mg/día a 75 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
Cuando la invención comprende una combinación de compuestos antagonistas de H_{3} y antagonistas de H_{1}, los dos componentes activos se pueden co-administrar simultáneamente o sucesivamente, o se puede administrar una composición farmacéutica sencilla que comprende un antagonista de H_{3} y un antagonista de H_{1} en un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación convencional tal como cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, disolución, supositorio, pulverización nasal, etc. La dosificación del antagonista de H_{1} se puede determinar a partir del material publicado, y puede oscilar de 1 a 1000 mg por dosis. Cuando se utilizan combinados, los niveles de dosificación de los componentes individuales son preferiblemente inferiores a las dosificaciones individuales recomendadas debido al efecto ventajoso de la combinación.
Cuando se van a administrar composiciones farmacéuticas separadas de antagonistas de H_{3} y H_{1}, éstas se pueden proporcionar en un kit que comprende un solo envase, un recipiente que contiene un antagonista de H_{3} en un portador farmacéuticamente aceptable, y un recipiente separado que comprende un antagonista de H_{1} en un portador farmacéuticamente aceptable, estando presentes los antagonistas de H_{3} y H_{1} en cantidades tales que la combinación es terapéuticamente eficaz. Un kit es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes se deben administrar a intervalos de tiempo diferentes o cuando están en formas de dosificación diferentes.
De un modo similar, cuando la invención comprende una combinación de un antagonista H_{3} y al menos un compuesto diferente para tratar la obesidad, el síndrome metabólico, los trastornos con déficit de cognición, la EHGNA, la esteatosis hepática, la EHNA, la cirrosis, o EL carcinoma hepatocelular, los dos componentes activos se pueden co-administrar simultáneamente o sucesivamente, o se puede administrar una composición farmacéutica sencilla que comprende un antagonista de H_{3} y otro compuesto en un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación convencional tal como cápsulas, comprimidos, polvos, sellos, suspensiones, disoluciones, supositorios, pulverizaciones nasales, etc. La dosificación del otro compuesto para tratar la obesidad, el síndrome metabólico o los trastornos con déficit de cognición se puede determinar a partir del material publicado, y puede oscilar de 1 a 1000 mg por dosis.
Cuando se van a administrar composiciones farmacéuticas separadas que comprenden un antagonista de H_{3} y un compuesto diferente para tratar la obesidad, el síndrome metabólico o los trastornos con déficit de cognición, éstas se pueden proporcionar en un kit que comprende un solo envase, un recipiente que comprende un antagonista de H_{3} en un portador farmacéuticamente aceptable, y uno o varios recipientes separados que comprenden un compuesto para tratar la obesidad, el síndrome metabólico, los trastornos con déficit de cognición, la EHGNA, la esteatosis hepática, la EHNA, la cirrosis, o el carcinoma hepatocelular en un portador farmacéuticamente aceptable, estando presentes los antagonistas de H_{3} y los compuestos diferentes en cantidades tales que la combinación es terapéuticamente eficaz. Un kit es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes se deben administrar a intervalos de tiempo diferentes o cuando se encuentran en formas de dosificación diferentes.

Claims (27)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural
148
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
a es 0 o 1;
b es 0 o 1;
d es 0 o 1;
e es 0 o 1;
n es 2;
p es 2;
M^{1} es N;
M2 es CH o CF;
M^{3} es N;
Y es -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH_{2})_{q}-, -C(=NOR^{7})- o -SO_{1-2};
q es de 1 a 5;
Z es -CH_{2}-;
R^{1} es R^{10}-arilo o R^{10}-monoheteroarilo;
y R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR^{12}, -CN, -(CH_{2})_{f}-N(R^{12})_{2}, -(CH_{2})_{f}-N(R^{19})-SO_{2}R^{12}, -(CH_{2})_{f}-N(R^{19})-C(O)R^{12}, -(CH_{2})_{f}-NHC(O)NHR^{12}, -(CH_{2})_{f}-NHC(O)OR^{12}, -O-C(O)NHR^{12}, -(CH_{2})_{f}-C(O)OR^{12} y -O-(CH_{2})_{f}-C(O)OR^{12}, siempre que cuando uno de R^{3} y R^{4} es un sustituyente unido a un heteroátomo, el otro es H;
f es 0, 1 o 2;
o R^{3} y R^{4}, junto con el carbono al que están unidos, forman -C(=C(R^{15})(R^{18})-, un anillo cicloalquílico de 3-7 miembros sustituido con R^{13}, un anillo heterocicloalquílico de 3-7 miembros sustituido con R^{13}, un anillo de R^{13}-fenilo, o un anillo heteroarílico de 5-6 miembros sustituido con R^{13}; o cuando d es 1, o e es 1, o tanto d como e son 1, R^{3} y R^{4}, junto con el carbono al que están unidos, forman -C(O)-;
o R^{1}-(CH_{2})_{d}-C(R^{3})(R^{4})-(CH_{2})_{e}- forma
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149 
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R^{2} es R16-arilo, R16-heteroarilo, R16-cicloalquilo o R16-heterocicloalquilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, -OH, alcoxi, haloalquilo y -CN; o dos R^{5} sustituyentes en el mismo átomo de carbono forman =O;
R^{7} es H, alquilo, haloalquilo, R^{10}-arilo o R^{10}-heteroarilo;
cada uno de R^{9} es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo;
R^{10} es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, R^{10'}-cicloalquilo, R^{10'}-arilo, R^{10'}-heteroarilo, R^{10'}-ariloxi, haloalquilo, haloalcoxi -NO_{2}, -CO_{2}R^{11}, -N(R^{11})_{2},
-CON(R^{11})_{2}, -NHC(O)R^{11}, -NHC(O)OR^{11}, -NHSO_{2}R^{11}, -SO_{2}N(R^{11})_{2} y -CN;
cada uno de R^{10'} es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, haloalquilo, haloalcoxi, -NO_{2}, -CO_{2}R^{11}, -N(R^{11})_{2}, -CON(R^{11})_{2}, -NHC(O)R^{11}, -NHC(O)OR^{11}, -NHSO_{2}R^{11}, -SO_{2}N(R^{11})_{2} y -CN;
cada uno de R^{11} es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, R^{18}-arilo, R^{18}-heteroarilo, R^{18}-arilalquilo, R^{18}-cicloalquilo y R^{18}-heterocicloalquilo;
cada uno de R^{12} es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, haloalquilo, R^{18}-arilo, R^{18}-arilalquilo, R^{18}-heteroarilo, R^{18}-heteroarilalquilo, R^{18}-cicloalquilo, R^{18}-cicloalquilalquilo y R^{18}-heterocicloalquilo;
R^{13} es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CO_{2}R^{14}, -C(O)N(R^{14})_{2}, haloalquilo, -CF_{3}, y -CN; o dos R^{13} sustituyentes en el mismo átomo de carbono forman =O;
cada uno de R^{14} es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo;
R^{15} es H, alquilo, halo, arilo o haloalquilo;
R^{16} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilo, -OH, alcoxi, R^{10}-arilo, R^{10}-ariloxi, haloalquilo, -CF_{3}, haloalcoxi, -NO_{2},-CO_{2}R^{17}, -N(R^{17})_{2}, -CON(R^{17})_{2}, -NHC(O)R^{17}, -NHC(O)OR^{17}, -NHSO_{2}R^{17}, -SO_{2}N(R^{17})_{2} y -CN;
cada uno de R^{17} es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, R^{10}-arilo, R^{10}-heteroarilo, R^{10}-cicloalquilo y R^{10}-heterocicloalquilo;
R^{18} es H, alquilo, halo, arilo, haloalquilo, alcoxi, heteroarilo, -O-C(O)R^{12}, -C(O)N(R^{12})_{2}, -C(O)OR^{12}, -NO_{2}, -CN o -C(O)-heterocicloalquilo;
R^{19} es H, alquilo o R^{10}-heterocicloalquilalquilo;
R^{21} es independientemente 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, R^{10}-cicloalquilo, R^{10}-heterocicloalquilo, R^{10}-arilo, R^{10}-heteroarilo, haloalquilo, halo, -CN, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -NO_{2}, y -N(R^{9})_{2}; y
R^{21'} es independientemente are 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, R^{10}-cicloalquilo, R^{10}-heterocicloalquilo, R^{10}-arilo, R^{10}-heteroarilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -NO_{2}, y -N(R^{9})_{2},
donde alquilo representa cadenas carbonadas lineales y ramificadas y contiene de uno a seis átomos de carbono;
alquileno representa una cadena alquílica lineal o ramificada divalente, p. ej., etileno (-CH_{2}-) o propileno
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-);
alquenilo representa una cadena carbonada lineal o ramificada C_{1} a C_{6} que comprende uno o dos enlaces dobles carbono-carbono; alquenileno representa un grupo alquenilo divalente;
haloalquilo o haloalcoxi representan cadenas alquílicas o alcoxiladas como se ha definido antes donde uno o más hidrógeno átomos se remplazan por átomos de halógeno, p. ej., -CF_{3}, CF_{3}CH_{2}CH_{2}-, CF_{3}CF_{2}- o CF_{3}O-;
arilo representa un grupo carbocíclico monocíclico o multicíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (p. ej., arilo es un anillo de fenilo o naftilo), pretendiéndose todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como puntos de anclaje posibles;
arilalquilo representa un grupo arilo, como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo, como se ha definido antes, donde dicho grupo alquilo es el punto de anclaje;
cicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono;
cicloalquileno representa un anillo cicloalquílico divalente;
halógeno (halo) representa flúor, cloro, bromo y yodo;
heteroarilo representa un grupo cíclico que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura anular carbocíclica y que tiene un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, donde los anillos no contienen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes;
todos los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles se pueden sustituido como se ha definido;
heterocicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, cuyo anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre -O-, -S-, -SO-, -SO_{2} o -NR^{40}- donde R^{40} representa H, alquilo C_{1} a C_{6}, arilalquilo, -C(O)R^{30}, -C(O)OR^{30}, o -C(O)N(R^{30})_{2} (donde cada uno de R^{30} es seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, fenilo y bencilo);
heterocicloalquileno representa un anillo heterocicloalquílico divalente;
heterocicloalquilalquilo representa un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo, como se ha definido antes, donde dicho grupo alquilo es el punto de anclaje.
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2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es R^{10}-fenilo o R^{10}-piridilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, donde R^{1} es R^{10}-fenilo o R^{10}-piridilo y R^{10} es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alquilo, halo, -CF_{3}, -CHF_{2} y -CN.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde d y e son cada uno 0.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Y es -C(=O)-.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} es R^{16}-piridilo, R^{16}-pirimidilo, R^{16}-piridazinilo, R^{16}-tiazolilo, R^{16}-azetidinilo o R^{16}-tetrahidropiranilo, y R^{16} es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, -CH_{3}, -NH_{2} y -NHCH_{3}.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno, halo, -OH, alcoxialquilo o -(CH_{2})_{f}-N(R^{19})SO_{2}R^{12}, donde R^{19} es H y f es 0.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, donde R^{3} es H y R^{4} es alcoxialquilo.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} y R^{4} se ensamblan junto con el carbono al que están unidos para formar -C(=C(R^{15})(R^{18})-, donde R^{15} y R^{18} son cada uno H, o donde R^{15} es H y R^{18} es halo o alcoxi.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3}, R^{4} y el carbono al que están unidos forman un anillo de R^{13}-cicloalquilo sustituido.
11. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
150
151
152
153 
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente eficaz.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su utilización en un método para tratar: la alergia, las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, la congestión, la hipotensión, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades del tracto GI, la hiper e hipo motilidad y secreción ácida del tracto gastro-intestinal, el síndrome metabólico, la obesidad, los trastornos del sueño, la hipo- e hiperactividad del sistema nervioso central, los trastornos con déficit de cognición, la enfermedad de hígado graso no alcohólico, la esteatosis hepática, la esteatohepatitis no alcohólica, la cirrosis, el carcinoma hepatocelular y la migraña.
14. El compuesto de la reivindicación 13, donde se tratan las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, la congestión nasal, el síndrome metabólico, la obesidad o un trastorno con déficit de cognición.
15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad eficaz de antagonista del receptor H_{1}, y un portador farmacéuticamente eficaz.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su utilización en un método para tratar la alergia, las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, y la congestión cuando se utiliza combinado con una cantidad eficaz de un antagonista del receptor H_{1}.
17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad eficaz de al menos un compuesto diferente útil para tratar la obesidad, el síndrome metabólico, la enfermedad de hígado graso no alcohólico, la esteatosis hepática, la esteatohepatitis no alcohólica, la cirrosis, el carcinoma hepatocelular o un trastorno con déficit de cognición y un portador farmacéuticamente eficaz.
18. La composición de la reivindicación 17, donde el al menos un compuesto diferente útil para tratar la obesidad o el síndrome metabólico se selecciona del grupo que consiste de supresores del apetito, potenciadores de la tasa metabólica, inhibidores de la absorción de nutrientes, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la absorción de esteroles de azetidinona sustituidos o de \beta-lactama sustituidos, y el compuesto distinto útil para tratar un trastorno con déficit de cognición se selecciona del grupo que consiste en atomoxetina, dexmetilfenidato, olanzapina, risperidona, aripiprazol, donepezil, heptilfisostigmina, tacrina, rivastigmina y galantamina.
19. La composición de la reivindicación 18, que comprende además de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un supresor del apetito.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su utilización en un método para tratar la obesidad, el síndrome metabólico o un trastorno con déficit de cognición cuando se utiliza combinado con una cantidad eficaz de al menos un compuesto distinto útil para tratar la obesidad, el síndrome metabólico, la enfermedad de hígado graso no alcohólico, la esteatosis hepática, la esteatohepatitis no alcohólica, la cirrosis, el carcinoma hepatocelular o un trastorno con déficit de cognición.
\newpage
21. Un compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto útil para tratar la obesidad o el síndrome metabólico se selecciona del grupo que consiste en supresores del apetito, potenciadores de la tasa metabólica e inhibidores de la absorción de nutrientes.
22. Un compuesto de la reivindicación 21, donde los supresores del apetito se seleccionan del grupo que consiste en antagonistas o agonistas inversos del receptor 1 de cannabinoides, antagonistas del Neuropéptido Y, antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato de subtipo 5, antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina, agonistas del receptor de melanocortina, inhibidores de la absorción de serotonina, inhibidores del transporte de serotonina, inhibidores del transportador de norepinefrina, antagonistas de grelina, leptina o sus derivados, antagonistas de opiáceos, antagonistas de orexina, agonistas del receptor de bombesina de subtipo 3, agonistas de Colecistoquinina-A, factor neurotrófico ciliar o sus derivados, inhibidores de la reabsorción de monoaminas, agonistas del péptido 1 de tipo glucagón, topiramato, y compuesto 57 de Phytopharm; los potenciadores de la tasa Metabólica se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa-2, agonistas de receptores beta 3 adrenérgicos, inhibidores de la diacilglicerol aciltransferasa, inhibidores de la sintasa de ácidos grasos, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas hormona \beta tiroidea; activadores de la proteína desacopladora, acil-estrógenos; antagonistas de glucocorticoides; inhibidores de la 11-beta hidroxil esteroide dehidrogenasa de tipo 1; agonistas del receptor de melanocortina-3; y compuestos de estearoil-CoA desaturasa-1; y los inhibidores de la absorción de nutrientes se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de lipasa, inhibidores del transportador de ácidos grasos, inhibidores del transportador de dicarboxilato, inhibidores del transportador de glucosa e inhibidores del transportador de fosfato.
23. El compuesto de la reivindicación 22, donde el compuesto útil para tratar la obesidad o el síndrome metabólico se selecciona del grupo que consiste en rimonabant, 2-metil-6-(feniletinil)-piridina, 3[(2-metil-1,4-tiazol-4-il)etinil]piridina, Melanothan-II, agonistas de Mc4r, dexfenfluramina, fluoxetina, paroxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertalina, imipramina, desipramina, talsupram, nomifensina, leptina o sus derivados; nalmefeno, 3-metoxi-naltrexona, naloxona, nalterxona, butabindida, axoquina, sibutramina, topiramato, compuesto 57 de Phytopharm, Cerulenina, teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram, cilomilast, ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico, ácido retinoico, oleoil-estrona, orlistat, lipstatina, tetrahidrolipstatina, teasaponina y fosfato de dietilumbeliferilo.
24. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto útil para tratar un trastorno con déficit de cognición se selecciona del grupo que consiste en atomoxetina, dexmetilfenidato, olanzapina, risperidona, aripiprazol, donepezil, heptilfisostigmina, tacrina, rivastigmina y galantamina.
25. El compuesto de la reivindicación 20 para tratar el síndrome metabólico, la enfermedad de hígado graso no alcohólico, la esteatosis hepática, la esteatohepatitis no alcohólica, la cirrosis, el carcinoma hepatocelular o la obesidad donde el compuesto de la reivindicación 1 se administra combinado con al menos un compuesto para tratar el síndrome metabólico o la obesidad seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la absorción de esteroles de azetidinona sustituidos o de \beta-lactama sustituidos
26. El compuesto de la reivindicación 25, donde el compuesto de la reivindicación 1 se administra con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, resuvastatina, cerivastatina, rivastatina, pitavastatina y ezetimiba.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, donde el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 se administra con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un supresor del apetito.
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