ES2320136T3 - Metodo industrial para separacion y purificacion de fentanilo por cromatografia preparativa en fase inversa. - Google Patents
Metodo industrial para separacion y purificacion de fentanilo por cromatografia preparativa en fase inversa. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento industrial para recuperar el fentanilo de una preparación impura, tal que dicho fentanilo recuperado comprende menos de 0,01% en peso de fenetilpiperanilina, que comprende someter dicha preparación impura a una cromatografía líquida preparativa de alta resolución de fase reversa que tiene una relación de carga en el intervalo de 70 a 130, y recuperar el fentanilo.
Description
Método industrial para separación y purificación
de fentanilo por cromatografía preparativa en fase inversa.
Esta invención se refiere a un método para la
separación y purificación de fentanilo en una escala industrial por
medio de cromatografía preparativa de fase reversa. Más
particularmente, el procedimiento de esta invención proporciona
fentanilo de gran pureza convenientemente y en cantidades
industriales.
Fentanilo es el nombre común de
N-fenil-N-[1-(2
feniletil)-4-piperidinil]propanamida,
un analgésico poderoso bien conocido en la categoría de narcótico y
un tranquilizante conocido en la práctica veterinaria. Se
proporciona típicamente comercialmente en la forma de la sal
citrato también conocida como
N-(fenetil-4-piperidil)propionanilida.
Un procedimiento anterior para la manufactura de
fentanilo se encuentra en el documento de patente de los Estados
Unidos 3.164.600 para Janssen. Siguiendo esta descripción anterior,
la precipitación y recristalización típicamente purificaban el
producto. Múltiples precipitaciones típicamente eran requeridas para
proporcionar la pureza adecuada para el uso farmacéutico. En
adición a la pérdida de rendimiento en tales procedimientos, esta
práctica aumenta mucho la complejidad y coste del producto. Además
los procedimientos de precipitación pueden llevar tiempo
requiriendo mucho tiempo de filtración debido al tamaño de partícula
que se produce eventualmente.
Un ejemplo de un intento de mejorar el
procedimiento de precipitación y cristalización para fármacos tales
como fentanilo se describe en el documento de patente de los Estados
Unidos 6.596.206 para Lee. En este método se describe un aparato
para generar partículas de agentes farmacéuticos usando energía
acústica focalizada. Se proporciona una solución del fármaco en un
disolvente adecuado dentro del cual se introduce un
"antidisolvente" miscible que debido a la mezcla con las
gotitas de solución causa que el fármaco en la gotita precipite. La
energía acústica focalizada causa que una pequeña gotita de la
solución se inyecte dentro del antidisolvente debido a lo cual el
fármaco precipita proporcionando un producto cristalino pequeño. Un
aparato para llevar a cabo este método se describe también. Dicho
método y aparato, mientras que proporcionan una mejora para el
método de precipitación todavía envuelven disolventes,
antidisolventes y equipo especializado, todos los cuales mantienen
las desventajas previamente mencionadas del método de precipitación
para la separación y purificación del fármaco.
Otros medios para lograr la separación o
purificación de los fármacos incluyen procedimientos de adsorción
tales como el uso de carbón. Otro es el uso de adsorción a través de
intercambio iónico. Aunque esto se ha hecho con alcaloides tales
como codeína y morfina, tiene la limitación de requerir una baja
concentración inicial. Esto es debido a la necesidad de usar
lavados de pH alto que pueden causar la precipitación. Cualquier
precipitación puede potencialmente comprometer todo el procedimiento
de la purificación. Otra desventaja de este procedimiento es que
requiere cantidades de sal significativas de modo que se requiere
otra etapa o de diálisis o de ósmosis reversa para la eliminación
del ión.
Todavía otra forma de conseguir la adsorción es
a través de la interacción polar o la adsorción en fase normal.
Aunque este método es exitoso, requiere el uso extensivo de
disolventes orgánicos. Además, aunque los alcaloides pueden
separarse uno de otro, se requiere más evaporación.
Cualquier uso de la cromatografía analítica en
narcóticos tales como el fentanilo llevaría a un individuo con
conocimiento ordinario de la técnica a evitar el uso de la
cromatografía preparativa para un procedimiento a escala
industrial. A diferencia de la cromatografía preparativa, la
cromatografía analítica generalmente requiere la separación
completa de cada pico. A diferencia de la cromatografía preparativa,
la separación completa de cada pico se mide por absorbancia de
ultravioleta (UV). Esto se logra por el cargado de una masa muy
pequeña de alimentación dentro de la columna, y usando un diámetro
de tamaño de partícula pequeño (a menudo menor de 5 micrómetros
(196,85 micropulgadas)) en la fase estacionaria. El pequeño tamaño
de partícula genera presiones mucho más altas que aquellas
encontradas en la cromatografía preparativa. Estas presiones más
altas demandan el uso de un equipo de cromatografía muy grande,
caro y robusto, que denegaría la viabilidad comercial para este
procedimiento analítico. El equipo sería también muy grande
considerando que en cada muestreo se carga una masa muy pequeña de
alimentación. En la cromatografía preparativa el objetivo es
recuperar el componente de la alimentación deseado con la pureza
requerida. El componente deseado puede recuperarse con impurezas,
siempre que las impurezas estén dentro de los límites de
especificación. El tamaño de partícula de la fase estacionaria es
suficientemente pequeño como para conseguir la separación, pero a
menudo es mayor de 10 micrones (393,70 micropulgadas). Esto limita
la bajada de presión que se genera. Además, en la cromatografía
preparativa, se carga la cantidad máxima de alimentación dentro de
los límites de obtener la calidad de producto deseada. Esto permite
que el producto deje la columna con una concentración máxima, lo que
entonces minimiza el tamaño del equipo posterior, especialmente
cualquier unidad de evaporación o concentración.
Varios documentos de patente se refieren a la
cromatografía preparativa para el propósito de purificar o separar
varios compuestos químicos no iónicos. Las patentes más tempranas en
este campo son el documento de patente de los Estados Unidos
4.396.598 para Lin (agentes de contraste de rayos X) y el documento
de patente de los Estados Unidos 5.204.005 para Doran, et
al. En el documento de patente 5.204.005 el procedimiento
envuelve el empaquetado de una columna de cromatografía con un
material de empaquetamiento de cromatografía, pasando a través de
la columna una solución que contiene un compuesto de medio de
contraste no iónico soluble en agua y compuestos no iónicos como
impurezas en una relación de carga aproximadamente de 10 a 1 a 1,5 a
0,1 en peso de material empaquetado/peso total de compuestos no
iónicos. La columna es después eluida para producir un eluato que
contiene el compuesto de medio de contraste no iónico.
Numerosas publicaciones siguieron al documento
de patente 5.204.005 anterior indicando varios sistemas
cromatográficos, que incluye cromatografía flash, HPLC y
preparativa para separar varios agentes pero no indican las
condiciones, claramente no mostrando ningún procedimiento
industrial. Tales publicaciones incluyen la solicitud publicada del
documento de patente de los Estados Unidos US 2003/0087306, que
emplea varios procedimientos cromatográficos para la separación de
agentes multiméricos que modulan receptores, los documentos de
patente de los Estados Unidos 6.395.752 y 6.127.385 que indican la
isomerización de
L-treo-metilfenidato, el documento
de patente de los Estados Unidos 4.909.941 que aísla proteínas
desoxiribonucleicas recombinantes, el documento de patente de los
Estados Unidos 6.261.537 referido a la recuperación de agentes de
diagnóstico/terapéuticos que tienen microburbujas acoplados a uno o
más vectores, el documento de patente de los Estados Unidos
6.331.289 referido a agentes de diagnóstico/terapéuticos diana que
tienen más de un vector diferente y la solicitud publicada del
documento de patente de los Estados Unidos 2002/010227 referido a
agentes terapéuticos de diagnóstico.
Una referencia para cromatografía en fase
reversa preparativa, que incluye una relación de carga es el
documento de patente de los Estados Unidos 4.317.903 que describe
la purificación del hidrocloruro de lincomicina indicando una
relación de carga en peso de 18 a 1, de gel de sílice de fase unida
a material de partida. Una combinación de separación cromatográfica
seguida de nanofiltración con decoloración final con resinas
cambiadoras de iones se describe en el documento de patente de los
Estados Unidos 5.811.581. El material que se separa en el documento
de patente 5.811.581 se describe como agentes de opacidad tri y
hexayodados no iónicos, solubles en agua útiles como agentes de
contraste en imagen de rayos X. El procedimiento cromatográfico es
operado con una relación en peso de fase estacionaria a producto
bruto cargado en el intervalo de 20:1 a más bajo de 0,5:1.
El documento de patente internacional WO
01/40184 describe los caminos sintéticos para sintetizar derivados
o análogos de fentanilo. Específicamente establecidos están los
caminos para sintetizar alfentanilo, sufentanilo y
remifentanilo.
El documento de patente de los Estados Unidos
4.916.142 describe
N-heterocíclico-N-(4-piperidinil)amidas
sustituidas, formas isoméricas ópticamente activas, y las sales de
ácido farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Como puede verse por la revisión anterior de la
técnica anterior, numerosos materiales orgánicos se han separado o
purificado por medio de procedimientos cromatográficos. Sin embargo,
en la mayoría de los ejemplos las condiciones bajo las que la
separación cromatográfica se llevó a cabo no fueron indicadas.
También, los materiales separados por medio de los procedimientos
cromatográficos son muy diferentes a los objetos de la presente
invención, o sea la separación y purificación a escala industrial
de fentanilo. Mientras que hay numerosas referencias a las
aplicaciones cromatográficas analíticas para fentanilo, no hay
sugerencias de que un procedimiento industrial pudiera emplearse
bajo ninguna condición.
El presente procedimiento para la purificación
de fentanilo utiliza dos recristalizaciones de la sal de
hidrocloruro y la precipitación del alcaloide para obtener la
pureza deseada. Mientras que los requerimientos de pureza se
obtienen, la recuperación es baja, como alrededor de la mitad del
fentanilo se pierde en las corrientes de aguas madres generadas
debido a la solubilidad de la sal de hidrocloruro. Reciclar el
fentanilo en estas corrientes es difícil debido al elevado nivel de
impurezas. Hay una necesidad de un método más directo y eficiente
para aislar fentanilo muy puro.
La presente invención se dirige a sobrepasar uno
o más de los problemas establecidos anteriormente. Estas
deficiencias y defectos incluyen, pero no se limitan a, pérdida de
rendimiento del alcaloide, operaciones de manejo del sólido
manuales tediosas tales como el cargado y descargado de centrífugas
o filtros, dependencia del equipo de protección del operador,
etapas de procesado largas y precipitación potencial múltiple para
alcanzar los requerimientos de pureza requeridos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona un
procedimiento industrial para la recuperación de fentanilo de una
preparación impura que comprende someter a dicha preparación impura
a una cromatografía líquida preparativa de alta eficiencia de fase
reversa que tiene una relación de carga en el intervalo de 70 a 130,
y recuperar el fentanilo, en donde dicho fentanilo recuperado
comprende menos de 0,010% en peso de fenetillpiperanilina.
El fentanilo es producido actualmente a través
de una reacción que usa fenetilpiperanilida (PPA). El fentanilo
producido precipita del líquido de reacción. Los sólidos se
disuelven después con agua y se añade suficiente ácido clorhídrico
para preparar una solución suficientemente ácida. La solución
acidificada se emplea en el procedimiento de esta invención.
\newpage
Según esta invención se proporciona un
procedimiento industrial para recuperar un fentanilo muy puro de una
solución acuosa, ácida e impura de fentanilo que comprende someter
dicho fentanilo impuro a cromatografía líquida preparativa de fase
reversa según la presente invención. El procedimiento cromatográfico
puede emplear una columna empaquetada que contiene un medio que
tiene una fase ligada unida. A través de una serie de fracciones
recogidas, parcialmente recicladas, el fentanilo muy purificado se
eluye desde la columna y se recupera con alto rendimiento. El
fentanilo es producido según esta invención con niveles de impureza
de PPA menor de 0,010 por ciento en peso en el producto
purificado.
La presente invención proporciona un
procedimiento para purificar una preparación impura de fentanilo que
contiene fenetilpiperanilina que comprende las etapas de: (a)
empaquetar una columna de cromatografía con material de empaquetado
cromatográfico; (b) pasar a través de dicha columna una solución
acidificada, acuosa de fentanilo impuro a una relación de carga de
70 a 130 y (c) eluir dicha columna con una solución acuosa de un
disolvente orgánico para producir un eluato que contiene fentanilo
que tiene menos de 0,010 por ciento de fenetilpiperanilina.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura incluida es un gráfico que indica los
resultados de un procedimiento de fase reversa, de HPLC preparativa
según esta invención en donde el análisis UV del producto
proporciona una indicación del contenido de cada fracción de eluato
obtenido de la columna. La figura también indica el tiempo; líneas
de corte de la fracción de cada una de las cuatro fracciones y el
contenido de acetonitrilo de la fase móvil empleada en el
proceso.
\vskip1.000000\baselineskip
Área %: una unidad de pureza calculada a
partir de la cromatografía analítica. Es el área del componente
deseado dividida por el área total detectada.
Relación de carga: masa de la fase
estacionaria dividida por la masa del alcaloide cargado en los
muestreos de purificación.
Fase móvil: el líquido que se bombea a
través de la columna después de introducir la carga. Este líquido
eluye los componentes.
Segunda cosecha: la masa de alcaloide
recuperada en las fracciones que requieren un segundo pase a través
de la columna cromatográfica. Las fracciones se concentran y después
se purifican por separado.
Fase estacionaria: el medio que adsorbe
los componentes de la carga en la columna.
Rendimiento: la masa de componente
deseado recuperado en las fracciones purificadas dividida por la
masa de componente introducida en la columna.
Porcentaje: a no ser que se especifique
lo contrario todas las cantidades en porcentajes mostradas en esta
solicitud y reivindicaciones son porcentajes en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Según esta invención, el fentanilo se obtiene a
través de una reacción usando fenetilpiperanilina. Como se ha
mencionado anteriormente el precipitado de esa reacción se usa para
preparar la fase móvil. El precipitado se disuelve primero en agua
y la solución se acidifica con un agente de acidificación apropiado.
Típicamente la concentración del fentanilo en la solución acuosa
está en el intervalo de 5 g/l a 35 g/l y convenientemente alrededor
de 20 g/l. Ejemplos no limitativos de ácidos empleados para
acidificar la solución de fentanilo incluyen, pero no están
limitados a, ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, nítrico y sulfúrico. Pueden también
emplearse ácidos orgánicos y pueden ser típicamente ácido acético,
fórmico, oxálico, succínico, láctico y tartárico. La cantidad de
ácido empleada es aquella que es suficiente para bajar el pH de la
solución de fentanilo a un pH que está preferiblemente en el
intervalo de 2 a 5 y lo más preferible un pH que es de 3 a 4. Se
prefiere un ácido inorgánico diluido tal como el ácido clorhídrico
diluido puesto que otros ácidos más fuertes pueden degradar la
solución de fentanilo. La cantidad de ácido añadida tiene como
objeto asegurarse de que el fentanilo se convierte en sal. Se ha
encontrado que se obtiene la retención máxima de fentanilo cuando
se introduce el fentanilo en la columna como la base libre. Así,
para asegurarse de que el fentanilo pueda recobrarse en un volumen
de elución razonable, la solución de entrada necesita estar
apropiadamente acidificada. Típicamente se prepara una solución que
contiene de 0,5 por ciento a 3,5 por ciento de fentanilo. Las
soluciones preferidas contienen de 1,5 a 2,5 por ciento de fentanilo
y las más preferidas contienen alrededor de 2,0 por ciento de
fentanilo.
La fase estacionaria puede ser uno o varios
materiales del grupo que consiste en alquilsilanos, arilsilanos,
haloalquilsilanos, ésteres de alquilo, ésteres de arilo,
alquilaminas, compuestos de cianoalquilo, alquildioles, éteres de
alquilo, éteres de arilo, éteres de haloalquilo, ácidos
alquilcarboxílicos, ácidos arilcarboxílicos, ácidos
alquilsulfónicos, ácidos arilsulfónicos, poliestirendivinilbenceno,
aminopolicaprolactama y glicidoxietilmetoxisilano. El medio de fase
estacionaria utilizada es típicamente sílice con ligandos de octilo
(C8), aunque pueden emplearse otros ligandos tales como octadecilo
(C18), y butilo (C4). Los ligandos pueden estar unidos a otras
partículas tales como polímeros, óxido de zirconio o titanio. La
fase estacionaria es preferiblemente de partículas esféricas de 20
micras (787,4 micropulgadas) con poros de 120 Angstroms (0,47
micropulgadas).
Generalmente se emplea una columna de
cromatografía líquida preparativa de alta eficiencia. La columna de
cromatografía preparativa, en un sistema preferido ejemplarizante,
incluye un diámetro que es al menos de 5 centímetros (1,97
pulgadas). La longitud de la columna de cromatografía preparativa no
es crítica en el procedimiento con una longitud preferida que está
en el intervalo de 5 centímetros (1,97 pulgadas) a 100 centímetros
(39,4 pulgadas) con una longitud más preferida que está en el
intervalo de 20 centímetros (7,87 pulgadas) a 30 centímetros (11,81
pulgadas). Incluso más preferida es una columna alrededor de 25
centímetros de longitud. Hay una variedad de vendedores comerciales
que pueden construir columnas de cromatografía preparativas de este
tipo incluyendo Amicon, Inc., que posee una sede comercial en 72
Cherry Hill Drive, Beverly, Massachussets 01915. Amicon, Inc.es el
fabricante de las columnas de cromatografía PROCHROM®. Otros
fabricantes incluyen Technikrom, Incorporated, que posee una sede
comercial en 1801 Maple Avenue, Evanston, Illinois 60201, entre
otros. La presente invención es aplicable a una amplia variedad de
columnas de cromatografía líquida preparativas de alta resolución y
no está limitada a las realizaciones específicas detalladas en esta
solicitud de patente.
El fentanilo y las impurezas se adsorben en la
fase estacionaria y se separan, o se eluyen con una fase móvil que
contiene ácido clorhídrico diluido y un disolvente polar orgánico.
La fase móvil acuosa se prepara acidificando el agua con suficiente
ácido clorhídrico para conseguir un pH de 2,5 a 3,5. Un intervalo de
pH más preferido es de 2,8 a 3,2. Pueden usarse otros ácidos tales
como el ácido acético, fórmico, bromhídrico, nítrico y tartárico.
El disolvente polar orgánico se selecciona de un número de
disolventes solubles en agua que no interfieran tales como metanol,
propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y
preferiblemente acetonitrilo. Típicamente, la cantidad de
disolvente en la solución acuosa de disolvente orgánico está en el
intervalo de alrededor de 2 por ciento a alrededor de 100 por
ciento. Típicamente, la cantidad de disolvente orgánico en la fase
móvil aumenta durante el proceso de elución usándose cantidades más
bajas en los pocos primeros pases de fase móvil a través de la
columna y después empleándose cantidades mayores para purgar la
columna.
Un aspecto crítico de esta invención es la
relación de carga. Se ha encontrado que la relación de carga
empleada en el procedimiento de esta invención está en el intervalo
de 70 a 130 gramos de medio por gramo de fentanilo cargado en la
columna antes de que se emplee la fase móvil. Como se conoce bien,
en el uso analítico de la HPLC la relación de carga estaría por
encima de 10.000 y los componentes de la inyección se eluirían como
picos separados. En la cromatografía preparativa dicha relación de
carga multiplicaría el número de muestreos en una columna por un
factor de más de 100 o causaría que la columna tuviera que tener un
diámetro más de 10 veces mayor. El uso de las condiciones de carga
analíticas haría que cualquier técnica de purificación
cromatográfica nueva no fuera práctica. La aplicación preparativa
factible tiene frentes de elución, en los que se recoge el fentanilo
con la pureza deseada.
La pureza deseada obtenida en el procedimiento
de esta invención es, por descontado, en alguna medida dependiente
de la cantidad de impurezas y las condiciones operativas del proceso
cromatográfico. En casos de impurezas en mayor cantidad, se
requeriría una relación de carga en el nivel superior del intervalo
expresado anteriormente. También debe controlarse la cantidad de
disolvente orgánico en la fase móvil para no eluir las impurezas de
forma prematura. Como puede verse en los ejemplos operativos a
continuación aquellos muestreos con una cantidad total mayor de
elución produjeron mayores impurezas.
Durante la operación, después de que la solución
de entrada de fentanilo se carga en la columna empaquetada, se
eluyen los primeros componentes con una fase móvil que contiene de 2
a 10 por ciento, en peso, de disolvente orgánico. Como se ha
mencionado anteriormente el disolvente preferido es acetonitrilo. La
mayor parte de PPA y otras impurezas se recogen en una primera
fracción y se eliminan. Se recoge una segunda fracción que contiene
una pequeña cantidad inicial de fentanilo y el resto de PPA. La
segunda cosecha contendrá alrededor de 10 por ciento del fentanilo
cargado. El fentanilo purificado se recoge entonces en la tercera
fracción en donde la fase móvil se cambia a una cantidad mayor de
disolvente, en el intervalo de 8-10 por ciento,
aunque en algunos casos la cantidad de disolvente orgánico en la
tercera fracción puede ser tan alta como un 15 por ciento. La
tercera fracción contiene alrededor de 90 por ciento del fentanilo
cargado en la columna. Esta tercera fracción se evapora para
eliminar el disolvente y el alcaloide purificado se recupera de la
solución por precipitación según procedimientos estándares. Se
obtiene entonces una cuarta fracción para purgar la columna del
resto de fentanilo cargado. En la cuarta fracción, la fase móvil
acuosa empleada contiene alrededor de 50 por ciento de disolvente
orgánico, típicamente acetonitrilo. Esta cuarta fracción se combina
entonces con la segunda fracción y se somete a evaporación para
eliminar el disolvente orgánico. Las fracciones combinadas se
someten a cromatografía preparativa de fase reversa como se
describió anteriormente excepto que no se recogen fracciones de
reciclado para purgar las impurezas. La segunda cosecha purificada,
combinada se envía entonces a los procedimientos de precipitación
de alcaloides como se describió anteriormente en relación a la
tercera fracción.
El proceso cromatográfico preparativo, en fase
reversa de esta invención típicamente se opera a una temperatura de
alrededor de 20ºC a alrededor de 30ºC aunque puedan emplearse
temperaturas más altas o más bajas sin cambios significativos en
los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
Durante la operación, es típico emplear el
análisis por luz ultravioleta del material eluido de la columna. En
este análisis se observa un pico grande que indica la impureza de
PPA durante el tiempo de elución inicial. Se observa un pico más
pequeño que indica la impureza de PPA durante la segunda fracción.
Se observa un pico grande durante la cuarta fracción durante la
cual se está lavando la columna con una concentración alta de
disolvente orgánico. Un perfil típico del material eluido según el
procedimiento de esta invención aparece en la figura. El
procedimiento que produjo la curva de UV en la figura empleó una
solución de muestra de sal de hidrocloruro de fentanilo a pH 3,0 en
una columna de cromatografía que tenía dimensiones de 1 x 25 cm y
partículas de sílice de 15/30 micras que tenían un ligando de C8
unido. La relación de carga fue 100 y la velocidad de flujo fue 3
ml/min. En la figura, la abscisa denota el tiempo de elución en
minutos mientras que la ordenada de la izquierda denota la
absorbancia de UV a 280 nm. La ordenada de la derecha denota el
porcentaje de acetonitrilo en porcentaje de volumen en la solución
de muestra. En la gráfica las fracciones varias recogidas se
denominan como de I-IV.
Se realizaron una serie de muestreos para
demostrar el rendimiento y pureza conseguidos con la purificación
por cromatografía preparativa en fase reversa de fentanilo. Todas
las muestras usaron una columna empaquetada con sílice de 20 micras
que contenía ligandos de C8 y que proporcionaba poros de 120
Angstroms. La fase móvil consistió en agua con HCL añadido para
alcanzar un pH de 2,8-3,2 con acetonitrilo en
aumento. Los resultados obtenidos con estos muestreos se
representan en la tabla I a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron dos muestreos de cromatografía
empleando las condiciones siguientes:
Objetivo: recuperar el fentanilo con
menos de 0,010 por ciento de PPA
Composición de la muestra: fentanilo
91,2% del área, PPA 8,6% del área (0,91% en peso)
pH de la composición de entrada: 3,03 con
ácido clorhídrico
Concentración de la muestra: 19 g/l de
fentanilo
Fase estacionaria: sílice con ligandos de
C8, partículas esféricas de 20 micras con poros de 120 Angstroms
Columna: diámetro de 1,0 cm, longitud de
25 cm, y 10,2 g de fase estacionaria
Velocidad de flujo: 3 ml/min
Dirección del flujo: de arriba abajo
Temperatura: 25ºC
Detección: 280 nm.
Fase móvil: solución diluida de ácido
clorhídrico en agua a pH 3,12 y acetonitrilo (ACN) añadido en
gradiente de pasos de 2,5 a 100 volúmenes por ciento.
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Los resultados de los dos muestreos aparecen en
la Tabla II a continuación
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\vskip1.000000\baselineskip
En el muestreo 1 el PPA se redujo a menos del
0,01 por ciento en peso, lo que no ocurrió en el muestreo 2 de la
tabla 2. El muestreo 1 usó una relación de carga de 103 mientras que
el muestreo 2 de la tabla 2 cargó demasiada muestra en una relación
de 50. La separación de fentanilo y PPA fue ayudada en el muestreo 1
usando un lavado inicial de acetonitrilo al 2,5 por ciento en
volumen. El muestreo 2 usó un lavado inicial más alto en
acetonitrilo al 5 por ciento en volumen y esto hizo la separación de
fentanilo y PPA más difícil. Ambos muestreos tuvieron casi el mismo
rendimiento de fentanilo en la fracción purificada, y el resto del
fentanilo se recuperó en la fracción fentanilo-PPA
y las fracciones que eluyeron más tarde. Estas fracciones se
designaron como segunda cosecha e iban a ser purificadas una
segunda vez en la columna.
\newpage
Se realizaron otro par de muestreos para
demostrar la necesidad de conseguir la relación de carga adecuada
en el procedimiento de esta invención. Se emplearon en este ejemplo
las condiciones operativas descritas anteriormente en relación al
Ejemplo 1. Los resultados de los muestreos están contenidos en la
tabla III a continuación.
En la tabla III, el muestreo 3 demostró la
reducción deseada de la impureza de PPA. La concentración de PPA en
el muestreo 4 fue ligeramente por encima del deseado 0,01 por
ciento. La cantidad mayor de impureza en el muestreo 4 de la tabla
III se debe en su mayor parte al uso de una relación de carga de 64
comparada con 88 en el muestreo 3. El muestreo 3 usó menos volumen
de elución que el muestreo 4 para obtener el fentanilo purificado.
Esto fue porque el muestreo 3 omitió el lavado de acetonitrilo al
10%. Es claro por los datos de la tabla III que una relación de
carga mayor se requiere para la cantidad de impureza en la muestra
así como para compensar por las otras condiciones operativas. El
uso de una fracción de volumen de fentanilo-PPA
ligeramente mayor en el muestreo 3 ayudó también en la reducción del
PPA.
Claims (23)
1. Un procedimiento industrial para recuperar el
fentanilo de una preparación impura, tal que dicho fentanilo
recuperado comprende menos de 0,01% en peso de fenetilpiperanilina,
que comprende someter dicha preparación impura a una cromatografía
líquida preparativa de alta resolución de fase reversa que tiene una
relación de carga en el intervalo de 70 a 130, y recuperar el
fentanilo.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde la fase estacionaria se selecciona del grupo que consiste en
alquilsilanos, arilsilanos, haloalquilsilanos, ésteres de alquilo,
ésteres de arilo, alquilaminas, compuestos de cianoalquilo,
alquildioles, éteres de alquilo, éteres de arilo, éteres de
haloalquilo, ácidos alquilcarboxílicos, ácidos arilcarboxílicos,
ácidos alquilsulfónicos, ácidos arilsulfónicos,
poliestirendivinilbenceno, aminopolicaprolactama y
glicidoxietilmetoxisilano.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde la fase estacionaria es una fase de sílice ligada que
contiene ligandos seleccionados del grupo que consiste en restos de
butilo, octilo y octadecilo.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en
donde el ligando es octilsilano.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde la columna cromatográfica se eluye con una fase móvil que
comprende una solución acuosa ácida que contiene un disolvente
orgánico.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en
donde el ácido empleado para acidificar la solución se selecciona
del grupo que consiste en el ácido acético, fórmico, tartárico,
bromhídrico, nítrico y clorhídrico.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en
donde el pH de la fase móvil acuosa está en el intervalo de 2,5 a
3,5.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
donde el pH está en el intervalo de 2,8 a 3,2.
9. El procedimiento de la reivindicación 5, en
donde el disolvente orgánico es un alcohol.
10. El procedimiento de la reivindicación 6, en
donde el alcohol se selecciona del grupo que consiste en metanol,
propanol, isopropanol, butanol y t-butanol.
11. El procedimiento de la reivindicación 5, en
donde el disolvente es acetonitrilo.
12. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde la preparación impura se acidifica para preparar una sal de
fentanilo.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en
donde el ácido empleado para acidificar la solución acuosa de
fentanilo es un ácido inorgánico.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en
donde el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, fosforoso, sulfúrico y
nítrico.
15. El procedimiento de la reivindicación 12, en
donde el ácido empleado para acidificar la solución acuosa de
fentanilo es un ácido orgánico.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en
donde el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en
ácido acético, fórmico, oxálico, succínico, láctico y tartárico.
17. El procedimiento de la reivindicación 12, en
donde el pH de la solución acuosa de fentanilo está en el intervalo
de 2 a 5.
18. El procedimiento de la reivindicación 17, en
donde el pH de la solución acuosa de fentanilo está en el intervalo
de 2,5 a 3,5.
19. El procedimiento de la reivindicación 14, en
donde el ácido es el ácido clorhídrico.
20. El procedimiento de la reivindicación 11, en
donde el acetonitrilo está en el intervalo de 2 a 100 volúmenes por
ciento.
21. El procedimiento de la reivindicación 11, en
donde el acetonitrilo está en el intervalo de 5 a 10 volúmenes por
ciento durante la obtención del fentanilo purificado.
\newpage
22. El procedimiento para purificar una
preparación impura de fentanilo que contiene fenetilpiperanilina,
que comprende las etapas de
- (a)
- empaquetar una columna cromatográfica con una material cromatográfico de empaquetamiento;
- (b)
- pasar a través de dicha columna una solución acuosa, acidificada, de fentanilo impuro con una relación de carga de 70 a 130 y
- (c)
- eluir dicha columna con una solución acuosa de un disolvente orgánico para producir un eluato que contiene fentanilo que tiene menos de 0,010 por ciento de fenetilpiperanilina.
23. El procedimiento de la reivindicación 22, en
donde el eluato se divide en cuatro cortes en donde
- (i)
- se elimina un primer corte,
- (ii)
- se combina un segundo corte con un cuarto corte en donde se reduce el agua y el disolvente orgánico y después se reciclan a través de la columna, y
- (iii)
- un tercer corte que contiene menos de 0,010% de fenetilpiperanilina.
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