ES2341121T3 - Metodo para la separacion y purificacion de hidrocodona mediante cromotografia preparatoria. - Google Patents
Metodo para la separacion y purificacion de hidrocodona mediante cromotografia preparatoria. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2341121T3 ES2341121T3 ES05820862T ES05820862T ES2341121T3 ES 2341121 T3 ES2341121 T3 ES 2341121T3 ES 05820862 T ES05820862 T ES 05820862T ES 05820862 T ES05820862 T ES 05820862T ES 2341121 T3 ES2341121 T3 ES 2341121T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydrocodone
- acid
- procedure according
- procedure
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/32—Bonded phase chromatography
- B01D15/325—Reversed phase
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
- B01J20/286—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers
- B01J20/287—Non-polar phases; Reversed phases
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/42—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the development mode, e.g. by displacement or by elution
- B01D15/424—Elution mode
- B01D15/426—Specific type of solvent
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento para recuperar hidrocodona de alta pureza a partir de una preparación de hidrocodona impura, de manera que el procedimiento comprende: (a)someter la preparación de hidrocodona impura a cromatografía líquida de fase inversa en la que la proporción de carga de una fase estacionaria respecto a la hidrocodona no es mayor que 1.000, y en la cual la hidrocodona de alta pureza recuperada tiene una pureza de al menos 95%, o (b)someter a la preparación impura a una cromatografía líquida preparatoria de fase inversa de alto rendimiento y recuperar hidrocodona de alta pureza, en la que la fase estacionaria es una sílice de fase ligada que contiene agentes de ligadura de octadecil-, en la cual una columna cromatográfica es eluida con una fase móvil que comprende una solución ácida acuosa que contiene acetonitrilo.
Description
Método para la separación y purificación de
hidrocodona mediante cromatografía preparatoria.
Esta invención se refiere a un método para la
separación y la purificación de hidrocodona por medio de
cromatografía preparatoria de fase inversa. Más particularmente, el
procedimiento de esta invención proporciona de una forma barata
hidrocodona de alta pureza en cantidades industriales.
La hidrocodona, también conocida como
dihidrocodeinona o dicodida, es, químicamente,
4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6-ona,
CAS RN 125-29-1. La síntesis de la
hidrocodona y de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se describe en la Patente norteamericana Nº 2.715.626,
expedida a Pfister et al., y en el Índice de Merck ("Merck
Index"), 11ª Edición, página 757, entrada 4708 (1989). La
hidrocodona es un narcótico antitusivo y analgésico. En dosis
antitusivas, la hidrocodona también tiene efectos analgésicos. La
hidrocodona presenta una configuración compleja de metabolismo,
incluyendo O-desmetilación,
N-desmetilación y
6-ceto-reducción a los
correspondientes metabolitos
6-\beta-hidroxi.
Los actuales procedimientos tienen como
resultado un elevado nivel o grado de impurezas, incluyendo cetonas
\alpha,\beta insaturadas, que pueden no ser óptimas para su
aplicación comercial. Así, pues, existe la necesidad de un método
más eficiente y directo para aislar hidrocodona de alta pureza,
especialmente a la hora de producir cantidades
indus-
triales.
triales.
Medios para conseguir la separación o
purificación de productos farmacéuticos incluyen procedimientos de
adsorción tales como el uso de carbono. Desgraciadamente, el
carbono adsorbe irreversiblemente el producto farmacéutico de
interés, además de eliminar color y otras sustancias no deseadas.
Esto produce una pérdida de producción significativa. En algunos
casos, se requieren precipitaciones múltiples para conseguir la
pureza deseada. Esto aumenta en gran medida la complejidad del
procedimiento, ya que las corrientes sobrenadantes o flotantes
deben ser recicladas para su recuperación. Estas precipitaciones
adicionales también requieren el uso de un mayor volumen de
hidrocodona en el procedimiento, conjuntamente con tiempos de ciclo
más largos. Por otra parte, el procedimiento de precipitación puede
ser largo, a lo que se añade el tiempo que se requiere en ocasiones
para el calentamiento y el enfriamiento. También, algunas
precipitaciones requieren un tiempo de filtración prolongado,
debido al tamaño de las partículas del producto que se produce en
último término.
Otras desventajas del procedimiento actual de
purificación de hidrocodona incluyen una multiplicidad de
operaciones de manejo manual de sólidos con el fin de recuperar el
alcaloide o sal de bitartrato. Estas operaciones conducen a una
mayor exposición del operador a la hidrocodona, con la dependencia
que ello lleva emparejada de controles tecnológicos y equipo
protector para el personal. Esta operación puede ser monótona así
como tediosa.
Otra solución para purificar la hidrocodona
consiste en el uso de la adsorción a través del intercambio iónico.
Si bien esto se ha hecho con alcaloides tales como la codeína y la
morfina, tiene la limitación de requerir una concentración a baja
velocidad. Ello se debe a la necesidad de utilizar lavados por
circulación de alto pH que provocan precipitación. Cualquier
precipitación puede comprometer, potencialmente, la totalidad de la
columna que contiene la resina de intercambio iónico. Otra
desventaja de este procedimiento es que se requiere una sal
significativa, de manera que se necesita para la extracción de iones
otra etapa, ya sea de diálisis, ya sea de ósmosis
inver-
sa.
sa.
Aún otra forma de conseguir la adsorción es a
través de la interacción polar o adsorción de fase normal. Si bien
este método es satisfactorio, requiere el uso de disolventes
orgánicos en grandes cantidades. Además, aunque la hidrocodona
pueda ser purificada de esta manera, ello requerirá más
evaporación.
Todo uso de cromatografía analítica en
narcóticos tales como la hidrocodona llevaría a una persona con
conocimientos medios de la técnica lejos del uso de cromatografía
preparatoria para un procedimiento a escala industrial. A
diferencia de la cromatografía preparatoria, la cromatografía
analítica generalmente requiere una completa separación de cada
pico. La elución de los picos de componente se mide, a menudo, a
través de la absorción de luz ultravioleta (UV). En la
cromatografía analítica, la separación de los picos se consigue
cargando una masa infinitesimalmente pequeña de la sustancia de
alimentación sobre la columna, y utilizando un diámetro de las
partículas de pequeño tamaño (a menudo de menos de 5 micras en la
fase estacionaria). El pequeño tamaño de las partículas genera
presiones mucho más altas que las que se dan en la cromatografía
preparatoria. Estas presiones superiores obligan al uso de equipo
de cromatografía muy grande, robusto y caro, lo que se opondría a
la viabilidad comercial de este procedimiento analítico. El equipo
sería también muy grande en atención a que se carga en cada
recorrido una masa infinitesimalmente pequeña de sustancia de
alimentación. En la cromatografía preparatoria, el objetivo es
recuperar el componente de sustancia de alimentación con la pureza
requerida. El componente deseado se puede recuperar con impurezas,
siempre y cuando las impurezas se encuentren dentro de límites de
especificación. El tamaño de las partículas de la fase estacionaria
es lo suficientemente pequeño para alcanzarse la separación, pero
es, a menudo, mayor que 10 micras. Esto limita la caída de presión o
pérdida de carga generada. Asimismo, en la cromatografía
preparatoria, se carga la cantidad máxima de sustancia de
alimentación con la condición de conseguir la calidad de producto
deseada. Esto hace posible que el producto salga de la columna con
una concentración máxima, lo que minimiza, por tanto, el tamaño del
equipo situado aguas abajo, especialmente las unidades de
evaporación o de concentración.
La separación o la purificación de sustancias
orgánicas por medio de procedimientos de cromatografía es bien
conocida en la técnica. Sin embargo, los materiales que se separan
por medio de los procedimientos de cromatografía son, en gran
medida, disimilares a los presentes objetos de esta invención, es
decir, la separación y la purificación a escala industrial de la
hidrocodona. Si bien hay numerosas referencias a aplicaciones
cromatográficas para la hidrocodona, no se ha sugerido que pudiera
emplearse un procedimiento industrial bajo condición alguna.
Se conoce por el documento WO 03/074526 que se
puede aplicar cromatografía de fase inversa en alcaloides
narcóticos. No se menciona en él la aplicación de este método en
hidrocodona.
La presente invención está encaminada a superar
una o más de las deficiencias anteriormente expuestas. Estas
deficiencias incluyen pérdidas en la obtención de producto, tediosas
operaciones de manejo manual de sólidos, tales como la carga y la
descarga de centrifugadoras o de filtros, la dependencia de equipo
protector por parte del operario, unas considerables etapas de
tratamiento y la posibilidad de múltiples precipitaciones con el
fin de conseguir los requisitos de pureza exigidos.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para recuperar hidrocodona de alta
pureza a partir de una preparación de hidrocodona impura, según se
establece en la reivindicación 1. En una realización, el
procedimiento comprende someter la preparación de hidrocodona impura
a cromatografía líquida de fase inversa en la que la proporción de
carga de una fase estacionaria en relación con la hidrocodona no es
mayor que 1.000, y en la cual la hidrocodona de alta pureza
recuperada tiene al menos una pureza del 95%.
En otra realización, el procedimiento comprende
someter a la preparación impura a una cromatografía líquida
preparatoria de fase inversa de alto rendimiento y recuperar
hidrocodona de alta pureza.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para purificar una preparación de
hidrocodona impura que contiene una cetona \alpha,\beta
insaturada, según se establece en la reivindicación 17. El
procedimiento comprende las etapas de realizar un empaquetamiento de
una columna cromatográfica con un material de empaquetamiento
cromatográfico; hacer pasar una solución acuosa acidificada de
hidrocodona de preparación de hidrocodona a través de la columna
con una proporción de carga de entre 10 y 1.000; y eluir la columna
con una solución acuosa de un disolvente orgánico para producir una
sustancia eluida que contiene hidrocodona que tiene menos de 10 ppm
[partes por millón] de cetona \alpha,\beta insaturada.
La Figura 1 es un diagrama de flujo de una
realización ilustrativa y no limitativa del método de la presente
invención, que utiliza una sustancia de alimentación de hidrocodona
en bruto de 100 g.
La Figura 2 es un gráfico que indica los
resultados de una realización ilustrativa y no limitativa de un
procedimiento de HPLC [cromatografía líquida de alta resolución] de
acuerdo con esta invención, en la que el análisis UV del producto
proporciona una indicación del contenido de cada fracción de agente
de elución suministrado desde la columna. La Figura indica también
el tiempo, las líneas de corte de fracción para cada una de las
cuatro fracciones, así como el contenido de acetonitrilo de la fase
móvil empleada en el procedimiento.
En la Figura 1 se ilustra una realización del
procedimiento de la presente invención. Para los propósitos de esta
divulgación, se definen los siguientes términos y expresiones:
% de área: Una unidad de pureza que se
calcula a partir de la cromatografía analítica. Es el área del
componente deseado dividida por el área total detectada.
Proporción de carga: La masa de la fase
estacionaria dividida por la masa de alcaloide cargada en las
pasadas de purificación.
Fase móvil: El líquido que es bombeado a
la columna una vez cargada la sustancia de alimentación. Este
líquido eluye los componentes.
Segunda cosecha: La masa de alcaloide
recuperada en las fracciones que requieren un segundo paso a través
de la columna cromatográfica. Las fracciones son concentradas y
seguidamente purificadas por separado.
Fase estacionaria: El medio que absorbe
los componentes de la sustancia de alimentación hacia la
columna.
Producción: La masa del componente
deseado recuperada en fracciones purificadas, dividida por la masa
del componente suministrado a la columna.
Porcentaje: A menos que se indique de
otra manera, todas las cantidades porcentuales establecidas en estas
memoria y reivindicaciones son porcentajes en peso.
En un aspecto de la presente invención, se
disuelve alcaloide de hidrocodona con agua y ácido tartárico para
formar una sustancia de alimentación cromatográfica. La hidrocodona
es entonces purifica a través de la columna cromatográfica. Las
fracciones purificadas son evaporadas para conseguir la
concentración de alimentación para la cristalización. Se añade
etanol 3A (85% de etanol, 10% de agua y 5% de metanol) y se obtiene
el bitartrato de hidrocodona cristalizado al enfriarse. Los sólidos
son entonces desecados y molidos.
El líquido madre procedente de la cristalización
se combina con las fracciones impuras obtenidas de la cromatografía.
Este compuesto de segunda cosecha es entonces concentrado en
hidrocodona a través de evaporación. El concentrado es entonces
purificado a través de la columna cromatográfica y separado de
cualquier base de hidrocodona en bruto. En esta purificación no se
reciclan fracciones impuras, de tal manera que no se pueden acumular
impurezas. La hidrocodona purificada procedente de la segunda
cosecha es entonces combinada con el material purificado procedente
de la primera cosecha en la etapa de evaporación.
El procedimiento propuesto tendrá una
recuperación de purificación de al menos aproximadamente el 95%,
preferiblemente al menos en torno al 97%. El uso de la
cromatografía permitirá reducir el nivel de cetona \alpha,\beta
insaturada hasta menos de 10 ppm.
Los medios de fase estacionaria que se utilizan
son sílice con agentes de ligadura de octadecil- (C18). Los
agentes de ligadura pueden ser fijados a otras partículas tales como
polímeros, zirconio o titanio. La fase estacionaria es de entre
aproximadamente 1 micra y aproximadamente 200 micras, prefiriéndose
entre alrededor de 15 micras y aproximadamente 50 micras, y siendo
lo más preferido aproximadamente 20 micras. En esta realización
ilustrativa, se utilizan partículas esféricas con poros de entre
aproximadamente 50 \ring{A} y aproximadamente 300 \ring{A},
prefiriéndose entre alrededor de 90 \ring{A} y aproximadamente 150
\ring{A}, y siendo lo más preferido aproximadamente 120
\ring{A}.
Se emplea, generalmente, una columna
cromatográfica líquida preparatoria de alto rendimiento. La columna
cromatográfica preparatoria, en un sistema ilustrativo y no
limitativo, incluye un diámetro que se encuentra entre
aproximadamente 0,1 cm y alrededor de 200 cm, de manera que se
prefiere al menos 5 cm aproximadamente. La longitud de la columna
cromatográfica preparatoria no es crucial para el procedimiento. Una
longitud preferida oscila entre aproximadamente 10 centímetros y
aproximadamente 100 centímetros, de manera que una longitud más
preferida oscila entre aproximadamente 20 centímetros y
aproximadamente 30 centímetros. Aún es más preferida una columna de
aproximadamente 25 centímetros de longitud. Existe una variedad de
proveedores comerciales que pueden construir columnas
cromatográficas preparatorias de esta naturaleza, incluyendo la
Amicon, Inc., que tiene un emplazamiento de negocio en el 72 de
Cherry Hill Drive, Beverly, Massachussets 0915. Amicon, Inc. es el
fabricante de las columnas cromatográficas PROCHROM®. Otros
fabricantes incluyen la TechniKrom, Incorporated, que tiene una sede
de negocio en el 1801 de Maple Avenue, Evanston, Illinois 60201,
entre otros. La presente invención es aplicable en una amplia
variedad de columnas cromatográficas preparatorias líquidas de alto
rendimiento y no está limitada a la realización concreta detallada
en esta Solicitud de Patente.
La hidrocodona y sus impurezas son adsorbidas
sobre la fase estacionaria y son desorbidas o eluidas con una fase
móvil que contiene ácido diluido y un disolvente polar orgánico.
Ácidos adecuados incluyen el acético, fórmico, oxálico, láctico,
málico, sulfúrico, hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, fosforoso
y nítrico, siendo el preferido el tartárico, si bien no se limitan
a éstos. El disolvente polar orgánico es acetonitrilo. La fase
móvil acuosa se prepara acidificando agua hasta obtener un pH de
entre 1 y 7, siendo más preferido un intervalo de pH comprendido
entre 2 y 3. Típicamente, la cantidad de disolvente en la solución
de disolvente orgánico acuoso se encuentra en el intervalo entre
aproximadamente el 2 por ciento y aproximadamente el 100 por
ciento. Típicamente, la cantidad de disolvente orgánico en la fase
móvil se incrementa durante el proceso de elución, de manera que se
utilizan cantidades más pequeñas en unos pocos primeros pasos de la
fase móvil a través de la columna y, a continuación, se emplean
cantidades crecientes para purgar la columna.
Una característica crucial de esta invención es
la Proporción de Carga. Se ha encontrado que la Proporción de Carga
que se emplea en el procedimiento de esta invención se encuentra,
típicamente, en el intervalo entre aproximadamente 10 gramos y
aproximadamente 1.000 gramos de medio por cada gramo de hidrocodona
que es cargado en el interior de la columna, antes de que se emplee
la fase móvil. En una realización ilustrativa preferida, la
Proporción de Carga se encuentra en el intervalo entre
aproximadamente 10 y en torno a 40. Como es bien conocido, en el
uso analítico de HPLC, la Proporción de Carga se encontrará por
encima de 10.000 y los componentes de sustancia de alimentación se
eluirán en picos separados. En la cromatografía preparatoria, tal
Proporción de Carga multiplicaría el número de pasadas por una
columna por un factor superior a 100 o haría que la columna fuera
más de 10 veces mayor en diámetro. El uso de las condiciones de
carga analíticas haría poco práctica cualquier nueva técnica de
purificación cromatográfica, especialmente en cantidades
industriales. La aplicación preparatoria factible tiene frentes de
elución en los que la hidrocodona se recoge con la pureza
deseada.
La pureza deseada que se obtiene en el
procedimiento de esta invención es, por supuesto, dependiente en
cierta medida de la cantidad de impurezas y de las condiciones de
funcionamiento del procedimiento cromatográfico. En los casos de
mayores impurezas, se requeriría una Proporción de Carga en el grado
más alto del intervalo preferido anteriormente expresado. También,
la cantidad de disolvente orgánico en la fase móvil se ha de
controlar de tal manera que no eluya impurezas prematuramente. Como
puede observarse en los ejemplos de funcionamiento que se dan más
adelante, las pasadas con una cantidad total más elevada de elución
produjeron mayores impurezas.
En funcionamiento, una vez que se ha cargado la
solución de alimentación de hidrocodona dentro de la columna con
estructura de empaquetamiento, los primeros componentes son eluidos
con una fase móvil que contiene de aproximadamente el 2 por ciento
a aproximadamente el 10 por ciento, en peso, de disolvente orgánico,
a saber, acetonitrilo. La mayor parte de las impurezas son
recogidas en una primera fracción que se desecha. Se recoge una
segunda fracción que contiene una cantidad inicial pequeña de
hidrocodona y las restantes impurezas. La segunda cosecha contendrá
en torno al 10 por ciento de la hidrocodona cargada. La hidrocodona
purificada es entonces recogida en la tercera fracción, en la que
la fase móvil ha cambiado a una cantidad incrementada de
disolvente, en el intervalo entre aproximadamente el 8 y el 10 por
ciento, si bien, en algunos casos, la cantidad de disolvente
orgánico en la tercera fracción puede ser tan alta como el 15 por
ciento. La tercera fracción contiene aproximadamente el 90 por
ciento de la hidrocodona cargada en la columna. Esta tercera
fracción es evaporada para eliminar el disolvente y la hidrocodona
purificada es recuperada de la solución por precipitación, de
acuerdo con procedimientos estándar. Se obtiene entonces una cuarta
fracción para arrastrar por circulación en la columna la restante
hidrocodona cargada. En la cuarta fracción, la fase acuosa móvil
empleada contiene alrededor del 50 por ciento de disolvente
orgánico, típicamente, acetonitrilo. Esta cuarta fracción es
entonces combinada con la segunda fracción y sometida a evaporación
para eliminar el disolvente orgánico. Las fracciones combinadas se
someten a la cromatografía preparatoria de fase inversa según se ha
descrito en lo anterior, excepto que no se recogen fracciones
recicladas con el fin de purgar las impurezas. La segunda cosecha,
purificada y combinada, se envía entonces al procedimiento de
precipitación según se ha expuesto anteriormente en relación con la
tercera fracción.
El procedimiento cromatográfico preparatorio de
fase inversa de esta invención es hace operar, típicamente, a una
temperatura de entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 50ºC,
siendo lo preferido entre en torno a 20ºC y aproximadamente 30ºC.
Se hace notar, sin embargo, que la temperatura no es crucial en este
procedimiento. Pueden emplearse temperaturas superiores o
inferiores sin cambios significativos en el resultado.
En funcionamiento, es típico emplear el análisis
de UV del material eluido procedente de la columna. En la Figura 2
se ha presentado un perfil de UV típico de material eluido de
acuerdo con el procedimiento de esta invención. El procedimiento de
produjo la curva de UV de la Figura 2 empleó una solución de
alimentación de sal de bitartrato de hidrocodona con un pH de 2,5,
destinada a una columna cromatográfica que tiene unas dimensiones
de 1 \times 25 cm, con partículas de silicio de 20 micras y con un
agente de ligadura C18, a ella fijadas. La relación de carga era 50
y el caudal de flujo era 3 ml/minuto. En la Figura, las abscisas
indican el tiempo de elución en minutos, en tanto que las ordenadas
de la izquierda denotan la absorbancia de UV para 310 nm. Las
ordenadas de la derecha indican el tanto por ciento de acetonitrilo
en porcentaje volumétrico en la solución de alimentación. Las
diversas fracciones recogidas se denotan como F1-F4.
Las impurezas A y B son picos que aparecen de forma consistente y
que denotan las impurezas no caracterizadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo dos pasadas cromatográficas
empleando las siguientes condiciones:
Objetivo: Recuperar hidrocodona con menos
de 10 ppm de cetona \alpha,\beta insaturada y menos de 0,20 de
porcentaje de área de cada Impureza A, B y C.
Composición de alimentación: 96,58 de
porcentaje de área de hidrocodona, 0,23 de porcentaje de área de la
Impureza A, 0,35 de porcentaje de área de la Impureza C, 0,20 de
porcentaje de área de la Impureza B, y 31 ppm de cetona
\alpha,\beta insaturada.
pH de alimentación: 3,00 con ácido
tartárico.
Concentración de alimentación: 28 g/l de
hidrocodona.
Fase estacionaria: Partículas esféricas
de 20 micras de sílice con agentes de ligadura C18, y con poros de
120 ángstrom.
Columna: 1,0 cm de diámetro, 25 cm de
longitud y 10,2 g de fase estacionaria.
Caudal de flujo: 3 ml/minuto.
Dirección del flujo: de arriba abajo.
Temperatura: 25ºC.
Detección: 310 nm.
Fase móvil: Solución de ácido tartárico
diluido en agua con un pH de 2,81 y acetonitrilo añadido en
incrementos escalonados del 5 al 75 por ciento en volumen.
Los resultados de las primera y segunda pruebas
se presentan en la Tabla I que se da a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En la Prueba 1, la Impureza B fue reducida a
menos del 0,20 de porcentaje de área, lo que no ocurrió en la
Prueba 2. Todas las demás impurezas fueron reducidas
suficientemente. La Prueba 1 utilizó una proporción de carga de 24
g de medio/g de hidrocodona, en tanto que la Prueba 2 cargó
demasiada sustancia de alimentación, en una proporción de 16. Ambas
pruebas presentaron casi la misma recuperación de hidrocodona en la
fracción purificada F2, y la hidrocodona restante fue recuperada en
las fracciones F1 y F3. Estas fracciones fueron designadas como
segunda cosecha y se destinaron a ser purificadas por segunda vez a
través de la columna. La Prueba 2 requería un mayor volumen de F2
para recuperar la hidrocodona, debido a la mayor carga de sustancia
de alimentación.
\vskip1.000000\baselineskip
Objetivo: Recuperar hidrocodona con menos
de 10 ppm de cetona \alpha,\beta insaturada y menos de 0,20 de
porcentaje de área de cada Impureza A, B y C.
Composición de alimentación: 96,58 de
porcentaje de área de hidrocodona, 0,23 de porcentaje de área de la
Impureza A, 0,35 de porcentaje de área de la Impureza C, 0,20 de
porcentaje de área de la Impureza B, y 31 ppm de cetona
\alpha,\beta insaturada.
Concentración de alimentación: 28 g/l de
hidrocodona en solución acuosa.
pH de alimentación: 3,00 con ácido
tartárico.
Fase estacionaria: Partículas esféricas
de 20 \mum de sílice con agentes de ligadura C18, y con poros de
120 \ring{A}.
Columna: 1,0 cm de diámetro, 25 cm de
longitud y 10,2 g de fase estacionaria.
Caudal de flujo: 3 ml/minuto.
Dirección del flujo: de arriba abajo.
Temperatura: 25ºC.
Detección: 310 nm.
Fase móvil: Solución de ácido tartárico
diluido en agua y ACN [acetonitrilo]. El acetonitrilo añadido en
incrementos escalonados del 5 al 100 por ciento en volumen.
Se realizó otro par de pruebas para demostrar la
necesidad de alcanzar el pH de fase móvil deseado. Los resultados
de las pasadas están contenidos en la Tabla II que se da a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En la Tabla II, la Prueba 3 presentó el pH de
fase móvil adecuado de 2,54. Esta prueba redujo suficientemente
todas las impurezas, y se recuperó el 87% de la hidrocodona en la
fracción purificada F2. La Prueba 4 empleó un pH de fase móvil
mayor, de 3,19. Esto produjo una elución más lenta de la
hidrocodona. Se recogió una producción inferior, del 70%, en F2,
que también utilizó 40,0 ml de un caudal de arrastre por circulación
de ACN al 10%. El volumen de F2 era de 101,4 ml en la Prueba 4, en
comparación con los 46,6 ml de la Prueba 3. La recuperación más
lenta en la Prueba 4 también coincidió con los niveles o grados más
altos de impureza por lo que respecta a la Impureza C y a la cetona
\alpha,\beta insaturada, ambas cuales se encontraban por encima
de la especificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Las Pruebas 5 y 6, proporcionadas en la Tabla
III que se da a continuación, comparan la selección de los medios
para la separación.
Objetivo: Recuperar hidrocodona con menos
de 10 ppm de cetona \alpha,\beta insaturada y menos de 0,20 de
porcentaje de área de cada Impureza A, B y C.
Composición de alimentación: 96,58 de
porcentaje de área de hidrocodona, 0,23 de porcentaje de área de la
Impureza A, 0,35 de porcentaje de área de la Impureza C, 0,20 de
porcentaje de área de la Impureza B, y 31 ppm de cetona
\alpha,\beta insaturada.
Concentración de alimentación: 28 g/l de
hidrocodona en solución acuosa.
pH de alimentación: 3,00 con ácido
tartárico.
Fase estacionaria: Partículas esféricas
de 20 \mum con poros de 120 \ring{A}.
Columna: 1,0 cm de diámetro, 25 cm de
longitud y 10,2 g de fase estacionaria.
Caudal de flujo: 3 ml/minuto.
Dirección del flujo: de arriba abajo.
Temperatura: 25ºC.
Detección: 310 nm.
Fase móvil: Solución de ácido tartárico
diluido en agua con un pH = 2,78 y acetonitrilo (ACN). El
acetonitrilo se añadió en incrementos escalonados del 5 al 75 por
ciento en volumen.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
La Prueba 5 utilizó sílice C18 y fue capaz de
reducir los niveles o grados de impureza por lo que respecta a las
Impurezas A y B, conjuntamente con la Impureza C. La Prueba 6
(comparativa) empleó sílice C8, que no fue capaz de reducir la
Impureza C a menos de 0,20 de porcentaje de área. Ambas pruebas se
llevaron a efecto con la misma proporción de carga y el mismo pH de
fase móvil. La sílice C8 hizo posible una llegada más rápida de la
hidrocodona y una mayor recuperación en la fracción F2.
Desgraciadamente, la sílice C8 fue incapaz de separar y eliminar
suficientemente la Impureza C.
Se ha descrito un procedimiento novedoso para la
purificación de hidrocodona por medio de cromatografía preparatoria
de fase inversa. Si bien el procedimiento de esta invención se ha
descrito con referencia a compuestos y ejemplos específicos, no es
la intención que con tal referencia se limite el ámbito de esta
invención, a menos que se manifieste expresamente. Dentro del
ámbito de las reivindicaciones, pueden realizarse diversas
modificaciones en los materiales y en la secuencia de las etapas de
procedimiento así como en las combinaciones del procedimiento, que
están configuradas para adecuarse a las diversas etapas de
procedimiento. La anterior descripción se ha proporcionado
únicamente con fines de claridad de comprensión, y no deben
interpretarse a partir de la misma limitaciones innecesarias del
ámbito de las reivindicaciones, ya que las modificaciones serán
obvias para los expertos de la técnica.
Claims (18)
1. Un procedimiento para recuperar hidrocodona
de alta pureza a partir de una preparación de hidrocodona impura,
de manera que el procedimiento comprende:
- (a)
- someter la preparación de hidrocodona impura a cromatografía líquida de fase inversa en la que la proporción de carga de una fase estacionaria respecto a la hidrocodona no es mayor que 1.000, y en la cual la hidrocodona de alta pureza recuperada tiene una pureza de al menos 95%, o
- (b)
- someter a la preparación impura a una cromatografía líquida preparatoria de fase inversa de alto rendimiento y recuperar hidrocodona de alta pureza,
en la que la fase estacionaria es una sílice de
fase ligada que contiene agentes de ligadura de octadecil-,
en la cual una columna cromatográfica es eluida
con una fase móvil que comprende una solución ácida acuosa que
contiene acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual la proporción de carga está comprendida
en el intervalo entre 10 y 1.000.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el cual la proporción de carga está comprendida
en el intervalo entre 20 y 40.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual el ácido empleado para acidificar la
solución ácida acuosa se selecciona de entre el grupo consistente
en acético, málico, tartárico, sulfúrico, fórmico, oxálico,
láctico, hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, fosforoso y
nítrico.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual el pH de la fase acuosa móvil está
comprendido en el intervalo entre 1 y 7.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el cual el pH está comprendido en el intervalo
entre 2 y 3.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual la preparación de hidrocodona impura es
acidificada a fin de preparar una sal de hidrocodona.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el cual el ácido empleado para acidificar la
preparación de hidrocodona es un ácido inorgánico.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el cual el ácido inorgánico se selecciona de
entre el grupo consistente en ácido sulfúrico, ácido hidroclórico,
ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido fosforoso y ácido
nítrico.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el cual el ácido empleado para acidificar la
preparación de hidrocodona es un ácido orgánico.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el cual el ácido orgánico se selecciona de
entre el grupo consistente en ácido acético, ácido málico, ácido
tartárico, ácido fórmico, ácido oxálico y ácido láctico.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el cual el pH de la preparación de hidrocodona
se encuentra dentro del intervalo de 1 a 7.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, en el cual el pH de la preparación de hidrocodona
se encuentra dentro del intervalo entre 2 y 3.
14. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el cual el ácido orgánico es ácido
tartárico.
15. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual el acetonitrilo se encuentra en el
intervalo comprendido entre el 5 y el 100 por ciento en
volumen.
16. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual el acetonitrilo se encuentra
comprendido en el intervalo entre el 2 y el 20 por ciento en
volumen durante la recogida de la hidrocodona purificada.
17. Un procedimiento para la purificación de una
preparación de hidrocodona impura que contiene una cetona
\alpha,\beta insaturada, de tal manera que el procedimiento
comprende las etapas de
- (a)
- disponer en estructura de empaquetamiento una columna cromatográfica con un material de empaquetamiento cromatográfico;
- (b)
- hacer pasar a través de dicha columna una solución acuosa acidificada de preparación de hidrocodona con una proporción de carga de entre 10 y 1.000; y
- (c)
- eluir dicha columna con una solución acuosa de un disolvente orgánico para producir una hidrocodona que contiene una sustancia eluida que tiene menos de 10 ppm de cetona \alpha,\beta insaturada,
en el que el medio de fase estacionaria es
sílice con agentes de ligadura de octadecil-, y en el cual el
disolvente orgánico es acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el cual la sustancia eluida se divide en
cuatro fracciones, a saber:
- (i)
- una primera fracción, que es desechada,
- (ii)
- una segunda fracción, que se combina con una cuarta fracción de tal modo que el agua y el disolvente orgánico son sustancialmente reducidos y reciclados a continuación a través de la columna, y
- (iii)
- una tercera fracción, que contiene menos de 10 ppm de cetona \alpha,\beta insaturada.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62243004P | 2004-10-27 | 2004-10-27 | |
| US622430P | 2004-10-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2341121T3 true ES2341121T3 (es) | 2010-06-15 |
Family
ID=35833523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05820862T Expired - Lifetime ES2341121T3 (es) | 2004-10-27 | 2005-10-26 | Metodo para la separacion y purificacion de hidrocodona mediante cromotografia preparatoria. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7692013B2 (es) |
| EP (1) | EP1807433B1 (es) |
| JP (1) | JP2008518237A (es) |
| CN (1) | CN101065384A (es) |
| AT (1) | ATE461199T1 (es) |
| AU (1) | AU2005305236A1 (es) |
| CA (1) | CA2585533A1 (es) |
| DE (1) | DE602005020049D1 (es) |
| ES (1) | ES2341121T3 (es) |
| MX (1) | MX2007004855A (es) |
| WO (1) | WO2006052456A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7625918B2 (en) | 2005-03-11 | 2009-12-01 | Noramco, Inc. | Hydrocodone polymorphs |
| CN101171253A (zh) * | 2005-03-11 | 2008-04-30 | 诺拉姆科有限公司 | 氢可酮多晶型物 |
| WO2011005452A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Mallinckrodt Inc. | Method for the enrichment of buprenorphine using chromatographic techniques |
| EP2812091B1 (en) * | 2012-09-17 | 2021-03-10 | W.R. Grace & CO. - CONN. | Chromatography media and devices |
| ES2887110T3 (es) | 2014-01-16 | 2021-12-21 | Grace W R & Co | Medios para cromatografía de afinidad y dispositivos para cromatografía |
| PL3137209T3 (pl) | 2014-05-02 | 2023-01-02 | W.R. Grace & Co. - Conn. | Funkcjonalizowany materiał nośnikowy i sposoby wytwarzania oraz stosowania funkcjonalizowanego materiału nośnikowego |
| KR102566292B1 (ko) | 2015-06-05 | 2023-08-10 | 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. | 흡착성 바이오프로세싱 정화제와 이의 제조 및 사용 방법 |
| CN107304213B (zh) * | 2016-04-20 | 2021-08-20 | 李显林 | 一种罂粟提取物处理方法及设备 |
| US10081636B2 (en) | 2016-07-08 | 2018-09-25 | Cody Laboratories, Inc. | Method for catalytic preparation of hydromorphone, hydrocodone, and other opiates |
| US20220395767A1 (en) * | 2021-06-15 | 2022-12-15 | Perkinelmer Health Sciences, Inc. | Enhancing lcms analyte signals |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2715626A (en) | 1950-07-05 | 1955-08-16 | Merck & Co Inc | Process of preparing dihydrocodeinone |
| US4241065A (en) | 1979-07-02 | 1980-12-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fluoro analogs of hydrocodone and oxycodone useful as analgesics, narcotic antagonists or both |
| CA2132342A1 (en) | 1992-04-06 | 1993-10-14 | Kenneth F. Buechler | Novel opiate derivatives and protein and polypeptide opiate derivative conjugates and labels |
| GB9601724D0 (en) | 1996-01-29 | 1996-03-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5677279A (en) | 1996-12-16 | 1997-10-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating pain with amylin or agonists thereof |
| GB9717629D0 (en) | 1997-08-21 | 1997-10-22 | Johnson Matthey Plc | Removal of residual organic solvents |
| US6359111B1 (en) | 1998-05-28 | 2002-03-19 | Neorx Corporation | Opioid receptor targeting |
| GB9904786D0 (en) | 1999-03-02 | 1999-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| AU2001282875A1 (en) | 2000-08-21 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| WO2002030542A2 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Robert Corcoran | Purification of substance by reaction affinity chromatography |
| WO2003074526A2 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-12 | Mallinckrodt Inc. | Method and system for separation and purification of at least one narcotic alkaloid using reverse phase preparative chromatography |
| US7226925B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-06-05 | Biovitrum Ab | Compounds, their use and preparation |
| US7629355B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-12-08 | Lawson John A | Treatment of chemical dependency with substantially nonaddicting normorphine and norcodeine derivatives |
-
2005
- 2005-10-26 ES ES05820862T patent/ES2341121T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-10-26 WO PCT/US2005/038603 patent/WO2006052456A1/en not_active Ceased
- 2005-10-26 CN CNA2005800408984A patent/CN101065384A/zh active Pending
- 2005-10-26 JP JP2007539074A patent/JP2008518237A/ja not_active Withdrawn
- 2005-10-26 CA CA002585533A patent/CA2585533A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-26 US US11/576,059 patent/US7692013B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-26 DE DE602005020049T patent/DE602005020049D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-10-26 MX MX2007004855A patent/MX2007004855A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-10-26 AT AT05820862T patent/ATE461199T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-10-26 EP EP05820862A patent/EP1807433B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-10-26 AU AU2005305236A patent/AU2005305236A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006052456A1 (en) | 2006-05-18 |
| CN101065384A (zh) | 2007-10-31 |
| EP1807433B1 (en) | 2010-03-17 |
| MX2007004855A (es) | 2007-06-13 |
| US7692013B2 (en) | 2010-04-06 |
| EP1807433A1 (en) | 2007-07-18 |
| US20070293676A1 (en) | 2007-12-20 |
| ATE461199T1 (de) | 2010-04-15 |
| DE602005020049D1 (de) | 2010-04-29 |
| JP2008518237A (ja) | 2008-05-29 |
| AU2005305236A1 (en) | 2006-05-18 |
| CA2585533A1 (en) | 2006-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2341121T3 (es) | Metodo para la separacion y purificacion de hidrocodona mediante cromotografia preparatoria. | |
| ES2581562T3 (es) | Procedimiento para purificar compuestos lipopeptídicos cíclicos o sales de los mismos | |
| James et al. | Phencyclidine: tissue distribution in the rat | |
| CN112175068B (zh) | 一种司美格鲁肽的纯化方法 | |
| US9012687B2 (en) | Process for isolating kukoamine | |
| KR100436529B1 (ko) | 불투명조영제의정제방법 | |
| TW200815458A (en) | Process for purifying Tacrolimus | |
| CN100348606C (zh) | 一种落新妇苷的制备方法 | |
| MX2007015287A (es) | Metodo para separacion y purificacion de naltrexona por cromatografia de preparacion. | |
| CN102093236B (zh) | 一种门冬氨酸鸟氨酸化合物及其制法 | |
| ES2320136T3 (es) | Metodo industrial para separacion y purificacion de fentanilo por cromatografia preparativa en fase inversa. | |
| ES2746381T3 (es) | Regeneración de fases estacionarias cromatográficas | |
| CN102264683B (zh) | 制备非基因毒性二乙酰大黄酸(双醋瑞因)的方法以及包含非基因毒性二乙酰大黄酸的制剂 | |
| JP2016501224A (ja) | 蘚苔地衣類組成物、その作製方法及び使用 | |
| WO2024109817A1 (en) | Naproxen and pregabalin 1- (acyloxy) -alkyl carbamate drug conjugate purification process | |
| ES2322961T3 (es) | Un proceso para la purificacion de vancomicina cruda. | |
| CN102492020B (zh) | 一种匹多莫德化合物及其新制法 | |
| CA2817417C (en) | Active enantiomer of dodecyl 2-(n,n-dimethylamino)-propionate | |
| Wanjari et al. | Simultaneous HPLC estimation of acetaminophen, chlopheniramine maleate, dextromethorphan hydrobromide and pseudoephedrine hydrochloride in tablets | |
| CN104940189B (zh) | 治疗增生病的组合物 | |
| Scourides et al. | Analytical and preparative reverse phase HPLC of porphyrin C and N, N′-diacetyl porphyrin C | |
| JP2023098112A (ja) | ヒスタミンの製造方法及び医薬品としてのその使用 | |
| CN105380935A (zh) | 一种丙戊酸钠药物组合物 | |
| CN1190656A (zh) | 一种从混合物中分离胸苷的方法 | |
| JP2019156717A (ja) | 放射性医薬組成物の製造方法 |