ES2320183T3 - Analogos de camptotecina y sus metodos de preparacion. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura: ** ver fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en el cual R 1 y R 2 son, independientemente, iguales o diferentes, y son hidrógeno, un grupo alquilo (opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo alcoxilo, un grupo arilamino, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo y un grupo aciloxi), un grupo aminoalquilo, un grupo alquilamino-alquilo, un grupo perhalo C1-3-alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquenilo (opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aminoalquilo y un grupo bencilo), un grupo alquinilo (opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aminoalquilo y un grupo bencilo), un grupo alcoxilo, un grupo ariloxi, un grupo carbamoiloxi, un halógeno; un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo azido, un grupo formilo, un grupo hidrazina, -C(O)R f , donde R f es grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo amino o un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, -SR c , donde R c es hidrógeno, C(O)R f , un grupo alquilo, o un grupo arilo, -OC(O)R d u -OC(O)OR d , donde R d es un grupo alquilo, o R 1 y R 2 juntos forman un grupo de la fórmula -O(CH 2) nO-, donde n representa el número entero 1 ó 2; R 3 es H, F, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo ciano; o R 2 y R 3 forman juntos un grupo de la fórmula -O(CH2)nO-, donde n representa el número entero 1 ó 2; R 4 es H, F, un grupo alquilo C1-3, un grupo alquenilo C2-3, un grupo alquinilo C2-3 o un grupo alcoxi C1-3; R 5 es un grupo alquilo C1-10 o un grupo propargilo; y R 6 , R 7 y R 8 son, independientemente, un grupo alquilo C 1-10, un grupo alquenilo C 2-10, un grupo alquinilo C 2-10, un grupo arilo o un grupo -(CH2)NR 9 , en el cual N es un número entero comprendido en el intervalo de 1 a 10, y R 9 es un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo nitro; no se reconoce el compuesto 7-trimetil-silil-camptotecina.
Description
Análogos de camptotecina y sus métodos de
preparación.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos y métodos de preparación de los mismos y, en particular,
a derivados o análogos de la silil-camptotecina y a
métodos de preparación de dichos análogos de
silil-camptotecina.
La (20S)-camptotecina
(CPT, véase más adelante) y sus derivados son algunos de los agentes
más prometedores para el tratamiento de los tumores sólidos por
quimioterapia. Véase, por ejemplo, Wall, M. E. y colaboradores,
J. Ethnopharmacol. 51, 239 (1996); Campotothecin:
New Anticancer Agents [Camptotecina: nuevos agentes
anticancerígenos]; Potmesil, M. y Pinedo, H., Eds.; CRC, Boca Ratón,
FL (1995); Bonneterre, J., Bull. Canc., 82, 623 (1995);
Sinha, D. K., Drugs, 49, 11 (1995). Este alcaloide natural
fue aislado por primera vez en 1966 a partir del extracto de una
planta china, Camptotheca accuminata, por Wall. Wall; M. E. y
colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 88, 3888 (1966). Tal como
se describe a continuación, la camptotecina tiene un sistema de
anillo fusionado, que generalmente comprende un sistema de
pirrolo[3,4-b]quinolina (los anillos
ABC), fusionado a un anillo de 2-piridona (el anillo
D), que a su vez está fusionado con un anillo de lactona (el anillo
E).
\vskip1.000000\baselineskip
Los anillos están indicados como A a E, de
izquierda a derecha.
\vskip1.000000\baselineskip
La camptotecina pertenece a la familia de los
venenos de la topoisomerasa I. Véase, por ejemplo,
Froelich-Ammon, S. J. y colaboradores, J. Biol.
Chem., 270, 21429 (1995). La investigación hasta la fecha
sugiere contundentemente que esta molécula actúa interfiriendo en
el desenrollado del ADN superhelicoidal por la enzima celular
topoisomerasa I, una enzima que normalmente está sobreexpresada en
las células malignas. En las células cancerosas de alta
replicación, esto desencadena una cascada de eventos que conducen a
la apoptosis y a la muerte programada. Véase, Slichenmyer, W. J. y
colaboradores, J. Natl. Cancer Inst., 85, 271 (1993). Los
recientes avances en el ámbito de la farmacología molecular se
revisan en Pommier, Y. y colaboradores, Proc. Natl. Acad.
Sci. EE. UU., 92, 8861 (1995).
Los ensayos clínicos iniciales con camptotecina
fueron limitados por sus deficiencias en la solubilidad en medios
fisiológicamente compatibles. Además, los primeros intentos por
formar una sal sódica hidrosoluble de camptotecina mediante la
apertura del anillo de lactona con hidróxido de sodio, dieron como
resultado un compuesto de escasa actividad antitumoral. Más
adelante se dio cuenta de que la forma cerrada de la lactona es un
requisito absoluto para la actividad antitumoral. Véase Wani, M. C.
y colaboradores, J. Med. Chem., 23, 554 (1980). Más
recientemente, los estudios sobre la
estructura-actividad identificaron compuestos
análogos con una mejor solubilidad y una mejor actividad
antitumoral. Por ejemplo, hace poco se han aprobado el topotecan
(TIT) y el irinotecan (IRT) para la venta en los Estados Unidos,
mientras que el GI-147211C se encuentra transitando
por las últimas etapas de estudio en los ensayos clínicos. Estos
análogos son efectivos contra una variedad de tumores sólidos
refractarios, tales como melanoma maligno, cáncer de estómago, de
mama, de ovario, de pulmón y colorrectal, y parecen particularmente
prometedores para el tratamiento de líneas cancerosas de división
lenta. Véase, por ejemplo, Kingsbury, W. D. y colaboradores, J.
Med. Chem., 34; 98 (1991); Sawada, S. y colaboradores, Chem.
Pharm. Bull., 39, 1446 (1991) Luzzio, M. J. y colaboradores,
J. Med. Chem., 38, 395 (1995) Abigerges, D. y colaboradores,
J. Clin. Oncol., 13, 210 (1995). Por otra parte, se han
observado efectos sinergísticos o aditivos en las terapias de
combinación con cisplatino, irradiación o hipertermia. Véase
Fukuda, M. y colaboradores, Canc. Res., 56, 789 (1996);
Goldwasser, F. y colaboradores, Clin. Canc. Res., 2, 687
(1996); Wang, D. S. y colaboradores; Biol. Pharm. Bull., 19,
354 (1996).
Aunque la parte principal de la investigación se
centró en el desarrollo de derivados hidrosolubles de camptotecina,
recientemente se han generado formulaciones nuevas, tales como la
formación de complejos lipídicos, el encapsulamiento de liposomas y
tecnologías de molienda con materiales mojados. Dichas formulaciones
dan como resultado nuevas oportunidades terapéuticas, para las
camptotecinas de escasa solubilidad en agua. Véase Daoud, S. S. y
colaboradores, Anti-Cancer Drugs, 6, 83
(1995); Merisco-Liversidge, E. y colaboradres,
Pharm. Res., 13, 272 (1996) y Pantazis, P., Leukemia
Res., 19, 775 (1995). Una característica atractiva de estas
formulaciones reside en su impacto sobre la biodistribución del
fármaco. Sugarman y sus colegas han dado cuenta recientemente de
que si bien la camptotecina libre alcanza la máxima concentración en
el parénquima pulmonar, la camptotecina en complejos lipídicos es
la que tiene la máxima concentración en el tracto gastrointestinal.
Estos resultados abren perspectivas nuevas e interesantes para el
tratamiento del cáncer de colon. Véase Sugarman, S. M. y
colaboradores, Canc. Chemother. Pharmacol., 37, 531 (1096).
Otro aspecto interesante de utilizar análogos de camptotecina
insolubles reside que, por lo general, son más activos que sus
congéneres hidrosolubles y parecen menos proclives a crear una
resistencia farmacológicamente inducida, quizá porque no son
sustratos del transportador multifármaco
p-glicoproteína. Véase Pantazis, P., Clin. Canc.
Res., 1, 1235 (1995).
El documento de patente con el número WO
98/07727 y el documento de patente con el número WO 98/35940,
disponibles bajo el Artículo 54(3) de la Convención Europea
de Patentes [EPC, European Patent Convention] describen
derivados de camptotecina, los cuales incluyen la
7-metilsilil-camptotecina.
En este contexto, los nuevos análogos de
camptotecina que combinan actividades antitumorales buenas a
excelentes con diferentes perfiles de solubilidad y biodistribución
podrían desempeñar una función crucial en el arsenal terapéutico
para el tratamiento de diversos tipos de cáncer.
Dados los beneficios demostrados inherentes a la
actividad biológica de la camptotecina y análogos de la misma,
resulta conveniente crear análogos adicionales de camptotecina y
métodos de preparación de análogos de camptotecina.
La presente invención provee, generalmente, un
compuesto que tiene la siguiente fórmula (1):
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
iguales o diferentes y son hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo
aminoalquilo, un grupo alquilamino-alquilo, un grupo
perhalo C_{1-3}-alquilo, un grupo
hidroxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo
alcoxilo, un grupo ariloxi, un grupo aciloxi, un grupo carboniloxi,
un grupo carbamoiloxi, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
nitro, un grupo ciano, un grupo azido, un grupo formilo, un grupo
hidrazino, un grupo acilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un
grupo dialquilamino, -SR^{c}, en el cual, R^{c} es hidrógeno,
un grupo acilo, un grupo alquilo o un grupo arilo o R^{1} y
R^{2} juntos forman un grupo de la fórmula
-O(CH_{2})_{n}O-, en la cual n representa el
número entero 1 ó 2.
R^{3} es un halógeno, un grupo nitro, un grupo
amino, un grupo hidroxilo o un grupo ciano. R^{2} y R^{3}
también pueden formar, en conjunto, un grupo de la fórmula
-O(CH_{2})_{n}O- en la cual n representa el
número entero 1 ó 2.
R^{4} es H, F, un grupo alquilo
C_{1-3}, un grupo alquenilo
C_{2-3} o un grupo alcoxilo
C_{1-3}. R^{5} es, preferiblemente un grupo
alquilo C_{1-10}. Un grupo alquilo preferido es un
grupo etilo. Los grupos alquilo sustituidos preferidos para R^{5}
incluyen: un grupo alilo, un propargilo y un grupo bencilo.
R^{6}, R^{7} y R^{8} son,
independientemente (el mismo o un diferente) grupo alquilo
C_{1-10}, un grupo alquenilo
C_{2-10}, un grupo alquinilo
C_{2-10} o un grupo arilo. Un grupo alquilo
sustituido preferido para R^{6}, R^{7} y R^{8} es un grupo
-(CH_{2})_{N}R^{9}, en el cual N es un número entero
que está comprendido dentro del intervalo de 1 a 10, y R^{9} es
un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo amino, un átomo de
halógeno, un grupo ciano o un grupo nitro. Los grupos amino
preferidos para R^{9} incluyen los grupos alquilamino y los
grupos dialquilamino.
No se reivindica el compuesto
7-trimetilsilil-camptotecina.
Los términos "alquilo", "arilo" y
otros grupos se refieren, en general, tanto a los grupos sustituidos
como no sustituidos, a menos que se especifique lo contrario. Salvo
que se especifique lo contrario, los grupos alquilo son,
preferiblemente, grupos alquilo C_{1}-C_{15} (es
decir, que tienen 1 a 15 átomos de carbono) y, más preferiblemente,
grupos alquilo C_{1}-C_{10}, y pueden estar
ramificados, no ramificados o ser cíclicos o acíclicos. La
definición anterior de grupo alquilo y otras definiciones se aplican
también cuando el grupo es un sustituyente en otro grupo (por
ejemplo, un grupo alquilo como sustituyente de un grupo alquilamino
o un grupo dialquilamino). El término "arilo" se refiere a
fenilo o naftilo. Tal como se emplean en la presente, los términos
"halógeno" o "halo" se refieren a fluoro, cloro, cromo y
yodo.
El término "alcoxilo" se refiere a
-OR^{d}, en el cual R^{d} es un grupo alquilo. El término
"ariloxi" se refiere a -OR^{e},
en el cual R^{e} es un grupo arilo. El término acilo se refiere a -OCR^{f}. El término "alquenilo" se refiere a un radical insaturado, preferiblemente con 2 a 15 átomos de carbono, más preferiblemente, con 3 a 10 átomos de carbono
(-C=CHR^{g}). El término "alquinilo" se refiere a un radical insaturado, preferiblemente, con 2 a 15 átomos de carbono, más preferiblemente, con 3 a 10 átomos de carbono (-C\equivCR^{h}).
en el cual R^{e} es un grupo arilo. El término acilo se refiere a -OCR^{f}. El término "alquenilo" se refiere a un radical insaturado, preferiblemente con 2 a 15 átomos de carbono, más preferiblemente, con 3 a 10 átomos de carbono
(-C=CHR^{g}). El término "alquinilo" se refiere a un radical insaturado, preferiblemente, con 2 a 15 átomos de carbono, más preferiblemente, con 3 a 10 átomos de carbono (-C\equivCR^{h}).
Los grupos mencionados con anterioridad pueden
sustituirse con una variedad de sustituyentes para sintetizar los
análogos de camptotecina que retengan la actividad. Por ejemplo, los
grupos alquilo pueden sustituirse, preferiblemente, con un grupo o
con varios grupos que incluyan, aunque no de manera taxativa, un
grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo alcoxilo, un grupo
hidroxilo, un grupo amino (incluidos, por ejemplo, los grupos amino
libres, alquilamino, grupos dialquilamino y grupos arilamino), un
grupo alquenilo, un grupo alquinilo y un grupo aciloxi. En el caso
de los grupos amino, (-NR^{a}R^{b}), R^{a} y R^{b} son con
preferencia e independientemente, hidrógeno, un grupo acilo, un
grupo alquilo o un grupo arilo. Preferiblemente, los grupos acilo
pueden sustituirse con (es decir, R^{1} es) un grupo alquilo, un
grupo haloalquilo (por ejemplo, un grupo perfluoroalquilo), un
grupo alcoxilo, un grupo amino y un grupo hidroxilo. Los grupos
alquinilo y los grupos alquenilo, preferiblemente, pueden
sustituirse con (es decir, R^{g} y R^{h} son, preferiblemente)
un grupo o varios grupos que incluyen, aunque no de manera taxativa,
un grupo alquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo
amino-alquilo y un grupo bencilo.
El término "aciloxi", tal como se emplea en
la presente, se refiere al grupo
\vskip1.000000\baselineskip
El término "carboniloxi", tal como se
emplea en la presente, se refiere al grupo
\newpage
El término "carbomoiloxi", tal como se
emplea en la presente se refiere al grupo
Los grupos amino e hidroxilo pueden incluir
grupos protectores, como se conocen en la técnica. Los grupos
protectores preferidos para los grupos amino incluyen
terc-butiloxicarbonilo, formilo, acetilo, bencilo,
p-metoxibenviloxi-carbonilo, tritilo. Otros
grupos protectores como los conocidos para los expertos en la
técnica se describen en Greene, T., Wuts, P.G.M., Protective
Groups in Organic Síntesis, Wiley (1991), cuya descripción se
incorpora en la presente por referencia.
En general, preferiblemente, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{6}, R^{7} y R^{8} no son excesivamente voluminosos
para mantener la actividad del análogo de camptotecina resultante.
Por lo tanto, es preferible que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6},
R^{7} y R^{8} tengan, independientemente, un peso molecular
aproximado menor que 250. Con mayor preferencia, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen, independientemente, un
peso molecular aproximado menor que 200.
Algunos de los análogos de camptotecina de la
presente invención pueden prepararse para uso farmacéutico como
sales con ácidos inorgánicos, tales como, aunque no de manera
taxativa, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y nitrato.
Los análogos de camptotecina también se pueden preparar como sales
con ácidos orgánicos, tales como, aunque no de manera taxativa,
acetato, tartrato, fumarato, succinato, citrato, metansulfonato,
p-toluensulfonato y estearato. Otros ácidos pueden
usarse como intermedios en la preparación de los compuestos de la
presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables.
A los efectos de la purificación, el anillo E
(el anillo de lactona) puede abrirse con un metal alcalino, como
por ejemplo, entre otros, hidróxido de sodio o hidróxido de calcio,
para formar análogos con anillo E abierto de los compuestos de la
fórmula (1). Los intermediarios obtenidos de este modo son más
solubles en agua y pueden purificarse para obtener, después del
tratamiento con un ácido, la forma purificada de los análogos de
camptotecina de la presente invención.
El anillo E también puede modificarse para
producir análogos de los compuestos de la fórmula (1) con diferentes
perfiles de solubilidad en agua u otros disolventes. Los métodos
para alcanzar este objetivo incluyen, entre otros, abrir el anillo
E con un grupo amino hidrosoluble o funcionalizando el grupo
hidroxilo en la posición 20 del anillo E con un grupo hidrosoluble,
tal como un grupo polietilenglicol. Los análogos preparados de esta
manera actúan como profármacos. Dicho en otros términos, estos
análogos regeneran los compuestos de la fórmula (1) (con la
estructura del anillo E cerrado) cuando se administra a un organismo
vivo. Véase, Greenwald, R. B. y colaboradores, J. Med.
Chem., 39, 1938 (1996).
La presente invención también provee un método
para tratar a un paciente, el cual comprende administrar una
cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula
(1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo,
el compuesto puede administrarse a un paciente que padece de cáncer
y/o leucemia, por cualquier vía de administración convencional, las
cuales incluyen entre otras, las vías intravenosa, intramuscular,
oral, subcutánea, intratumoral, intradérmica y parenteral. La
dosificación o cantidad farmacéuticamente efectiva varía
preferiblemente entre 0,1 y 60 mg del compuesto de la fórmula (1)
por kg de peso corporal. Más preferiblemente, la dosificación o
cantidad farmacéuticamente efectiva la varía preferiblemente entre
0,1 y 40 mg del compuesto de la fórmula (1) por kg de peso
corporal. En general, una dosificación o cantidad farmacéuticamente
efectiva contiene una cantidad de un compuesto de la fórmula (1)
que es efectiva para denotar una conducta antileucémica y/o
antitumoral (anticancerosa). Las composiciones farmacéuticas que
contienen, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula (1)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable o diluyente también están
incluidas dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención también provee una
composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos
de la fórmula (1) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
composición puede contener entre 0,1 mg y 500 mg del compuesto de
la fórmula (1), y puede estar constituida en cualquier forma
adecuada para el modo de administración.
La Figura 1 es una ilustración de un esquema
sintético general para la preparación de compuestos de la fórmula
1.
La Figura 2 es una ilustración de una síntesis
de
(20S)-11-fluoro-7-trimetilsilil-camptotecina.
La Figura 3 es una ilustración de una síntesis
de
(20S)-10-acetoxi-7-trimetilsilil-camptotecina
y
(20S)-10-hidroxi-7-trimetilsilil-camptotecina.
La Figura 4 es una ilustración de una síntesis
de
(20S)-10-amino-7-trimetil-silil-camptotecina.
La Figura 5 es una ilustración de una síntesis
de
(20S)-10-amino-11-fluoro-7-trimetilsilil-camptotecina.
La Figura 6 es una ilustración de una síntesis
de un nuevo análogo de irinotecan.
Entre los compuestos de la fórmula (1), se
prefieren los que tienen la configuración (S) en la posición
20 del anillo E para uso farmacéutico.
Con preferencia, R^{1} y R^{2} son,
independientemente, (el mismo o un diferente) H, un grupo hidroxilo,
un grupo halo, un grupo amino, un nitro grupo, un grupo ciano, un
grupo alquilo C_{1-3}, un grupo perhalo
C_{1-3}alquilo_{,} un grupo alquenilo
C_{1-3,} un grupo alquinilo
C_{1-3}, un grupo alcoxilo
C_{1-3}, un grupo aminoalquilo
C_{1-3}, un grupo alquilamino
C_{1-3}, un grupo dialquilamino
C_{1-3}, o R^{1} y R^{2} forman juntos un
grupo de la fórmula -O(CH_{2})_{n}O-, en la cual n
representa el número entero 1 ó 2. Más preferiblemente, R^{1} y
R^{2} son, independientemente (el mismo o un diferente) H, un
grupo metilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un
grupo hidroxilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metilamino, un
grupo dimetilamino, un grupo etilamino, un grupo dietilamino, un
grupo aminometilo, un grupo metilaminometilo, un grupo
dimetilaminometilo y similares.
R^{3} es, preferiblemente, F, un grupo amino o
un grupo hidroxilo. R^{4} es, preferiblemente, H o F. R^{5} es,
preferiblemente, un grupo etilo. Con preferencia, R^{6}, R^{7} y
R^{8} son independientemente (el mismo o un diferente) grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo fenilo o un grupo
-(CH_{2})_{N}R^{10}, en el cual N es un número entero
comprendido dentro del intervalo que varía de 1 a 6, y R^{10} es
un halógeno o un grupo ciano.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar de acuerdo con el esquema sintético general que se
muestra en la Figura 1. En el esquema sintético de la Figura 1,
primero se N-alquila una yodopiridona 2 con un derivado de
propargilo 3, para obtener el precursor de radicales 4. El precursor
de radicales 4 se somete luego a una cascada de radicales, con
arilisonitrilo 5, para generar el producto 1. La
N-alquilación procede sin dificultades, siguiendo
condiciones optimizadas. Véase Curran, D.P. y colaboradores,
Tetrahedron Lett., 36, 8917 (1995), cuya descripción se
incorpora por referencia en la presente. La síntesis de la
yodopiridona 2 y las condiciones de la cascada de radicales se han
reportado anteriormente. El agente propargilante 3 se prepara
fácilmente mediante una sililación estándar del dianión de alcohol
propargílico, con un agente sililante adecuado,
R^{6}R^{7}R^{8}SiX, seguido por la conversión del alcohol
propargílico con un grupo de salida, tal como bromuro, yoduro o
sulfonato. Véase Curran, D.P. y colaboradores, Angew Chem.
Int. Ed. Engl., 34, 2683 (1995), cuya descripción se incorpora
por referencia en la presente y la solicitud de patente de los
Estados Unidos con el número de serie 08.436.799, presentada el 8 de
mayo de 1995, cuya descripción se incorpora por referencia en la
presente.
Por lo general, es posible usar diversos
reactivos en la cascada de radicales, incluidos, aunque no de manera
taxativa, hexametil-estaño,
hexametil-disilano o tetrakis
(trimetilsilil)silano. La fuente de energía para esta
reacción puede ser una lámpara solar o una lámpara ultravioleta. La
temperatura, preferiblemente se fija entre aproximadamente 25 y
150ºC. Más preferiblemente, la temperatura se fija en un valor
aproximado de 70ºC. Por lo general no hay limitaciones sobre la
elección del disolvente usado, más que el hecho de que sea inerte a
la cascada de radicales. Los disolventes preferidos incluyen
benceno, tolueno, acetonitrilo, THF [tetrahidrofurano] y
terc-butanol. Además, existe una muy amplia libertad de
elección de sustituyentes en el alquilo y el isonitrilo debido a la
suavidad de las condiciones de reacción.
La Figura 2 ilustra una realización de un
esquema sintético general para la síntesis de
(20S)-11-fluoro-7-trimetilsilil-camptotecina
12. Un problema de este esquema sintético es el de controlar la
regioselectividad de la cascada de radicales, cuando las dos
posiciones orto del arilisonitrilo están disponibles para la
ciclización (es decir, R^{4} es H en el compuesto final de la
fórmula 1). Una solución a este problema se basa en la introducción
de un grupo trimetilsililo en el arilisonitrilo (por ejemplo
3-fluoro-2-trimetil-silil-fenilisonitrilo
9). El sustituyente trimetil-sililo bloquea uno de
los sitios orto del isonitrilo hacia la ciclización y puede
ser eliminado después de la reacción en cascada por
hidrodesililación. En este ejemplo, la selectividad continúa en el
sentido de que sólo uno de los grupos de
trimetil-sililo se elimina en la última etapa.
Otras realizaciones del esquema sintético
general para la preparación de varios derivados nuevos de
camptotecina se ilustran en las Figuras 3 a 6 y en los
Ejemplos.
La presente invención provee un esquema
sintético corto y eficiente, bien adecuado para conocer las
relaciones entre la estructura y la actividad en la familia de las
camptotecinas. Por cierto, la actividad biológica de la estructura
general de la camptotecina es generalmente intolerante o tiene una
muy escasa tolerancia a los sustituyentes que no sean los da las
posiciones 7 y/o 9-11. Después de la síntesis, se
introducen estos sustituyentes por medio del derivado de alquinilo
3 y del arilisonitrilo 5, respectivamente.
Las actividades antitumorales de diversos
compuestos de la fórmula 1 se presentan en la Tabla 1 y se comparan
con las de varios análogos de camptotecina ampliamente conocidos.
Las síntesis de los diversos compuestos ejemplares de la presente
invención presentados en la Tabla 1 se analizan en mayor detalle en
una sección de ejemplos que sigue a la presente sección.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Tal como se ilustra en la Tabla 1, los
compuestos de la presente invención denotan una actividad
antitumoral buena a excelente, en comparación con la camptotecina
(CPT) y el irinotecan (IRT).
Se evaluaron los derivados camptotecina para
determinar los efectos citotóxicos sobre el crecimiento de las
células HL-60 (leucémicas promielocíticas humanas),
833K (teratocarcinoma humano) y DC-3F (pulmón de
hámster) in vitro. Las células se cultivaron con una
densidad inicial de 5 x 10^{-4} células/ml. Se las mantuvo en una
atmósfera humidificada de CO_{2} al 5%, a 37ºC en medios
RPMI-1640 (GIBCO-BRL Grand Island,
Nueva York), que contenían penicilina 100 \mug/ml)/estreptomicina
(100 \mug/ml) (GISCO-BRL) y suero fetal bovino
inactivado por calor al 10%. En ensayo se llevó a cabo por duplicado
en microplacas de 96 cavidades. La citotoxicidad de los compuestos
para las células HL-60 después de 72 horas de
incubación se determinó mediante un ensayo de tetrazolio con
microcultivo de XTT. Scudiero D.A., y colaboradores, Cancer
Res., 48, 4827 (1988), cuya descripción se incorpora en la
presente por referencia. Se preparó hidróxido de
2',3'-bis-(-metoxi-4-nitro-5-sulfenil)-5-[(fenilamino)carbonil]-2H-tetrazolio
(XTT) a razón de 1 mg/ml de medio precalentado (37ºC) sin suero. Se
mezclaron metosulfato de fenazina (PMS, Phenazine
methosulfate) y XTT fresco entre sí para obtener una solución de
PMS-XTT 0,075 mM (se añadieron 25 \mul del PMS 5
mM por cada 5 ml de 1 mg/ml de XTT). 50 \mul de esta mezcla se
añadieron a cada cavidad del cultivo celular, al finalizar las 72
horas de incubación. Después de la incubación a 37ºC durante 4
horas, se midió la absorbancia a 450 nm y 630 nm con un lector de
microplacas (EL340, Bio-Tek Instruments; Inca,
Winooski, Vermont).
Se determinó la citotoxicidad de los compuestos
de camptotecina sobre las células del tumor sólido de
teratocarciroma 833K y las células de pulmón de hámster
DC-3F en microplacas de 96 cavidades, mediante un
método que describen Skehan y colaboradores, para medir el
contenido de proteína celular. Skehan y colaboradores, "New
Colorometric Cytotoxicity Assay for Anticancer Drug Screening"
[Nuevo ensayo de citotoxicidad por colorimetría para el cribado de
fármacos oncológicos], J. Nat'l Cancer Inst., 82, 1107
(1990), cuya descripción se incorpora en la presente por
referencia. Los cultivos se fijaron ácido tricloroacético y luego se
tiñeron durante 30 minutos con sulforhodamina B al 4%, disuelta en
ácido acético al 1%. El agente de tinción libre se eliminó mediante
lavados con ácido acético, y el agente de tinción que estaba unido a
la proteína se extrajo con una base de Tris no tamponada
[tris(hidroxi-metil)aminometano], para
determinar la absorbancia a 570 nm en un lector de microplacas de
96 cavidades. Los experimentos se llevaron a cabo por duplicado,
utilizando de cinco a seis concentraciones de los fármacos
sometidos a prueba. Los datos se analizaron con un software de
computadora. Véase, Chou, J. y Chou, T.C.,
Dose-Effect Analysis with Microcomputers:
Quantitation of ED_{50}, LD_{50}, Synergism, Antagonism,
Low-Dose Risk, Receptor-Ligand
Binding and Enzyme Kinetics [Análisis del efecto de la dosis
con microcomputadoras: cuantificación de la ED_{50}, LD_{50,}
sinergismo, antagonismo, riesgo de la dosis baja, unión
receptor-ligando y cinética de las enzimas], 2ª
edición, Biosoft, Cambridge (1987); y Chou, T.C., "The
Median-Effect Principle and the Combination Index
for Quantification of Synergism and Antagonism" [El principio
del efecto de la mediana y el índice de combinación para la
cuantificación del sinergismo y antagonismo], Synergism and
Antagonism in Chemotherapy [Sinergismo y antagonismo en la
quimioterapia], Academic Press, San Diego 61-102
(19-91), cuyas divulgaciones se incorporan en la
presente por referencia.
Para el ensayo de división de DNA, la mezcla de
reacción comprendía tampón Tris-HCl 10 mM, pH 7,5;
ADN bicatenario superhelicoidal PBR_{322} (4363 pares de bases,
de Bochringer Mannheim Biochemicals), 0,125 \mug/ml, una
concentración del fármaco (camptotecina o sus derivados) de 1, 10 y
100 \muM en presencia de ADN-topoisomerasa I, con
un volumen final de 20 \mul, según se ha descripto con
anterioridad. Hsiang, Y.H. y colaboradores, "Camptothecin Induces
Protein-Linked DNA Breaks Via Mammalian DNA
Topoisomerase I" [La camptotecina induce roturas de ADN unido a
enzimas mediante la ADN-topoisomerasa I de
mamíferos], J. Biol. Chem., 260, 14873 (1985), cuya
descripción se incorpora en la presente por referencia. La
incubación se llevó a cabo a 37ºC durante 60 minutos. La reacción
se detuvo mediante la adición del colorante tampón de carga
(dodecilsulfato de sodio al 2%, azul de bromofenol al 0,05% y
glicerol al 6%). La electroforesis se llevó a cabo en gel de
agarosa al 1% más bromuro de etidio (1 \mug/ml) en tampón TBE
(Tris-base-boric
acid-EDTA, Tris base, ácido bórico y EDTA) y se
realizaron a 25 V durante 18 horas. Se tomaron fotografías bajo luz
UV, usando una película Polaroid del tipo 55/N, la cual se reveló
según las instrucciones del fabricante.
Para estudiar el efecto inhibitorio sobre la
relajación del ADN mediada por la ADN-topoisomerasa
I, se empleó el método que describen Liu y Miller, Liu, H.F. y
colaboradores "Cleavage of DNA by Mammalian DNA Topoiomerase
II" [División de ADN por ADN-topoisomerasa II de
mamífero], J. Biol. Chem., 258, 15365 (1980), cuya
descripción se incorpora en la presente por referencia. Para este
ensayo, se incubaron 0,18 \mug de ADN PBR_{322}, 0,5 U de Topo
I (GIBCO-BRL), diversas concentraciones
(1-100 \muM de camptotecina o un análogo, en una
mezcla de reacción (20 \mul) que contenía
Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, KCl 120 mM, MgCl_{2} 10
mM, DTT 0,5 mM; EDTA 0,5 mM, 30 \mug/ml de BSA, 20 \mug/ml de
ADN PBR_{322} y diversas cantidades de la enzima a 37ºC durante
30 minutos y se detuvo con SBS al 5% y 150 \mug/ml de proteinasa
K. Las muestras se cargaron en agarosa al 1% en tampón con TAE, se
sometieron a electroforesis durante toda la noche a 39 V, se tiñeron
con EtBr y se fotografiaron bajo una luz UV.
Las actividades antitumorales de los derivados
de camptotecina se probaron en ratones B_{6}D_{2}F_{1}, que
tenían sarcoma 180 o tumor pulmonar sólido murino de Lewis. Para
S-180, se inocularon 3 x 10^{6} células por vía
subcutánea el día 3. El tratamiento antitumoral comenzó el día 1,
por vía intraperitonal, dos veces por día, durante cinco días. Se
midieron los volúmenes tumorales el día 7 y el día 14. Los volúmenes
tumorales promedio se describieron como la relación de los animales
tratados, frente a los de control, no tratados (T/C). Los volúmenes
tumorales del control (tratados con vehículo DMSO solamente) para el
día 7 y el día 14 fueron de 0,11 cm^{3} y de 0,61 cm^{3}
respectivamente. La camptotecina T/C se designa como "+++". Un
incremento o reducción del 10% en comparación con la camptotecina
T/C el día 14, a una dosis de 2 mg/kg, se designa con un aumento o
una reducción de una unidad "+"
respectivamente.
respectivamente.
Para el carcinoma de pulmón de Lewis, se
inocularon células tumorales (1 x 10^{6}) por vía subcutánea el
día 0 y el tratamiento comenzó del día 1, por vía intraperitoneal,
dos veces por día, durante cinco días. La calificación de los
efectos fue según se describió con anterioridad.
Tal como se muestra en la Tabla 1, muchos de los
derivados de camptotecina probados para determinar la citotoxicidad
antitumoral denotaron una mayor potencia que la camptotecina en una
a tres líneas celulares. La mayoría de dichos compuestos que
denotaban una mayor citotoxicidad antitumoral también exhibieron una
mayor potencia en la división de PBR_{322} mediada por
ADN-topoisomerasa I o en la inhibición de la
relajación de PBR_{322} mediada por
ADN-topoisomerasa I. Estos resultados sugieren una
excelente correlación entre la citoxicidad antitumoral de los
compuestos de camptotecina con su aptitud de inhibir las funciones
de la ADN-topoisomerasa I.
Para los efectos quimioterapéuticos in
vivo en los ratones que tenían tumores, por ejemplo, la
7-trimetilsilil-camptotecina mostró
una mejor actividad que la camptotecina contra el sarcoma 180 en los
ratones B_{6}D_{2}F_{1}, a varias dosis equivalentes, de un
modo dependiente de la dosis, en función de la reducción del volumen
tumoral. De un modo similar, para el carcinoma pulmonar de Lewis,
la
7-trimetilsilil-11-flouro-camptotecina
exhibió un efecto antitumoral similar al de la camptotecina en
función de la reducción del volumen tumoral en dosis cuatro veces
inferiores que la camptotecina. Así, la
7-trimetilsilil-11-flouro-camptotecina
es más eficaz que la camptotecina en sus efectos antitumorales
in vivo.
De esta manera, los presentes inventores han
descubierto que la introducción de un grupo sililo (por ejemplo, un
grupo trimetilsililo) en la posición 7 de la estructura de la
camptotecina, por lo general, da como resultado un compuesto con
una mejor actividad antitumoral que la camptotecina (véase, por
ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 en comparación con
(20S)-CPT). El grupo sililo también es
beneficioso en la serie de irinotecan (véase, por ejemplo, el
compuesto del Ejemplo 6 en comparación con irinotecan).
La actividad antitumoral permanece esencialmente
sin cambios cuando se introduce un grupo hidroxi en la posición 10
del compuesto del Ejemplo 1, para obtener el compuesto del Ejemplo
5. El compuesto del Ejemplo 6 está emparentado con el
SN-38, el metabolito activo de irinotecan. Algunas
de las máximas actividades se observaron en los actuales estudios
cuando se introdujo un grupo de trimetilsililo en forma conjunta con
un átomo de fluoro, en la posición 11 (véase, por ejemplo, el
compuesto del Ejemplo 7) o un grupo amina primaria en las posiciones
10 u 11 (véanse, respectivamente, los Ejemplos 8 y 9). La
introducción de un átomo de fluoro en la posición 12 también da
como resultado un análogo que es sólo aproximadamente 2 veces menos
potente que la camptotecina (véase, el Ejemplo 11, en comparación
con (20S)-CPT). Este resultado es asombroso,
considerando la actividad deficiente de las camptotecinas con
sustitución en la posición 12 reportadas con anterioridad en la
bibliografía.
De este modo, un mamífero (un ser humano o un
animal) puede ser tratado mediante un método que comprenda la
administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente
efectiva de un compuesto de la fórmula (1) o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. De este modo, puede mejorarse
la afección que padece dicho mamífero.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en diversas formas de dosificación, entre las cuales
se incluyen, por ejemplo, las vías parenteral (por ejemplo,
intravenosa, intradémica, intramuscular o subcutánea); oral (por
ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, suspensiones
o soluciones líquidas); rectal o vaginal, en forma de un
supositorio; o tópica (por ejemplo, como una pasta, crema, gel o
loción).
Las dosificaciones óptimas para administrar
pueden ser determinadas por los expertos en la técnica y variarán
de acuerdo con el compuesto particular de la fórmula (1) a utilizar,
la concentración de la preparación, el modo de administración, el
horario y la frecuencia de administración y el avance de la afección
del paciente. Los factores adicionales, dependiendo del paciente
particular, derivarán en la necesidad de ajustar las dosis. Dichos
factores incluyen la edad, el peso, el sexo y la dieta del paciente.
Las dosis pueden administrarse de una sola vez o dividirse en
varias dosis menores, con diversos intervalos entre una y otra.
\newpage
Los siguientes ejemplos se brindan a fines de
ilustrar la invención y no constituyen una limitación a la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(S)-4-etil-4-hidroxi-6-yodo-3-oxo-1H-pirano[3,4-c]-8-piridona
[yodopiridona (2), 250 mg, 0,746 mmol] en DME (2,5 mL) y DMF (0,60
mL), a 0ºC bajo argón se añadió NaH al 60% en aceite mineral (31,3
mg, 0,783 mmol). Se añadió LiBr (150 mg, 1,75 mmol), 10 minutos más
tarde. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, se inyectó
bromuro de
3-trimetilsilil-2-propinilo
(430 mg, 2,24 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en la
oscuridad a 65ºC durante 20 horas. La solución final se vertió en
salmuera (20 mL), se extrajo con AcOEt (6 x 15 mL) y se secó
(Na_{2}SO_{4}). El residuo obtenido después de eliminar los
disolventes se sometió a cromatografía ultrarrápida [flash]
[CHCl_{3}/Ac0Et 95:5] para obtener 283 mg (85%) de una espuma:
[\alpha]^{20}_{D} + 36,7 (c 1, CHCl_{3}); IR (puro,
cm^{-1}) 3384, 2940, 2166, 1730, 1634, 1518, 1406, 1130, 841,
752; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0, 14 (s, 9 H), 0,95
(t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,77 (m, 2 H), 3,66 (s, 1 H), 5,00 (d,
J = 17,2 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 5,15
(d, J = 17,2 Hz, 1 H) 5,49 (d, J = 16, 4 Hz, 1 H),
7,16 (s, 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta -0,40;
7,7; 31,5; 44,5; 66,3; 71,8; 90,9; 97,9; 116,1; 118,1; 148,6; 157,9;
173,3; HRMS (EI) m/z calculado para
C_{16}H_{20}INO_{4}Si (M^{+}) 445,0206; hallado 445,0203;
LRMS (EI) m/z 445 (M^{+}), 430, 416, 386.
Una solución del compuesto preparado en (1)
(36,6 mg, 0,082 mmol), fenil-isonitrilo (0,25 mmol)
y hexametildi-estaño (42 mg, 0,123 mmol) en benceno
(1,3 mL) bajo argón, se irradió a 70ºC con una lámpara solar de 275
W GE durante 10 horas. La mezcla de reacción final se concentró y
se sometió a cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}/MeOH 96:4),
para obtener 18,8 mg (54%) de un sólido levemente amarillo:
[\alpha]^{20}_{D} + 39,0 (c 0,2, CHCl_{3}/MeOH 4:1);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD 3:1) \delta 0,50 (s, 9
H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,74 (m, 2 H), 3,72 (br s, 1
H), 5,12 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 5,16 (br s, 2H), 5,47 (d,
J = 16,4 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,54 (s,
1H), 7,62 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz,
1 H);C RMN (75 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD 3:1) \delta -0,9; 7,2;
29,3; 31,0; 51,7; 65,5; 98,3; 118,4; 127,3; 128,0; 129,7; 130,0;
131,8; 134,3; 144,7; 145,6; 147,3; 151,1; 173,1; HRMS (EI)
m/z calculado para C_{23}H_{24}N_{2}o_{4}Si
(M^{+}) 420,1505; hallado 420,1501; LRMS (EI) m/z 420
(M^{+}), 391, 376, 361, 347, 320, 291.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 1-(1), la yodopiridona (2) (200 mg, 0,60 mmol) y el bromuro
de
3-terc-butildimetil-silil-2-propinil
(280 mg, 1,20 mmol) proveyeron después de una cromatografía
ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}/AcEot 9:1), 173 mg, (59%) de una
espuma blanca: [\alpha]^{20}_{D} +58 (c 0,2,
CHCl_{3}); IR (CHCl_{3} cm^{-1}) 3548, 2950, 2927, 2859, 1745,
1648, 1526; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,08, (s,
6H), 0,92 (m, 12 H), 1,79 (m 2H), 3,77 (br s, 1H),
5,00-5,25 (m, 3H), 5,50 (d, J = 16,4, Hz, 1
H), 7,19 (s, 1H), ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta -4,9;
7,63; 16,6; 26,0; 31,6; 44,5; 66,3; 71,8; 89,4; 98,6; 100,0; 116,5;
118,1; 148,6; 158,0; 173,2; HRMS (EI) m/z, calculado para
C_{19}H_{26}INO_{4}Si (M^{+}) 487,0676; hallado: 487,0676;
LRMS (EI) m/z 487 (M^{+}), 430, 386, 96, 81, 57.
Siguiendo el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 1-(2), el compuesto preparado en (1) (48,7 mg, 0,10 mmol)
proporcionó, después de las cromatografías ultrarrápidas
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 96:4; CH_{2}Cl_{2}/acetona 9:1), 24,8 mg
(54%) de un sólido amarillo [\alpha]^{20}_{D} +35,5 (c
0,2, CHCl_{3}); IR (CHCl_{3} cm^{-1}) 3028, 2980, 2960, 2932,
2859, 1741, 1658, 1600, 1555, 1257, 1198, 1158, 1045; ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,69, (s, 6 H), 0,98 (m, 9 H), 1,03
(t, J = 7,3, Hz, 3 H), 1,86 (n, 2 H), 3,86 (s, 1H), 5,29 (d,
J = 16,3, Hz, 1 H) 5,31, (s, 2 H), 5,73 (d, J = 16,3,
Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 6,3, Hz, 1 H), 7,60 (d, J =
7,0, Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 7,3, Hz, 1 H),
8,20 (t, J = 8,1, Hz, 2 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3})
\delta -0,56; 7,80; 19,2; 27,1; 31,6; 52,4; 66,3; 72,8; 97,7;
118,20; 127,0; 129,5; 129,6; 130,8; 132,7; 136,0; 143,0; 146, 4;
148,0; 150,1; 150,6; 157,4; 173,9; HRMS (EI) m/z, calculado
para C_{26}H_{30}N_{2}O_{4}Si (M^{+}) 462,1974; hallado:
462,1975; LRMS (EI) m/z 462 (M^{+}), 450, 361, 304, 245,
233, 57.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 1 (1), la yodopiridona (2) (200, mg, 0,60 mmol) y el
bromuro de
3-terc-butildifenil-silil-2-propinilo
(428 mg, 1,20 mmol) proporcionaron, después de la cromatografía
ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 9:1), 258 mg (70%) de una
espuma blanca: [\alpha]^{20}_{D} + 45,1 (c 0,2,
CHCl_{3}); IR (CHCl_{3} cm^{-1}) 3546, 2928, 2855, 2928, 2855,
1741, 1658, 1526; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,97,
(t, J = 7,3, Hz, 3 H), 1, 08 (s, 9 H), 1,80 (m, J =
7,1, Hz, 2 H), 3,76 (br, s, 1H), 5,13 (d, J = 16,4, Hz, 1
H), 5,29 (d, J = 2,5, Hz, 2 H), 5,52 (d, J = 16,4, Hz,
1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,32-7,40 (m, 6 H),
7,76-7,78 (m, 4 H); ^{13}C RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,6; 18,6; 27,0; 31,6; 44,6; 60,4; 63,3; 71,8;
86,5; 99,9; 102,2; 116,6; 127,7; 129,6; 132,6; 135,6; 148,7; 157,8;
173,2; HRMS (EI) m/z, calculado para
C_{25}H_{21}INO_{4}Si (M-C_{4}H_{9}^{+})
554,0279; hallado: 554,0285; LRMS (EI) m/z 554
(M-C_{4}H_{9}^{+}) 587, 510, 220, 143,
105.
Siguiendo el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 1-(2), el compuesto preparado en (1) (61,1 mg, 0,10 mmol)
proporcionó, después de las cromatografías ultrarrápidas
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 96:4; CH_{2}Cl_{2}/acetona 9:1), 26,5 mg
(45%) de un sólido amarillo claro: [\alpha]^{20}_{D}
+35,2 (c 0,2, CHCl_{3}); IR (CHCl_{3} cm^{-1}) 3003, 2984,
2969, 2958, 2935, 1741, 1658, 1599, 1555, 1428, 1226, 1216, 1158;
1102; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,00 (t, J
= 7,3, Hz, 3 H), 1,44 (s, 9 H), 1,84 (m, 2 H), 3,75 (s, 1 H), 4,21
(d, J = 5,7 Hz, 2 H), 5,19 (d, J = 16,3, Hz, 1 H),
5,64 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,43 (m, 5 H), 7,51 (t, J
= 7,3 Hz, 2 H), 7,62 (s, 1H), 7,69 (m, 5 H), 8,10 (d, J = 8,5
Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,9; 20,4; 30,2; 31,6; 52,2; 66,4; 72,8; 97,5;
118,2; 126,3; 128,6; 129,8; 130,3; 130,7; 131,9; 132,2; 134,6;
134,64; 136,4; 136,5; 138,1; 140,9; 146,2; 148,4; 149,9; 151,3;
157,1; 174,1; HRMS (EI) m/z, calculado para
C_{36}H_{34}N_{2}O_{4}Si (M^{+}) 586,2281; hallado:
586,2288; LRMS (EI) m/z 586 (M^{+}), 542, 529, 485, 428,
407, 321, 181, 131, 69.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución de
4-acetoxiformanilida (13), (358 mg, 1,0 mmol) en
CH2Cl_{2} (10 mL) a 0ºC, se añadieron sucesivamente
tetrabromometano (0,70 g, 2,1 mmol), trifenilfosfina (525 mg, 2,1
mmol) y trietilamina (320 mL; 2,1 mmol) y la mezcla resultante se
sometió a reflujo en la oscuridad durante tres horas. Después de la
evaporación de los disolventes, el producto bruto se trituró en
Et_{2}O enfriado con hielo (20 mL) y se filtró. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(hexanos/AcOEt, 8:2) para obtener 243 mg (76%) de un sólido
levemente marrón. IR (puro, cm^{-1}) 2127, 1768, 1501, 1370, 1261,
1180, 909; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,29, (s, 3
H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2
H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 21,0; 122,8; 127,6;
150,8; 164,3; 168,8; HRMS (EI) m/z calculado para
C_{9}H_{7}NO_{2} (M^{+}) 161,0477; hallado 161,0474; LRMS
(EI) m/z 161 (M^{+}), 133, 119, 91.
Siguiendo el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 1-(2), el compuesto preparado en el Ejemplo 1-(1) (44,5 mg,
0,10 mmol) y el compuesto preparado en (1) (48,3 mg, 0,30 mmol)
proveyeron, después de la cromatografía ultrarrápida
(CHCl_{3}/acetona 10:1), 29,9 mg (63%) de un aceite ligeramente
amarillo: [\alpha]^{20}_{D} +29,9 (c 0,5, CHCl_{3});
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,61 (s, 9 H), 0,98 (t,
J = 7,4 Hz, 3 H), 1,86 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 4,13 (br
s, 1H) 5,24 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 5,68 (d,
J = 16,4 Hz, 1 H); 7,46 (dd, J = 9,2; 2,5 Hz, 1 H),
7,60 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 8,13 (d, J
= 9,2 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,4; 7,8;
21,4; 31,5; 51,7; 66,2; 97,6; 118,3; 118,9; 126,4; 132,1; 135,0;
145,7; 146,1; 148,9; 118,3; 124,6; 132,1; 135,0; 145,7; 146,1;
148,9; 150,1; 150,7; 157,3; 169,1; 173,7; HRMS (EI) m/z,
calculado para C_{25}H_{26}N_{2}O_{6}Si (M^{+}) 478,1560;
hallado: 478,1582; LRMS (EI) m/z 478 (M^{+}), 436, 392,
377, 336, 277.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto (15) preparado en el
Ejemplo 5-(2) (16,8 mg, 0,035 mmol) y K_{2}CO_{3} (9,6 mg,
0,070 mmol) en MeOH (100 mL) y H_{2}O (100 mL) se agitó durante 1
hora y 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
acidificó con AcOH (2, gotas) se diluyó con salmuera (10 mL) y se
extrajo con AcOEt (10 x 10 ML). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron, y el residuo se
purificó mediante cromatografías ultrarrápidas (CHCl_{3}/MeOH/AcOH
90:10:2; CHCl_{3}/acetona 2:1), para obtener 15,1 mg (99%) de un
sólido blanco: [\alpha]^{20}_{D} +18,9 (c 0,2,
CHCl_{3}/MeOH 4:1); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD
4:1) \delta 0,45 (s, 9 H), 0,84 (t, J = 7,3, Hz, 3 H), 1,75
(m, 2 H), 5,12 (br s, 2 H), 5,12 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 5,48
(d, J = 16,3, Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1
H), 7,39 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 9,1 Hz, 1
H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD 4:1) \delta 0,8;
7,4; 31,1; 51,8; 65,7; 97,5; 109,8; 109,8; 117,5; 122,3; 131,3;
133,7; 134,6; 141,7; 142,6; 146,3; 147,5; 151,1; 156,3; 157,6; HRMS
(EI) m/z calculado para C_{23}H_{24}N_{2}O_{5}Si
(M^{+}) 936,1454; hallado 436,1450; LRMS (EI) m/z 436
(M^{+}), 392, 177, 336, 323.
La reacción de este compuesto con
NH_{2}CH_{2}CH_{2}NMe_{2} seguida por EtCOCl proporcionó el
análogo de anillo E para las pruebas biológicas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloroformato de
4-nitrofenilo (31) (5,15 g, 25,6 mmol) en 150 mL de
THF seco, a -78ºC se añadió 5 trietilamina (10,7 mL, 76,2 mmol),
seguida por una solución de
4-piperidino-piperidina (30) (4,51
g, 25,6 mmol) en 40 mL de THF. Esta solución se agitó durante dos
horas, después de lo cual se eliminó el disolvente, y el residuo se
captó en AcOEt, se filtró y se evaporó. El sólido amarillo en bruto
se hizo pasar por una almohadilla de alúmina neutra, usando AcOEt
como eluyente, para obtener, después de la evaporación, 6,73 g
(79%) de un sólido blanco: IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3046, 2937,
2859, 1704, 1620, 1513, 1466, 1242, 1197; ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,20-1,80 (m, 8 H), 1,90 (d,
J = 12,7 Hz, 2 H), 2,20-2,70 (m, 5 H), 2,87
(t, J = 12 Hz, 1 H), 3,01 (t, J = 12, Hz, 1 H), 4,30
(br s, 2 H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8,26 (d, J = 9
Hz, 2 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 24,6; 26,3;
27,5; 28,2; 40,1; 44,4; 50,1; 62,0; 122,2; 124,9; 144,8; 151,9;
156,3; HRMS (EI) m/z calculado para
C_{17}H_{23}N_{3}O_{4} (M^{+}) 333,1676; hallado
333,1688; LRMS (EI) m/z 333 (M^{+}), 195, 167, 124, 110,
96, 55.
A una solución del compuesto preparado en (1)
(1,012 g, 3,03 mmol) en AcOEt (125 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,15
g). El sistema se purgó varias veces con argón y se añadió un balón
de 1 l de H_{2}. Después de agitar la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 12 horas, el catalizador se eliminó por
filtración, a través de Celite y el disolvente se evaporó para
obtener 835 mg (91%) de un sólido blanco: IR (CHCl_{3},
cm^{-1}) 3453; 3400, 3028, 2936, 2859, 1703, 1513, 1429, 1242,
1226, 1210, 1197; ^{1H} RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,30-1,70 (m, 8 H), 1,86 (d, J = 12,6 Hz, 2
H), 2,33-2,62 (m, 5 H), 2,68-3,04
(m, 2 H), 3,58 (br s, 2 H), 6,64 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,87
(d, J = 6,0 Hz, 2 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 24,6; 26,3; 27,5; 28,1; 43,8; 43,9; 50,1; 62,3; 115,4;
122,3; 143,4; 143,7; 154,1; HRMS (EI) m/z calculado para
C_{17}H_{25}N_{3}O_{2}(M^{+}) 303,1944; hallado
303,1947; LRMS (EI) m/z 303 (M^{+}), 195, 167, 124, 110,
96, 80, 65, 55.
A una solución agitada de
diciclohexil-carbodiimida (272 mg, 1,32 mmol) in
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) a 0ºC, se añadió ácido fórmico al 98% (60,7
mg, 1,32 mmol) por goteo. Después de 10 minutos, la mezcla
resultante se añadió por medio de una jeringa a una solución del
compuesto preparado en el Ejemplo (2) (200 mg, 0,66 mmol) en
piridina (5 mL) a 0ºC. Luego se permitió que la mezcla de reacción
se entibiase a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El
disolvente de piridina se evaporó y el residuo se captó en
CH_{2}Cl_{2}, se filtró, se evaporó y se sometió directamente a
una columna de alúmina básica (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:0) para
obtener 118 mg (83%) de un sólido blanco, el cual, a temperatura
ambiente, consiste en un a mezcla de rotámeros cis y trans, que se
originan de la rotación impedida de la unión de
carbono-nitrógeno de la formamida: IR (CHCl_{3},
cm^{-1}) 3025, 3013, 2937, 2888, 2861, 1703, 1517, 1466, 1275,
1226, 1210; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,38-1,80 (m, 8 H), 1,90 (d, J = 12 Hz, 2 H),
2,40-2,70 (m, 5 H), 2,83 (t, 12 Hz, 1 H), 2,97 (t,
J = 12 Hz, 1 H), 4,32 (m, 2 H) 7,03-7,11 (m,3
H); 7,37 (br s, 0,5 H) (cis), 7,46 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,53
(d, J = 11 Hz, 0,55 H) (trans), 8,32 (d, J = 2 Hz, 0,5
(cis), 8,59 (d, J = 11 Hz, 0,5 H) (trans) ^{13}C RMN (75
MHz, CDCl_{3}) \delta 24,6; 26,3; 27,6; 28,1; 44,2; 44,0; 50,1;
82,2; 120,0; 121,0; 122,1; 123,0; 133,9; 134,3; 147,5; 148,9; 153,9;
153,4; 159,1; 162,5; HRMS (EI) m/z calculado para
C_{18}H_{25}N_{3}O_{3}(M^{+}) 331,1884; hallado
331,1896; LRMS (EI) m/z 331 (M^{+}), 244, 202, 167, 124,
80, 55.
A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo (3) (90,1 mg, 0,272 mmol) en CH_{2}l_{2} (10 mL) se
añadieron sucesivamente trietilamina (69,5 mg, 0,688 mmol) por
goteo, a 0ºC, una solución de trifosgeno (68 mg, 0,229 mmol) en
CH2Cl_{2} seco (10 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente, se lavó con NaHCO_{3} (5 mL) y se secó
(MgSO_{4}). El residuo marrón en bruto obtenido después de la
evaporación del solvente se sometió a cromatografía ultrarrápida
(Et_{2}O/Et_{2}NH 95:5) para obtener 67,2 mg (79%) de un sólido
blanco: IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3034, 2937, 2131, 1718, 1504,
1429, 1233, 1224, 1213, 1198, 1184; ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,32-1,75 (m, 8 H), 1,90 (br d,
J = 12,4 Hz, 2 H), 2,32-2,65 (m, 5 H), 2,84
(t, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,98 (t, J = 12,1 Hz, 1 H),
4,20-4,40 (m, 2 H) 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2
H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); ^{13}C RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 25,0; 26,5; 27,8; 28,5; 44,4; 50,6; 62,7;
123,3; 127,8; 152,1; 153,1; 164,4; HRMS (EI) m/z calculado
para C_{18}H_{23}N_{3}O_{2}(M^{+}) 313,1779;
hallado 313,1790; LRMS (EI) m/z 331 (M^{+}), 195, 167, 124,
110, 84, 55.
Siguiendo el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 1-(2), el compuesto preparado en el Ejemplo 1-(1) (44,5 mg,
0,10 mmol), el compuesto preparado en (4) (93,9 mg, 0,3 mmol) y
hexametildi-estaño (50 mg, 0,15 mmol) en benceno
seco (1,5 mL) se irradiaron durante 9 horas a 70º con una lámpara
solar GE de 275W. La reacción se evaporó, se disolvió en MeOH con
unas pocas gotas de DMSO para facilitar la solubilidad y se inyectó
en una HPLC [High Performance Liquid Chromatography,
cromatografía líquida de alta definición] de fase inversa de
Waters. Las condiciones empleadas para llevar a cabo la separación
fueron las siguientes. Se emplearon un controlador del sistema
Waters 600E, con un detector de múltiples longitudes de onda
programable Waters 490E, un graficador Sargent Welch y 25 x 10
columnas del tipo cartucho C-18 de Waters. Una
elución del gradiente [5:95 MeCN/H_{2}O (TFA al 0,1%) para 30:70
MeCN/H_{2}O (TFA al 0,1%)), durante un período de 40 minutos a 20
mL/min proporcionó un sólido gris semipurificado después de la
liofilización. El sólido gris volvió a purificarse
(CH_{2}Cl_{2}/EtOH 70:30) en un cromatotron, utilizando una
placa de 1 mm, para obtener 12 mg (19%) de un sólido amarillo.
[\alpha]^{20}_{D} +14,8 (c 0,2, CHCl_{3} cm^{-1});
3023, 2957, 2933, 1720, 1659, 1601, 1216, 1191, 1175, 1158; ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,64 (s, 9 H), 1,03 (t, J
= 7,3, Hz, 3 H), 1,50-1,51 (br m, 2 H),
1,51-1,52 (br m, 6 H), 1,84 (m, J = 7,3 Hz, 2
H), 2,01-2,10 (br m, 2 H),
2,60-2,75 (br m, 2 H), 5,30 (d, J = 16,3, Hz,
1 H), 5,31 (s, 2 H), 5,74 (d, J = 16,3, Hz, 1 H), 7,55 (dd,
J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 8,01 (d, J =
2,3, Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 9 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,5; 7,8; 25,4; 29,7; 31,5; 43,8; 50,1; 51,8;
62,5; 66,3; 72,8; 97,5; 118,1; 119,0; 125,1; 132,0; 132,3; 134,9;
146,4; 145,6; 146,4; 150,1; 150,5; 152,8; 157,4; 174,0; HRMS (EI)
m/z calculado para C_{34}H_{42}N_{4}O_{6}Si (M^{+})
630,2898; hallado 630,2874; LRMS (EI) m/z 630 (M^{+}),
586, 501, 457, 195, 167, 153, 124, 111, 96, 84.
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La preparación del
3-fluoro-2-trimetil-silil-benzaldehído
tiene lugar mediante una orto-metalación selectiva. Véase
Comins, D. L. y colaboradores, J. Org. Chem. 49, 1671 (1984).
Véase también Snieckus V. Chem. Rev., 90, 879 (1990). A una
solución de N,N,N'-trimetil-etilendiamina
(2,70 mL, 20 mmol) en THF (50 mL) se añadió lentamente
n-BuLi 1,6 N en hexanos. (13 mL, 21 mmol) a -20ºC, seguido
por 3-fluorobenzaldehído (2,10 mL, 20 mmol), 15
minutos más tarde. Después de 15 minutos a esta temperatura, se
inyectó n-BuLi 1,6 N en hexanos (38 mL, 60 mmol), y la
solución se agitó durante una hora y media a -35ºC. Se añadió
clorotrimetilsilano (15 mL, 120 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó durante toda la noche, a temperatura ambiente. La solución
final se vertió en HCl 1N enfriado con hielo (150 mL), se extrajo
rápidamente con Et_{2}O (3 x 100), se lavó con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Después de la evaporación de los disolventes, el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos/AcOEt
95:5) para obtener 3,25 g (83%) de un aceite: IR (puro, cm^{-1})
1701, 1440, 1252, 1233, 1109, 848; 764; ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,40 (d, J = 2,6 Hz, 9 H), 7,18 (br t,
J = 9,0 Hz, 1 H), 7,47 (ddd, J_{1} = J_{2}
= 8, 1 Hz, J_{3} = 5,4 Hz, 1 H), 7,70 (br d, J =
7,5 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl) \delta 1,8; 120,8 (d,
J_{CF} = 29 Hz), 126,8; 128,2; 131,2; 143,3; 1,67 (d (d, J_{CF}
= 244 Hz), 192,4; HRMS (EI) m/z calculado para
C_{9}H_{10}FOSi (M-CH_{3}^{+}) 181,0485,
hallado 181,0482; LRMS (EI) m/z 181
(M-CH_{3}^{+}) 151, 125, 103, 91.
Luego se llevó a cabo una oxidación clásica al
ácido libre. Véase Hill, L. R y colaboradores, J. Org. Chem.,
50, 470 (1985). A una solución del compuesto preparado en (1) (3,41
g, 17,3 mmol) en terc-butanol (20 mL) se añadieron
sucesivamente una solución 2N de
2-metil-2-buteno en
THF (55 mL, 110 mmol), después, lentamente, durante un período de
10 minutos, una solución de NaClO_{2} al 80% (2,85 g, 22,5 mmol) y
NaH_{2}PO_{4}.H_{2}O (3,10 g, 22,5 mmol) en agua (18 mL). La
mezcla resultante se agitó 16 horas a temperatura ambiente, el
terc-butanol se evaporó y el residuo se captó en NaOH 1 N
(50 mL) y se lavó con hexanos (3 x 20 ml). La capa acuosa se
acidificó con HCl 1 N, a pH 2, se saturó con NaCl, y se extrajo con
Et_{2}O (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron, para proporcionar 3, 13 g (85%)
de un sólido blanco: IR (NaCl, cm^{-1}) 2982, 1700, 1434, 1294,
1271, 1253, 1230, 849, 763;H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,39 (d, J = 2,6 Hz, 9 H), 7,16 (br t, J = 9, 1 Hz, 1
H); 7,41 (ddd, J_{1} = J_{2} = 7,9 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H); 7,73
(br d, J = 7,7 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,3; 119,5 (d, J_{CF} = 27 Hz); 126,0; 127,3; 130,9;
138,0; 167,5 (d, J_{CF} = 243 Hz), 174,5; HRMS (EI) m/z,
calculado para C_{9}H_{10}FO_{2}Si
(M-CH_{3}^{+}) 197,0434, hallado 197,0433; LRMS
(EI) m/z; 197 (M-CH_{3}^{+}), 171, 133,
115, 105.
La preparación del isocianato intermediario se
llevó a cabo mediante una transposición de Curtius. Véase Capson y
colaboradores, Tetrahedron Lett., 25, 3515 (1984) y las
referencias citadas en el presente. A una solución del compuesto
preparado en (2) (3,03 g, 14,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se
añadió cloruro de oxalilo (1,30 mL, 15,0 mmol) y la mezcla
resultante se agitó 3 horas, a temperatura ambiente. El residuo
obtenido después de la evaporación del disolvente se diluyó con THF
(10 mL) y se inyectó con una vigorosa agitación a una solución
enfriada con hielo de NaN_{3} (3,70 g, 57 mmol) en H_{2}O (20
mL) y acetona (50 mL). Después de 15 minutos a 0ºC y de 1 minuto a
temperatura ambiente, la solución se extrajo con Et_{2}O (4 x 50
mL) y se secó con (Na_{2}SO_{4}). El residuo obtenido después
de la evaporación de disolventes se sometió a reflujo en tolueno
durante 1 hora y 30 minutos, para obtener, ante la eliminación del
disolvente, 2,85 g (79%) de un aceite ligeramente amarillo: IR
(puro, cm^{-1}) 2209, 1598, 1433, 1252, 1228, 846, 788; ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,38 (d, J = 1,9 Hz, 9 H),
6,82 (br t, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,90 (br d,= J = 8,2 Hz, 1 H),
7,25 (ddd, J_{1} = J_{2} = 8,1 Hz, J_{3} = 6,6 Hz; 1
H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,4; 112,6 (d, J =
26 Hz), 120,5; 122,5, 131,5, 139,2, 167,4 (d, J_{CF} = 241
Hz).
Mediante una desoxigenación se obtuvo después el
isonitrilo esperado. Véase, Baldwin, J. E. y colaboradores,
Tetrahedron 39, 2989 (1983). Se añadió trietilamina (4,10 mL,
29,3 mmol) lentamente a 0ºC a una solución de triclorosilano 2 N en
CH_{2}Cl_{2} (8,40 mL, 16,8 mmol) seguida, 5 minutos más tarde,
por el compuesto preparado en el Ejemplo (3) (2,35 g, 11,2 mmol).
Después de 1 hora y 30 minutos a 0ºC y de 30 minutos a temperatura
ambiente, la solución se saturó con NH, se filtró sobre Celite, se
lavó con NaH_{2}PO_{4} y se secó (NaSO). El producto en bruto
obtenido después de la evaporación del disolvente se sometió a
cromatografía ultrarrápida (hexanos/AcOEt 95:5), para obtener 1,42
g (66%) de un líquido ligeramente púrpura: IR (puro, cm^{-1})
2114, 1598, 1440, 1254, 1237, 1110, 943, 848, 793; ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 0,45 (d, J = 1,8 Hz, 9 H), 7,01
(d, J = 1,8 Hz, 9 H), 7,01 (br, t,= J = 8,3 Hz, 1 H), 7,17
(br d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,32 (ddd, J_{1} = J_{2}
= 8,0 Hz, J_{3} = 6,1 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,1; 116,5 (d, J_{CF} = 26 Hz), 124,3; 131,6, 166,8, (d,
J_{CF} = 243 Hz), 166,9; HRMS (EI) m/z, calculado para
C_{10}H_{12}FNSi (M^{+}) 193,0723, hallado 193,0715; LRMS (EI)
m/z; 193 (M^{+}), 178, 150, 116, 105.
Siguiendo el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 1-(2), el compuesto preparado en el Ejemplo 1-(1) (43,5 mg,
0,098 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo (4) (76 mg, 0,39
mmal) proporcionaron, después de la cromatografía ultrarrápida
(CHCl_{3}/acetona 20:1), 33,4 mg (67%) de un aceite ligeramente
amarillo: [\alpha]^{20}_{D} +23,6 (c 0,2, CHCl_{3});
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,53 (d, J = 1,7
Hz, 9 H), 0,60 (s, 9 H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,88 (m,
2 H), 3,82 (br s, 1 H), 5,28 (d, J = 16,3, Hz, 1 H), 5,29
(br s, 2 H), 5,72 (d, J = 16,3, Hz, 1 H), 7,31 (t, J =
8,7, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 8,18 (dd, J = 9,2, 5,9 Hz, 1 H);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,6; 1,7; 7,7; 31,4;
51,8; 66,3; 72,7; 97,2; 117,8; (d, J_{CF} = 33 Hz); 124,3 (d,
J_{CF} = 28 Hz), 128,9; 131,1; 133,1; 144,4; 146,7; 150,1; 153,4;
157,4; 167,6; (d, J_{CF} = 245 Hz), 173,9; HRMS (EI) m/z
calculado para C_{26}H_{31}FN_{2}O_{4}Si_{2} (M^{+})
510,1806; hallado 510,1806; LRMS (EI) m/z 510 (M^{+}), 495,
466, 451, 395, 319.
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo (5) (19, 5 mg, 0,038 mmol) en HBr al 48% (1 mL) se calentó
a 50ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente
con vigorosa agitación en NaHCO_{3} saturado (10 mL), se extrajo
con AcOEt (6 x 20 mL) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}/acetona 8:1) para obtener
12,5 mg (83%) de un sólido ligeramente amarillo:
[\alpha]^{20}_{D} +39,6 (c 0,2, CHCl_{3}); ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,62 (s, 9 H), 1,01 (t, J
= 7,4 Hz, 3 H), 1,87 (m, 2 H), 3,81 (br s, 1 H), 5,28 (d, J
= 16,4 Hz, 1 H), 5,28 (br s, 2 H), 5,72 (d, J = 16,4, Hz, 1
H), 7,31 (ddd, J = 9,6; 7,8; 2,8 Hz, 1 H); 7,61 (s, 1 H),
7,78 (dd, J = 9,7; 2,7 Hz, 1 H); 8,19 (dd, J = 9,4,
5,8 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,6; 7,8;
31,5; 51,7; 66,3; 72,7; 97,8; 114,3; (d, J_{CF} = 20 Hz); 117,7
(d, J_{CF} = 26 Hz), 118,5; 128,9; 130,0; 133,9; 144,4; 146,1;
149,3; 150,1; 151,7; 157,4; 162,6 (d, J_{CF} = 250 Hz), 173,9;
HRMS (EI) m/z calculado para
C_{23}H_{23}FN_{2}O_{4}Si (M^{+}) 438,1411; hallado
438,1412; LRMS (EI) m/z 438 (M^{+}), 409, 394, 379, 365,
338, 309.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El isonitrilo se preparó en 2 etapas, mediante
una clásica protección Boc, seguida por deshidratación. Véase
Einhorn, J. y colaboradores, Synlett, 37 (1991). Se sonicó
una mezcla de 4-aminoformanilida (1,71 g, 12,6
mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (2,87 g, 13,2 mmol) y
NaHCO_{3} (1,11 g, 13,2 mmol) en EtOH absoluto (50 mL) en un baño
de limpieza durante 4 horas. La solución final se filtró mediante
una almohadilla de Celite y se concentró hasta secar. El residuo
luego se captó en la mitad de salmuera (50 mL), se extrajo con AcOEt
(6 x 30, mL) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la
evaporación del disolvente, el aceite residual se sometió a
cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}/MeOH 95:5) para obtener 2,85
g (96%) de 4-terc-
butiloxicarbonilamino-formanilida, como un sólido
blanco. Este intermediario (945, mg, 4,0 mmol) se sometió a las
condiciones que se describen en el Ejemplo 5-(1) para obtener,
después de la cromatografía ultrarrápida (hexanos/AcOEt 9:1), 502 mg
(58%) de un sólido ligeramente marrón: IR (NaCl, cm^{-1}) 3370,
2121, 1691, 1412, 1364, 1239, 1158, 832; ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 9 H), 6,75 (br s, 1 H), 7,26 (d,
J = 8,8 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); ^{13}C
RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 28,2; 81,3; 118,5; 127,1; 139,4;
152,3; 162,7; HRMS (EI) m/z calculado para
C_{12}H_{14}N_{2}O_{2} (M^{+}) 218,1055; hallado 218,1044;
LRMS (EI) m/z 218 (M^{+}), 162, 144.
Siguiendo el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 1-(2), el compuesto preparado en el Ejemplo 1-(1) (44,5 mg,
0,10 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo (1) (65 mg, 0,30
mmol) proporcionaron, después de la cromatografía ultrarrápida
(CHCl_{3}/acetona 6:1), 32,5 mg (60%) de un sólido ligeramente
amarillo: [\alpha]^{20}_{D} +28,0 (c 0,2, CHCl_{3});
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,63 (s, 9 H), 0,99 (t,
J = 7,4 Hz, 3 H), 1,53 (m, 9 H), 1,86 (m, 2 H), 4,03 (br s, 1
H), 5,24 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 5,70 (d,
J = 16,2 Hz, 1 H); 7,00 (br s, 1 H), 7,47 (dd, J =
9,2; 2,3 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1 H),
8,56 (br s, 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,3;
7,8; 28,2; 31,5; 51,8; 66,3; 72,8; 97,1; 114,4; 117,8; 122,6; 131,3;
132,8; 135,0; 137,2; 142,9; 144,3; 146,6; 149,2; 150,1; 173,9; HRMS
(EI) m/z calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{4}Si
(M-Boc^{+}) 435,1614; hallado 435,1612; LRMS (EI)
m/z 535 (M^{+}), 479, 435, 391, 362, 335.
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo (2) (75,6 mg, 0,141 mmol) y TFA (500 mL) en CH_{2}Cl_{2}
(2 mL) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción luego se vertió en NaHCO_{3} saturado (50 mL), se
extrajo con AcOEt (10 x 15 mL) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El
residuo obtenido después de la evaporación de los disolventes se
purificó por cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}/MeOH 95:5) para
obtener 55,4 mg (90%) de un sólido amarillo:
[\alpha]^{20}_{D} +18,7 (c 0,15, CHCl_{3}/MeOH 4:1);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD 4:1) \delta 0,40 (s, 9
H), 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,70 (m, 2 H), 5,05 (s, 2 H),
5,08 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 5,43 (d, J = 16,3 Hz, 1
H); 7,05 (br s, 1 H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1
H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz,
CDCl_{3}/CD_{3}OD 4:1) \delta 0,6; 7,2; 30,8; 51,8; 65,5;
72,7; 97,0; 107,2; 116,8; 122,0; 130,7; 134,0; 134,7; 139,9; 141,7;
145,8; 146,9; 151,2; 157,5; 173,7; HRMS (EI) m/z calculado
para C_{23}H_{25}N_{3}O_{4}Si (M^{+}) 435,1614; hallado
435,1613; LRMS (EI) m/z 435 (M^{+}), 391, 376, 335,
290.
\vskip1.000000\baselineskip
El isonitrilo se preparó en 2 etapas, siguiendo
los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo 9-(1) En
la primera etapa, la protección con Boc de la
3-aminoformanilida (1,80 g, 13,2 mmol) proporcionó,
después de la cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}/MeOH 95:5),
2,65g (85%) de
3-terc-butiloxicarbonil-aminoformanilida,
como un sólido blanco. Este intermediario (412 mg, 1,74 mmol) se
sometió luego a las condiciones descriptas en el Ejemplo 5-(1),
para proporcionar, después de la cromatografía ultrarrápida
(hexanos/AcOEt 9:1), 190 mg (50%) de un sólido marrón: IR (NaCl,
cm^{-1}) 3318, 2126, 1715, 1603, 1547, 1433, 1236, 1162, 782;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,19 (s, 9 H), 6,67 (br
s, 1 H) 7,00 (m, 1 H), 7,20-7,30 (m, 2 H), 7,60 (br
s, 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 28,2; 81,3;
116,0; 118,9; 120,6; 129,8; 139,5; 152,3; 163,6; HRMS (EI)
m/z calculado C_{12}H_{14}N_{2}O_{2} (M^{+})
218,1055; hallado 218,1047; LRMS (EI) m/z 218 (M^{+}),
196; 162; 152; 118.
Siguiendo el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 1-(2), el compuesto preparado en el Ejemplo 1-(1) (44,5 mg,
0,10 mmol) y el compuesto preparado en el Ejemplo (1) (65,5 mg, 1,3
mmol) rindieron, después de las cromatografías ultrarrápidas
(CHCl_{3}/MeOH 95:5; CHCl_{3}/acetona 5:1), 23,1 mg (43%) de un
aceite levemente amarillo. Este intermediario (14,7 mg, 0,027 mmol)
luego se desprotegió siguiendo las condiciones que se describieron
en el Ejemplo 9-(3) para proporcionar, después de la cromatografía
ultrarrápida (CHCl_{3}/MeOH 9:1), 11,8 mg (99%) de
(20S)-11-amino-7-trimetilsilil-camptotecina,
como un sólido amarillo y con la exclusión de los otros isómeros:
[\alpha]^{20}_{D} +15,0 (c 0,1, CHCl_{3}/MeOH 4:1);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD 4:1) \delta 0,44 (s,
9 H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,76 (m, 2 H), 5,08 (s, 2
H), 5,14 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 5,50 (d, J = 16,3 Hz,
1 H); 6,97 (dd, J = 9,2; 2,5 Hz 1 H), 7,07 (d, J = 2,5
Hz, 1 H); 7,50 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1 H); ^{13}C
RMN (75 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD 4:1) \delta 1,1; 7,4; 31,0;
51,7; 65,6; 97,9; 107,9; 117,8; 119,7; 125,9; 127,1; 129,0; 130,4;
135,4; 144,3; 149,5; 149,9; 151,1; 157,6; 175,3; HRMS (EI)
m/z calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{4}Si (M^{+})
435,1614; hallado 435,1626; LRMS (EI) m/z 435 (M^{+}),
406, 391, 376, 335.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-fluoro-4-nitroanilina
(21) [preparada de acuerdo con Katritsky, A. R. y colaboradores,
J. Org Chem., 51, 5039 (1986)] (2,16 g, 13,9 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (25 mL) se añadieron, sucesivamente, dicarbonato
de di-terc-butilo (3,19 g, 14,6 mmol), trietilamina (2,95 mL,
20,8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (210 mg, 1,67
mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a
temperatura ambiente. La solución final se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (75 mL), se lavó con ácido cítrico al 5% enfriado
con hielo (4 x 50 mL) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (hexanos/AcOEt 9:5) para obtener, en orden de elución,
en primer lugar 1,9 g (55%) del derivado monoprotegido,
4-terc-butiloxicarbonilo-3-fluoro-1-nitrobenceno,
en segundo lugar 1,13 g (23%) del derivado
bis-protegido,
4-di-terc-butiloxicarbonil-amino-3-fluoro-1-nitrobenceno.
Las características del derivado monoprotegido son las siguientes:
^{1}RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,52 (s, 9 H), 6,99 (br s.
1H), 7,95 (m, 1 H), 8,03 (br d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,34 (br t,
J = 8,5 Hz 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta
28,1; 82,5; 110,9 (d, J_{CF}= 23 Hz); 118,3; 120,8; 133,5; 141,7;
150,1 (d, JC_{F} = 243 Hz), 151,4; HRMS (EI) m/z
calculado para C_{11}H_{13}FN_{2}O_{4} (M^{+}) 256,0859,
hallado 258,0854; LRMS (EI) m/z 256 (M^{+}), 200, 182,
57.
La reducción del grupo nitro a la función amina
se llevó a cabo siguiendo un procedimiento clásico. Véase Ram, S. y
colaboradores Tetrahedron Lett. 25, 3415 (1984). A una
solución del compuesto preparado en el Ejemplo (1) (1,62 g, 6,32
mmol) y formato de amonio (1,70 g, 27 mmol) en MeOH anhidro (12 mL)
se añadió Pd-C al 10% (400 mg) en una porción.
Después de dos horas a temperatura ambiente, la solución final se
filtró en Celite, se concentró, y el residuo se sometió
directamente a cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}/MeOH 9:1)
para obtener 1,40 g (98%) de un aceite ligeramente amarillo: ^{1}H
RMN (300 MHz, CD_{3}SOCD_{3}) \delta 1,40 (s, 9 H), 5,22 (s,
2 H), 6,25-6,35 (m, 2 H), 6,93 (br t, J = 8,0
Hz, 1 H), 8,29 (br s, 1 H) ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 28,25; 80,4; 102,1 (d, J_{CF} = 24 Hz); 110,7;
117,2; 122,8; 143,4; 153,1; 154,1 (d, J_{CF} = 244 Hz);
HRMS (EI) m/z calculado para C_{11}H_{15}FN_{2}O_{2}
(M^{+}) 226,1118; hallado 226,1116; LRMS (EI) m/z 226
(M^{+}), 170, 126, 83, 57.
A una solución agitada de
diciclohexil-carbodiimida (1,51 g, 7,31 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (15 mL) a 0ºC, se añadió ácido fórmico (275 mL,
7,31 mmol) por goteo. Después de 10 minutos, la mezcla resultante se
añadió durante un período de 5 minutos a una solución del compuesto
preparado en el Ejemplo (2) (1,28 g, 5,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(10 mL) y piridina (0,61 mL, 7,50 mmol), a 0ºC. La mezcla de
reacción luego se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó
durante 16 horas. Después de la filtración por un filtro Celite, la
solución final se concentró y se sometió a cromatografía
ultrarrápida (CHCl_{3}/AcOEt 85:15) para obtener 1,44 g (100%) de
4-terc-butiloxicarbonilamino-3-fluoroformamida,
como un sólido blanco. Este intermedio (1,38 g, 5,43 mmol) se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y, a 0ºC, se añadieron
sucesivamente tetrabromometano (1,93 g, 5,80 mmol), trifenilfosfina
(1,52 g, 5,80 mmol) y
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO,
650 mg, 5,80 mmol). La mezcla de reacción se dejó entibiar a
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de la
evaporación del disolvente, el producto en bruto se trituró en
Et_{2}O enfriado con hielo (20 mL) y se filtró con Celite. El
residuo obtenido después de la evaporación del disolvente se
purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos/AcOEt 95:5 a 9:1)
para obtener 660 mg (51%) de un sólido ligeramente marrón: ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,51 (s, 9 H), 6,76 (br s, 1 H),
7,05-7,20 (m, 2 H), 8,17 (br t, J = 8,6 Hz,
1 H), ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 28,1; 81,8; 113,3
(d, J_{CF} = 25 Hz); 119,7; 123,0; 128,6; 150,6 (d,
J_{CF} = 242 Hz), 151,8; 164,2; HRMS (EI) m/z
calculado para C_{12}H_{13}FN_{2}O_{2} (M^{+}) 236,0961;
hallado 236,0956; LRMS (EI) m/z 236 (M^{+}), 180, 163, 136,
08, 57.
Siguiendo el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 1-(2), el compuesto preparado en el Ejemplo 1-(1) (66,8 mg,
0,15 mmol) y el compuesto que se describe en el Ejemplo (3) (110 mg,
0,50 mmol) proporcionaron, después de las cromatografías
ultrarrápidas (CHCl_{3}/MeOH 96:4; CHCl_{3}/acetona 10:1), 47,6
mg (57%) de un aceite ligeramente amarillo, que contenía los
regioisómeros anteriores: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,54 (d, J = 4,9 Hz, 9 H_{menor}), 0,65 (s, 9
H_{mayor}), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,86 (m, 2 H), 3,93
(br s, 1 H), 5,24 (d, J = 16,3 Hz, 1 H_{menor}), 5,25 (br
s, 2 H_{mayor}), 5,25 (d, J = 16,3 Hz, 1 H_{mayor}),
5,30 (br s, 2 H_{menor}), 5,68 (d, J = 16,3 Hz, 1
H_{menor}), 5,69 (d, J = 16,3 Hz, 1 H_{mayor}), 6,98 (d,
J = 3,6 Hz, 1 H_{menor}), 7,02 (d, J = 3,6 Hz, 1
H_{mayor}), 7,52 (s, 1 H_{menor}), 7,53 (s, 1 H_{mayor}), 7,74
(d, J = 12,1 Hz, 1 H_{mayor}), 7,92 (br d, J = 9,3
Hz, 1 H_{menor}), 8,60 (br t, J = 8,4 Hz, 1 H_{menor}),
9,08 (d, J = 8,7 Hz, 1 H_{mayor}); HRMS (EI) m/z
calculado para C_{28}H_{32}FN_{3}O_{6}Si 553,2044, hallado
553,2022; LRMS (EI) m/z 553 (M^{+}), 493, 479, 455, 435,
424, 409, 394, 380, 353.
El compuesto preparado en el Ejemplo (4) (41,3
mg, 0,0746 mmol) se desprotegió, siguiendo las condiciones que se
describen en el Ejemplo 9-(3). Después de las reacciones
adicionales, el producto en bruto se sometió a una cromatografía
ultrarrápida (CHCl_{3}/acetona/MeOH 70:10:1,5) para obtener, en
orden de elución, en primer lugar 14,1 mg (42%) de la
(20S)-10-amino-11-fluoro-7-trimetilsilil-camptotecina
pura, luego 15,2 mg de una mezcla aproximadamente 1:1 de
(20S)-10-amino-11-fluoro-7-trimetil-silil-camptotecina
y
(20S)-10-amino-9-fluoro-7-trimetilsilil-camptotecina.
Las características de la
(20S)-10-amino-11-fluoro-7-trimetil-camptotecina
son las siguientes: [\alpha]^{20}_{D} +20,0 (c 0,2,
CHCl_{3}/MeOH 4:1); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,59 (s, 9 H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,86 (m, 2 H), 3,86
(br, 1 H), 4,31 (br s, 2 H), 5,21 (br s, 2 H), 5,26 (d, J =
16,4 Hz, 1 H), 5,69 (d, J = 16,4 Hz, 1 H); 7,30 (d, J
= 9,3 Hz 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 11,8 Hz, 1 H);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD 10:1) \delta 1,4; 7,7;
31,4; 51,9; 66,1; 72,7; 97,1; 109,4; 113,6 (d, J_{CF} = 20
Hz); 117,3; 130,8; 134,4; 136,4; 140,2; 142,0; 147,6; 150,6; 153,9;
154,0 (d, J_{CF} = 251 Hz); 157,6; 173,9; HRMS (EI)
m/z calculado para C_{23}H_{24}FN_{3}O_{4}Si
(M^{+}) 453,1520; hallado 435,1500; LRMS (EI) m/z 453
(M^{+}), 424, 409, 394, 352, 181, 131, 119.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 1-(2), el compuesto preparado en el Ejemplo 1-(1) (44,5 mg,
0,10 mmol) y
2,3-difluorofenil-isonitrilo
[preparado con un rendimiento del 20% siguiendo el procedimiento de
Weber, W. P. y colaboradores, Tetrahedron Lett., 13, 1637
(1972), con agitación durante 2 días a temperatura ambiente antes
de proceder con las reacciones adicionales] (42 mg, 0,30 mmol)
proporcionaron, después de las cromatografías ultrarrápidas
(CHCl_{3}/MeOH, 95:5; CHCl_{3}/acetona 10:1 a 4:1), 22,6 mg
(50%) de un aceite ligeramente amarillo que contenía los
regioisómeros anteriores: ^{1}H RMN (300, MHz, CDCl_{3})
\delta 0,56 (d, J = 4,8 Hz, 1 H_{menor}), 0,65 (s, 9
H_{mayor}), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,86 (m, 2 H), 3,87
(br s, 1 H_{menor}), 3,97 (br s, 1 H_{mayor})
5,0-5,47 (m, 3 H), 5, 68 (d, J = 16,5 Hz, 1
H); 5,70 (d, J = 16,4 Hz, 1 H_{menor}), 7,31 (m, 1
H_{menor}), 7,44 (dt, J = 9,4, 7,4 Hz, 1 H_{mayor}),
7,59 (s, 1 H_{menor}), 7,60 (s, 1 H_{mayor}), 7,68 (m, 1
H_{menor}), 7,93 (m, 1 H_{mayor}); HRMS (EI) m/z
calculado para C_{23}H_{22}F_{2}N_{2}O_{4}Si (M^{+})
450,1317, hallado 456,1321; LRMS (EI) m/z 456 (M^{+}),
438, 428, 412, 383, 356, 327.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento explicado en el
Ejemplo 1-(1), yodopiridona 2 (200 mg, 0,598 mmol) se combinó con
bromuro de
triisopropil-silil-2-propinilo
(329 mg, 1,196 mmol). La cromatografía (CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 9:1)
proporcionó 41,1 (13%) de una espuma blanca: ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,91 (t, J = 7 Hz, 6 H), 0,99 (s, 18 H)
1,71 (m, J = 7 Hz, 2 H), 3,65 (s, 1 H),
5,0-5,2 (m, 3 H), 5,45 (d, J = 16, Hz, 1 H),
7,13 (s, 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDl_{3}) \delta 7,7: 11,2;
18,7; 31,7; 44,6; 66,5; 71,9; 87,7; 100,1; 116,6; 118,2; 148,6;
158,0; 173,4; HRMS. (EI) m/z calculado para
C_{22}H_{32}INO_{4}Si (M^{+}) 529,1162, hallado 529,1145;
LRMS (EI), m/z 529 (M^{+}), 486, 442, 82, 59.
Siguiendo el procedimiento que se explica en el
Ejemplo 1-(2), la piridona que se describió anteriormente (41 mg,
0,077 mmol) proporcionó 23,3 mg (60%) de un sólido amarillo claro:
[\alpha]^{20}_{D} +31,7 (c 0,2, CH_{2}Cl_{2}); IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}) 3026, 3008, 2996, 2962, 2950, 2932, 2892,
2869, 1742, 1658, 1,598, 1555, 1466, 1230, 1220, 1158; ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,18
(d, J = 7 Hz, 18 H), 1,60-2,0 (m, 5 H), 2,17
(s, 1 H), 5,31 (d, J = 16 Hz, 1 H) 5,41, (s, 2 H), 5,76 (d,
J = 16, 1 H), 7,61 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,69 (s; 1 H),
7,78 (t, J = 7 Hz 1 H), 8,20 (t, J = 7 Hz, 2 H); ^{13}C RMN (125
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,9; 13,5; 19,2; 31,7; 52,6; 66,5; 72,9;
98,4; 118,6; 127,1; 129,7; 130,2; 130,4; 133,6; 136,3; 145,0;
146,0; 150,3; 150,6; 157,4; 174,1; HRMS (EI) m/z calculado
para C_{29}H_{36}N_{2}O_{4}Si (M^{+}) 504,2444, hallado
504,2436; LRMS (EI) m/z 504 (M^{+}), 461, 433, 419, 405,
391, 375, 361, 347, 311, 275, 174, 93, 69, 59.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 1-(1), la yodopiridona 2, (150 mg, 0,450 mmol) se combinó
con bromuro de
trietilsilil-2-propinilo (210 mg,
0,90 mmol. La cromatografía (CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 9:1)
proporcionó 97,0 mg (45% de una espuma blanca: ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0-54 (q, J = 8 Hz, 6 H), 0,92
(t, J = 8 Hz, 12 H), 1,74 (m, J = 7 Hz, 2 H), 3,57 (s, 1 H);
4,9-5,1 (m, 3 H), 5,46 (d, J = 16 Hz, 12 H),
7,13 (s, 1 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1; 7,4;
7,6; 31,5; 44,5; 66,3; 71,8; 88,7; 99,2; 100,0; 116,5; 118,1;
148,5; 158,0; 173,2; HRMS (EI) m/z calculado para
C_{19}H_{26}INO_{4}Si (M^{+}) 487,0676, hallado 487,0688;
LRMS (EI) m/z 487 (M^{+}), 458, 430, 420, 402, 360, 332,
153, 141, 125, 96, 83, 68, 571.
Siguiendo el procedimiento que se explica en el
Ejemplo 1-(2), la piridona descripta con anterioridad (48,7 mg, 0,1
mmol) proporcionó 29,8 mg (65%)de un sólido amarillo claro:
[\alpha]^{20}_{D} +35,9 (c 0,2, CH_{2}Cl_{2}); IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}) 3015, 3002, 2960, 2935, 1741, 1658, 1599,
1219, 1199, 1158; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,80-1,00 (m, 12 H), 1,0-1,18 (m, 6
H), 1,70-1,90 (m, 2 H), 5,22-5,27
(m, 3 H), 5,69 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,58 (t, J = 7 Hz, 1, H),
7,63 (s, 1 H), 7,72 (t, J = 7 Hz, 1 H), 8,18 (m, 2 H); ^{13}C RMN
(125 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,0; 7,6; 7,9; 31,7; 52,1; 66,5;
72,9; 97,7; 118,3; 127,4; 127,9; 129,7; 131,2; 132,6; 136,1; 142,6;
146,6; 147,9; 150,2; 150,9; 157,6; 174,1; HRMS (EI) m/z
calculado para C_{26}H_{30}N_{2}O_{4}Si (M^{+}) 462,1975,
hallado 462,1982; LRMS (EI) m/z 462 (M^{+}) 433, 418, 405,
389, 361, 256, 220, 205, 189, 178, 149, 137, 123, 109, 95, 81, 69,
57.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento que se explica en el
Ejemplo 1-(1), se combinó yodopiridona 2 (150 mg, 0,450 mmol) con
bromuro de dimetil-(1S, 2S,
5S)-7,7-dimetilnorpinilsilil-2-propinilo
(281 mg, 0,90 mmol). La cromatografía (CHCl_{2}/AcOEt 9:1)
proporcionó 100,8 mg (39%) de una espuma blanca: ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 0,10 (d, J = 2 Hz, 6 H),
0,48-0,70 (m, 2 H), 0,72 (s, 3 H), 0,93 (t, J= 7 Hz,
3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,15-1,40 (m, 3 H),
1,60-1,85 (m, 6 H), 1,88-2,00 (m, 1
H), 2,05-2,20 (m, 1 H), 3,58 (s, 1 H), 4,95 (m, 3
H), 5,46 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1, H); ^{13}C RMN
(75 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,78; 7,8; 20,2; 23,1; 24,0; 24,8;
25,3; 27,0; 31,3; 31,7; 39,7; 40,7; 44,7; 49,1; 66,5; 71,9; 91,0;
98,5; 100,3; 116,6; 118,3; 148,7; 158,0; 173,4.
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 1-(2), la piridona antes descripta (57,0 mg; 0,1 mmol)
proporcionó 29,4 mg (54%) de un sólido amarillo claro:
[\alpha]^{20}_{D} +29,2 (c 0,2, CH_{2}Cl_{2}); IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}) 3020, 3000, 2980, 2972, 2939, 2914, 2824,
2867, 1741, 1658, 1599, 1556, 1264, 1231, 1201, 1157, 843; ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,50-0,70 (m, 8
H), 0,90-1,10 (m, 9 H), 1,10-1,35
(m, 4 H), 1,40-1,60 (m, 3 H), 1,72 (m, 1 H),
1,80-1,95 (m, 2 H), 2,05-2,11 (m, 2
H), 5,25 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 5,69 (d, J = 16
Hz, 1 H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H); 7,72 (t, J = 8 Hz,
1 H), 8,10-8,2 (m, 2 H); ^{13}C RMN (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,4; 7,9; 19,9; 23,0; 24,6; 25,3; 26,8; 31,6;
31,7; 39,6; 40,5; 49,3; 52,0; 66,5; 72,9; 97,7; 118,3; 127,3; 128,3;
129,7; 131,2; 132,1; 134,6; 144,6; 146,6; 148,0; 150,2; 150,9;
157,6; 174,0; HRMS (EI) m/z calculado para
C_{32}H_{38}N_{2}O_{4}Si (M^{+}) 542,2601, hallado
542,2588; LRMS (EI) m/z 542 (M^{+}) 498, 487, 460, 443,
431, 406, 387, 377, 362, 333, 318, 304, 289, 275, 219, 178, 166,
141, 115, 95, 67.
\vskip1.000000\baselineskip
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Siguiendo el procedimiento citado por Rico y sus
colegas (J. Org. Chem. 1994, 59, 415), se combinó
yodopiridona 2 (150 mg, 0,450 mmol) con bromuro de
3-cianopropil-dimetilsil-2-propinilo
(165 mg, 0,678 mmol), K_{2}CO_{3} (124 mg, 0,90 mmol),
Bu_{4}N^{+}Br^{-} (14,5 mg, 0,045 mmol), H_{2}O (0,02 mL) y
tolueno (3,6 mL). Esta mezcla se sometió a reflujo durante una
hora. Después de filtrar y de realizar la cromatografía
(CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 9:1) se obtuvieron 34,0 mg (15%) de un
aceite blanco: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,17 (s,
6 H), 0,70-0,80 (m, 2 H), 0,98 (t, J = 7 Hz, 1 H),
1,70-1,90 (m, 4 H), 2,39 (t, J = 7, 2 H), 3,66 (s, 1
H); 4,9-5,22 (m, 3 H), 5,51 (d, J = 16 Hz, 1 H),
7,19 (s, 1 H); ^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta -2,1;
7,8; 15,4, 20,5; 20,6; 44,6; 66,4; 71,9; 89,1; 99,6; 100,0; 116,7;
118,3; 119,7; 148,8; 158,0; 173,3; HRMS (EI) m/z calculado
para C_{19}H_{23}IN_{2}O_{4}Si (M^{+}) 498,0472, hallado
498,0480; LRMS (EI) m/z 498 (M^{+}) 483, 470, 445, 430,
416, 402, 392, 371, 348, 335, 306, 290, 266, 223, 202, 185, 163,
136, 126, 109, 98, 81, 69, 57.
Siguiendo el procedimiento que se explica en el
Ejemplo 1-(2), la piridona antes descripta (25,0 mg, 0,05 mmol)
proporcionó 9,8 mg (41%) un sólido amarillo claro:
[\alpha]^{20}_{D} +34,3 (c 0,2, CH_{2}Cl_{2}); IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}) 3025, 3016, 1741, 1659, 1600, 1264, 1222;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,71 (s, 6 H), 1,05 (t,
J = 7 Hz, 3 H), 1,26 (m, 2 H), 1,66 (m, 2 H); 1,90 (m, 2 H);
2,35 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,76 (s, 1 H), 5,31 (d, J =
16 Hz, 1 H), 5,31 (s, 2 H); 5,75 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,67
(m, 2 H), 7,82 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8 Hz,
1 H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,2; 7,9; 16,8; 20,7; 20,73; 31,7; 50,9; 66,5;
72,8; 97,9; 118,5; 119,2; 127,7; 127,8; 130,0; 131,4; 1,31; 135,2;
141,9; 146,3; 148,1; 150,3; 151,1; 157,5; 174,0; HRMS (EI)
m/z calculado para C_{26}H_{27}N_{3}O_{4}Si
(M^{+}) 473,1771, hallado 473,1755; LRMS (EI) m/z 473
(M^{+}) 444; 429; 414; 400; 389; 373; 362; 344; 331; 303; 289;
2,75; 245; 219; 166; 152; 130; 98; 71.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento que se explica en el
Ejemplo 1-(1), se combinó yodopiridona 2 (150 mg, 0,450 mmol) con
bromuro de
3-cloropropildimetilsilil-2-propinilo
(228 mg, 0,90 mol). La cromatografía proporcionó
(CH_{2}Cl_{2}/
AcOEt 9:1) 75,4 mg (33%) de un aceite transparente. El análisis de la RMN indicó la presencia de bromuro de alquilo, además del derivado de cloro deseado en una relación 1,6:1 a favor del primero: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 6 H); 0,60-0,70 (m, 2 H), 0,85-0,89 (t, J = 7 Hz, 3 H); 1,60-1,95 (m, 4 H); 3,33 (t, J = 7 Hz, 2 H, asignado al yodo), 3,44 (t, J = 7 Hz, 2 H, asignado al bromo), 3,75 (s, 1 H); 4,91-5,18 (m, 3 H); 5,42 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H).
AcOEt 9:1) 75,4 mg (33%) de un aceite transparente. El análisis de la RMN indicó la presencia de bromuro de alquilo, además del derivado de cloro deseado en una relación 1,6:1 a favor del primero: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 6 H); 0,60-0,70 (m, 2 H), 0,85-0,89 (t, J = 7 Hz, 3 H); 1,60-1,95 (m, 4 H); 3,33 (t, J = 7 Hz, 2 H, asignado al yodo), 3,44 (t, J = 7 Hz, 2 H, asignado al bromo), 3,75 (s, 1 H); 4,91-5,18 (m, 3 H); 5,42 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H).
Siguiendo el procedimiento explicado en el
Ejemplo 1-(2), la piridona descripta con anterioridad (51 mg, 0,1
mmol) proporcionó 23 mg (49%) de sólido amarillo claro. El análisis
de los datos espectrales identificó a este sólido como una mezcla
de 3 componentes, correspondientes a los derivados de cloro, bromo y
yodo, en una relación de 1,6:1:1,3: [\alpha]^{20}_{D}
+30,8 (c 0,2, CH_{2}Cl_{2}); IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3029,
3012, 2980, 2963, 2933, 1742, 1658, 1600, 1556, 1258, 1233, 1218,
1200, 1158, 1045, 843, 822, 794; ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3})
\delta 0,69 (s, 6 H), 1,04 (t, J = 7 Hz, 3 H),
1,18-1,30 (m, 2 H), 1,60-2,0 (m, 4
H); 3,15 (t, J = 7 Hz, 2 H, asignado al yodo); 3,36 (t,
J = 7 Hz, 2 H, asignado al bromo); 3,48 (t, J = 7 Hz,
2 H, asignado al cloro); 3,88 (s, 1 H), 5,30 (d, J = 16 Hz, 1
H), 5,31 (s, 2 H); 5,74 (d, J = 16 Hz, 1 H),
7,62-7,66 (m, 2 H), 7,87 (t, J = 8 Hz, 1 H),
8,18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 1 H);
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,2; 7,9; 14,7; 27,5;
31,7; 47,4; 51,9; 66,4; 72,8; 98,2; 118,6; 127,7; 127,9; 130,0;
131,0; 132,0; 135,2; 146,1; 147,6; 150,2; 157,5; 174,0; HRMS (EI)
m/z calculado para C_{25}H_{27}CIN_{2}O_{4}Si
(M^{+}) 482,1429, hallado 482,1413; LRMS (EI) m/z 482
(M^{+}) 453; 438; 361; 305; 275.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 1-(2) la piridona descripta anteriormente (34,5 mg, 0,071
mmol) y p-acetoxi-isonitrilo
proporcionaron 21,3 mg (58%) de un sólido amarillo claro:
[\alpha]^{20}_{D} +36,2 (c 0,2, CH_{2}Cl_{2}); IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}) 3029, 3000, 2958, 2931, 2902, 2885, 2859,
1742, 1659, 1600, 1557, 1504, 1464, 1371, 1256, 1232, 1195, 1166,
1045; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,69 (s, 6 H),
0,90 (s, 9 H), 1,04 (t, J = 7 Hz, 3 H),
1,80-2,00 (m, J = 7 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H),
3,81 (s, 1 H); 5,30 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,31 (s, 2 H); 5,75
(d, J = 16 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J_{1} = 9 Hz,
J_{2} = 2 Hz 1 H), 7,65 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 2 Hz,
1 H), 8,21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1
H); ^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,6; 7,9; 19,3;
21,5; 27,2; 31,7; 52,5; 66,5; 72,9; 97,7; 118,4; 120,4; 124,8;
132,1; 133,2; 136,7; 142,8; 146,2; 146,4; 149,0; 150,2; 150,8;
157,5; 169,1; 174,1; LRMS (EI) m/z 520 (M^{+}) 478; 463;
421; 377; 347; 320; 291; 57.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento que se explica en el
ejemplo 2-(2), la piridona descripta con anterioridad (34,5 mg,
0,071 mmol) proporcionó, utilizando las mismas condiciones
cromatográficas, 21,3 mg (58%) de un sólido amarillo claro:
[\alpha]^{20}_{D} +36,2 (c 0,2, CH_{2}Cl_{2}); IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}) 3029, 3000, 2958, 2931, 2902, 2885, 2859,
1742, 1659, 1600, 1557, 1504, 1464, 1371, 1256, 1232, 1195, 1166,
1045; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,69 (s, 6 H),
0,90 (s, 9 H), 1,04 (t, J = 7 Hz, 3 H),
1,80-2,00 (m, J = 7 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H),
3,81 (s, 1 H); 5,30 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,31 (s, 2 H); 5,75
(d, J = 16 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J_{1} = 9 Hz,
J_{2} = 2 Hz 1 H), 7,65 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 2
Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,6; 7,9; 19,3; 21,5; 27,2; 31,7; 52,5; 66,5;
72,9; 97,7; 118,4; 120,4; 124,8; 132,1; 133,2; 136,7; 142,8; 146,2;
146,4; 149,0; 150,2; 150,8; 157,5; 169,1; 174,1; HRMS (EI)
m/z calculado para C_{28}H_{32}N_{2}O_{6}Si (M^{+})
520,2030, hallado 520,2014; LRMS (EI) m/z 520 (M^{+}) 478;
463; 421; 377; 347; 320; 291; 57.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento que se explica en el
Ejemplo 5, 13,4 mg, 0,026 mmol del compuesto que se describe en el
Ejemplo 18 se convirtieron en el derivado hidroxi. La purificación
(2:1 CH_{2}Cl_{2}:Acetona) en una placa TLC preparativa
proporcionó 10,6 mg (85%) de un sólido amarillo:
[\alpha]^{20}_{D} + 17,4 (c 0,2, 3:1 CHCl_{2/}MeOH
4:1); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta 0,6650
(s, 69 H), 0,88-1,05 (m, 12 H),
1,80-2,00 (m, 2 H), 5,25-5,30 (m, 3
H), 5,70 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J_{1} = 9
Hz, J_{2} = 2 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 1 H);
^{13}C RMN (125 MHz (3:1), CDCl_{3}:CD_{3}OD) \delta 8,1;
20,6; 27,6; 30,4; 31,9; 53,6; 66,5; 73,9; 98,6; 112,1; 118,8; 123,3;
132,1; 135,6; 137,4; 141,6; 143,8; 147,3; 148,4; 152,6; 157,5;
158,7; 174,7; HRMS (EI) m/z calculado para
C_{26}H_{30}N_{2}O_{5}Si (M^{+}) 478,1924, hallado
478,1947; LRMS (EI) m/z 478 (M^{+}) 434; 421; 377; 304;
284; 227; 178; 149; 137; 109; 97; 83; 69; 57.
Claims (17)
1. Un compuesto que tiene la estructura:
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo;
en el cual R^{1} y R^{2} son,
independientemente, iguales o diferentes, y son hidrógeno, un grupo
alquilo (opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del
grupo que consiste en un grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo
alcoxilo, un grupo arilamino, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo
y un grupo aciloxi), un grupo aminoalquilo, un grupo
alquilamino-alquilo, un grupo perhalo
C_{1-3}-alquilo, un grupo
hidroxialquilo, un grupo alquenilo (opcionalmente sustituido con un
grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo, un
grupo alcoxialquilo, un grupo aminoalquilo y un grupo bencilo), un
grupo alquinilo (opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado
del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo alcoxialquilo,
un grupo aminoalquilo y un grupo bencilo), un grupo alcoxilo, un
grupo ariloxi, un grupo carbamoiloxi, un halógeno; un grupo
hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo azido, un grupo
formilo, un grupo hidrazina, -C(O)R^{f}, donde
R^{f} es grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxilo,
un grupo amino o un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo
alquilamino, un grupo dialquilamino, -SR^{c}, donde R^{c} es
hidrógeno, C(O)R^{f}, un grupo alquilo, o un grupo
arilo, -OC(O)R^{d} u -OC(O)OR^{d},
donde R^{d} es un grupo alquilo, o R^{1} y R^{2} juntos
forman un grupo de la fórmula -O(CH_{2})_{n}O-,
donde n representa el número entero 1 ó 2;
R^{3} es H, F, un átomo de halógeno, un grupo
nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo ciano; o
R^{2} y R^{3} forman juntos un grupo de la fórmula
-O(CH_{2})_{n}O-, donde n representa el número
entero 1 ó 2;
R^{4} es H, F, un grupo alquilo
C_{1-3}, un grupo alquenilo
C_{2-3}, un grupo alquinilo
C_{2-3} o un grupo alcoxi
C_{1-3};
R^{5} es un grupo alquilo
C_{1-10} o un grupo propargilo; y
R^{6}, R^{7} y R^{8} son,
independientemente, un grupo alquilo C_{1-10}, un
grupo alquenilo C_{2-10}, un grupo alquinilo
C_{2-10}, un grupo arilo o un grupo
-(CH_{2})_{N}R^{9}, en el cual N es un número entero
comprendido en el intervalo de 1 a 10, y R^{9} es un grupo
hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo
dialquilamino, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo
nitro;
no se reconoce el compuesto
7-trimetil-silil-camptotecina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{4} es H.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{1} y R^{2} son, independientemente, iguales o
diferentes, y son H, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo
amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo
C_{1-3}, un grupo alquenilo
C_{2-3}, un grupo alquinilo
C_{2-3} o un grupo alcoxilo C.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{1} y R^{2} son, independientemente, iguales o
diferentes y son un grupo perhalo
C_{1-3}-alquilo, un grupo amino
C_{1-3}-alquilo, un grupo alquilo
C_{1-3}-amino o un grupo dialquilo
C_{1-3}-amino.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{1} y R^{2} son, independientemente, iguales o
diferentes, y son H, un grupo metilo, un grupo amino, un grupo
nitro, un grupo ciano o un grupo hidroxilo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{1} y R^{2} son, independientemente, iguales o
diferentes y son un grupo metilamino, un grupo dimetilamino, un
grupo etilamino, un grupo dietilamino, un grupo hidroximetilo, un
grupo aminometilo, un grupo metilaminometilo o un grupo
dimetilaminometilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{3} es F, un grupo amino o un grupo hidroxilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual RS es un grupo etilo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{6}, R^{7} y R^{8} son, independientemente,
iguales o diferentes y son un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo fenilo o un grupo
-(CH_{2})_{N}R^{9}, en el cual N es un número entero
comprendido en el intervalo de 1 a 6, y R^{9} es un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino,
un grupo dialquilamino, un grupo halógeno, un grupo ciano o un
grupo nitro.
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual R^{6}, R^{7} y R^{8} son grupos
metilo.
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual R^{1} y R^{2} forman un grupo
metilendioxi o un grupo 1,2-etilendioxi.
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual R^{3} es F.
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual el compuesto es:
7-trimetilsilil-10-acetoxi-camptotecina,
7-trimetilsilil-10-hidroxi-camptotecina,
7-trimetilsilil-11-fluoro-camptotecina,
7-trimetilsilil-9-fluoro-camptotecina,
7-trimetilsilil-10-fluoro-camptotecina,
7-trimetilsilil-10-amino-camptotecina,
7-trimetilsilil-11-amino-camptotecina,
7-trimetilsilil-11,12-difluoro-camptotecina,
7-trimetilsilil-9,10-difluoro-camptotecina,
7-trimetilsilil-10-amino-11-fluoro-camptotecina,
7-terc-butildimetilsilil-camptotecina,
7-terc-butildimetilsilil-l0-acetoxi-camptotecina
7-dimetil-3-cianopropilsilil-camptotecina,
7-dimetil-3-halopropilsilil-camptotecina,
7-trifenilsilil-camptotecina,
7-trietilsilil-camptotecina,
7-dimetilnorpinilsilil-camptotecina.
14. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual el compuesto es
7-terc-butildimetilsilil-hidroxi
camptotecina.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para usar como un agente antitumoral.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de la leucemia.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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