ES2320273T3 - Compuestos no esteroides que modulan la actividad del receptor de glucocorticoide. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto según la fórmula I: ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que los grupos R tienen los siguientes significados: -R1 es -H o alquilo de C1-C4; -R2 es -C(O)R15 o -SO2R15; -R 3 es -H, alquilo de C 1-C 4 o -OR 16; -R4 es -H, alquilo de C1-C4 o -OR16; -R 6 es -H o -C(R 16)NOR 16; -R7 es -H, halógeno, -ciano; alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 todos ellos sustituidos opcionalmente con -amino, -hidroxi o halógeno; -R 8 es -H, ciano, -halógeno, nitro, alquilo de C 1-C 6, alquenilo de C 2-C 6, alquinilo de C 2-C 6 u O-alqulio de C 1-C 6, todos ellos sustituidos con -amino, -hidroxi o halógeno; -(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con -ciano, -halógeno; alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alcoxi(C1-C4)alquilo(C1-C4) o -(hetero); arilo; -C(R16)NOR16, -C(O)N(R17)2, -C(O) R18, -C(O)OR19, -NHC(O)R20 o -NHS(O)2R21, R 9 es -H, halógeno, ciano o alquilo de C 1-C 4, sustituido opcionalmente con halógeno; R10 es -H o alquilo de C1-C4, R 11 es -H; R12 es -H, ciano o alquilo de C1-C4, R 13 es -H, alquilo de C 1-C 4, halógeno o formilo; R14 es -H, halógeno, -ciano, alquilo de C1-C4, o heteroarilo; R 15 es -H; alquilo de C 1-C 6, alquenilo de C 2-C 6, alquinilo de C 2-C 6, -O-alquilo de C 2-C 6, -O-alquenilo de C 2-C 6, o -O-alquinilo de C 2-C 6, todos ellos sustituidos opcionalmente con uno o más -OH, -halógeno, -ciano o -(hetero)arilo; -(hetero)arilo sustituido opcionalmente con alquilo de C1-C4, halógeno o -NH2; -NH2, -(di(alquil C1-C4) amino, alquil C1-C4 tio alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C4)alquilo C1-C4, o -NR16OR16; -R 16 es -H, alquilo de C 1-C 6, alquenilo de C 2-C 6, alquinilo de C 2-C 6, R17 es -H; alquilo de C1-C6, sustituido opcionalmente con halógeno; alcoxi de C1-C4, o (hetero)arilo, sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4; cicloalquilo de C3-C6 o (hetero)arilo, sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C 1-C 4 o alcoxi de C 1-C 4; R18 es -H, -NH2 o alquilo de C1-C4, sustituido opcionalmente con -OH, -halógeno, ciano, o -S(alquilo de C1-C4), R19 es -H o alquilo de C1-C6, sustituido opcionalmente con -OH o halógeno; y R20 es -H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, sustituidos ambos opcionalmente con halógeno, -O(alquilo de C1- C6), -(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con alquilo de C1-C4, o halógeno; cicloalquio de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C1-C6, o (hetero)arilo, sustituido opcionalmente con alquilo de C1-C4; -NH2, -NH(alquilo de C1-C6) o -NH(hetero)arilo y R21 es -H o alquilo de C1-C6.
Description
Compuestos no esteroides que modulan la
actividad del receptor de glucocorticoide.
La presente invención se refiere a compuestos de
modulación del receptor de glucocorticoide, así como al uso de
dichos compuestos en terapia.
Los receptores intracelulares constituyen una
clase de proteínas estructuralmente relacionadas que participan en
la regulación de las proteínas genéticas. Los receptores de
esteroides son un subgrupo de dichos receptores, que incluyen el
receptor de glucocorticoide (GR), receptor de progesterona (PR),
receptor de andrógeno (AR), receptor de estrógeno (ER), y receptor
de mineral corticoide (MR). La regulación de un gen a través de
dichos receptores o factores necesita el receptor intracelular y el
ligando correspondiente que tiene la capacidad de unirse
selectivamente al receptor de manera que afecta a la transcripción
del gen.
Los moduladores de receptor de glucocorticoide
esteroides actuales (glucocorticoides) como prenisolona a.o. son
agentes anti-inflamatorios muy efectivos que se
están utilizando actualmente para tratar enfermedades como artritis
reumatoide (RA), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), lupus,
alergias, asma, psoriasis, y para prevenir el rechazo a trasplante
(J.D. Baxter, Advances in Internal Medicine 45;
317-349; 2000). Se cree que los efectos
antiinflamatorios de estos compuestos están mediados por la
inhibición de la expresión de mediadores
pro-inflamatorios como moléculas de adhesión,
citoquinas, quimioquinas y enzimas a través de un mecanismo que
implica la interacción del GR unido a ligando con factores de
transcripción. Este mecanismo se denomina transrepresión (M. Karin,
Cell 93; 487-490; 1998).
El uso de los actuales glucocorticoides
esteroides va acompañado de efectos metabólicos y otros efectos
secundarios (v.g., diabetes, hipertensión, osteoporosis, desgaste
muscular, a.o.). Se cree que parte de estos efectos secundarios
está mediado por la interacción directa del GR unido a ligando con
elementos sensibles a glucocorticoides (GRES) en el ADN de los
genes diana y la subsiguiente inducción de expresión de gen (J.D.
Baxter, Advances in Internal Medicine 45; 317-349;
2000; M. Karin, Cell 93; 487-4980; 1998). Otra parte
de estos efectos secundarios podría deberse a la transreactividad
con otros receptores esteroides, como el mineral corticoide (MR) o
el receptor de progesterona (PR).
Los glucocorticoides no esteroides no tienen
similitud estructural molecular con los esteroides y por lo tanto
cabría esperar también diferencias en las propiedades
físico-químicas, los parámetros farmacocinéticos
(PK), la distribución en el tejido (v.g., SNC frente a periférico)
y, sobre todo, es posible que los glucocorticoides no esteroides no
presenten transreactividad, o que presenten menos transreactividad,
con otros receptores esteroides, o es posible que no presenten
efectos metabólicos u otros efectos secundarios, o muchos menos.
La presente invención proporciona compuestos no
esteroides que modulan la actividad de receptor de glucocorticoide.
Más en particular, la presente invención proporciona compuestos no
esteroides de alta afinidad para la unión de GR que presentan
efectos anti-inflamatorios in vitro o in
vivo. De acuerdo con la presente invención, se proporcionan
compuestos representados por la fórmula general I, o un profármaco
de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
La presente invención proporciona compuestos no
esteroides que modulan la actividad del receptor de
glucocorticoide. Más en particular, la presente invención
proporciona compuestos no esteroides de alta afinidad que son
agonistas, agonistas parciales o antagonistas del receptor de
glucocorticoide. De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan compuestos representados por la fórmula general I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
En dicha fórmula, los grupos R tienen los
siguientes significados:
-R_{1} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{4};
-R_{2} es
-C(O)R_{15} o
-S(O)_{2}R_{15};
-R_{3} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{4} o -OR_{16};
-R_{4} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{4} o -OR_{16};
-R_{6} es -H o
-C(R_{16})NOR_{16};
-R_{7} es -H, halógeno, -ciano;
alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6} todos ellos sustituidos
opcionalmente con -amino, -hidroxi o halógeno;
-R_{8} es -H, ciano, -halógeno,
nitro, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, O-alquilo de
C_{2}-C_{6,} todos ellos sustituidos
opcionalmente con -amino, -hidroxi o halógeno;
-(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con
-ciano, -halógeno; alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4},
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4})
o -(hetero)arilo;
-C(R_{16})NOR_{16},
-C(O)N(R_{17})_{2},
-C(O)R_{18}, -C(O)OR_{19},
-NHC(O)R_{20} o
-NHS(O)_{2}R_{21},
R_{9} es -H, halógeno, ciano o
alquilo de C_{1}-C_{4}, sustituido opcionalmente
con halógeno;
R_{10} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{4},
R_{11} es -H;
R_{12} es -H, ciano o alquilo de
C_{1}-C_{4},
R_{13} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{4}, halógeno o formilo;
R_{14} es -H, halógeno, -ciano,
alquilo de C_{1}-C_{4}, o
(hetero)arilo;
R_{15} es -H; alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, -O-alquilo de
C_{2}-C_{6}, -O-alquenilo de
C_{2}-C_{6}, o
-O-alquinilo de
C_{2}-C_{6}, todos ellos sustituidos
opcionalmente con uno o más -OH, -halógeno, -ciano o
-(hetero)arilo; -(hetero)arilo sustituido
opcionalmente con alquilo de C_{1}-C_{4},
halógeno o -NH_{2}; -NH_{2},
-di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquil C_{1}-C_{4} tio alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, o
-NR_{16}OR_{16};
-R_{16} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6},
R_{17} es -H; alquilo de
C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente con
halógeno; alcoxi de C_{1}-C_{4}, o
(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo
de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} o (hetero)arilo, sustituido
opcionalmente con halógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4} o alcoxi de
C_{1}-C_{4};
R_{18} es -H, -NH_{2} o alquilo
de C_{1}-C_{4}, sustituido opcionalmente con
-OH, -halógeno, ciano, o -S(alquilo de
C_{1}-C_{4}),
R_{19} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente con
-OH o halógeno;
R_{20} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, sustituidos ambos opcionalmente
con halógeno, -O(alquilo de C_{1}-C_{6}),
-(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con alquilo de
C_{1}-C_{4}, o halógeno; cicloalquio de
C_{3}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alqueniloxi de
C_{1}-C_{6}, (hetero)arilo, sustituido
opcionalmente con alquilo de C_{1}-C_{4};
-NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{6}) o
-NH(hetero)arilo y
R_{21} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{6}.
Según esto, se ha observado ahora que la clase
de compuestos representada por la fórmula I que se ha mencionado, o
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tienen
actividad moduladora de receptor de glucocorticoide.
El término alquilo de
C_{1}-C_{6}, tal como se utiliza en la
definición de la invención significa un grupo alquilo ramificado o
sin ramificar que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo y terc-butilo, pentilo y
hexilo. Entre los preferibles se incluyen los alquilos de
C_{1}-C_{4}. El término alquilo de
C_{1}-C_{4}, tal como se utiliza en la
definición de la invención significa un grupo alquilo ramificado o
sin ramificar que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, como por
ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo y terc-butilo. Entre los
preferibles se incluyen metilo y etilo, prefiriéndose sobre todo
metilo.
El término cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, significa un grupo alquilo cíclico
que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
El término halógeno significa flúor, cloro,
bromo o yodo.
El término alquenilo de
C_{2}-C_{6}, significa un grupo alquenilo
ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 6 átomos de carbono
como etenilo, 2-butenilo, pentenilo y hexenilo. Se
prefiere alquenilo de C_{2}-C_{4}.
El término alquenilo de
C_{2}-C_{4} significa un grupo alquenilo
ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 4 átomos de carbono,
como etenilo y 2-butenilo.
El término alquinilo de
C_{2}-C_{6}, significa un grupo alquinilo
ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. Se prefiere
alquinilo de C_{2}-C_{4}.
El término alquinilo de
C_{2}-C_{4}, se refiere a un grupo alquinilo
ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 4 átomos de carbono
como etinilo y propinilo.
El término -O(alquilo de
C_{1}-C_{6}), significa un alquiloxi de
C_{1}-C_{6}, teniendo el alquilo de
C_{1}-C_{6} el significado que se ha definido
anteriormente.
El término -O(alquenilo de
C_{2}-C_{6}), significa un alqueniloxi de
C_{2}-C_{6}, teniendo el alquenilo de
C_{2}-C_{6} el significado que se ha definido
anteriormente.
El término -O(alquinilo de
C_{2}-C_{6}), significa un alquiniloxi de
C_{2}-C_{6}, teniendo el alquinilo de
C_{2}-C_{6} el significado que se ha definido
anteriormente.
El término alquiloxi de
C_{1}-C_{4}, significa un grupo alquiloxi que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, teniendo la fracción alquilo el
mismo significado que el que se ha definido anteriormente. Son
preferibles los grupos alquiniloxi de
C_{1}-C_{2}, prefiriéndose sobre todo
metoxi.
El término
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4})
significa un alcoxi de C_{1}-C_{4}, unido al
grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, teniendo ambos
grupos los significados que se han definido anteriormente.
El término
-(di)alquil(C_{1}-C_{4})amino
significa una fracción amino, con al menos, opcionalmente, dos
hidrógenos sustituidos con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, tal como se han definido
anteriormente.
El término
-S-alquilo(C_{1}-C_{4})
significa un grupo alquiltio de C_{1}-C_{4},
teniendo el alquilo de C_{1}-C_{4} el
significado que se ha definido anteriormente.
El término
-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}
significa un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})amina, teniendo
el grupo alquilo de C_{1}-C_{6} el significado
que se ha definido anteriormente.
El término
-NH(hetero)arilo significa un grupo
-(hetero)arilamina, teniendo el grupo
(hetero)arilo el significado que se ha definido
anteriormente.
El término
alquil(C_{1}-C_{4})tio
alquilo(C_{1}-C_{4}) significa un grupo
alquil(C_{1}-C_{4})tio unido a un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, teniendo ambos el
mismo significado que se ha definido anteriormente.
El término arilo significa un sistema de anillo
aromático de 6 eslabones.
El término -(hetero)arilo
significa un sistema de anillo aromático de 5 ó 6 eslabones que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que
consiste en N, o y S, como por ejemplo, pero sin limitarse sólo a
ellos, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazoliilo,
tiadiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, dihidrooxazolilo o
furanilo.
El término sal farmacéuticamente aceptable
representa a aquellas sales que, dentro del marco del criterio del
médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los
seres humanos o animales inferiores sin producir una indebida
toxicidad, irritación, respuesta alérgica o similares, y que están
calibradas con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales
farmacéuticamente aceptables son muy conocidas dentro de la
especialidad. Se obtienen durante el aislamiento y purificación
final de los compuestos de la invención o por separado haciendo
reaccionar la función de base libre con un ácido mineral adecuado
como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido
sulfúrico, o con un ácido orgánico como por ejemplo ácido ascórbico,
ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido
malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido
propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico y similares. La
función ácido se puede hacer reaccionar con una base orgánica o
mineral, como por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido potásico o
hidróxido de litio.
La invención se refiere por tanto a los
compuestos de fórmula I que se ha definido anteriormente.
En otro de sus aspectos, la invención se refiere
a compuestos según la fórmula I, en los que -R_{3},
-R_{6}, -R_{7}, -R_{9}, -R_{12}, -R_{13}, -R_{14}, son
H- y -R_{4} y -R_{16} son
-H o alquilo de C_{1}-C_{4} y los
demás grupos tienen el significado indicado.
En otro de sus aspectos, la invención se refiere
a compuestos según la fórmula I en la que:
-R_{1} es -H;
\global\parskip0.950000\baselineskip
-R_{2} es -H, -ciano o halógeno;
-(hetero)arilo, sustituido opcionalmente por alquilo de
C_{1}-C_{4}; -(R_{16})NOR_{16},
-C(O)N(R_{17})_{2},
-C(O)R_{18} o
-C(O)OR_{19},
-R_{10} es alquilo de
C_{1}-C_{4};
-R_{15} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente por uno o
más -halógeno o (hetero)arilo;
-(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con alquilo de
C_{1}-C_{4}, o NH_{2} o
-(di)alquil(C_{1}-C_{4})amino
-R_{17} es -(hetero)arilo,
sustituido opcionalmente con alcoxi de
C_{1}-C_{4},
-R_{18} es alquilo de
C_{1}-C_{4} y
-R_{19} es alquilo de
C_{1}-C_{6},
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula I en la que
-R_{8} es ciano, -(hetero)arilo,
sustituido opcionalmente con alquilo de
C_{1}-C_{4}, -CO(N)R_{17},
-C(O)R_{18} o C(O)OR_{19}.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula I en la que
-(hetero)arilo es un anillo heteroaromático de 6
eslabones.
En otro aspecto más aún, la invención se refiere
a compuestos según la fórmula I en la que el anillo heteroaromático
en -(hetero)arilo en -R_{8} contiene
1 o más átomos de N.
En otro aspecto más aún, la invención se refiere
a compuestos según la fórmula I en la que -R_{2} es
-C(O)R_{15}.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula I en la que -R_{15} es un
(hetero)arilo de 5 eslabones.
En un aspecto más, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula I en la que -R_{15} es un
alquilo de C_{1}-C_{4}, sustituido opcionalmente
con uno o más halógenos.
La invención se refiere asimismo a compuestos
según la fórmula I que son altamente específicos para el receptor
de glucocorticoide. Se pueden determinar la especificidad sometiendo
a ensayo el compuesto tal como se describirá más adelante en cuanto
a su acción para el receptor glucocorticoide, con otros receptores
conocidos como receptor de progesterona, receptor de andrógeno,
receptor mineral corticoide o receptor de estrógeno.
Asimismo, la presente invención cubre todas las
posibles combinaciones de grupos preferibles y en particular
descritos anteriormente.
Los compuestos de la presente invención poseen
al menos tres átomos de carbono quirales y pueden obtenerse por lo
tanto como enantiómeros puros, o como una mezcla de enantiómeros, o
como una mezcla de diastereómeros. Los métodos para obtener los
enantiómeros puros son conocidos en la especialidad, v.g.,
cristalización de sales que se obtienen de ácidos ópticamente
activos y la mezcla racémica, o por cromatografía utilizando
columnas quirales. Para la separación de diastereómeros, se pueden
utilizar columnas de fase inversa o fase lineal.
Los compuestos de la presente invención se
pueden sintetizar en una secuencia de las siguientes etapas de
reacción, tal como se muestra a continuación, en las etapas A a
I.
El tratamiento de antraquinona (1) con azida
sódica en ácido sulfúrico concentrado da acceso a la
5H-dibenzo[b,e]azepina-6,
I-diona (2) en un rendimiento cuantitativo (esquema
1).
A continuación, se pueden metilar los compuestos
de estructura general 2 para dar lugar a los compuestos de
estructura general 3.
La A continuación, se pueden reducir los
compuestos de la estructura general 3 para dar lugar a compuestos
con la estructura general 4. La reacción que se ha mencionado se
lleva a cabo típicamente utilizando un hidruro de aluminio y litio
como reactivo.
A continuación, se pueden oxidar selectivamente
los compuestos de estructura general 4 para dar lugar al derivado
de morfantridina 5.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se lleva a cabo típicamente a la
temperatura ambiente en presencia de dióxido de manganeso.
Etapas E,
F
A continuación, se pueden hacer reaccionar los
compuestos de estructura general 5 en una reacción de tipo
Diels-Alder para formar el anillo D y dar lugar a
compuestos tetracíclicos de estructura general 6. Estos compuestos,
se pueden reducir después in situ para dar lugar a los
alcoholes tetracíclicos de estructura general 7, que se obtienen
principalmente en la conformación trans-.
La primera de las reacciones que se ha
mencionado se lleva a cabo típicamente a temperatura reducida en
presencia de un dieno de Danishefsky y un trifluorometanosulfonato
de iterbio, con el uso de un disolvente orgánico. A continuación,
se reducen estos productos brutos a temperatura ambiente e presencia
de borohidruro sódico, con el uso de un disolvente orgánico.
A continuación, se pueden hacer reaccionar los
compuestos de estructura general 7 en condiciones de Mitsunobu para
dar lugar a compuestos azida de estructura general 8.
La reacción que se ha mencionado se lleva a cabo
típicamente a temperatura ambiente en presencia de trifenil
fosfina, azodicarboxilato de diisopropilo y difenil fosforil azida,
con el uso de un disolvente orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
A continuación, se pueden reducir los compuestos
de estructura general 8 para dar lugar a los compuestos de amina
libre de estructura general 9. Esta reacción se lleva a cabo
típicamente a temperatura ambiente, en presencia de trifenil
fosfina y agua, con el uso de un disolvente orgánico.
A continuación, se convierten estos productos 9
en las amidas, carbamatos y ureas y sulfonamidas deseadas 10 a
través de procedimientos generales.
Los compuestos 7, 9 y 10 son compuestos
intermedios clave en la formación de todos los demás compuestos que
se describen. Estos compuestos, pueden estar halogenados ya o se
pueden halogenar etc. y modificarse después a través de los métodos
descritos aquí para dar lugar a las entidades deseadas con la
rel-(2R, 10R, 14bR)-estereoquímica deseada.
Los compuestos de la presente invención poseen
al menos tres átomos de carbono quirales y, por lo tanto, se pueden
obtener como enantiómeros puros, o como una mezcla de enantiómeros,
o como una mezcla de diastereómeros. Los métodos para obtener los
enantiómeros puros son conocidos en la especialidad, v.g.,
cristalización de sales que se obtienen a través de ácidos
ópticamente activos y la mezcla racémica, procedimientos de
resolución enzimática o cromatografía empleando una columna quiral.
Para la separación de diastereómeros, se pueden emplear columnas en
fase lineal o en fase inversa.
Se ha observado que los eutómeros tienen una
(25, 10S, 14bS)-estereoquímica.
Los compuestos de la presente invención modulan
la actividad de receptor de glucocorticoide. Los compuestos, por lo
tanto, se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades
inmunológicas e inflamatorias. En particular, se pueden utilizar
los compuestos para tratar enfermedades reumáticas como artritis
reumatoide, artritis juvenil y espondilitis anquilosante,
enfermedades dermatológicas incluyendo psoriasis y pemfingus,
trastornos alérgicos incluyendo rinitis alérgica, dermatitis
atópica y dermatitis de contacto, estados patológicos pulmonares
entre los que se incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, y otras enfermedades inmunes e inflamatorias, incluyendo
la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, lupus sistémico
eritematoso, hepatitis activa crónica autoinmune, osteoartritis,
tendinitis, y bursitis. Por otra parte, los compuestos se pueden
utilizar para ayudar a prevenir el rechazo a órganos tras el
trasplante de órganos.
Más en particular, los compuestos se pueden
utilizar para tratar artritis reumatoide, psoriasis, asma y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn o
colitis ulcerosa, y se pueden utilizar también los compuestos para
ayudar a prevenir el rechazo de órganos tras el trasplante de
órganos.
Los métodos para determinar la unión a receptor,
así como los ensayos in vitro e in vivo para
determinar la actividad biológica de los compuestos son muy
conocidos dentro de la especialidad. En general, se trata el
receptor expresado con el compuesto que se va a someter a ensayo y
se mide la unión, la estimulación o inhibición de una respuesta
funcional.
Para medir la unión, se puede utilizar citosol
aislado que contiene el GR expresado. También se pueden utilizar
compuestos radioactivos o etiquetados con fluorescencia. Como
compuesto de referencia, se puede utilizar hormona nativa u otros
compuestos que se unen al receptor. Como alternativa, se pueden
realizar también ensayos de unión de competencia. Estos ensayos de
unión pueden desarrollarse preparándolos o se pueden adquirir como
ensayos de unión disponibles en el comercio (equipos). Los métodos
experimentales para determinar las afinidades de unión son muy
conocidos dentro de la especialidad.
Para seleccionar los moduladores de GR, se
deberán unir los compuestos con una afinidad de < 10^{-5} M al
receptor. Más preferiblemente, la afinidad de unión es <
10^{-7} M, siendo sobre todo preferible la afinidad de unión de
< 10^{-8} M.
Para medir una respuesta funcional, se expresa
el ADN aislado que codifica el gen de receptor glucocorticoide,
preferiblemente el receptor humano, en células huésped adecuadas,
como por ejemplo en células U2OS osteoblásticas humanas.
Los métodos para construir líneas celulares que
expresan receptor de glucocorticoide recombinante son muy conocidas
dentro de la especialidad (Sambrook y cols., Molecular Cloning: a
Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring
Harbor, última edición). La expresión del receptor se obtiene por
expresión del ADN que codifica la proteína deseada. Las técnicas
para mutagénesis dirigida a sitio, ligadura de secuencias
adicionales, PCR y construcción de sistemas de expresión adecuados
son todos ellos muy conocidos dentro de la especialidad
actualmente. Las porciones o el ADN entero que codifica la proteína
deseada se pueden construir por síntesis utilizando técnicas en
fase sólida normales, preferiblemente, para que incluyan sitios de
restricción para facilitar la ligadura. Los elementos de control
adecuados para la transcripción y la traducción de la secuencia de
codificación incluida se pueden proporcionar a las secuencias de
codificación de ADN. Tal como se sabe perfectamente, actualmente,
se dispone de sistemas de expresión que son compatibles con una
amplia variedad de huéspedes incluyendo huéspedes procarióticos
como bacterias y huéspedes eucarióticos, como levadura, células
vegetales, células de insectos, células de mamífero, células aviares
y similares.
In vitro, se puede simular la
inflamación en una línea celular humana, transfectar establemente
con ADN de GR humano que se estimula para secretar citoquinas,
quimioquinas y otros mediadores inflamatorios. Los efectos
anti-inflamatorios de los compuestos se pueden
determinar cuantitativamente midiendo la inhibición de la respuesta
inflamatoria en la línea celular. Al determinar por ensayo las
curvas de respuesta a dosis completa, se pueden calcular los
valores EC_{50} para ambos compuestos y un compuesto de referencia
como prednisolona. Los valores EC_{50} podrían compararse con los
valores EC_{50} obtenidos para prednisolona dentro del mismo
ensayo celular. Preferiblemente, los compuestos tienen valores
EC_{50} que se encuentran en el intervalo de EC_{50} obtenidos
para prednisolona. Más preferiblemente, los valores EC_{50} son
inferiores a los obtenidos para prednisolona.
Las personas especializadas en la técnica
reconocerán que los valores EC_{50} deseables dependen del
compuesto que se somete a ensayo. Por ejemplo, un compuesto con un
valor EC_{50} que es inferior a 10^{-5} M se considera, por lo
general, como candidato para la selección de fármaco.
Preferiblemente, este valor es inferior a 10^{-7} M. No obstante,
puede ser incluso un mejor candidato un compuesto que tiene un
EC_{50} superior, pero que es selectivo para el receptor en
particular.
In vivo, se puede someter a ensayo el
efecto anti-inflamatorio de los compuestos en
ratones a los que se trata con lipopolisacárido (LPS). Se pueden
administrar los compuestos sistémicamente en el momento del
tratamiento con LPS o antes del tratamiento con LPS. Se pueden
determinar cuantitativamente los efectos
anti-inflamatorios como inhibición de TNF\alpha
inducida por LPS en el suero de los ratones o cualquier otra
citoquina o quimioquina inflamatoria (S.R. Hyde & R.E. McCallum,
Infection and Immunity, 60, 976-982 (1992)). La
potencia para inhibir la artritis podría someterse a ensayo en un
modelo de artritis inducida por colágeno de tipo II en ratones
(CIA) en función de su habilidad para inhibir la inflamación de la
pata (D.E. Trenhtam y cols., J. Exp. Med. 146;
857-868 (1977)) u otro modelo de artritis.
La invención se refiere asimismo a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal del
mismo, que presenta la fórmula general I. Por lo tanto, los
compuestos representados por la fórmula I pueden utilizarse en
terapia.
Las rutas de administración adecuadas para los
compuestos de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, denominados en el presente documento también ingrediente
activo, son inyecciones intramusculares, inyecciones subcutáneas,
inyecciones intravenosas, o inyecciones intraperitoneales,
administración oral e intranasal. Preferiblemente, los compuestos
se pueden administrar por vía oral. La dosis exacta y el régimen de
administración del ingrediente activo, o una composición
farmacéutica del mismo, dependerá necesariamente del efecto
terapéutico que se vaya a alcanzar (v.g., tratamiento de asma, R.A.
I.B.D) y puede variar según el compuesto en particular, la ruta de
administración y la edad y estado del sujeto individual al que se le
administra el medicamento. Generalmente, la dosis diaria
terapéuticamente efectiva está comprendida entre aproximadamente
0,001 mg y aproximadamente 15 mg/g de peso corporal al día por
compuesto de la invención, preferiblemente, entre aproximadamente
0,1 mg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, siendo
sobre todo preferible, entre aproximadamente 0,1 mg/kg y
aproximadamente 1,5 mg/kg de peso corporal al día. Es posible que
sea necesario cierto grado de optimización de la dosis de rutina
para determinar el nivel de dosis y el patrón óptimos.
La administración de los compuestos de la
invención, en forma pura o en una composición farmacéutica
apropiada, puede llevarse a cabo utilizando cualquiera de los modos
de administración de composiciones farmacéuticas aceptados. Según
esto, la administración puede realizarse por vía oral, bucal (v.g.,
sublingual), nasal, parenteral, tópica, transdérmica, vaginal o
recta, en forma de sólido, semi-sólido, polvo
liofilizado, o formas de dosis líquidas, como por ejemplo tabletas,
supositorios, píldoras, masticables blandos, cápsulas de gelatina
duras, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, o similares,
preferiblemente, en formas de dosis unitarias adecuadas para la
administración simple de dosis exactas.
En un aspecto más, la invención se refiere al
uso de los compuestos representados por la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para la preparación
de un medicamento para inmunoterapia.
La numeración en los ejemplos hace referencia al
esquema 1, en el que R_{1}, R_{3}, R_{4},
R_{6}-R_{9}, = H, R_{10} = Me,
R_{11}-R_{14} =
H, a no ser que se indique de otra forma.
H, a no ser que se indique de otra forma.
Se enfrió una mezcla de ácido sulfúrico
concentrado (25,2 mL) y DCM (diclorometano) (8,4 L) a 0ºC. Se
añadió antraquinona (1) (5 g, 24 mmoles), a continuación azida
sódica (1,84 g, 28,3 mmoles) en porciones pequeñas durante un
período de 1 hora a 0-5ºC. Se agitó la mezcla
durante toda la noche a temperatura ambiente y después se vertió en
agua con hielo (300 mL). Se separó el producto por filtración, se
lavó con agua hasta que se quedó sin ácido y se secó para dar
5H-dibenzo[b,e]azepina-6,11-diona
(2) como un sólido blanco (5,3 g, 100%). Datos: (m/z) = 224
(M+H)^{+}.
Se añadió a una suspensión de
5H-dibenzo[b,e]azepina-6,11-diona
(2) (50 g, 0,22 moles) en tolueno (800 mL) yoduro de metil magnesio
(3M en Et_{2}O, 200 mL, 0,6 moles). Se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante 6 horas, a continuación, se vertió en
cloruro de amonio acuoso y se agitó durante 10 minutos. Se separó
por filtración el producto y se secó para dar
11-hidroxi-11-metil-5,11-dihidro-benzo[b,e]azepin-6-ona
(3) como un sólido blanco (51,6 g, 96%). Datos: (m/z) = 240
(M+H)^{+}.
Se añadió
11-hidroxi-11-metil-5,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepina-6-ona
(3) (51,6 g, 0,22 moles) a una suspensión de LiAlH_{4} (33 g,
0,88 moles) en dioxano (850 mL). Se calentó la mezcla de reacción a
105ºC. Una vez transcurridas 2,5 h a reflujo, se enfrió la mezcla
de reacción, se destruyó el exceso de LiAlH_{4} con
Na_{2}SO_{4} acuoso (55 mL). Se añadieron acetato de etilo
(1,81) y Na_{2}SO_{4} (440 g). Se agitó la mezcla de reacción
durante 30 minutos.
Se separaron por filtración los sólidos y se
concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto
bruto por cromatografía de columna sobre sílice (Heptano: acetato de
etilo = 6:4) para dar
6,11-dihidro-1-metil-5H-dibenzo[,e]azepina
(4) (28 g, 61%). Datos: (m/z) = 210 (M+H)^{+}.
Se enfrió una solución de
6,11-dihidro-11-metil-5H-dibenzo[b,e]azepina
(4) (8 g, 38,8 mmoles) en acetona (1500 mL) a 0ºC y se añadió NBS
(N-bromosuccinamida; 6,81 g, 38,3 mmoles). Se agitó
la mezcla de reacción durante 20 minutos a 0ºC, se apagó por
adición de NaHCO_{3} acuoso (300 mL) y se concentró a presión
reducida. Se extrajo el producto en acetato de etilo que se lavó
con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
sobre sílice (heptano: acetato de etilo 8:2) para dar
2-bromo-6,11-dihidro-11-metil-5H-dibenzo[b,e]azepina
(4, R_{8} = Br; 32 g, 97%). Datos: (m/z) = 288 /290
(M+H)^{+}.
Se añadió a una solución de
2-bromo-6,11-dihidro-11-metil-5H-dibenzo[b,e]azepina
(4, R_{8} = Br; 32 g, 0,11 moles) en DCM MnO_{2} (óxido de
manganeso) (96,6 g, 1,11 moles) y se dejó en agitación la mezcla de
reacción durante toda la noche. Se filtró la mezcla de reacción
sobre decalito y se concentró a presión reducida. Se purificó el
producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice (heptano:
acetato de etilo = 8:2) para dar
2-bromo-11-metil-11H-dibenzo[b,e]azepina
(5, R_{8} = Br, 29,4 g, 92%). Datos: (m/z) = 286/288
(M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de
2-bromo-11-metil-11H-dibenzo[b,e]azepina
(5, R_{8} = Br; 666 mg, 2,33 mmoles) triflato de iterbio (III)
(146 mg, 0,23 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, a
temperatura ambiente, se añadió dieno de Danishefsky (0,89 mL, 4,66
mmoles). Se dejó la mezcla de reacción en reposo durante toda la
noche a temperatura ambiente. Se apagó la mezcla de reacción con
NaHCO_{3} acuoso, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
sobre sílice para dar
8-bromo-10,14b-dihidro-10-metil-dibezo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-(1H)-ona
(6, R_{8} =
Br; 338 mg, 41%). Datos: (m/z) = 354/356 (M+H)^{+}.
Br; 338 mg, 41%). Datos: (m/z) = 354/356 (M+H)^{+}.
Se enfrió una suspensión de
8-bromo-10,14b-dihidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-(1H)-ona
(6,
R_{8} = Br, 13,07 g, 37 mmoles) en etanol (700 mL) a 0ºC y se añadió NaBH_{4} (14 g, 370 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción, se destruyó el exceso de NaBH_{4} con acetona (300 mL), se agitó durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. Se extrajo el producto con acetato de etilo y NH_{4}Cl acuoso, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice (heptano: acetato de etilo = 7:3) para dar rel-[(2R, 10R, 14bR)-8-bromo-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-0-metildibenzo[c,f]pirido[1,2-a]acepin-2(1H)-ol (7, R_{8} = Br; 7,8 g, 60%). Datos: (m/z) = 358/360 (M+H)^{+}.
R_{8} = Br, 13,07 g, 37 mmoles) en etanol (700 mL) a 0ºC y se añadió NaBH_{4} (14 g, 370 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción, se destruyó el exceso de NaBH_{4} con acetona (300 mL), se agitó durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. Se extrajo el producto con acetato de etilo y NH_{4}Cl acuoso, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice (heptano: acetato de etilo = 7:3) para dar rel-[(2R, 10R, 14bR)-8-bromo-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-0-metildibenzo[c,f]pirido[1,2-a]acepin-2(1H)-ol (7, R_{8} = Br; 7,8 g, 60%). Datos: (m/z) = 358/360 (M+H)^{+}.
Se enfrió una solución en agitación de
rel-[(2R,10R,14bR)-8-bromo-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2(1H)-ol
(7, R_{8} = Br, 5,0 g, 14 mmoles) y trifenil fosfina (4,76 g,
18,1 mmoles) en THF deshidratado (150 mL) a 0ºC y se añadió
azodicarboxilato de diisopropilo (3,60 mL, 18,1 mmoles). Se añadió
difenil fosforilazida (3,90 mL, 18,1 mmoles), a continuación se
retiró el enfriamiento. Se dejó templar la reacción a temperatura
ambiente y se agitó durante toda la noche. Se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida y se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna sobre sílice (heptano: acetato de etilo =
95:5) para dar rel-[(2R, 10R,
14bR)-2-azido-8-bromo-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepina
(8, R_{8} = Br, 4,7 g, 89%). Datos: (m/z) = 383/385
(M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de
rel-[(2R, 10R,
14bR)-2-azido-8-bromo-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepina
(8, R_{8} = Br, 4,7 g, 12,3 mmoles) en THF (150 mL) y H_{2}O
(4,5 mL) trifenil fosfina (3,86 g, 14,7 mmoles). Se agitó la mezcla
de reacción durante toda la noche a 50ºC, a continuación se
concentró a presión reducida para dar re-l[(2R,
10R,
14bR)-8-bromo-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-3-amina
(9, R_{8} = Br). Datos: (m/z) = 357 /359 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extrajo el compuesto 9 en bruto (R_{8} =
Br) en MeOH (150 mL); se añadieron trietilamina (3,4 mL, 24,6
mmoles) y trifluoroacetato de etilo (7,33 mL, 61,5 mmoles) y se
calentó la mezcla de reacción a 50ºC y se mantuvo durante 3 horas.
Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y después se
purificó por cromatografía de columna sobre sílice (heptano:
acetato de etilo = 8:2) para dar rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-bromo-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[c,f]pirido
[1,2-a]
azepin-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
(10, R_{8} = Br, R_{2} = COCF_{3}; 4,7 g, 84%). Datos: (m/z)
= 453/455 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desgasificó una solución en agitación de 10
(R_{8} = Br, R_{2} = COCF_{3}, 800 mg, 1,77 mmoles) en NMP
(N-metilpirrolidona) (15 mL) introduciendo burbujas
de nitrógeno durante 0,5 horas. Se añadió CuCN (395 mg, 4,43
mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 7 horas, a 200ºC.
Se apagó la mezcla de reacción con una solución al 25% de
NH_{4}OH en H_{2}O y se extrajo el producto en acetato de etilo.
Se lavaron las sustancias orgánicas con una solución al 25% de
NH_{4}OH en H_{2}O, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna sobre sílice (heptano: acetato de etilo =
8:2) para dar rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
(10, R_{8} = CN, R_{2} = COCF_{3}; 630 mg, 80%). Datos: (m/z)
= 400 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución en agitación de 10
(R_{8} = CN; R_{2} = COCF_{3}; 78 mg, 0,195 mmoles) en EtOH
(5 mL) una solución de NaOH 2N en H_{2}O (1 mL). Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se apagó
la reacción con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavaron las sustancias orgánicas con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido
[1,2-a]azepin-3-amina
(9, R_{8} = CN; 60 mg, 100%).
Se enfrió una solución en agitación de 9
(R_{8} = CN; 108 mg, 0,356 mmoles) y trietilamina (52 mL, 0,374
mmoles) en DCM (4 mL) a 0ºC. Se añadió cloruro de dicloroacetilo (36
mL, 0,374 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se apagó la reacción con solución saturada de
NaHCO_{3} en H_{2}O y se extrajo el producto en DCM. Se secaron
las sustancias orgánicas y se concentraron a presión reducida. Se
purificó el producto bruto por cromatografía de columna sobre
sílice, seguido de HPLC preparativa. La liofilización en EtOH /
H_{2}O dio
rel-2,2-dicloro-N-[(2R,
10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]
pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10, R_{8} = CN, R_{2} = COCHCl_{2}, 64 mg, 46%). Datos: (m/z)
= 415 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el este compuesto de manera análoga a
la descrita en el ejemplo 1 a partir de 5 para dar
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10: R_{2} = CF_{3}). Datos: (m/z) = 375
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 9 (R_{8} = CN) para dar
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida
(10: R_{8} = CN, R_{2} = COC_{3}H_{3}N_{2}S; 434 mg,
61%). Datos: (m/z) = 430 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a una solución de ácido
difluoroacético (8,5 \mul, 0,135 mmoles) en DCM (1 mL), TBTU
(tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(51 mg, 0,159 mmoles) y DIPEA
(N,N-diisopropiletilamina (26 \mul, 0,149 mmoles)
y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Al cabo de
10 minutos se añadió una solución de 9 (R_{8} = CN, 25 mg, 0,082
mmoles) en DCM (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante toda
la noche a temperatura ambiente. Se apagó la reacción con una
solución saturada de NaHCO_{3} en H_{2}O y se extrajo con DCM.
Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron las
sustancias orgánicas a presión reducida. Se purificó el producto
bruto por cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-2,2-difluoroacetamida
(10: R_{8} = CN, R_{2} = COCHF_{2}; 13 mg, 34%). Datos: (m/z)
= 382 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 9 (R_{8} = CN) para dar 7,
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-metanosulfonamida
(10: R_{8} = CN, R_{2} = SO_{2}Me; 13 mg, 34%). Datos: (m/z)
= 382 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 9 (R_{8} = CN) para dar
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-etanosulfonamida
(10: R_{8} = CN, R_{2} = SO_{2}Et 12 mg, 30%). Datos: (m/z) =
396 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a
la descrita en el ejemplo 3, a partir de 9 (R_{8} = CN) para dar
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-N,N-dimetilaminosulfonamida
(10: R_{8} = CN, R = SO_{2}N(CH_{3})_{2}); 12
mg, 29%). Datos: (m/z) = 411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 9 (R_{8} = CN) para dar
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida
(10 R_{8} = CN, R_{2} = COC_{5}H_{6}NO; 15 mg, 35%). Datos:
(m/z) = 427 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó una solución en agitación de 10
(R_{8} = Br, R_{2} = COCF_{3}; 250 mg, 0,55 mmoles) en
tolueno con PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (8 mg, 0,011
mmoles y 1-etoxivinil tributil estaño (587 \mul,
1,73 mmoles). Se agitó al mezcla de reacción durante toda la noche a
reflujo. Se añadió una solución de HCl en H_{2}O (2N, 3 mL) y se
agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a temperatura
ambiente. Se apagó la reacción con solución saturada de NaHCO_{3}
en H_{2}O y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavó
la capa orgánica con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna sobre sílice para dar
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
(10: R_{8} = COCH_{3}, R_{2} = COCF_{3}; 150 mg, 65%).
Datos: (m/z) = 417 (M+H)^{+}.
\newpage
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
que se ha descrito en el ejemplo 3, a partir de 10 (R_{8} =
COCH_{3}, R_{2} = COCF_{3}) para dar
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-acetil-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida
(10: R_{8} = COCH_{3}, R_{2} = COC_{3}H_{3}N_{2}S; 27
mg, 54%). Datos:
(m/z) = 447 (M+H)^{+}.
(m/z) = 447 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución en agitación de 10
(R_{8} = COCH_{3}, R_{2} = COCF_{3}; 60 mg, 0,14 mmoles) en
EtOH, HCl de hidroxil amina (20 mg, 0,28 mmoles) y piridina (35
\mul, 0,45 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 40 horas. Se apagó la reacción con H_{2}O y se
extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las sustancias
orgánicas con H_{2}O y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto
por cromatografía de columna sobre sílice. La liofilización en
acetonitrilo / H_{2}O dio
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-8-[(1-(hidroxiimino)etil]-10-metildibenzo[c,f]
pirido
[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10: R_{8} = C(CH_{3})NOH, R_{2} = COCF_{3};
50 mg, 80%). Datos (m/z) = 432 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a una solución en agitación de 10
(R_{8} = Br, R_{2} = COCF_{3}; 67 mg, 0,148 mmoles) en una
mezcla de dioxano (3 mL) y H_{2}O (0,5 mL),
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (6 mg, 8,8 x 10^{-3}
mmoles), K_{3}PO_{4}.7 H_{2}O (60 mg, 0,178 mmoles),
AsPh_{3} (3 mg, 0,010 mmoles) y ácido
piridin-4-borónico de éster
cílclico de 2,2-dimetil-propanodiol
(78 mg, 0,408 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante toda
la noche a reflujo. Se apagó la reacción con solución saturada de
NaHCO_{3} en H_{2}O y se extrajo el producto en DCM, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el
producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice para dar
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10: R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = COCF_{3}; 24 mg, 36%).
Datos: (m/z) = 452 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 10 (R_{8} =
C_{5}H_{4}N, R_{2} = COCF_{3}) para dar
rel-2,2-dicloro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10 R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = COCHCl_{2}; 18 mg, 55%).
Datos: (m/z) = 467 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3 a partir de 9 (R_{8} = C_{5}H_{4}N)
para dar
rel-2-cloro-2,2-difluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)
dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10: R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = COCF_{2}Cl; 20 mg,
61%). Datos: (m/z) = 468 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
que se ha descrito en el ejemplo 3 a partir de 9 (R_{8} =
C_{5}H_{4}N) para dar rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10: R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = COCH_{3}; 7 mg, 26%).
Datos: (m/z) = 398 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3 a partir de 9 (R_{8} = C_{5}H_{4}N)
para dar rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-isoxazol-5-carboxamida
(10: R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = COC_{3}H_{2}NO; 19
mg, 57%). Datos: (m/z) = 451 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 9 (R_{8} = C_{5}H_{4}N)
para dar rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-5-metil-isoxazol-3-carboxamida
(10: R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = COC_{4}H_{4}NO; 22
mg, 67%). Datos: (m/z) = 465 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
que se ha descrito en el ejemplo 3, a partir de 9 (R_{8} =
C_{5}H_{4}N) para dar rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida
(10: R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = COC_{3}H_{3}N_{2}S;
29 mg, 59%). Datos: (m/z) = 482 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3 a partir de 9 (R_{8} = C_{5}H_{4}N)
para dar rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-2-tiofenacetamida
(10: R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = COC_{5}H_{5}S) 21
mg, 62%). Datos: (m/z) = 480 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3 a partir de 9 (R_{8} = C_{5}H_{4}N)
para dar rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-metanosulfonamida
(10: R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = SO_{2}Me; 19 mg, 62%).
Datos: (m/z) = 434 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3 a partir de 9 (R_{8} = C_{5}H_{4}N)
para dar rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-etanosulfonamida
(10: R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = SO_{2}Et; 10 mg, 32%).
Datos: (m/z) = 448 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
que se ha descrito en el ejemplo 3, a partir de 9 (R_{8} =
C_{5}H_{4}N) para dar rel-N'-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-N,N-dimetilaminosulfonamida
(10: R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} =
SO_{2}N(CH_{3})_{2}; 14 mg, 42%). Datos: (m/z) =
463 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
que se ha descrito en el ejemplo 6 a partir de 9 (R_{8} =
C_{5}H_{4}N) para dar
rel-2,2-difluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10: R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = COCHF_{2}; 15 mg; 50%).
Datos: (m/z) = 434 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 6, a partir de 9 (R_{8} = C_{5}H_{4}N)
para dar
rel-4-amino-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida
(10: R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = COC_{2}H_{2}N_{3}O;
23 mg, 70%). Datos: (m/z) = 467 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a una solución en agitación de 10
(R_{8} = Br, R_{2} = COCF_{3}; 100 mg, 0,22 mmoles) en
dioixano tributilestanil pirimidina (98 mg, 0,26 mmoles), CsF (72
mg, 0,473 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3}
(dibencilidenoacetona de paladio, 6 mg, 6,6 \mumoles) y
P(tBu)_{3} (solución al 10% en hexano, 26
\munmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche
a reflujo. Se apagó la reacción con H_{2}O y se extrajeron las
sustancias orgánicas en acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica
con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
sobre sílice, seguido de HPLC preparativa. La liofilización en
acetonitrilo / H_{2}O dio
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-2-il)
dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10: R_{8} = C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COCF_{3}; 31 mg,
31%). Datos: (m/z) = 453 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 10 (R_{8} =
C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} =
COCF_{3}) para dar rel-N-[(2R, 10R, 14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-2-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (10: R_{8} = C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COC_{3}H_{3}N_{2}S; 14 mg; 47%). Datos:
(m/z) = 483 (M+H)^{+}.
COCF_{3}) para dar rel-N-[(2R, 10R, 14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-2-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (10: R_{8} = C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COC_{3}H_{3}N_{2}S; 14 mg; 47%). Datos:
(m/z) = 483 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 27 a partir de 10 (R_{8} = Br, R_{2} =
COCF_{3}) para dar
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirazin-2-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10: R_{8} = C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COCF_{3}; 24 mg;
24%). Datos: (m/z) = 453 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de 10 (R_{8} = CN,
R_{2} = COCF_{3}; 400 mg, 1 mmoles) en EtOH (20 mL) a una
solución de KOH 6N en H_{2}O (8,5 mL). Se calentó la mezcla en el
microondas a 120ºC (175 Watt) durante 3 horas. Se neutralizó la
mezcla de reacción con una solución de HCl 2N en H_{2}O. Se
concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se
co-evaporó con tolueno.
Se extrajo el residuo en MeOH (30 mL) y se
añadieron trietilamina (277 \mul, 2 mmoles) y trifluoroacetato
(597 \mul, 5 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante toda
la noche a 55ºC y a continuación, se concentró a presión reducida.
Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna sobre
sílice para dar (10: R_{8} = COOH, R_{2} = COCF_{3}; 331 mg,
79%).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se añadió a una solución de 10 (R_{8} = COOH,
R_{2} = COCF_{3}; 30 mg; 0,072 mmoles) en metanol (2 mL) a 0ºC,
cloruro de tionilo (300 \mul, 3,46 mmoles). A continuación, se
agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura
ambiente. Se apagó la mezcla de reacción con solución saturada de
NaHCO_{3} en H_{2}O y se extrajo el producto en acetato de
etilo. Se lavaron las sustancias orgánicas con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se purificó
el producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice
(heptano: acetato de etilo = 8:2). La liofilización en
acetonitrilo/H_{2}O dio rel-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)
dibenzo
[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxilato
de metilo (R_{8} = COOCH_{3}, R_{2} = COCF_{3}; 10,3 mg,
33%). Datos: (m/z) = 433 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 30, a partir de 10 (R_{8} = COOH, R_{2}
= COCF_{3}) para dar rel-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo
[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxilato
de etilo (10: R_{8} = COOCH_{2}CH_{3,} R_{2} = COCF_{3};
18,9 mg, 59%). Datos: (m/z) = 447 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 30 a partir de 10 (R_{8} = COOH, R_{2} =
COCF_{3}) para dar rel-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo
[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxilato
de propilo (10: R_{8} = COO(CH_{2})_{2}CH_{3},
R_{2} = COCF_{3}; 10,3 mg, 33%). Datos: (m/z) = 461
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución en agitación de 10
(R_{8} = COOH, R_{2} = COCF_{3}; 40 mg, 0,096 mmoles) en DMF,
TBTU (46 mg, 0,144 mmoles) y DIPEA (84 \mul, 0,48 mmoles). A
continuación, se añadió anilina (10 \mul, 0,11 mmoles) y se agitó
la mezcla de reacción durante 40 horas a temperatura ambiente. Se
apagó la reacción con H_{2}O y se extrajeron las sustancias
orgánicas en DCM. Se secó la capa orgánica sobre un filtro de
separación y se concentró a presión reducida. Se purificó el
producto bruto por HPLC preparativa, esto dio rel-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-N-fenil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxamida
(10: R_{8} = CONH(C_{6}H_{5}), R_{2} = COCF_{3};
27,3 mg, 58%). Datos: (m/z) = 494 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 33, a partir de 10 (R_{8} = COOH, R_{2}
=
COCF_{3}) para dar rel-[(2R, 10R, 14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-N-(4-piridin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino) dibenzo [c,f] pirido[1,2-a]azepin-8-carboxamida (10: R_{8} = CONH(C_{5}H_{4}N), R_{2} = COCF_{3}; 17,5 mg, 37%). Datos: (m/z) = 495 (M+H)^{+} = 495 (M+H)^{+}.
COCF_{3}) para dar rel-[(2R, 10R, 14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-N-(4-piridin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino) dibenzo [c,f] pirido[1,2-a]azepin-8-carboxamida (10: R_{8} = CONH(C_{5}H_{4}N), R_{2} = COCF_{3}; 17,5 mg, 37%). Datos: (m/z) = 495 (M+H)^{+} = 495 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 33, a partir de 10 (R_{8} = COOH, R_{2}
=
COCF_{3}) para dar rel-[(2R, 10R, 14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxamida (10: R_{8} = CONH(C_{6}H_{6}NO), R_{2} = COCF_{3}; 35,5 mg, 71%). Datos: (m/z) = 525 (M+H)^{+}.
COCF_{3}) para dar rel-[(2R, 10R, 14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxamida (10: R_{8} = CONH(C_{6}H_{6}NO), R_{2} = COCF_{3}; 35,5 mg, 71%). Datos: (m/z) = 525 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 33, a partir de 10 (R_{8} = COOH, R_{2}
= COCF_{3}) para dar rel-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-N-(2-metoxifenil)-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxamida
(10: R_{8} = COONHC_{7}H_{7}O, R_{2} = COCF_{3}; 30,3 mg,
61%). Datos: (m/z) = 524 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a una solución de 10 (R_{8} = CN,
R_{2} = COCF_{3}; 210 mg, 0,53 mmoles) en DME (3 mL),
trimetilsililazida (278 \mul, 2,12 mmoles) y óxido de dibutil
estaño (52 mg, 0,21 mmoles). Se calentó la mezcla en el microondas
a 160ºC (300 Wett) durante 45 minutos. Se apagó la mezcla de
reacción con NaOH 0,2 N y se lavó con acetato de etilo. A
continuación, se aciduló la capa acuosa básica con HCl 2N y se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O
y salmuera, se secó (NaSO_{4}) y se concentró a presión reducida
para dar (10, R_{8} = CN_{4}H, R_{2} = COCF_{3}; 208 mg,
89%). Datos: (m/z) = 443 (M+H)^{+}.
Se añadió a una solución de 10 (R_{8} =
CN_{4}H, R_{2} = COCF_{3}; 200 mg, 0,45 mmoles) en acetona
/DMF (1/1 20 mL) Na_{2}CO_{3} (72 mg, 0,68 mmoles) seguido de
Mel (280 \mul, 4,5 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción
durante 3 horas a temperatura ambiente. Se apagó la reacción con HCl
2N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con
H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a
presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de
columna sobre sílice (heptano : acetato de etilo = 6 : 4) para dar
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(2-metiltetrazol-5-il)-dibenzo[c,f]
pirido[1,2-a]azepin-2-il]acetamida
(10: R_{8} = C_{2}N_{4}H_{3}, R_{2} = COCF_{3}; 99 mg,
48%). Datos: (m/z) = 457 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 10 (R_{8} =
C_{2}N_{4}H_{3}, R_{2} = COCF_{3}) para dar
rel-2-cloro-2,2-difluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(2-metiltretrazol-5-il)-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]acetamida
(10: R_{8} = C_{2}N_{4}H_{3}, R_{2} = COCClF_{2}; 24
mg, 73%). Datos: (m/z) = 473 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 10 (R_{8} =
C_{2}N_{4}H_{3},
R_{2} = COCF_{3}) para dar rel-N-[(2R, 10R, 14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(2-metiltretrazol-5-il)-dibenzo[c,f] pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (10: R_{8} = C_{2}N_{4}H_{3}, R_{2} = COC_{3}H_{3}N_{2}S; 17 mg, 50%). Datos: (m/z) = 487 (M + H)^{+}.
R_{2} = COCF_{3}) para dar rel-N-[(2R, 10R, 14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(2-metiltretrazol-5-il)-dibenzo[c,f] pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (10: R_{8} = C_{2}N_{4}H_{3}, R_{2} = COC_{3}H_{3}N_{2}S; 17 mg, 50%). Datos: (m/z) = 487 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desgasificó una solución de 10 (R_{8} = Br,
R_{2} = COCF_{3}; 1,9 g; 4,19 mmoles), KOAc (1,23 g, 12,6
mmoles) y bispinacolato boro (1,17 g, 4,61 mmoles) en DMF (60 mL)
introduciendo burbujas de nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió
PdCl_{2}(dppf)_{2}
[(1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]
dicloropaladio(II); 103 mg, 0,13 mmoles) y se agitó la
mezcla de reacción durante toda la noche a 80ºC. Se apagó la
reacción con H_{2}O y se extrajo el producto en acetato de etilo.
Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna sobre sílice (heptano: acetato de etilo =
85: 15) para dar 10 (R_{8} = C_{6}H_{12}BO_{2}, R_{2} =
COCF_{3}; 1,06 g, 51%). Datos: (m/z) = 501
(M+H)^{+}.
\newpage
Se añadieron a una solución en agitación de 10
(R_{8} = C_{6}H_{12}BO_{2}, R_{2} = COCF_{3}; 1,12 g,
2,24 mmoles) en una mezcla de dioxano (42 mL) y H_{2}O (7 mL)
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (47 mg, 0,067 mmoles),
K_{3}PO_{4}.7 H_{2}O (910 mg, 2,69 mmoles), AsPh_{3} (47 mg,
0,154 mmoles) y 4,6-dicloropirimidina (918 mg, 6,16
mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a
100ºC. Se apagó la mezcla de reacción con solución saturada de
NaHCO_{3} en H_{2}O y se extrajo el producto en acetato de
etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna sobre sílice para dar (10: R_{8} =
C_{4}H_{2}N_{2}Cl, R_{2} = COCF_{3}; 0,64 g, 63%). Datos:
(m/z) = 487 (M+H)^{+}.
Se añadió a una solución en agitación de 10
(R_{8} = C_{4}H_{2}N_{2}Cl, R_{2} = COCF_{3}; 614 mg,
1,26 mmoles) en THF (50 mL) y amoníaco (22 mL), zinc (2,17 g, 33,2
mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 5 horas a reflujo.
Se apagó la reacción con solución saturada de NaHCO_{3} en
H_{2}O y se filtró sobre decalita. Se extrajo el producto en
acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna sobre sílice para dar
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10: R_{8} = C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COCF_{3}; 485 mg,
85%). Datos: (m/z) = 453 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a una solución en agitación de 10
R_{8} = C_{6}H_{12}BO_{2}, R_{2} = COCF_{3}; 50 mg,
0,10 mmoles) en una mezcla de dioxano (3 mL) y H_{2}O (0,5 mL)
PdCl_{2} (PPh_{3})_{2} (6 mg, 8,55 \mumoles),
K_{3}PO_{4}.7 H_{2}O (40 mg, 0,12 mmoles), AsPh_{3} (6 mg,
19,6 \mumoles) y 2-bromopiridina (26,3 \mul,
0,28 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a
100ºC. Se apagó la reacción con solución saturada de NaHCO_{3} en
H_{2}O y se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de
columna sobre sílice seguido de HPLC preparativa para dar
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-2-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
puro (10:
R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = COCF_{3}; 8 mg, 18%). Datos: (m/z) = 452 (M+H)^{+}.
R_{8} = C_{5}H_{4}N, R_{2} = COCF_{3}; 8 mg, 18%). Datos: (m/z) = 452 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 10 (R_{8} =
C_{4}H_{3}N_{2},
R_{2} = COCF_{3}) para dar rel-N-[(2R, 10R, 14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (10: R_{8} = C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COC_{3}H_{3}N_{2}S; 20 mg, 62%). Datos: (m/z) = 483 (M+H)^{+}.
R_{2} = COCF_{3}) para dar rel-N-[(2R, 10R, 14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (10: R_{8} = C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COC_{3}H_{3}N_{2}S; 20 mg, 62%). Datos: (m/z) = 483 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 10 (R_{8} =
C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COCF_{3}) para dar
rel-2,2-cloro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10: R_{8} = C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COCHCl_{2}; 17
mg, 53%). Datos: (m/z) = 468 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 10 (R_{8} =
C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COCF_{3}) para dar
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-metanosulfonamida(10:
R_{8} = C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COSO_{2}CH_{3}; 22
mg, 72%). Datos: (m/z) = 435 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 10 (R_{8} =
C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COCF_{3}) para dar
rel-2-cloro-2,2-difluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10: R_{8} = C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COCClF_{2}; 23
mg, 70%). Datos: (m/z) = 469 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 6, a partir de 10 (R_{8} =
C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COCF_{3}) para dar
rel-5-amino-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-1,2,5-oxadiazol-4-carboxamida
(10: R_{8} = C_{4}H_{3}N_{2}, R_{2} = COCH_{2}N_{3}O;
22 mg, 68%). Datos: (m/z) = 468 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a una solución en agitación de 9
(R_{4} = CH_{3}; 34 mg, 0,12 mmoles) (preparada de manera
análoga a la descrita anteriormente en el ejemplo 1) en MeOH (5 mL),
metilamina (81 \mul, 0,58 mmoles) y trifluoroacetato de etilo (69
\mul, 0,58 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a 50ºC y se
mantuvo durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida y después se purificó por cromatografía de columna
sobre sílice para dar
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-4,10-dimetildibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
(10: R_{2} = COCF_{3}, R_{4} = CH_{3}) (24 mg, 53%). Datos:
(m/z) = 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a una solución en agitación de 9
(R_{6} = CN; 75 mg, 0,248 mmoles) en acetato de etilo (4 mL) una
cantidad catalítica de carbono activo y triclorometil cloroformiato
(35 mL, 0,298 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a la
temperatura de reflujo. Al cabo de 5 horas, se filtró la mezcla de
reacción sobre decalito y se concentró a presión reducida para dar
9 (R_{8} = CN, R_{2} = CNO).
Se añadieron a una solución en agitación de
isocianato 9 (R_{8} = CN, R_{2} =CNO) en acetato de etilo (10
mL) Et_{3}N (173 mL, 1,25 mmoles) y
N,O-dimetilhidroxiamina.HCl (121 mg, 1,25 mmoles) y
se agitó la reacción durante toda la noche a 50ºC. A continuación,
se apagó la reacción con solución saturada de NaHCO_{3} en
H_{2}O y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron
las sustancias orgánicas con H_{2}O y solución saturada de NaCl
en H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de
columna sobre sílice, seguido de HPLC preparativa. La liofilización
en acetonitrilo/ H_{2}O dio rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-dimetildibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-N'-metil-N'-metoxiurea
(10, R_{8} = CN, R_{2} =
CON(CH_{3})O(CH_{3}; 30 mg, 31%). Datos:
(m/z) = 391 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución en agitación de 9
(R_{8} = CN, 25 mg, 0,0825 mmoles) y trietil amina (14 ml, 0,099
mmoles) en DCM (2 mL) a 0ºC. Se añadió cloruro de acetoxiacetilo (11
mL, 0,099 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se apagó la reacción con solución saturada de
NaHCO_{3} en H_{2}O y se extrajeron los productos en DCM. Se
secaron las sustancias orgánicas y se concentraron a presión
reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna
sobre sílice para dar 10 (R_{8} = CN, R_{2} =
COCH_{2}OC(O)CH_{3}; 30 mg, 90%). Datos: (m/z) =
404 (M+H)^{+}.
\newpage
Se añadió a una solución en agitación de 10
(R_{8} = CN, R_{2} = COCH_{2}OC(O)CH_{3}; 30
mg; 0,075 mmoles) en MeOH (3 mL) KOH (42 mg, 0,75 mmoles) en
H_{2}O (1,5 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 15 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en
H_{2}O y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron
las sustancias orgánicas con H_{2}O y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó
el producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice,
seguido de HPLC preparativa. La liofilización en acetonitrilo /
H_{2}O dio rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[c,f]
[1,2-a]azepin-2-il]-2-hidroxiacetamida
(10, R_{8} = CN, R_{2} = COCH_{2}OH; 7,5 mg, 28%). Datos:
(m/z) = 362 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 3, a partir de 10 (R_{8} =
CONH(C_{6}H_{5}),
R_{2} = COCF_{3}) para dar rel-(2R, 10R, 14bR)-2-[(N,N-dimetilaminocarbonil)amino]-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-N-fenil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxamida (10: R_{8} = CONH(C_{6}H_{5}), R_{2} = CON(CH_{3})_{2}; 7,4 mg, 30%). Datos: (m/z) = 469 (M+H)^{+}.
R_{2} = COCF_{3}) para dar rel-(2R, 10R, 14bR)-2-[(N,N-dimetilaminocarbonil)amino]-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-N-fenil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxamida (10: R_{8} = CONH(C_{6}H_{5}), R_{2} = CON(CH_{3})_{2}; 7,4 mg, 30%). Datos: (m/z) = 469 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución en agitaicón de 10
(R_{8} = COOH, R_{2} = COCF_{3}; 200 mg, 0,48 mmoles) en DCM
(4 mL) y DMF (una gota), cloruro de oxalilo (65 mL, 0,72 mmoles). Se
agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y
después se concentró a presión reducida. Se disolvió el cloruro
ácido bruto en DCM (1 mL) y se añadió a una solución amino etanol
(60 mL, 0,96 mmoles) y Et_{3}N (130 mL, 0,96 mmoles) en DCM (3
mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura
ambiente, después se apagó con una solución saturada de NaHCO_{3}
en H_{2}O y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron
las sustancias orgánicas con solución saturada de NaCl en H_{2}O,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se
purificó el producto bruto por cromatografía de columna sobre sílice
para dar (10: R_{8} = C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH,
R_{2} = COCF_{3}; 152 mg, 69%).
Se añadió a una solución en agitación de 10
(R_{8} = C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, R_{2} =
COCF_{3}; 150 mg, 0,325 mmoles) en DMF (5 mL), SOCl_{2} (90 mL,
0,65 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche
a temperatura ambiente. Se apagó la mezcla de reacción con solución
saturada de NaHCO_{3} en H_{2}O y se extrajo el producto en
DCM. Se lavaron las sustancias orgánicas con solución saturada de
NaCl en H_{2}O. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a
presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía
de columna sobre sílice para dar
rel-2,2,2-trifluoro-N-(2R,
10R,
14bR)-8-[4,5-dihidrooxazol-2-il]-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo
[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]acetamida
(10: R_{8} = C_{3}H_{4}NO, R_{2} = COCF_{3}; 60 mg, 42%).
Datos: (m/z) = 444 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución de 10 (R_{8} = H,
R_{2} = COCF_{3}; 76 mg, 0,2 mmoles) en DCM (1,5 mL) a 0ºC y se
añadió ácido nítrico fumante (21 \mul; 0,5 mmoles) en porciones.
Se eliminó el baño de agua con hielo y la mezcla de reacción se
volvió roja. Al cabo de 10 minutos, se apagó la reacción con
NaHCO_{3} acuoso, se extrajo con DCM, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto
por cromatografía de columna sobre sílice (heptano: acetato de etilo
= 7:3) seguido de HPLC preparativa. La liofilización en
acetonitrilo/ H_{2}O dio
rel-2,2,2-trifluoro-N-(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10-14b-hexahidro-10-metil-8-nitrobenzo[c,f]pirido
[1,2-a]azepin-2-il]acetamida
(10, R_{8} = NO_{2}, R_{2} = COCF_{3}; 6 mg, 7%. Datos:
(m/z) = 420 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de oxalilo (0,594 mL, 6,8
mmoles) gota a gota a una solución en agitación de
N,N-dimetilformamida (3,5 mL) a 0ºC. Se agitó la
mezcla de reacción durante 25 minutos a 0ºC y se formó un
precipitado blanco. A continuación, se añadió una solución de 10
(R_{8} = H, R_{2} = COCF_{3}; 510 mg, 1,36 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (2,5 mL) a la mezcla de
reacción y se calentó a 70ºC. Al cabo de 1,5 horas se enfrió la
mezcla de reacción, se apagó con NaHCO_{3} acuoso y se extrajo el
producto con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por
cromatografía de columna sobre sílice (heptano: acetato de etilo =
7:3) seguido de HPLC preparativa. La liofilización en acetonitrilo/
H_{2}O dio
rel-2,2,2-trifluoro-N-(2R,
10R,
14bR)-8-formil-1,2,3,4,10-14b-hexahidro-10-metildibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]acetamida
(10, R_{8} = CHO, R_{2} = COCF_{3}; 164 mg, 30%). Datos:
(m/z) = 403 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
descrita en el ejemplo 13, a partir de 10 (R_{8} = COCH_{3},
R_{2} =
COC_{3}H_{3}N_{2}S) para dar rel-N-(2R, 10R, 14bR)-1,2,3,4,10-14b-hexahidro-8-[1-(hidroxiimino)etil]-10-metildibenzo[c,f]pirido [1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (10: R_{8} = C(CH_{3})NOH, R_{2} = COC_{3}H_{3}N_{2}S; 170 mg, 49%). Datos: (m/z) = 462 (M+H)^{+}.
COC_{3}H_{3}N_{2}S) para dar rel-N-(2R, 10R, 14bR)-1,2,3,4,10-14b-hexahidro-8-[1-(hidroxiimino)etil]-10-metildibenzo[c,f]pirido [1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (10: R_{8} = C(CH_{3})NOH, R_{2} = COC_{3}H_{3}N_{2}S; 170 mg, 49%). Datos: (m/z) = 462 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió a ensayo la afinidad de los
compuestos utilizando un equipo de ensayo Competidor de Receptor de
Glucocorticoidde (PanVera®). Se descongelaron los componentes del
equipo desde -80ºC en hielo (Fluormona GS1, GR humano
recombinante (GR)) o a la temperatura ambiente (tampón de detección
selectiva de GR, péptido de estabilización y DTT). Se diluyeron
manualmente 10 mM de los compuestos de ensayo a 20 \muM, a
continuación, se diluyeron sucesivamente hasta un intervalo de
concentración final comprendida entre 10 \muM y 0,1 nM utilizando
BioMek 200 (Beckman-Coulter) en un placa de 384
pocillos de pared negra (Matrix technologies). En este orden: se
añade fluormona GS1 (1 nM concentración final) a todos los pocillos
excluyendo los pocillos de control de tampón, se añade GR (4 nM
concentración final) a todos los pocillos a excepción de los
pocillos de control de tampón y mínimo, se añade cortisol (10
\muM concentración final) a los pocillos de control fluormona GS1
solamente, se añade tampón a todos los pocillos hasta un volumen
final de 40 \mul. Se cubre la placa y se incuba a la temperatura
ambiente con agitación durante 90 minutos. Se toman las lecturas
utilizando el Analyst (LJL) en modo de lectura de polarización de
fluorescencia. Se calcula la relación MilliP de las lecturas cps
obtenidas en modo paralelo y perpendicular. Se calcula el porcentaje
del efecto del ligando unido en cada concentración y se traza el
gráfico de las curvas de respuesta a dosis para poder calcular la
EC_{50}. Se compara esto con el patrón conocido
(11\beta,17\beta-11-(1,3-benzodioxol-5-il)-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona
(CAS Nº 189035-07-2), EC_{50} =
10^{-8} M). Todos los compuestos de los ejemplos tienen
actividades de unión de <2 x 10^{-8} M.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar cuantitativamente la capacidad
de los compuestos para inhibir la expresión de gen inflamatorio
in vitro, se evaluaron las repuestas de los compuestos en la
línea celular humana U2OS que fue transfectada establemente con ADN
GR recombinante humano. Se estimularon células U2SOS con
TNF-\alpha y IFN\gamma que conduce a la
secreción de MCP-1 en el sobrenadante. Se determinó
cuantitativamente la secreción de MCP-1
indirectamente mediante el uso de dos anticuerpos
anti-humanos-MCP-1,
uno etiquetado con el donador fluorescente Europio y el segundo
etiquetado con el aceptor fluorescente aloficooyanina (PC). Se
determinó cuantitativamente la secreción de MCP-1
en el sobrenadante midiendo la longitud de onda de emisión de APC
(665 nm) cuando se excitó el europio a 340 nm. Se determinó
cuantitativamente la capacidad de los compuestos (prednisolona o
compuestos según la fórmula I) para inhibir la expresión de
MCP-1 y se calcularon los valores de EC_{50}. Se
analizaron todos los compuestos de los ejemplos en este ensayo y se
observó que tenían unas potentes propiedades antinflamatorias de
<2x 10^{-8}M.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede determinar cuantitativamente la
potencia de los compuestos para inhibir la inflamación en un modelo
en el que se trata a ratones con lipopolisacárido (LPS). Se pueden
determinar cuantitativamente los efectos
anti-inflamatorios como inhibición de TNF\alpha
inducida por LPS (S.R. Hyde & R.E. McCallum, Infection &
Immunity, 60; 967-982 (1992). Se trata a los ratones
i.p. con 0,5 mg/kg de LPS. Se administran sistémicamente dosis de
los compuestos según la fórmula I por vía oral 1 hora antes de la
inducción con LPS. Una hora y media después de la inducción con
LPS, se recoge el suero y se sacrifica a los ratones. Se determinan
cuantitativamente los niveles de TNF\alpha utilizando un equipo
ELISA disponible en el comercio de acuerdo con las explicaciones
del proveedor. Se sometieron a ensayo una selección de los
compuestos de los ejemplos (ejemplos 3, 5, 12, 16, 19, 20, 26, 38,
39, 42, 54) en este modelo. Todos
los compuestos analizados presentaron una actividad anti-inflamatoria en el modelo con una ED_{50} < 10 mg/kg).
los compuestos analizados presentaron una actividad anti-inflamatoria en el modelo con una ED_{50} < 10 mg/kg).
Se puede analizar la capacidad de los compuestos
para inhibir artritis en un modelo de artritis inducida por
colágeno tipo II en ratones (D.E. Trentham y cols., J. Exp. Med.
146; 857-868 (1977)). En este modelo, se inmunizan
ratones Dba/1 macho y se los estimula (al cabo de 3 semanas) con
colágeno. Se puntúa la artritis según la inflamación de las patas.
Se trata a los ratones que han desarrollado artritis, por vía oral,
durante 3 semanas o bien con prednisolona o bien con los compuestos
representados por la fórmula I (modelo terapéutico). En el modelo,
se puntúa además el desarrollo de artritis según la inflamación de
la pata 3 veces a la semana. Al cabo de 3 semanas, se sacrifica a
los ratones. Se determina cuantitativamente la potencia de los
compuestos para inhibir la artritis como la capacidad para inhibir
la inflamación de la pata. Se sometieron a ensayo una selección de
los compuestos de los ensayos (ejemplos 5, 12, 19, 20, 39, 54) en
este modelo. Todos los compuestos sometidos a ensayos presentaron
actividad anti-artrítica en el modelo con un
ED_{50} < 10 mg/kg).
Claims (7)
1. Un compuesto según la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en la que los grupos R tienen los siguientes
significados:
-R_{1} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{4};
-R_{2} es
-C(O)R_{15} o
-SO_{2}R_{15};
-R_{3} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{4} o -OR_{16};
-R_{4} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{4} o -OR_{16};
-R_{6} es -H o
-C(R_{16})NOR_{16};
-R_{7} es -H, halógeno, -ciano;
alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6} todos ellos sustituidos
opcionalmente con -amino, -hidroxi o halógeno;
-R_{8} es -H, ciano, -halógeno,
nitro, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6} u O-alqulio de
C_{1}-C_{6}, todos ellos sustituidos con
-amino, -hidroxi o halógeno; -(hetero)arilo,
sustituido opcionalmente con -ciano, -halógeno; alquilo
de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4},
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4})
o -(hetero); arilo; -C(R_{16})NOR_{16},
-C(O)N(R_{17})_{2},
-C(O)R_{18}, -C(O)OR_{19},
-NHC(O)R_{20} o
-NHS(O)_{2}R_{21},
R_{9} es -H, halógeno, ciano o
alquilo de C_{1}-C_{4}, sustituido opcionalmente
con halógeno;
R_{10} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{4},
R_{11} es -H;
R_{12} es -H, ciano o alquilo de
C_{1}-C_{4},
R_{13} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{4}, halógeno o formilo;
R_{14} es -H, halógeno, -ciano,
alquilo de C_{1}-C_{4}, o heteroarilo;
R_{15} es -H; alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, -O-alquilo de
C_{2}-C_{6}, -O-alquenilo de
C_{2}-C_{6}, o
-O-alquinilo de
C_{2}-C_{6}, todos ellos sustituidos
opcionalmente con uno o más -OH, -halógeno, -ciano o
-(hetero)arilo; -(hetero)arilo sustituido
opcionalmente con alquilo de C_{1}-C_{4},
halógeno o -NH_{2}; -NH_{2}, -(di(alquil
C_{1}-C_{4}) amino, alquil
C_{1}-C_{4} tio alquilo
C_{1}-C_{4},
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo
C_{1}-C_{4}, o
-NR_{16}OR_{16};
-R_{16} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6},
R_{17} es -H; alquilo de
C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente con
halógeno; alcoxi de C_{1}-C_{4}, o
(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo
de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} o (hetero)arilo, sustituido
opcionalmente con halógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4} o alcoxi de
C_{1}-C_{4};
R_{18} es -H, -NH_{2} o alquilo
de C_{1}-C_{4}, sustituido opcionalmente con
-OH, -halógeno, ciano, o -S(alquilo de
C_{1}-C_{4}),
R_{19} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente con
-OH o halógeno; y
R_{20} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, sustituidos ambos opcionalmente
con halógeno, -O(alquilo de C_{1}-C_{6}),
-(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con alquilo de
C_{1}-C_{4}, o halógeno; cicloalquio de
C_{3}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alqueniloxi de
C_{1}-C_{6}, o (hetero)arilo, sustituido
opcionalmente con alquilo de C_{1}-C_{4};
-NH_{2}, -NH(alquilo de C_{1}-C_{6}) o
-NH(hetero)arilo y
R_{21} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que
-R_{3}, -R_{6}, -R_{7}, -R_{9},
-R_{12}, -R_{13}, -R_{14}, son H- y
-R_{4} y -R_{16} son -H o
alquilo de C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que
-R_{1} es -H;
-R_{2} es -H, -ciano o halógeno;
-(hetero)arilo, sustituido opcionalmente por
C_{1}-C_{4}; -(R_{16})NOR_{16},
-C(O)N(R_{17})_{2},
-C(O)R_{18} o
-C(O)OR_{19},
-R_{10} es alquilo de
C_{1}-C_{4};
-R_{15} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente por uno o
más -halógeno o (hetero)arilo;
-(hetero)arilo, sustituido opcionalmente con alquilo de
C_{1}-C_{4}, o NH_{2} o
-(di)alquil(C_{1}-C_{4})amino
-R_{17} es -(hetero)arilo,
sustituido opcionalmente con alcoxi de
C_{1}-C_{4},
-R_{18} es alquilo de
C_{1}-C_{4} y
-R_{19} es alquilo de
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
rel-[(2R, 10R,
14bR)-8-bromo-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]2,2,2-trifluoroacetamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamida;
rel-2,2-dicloro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-2,2-difluoroacetamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-metanosulfonamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-etanosulfonamida;
rel-N'-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-N,N-dimetilaminosulfonamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-acetil-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida;
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-8-[(1-(hidroxiimino)etil]-10-metil
dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-[(piridin-4-il)
dibenzo [c,f]
pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-2,2-dicloro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-2-cloro-2,2-difluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)
dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-isoxazol-5-carboxamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-5-metil-isoxazol-3-carboxamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-2-tiofenacetamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]metanosulfonamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-etanosulfonamida;
rel-N'-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-N,N-dimetilaminosulfonamida;
rel-2,2-difluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)
dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-4-amino-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida;
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-2-il)
dibenzo
[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-2-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida;
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirazin-2-il)
dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxilato
de metilo;
rel-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxilato
de etilo;
rel-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxilato
de propilo;
rel-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-N-fenil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxamida;
rel-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-N-(piridin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo
[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxamida;
rel-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxamida;
rel-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-N-(2-metoxifenil)-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)
dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxamida;
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(2-metiltetrazol-5-il)-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]acetamida;
rel-2-cloro-2,2-difluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(2-metiltretrazol-5-il)-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]acetamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(2-metiltretrazol-5-il)-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida;
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-2-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida;
rel-2,2-cloro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-metanosulfonamida;
rel-2-cloro-2,2-difluoro-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-5-amino-N-[(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(pirimidin-4-il)dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-1,2,5-oxadiazol-4-carboxamida;
rel-2,2,2-trifluoro-N-[(2R,
4S, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-4,10-dimetildibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-acetamida;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-dimetildibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-N'-metil-N'-metoxiurea;
rel-N-[(2R, 10R,
14bR)-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-2-hidroxiacetamida;
rel-(2R, 10R,
14bR)-2-[(N,N-dimetilaminocarbonil)amino]-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-N-fenil-dibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-8-carboxamida;
rel-2,2,2-trifluoro-N-(2R,
10R,
14bR)-8-[4,5-dihidrooxazol-2-il]-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]acetamida;
rel-2,2,2-trifluoro-N-(2R,
10R,
14bR)-1,2,3,4,10-14b-hexahidro-10-metil-8-nitrobenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]acetamida;
rel-2,2,2-trifluoro-N-(2R,
10R,
14bR)-8-formil-1,2,3,4,10-14b-hexahidro-10-metildibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]acetamida;
o
rel-N-(2R, 10R,
14bR)-1,2,3,4,10-14b-hexahidro-8.[1-(hidroxiimino)etil]-10-metildibenzo[c,f]pirido[1,2-a]azepin-2-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para su uso en terapia.
7. Uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para fabricar un medicamento para reumatología,
hematología, pumomología, dermatología,
gastro-enterología, endocrinología, neurología o
nefrología.
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