ES2320397T3 - Compuestos y dispositivos quirurgicos bioactivos y bioabsorbibles. - Google Patents
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Abstract
Un material quirúrgico compuesto bioabsorbible y bioactivo o un dispositivo hecho del mismo, que comprende: una matriz de polímero parcialmente cristalina bioabsorbible que está orientada y/o auto-reforzada, teniendo dicha matriz una superficie exterior y conteniendo una pluralidad de poros, donde al menos algunos de dichos poros se abren en la superficie de dicha matriz; y partículas o fibras bioabsorbibles o bioactivas dispersas en la matriz de polímero, comprendiendo dichas partículas vidrio o cerámica, donde dichas partículas o fibras se extienden al menos parcialmente dentro de dichos poros.
Description
Compuestos y dispositivos quirúrgicos bioactivos
y bioabsorbibles.
La invención se refiere a compuestos y
dispositivos quirúrgicos bioactivos, biocompatibles y bioabsorbibles
tales como clavos, tornillos, placas, tachuelas, pernos, clavos
intramedulares, anclajes para sutura, grapas u otros dispositivos
que se aplican en la fijación de hueso a hueso, tejido blando a
hueso o tejido blando a tejido blando o en fijación de implantes
bioabsorbibles y/o bioestables en y/o sobre hueso o tejido blando,
fabricándose dichos compuestos y dispositivos de polímeros,
copolímeros o aleaciones de polímeros bioabsorbibles que se
auto-refuerzan y contienen partículas de cerámica o
fibras de refuerzo y porosidad.
Los dispositivos quirúrgicos bioabsorbibles
tales como, por ejemplo, clavos, tornillos, placas, tachuelas,
pernos, clavos intramedulares, anclajes para sutura o grapas, etc.,
hechos a partir de polímeros bioabsorbibles se están usando cada
vez más en la profesión médica en fijación de hueso a hueso, tejido
blando a hueso o tejido blando a tejido blando. Numerosas
publicaciones describen los dispositivos mencionados y otros
dispositivos bioabsorbibles para dichas aplicaciones de fijación de
tejidos, por ejemplo la patente de Estados Unidos Nº 4.655.203, la
patente de Estados Unidos Nº 4.743.257, la patente de Estados Unidos
Nº 4.863.472, la patente de Estados Unidos Nº 5.084.051, la patente
de Estados Unidos Nº 4.968.317, la patente EPO Nº 449.867, la
patente de Estados Unidos Nº 5.562.704, el documento PCT/FI
96/00351, el documento PCT/FI 96/00511, la solicitud de patente FI
Nº 965111, la solicitud de patente de Estados Unidos con el Nº de
serie 08/873.174, la solicitud de patente de Estados Unidos con Nº
de serie 08/887.130, la solicitud de patente de Estados Unidos con
Nº de serie 08/914.137 y la solicitud de patente de Estados Unidos
con Nº de Serie 08/921.533.
Los cirujanos preferirían usar dispositivos
bioabsorbibles que se reabsorban con el tiempo y desparezcan del
cuerpo después de que hayan cumplido su propósito durante la
fijación de tejidos y la curación y, en consecuencia, no se
necesiten más. Sin embargo, un dispositivo hecho a partir de
polímeros bioabsorbibles debe tener suficiente resistencia y
rigidez como para conseguir una fijación eficaz de tejidos y debe
conservar suficiente resistencia para realizar su función durante
el proceso de curación de tejidos antes de que sea absorbido por el
cuerpo con el tiempo. Es ventajoso mezclar aditivos diferentes en
polímeros bioabsorbibles para modificar sus propiedades y para
producir dispositivos que tengan propiedades útiles. Dichos aditivos
típicos incluyen rellenos de partículas cerámicas, que
opcionalmente pueden ser bioactivas, rellenos de partículas y
refuerzos de fibra corta (que tienen longitudes de fibra
típicamente entre 1 \mum y 10 mm), pudiendo estimular cada uno de
ellos la osteoconductividad de dispositivos de fijación para
fractura de hueso bioabsorbibles, tales como clavos, tornillos o
placas y otros implantes de fijación como anclajes para sutura y
tachuelas, que están en contacto con tejido óseo.
Se han descrito rellenos de cerámica bioactivos
y bioabsorbibles y fibras y/o su uso en dispositivos bioabsorbibles
como rellenos de cerámica bioactivos y/o refuerzos en varias de las
publicaciones mencionadas, y también se describen en, por ejemplo,
la solicitud de patente EPO 0 146 398, la patente de Estados Unidos
Nº 4.612.923 y la solicitud de patente PCT WO 96/21628.
Los rellenos de partículas de cerámica y/o
refuerzos de fibra corta se mezclan típicamente primero en seco con
polvo de polímero bioabsorbible, granulado o en escamas, y la mezcla
se combina en estado fundido después en un extrusor, en una máquina
de moldeo por inyección o en una máquina de moldeo por compresión.
El producto extruido mezclado en estado fundido se puede granular o
enfriar y triturar y tamizar hasta el tamaño de grano deseado.
Dichos gránulos o granos se pueden procesar en estado fundido
adicionalmente, por ejemplo, mediante extrusión, moldeo por
inyección o moldeo por compresión, hasta obtener preformas
bioabsorbibles o se pueden usar como mezclas maestras y mezclarse
con polímeros bioabsorbibles sin mezclar y procesarse en estado
fundido para obtener preformas bioabsorbibles que se pueden
procesar adicionalmente mecánicamente y/o termomecánicamente para
fabricar dispositivos quirúrgicos. También es posible procesar en
estado fundido muchos dispositivos directamente a partir de
gránulos o granos o mezclas maestras de mezclas de polímeros, por
ejemplo, con extrusión, moldeo por inyección o moldeo por
compresión.
Las partículas o fibras cortas de vidrio
bioactivo, tales como las descritas en la solicitud de patente PCT
WO 96/21628, son rellenos de cerámica y/o refuerzos especialmente
ventajosos en polímeros bioabsorbibles porque se disuelven despacio
en las condiciones del tejido y forman precipitaciones de
hidroxiapatita (véase, por ejemplo, M. Brink, "Bioactive glasses
with a large working range", Tesis Doctoral, \ring{A}bo Akademi
University, Turku, Finlandia, 1997), que potencian el crecimiento
óseo en contacto con la superficie del dispositivo.
Sin embargo, la superficie de los compuestos de
polímero bioabsorbible moldeado en estado fundido que contienen
relleno de vidrio bioactivo y/o refuerzos de fibra está recubierta
con una "piel" de polímero bioabsorbible que previene el
contacto directo inmediato de las partículas de vidrio con los
tejidos circundantes y fluidos tisulares cuando el dispositivo
moldeado en estado fundido se haya implantado en tejido vivo. El
contacto directo ventajoso de partículas de vidrio bioactivas con
el entorno tisular puede crearse sólo semanas o meses después de la
implantación cuando la biodegradación de la capa de superficie
polimérica (piel) haya avanzado tanto que se hayan desarrollado
grietas o resquebrajamientos en la capa de superficie del compuesto.
Por lo tanto, es necesario fabricar las superficies de dichos
compuestos moldeados en estado fundido mecánicamente para eliminar
la capa de piel aislante si se desea un contacto inmediato entre
partículas de vidrio (relleno o fibras). Dicho mecanizado de la
superficie, sin embargo, es un proceso que consume mucho tiempo.
Un problema general adicional con compuestos de
polímeros termoplásticos rellenos de partículas de cerámica es su
fragilidad, porque la adición de rellenos de cerámica en la matriz
polimérica hace que mayoría de los polímeros termoplásticos cambien
desde una naturaleza fuerte y dúctil a frágil. Esto se manifiesta
por una reducción significativa tanto del alargamiento de rotura
como de la resistencia al impacto (véase, por ejemplo, Modern
Plastics, Guide to Plastics, 1987, McGraw-Hill,
Nueva York, pág. 152-153 y Modern Plastics
Encyclopedia, ejemplar de mediados de octubre de 1989,
McGraw-Hill, Nueva York, 1989, pág. 600,
606-607, 608-609, 614). Además,
incluso dispositivos de polímero termoplástico reabsorbible sin
relleno, que se fabrican mediante moldeo en estado fundido, pueden
ser frágiles en su comportamiento mecánico. Esta fragilidad puede
ser una limitación grave en dispositivos bioabsorbibles, llevando a
una rotura prematura o a otro comportamiento adverso (véase, por
ejemplo, D. McGuire, et al., American Academy of Orthopaedic
Surgeons, Nueva Orleans, 65º Encuentro Anual, 19-23
de marzo, 1998, Programa Final, pág. 261). Como ocurre en los
polímeros termoplásticos no bioabsorbibles, los rellenos de
cerámica también aumentan la fragilidad de los polímeros
bioabsorbibles (véase, por ejemplo, el Ejemplo 1 de esta
solicitud).
Además, los compuestos bioabsorbibles rellenos
con partículas o rellenos con fibras cortas y los dispositivos
fabricados con los mismos de la técnica anterior deben tener bajas
porosidades, porque la porosidad debilita el compuesto y aumenta su
fragilidad. Sin embargo, la porosidad también proporciona ventajas a
un implante que esté en contacto con hueso u otro tejido, porque el
tejido (óseo) puede crecer dentro de los poros, acelerando la
formación de tejido (óseo) nuevo y la fijación del implante en
contacto con el tejido (óseo), impidiendo de este modo la migración
del implante. Dicha porosidad de la superficie también facilitaría
el contacto entre el hueso en crecimiento y rellenos de partículas
de cerámica o fibra, si las partículas de cerámica o fibras quedan
expuestas al menos parcialmente en el interior de los poros.
Sería, por lo tanto, ventajoso tener un
compuesto bioabsorbible fuerte y resistente (no frágil) que
comprendiera: (a) una matriz bioabsorbible de un polímero,
copolímero (que consiste en dos o más componentes monoméricos) o
mezcla de polímeros, estando dicha matriz orientada y/o
auto-reforzada; (b) relleno o refuerzo bioabsorbible
de partículas de cerámica bioactivas y/o fibra corta disperso en la
matriz de polímero; (c) poros que están dispersos en la matriz de
polímero y están aislados o al menos parcialmente conectados unos
con otros, y dentro de los cuales quedan expuestas al menos algunas
superficies libres de las partículas o fibras; y (d) una superficie
exterior que comprende una matriz de polímero, poros y partículas de
cerámica y/o fibras de refuerzo cortas, donde una cantidad
sustancial de las partículas de cerámica o fibras tiene al menos una
superficie libre sin recubrir por la piel de polímero.
Sería además ventajoso tener implantes
quirúrgicos fabricados a partir de los compuestos descritos arriba,
por ejemplo, clavos, tornillos, placas, tachuelas, pernos, clavos
intramedulares, anclajes para sutura, grapas u otros dispositivos
que se pueden aplicar en la fijación de hueso a hueso, tejido blando
a hueso o tejido blando a tejido blando o en la fijación de
implantes bioabsorbibles y/o bioestables en y/o sobre hueso o tejido
blando. También sería ventajoso tener dichos implantes quirúrgicos
fabricados a partir de los compuestos descritos anteriormente,
teniendo dichos implantes poros y partículas de cerámica bioactivas
y/o fibras de refuerzo cortas (rellenos) que están en contacto
directo con el hueso o tejido al que se aplica el implante.
La invención se refiere a compuestos
bioabsorbibles quirúrgicos y a dispositivos como los definidos en la
reivindicación 1 y preferiblemente comprende:
(a) una matriz polimérica bioabsorbible
parcialmente cristalina fuerte y resistente (no frágil) que está
orientada y/o auto-reforzada;
(b) una fase de relleno de partículas
bioabsorbibles y/o bioactivas y/o fibras dispersa en la matriz de
polímero;
(c) poros dispersos en la matriz de polímero,
incluyendo dichos poros rellenos de partículas o fibras con al
menos una superficie expuesta en el espacio de poro; y
(d) una superficie exterior, donde la matriz de
polímero, poros y rellenos de partículas o fibra corta están al
menos parcialmente en contacto directo con su entorno.
La Figura 1 es una figura de microscopio
electrónico de barrido (MEB) de partículas de vidrio
13-93 (como se usa en este documento
"BG-13" o "BG 13-93" y que
contienen lo siguiente: Na_{2}O - 6% en peso; K_{2}O - 12% en
peso; MgO - 5% en peso; CaO - 20% en peso; P_{2}O_{5} - 4% en
peso; y SiO_{2} - 53% en peso) tamizadas hasta la fracción de
partículas de 50-125 \mum.
La Figura 2 es una figura de MEB de superficie
de un vástago de compuesto extruido de P(L/DL)LA que
contiene un 17,5 \pm 2,5% en peso de partículas de vidrio
BG-13, que muestra la piel polimérica sobre
partículas de vidrio. La distancia entre barras de escala (en la
parte inferior de la figura) es de 100 \mum.
La Figura 3 es una figura de MEB de superficie
de un vástago de la Figura 2 después de que el vástago se haya
auto-reforzado mediante estiramiento de estado
sólido en una relación de estiramiento de 3,3. Las flechas blancas
muestran dos partículas de vidrio dentro de los poros abiertos en la
superficie exterior del vástago.
La Figura 4 es una figura de MEB de esferas de
vidrio BG-13 tamizadas hasta una fracción de
partículas de 50-125 \mum.
La Figura 5 es una figura de MEB de superficie
de un vástago de compuesto de P(L/DL)LA extruido que
contiene un 17,5 \pm 2,5% en peso de esferas de vidrio
BG-13, que muestra la piel polimérica sobre esferas
de vidrio.
La Figura 6 es una figura de MEB de superficie
de un vástago de la Figura 5, después de que el vástago se haya
auto-reforzado mediante estiramiento en estado
sólido a una relación de estiramiento de 3,6.
La Figura 7 es una figura esquemática del
dispositivo del proceso de estiramiento con troquel en estado
sólido.
La Figura 8A es una figura de MEB de la
estructura interna de un vástago de compuesto de
P(L/DL)LA extruido que contiene un 17,5 \pm 2,5% en
peso de esferas de vidrio BG-13 y la Figura 8B es
una figura de MEB de la estructura interna del vástago de compuesto
correspondiente después del auto-refuerzo por
estiramiento (relación de estiramiento de 3,6).
\vskip1.000000\baselineskip
Los biopolímeros empleados en esta invención son
polímeros, copolímeros y/o aleaciones de polímeros bioabsorbibles
sintéticos. Dichos polímeros, como los hechos de
poli-\alpha-hidroxiácidos y otros
poliésteres bioabsorbibles alifáticos, polianhídridos,
poliortoésteres, poliorganofosfacenos, policarbonatos de tirosina y
otros polímeros bioabsorbibles, se describen en varias referencias
mencionadas anteriormente y también en muchas otras publicaciones,
por ejemplo, en la solicitud de patente de Estados Unidos con Nº de
serie 09/053.670, la solicitud de patente de Estados Unidos con Nº
de serie 09/036.259, la solicitud de patente de Estados Unidos con
Nº de serie 09/033.475, la solicitud de patente de Estados Unidos
con Nº de serie 09/055.005, la solicitud de patente de Estados
Unidos con Nº de serie 08/997.458, la solicitud de patente de
Estados Unidos con Nº de serie 09/054.672, S. Vainionpää et
al., Prog. Polym. Sci. 14 (1989) 679-716,
la patente FI Nº 952884, la patente FI Nº 955547, el documento
WO-90/04982, el documento EP 0449867 B1, la patente
de Estados Unidos Nº 5.569.250, S. I. Ertel et al., J.
Biomed. Mater. Res., 29 (1995) 1337-1348 y P.
Törmälä et al., Proc. Instn. Mech. Engrs. Part. H, 212
(1998) 101-111.
Los vidrios bioactivos absorbibles empleados en
la invención se pueden basar en P_{2}O_{5} como formador de la
red, como en los vidrios descritos en la patente de Estados Unidos
Nº 4.612.923 y en publicaciones de la técnica anterior mencionadas
ahí. Dichos vidrios típicamente pueden contener adicionalmente al
menos un óxido de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como óxido
de sodio, óxido de potasio, óxido de calcio, óxido de magnesio y
similares. Aunque la costumbre en la técnica es referirse a los
constituyentes en forma de óxidos, no es necesario usar los óxidos
propiamente dichos en la producción del vidrio. Por ejemplo, también
se pueden usar los siguientes materiales:
(NH_{4})_{3}PO_{4}, (NH_{4})_{2}PO_{4},
NaH_{2}PO_{4}, KH_{2}PO_{4}, CaCO_{3},
Ca(H_{2}PO_{4})_{2}, MgCO_{3},
P_{2}O_{5}MgHPO_{4}, Zn_{3}(PO_{4})_{2} y
MgO. Como regla general, la proporción de solubilidad (en medio
acuoso) aumenta al aumentar la proporción de óxidos de metal
alcalino (por ejemplo, Na_{2}O y K_{2}O) y disminuye al aumentar
la proporción de óxidos de metal alcalinotérreo (por ejemplo, CaO y
MgO). Por lo tanto, dentro de ciertos límites, la proporción de
solubilidad del vidrio puede variar. También se pueden añadir otros
óxidos, en pequeñas cantidades, si se desea. Por ejemplo, se pueden
añadir pequeñas cantidades de SiO_{2}, B_{2}O_{3} y/o ZnO con
el propósito de retardar la proporción de disolución para ciertas
aplicaciones o para mejorar la procesabilidad.
Se pueden emplear en esta invención vidrios y
vidrios-cerámicas bioactivos, como los que se
describen en la Tesis Doctoral de M. Brink (léase más arriba) y en
referencias en ese documento en las páginas 9-10 y
como se describe por M. Marcolongo et al. (J. Biomed. Mater.
Res., 39 (1998) 161-170). Naturalmente, la invención
no se limita a los vidrios bioactivos bioabsorbibles descritos en
este documento, sino que también se pueden usar otros vidrios en
esta invención.
Se producen vidrios adecuados mediante la fusión
de los ingredientes en las proporciones deseadas en un crisol de
platino o alúmina densa. Las temperaturas de fusión típicas son de
800ºC a 1400ºC y los tiempos de fusión típicos son de
aproximadamente una a cuatro horas. Después de la fusión, el vidrio
fundido puede enfriarse y después someterse a pulverización hasta
reducir el vidrio a partículas de tamaño muy fino. La pulverización
del vidrio se puede hacer mediante procedimientos conocidos tales
como molienda por chorro de aire, molienda con bolas o similares.
Típicamente, los polvos usados son de un tamaño de partículas muy
fino, por ejemplo, por debajo de malla 200 y en algunos casos por
debajo de malla 400 (Serie de Tamices Patrón Tyler). También está
dentro del alcance de la invención emplear el vidrio en forma de
fibras (preferiblemente como fibras cortas, por ejemplo, fibras que
tienen diámetros de aproximadamente 2 a 200 \mum (micrómetros) y
relaciones de aspecto [longitud/diámetro] de aproximadamente 1 a
100). Las fibras se pueden obtener por métodos conocidos tales como
solidificación rápida (melt spinning).
La proporción de relleno de vidrio y/o refuerzo
en el polímero puede variar de un caso a otro, pero estará
habitualmente dentro del intervalo de aproximadamente un 10 a
aproximadamente un 60 por ciento en peso (% en peso), basándose en
el peso del polímero con relleno. En cualquier caso, la proporción
exacta del relleno de vidrio no es crítica de manera restringida.
El vidrio se emplea en una cantidad suficiente para aumentar la
bioactividad del compuesto.
El vidrio se incorpora en la matriz de polímero
por procedimientos convencionales para la adición de rellenos o
fibras cortas a polímeros. Por ejemplo, se mezclan íntimamente
gránulos de polímeros y polvo de vidrio o fibras en un mezclador, y
la mezcla se compone después a través de un extrusor. También se
pueden usar técnicas de moldeo por inyección o compresión. El
vidrio también se puede usar en forma de filamentos continuos y se
pueden producir vástagos que comprenden el vidrio en forma de
filamento continuo insertado en una matriz de polímero absorbible
por la técnica de extrusión conocida como "pultrusión", en la
que el polímero se extruye continuamente alrededor de filamentos de
vidrio que sales a través de la boquilla del extrusor. Dichos
vástagos se pueden granular después (picar o cortar hasta cualquier
longitud deseada, después de la operación de pultrusión) para uso
adicional en la fabricación de dispositivos o preformas reforzadas
con fibra corta mediante moldeo por compresión, extrusión o moldeo
por inyección. Dichas preformas después se pueden orientar y/o
auto-reforzar con deformación en estado sólido,
como con estiramiento libre o con troquel, estiramiento biaxial,
compresión, extrusión hidrostática o extrusión con pistón combinada
con estiramiento.
Las técnicas de orientación y/o
auto-refuerzo que se pueden aplicar para fabricar
los materiales de la invención se han descrito en muchas
publicaciones, como en la patente de Estados Unidos Nº 4.968.317, la
patente EPO Nº 0423155, la patente EPO Nº 0442911, la patente FI Nº
88111, la patente FI Nº 98136, la solicitud de patente de Estados
Unidos con Nº de serie 09/036.259, la patente de Estados Unidos Nº
4.898.186 y la solicitud de patente de Estados Unidos con Nº de
serie 09/036.259.
En esta invención se ha descubierto que,
sorprendentemente, aplicando orientación en estado sólido de tipo
de estiramiento, compresión o cizalla y/o
auto-refuerzo a compuestos poliméricos
bioabsorbibles que incluyen relleno de cerámica bioactivo y
bioabsorbible y/o refuerzo con fibra corta, es posible fabricar
compuestos orientados y/o auto-reforzados que
son:
- fuertes y resistentes;
- bioactivos (por ejemplo, potencian la
formación de hueso nuevo)
- porosos; y
- tienen poros y partículas de relleno y/o
fibras cortas expuestas parcialmente en su superficie exterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos compuestos de la invención, cuando se
usan como implantes quirúrgicos o como componentes de los mismos,
potencian la formación de hueso nuevo tanto en sus alrededores como
en los poros del implante, llevando a una curación y fijación del
dispositivo más rápidas que las conseguidas con los dispositivos de
la técnica anterior.
Los dispositivos quirúrgicos hechos a partir de
los compuestos de la invención, tales como clavos, vástagos, clavos
intramedulares, tornillos, tachuelas, pernos, anclajes para tejido y
sutura, placas, mallas, fibras, hilos, cuerdas, fieltros, telas,
armazones, membranas, etc., se pueden aplicar como implantes de
fijación temporal en la fijación de hueso a hueso, tejido blando a
hueso y tejido blando a tejido blando y también en procedimientos
de aumento de tejido y en la regeneración de tejido guiada.
Los implantes de acuerdo con la invención se
pueden fabricar a partir de polímeros bioabsorbibles mediante el
uso de un polímero o una aleación de polímeros. Los implantes
también se pueden reforzar adicionalmente con fibras fabricadas a
partir de un polímero reabsorbible o de una aleación de polímeros, o
con otras fibras de vidrio biodegradables o fibras de cerámica,
tales como fibras de \beta-fosfato tricálcico,
fibras de bio-vidrio o fibras de CaM (véase, por
ejemplo, el documento EP146398). También se pueden usar otras
partículas de cerámica (tales como polvos de fosfato tricálcico) en
lugar de partículas de vidrio bioactivas como rellenos en los
implantes de la invención, para mejorar la formación de hueso
nuevo.
Los implantes de acuerdo con la invención pueden
contener también partes estratificadas que comprenden, por ejemplo,
(a) una capa exterior flexible como capa de superficie que mejora la
resistencia y/o funciona como protector frente a la hidrólisis y
(b) una capa interior rígida.
Es natural que los materiales e implantes de la
invención puedan contener también diversos aditivos para facilitar
la procesabilidad del material (por ejemplo, estabilizantes,
antioxidantes o plastificantes) o para cambiar sus propiedades (por
ejemplo, plastificantes o materiales de polvo de cerámica o fibras
bioestables, tales como carbono) o para facilitar su tratamiento
(por ejemplo, colorantes). De acuerdo con una realización ventajosa
de la invención, el compuesto también contiene otro agente o agentes
bioactivos, tales como antibióticos, agentes quimioterapéuticos,
agentes que activan la curación de heridas, un factor o factores de
crecimiento, una proteína o proteínas morfogénicas óseas,
anticoagulantes (tales como heparina), etc. Dichos implantes
bioactivos son particularmente ventajosos en el uso clínico, porque
tienen, además de sus efectos mecánicos y efectos estimuladores del
crecimiento óseo, otros efectos bioquímicos, médicos y otros para
facilitar la curación y/o regeneración de tejidos.
Un procedimiento típico de fabricación para
hacer los dispositivos de la presente invención es el siguiente:
primero se funden la materia prima de polímero y
el relleno o rellenos y/o las fibras de refuerzo y los aditivos
opcionales en forma de polvo, escamas, gránulos o granulados, etc.,
con un proceso continuo, tal como extrusión, o con un proceso
discontinuo, tal como moldeado por inyección o moldeado por
compresión. El material fundido se enfría para que solidifique
hasta una preforma amorfa o parcialmente cristalina (cristalinidad
típicamente del 5-50%), como un vástago o barra
cilíndrica, una viga plana con una sección transversal rectangular,
una placa o un injerto laminar. El enfriamiento puede tener lugar
dentro de un molde cuando se usan técnicas de moldeo por inyección
o moldeo por compresión. En la extrusión, la preforma se forma a
partir del material fundido en un troquel y después la preforma se
pasa sobre una cinta de enfriamiento o a una solución de
enfriamiento hasta que se obtiene una preforma sólida.
Después, la preforma sólida se orienta y/o se
auto-refuerza con un proceso de deformación en
estado sólido uni- y/o biaxial hasta que se crea una preforma
orientada. El auto-refuerzo u orientación transforma
el material de la preforma en una forma fuerte, resistente y
parcialmente porosa. La orientación se efectúa típicamente a una
temperatura (T) superior a la T_{g} (temperatura de transición
vítrea) de la materia prima polimérica, pero por debajo de la
temperatura de fusión del material, si es parcialmente cristalino, y
la orientación se realiza típicamente mediante el estiramiento de
la preforma sin orientar en estado sólido. El estiramiento se puede
hacer libremente fijando los extremos de la preforma en abrazaderas
de fijación de una máquina de estiramiento, templando el sistema
hasta la temperatura de estiramiento deseada y aumentando la
distancia entre las abrazaderas de fijación para que la preforma se
estire y oriente estructuralmente. Este tipo de orientación es
principalmente uniaxial. El estiramiento también se puede hacer a
través de un troquel cónico, que puede tener, por ejemplo, una
sección transversal circular, elipsoidal, cuadrada, en estrella o
rectangular. Cuando el área de la sección transversal del bloque
del polímero bioabsorbible, que se estirará a través del troquel,
es más grande que el área de la sección transversal de la salida del
troquel, el bloque se deforma y se orienta uni- y/o biaxialmente
durante el estiramiento, dependiendo de la geometría del bloque y el
troquel.
Además del estiramiento, también se puede
aplicar al bloque deformación por presión. Por ejemplo, el bloque
se puede forzar a través del troquel mediante estiramiento y al
mismo tiempo mediante presión del bloque mecánicamente con un
pistón a través del troquel (extrusión con pistón) o mediante
presión del bloque a través del troquel con presión hidrostática
(véase, por ejemplo, N. Inoue, en Hydrostatic Extrusion, N. Inoue y
M. Nishihara (editores), Elsevier Applied Science Publishers,
Barbing, Inglaterra, 1985, pág. 333-362.
También es posible crear orientación mediante
cizalla del bloque plano entre dos placas planas que se deslizan y
se aproximan entre sí al mismo tiempo, como se describe en la
solicitud de patente de Estados Unidos con Nº de serie 09/036.259.
También es posible deformar el bloque en un dispositivo de moldeo
por compresión entre placas planas que se empujan una hacia la otra
de manera que el bloque se deforme biaxialmente entre las placas y
consiga el espesor final deseado. La deformación también se puede
hacer por laminado de la preforma como un vástago o como una placa
entre rodillos, que aplanan la preforma hasta el espesor deseado
orientando el material biaxialmente al mismo tiempo. El laminado se
puede combinar con estiramiento, por ejemplo, mediante el uso de
dos pares de rodillos colocados un par después del otro, teniendo
dichos rodillos velocidades de laminado diferentes. El bloque y/o
el troquel, las placas de compresión o los rodillos se pueden
calentar hasta la temperatura de deformación deseada con
calentamiento eléctrico o con un medio de calentamiento adecuado,
tal como un gas o líquido de calentamiento. El calentamiento se
puede conseguir también con microondas o ultrasónicamente para
acelerar el calentamiento del bloque. Independientemente del método
de deformación, el propósito de la deformación en estado sólido es
la orientación del material uni- y/o biaxialmente para que el
material se transforme en uno fuerte y dúctil y se cree porosidad
alrededor de las partículas, esferas o fibras de relleno y/o
refuerzo, potenciando de esta manera la interacción del relleno y/o
refuerzo con su entorno.
Después de la etapa de orientación, los
dispositivos quirúrgicos se pueden formar a partir de las preformas
orientadas mediante fabricación a máquina, estampado,
termoconformado o con otros métodos mecánicos, térmicos o
termomecánicos. Después del acabado, limpieza y secado, los
dispositivos quirúrgicos de la invención se pueden envasar en
bolsas de plástico y/o papel de aluminio que se sellan. También se
puede llevar a cabo otra etapa de secado y relleno de la bolsa con
un gas inerte (tal como nitrógeno o gas argón), antes de sellar con
calentamiento la bolsa.
En la siguiente etapa, los dispositivos cerrados
en los envases se esterilizan con radiación \gamma usando una
dosis estándar de radiación (por ejemplo, 2,5-3,5
MRad). Si se va a usar esterilización con gas (tal como óxido de
etileno) o esterilización con plasma, los dispositivos deben
esterilizarse antes del cierre del envase.
Naturalmente, las etapas mencionadas
anteriormente de fabricación de dispositivos de la presente
invención pueden incluir además etapas adicionales tales como
etapas para propósitos de control de calidad. Estas etapas
adicionales pueden incluir inspecciones visuales o de otros tipos
durante o entre las diversas etapas, así como la inspección del
producto final que incluye ensayo químico y/o físico y etapas de
caracterización, así como otros ensayos de control de calidad.
Los siguientes ejemplos describen algunas
realizaciones importantes de la invención.
\newpage
Ejemplo
1
Se fabricó vidrio bioactivo
13-93 de acuerdo con la solicitud de patente PCT WO
96/21628.
Las materias primas (Na_{2}CO_{3},
CaCO_{3}, CaHPO_{4}*2H_{2}O, SiO_{2}, MgO, K_{2}CO_{3})
se midieron como polvos, se mezclaron y se fusionaron en un crisol
de platino a 1360ºC durante 3 + 3 horas para formar una masa de
vidrio. La masa de vidrio se usó después para la fabricación de
partículas, partículas esféricas y fibras.
\vskip1.000000\baselineskip
La masa de vidrio se trituró en un cuenco para
molienda de ágata (SiO_{2} al 99,9%) con bolas de molienda de
ágata en un molino planetario (Fritch Pelverisette 5, Alemania). Se
usaron un cuenco y bolas de ágata para evitar la contaminación del
vidrio durante la molienda.
Las partículas (véase la Figura 1) se tamizaron
hasta la fracción de partículas de 50-125 \mum y
se lavaron con etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Las partículas de vidrio molidas y con formas
irregulares se transformaron en esféricas mediante pulverización
con llama (véase M. Brink et al., Bioceramics, 9, 1996, pág.
127-130). En el proceso de pulverización con llama,
las partículas de vidrio se suministran a la pistola de
pulverización y después se pulverizan con un gas de vehículo en la
llama, donde se funden. Las partículas esféricas se recogen después
en un recipiente. Como gas de vehículo para las partículas se usó
aire a presión. La llama consistía en una mezcla de acetileno y
oxígeno. La distribución de tamaños de las partículas usada en la
pulverización con llama fue de 50-125 \mum.
La bioactividad del vidrio 13-93
se mantuvo durante y después del proceso de fabricación de
esferas.
La Figura 4 muestra partículas de vidrio
esféricas de 50-125 \mum fabricadas con el proceso
de pulverización con llama.
\vskip1.000000\baselineskip
Las fibras de vidrio continuas se fabricaron
mediante un proceso de hilado (estiramiento) en estado fundido
usando vidrio bioactivo 13-93.
Las partículas de vidrio se calentaron en un
crisol de platino a la temperatura en la que se alcanza el intervalo
de viscosidad para el estiramiento de las fibras (< 1000ºC,
aproximadamente de 30-60 min.). Se usó un crisol de
platino con 4 orificios, con un diámetro aproximado de 3,6 mm en la
base. El vidrio viscoso fundido formó gotas en los orificios del
crisol. Cuando las gotas empezaron a caer se cogieron/tocaron y se
estiraron para formar las fibras y se unieron a la rueda tensora.
Se podía modificar el diámetro de la fibra variando la velocidad de
hilado.
Se fabricaron fibras de vidrio con diámetros de
aproximadamente 63 \mum y 113 \mum y se determinó su módulo y
resistencia a la tracción.
Las fibras (diez muestras de ensayo) se
ensayaron justo después del hilado en aire a temperatura ambiente
con una máquina de ensayo de tracción (Instron 4411, Instron Ltd,
Inglaterra) a una velocidad de cruceta de 20 mm/min (recomendación
estándar: ASTM D 3379-75, Standard Test Method for
Young's Modulus for High-Modulus
Single-Filament Materials (Método de Ensayo
Convencional del Módulo de Elasticidad para Materiales de un Solo
Filamento de Alto Módulo). La Tabla 1, presentada a continuación,
muestra los valores de resistencia a la tracción de la fibra y del
módulo como se registraron.
Ejemplo
2
Se mezclaron mecánicamente polvo de copolímero
de lactida P(L/DL)LA 70/30 (Resomer® LR 708
(viscosidad intrínseca de 5,5 dl/g, disponible en Boehringer
Ingelheim, Ingelheim am Rhein, Alemania) con fracciones de peso
diferentes (desde un 0% en peso hasta un 30% en peso) de partículas
de vidrio del Ejemplo 1, y se vertieron en una tolva de un extrusor
de un solo husillo (modelo Gimac TR \diameter 12/24 B.V.O., de
MAC.GI SRL, Castronno, Italia). Se suministró una atmósfera de
nitrógeno (flujo de N_{2} de 5 l/min) a la tolva para evitar el
contacto con el aire ambiental. El husillo giratorio, junto con la
fricción de compresión y calentamiento del exterior de la tolva,
plastificó el material termoplástico y empujó la mezcla de polímero
fundido-polvo de vidrio hacia el extremo del tambor
y el orificio del troquel. Las temperaturas de las zonas de
calentamiento (desde la zona de alimentación al orificio del
troquel) fueron de
150ºC-160ºC-170ºC-185ºC-205ºC
y 221ºC (en el orificio del troquel).
Los vástagos de material extruido cilíndrico con
diámetros de 2-8 mm se preenfriaron en una atmósfera
de N_{2} y se colocaron en una banda de transporte para enfriarse
a temperatura ambiente. Se realizaron ensayos mecánicos
(doblamiento) a temperatura ambiente para vástagos extruidos
(diámetro de 3,5 mm) con fracciones de peso diferentes de
partículas de vidrio bioactivas (usando la máquina de ensayo
denominada Instron 4411, disponible en Instron Ltd, Inglaterra). La
resistencia al doblamiento disminuyó desde 117 MPa hasta 112 MPa y
el módulo de doblamiento aumentó desde 2,3 GPa hasta 3,2 GPa cuando
la porción de partículas de vidrio aumentó desde un 0% en peso
hasta un 20% en peso.
La Figura 2 muestra una micrografía de MEB de un
vástago de compuesto extruido con un 17,5 \pm 2,5% en peso de
partículas de vidrio del Ejemplo 1. Las partículas de vidrio se
pueden ver claramente debajo de la superficie de polímero (piel).
Los vástagos de compuesto con un 0% en peso de partículas de vidrio
mostraron un comportamiento dúctil en el doblamiento, mientras que
los vástagos con un 20% en peso o más de partículas de vidrio
mostraron un comportamiento frágil en el doblamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se auto-reforzaron vástagos de
compuesto de vidrio bioactivo de P(L/DL)LA extruido y
P(L/DL)LA usando un proceso de estiramiento con
troquel en estado sólido.
La Figura 7 muestra esquemáticamente las etapas
del proceso de estiramiento con troquel en estado sólido.
Se estudiaron las diferentes temperaturas de
estiramiento y porcentajes de estiramiento para conseguir valores
de resistencia óptimos. Las temperaturas de estiramiento para los
vástagos de P(L/DL)LA puros fueron de
70-75ºC y para los vástagos de
P(L/DL)LA que contenían partículas de vidrio bioactivo
(BG-13) fueron de 85-95ºC. Se
estudiaron porcentajes de estiramiento de 2-7. La
velocidad de estiramiento fue de 10 mm/min. Se usó una máquina de
ensayo de tracción denominada JJ T5003 disponible de Lloyd
Instruments Ltd, Inglaterra, para el estiramiento de los vástagos
fijados en ambos extremos a las abrazaderas de esa máquina de
estiramiento.
La Figura 3 muestra una figura de MEB de la
superficie de un vástago de compuesto de P(L/DL)LA
auto-reforzado que contenía un 20% en peso de
partículas de vidrio (relación de estiramiento de 3,3). Pueden verse
varios poros abiertos con forma de huso sobre la superficie del
vástago de compuesto, y dentro de cada poro hay una partícula de
vidrio. La piel de polímero encima de las partículas de vidrio, que
están dentro de la superficie de los poros, se ha quebrado durante
el auto-refuerzo (estiramiento) y han quedado
expuestas superficies de partícula libres (dos de estas partículas
están marcadas con flechas blancas).
\newpage
La Tabla 3 muestra los valores de resistencia y
del módulo para algunos de los compuestos de P(L/DL)LA
auto-reforzados ("SR") estudiados que
contienen las partículas de BG-13
Las muestras 1 y 3a-3c fueron
dúctiles en el doblamiento. Las muestras 2a-2c se
rompieron en el doblamiento, de un modo frágil.
Ejemplo
3
Se mezclaron mecánicamente polvo de copolímero
de lactida P(L/DL)LA 70/30 (Resomer® LR 708
(viscosidad intrínseca de 5,5 dl/g, disponible en Boehringer
Ingelheim, Ingelheim am Rhein, Alemania) con diferentes fracciones
de peso (desde un 0% en peso hasta un 30% en peso) de esferas de
vidrio del Ejemplo 1 y se vertieron en una tolva de un extrusor de
un solo husillo (modelo Gimac TR \diameter 12/24 B.V.O., de MAC.GI
SRL, Castronno, Italia). Se introdujo una atmósfera de nitrógeno
(flujo de N_{2} de 5 l/min) en la tolva para evitar el contacto
con el aire ambiental. El husillo giratorio, junto con la fricción
de compresión y el calentamiento de la superficie exterior de la
tolva, plastificó el material termoplástico y empujó la mezcla de
polímero fundido-polvo de vidrio hacia el extremo
del tambor y el orificio del troquel. Las temperaturas de las zonas
de calentamiento (desde la zona de alimentación al orificio del
troquel) fueron de
150ºC-160ºC-170ºC-185ºC-205ºC
y 221ºC (en el orificio del troquel).
Los vástagos de material extruido cilíndrico con
diámetros de 2-8 mm se preenfriaron en una atmósfera
de N_{2} y se colocaron en una banda de transporte para enfriarse
a temperatura ambiente. Se realizaron ensayos mecánicos
(doblamiento) a temperatura ambiente para vástagos extruidos
(diámetro de 3,5 mm) con fracciones de peso diferentes de esferas
de vidrio bioactivas (usando la máquina de ensayo denominada Instron
4411, disponible en Instron Ltd, Inglaterra). La resistencia al
doblamiento disminuyó desde 125 MPa hasta 115 MPa y el módulo de
doblamiento aumentó desde 2,2 GPa hasta 3,4 GPa cuando la porción
de partículas de vidrio aumentó desde un 0% en peso hasta un 20% en
peso.
La Figura 5 muestra una micrografía de MEB de un
vástago de compuesto extruido que contenía un 17,5 \pm 2,5% en
peso de esferas de vidrio del Ejemplo 1. Las esferas de vidrio se
pueden ver claramente debajo de la superficie de polímero (piel).
Los vástagos de compuesto con un 0% en peso de esferas de vidrio
mostraron un comportamiento dúctil en el doblamiento, mientras que
los vástagos con un 20% en peso o más de esferas de vidrio
mostraron un comportamiento frágil en el doblamiento.
Se auto-reforzaron ("SR")
vástagos de compuesto de P(L/DL)LA extruido y
P(L/DL)LA que contenían esferas de vidrio bioactivas
mediante un proceso de estiramiento con troquel en estado
sólido.
La Figura 7 muestra esquemáticamente las etapas
del proceso de estiramiento con troquel en estado sólido. Se
estudiaron las diferentes temperaturas de estiramiento y relaciones
de estiramiento para conseguir valores de resistencia óptimos
Las temperaturas de estiramiento para los
vástagos de P(L/DL)LA puros fueron de
70-75ºC y para los vástagos de
P(L/DL)LA que contenían esferas de vidrio bioactivas
fueron de 85-95ºC. Se estudiaron relaciones de
estiramiento de 2-7. La velocidad de estiramiento
fue de 10 mm/min. Para el proceso de estiramiento se usó el
instrumento denominado JJ T5003, Lloyd Instruments Ltd,
Inglaterra.
La Figura 6 muestra una figura de MEB de la
superficie de un vástago de compuesto de P(L/DL)LA
auto-reforzado que contenía un 20% en peso de
esferas de vidrio (usando un relación de estiramiento de 3,3). Se
pueden ver varios poros abiertos con forma de huso sobre la
superficie del vástago de compuesto, y dentro de cada poro hay una
esfera de vidrio. La piel de polímero encima de las esferas de
vidrio (que están dentro de la superficie de los poros) se ha
quebrado durante el auto-refuerzo (estiramiento) y
quedan expuestas superficies de esfera libres.
Las resistencias al doblamiento de los vástagos
de compuesto de P(L/DL)LA-esfera de
vidrio bioactiva aumentaron del 20 al 50% como consecuencia del
auto-refuerzo. Por ejemplo, la resistencia al
doblamiento de P(L/DL)LA que contenía un 20% en peso
de esferas BG-13 aumentó desde 117 MPa hasta 156 MPa
después del auto-refuerzo por estiramiento (usando
una relación de estiramiento de 3,9). Todos los materiales se
transformaron de frágiles a dúctiles como consecuencia del
auto-refuerzo, incluso cuando se desarrolló
porosidad en esos materiales.
La Figura 8A muestra una figura de MEB de la
estructura interna de un vástago de compuesto extruido de
P(L/DL)LA que contenía un 17,5 \pm 2,5% en peso de
esferas de vidrio BG-13. El vástago se dividió
mecánicamente con un cuchillo afilado y la estructura interna
expuesta se estudio por MEB. Las esferas de vidrio están en contacto
íntimo con la matriz de polímero, que de por sí es prácticamente no
porosa. La Figura 8B muestra la estructura interna del vástago de
compuesto correspondiente después del auto-refuerzo.
El vástago auto-reforzado se dividió
longitudinalmente y la estructura interna expuesta se estudió por
MEB. La dirección de estiramiento es horizontal en la Figura 8B. La
orientación longitudinal y el auto-refuerzo han
creado poros con forma de huso alrededor de las esferas de vidrio.
Una punta de flecha blanca muestra un punto en el que un poro ha
abierto en otro (segundo) poro de manera que los poros conectan
entre sí y una esfera de vidrio (A) queda parcialmente expuesta en
el segundo poro que está colocado por el poro original de la
esfera.
Todos los materiales que fueron frágiles en el
doblamiento antes del auto-refuerzo fueron dúctiles
en el doblamiento después del auto-refuerzo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En condiciones hidrolíticas en fluido corporal
simulado, el vidrio bioactivo se disuelve parcialmente (empezando
por la superficie del vidrio) y se desarrollan precipitaciones
estratificadas de fosfato de calcio o hidroxiapatita carbonatada en
la superficie del vidrio (véase, por ejemplo, M. Brink "Bioactive
Glasses with a Large Working Range" Tesis Doctoral \ring{A}bo
Akademi University, Turku, Finlandia, 1997, y M. Marcolongo et
al. J. Biomed. Mater. Res. 39 (1998) 161). La formación de
dichas precipitaciones es un indicio del comportamiento bioactivo
del compuesto bioabsorbible, y dichas precipitaciones son ventajosas
especialmente en cirugía ósea porque potencian el crecimiento de
hueso nuevo en contacto estrecho con la superficie del implante.
En este ejemplo, se estudió el comportamiento
bioactivo de los materiales de la invención en comparación con el
comportamiento de materiales de la técnica anterior mediante el
examen de la degradación de muestras poliméricas y de compuesto en
fluido corporal simulado (FCS) (véase T. Kokubo et al. en
Bioceramics, Vol. 2, ed. G. Heimke, Deutsche Keramische
Gesellschaft e.V., Colonia, Alemania, 1990, pág.
235-242).
Se colocaron muestras cilíndricas (diámetro de 3
mm y longitud de 15 mm) en recipientes de plástico rellenos con 200
ml de FCS. Las soluciones de muestra se conservaron a 37ºC durante
una semana. Se examinaron reacciones de superficie a partir de
superficies de muestra secas y recubiertas de carbono con MEB.
Se examinaron las siguientes muestras:
- (A)
- Vástago de P(L/DL)LA (70/30) extruido;
- (B)
- Vástago de P(L/DL)LA (70/30) auto-reforzado ("SR" como se usa en este documento) (relación de estiramiento de 3,3);
- (C)
- Vástago de compuesto extruido: P(L/DL)LA (70/30) con un 20% en peso de partículas de vidrio BG-13
- (D)
- Vástago de compuesto extruido: P(L/DL)LA (70/30) con un 20% en peso de esferas de vidrio BG-13
- (E)
- Material C auto-reforzado (relación de estiramiento = 3,3)
- (F)
- Material D auto-reforzado (relación de estiramiento = 3,3)
Se examinaron las reacciones de superficie del
vástago con MEB después de 4 semanas de inmersión de las muestras
en FCS. Los resultados se proporcionan en la Tabla 4.
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Este ejemplo demostró que sólo los vástagos de
polímero bioabsorbibles, porosos, auto-reforzados
(muestras E y F) con partículas y esferas de vidrio bioactivas,
mostraron un comportamiento bioactivo después de cuatro semanas de
hidrólisis en el FCS. La razón evidente de esto es que las
partículas o esferas de vidrio quedan expuestas en la superficie de
la muestra únicamente a través de los poros de superficie abiertos,
después de que el auto-refuerzo haya roto la piel
sobre las partículas y haya abierto los poros en la superficie de
la muestra.
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Ejemplo
5
Después de demostrar en el ejemplo anterior la
bioactividad de los materiales de la invención in vitro,
este ejemplo demostró la bioactividad de los compuestos de la
invención in vivo, después de la implantación en un entorno
óseo.
Se implantaron vástagos de compuesto polimérico
que contenían un relleno de partículas de vidrio bioactivas y
muestras de ensayo de control que contenían únicamente polímero en
fémures de conejo. Basándose en los experimentos in vitro,
se asumió que los vástagos de compuesto
auto-reforzados formarían una unión al tejido óseo,
proporcionando una fijación temprana entre el material de implante y
el hueso. Se midieron las fuerzas de unión de las superficies de
contacto entre los materiales de implante y el tejido óseo y se
investigó el mecanismo de incorporación de tejido óseo en el
material de compuesto.
Se fabricaron con una máquina muestras
cilíndricas con diámetro de 3 mm y longitud de 15 mm a partir del
material extruido y los materiales auto-reforzados
adicionalmente denominados A a F en el Ejemplo 4. Los implantes se
esterilizaron usando radiación gamma con una dosis de 2,5 Mrad. Un
compuesto y una muestra de ensayo de polímero de control o de
compuesto se implantaron bilateralmente en agujeros de taladro de 3
mm de diámetro en el femur distal de ocho conejos, usando técnicas
asépticas. Los conejos se sacrificaron mediante inyección de
nembutal seis semanas después de la implantación y se recuperaron
todos los fémures. Los huesos se seccionaron transversalmente en la
región del implante usando solución salina como fluido de corte,
mientras se mantenía la humedad en las muestras. El compuesto
implante/hueso se seccionó después transversalmente al eje
longitudinal del implante, dejando la mitad de la sección
implante/hueso para ensayo mecánico y la mitad restante para
histología. El implante se sacó del hueso y la fuerza de la unión de
las superficies de contacto entre la muestra de polímero o de
compuesto y hueso se calculó usando las disposiciones de ensayo
descritas en Marcolongo et al., J. Biomed. Mater. Res.
39 (1998) pág. 161-170.
La Tabla 5 proporciona las fuerzas de unión de
las superficies de contacto entre las muestras A-F y
el hueso.
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La Tabla 5 demuestra que los vástagos de
compuesto auto-reforzados E y F, que tenían poros
abiertos en la superficie del implante con partículas de vidrio
bioactivas en esos poros, mostraron fuerzas de unión de las
superficies de contacto aproximadamente dos veces mayores en
comparación con las muestras de polímero A y B y las muestras de
compuesto C y D, que tenían una piel de polímero fina que cubría las
partículas o esferas de vidrio bioactivas.
Histológicamente, las superficies de compuestos
SR (muestras E y F) mostraban una estrecha yuxtaposición al tejido
óseo a las seis semanas. La mayoría de las superficies de compuesto
tenían contacto directo con hueso. Sólo aproximadamente un 20% de
la superficie de contacto tenía un tejido fibroso fino entre el
compuesto y el hueso.
En las respectivas superficies de contacto entre
la muestra y el hueso en las muestras A y B se interpuso
principalmente tejido fibroso, y en las muestras C y D más de la
mitad de sus respectivas superficies de contacto era fibrosa.
Este estudio in vivo demostró que las
muestras de compuesto auto-reforzado E y F (que
contenían poros abiertos en la superficie del implante y partículas
de vidrio bioactivas en esos poros) potenciaban la formación de
hueso nuevo significativamente mejor que las muestras poliméricas A
y B (que no tenían relleno de cerámica bioactivo) y las muestras de
compuesto C y D, que tenían, cada una, una piel polimérica que
cubría las partículas y esferas de vidrio bioactivas.
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Ejemplo
6
Este ejemplo demostró el efecto de los implantes
bioactivos de la invención sobre la curación de fracturas óseas
(osteotomías).
Se suministraron de gránulos de material de
copolímero que comprendía aproximadamente un 80% en moles de
L-lactida y aproximadamente un 20% en moles de
glicolida (PLGA) por PURAC Biochem bv, Gorinchem, Holanda. Los
gránulos tenían una viscosidad intrínseca de aproximadamente 5,9
dl/g y un peso molecular M_{w} de aproximadamente 336.000. La
viscosidad intrínseca se midió a 25ºC usando 100 mg de polímero por
100 ml de cloroformo.
Se sintetizó el
pseudo-poliaminoácido bioabsorbible termoplástico
poli (carbonato de DTH) (PDTHC) (M_{w} = 200.000) de acuerdo con
S.I. Ertel y J. Kohn, J. Biomed. Mater. Res. 28 (1994)
919-930 y F.H. Silver et al., J.
Long-Term Effects Med. Implants 1 (1992)
329-346.
Se sintetizó poliortoéster (POE) (M_{w} =
80.000) termoplástico bioabsorbible a partir de acetal de diceteno,
dioles de trans-ciclohexano dimetanol y
1,6-hexanodiol (relación de dioles 60/40) de acuerdo
con Daniels, A.U. et al., Trans. Soc. Biomaster. 12
(1989) 235 y Daniels, A.U. et al., Trans. Soc. Biomater.
12 (1989) 74.
Se sintetizó polianhídrido (PAH) (M_{w} =
20.000) termoplástico bioabsorbible a partir de 1,3
bis(p-carboxifenoxi)propano y ácido
sebácico de acuerdo con la patente de Estados Unidos Nº 5.618.563,
Ejemplo 1.
Se proporcionó
poli-L-lactida (PLLA) (M_{w} =
700.000) por PURAC Biochem bv, Gorinchem, Holanda. Cada polvo o
granulado de polímero, PLGA, PDTHC, POE, PAH y PLLA se mezcló
mecánicamente con un 25% en peso de esferas BG-13
del Ejemplo 1 y se extruyó hasta que se obtuvieron barras
cilíndricas con diámetros de 2-8 mm usando un
extrusor de un solo husillo (Axon BX-15, Axon
Plastikmaskiner, Suecia). Los vástagos de compuesto se orientaron
y/o auto-reforzaron uniaxialmente mediante
estiramiento a través de un troquel calentado a una temperatura (T)
de 20 a 40ºC por encima de la T_{g} del polímero correspondiente.
Se estudiaron relaciones de estiramiento de entre 2 y 3 para POE y
PAH y relaciones de estiramiento de 2-6 para PLGA,
PDTHC y PLLA. Las figuras de MEB de las superficies del vástago de
compuesto mostraron poros de superficie abiertos análogos con
esferas BG-13 dentro de ellos, como en los vástagos
de P(L/DL)LA auto-reforzados del
Ejemplo 3.
Para los experimentos con animales se
seleccionaron vástagos de compuesto con una relación de estiramiento
de 3 y un diámetro de 2,0-2,1 mm. Como vástagos de
control se usaron los correspondientes vástagos orientados y/o
auto-reforzados de PLGA, PDTHC, POE, PAH y PLLA
(fabricados a partir de las mismas materias primas de polímero por
extrusión y estiramiento en estado sólido en la relación de
estiramiento de 3). Todos los vástagos se esterilizaron con
radiación gamma (dosis de 2,5 Mrad).
Para cada tipo de vástagos de compuesto (que
contenían partículas de vidrio) y los vástagos de control (basados
en polímeros de PLGA, PDTHC, POE, PAH y PLLA) se realizó un estudio
con animales para estudiar el comportamiento bioactivo de los
vástagos in vivo. En cada caso, los vástagos de compuesto que
contenían BG-13 bioactivo y los vástagos de control
se usaron en la fijación de osteotomías de metáfisis distales de
fémures en ratas, de la siguiente manera. La rodilla derecha de una
rata Wistar se afeitó y se esterilizó con
Neo-Amisept®. Se usaron ratas Wistar de ambos
sexos, de 12 semanas de edad y de 250-350 g de peso.
Las ratas recibieron CO_{2} por inhalación, para la inducción, y
se continuó la anestesia con medetomidina a una concentración de
0,1 mg/300 g (Domitor^{TM}, Lääkefarmos, Turku, Finlandia) y
ketalar a una concentración de 3 mg/300 g (Ketalar^{TM},
Parke-Davis, Barcelona, España) mediante inyecciones
subcutáneas. Se hizo una incisión a través del lado medio para
abrir la rodilla. La rótula se desplazó lateralmente y se expuso el
extremo distal del fémur. Se hizo un agujero de taladro de 2 mm a
través del espacio intercondíleo. Se realizó una osteotomía a
través de la metáfisis dejando la corteza posterior intacta para
servir como articulación. Un vástago de compuesto que contenía
BG-13 auto-reforzado o un vástago de
control auto-reforzado, que tenía un diámetro de
2,0-2,1 mm y una longitud de 15 mm, se introdujo en
el agujero para fijar la osteotomía. Las heridas se cerraron con
suturas de 4-0 USP PGA (Dexon®, Davis & Geck,
Estados Unidos).
Postoperatoriamente, las ratas se devolvieron a
sus jaulas, en las que se recuperaron de la anestesia. Se les dio
una dieta para animales de laboratorio normal regular. Se les hizo
un seguimiento durante 1, 3, 6 y 12 semanas. Cada grupo de
seguimiento comprendía 4 ratas que tenían los vástagos de compuesto
que contenían las partículas BG-13 y 4 ratas de
vástago de control. Después del sacrificio, se desarticularon ambos
fémures. Se tomaron radiografías sencillas postoperatorias
inmediatas (vistas anteroposterior y lateral) de ambos fémures
(distancia de tubo diana de 100 cm, factores de exposición 40 kV, 5
mA y 0,03 s). La curación de las osteotomías se evaluó
radiológicamente, histológicamente y con ensayo mecánico por cizalla
de la parte de hueso fijada a lo largo del plano de osteotomía. Los
ensayos mecánicos se realizaron de acuerdo con M. Manninen y T.
Pohjonen, Biomaterials, 14 (1993)
305-312.
Para eliminar el efecto del vástago de fijación
sobre la resistencia a la cizalla de la osteotomía, se estudió la
retención de resistencia a la cizalla in vivo de los vástagos
de compuesto BG-13 y los vástagos de control de la
siguiente manera. Se usaron vástagos de compuesto BG y vástagos de
control de 15 mm de largo y 2 mm de diámetro. Los vástagos se
esterilizaron mediante radiación gamma. Los envases de los vástagos
se abrieron justo antes de que empezara el ensayo. Se operaron
ratas Wistar de ambos sexos, de 12 semanas de edad y de
250-350 g de peso. Las ratas recibieron CO_{2} por
inhalación, para la inducción, y se continuó la anestesia con
medetomidina a una concentración de 0,1 mg/300 g (Domitor^{TM},
Lääkefarmos, Turku, Finlandia) y ketalar a una concentración de 3
mg/300 g (Ketalar^{TM}, Parke-Davis, Barcelona,
España) mediante inyecciones subcutáneas. Se implantaron cuatro
vástagos de compuesto BG-13 o cuatro vástagos de
control en el tejido subcutáneo dorsal de 32 ratas, a través de
cuatro heridas distintas. Las heridas se cerraron con suturas de
4-0 USP PGA (Dexon®, Davis & Geck, Estados
Unidos).
Postoperatoriamente, las ratas se devolvieron a
sus jaulas, en las que se recuperaron de la anestesia. Se les dio
una dieta para animales de laboratorio normal regular. Se les hizo
un seguimiento durante 1, 3, 6 y 12 semanas. Después del
sacrificio, los vástagos se extrajeron de las ratas e inmediatamente
después de la extracción se almacenaron en solución salina. Los
ensayos de resistencia a la cizalla se realizaron en las 24 h
posteriores a la muerte e inmediatamente después de la extracción de
la solución salina de acuerdo con M. Manninen y T. Pohjonen,
Biomaterials, 14 (1993) 305-312.
El efecto del vástago de fijación sobre la
capacidad de llevar carga de cizalla de la osteotomía en curación
en cada periodo de seguimiento se eliminó restando de la capacidad
total de llevar carga de cizalla del sistema de osteotomía en
curación y vástago de fijación, la capacidad de llevar carga de
cizalla del clavo de fijación (cuyo valor se determinó a partir de
medidas de resistencia a la cizalla de los correspondientes clavos
implantados subcutáneamente). Después de periodos de seguimiento de
3 y 6 semanas, el examen radiológico e histológico mostró una
formación de hueso nuevo cualitativamente más intensa en el canal de
taladro y en el área de osteotomía de fémures fijados con vástagos
de compuesto BG-13 en comparación con los fémures
fijados con vástagos de control.
Los ensayos de rotura por cizalla de osteotomías
en el periodo de seguimiento de 1 semana mostraron prácticamente
los mismos valores de resistencia a la cizalla para las osteotomías
fijadas con vástagos de compuesto BG-13 y para las
fijadas con vástagos de control. Sin embargo, en el periodo de
seguimiento de 3 semanas, las osteotomías fijadas con vástagos de
compuesto BG-13 mostraban una resistencia a la
cizalla aproximadamente un 20 \pm 5% mayor, en el seguimiento de
6 semanas mostraban una resistencia a la cizalla un 25 \pm 5%
mayor y en el seguimiento de 12 semanas mostraban una resistencia a
la cizalla un 15 \pm 5% mayor que las osteotomías fijadas con
vástagos de control.
Después de 1 a 3 semanas de seguimiento, no
existían diferencias obvias entre la formación de hueso nuevo en
animales cuyas osteotomías se fijaron con los diversos vástagos de
compuesto BG-13, pero después de 6 a 12 semanas de
seguimiento (basándose en un examen radiológico e histológico), la
formación de hueso nuevo parecía ser más intensa en el grupo de
vástago de compuesto PDTHC/BG-13 y la intensidad en
los demás vástagos de compuesto BG-13 fue menor en
el siguiente orden: grupo de PLLA, POE, PLGA y PAH.
Este experimento demostró que los vástagos de
compuesto BG-13 mejoraban la formación ósea
prematura y la curación de fracturas mejor que los vástagos de
control.
Ejemplo
7
Se recubrieron fibras de vidrio (con un diámetro
de 113 \mum) del Ejemplo 1 con PLGA (descrito en el Ejemplo 6)
pasando un haz de 20 fibras continuas a través del polímero fundido
y enfriando el haz de fibras impregnado de polímero en aire. La
cantidad de fibras de vidrio en el haz impregnado era del 50% en
peso. El haz se cortó en gránulos de 3 mm de longitud y éstos se
mezclaron mecánicamente con polvo de PLGA puro de forma que la
cantidad de fibras de vidrio fuera de un 25% en peso en la mezcla.
La mezcla se extruyó en estado fundido y se
auto-reforzó en vástagos con un diámetro de 2 mm,
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 (la relación de
estiramiento de estado sólido fue de 3,4).
El examen de MEB de las superficies de los
vástagos demostró que las fibras de vidrio se habían roto durante
la extrusión y el estiramiento en estado sólido en longitudes
principalmente entre 150 \mum y 1,5 mm. Las fibras se orientaron
claramente con sus ejes longitudinales en la dirección de
estiramiento y se vieron poros de superficie con forma de huso, que
incluían fibras. Se estudió la bioactividad de vástagos extruidos y
auto-reforzados (diam. 2 mm, longitud 20 mm) in
vitro en fluido corporal simulado (FCS) de acuerdo con el
Ejemplo 4. Después de dos semanas de inmersión de las muestras en
FCS, se vieron precipitaciones de fosfato de calcio en los vástagos
auto-reforzados alrededor de los poros mientras que
los vástagos extruidos (sin auto-reforzar) no
mostraban cambios significativos. Por lo tanto, este ejemplo
demostró que sólo los vástagos de polímero bioabsorbible porosos
auto-reforzados con fibras de vidrio bioactivas,
mostraban un comportamiento bioactivo después de dos semanas de
hidrólisis. La razón evidente de esto es que las fibras de vidrio se
exponen en la superficie de la muestra a través de poros de
superficie abiertos sólo después de que el
auto-refuerzo haya roto la piel sobre las fibras,
abriéndose de ese modo los poros en la superficie de la muestra.
Claims (4)
1. Un material quirúrgico compuesto
bioabsorbible y bioactivo o un dispositivo hecho del mismo, que
comprende:
una matriz de polímero parcialmente cristalina
bioabsorbible que está orientada y/o auto-reforzada,
teniendo dicha matriz una superficie exterior y conteniendo una
pluralidad de poros, donde al menos algunos de dichos poros se
abren en la superficie de dicha matriz; y partículas o fibras
bioabsorbibles o bioactivas dispersas en la matriz de polímero,
comprendiendo dichas partículas vidrio o cerámica, donde dichas
partículas o fibras se extienden al menos parcialmente dentro de
dichos poros.
2. Un material compuesto o dispositivo de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos algunas de
dichas partículas o fibras se extienden a través de los poros
abiertos en la superficie de la matriz.
3. Un material compuesto o dispositivo de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de los poros de
la matriz no está en contacto con ninguno de los otros poros.
4. Un material de compuesto o dispositivos de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos parte de al
menos uno de dichos poros está conectado con al menos uno de dichos
otros poros.
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