ES2320557T3 - 2-cianopirrolidinacarboxamidas como inhibidores de dipeptidil peptidasa-iv. - Google Patents

2-cianopirrolidinacarboxamidas como inhibidores de dipeptidil peptidasa-iv. Download PDF

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Akio c/o ASTELLAS PHARMA INC. KURODA
Takehiko c/o ASTELLAS PHARMA INC. OHKAWA
Toshio C/O Astellas Pharma Inc. Kurosaki
Yuki c/o Astellas Pharma Inc. SAWADA
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: ** ver fórmula** en donde X 1 y X 2 es cada uno independientemente alquileno C1-C6; X 3 es =CH 2, =CHF o =CF 2; R 1 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: (a) R 4 O-, en donde R 4 es H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido con el sustituyente alfa, alquenilo C 2-C 6, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con el sustituyente alfa o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente alfa; (b) R 5 R 6 N-, en donde R 5 y R 6 es cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, alcanoílo C1-C6, (alquil C1- C6)sulfonilo, arilsulfonilo C6-C10 opcionalmente sustituido con el sustituyente alfa o heteroarilsulfonilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente alfa; (c) R 7 N=, en donde R 7 es H, hidroxi, alcoxi C1-C6, aril C6-C10-(alquil C1-C6)oxi opcionalmente sustituido con el sustituyente alfa en el grupo arilo o heteroaril de 5 o 6 miembros-(alquil C 1-C 6)oxi opcionalmente sustituido con el sustituyente alfa en el grupo heteroarilo; (d) heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros; (e) carboxi; (f) ácido sulfónico; (g) halógeno; y (h) oxo; el sustituyente alfa se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, ariloxi C 6-C 10 opcionalmente sustituido con el sustituyente beta, heteroariloxi de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente beta, amino, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, arilamino C6-C10 opcionalmente sustituido con el sustituyente beta en el grupo arilo, heteroarilamino de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente beta en el grupo heteroarilo, (alquil C1-C6)sulfonilamino,. [(alquil C1-C6) halogenado]sulfonilamino, arilsulfonilamino C 6-C 10 opcionalmente sustituido con el sustituyente beta en el grupo arilo, heteroarilsulfonilamino de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente beta en el grupo heteroarilo, di(alquil C 1-C 6)aminosulfonilamino, oxo, imino, hidroxiimino, (alquil C 1-C 6)sulfonilo, arilsulfonilo C6-C10 opcionalmente sustituido con el sustituyente beta, heteroarilsulfonilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente beta, alcanoílo C1-C6, halógeno, ciano, nitro y carboxi; dicho sustituyente beta se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, (alcanoíl C1-C6)amino, halógeno, ciano, nitro y carboxi; R 2 y R 3 son independientemente H o alquilo C 1-C 6; n es 0, 1, 2, 3 o 4.

Description

2-cianopirrolidinacarboxamidas como inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que inhiben la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV).
Además, la presente invención se refiere a un medicamento o composición farmacéutica que comprende el antes mencionado compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, a un método para el tratamiento y/o prevención de NIDDM, al uso del compuesto anterior, y similares.
Antecedentes de la técnica
Se sabe que DPP-IV tiene diversas funciones fisiológicas en el organismo vivo, especialmente tiene la acción que inactiva el péptido-1 similar al Glucagón (GLP-1) escindiendo el dipéptido terminal (His-Ala) y descompone algunas citoquinas. Es decir, el péptido resultante es el antagonista del receptor de GLP-1 y reduce completamente la actividad de GLP-1.
Este GLP-1 tiene un papel muy importante en el metabolismo del azúcar. Por ejemplo, (1) GLP-1 intensifica la secreción de la insulina, (2) expresa genes que son indispensables para la secreción de la insulina, (3) estimula la proliferación de células \beta, (4) suprime la secreción del glucagón, (5) suprime la función de secreción y motilidad de los órganos digestivos (especialmente la peristalsis), y (6) suprime el apetito. Es decir, GLP-1 restringe la ingestión de alimentos, posterga el proceso de digestión y absorción e incrementa el uso del azúcar en sangre.
Por ello, el inhibidor del DPP-IV puede mantener la actividad de GLP-1, por lo tanto se espera que como medicamento trate y prevenga diversas enfermedades, especialmente la diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM).
Hasta ahora, tales inhibidores del DPP-IV son conocidos. Por ejemplo en las Patentes estadounidenses 6.011.155 y 6.124.305, se describen compuestos de tipo 2-cianopirrolidina que poseen un resto [3.1.1]biciclo como el siguiente.
1
Sin embargo, la estructura azabiciclo del Compuesto (I) de la presente invención no se describe en esta técnica anterior.
En el documento WO 00/34241, se describen compuestos de tipo 2-cianopirrolidina que poseen la estructura adamantilo sustituido como el siguiente.
2
Sin embargo, la estructura adamantilo es diferente de la estructura del azabiciclo del Compuesto (I) de la presente invención.
En el documento WO 03/57666, se describe el compuesto azabiciclo siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, no se describe la estructura del azabiciclo del Compuesto (I) de la presente invención.
Se describe un compuesto de tipo hidroxipirrolidina como el siguiente en el documento WO 02/14271.
En este documento, sin embargo, no se describe la estructura del azabiciclo del Compuesto (I) de la presente invención.
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4 
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El documento WO 02/38541 describe un compuesto de tipo 2-cianopirrolidina. Sin embargo, no se describe la estructura del azabiciclo del Compuesto (I) de la presente invención.
Descripción de la invención
Dada la situación anterior, los autores de la presente invención descubrieron que el compuesto de la presente invención (especialmente, el compuesto que posee una estructura específica de azabiciclo) tiene la actividad excepcional de inhibir el DPP-TV, y los autores completaron esta invención.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a inhibidores del DPP-IV. Más particularmente, la presente invención se refiere a inhibidores del DPP-IV útiles para tratar o prevenir afecciones mediadas por DPP-IV, más particularmente útiles para tratar o prevenir la tolerancia alterada a la glucosa, glucosuria, hiperlipidemia, acidosis metabólica, diabetes mellitus (IDDM y NIDDM), neuropatía diabética, nefropatía y enfermedades secundarias en mamíferos causadas por la diabetes mellitus.
Es decir, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cuya actividad para inhibir el DPP-IV está extraordinariamente mejorada frente a los compuestos conocidos.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un medicamento y composición farmacéutica que contiene el compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un uso de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como medicamentos.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar el compuesto y sal farmacéuticamente aceptable del mismo que son útiles para la fabricación de medicamentos para tratar o prevenir afecciones mediadas por la inhibición del DPP-IV, más particularmente útiles para tratar o prevenir la tolerancia alterada a la glucosa, glucosuria, hiperlipidemia, acidosis metabólica, diabetes mellitus (IDDM y NIDDM), neuropatía diabética, nefropatía, y enfermedades secundarias en mamíferos causadas por la diabetes mellitus, especialmente NIDDM.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar el envase comercial que comprende la composición farmacéutica que contiene el nuevo compuesto.
La presente invención se refiere al siguiente compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en donde
X^{1} y X^{2} es cada uno independientemente alquileno inferior;
X^{3} es =CH_{2}, =CHF o =CF_{2};
R^{1} es sustituyente;
R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo inferior;
n es 0, 1, 2, 3 o 4.]
En la descripción anterior y posterior de la presente memoria descriptiva, a continuación se explican en detalle ejemplos adecuados de las diversas definiciones a ser incluidas dentro del alcance de la invención.
El término "inferior" tiene como objetivo significar un grupo que posee 1 a 6 átomo(s) de carbono, a menos que se estipule lo contrario.
Por ello, "alquileno inferior" significa un grupo hidrocarbonado alifático divalente de cadena lineal o ramificada, tal como metileno, metilmetileno, etilmetileno, isopropilmetileno, isobutilmetileno, terc-butilmetileno, dimetilmetileno, isopropilmetilmetileno, etileno, metiletileno, etiletileno, isopropiletileno, isobutiletileno, terc-butiletileno, 1,1-dimetilmetileno, 1,2-dimetilmetileno, propileno, metilpropileno, etilpropileno, isopropilpropileno y similares. El mismo es preferiblemente alquileno (C_{1}-C_{4}), más preferiblemente alquileno (C_{1}-C_{3}), más preferiblemente alquileno (C_{1}-C_{2}), mucho más preferiblemente metileno o etileno. Preferiblemente, en la definición de X^{1} y X^{2}, el alquileno inferior es metileno o etileno que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}).
"Alquilo inferior" significa un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares. El mismo es preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{4}), más preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{2}), mucho más preferiblemente metilo.
"Alquenilo (inferior)" significa un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada que posee un doble enlace entre dos átomos de carbono, tal como vinilo, 1-metilvinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-butenilo; 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, pentenilo, hexenilo y similares. El mismo es preferiblemente alquenilo (C_{2}-C_{5}), más preferiblemente alquenilo (C_{2}-C_{5}), mucho más preferiblemente 2-propenilo (alilo).
"Arilo" significa un grupo hidrocarbonado aromático, tal como fenilo, naftilo, indenilo y similares, y es preferiblemente arilo (C_{6}-C_{10}), más preferiblemente fenilo.
Por lo tanto, "ariloxi" significa grupo oxi sustituido con el arilo anterior, e incluye feniloxi, naftiloxi, indeniloxi y similares, y es preferiblemente feniloxi.
"Heteroarilo" significa grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo tal como átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre. El "heteroarilo" puede incluir grupo heteroarilo de 5 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazol o similares; grupo heteroarilo de 6 miembros tal como piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o similares. El mismo es preferiblemente heteroarilo que contiene nitrógeno, más preferiblemente tiadiazol o piridinilo, mucho más preferiblemente piridinilo. "Heteroariloxi" significa grupo oxi sustituido con dicho grupo heteroarilo.
"Alcanoílo inferior" significa un grupo formilo y un grupo alquil inferior carbonilo tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo y similares. El mismo es preferiblemente alcanoílo (C_{1}-C_{4}) (incluyendo formilo), más preferiblemente alcanoílo (C_{1}-C_{2}), mucho más preferiblemente acetilo.
"(Alquil inferior)sulfonilo", "arilsulfonilo", "heteroarilsulfonilo" significa grupo sulfonilo sustituido con los anteriores alquilo inferior, arilo, heteroarilo, respectivamente.
"Alcoxi (inferior)" significa un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada unido a oxi, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexoxi y similares. El mismo es preferiblemente alcoxi (C_{1}-C_{4}), más preferiblemente alcoxi (C_{1}-C_{2}).
"Aril(alquil inferior)oxi" significa el grupo "alcoxi inferior" antes mencionado sustituido con grupo arilo, e incluye benciloxi, 1-feniletoxi, 2-feniletoxi, 3-fenilpropoxi, 4-fenilbutoxi, naftilmetoxi, 2-naftiletoxi y similares. El mismo es preferiblemente fenil(alquil inferior)oxi, más preferiblemente fenil[alquil (C_{1}-C_{4})]oxi, más preferiblemente fenil[alquil (C_{1}-C_{2})]oxi, mucho más preferiblemente benciloxi.
"Heteroaril(alquil inferior)oxi" significa el grupo "alcoxi inferior" antes mencionado sustituido con el grupo heteroarilo. El mismo es preferiblemente heteroaril[alquil (C_{1}-C_{4})]oxi, más preferiblemente heteroaril[alquil (C_{1}-C_{2})]oxi, más preferiblemente (heteroaril que contiene nitrógeno)[alquil (C_{1}-C_{2})]oxi, mucho más preferiblemente piridinilmetiloxi.
"Heterociclilo saturado" significa un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo tal como átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. El "heterociclilo saturado" puede estar sustituido con un sustituyente general tal como alquilo inferior. El "heterociclilo saturado" puede incluir un grupo heterociclilo saturado de 5 miembros tal como pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, tiazolidilo, isotiazolidilo o similares; y un grupo heterociclo saturado de 6 miembros tal como piperidilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pentametilen sulfuro, morfolinilo o similares. El mismo es preferiblemente heterociclilo saturado que contiene nitrógeno.
El "halógeno" puede incluir un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, más preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, mucho más preferiblemente un átomo de flúor.
"(Alquil inferior)amino" significa un grupo amino sustituido con el grupo alquilo inferior anterior, tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino y similares. El mismo es preferiblemente [alquil (C_{1}-C_{4})]amino, más preferiblemente [alquil (C_{1}-C_{2})]amino.
"Di(alquil inferior)amino" significa un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo inferior de los anteriores iguales o diferentes, tal como dimetilamino, dietilamino; dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, dipentilamino, dihexilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, butilmetilamino, etilpropilamino, butiletilamino y similares, y el mismo es preferiblemente di[alquil (C_{1}-C_{4})]amino, más preferiblemente, di[alquil (C_{1}-C_{2})]amino, mucho más preferiblemente dimetilamino.
"Arilamino" significa un grupo amino sustituido con el arilo anterior, e incluye fenilamino, naftilamino, indenilamino y similares, y es preferiblemente fenilamino.
"Heteroarilamino" significa un grupo amino sustituido con dicho grupo heteroarilo.
"(Alquilo inferior) halogenado" significa el alquilo inferior anterior sustituido con átomo(s) de halógeno, tal como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, trifluorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroetilo, fluoropropilo, fluorobutilo, fluorohexilo y similares. El mismo es preferiblemente [alquilo (C_{1}-C_{4})] halogenado, más preferiblemente [alquilo (C_{1}-C_{2}) halogenado], más preferiblemente [alquil (C_{1}-C_{4}) fluorado], más preferiblemente [alquil (C_{1}-C_{2}) fluorado], mucho más preferiblemente trifluorometilo.
"(Alquil inferior)sulfonilamino", "[(alquil inferior) halogenado] sulfonilamino", "arilsulfonilamino", "heteroarilsulfonilamino", "di(alquil inferior)aminosulfonilamino" significa un grupo sulfonilamino sustituido con los anteriores alquilo inferior, [(alquil inferior) halogenado], arilo, heteroarilo, di(alquil inferior)amino, respectivamente.
"(Alcanoíl inferior)amino" significa un grupo amino sustituido con el alcanoílo inferior anterior.
"Alquilo inferior sustituido con hidroxi" significa el antes mencionado grupo alquilo inferior sustituido con un hidroxi, tal como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxiisopropilo, hidroxibutilo, hidroxiisobutilo, (hidroxi)terc-butilo y similares, y es preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con hidroxi, más preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido con hidroxi, mucho más preferiblemente hidroximetilo.
"[Alquilo inferior de cadena lineal]sulfonilo" en la definición de R^{16} o R^{24} está ejemplificado por metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo y similares, y es preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo, mucho más preferiblemente metilsulfonilo.
El "sustituyente" en la definición de Compuesto (I) está definido por:
(a)
R^{4}O- en donde R^{4} es H, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, o heteroarilo opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha;
(b)
R^{5}R^{6}N- en donde R^{5} y R^{6} es cada uno independientemente H, alquilo inferior, alcanoílo inferior, (alquil inferior)sulfonilo, arilsulfonilo opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, o heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha;
(c)
R^{7}N= en donde R^{7} es H, hidroxi, alcoxi inferior, aril(alquil inferior)oxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha en el grupo arilo, o heteroaril(alquil inferior)oxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha en el grupo heteroarilo,
(d)
heterociclilo saturado;
(e)
carboxi;
(f)
ácido sulfónico;
(g)
halógeno; y
(h)
oxo.
El sustituyente \alpha anterior se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta, heteroariloxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, arilamino opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo arilo, heteroarilamino opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo heteroarilo, (alquil inferior)sulfonilamino, [(alquil inferior) halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo arilo, heteroarilsulfonilamino opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo heteroarilo, di(alquil inferior)aminosulfonilamino, oxo, imino, hidroxiimino, (alquil inferior)sulfonilo, arilsulfonilo opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta, alcanoílo inferior, halógeno, ciano, nitro y carboxi.
El sustituyente \beta anterior se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, (alcanoíl inferior)amino, halógeno, ciano, nitro y carboxi.
El número de sustituyentes \alpha y \beta puede ser dos o más de ser posible. En el caso de que el número de sustituyentes \alpha o \beta sea plural, los mismos pueden ser idénticos o diferentes entre sí. Por ejemplo, el alquilo inferior opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha en la definición de R^{4} incluye alquilo inferior sustituido con carbamoílo que además puede estar sustituido con un grupo tal como sulfonilo, dos o más hidroxis y alcoxicarbonilo.
Desde otro punto de vista, se prefiere un grupo hidrofílico como "sustituyente" en la definición de Compuesto (I). El "grupo hidrofílico" significa un grupo polar que posee una fuerte afinidad por el agua y un grupo general sustituido con dicho grupo polar. El "grupo hidrofílico" puede ejemplificarse mediante hidroxi, amino, carboxi, ácido sulfónico, imino y alcoxi inferior sustituido con un grupo tal como hidroxi, o similares.
"R^{1}" en el Compuesto (I) puede estar ubicado en el resto azabiciclo directamente o en el grupo alquilo en X^{1}, X^{2}, R^{2} o R^{3}, preferiblemente está ubicado directamente en el resto azabiciclo. En el caso de que el número de grupos R^{1} sea plural (n es 2, 3 o 4), los R^{1} pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
El Compuesto (I) puede contener uno o más centros asimétricos y de ese modo puede existir como enantiómero o diasteroisómeros. La presente invención incluye tanto las mezclas como los isómeros individuales separados. Sin embargo, en la posición 2 del resto 2-cianopirrolidina (la posición sustituida con el grupo ciano), es más preferible el isómero (2S).
Los Compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en formas tautoméricas y la presente invención incluye tanto las mezclas como los tautómeros individuales separados.
El Compuesto (I) y sus sales pueden estar en forma de solvato tal como hidrato, que está incluido dentro del alcance de la presente invención.
También están incluidos en el alcance de la presente invención los derivados del Compuesto (I) radiomarcados que son apropiados para estudios biológicos.
En el alcance de la presente invención, está incluido el profármaco del Compuesto (I), profármaco que es capaz de sufrir una conversión metabólica al Compuesto (I) luego de la administración en el organismo. Además, en el alcance de la presente invención, están incluidos los metabolitos del Compuesto (I), metabolitos que son terapéuticamente activos en el tratamiento de la afección médica a atacar.
Los compuestos de la presente invención pueden convertirse en sal según un método convencional. Las sales apropiadas de los Compuestos (I) son sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables e incluyen una sal de ácido orgánico (p. ej., acetato, maleato, tartrato, metansulfonato, bencensulfonato, formiato, toluensulfonato, trifluoroacetato o similares), una sal de ácido inorgánico (p. ej., hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato o similares), una sal con un aminoácido (p. ej., aspartato, glutamato o similares) o similares.
En la definición del Compuesto (I), preferiblemente,
(1)
X^{1} y X^{2} es cada uno independientemente alquileno (C_{1}-C_{4});
(2)
X^{1} y X^{2} es cada uno independientemente alquileno (C_{1}-C_{3});
(3)
X^{1} y X^{2} es cada uno independientemente alquileno (C_{1}-C_{2});
(4)
X^{1} es metileno;
(5)
X^{1} es etileno;
(6)
X^{2} es metileno;
(7)
X^{2} es etileno;
(8)
X^{3} es =CH_{2} o =CHF;
(9)
X^{3} es =CH_{2};
(10)
R^{1} es un grupo hidrofílico;
(11)
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con hidroxi(s), alqueniloxi inferior, amino opcionalmente sustituido con alcanoílo inferior, halógeno, oxo, imino e hidroxiimino;
(12)
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino y halógeno;
(13)
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino, (alquil inferior)amino y di(alquil inferior)amino;
(14)
R^{1} es hidroxi;
(15)
R^{1} es amino, (alquil inferior) amino o di(alquil inferior)amino;
(16)
R^{1} es amino; [alquil (C_{1}-C_{2})]amino o di[alquil (C_{1}-C_{2})]amino;
(17)
R^{1} es R^{4}O- en donde R^{4} es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, arilo opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha o heteroarilo opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha; dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, arilamino, heteroarilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, oxo, imino, hidroxiimino, alcanoílo inferior, halógeno, ciano, nitro y carboxi;
(18)
R^{1} es alcoxi inferior opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi inferior, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, (alquil inferior)sulfonilamino, [(alquil inferior) halogenado]sulfonilamino, di(alquil inferior)aminosulfonilamino, oxo, imino, hidroxiimino y carboxi;
(19)
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alcoxi inferior opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en aril(alquil inferior)oxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta, heteroarilamino opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta, heteroarilsulfonilamino opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta, oxo y arilsulfonilo opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta, dicho sustituyente \beta se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, (alcanoíl inferior)amino, halógeno, ciano, nitro y carboxi;
(20)
R^{1} es alcoxi inferior opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha; el sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en heteroarilamino opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo heteroarilo, heteroarilsulfonilamino opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo heteroarilo y oxo; dicho sustituyente \beta se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, alcanoílo inferior, halógeno, ciano, nitro y carboxi;
(21)
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en ariloxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, heteroariloxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, y heterociclilo saturado; dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, alcanoílo inferior, halógeno, ciano, nitro y carboxi;
(22)
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en ariloxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha y heteroariloxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha; dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, (alquil inferior) amino, di(alquil inferior) amino, alcanoílo inferior, halógeno, ciano, nitro y carboxi;
(23)
R^{1} es R^{5}R^{6}N- en donde R^{5} y R^{6} es cada uno independientemente (alquil inferior)sulfonilo, arilsulfonilo opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha o heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha; dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior) amino, alcanoílo inferior, halógeno, ciano, nitro y carboxi;
(24)
R^{1} es R^{7}N= en donde R^{1} es H, hidroxi, alcoxi inferior o aril(alquil inferior)oxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha en el grupo arilo; dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, alcanoílo inferior, halógeno, ciano, nitro y carboxi;
(25)
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alcoxi inferior, amino e imino, dichos alcoxi inferior, amino e imino opcionalmente sustituidos con el sustituyente \alpha, dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, ariloxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta, heteroariloxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta, aril(alquil inferior)oxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo arilo, arilamino opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo arilo, heteroarilamino opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo heteroarilo, arilsulfonilamino opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo arilo, heteroarilsulfonilamino opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo heteroarilo, oxo, imino, hidroxiimino, arilsulfonilo opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo arilo, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo heteroarilo, alcanoílo inferior, halógeno, ciano, nitro y carboxi; dicho sustituyente \beta se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, (alcanoíl inferior)amino, halógeno, ciano, nitro y carboxi;
(26)
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alcoxi inferior, amino e imino, dichos alcoxi inferior, amino e imino opcionalmente sustituidos con el sustituyente \alpha; dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en aril(alquil inferior)oxi, heteroarilamino, heteroarilsulfonilamino, oxo, arilsulfonilo, dichos aril(alquil inferior)oxi, heteroarilamino, heteroarilsulfonilamino y arilsulfonilo pueden tener el sustituyente \beta en el grupo arilo o heteroarilo, el sustituyente \beta se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, (alcanoíl inferior)amino, halógeno, ciano, nitro y carboxi;
(27)
R^{2} y R^{3} es cada uno independientemente H o alquilo (C_{1}-C_{4});
(28)
R^{2} y R^{3} es cada uno independientemente H o alquilo (C_{1}-C_{2});
(29)
R^{2} y R^{3} son H;
(30)
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{4});
(31)
R^{2} es H;
(32)
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{2});
(33)
R^{2} es metilo;
(34)
R^{3} es H o alquilo (C_{1}-C_{4});
(35)
R^{3} es H;
(36)
R^{3} es metilo;
(37)
R^{3} es isopropilo;
(38)
n es 1, 2, 3 o 4;
(39)
n es 1 o 2;
(40)
n es 1;
(41)
n es 2.
El Compuesto (I) se selecciona preferiblemente de:
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-Dihidroxi-2-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1S,3S,4S,5R)-5-Hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-Hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6S)-6-Hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1] hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-(2-Hidroxietoxi)-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6Z)-6-Hidroxiimino-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de N-((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)acetamida;
Dihidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4R,6R)-6-Amino-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,4R,5R,7S)-4-Hidroxi-6-azabiciclo[3.2.1]oct-7-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo.
El Compuesto (I) de la presente invención puede prepararse de acuerdo al siguiente Proceso A.
6
Proceso A
En la fórmula anterior, R^{1} a R^{3}, X^{1} a X^{3} y n representan los mismos significados definidos más arriba. "R^{1'}" representa R^{1} protegido para no inhibir esta reacción, en caso de ser necesario. "Pro" representa un grupo protector del grupo amino.
El Proceso A es el proceso para preparar el Compuesto (I).
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Proceso A-1
El presente proceso se realiza haciendo reaccionar el Compuesto ácido carboxílico (II) con el Compuesto pirrolidínico (III) o (III') en presencia de un catalizador en disolvente.
El Compuesto (II) puede adquirirse si está en el comercio, o sintetizarse de acuerdo con el Proceso B al Proceso E mencionados posteriormente u otros métodos generales obvios para la persona experta en la química orgánica a partir de compuestos comerciales. Los Compuestos (III) y (III') pueden adquirirse si están en el comercio o sintetizarse por métodos generales obvios para la persona experta en la química orgánica a partir de compuestos comerciales, debido a que la estructura del Compuesto (III) y (III') es relativamente simple.
En este proceso, puede utilizarse una reacción general de formación de amidas tal como la reacción que usa un agente condensante. El agente condensante utilizable en el presente proceso no está particularmente limitado siempre que el mismo acelere la formación del enlace amida y puede incluir compuestos de carbodiimida tales como di-ciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropil-carbodiimida (DIPCI), una carbodiimida soluble en agua (WSCD) tal como 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida.
En este caso, generalmente se utiliza un aditivo. El aditivo utilizable en el presente proceso no está particularmente limitado siempre que el mismo pueda principalmente activar los grupos carboxilo del Compuesto (II) o suprimir la racemización, y puede incluir el 1-hidroxi benzotriazol (HOBt), 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazol (HOOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt).
El disolvente utilizable en el presente proceso no está particularmente limitado siempre que el mismo sea inerte en la presente reacción y puede incluir amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; un alcohol tal como metanol y etanol.
El presente proceso generalmente se lleva a cabo añadiendo el Compuesto (III) o (III') y base, a la solución del Compuesto (II), agente condensante y aditivo.
La base utilizable en este paso puede incluir aminas orgánicas tales como trietilamina y diisopropiletilamina (DIEA).
La temperatura en ese momento depende del material de partida, el disolvente o similares, y la misma es usualmente la temperatura ambiente.
El tiempo de reacción después de la adición depende del material de partida, el disolvente o similares, y el mismo es usualmente de 1 hora a 24 horas.
Después de la reacción, la mezcla se inactiva con agua, y se extrae con un disolvente orgánico insoluble en agua tal como acetato de etilo, cloroformo o similares. La capa orgánica se lava con agua tal como con ácido clorhídrico, NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera o similares. La capa orgánica lavada se seca sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio anhidro y se evapora al vacío. El compuesto buscado se purifica por un método convencional tal como cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el Compuesto (IV) o (IV').
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Proceso A-2
Después, el grupo carbamoílo del Compuesto (IV') se transforma en grupo ciano para sintetizar el Compuesto (IV), si es necesario.
En este Proceso A-2, se pueden adoptar algunas reacciones generales de deshidratación. Por ejemplo, un anhídrido de ácido tal como anhídrido trifluoroacético y una amina orgánica se hacen reaccionar con el Compuesto (IV') en un disolvente.
La amina orgánica utilizable en el presente proceso puede incluir piridina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina.
El disolvente utilizable en este proceso no está particularmente limitado siempre que el mismo sea inerte en la presente reacción, y puede incluir un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano.
El presente Proceso A-2 generalmente se lleva a cabo añadiendo la amina orgánica y el anhídrido de ácido a la solución del Compuesto (IV'). Cuando se añadieron la amina orgánica y el anhídrido de ácido, la temperatura está preferiblemente en el intervalo de -10ºC a 20ºC. Sin embargo, después de la adición, la temperatura puede incrementarse hasta temperatura ambiente. El tiempo de reacción después de la adición depende del material de partida, el disolvente o similares, y el mismo es usualmente de 1 hora a 12 horas.
Después de la reacción, la mezcla se alcaliniza con una base tal como NaHCO_{3} acuoso saturado, y se concentra al vacío. El resto se diluye con H_{2}O, la mezcla se extrae con un disolvente orgánico insoluble en agua tal como acetato de etilo, cloroformo o similares. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio anhidro y se evapora al vacío. El compuesto buscado se purifica por un método convencional tal como recristalización para obtener el Compuesto (IV).
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Proceso A-3
Finalmente, en el caso de que "Pro" sea un grupo protector del grupo amino, el Compuesto (IV) se desprotege para dar el Compuesto (I).
Con respecto al grupo protector del Compuesto (IV), el tipo general y las condiciones de reacción de ruptura se pueden hallar como referencias en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition, T. W. Green. y P. G. M. Wuts, John Wiley Sons, INC. (cuyo contenido se incorpora a la presente memoria como referencia).
Por ejemplo, en el caso de que "Pro" sea carbamato tal como terc-butoxicarbonilo o metoxicarbonilo, la reacción de ruptura se realiza en condiciones acídicas.
El disolvente utilizable en este caso no está particularmente limitado siempre que el mismo sea inerte en la presente reacción y puede incluir un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo.
El reactivo para generar las condiciones acídicas no está particularmente limitado siempre que el mismo acelere la reacción de ruptura y puede incluir solución de cloruro de hidrógeno en un disolvente tal como solución de cloruro de hidrógeno 4N en 1,4-dioxano.
El presente proceso generalmente se realiza añadiendo gota a gota el reactivo a la solución del Compuesto (IV) para generar las condiciones ácidas. La temperatura en ese momento depende del material de partida, el disolvente o similares y la misma está usualmente en el intervalo de -10ºC a 30ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
El tiempo de reacción después de añadir el reactivo para generar las condiciones acídicas depende del material de partida, el disolvente o similares, y el mismo es usualmente de 10 minutos a 2 horas.
Después de la reacción, se elimina el disolvente orgánico y el compuesto (I) buscado puede obtenerse por un método de purificación convencional tal como cromatografía en capa fina, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. Después de la reacción del Proceso A-3, el residuo sólo puede lavarse con un disolvente que no disuelva el compuesto (I) buscado para eliminar el exceso de ácido.
La adición de dos grupos hidroxi al resto azabiciclo puede realizarse tal como el siguiente Proceso B, siempre que los siguientes esquemas sean ejemplos típicos y puedan aplicarse a la producción del Compuesto (II).
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Proceso B
En la fórmula anterior, X^{2} y "Pro" representan los mismos significados definidos más arriba. "R" representa alquilo inferior tal como metilo o etilo.
El Proceso B es el proceso para añadir dos grupos hidroxi al doble enlace del resto azabiciclo. Dondequiera que esté el doble enlace en el resto azabiciclo, se puede aplicar la presente reacción.
El Compuesto (V) puede adquirirse si está en el comercio o sintetizarse por otros métodos generales obvios para la persona experta en la química orgánica a partir de compuestos comerciales.
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Proceso B-1
Proceso B-1 (adición sin) se puede realizar añadiendo solución de tetróxido de osmio (OsO_{4}) a la solución del Compuesto (V). Este tetróxido de osmio da adición syn por el lado menos impedido del doble enlace del Compuesto (V) para dar el compuesto dihidroxilado.
Como disolvente para la solución de tetróxido de osmio, se puede utilizar agua. El disolvente utilizable para la solución del Compuesto (V) en el presente proceso no está particularmente limitado siempre que el mismo sea inerte en la presente reacción, y puede incluir agua, cetonas tales como acetona y metiletilcetona; un alcohol tal como metanol y etanol; y disolventes mezclas de los mismos.
Para reducir la cantidad de tetróxido de osmio costoso, pueden añadirse morfolina-N-óxido, N-metilmorfolina-N-óxido o similares a la solución del Compuesto (V).
La temperatura en ese momento depende del material de partida, el disolvente o similares, y la misma es usualmente temperatura ambiente.
El tiempo de reacción después de la adición depende del material de partida, el disolvente o similares, y el mismo usualmente es de 12 horas a 50 días.
Después de la reacción, se añade un agente descomponedor tal como tiosulfato de sodio (Na_{2}S_{2}O_{3}) o sulfito de sodio (Na_{2}SO_{3}) para dar el Compuesto dihidroxilado (Vl_{1}) descomponiendo el éster cíclico que consiste en el Compuesto (V) y el tetróxido de osmio.
Después de la adición del agente descomponedor, el resto insoluble se elimina por filtración. El filtrado obtenido se evapora, después se añade agua acidulada tal como ácido sulfúrico. La mezcla se extrae con un disolvente orgánico insoluble en agua tal como acetato de etilo, cloroformo o similares y la capa orgánica se lava con agua, salmuera o similares. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio anhidro y se evapora al vacío. El compuesto buscado se purifica por un método convencional tal como cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el Compuesto (VI_{1}).
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Proceso B-2
En el caso del Proceso B-2 (adición anti), se utilizan H_{2}O_{2} y ácido (tal como ácido fórmico). Es decir, en primer lugar se sintetiza el epóxido a partir del Compuesto (V) y H_{2}O_{2}, y después se lleva a cabo la reacción Sn2 para dar el Compuesto dihidroxilado (VI_{2}). Por lo tanto, la selectividad de la posición y la estereoselectividad del grupo hidroxi dependen principalmente de la circunstancia del doble enlace C-C del Compuesto (V).
Cuando se introduce un grupo hidroxi, el Compuesto (VII) puede producirse siguiendo el Proceso C.
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Proceso C
8
En la fórmula anterior, X^{2}, R y "Pro" representan los mismos significados definidos más arriba.
El Proceso C es el proceso para añadir un grupo hidroxi al doble enlace del resto azabiciclo: Dondequiera que esté el doble enlace en el resto azabiciclo, se puede aplicar la presente reacción.
El Proceso C generalmente puede llevarse a cabo añadiendo una solución del complejo borano-tetrahidrofurano (BH_{3}-THF) a la solución del Compuesto (V) bajo atmósfera de N_{2}, y después solución acuosa básica de H_{2}O_{2}. En el presente proceso C, la selectividad de la posición y la estereoselectividad del grupo hidroxi dependen principalmente de la circunstancia del doble enlace C-C del Compuesto (V).
Como disolvente para la solución del Compuesto (V), preferiblemente se puede utilizar tetrahidrofurano. La base para alcalinizar la solución de H_{2}O_{2} puede incluir hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Cuando se añadió el complejo borano-tetrahidrofurano o H_{2}O_{2}, la temperatura depende del material de partida, el disolvente o similares, y la misma está usualmente en el intervalo de -10ºC a 10ºC.
El tiempo de reacción después de añadir el complejo borano-tetrahidrofurano o H_{2}O_{2} depende del material de partida, el disolvente o similares, y el mismo está usualmente en el intervalo de 5 minutos a 5 horas.
Después de la reacción, se añade a la mezcla una solución acuosa tal como salmuera, y la mezcla se extrae con un disolvente orgánico insoluble en agua tal como acetato de etilo, cloroformo o similares. La capa orgánica se separa, se lava con agua, salmuera o similares. La capa orgánica lavada se seca sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio anhidro, y se evapora al vacío. El compuesto buscado se purifica por un método convencional tal como cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el Compuesto (VII).
Cuando se introduce un R^{1}, el Compuesto (VIII) se utiliza como compuesto de partida tal como en el siguiente Proceso D.
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9 
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Proceso D
En la fórmula anterior, X^{2}, R y "Pro" representan los mismos significados definidos más arriba. R^{8} y R^{9} es cada uno independientemente H o alquilo inferior.
El Proceso D es el proceso para la conversión del grupo oxo del resto azabiciclo a R^{1}. Dondequiera que esté el grupo oxo en el resto azabiciclo, se puede aplicar la presente reacción.
El Compuesto (VIII) puede adquirirse si está en el comercio o sintetizarse por otros métodos generales obvios para las personas expertas en la química orgánica a partir de compuestos comerciales.
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Proceso D-1
El Proceso D-1 se puede realizar añadiendo un agente de hidrogenación a la solución del Compuesto (VIII).
En este proceso, se utiliza un agente de hidrogenación moderado tal como NaBH_{4}, debido a que los agentes de hidrogenación fuertes pueden tener efectos negativos sobre el grupo éster del Compuesto (VIII).
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Proceso D-2
El Proceso D-2 se puede realizar añadiendo amoniaco o aminas (HNR^{8}R^{9}) a la solución del Compuesto (VIII), y añadiendo después un agente de hidrogenación. Para esta hidrogenación, se puede utilizar el método anterior usado en el Proceso D-1.
Cuando se sintetiza el Compuesto (I) que posee tres o cuatro grupos R^{1}, se utiliza otro compuesto de partida o se puede aplicar la combinación de los anteriores Procesos B a D.
En el caso de que R^{1} sea amino o (alquil inferior)amino, R^{1} debe protegerse en la cola.
Después de introducir R^{1}, el grupo protector del grupo carboxilo se elimina para dar el Compuesto (II).
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Proceso E
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10 
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En la fórmula anterior, R^{1} a R^{3}; R, R^{1'}, X^{1}, X^{2}, n y "Pro" representan los mismos significados definidos más arriba.
El Compuesto (X) puede sintetizarse aplicando los anteriores Procesos B a D u otros métodos generales obvios para la persona experta en la química orgánica a partir de compuestos comerciales.
El Proceso E es el proceso para desproteger el grupo éster del Compuesto (X) para dar el Compuesto (II). En este proceso, se pueden utilizar métodos generales de ruptura del grupo éster. Por ejemplo, el Compuesto (X) se disuelve en un disolvente, y se añade base a la solución.
El disolvente utilizable para la solución del Compuesto (X) en el presente proceso no está particularmente limitado siempre que el mismo sea inerte en la presente reacción y puede incluir agua, un alcohol tal como metanol y etanol y un disolvente mezcla de los mismos.
La base utilizable en el presente proceso puede consistir en hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidrógeno carbonatos de metales alcalinos tales como hidrógeno carbonato de litio, hidrógeno carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; carbonatos de metales alcalino-térreos tales como carbonato de magnesio y carbonato de calcio.
La temperatura en ese momento depende del material de partida, el disolvente o similares, y la misma es usualmente entre temperatura ambiente y condiciones de reflujo, preferiblemente temperatura ambiente. El tiempo de reacción después de la adición depende del material de partida, el disolvente o similares y el mismo está usualmente en el intervalo de 1 hora a 24 horas.
Los procesos anteriores, todos los materiales de partida y los compuestos obtenidos como productos pueden ser sales. Los compuestos de los procesos anteriores pueden convertirse en sales de acuerdo con un método convencional.
En los compuestos anteriores, que poseen grupo reactivo, éstos pueden protegerse en el grupo en el momento apropiado y pueden desprotegerse también en el momento apropiado. En estas reacciones (pasos de protección o desprotección), respecto de la clase de grupo protector y las condiciones de reacción, se puede recurrir como referencia a [PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition) T. W. Green y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, INC. (cuyo contenido se incorpora como referencia a la presente memoria).
Las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en la presente memoria se incorporan como referencia.
Con fines terapéuticos, se pueden utilizar el Compuesto (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención en forma de preparación farmacéutica que contenga uno de dichos compuestos como principio activo, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente sólido o líquido, orgánico o inorgánico, apropiado para la administración oral, parenteral o externa. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser cápsulas, comprimidos, grageas, gránulos, inhalantes, supositorios, una solución, loción, suspensión, emulsión, ungüento, gel, crema o similar. Si se desea, en estas preparaciones se pueden incluir sustancias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, tampones, u otros aditivos comúnmente utilizados.
Aunque la dosis de la cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto (I) depende de la edad y estado de cada paciente individual, una dosis única promedio de aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg del Compuesto (I), puede ser efectiva para tratar las enfermedades antes mencionadas. En general, se pueden administrar cantidades entre 0,01 mg/organismo y aproximadamente 1.000 mg/organismo por día.
La presente solicitud se basa en la Solicitud de Patente Australiana No. 2003906010 presentada el 31 de octubre de 2003 y la No. 2004900961 presentada el 25 de febrero de 2004, cuyos contenidos se incorporan como referencia a la presente memoria.
Aunque la presente invención se ha descrito completamente a modo de ejemplo, se entiende que diversos cambios y modificaciones serán obvios para los expertos en la técnica. Por lo tanto, a menos que, por el contrario, tales cambios y modificaciones se aparten del alcance de la presente invención definida de aquí en adelante, debe interpretarse que los mismos están allí incluidos.
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Modo óptimo de llevar a cabo la invención
Los siguientes Ejemplos se dan sólo a fin de ilustrar en más detalle la presente invención.
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Ejemplo 1-1
(1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-dihidroxi-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.2]-octan-3-carboxilato de etilo
A una solución de (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.2]-oct-5-en-3-carboxilato de etilo (9 g) y morfolina-N-óxido en acetona/agua = 6/1 (90 mL), se añadió una solución de tetróxido de osmio al 4% en agua (2 mL) bajo enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 días.
A la mezcla resultante, se añadieron Na_{2}SaO_{3}\cdot5H_{2}O y Florisil. El sólido después se eliminó por filtración a través de un filtro de celite y se lavó con acetona. El filtrado y lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se acidificó con H_{2}SO_{4} 6N (pH 2) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 2/1 a 1/1) para dar el compuesto buscado como aceite incoloro (4,2 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,52-7,11 (5H, m), 4,12-3,89 (4H, m), 3,85 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,48-3,38 (1H, m), 3,06-2,98 (1H, m), 2,98-2,86 (1H, m), 2,64-2,51 (1H, m), 2,12-2,01 (1H, m), 1, 98-1,58 (3H, m), 1,46-1,30 (4H, m), 1,12 (3H, t, J=7,2 Hz).
MASA (ES+) m/z: 320,46 (M+1).
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Ejemplo 1-2
(1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-dihidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-carboxilato de etilo
El (1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-dihidroxi-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.2]-octan-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 1-1 (4,2 g) se disolvió en metanol (10 mL), y se añadió a la solución Pd(OH)_{2}-C al 10% (800 mg). La mezcla se hidrogenó bajo H_{2} (405,2 kPa) a temperatura ambiente durante 2 horas.
El catalizador se filtró a través de un filtro de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y lavados se concentraron al vacío para dar el compuesto buscado como aceite incoloro (2,9 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 4,36-4,14 (2H, m), 4,14-3,97(2H, m), 3,67-3,57 (1H, m), 2,98-2,88 (1H, m), 2,86-2,21 (3H, m), 2,20-2,10 (1H, m), 2,00-1,70 (2H, m), 1,65-1,49 (1H, m), 1,37-1,20 (4H, m).
MASA (ES+) m/z: 216,30 (M+1),
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Ejemplo 1-3
Ácido (1S,3S,4S,5S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5,6-dihidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-carboxílico
El (1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-dihidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 1-2 (4,2 g) se disolvió en metanol (8 mL), y se añadió NaOH 1N (17 mL) a la solución a temperatura ambiente. La solución se agitó a esa temperatura durante 2 horas y el disolvente orgánico (metanol) se eliminó al vacío.
A esta solución acuosa remanente, se añadieron 530 mg de NaOH y después una solución de dicarbonato de di-terc-butilo en dioxano (8 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas y después se acidificó con HCl 1N (pH 2). El precipitado resultante se recolectó con papel de filtro y el precipitado se lavó con cloroformo para dar el compuesto buscado como un polvo blanco (2,81 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,07-3,92 (1H, m), 3,92-2,72 (2H, m), 3,72-2,55 (1H, m), 2,12-1,49 (4H, m), 1,46-1,25 (9H, m), 1,24-1,01 (1H, m).
MASA (ES-) m/z: 286,29 (M-1),
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Ejemplo 1-4
(1S,3S,4S,5S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-5,6-dihidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de ácido (1S,3S,4S,53,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5,6-dihidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo 1-3 (500 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (415 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (493 mg) en dimetilformamida (10 mL), se añadieron diisopropiletilamina e hidrocloruro de (2S)-2-pirrolidincarbonitrilo bajo enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 3 horas.
La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado acuoso y NaCl saturado acuoso, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1) para dar el compuesto buscado como un aceite incoloro (122 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 4,93-4,82 (1H, m), 4,29-3,88 (4H, m), 3,80-3,49 (2H, m), 3,27-3,15 (1H, m), 3,00-2,80 (1H, m), 2,40-1,53 (8H, m), 1,53-1,29 (10H, m).
MASA (ES+) m/z: 366,43 (M+1),
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Ejemplo 1-5
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-dihidroxi-2-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
A una solución de (1S,3S,4S,5S,6R)-3-{(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-5,6-dihidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 1-4 (122 mg) en cloroformo (1 mL), se añadió HCl 4N en dioxano (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y el disolvente orgánico se eliminó al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo para dar el compuesto buscado como un polvo blanco (100 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,38-9,96 (1H, m), 8,47-7,98 (1H, m), 4,95-4,65 (1H, m), 4,58-3,1 (8H, m), 2,43-0,97 (9H, m).
MASA (ES+) m/z: 266,42 (M+1).
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Ejemplo 2-1
(2Z)-{[(1R)-1-feniletil]imino}acetato de etilo
A la (1S)-1-feniletanamina (77,4 mL) se añadió una solución de glioxilato de etilo en tolueno (45-50%, 123 mL) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se evaporó al vacío. El residuo (120 g) se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,62 (3H, d, J=6,7 Hz), 4,34 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,61 (1H, d, J=0,7, 6,7 Hz), 7,21-7,40 (5H, m), 7,23 (1H, d, J=0,7 Hz).
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Ejemplo 2-2
(1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo-[2.2.2]oct-5-en-3-carboxilato de etilo
A una suspensión de (2Z)-{[(1R)-1-feniletil]imino}acetato de etilo obtenido en el Ejemplo 2-1 (205 g) y tamices moleculares 4A (30 g) en CH_{2}Cl_{2} (2 L), se añadieron ácido trifluoroacético (76,9 mL) y Dietil eterato-trifluoruro de boro (127 mL) gota a gota a -70ºC bajo atmósfera de N_{2}. Después de 15 minutos, se añadió gota a gota ciclohexadieno (100 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.
A la mezcla de reacción enfriada mediante un baño de hielo, se añadieron NaHCO_{3} y agua. Después de 20 minutos, la capa orgánica se separó y se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1,5 L) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica separada se extrajo con HCl 3N. La capa acuosa se alcalinizó con NaHCO_{3} acuoso saturado, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/30) para dar el compuesto buscado (220 g) como un
aceite.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,95-1,15 (1H, m), 1,12 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,22-1,35 (1H, m), 1,30 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,52-1,65 (1H, m), 1,96-2,10 (1H, m), 2,68-2,76 (1H, m), 2,89 (1H, s ancho), 3,43 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,62 1H, s ancho), 3,97 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,26 (1H, ddd, J=1,1, 5,2, 7,9 Hz), 6,39 (1H, ddd, J=1,4, 6, 6, 7,9 Hz), 7,14-7,29 (3H, m), 7,41 (2H, d ancho, J=7,2 Hz).
MASA (ES+) m/e: 286 (M+1).
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Ejemplo 2-3
(1S,3S,4S,5R)-5-hidroxi-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-carboxilato de etilo
A una solución de (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo-[2.2.2]oct-5-en-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 2-2 (5,0 g) en tetrahidrofurano (50 mL), se añadió complejo borano-tatrahidrofurano (1,0M en tetrahidrofurano, 17,5 mL) bajo enfriamiento con baño de hielo bajo atmósfera de N_{2}. Después de 10 minutos, el baño se retiró y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A esta mezcla, se añadieron una solución acuosa de NaOH 3N (8 mL) y H_{2}O_{2} 30% (8 mL) bajo enfriamiento en un baño de hielo.
Después de 20 minutos, se añadió NaCl a la mezcla y después la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/2) para proporcionar la mezcla de diastereómeros (4,05 g) del compuesto buscado como aceite. No se intentó purificación adicional.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,04 (3H, t, J=7,2 Hz); 1,16-2,05 (6H, m), 1,33 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,35-2,48 (1H, m), 3,10 (1H, s ancho), 3,17 (1H, s ancho), 3,56 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,89 (2H,q, J=7,2 Hz), 4,05-4,16 (1H, m), 7,12-7,32 (3H, m), 7,34-7,44 (2H, m).
MASA (ES+) m/e: 304 (M+1).
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Ejemplo 2-4
(1S,3S,4S,5R)-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]-octan-3-carboxilato de etilo
A una solución de (1S,3S,4S,5R)-5-hidroxi-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 2-3 (22 g) en etanol (300 mL), se añadió catalizador de Pearlman (4 g). La mezcla se agitó durante 3 horas bajo atmósfera de H_{2} a 413,2 kPa.
El catalizador se eliminó por filtración y se lavó con etanol. El filtrado y lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/CHCl_{3} = 1/20 a 1:5) para proporcionar la mezcla de diastereómeros del compuesto buscado (8,9 g) como un aceite amarillo pálido. No se intentó purificación adicional.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,24 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,35-1,45 (2H, m), 1,57-2,04 (3H, m), 2,06-2,11 (1H, m), 2,32-2,44 (1H, m), 2,99 (1H, s ancho), 3,67 (1H, t, J=2,3 Hz), 4,16-4,32 (3H, m).
MASA (ES+) m/e: 200 (M+1),
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Ejemplo 2-5
Ácido (1S,3S,4S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-hidroxi-2-azabiciclo-[2.2.2]octan-3-carboxílico
A una solución de (1S,35,4S,5R)-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]-octano-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 2-4 (8,9 g) en dioxano (130 mL), se añadió solución acuosa de NaOH 1N (134 mL) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (9,75 g) a la mezcla bajo enfriamiento en un baño de hielo. Después de 10 minutos, el baño se retiró y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente.
La mezcla se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1N y se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó de 2-propanol para dar el compuesto buscado (6,78 g) como un cristal blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15-1,40 (2H, m), 1,33 (6H, s), 1,37 (3H, s), 1,48-1,62 (1H, m), 1,68-2,10 (4H, m), 3,80-4,00 (3H, m), 4,89(1H, s ancho), 12,55 (1H, s ancho).
MASA (ES-) m/e: 270 (M-1).
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Ejemplo 2-6
(1S,3S,4S,5R)-3-{[(2S)-2-aminocarbonil-1-pirrolidinil]carbonil}-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de ácido (1S,38,4S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo 2-5 (4,05 g), (2S)-2-pirrolidincarboxamida (1,77 g) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,68 g), se añadieron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,15 g) y N,N-diisopropiletilamina (5,2 mL) bajo enfriamiento en un baño de hielo. Después de 5 minutos, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo = 1/5) para dar el compuesto buscado (8,7 g) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,20-2,65 (11H, m), 1,35-1,47 (9H, m), 3,46-3,80 (2H, m), 4,02-4,36 (4H, m), 4,67-4,76 (1H, m), 5,32 (1X9/10H, s ancho), 5,53 (1X1/10H, s ancho),
MASA (ES+) m/e: 368 (M+1).
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Ejemplo 2-7
(1S,3S,4S,5R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-5-hidroxi-2azabiciclo[2.2.2]octan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (1S,38,4S,5R)-3-{[(2S)-2-aminocarbonil-1-pirrolidinil]-carbonil}-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 2-6 (8,7 g) en tetrahidrofurano (90 mL), se añadieron piridina (9,58 mL) y anhídrido trifluoroacético (10 mL) bajo enfriamiento en un baño de hielo bajo atmósfera de N_{2}. Después de 10 minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente.
La mezcla se alcalinizó con NaHCO_{3} acuoso saturado y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo (9,1 g) se trituró con acetato de etilo y se recristalizó de 2-propanol para dar el compuesto buscado (4,15 g) como un cristal
blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,20-1,40(11H, m), 1-42-1,60 (1H, m), 1,74-2,30 (8H, m), 3,48-3,66 (2H, m), 3,84-4,08 (2H, m), 4,24 (1H, s ancho), 4,76-4,90 (2H, m).
MASA (ES+) m/e: 350 (M+1),
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Ejemplo 2-8
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1S,3S,4S,5R)-5-Hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]carbonil)-2-pirrolidincarbonitrilo
A una solución de (1S,3S,4S,5R)-3-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 2-7 (2,0 g) en dioxano (10 mL), se añadió HCl 4N en dioxano (1,43 mL) a temperatura ambiente.
Después de 1 hora, el precipitado se filtró y se lavó con dioxano. El sólido se recristalizó de etanol-agua para dar el compuesto buscado (0,83 g) como un cristal blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,10-1,26 (1H, m), 1,40 (1H, d ancho, J=14,5 Hz), 1,53-1,68 (1H, m), 1,76-2,20 (6H, m), 2,24-2,44 (2H, m), 3,43 (1H, s ancho), 3,46-3,60 (1H, m), 3,63-3,75 (1H, m), 4,04-4,15 (1H, m), 4,19 (1H, s ancho), 4,86 (1H, dd, J=5,9, 7,9 Hz), 5,23 (1H, d, J=3,9 Hz).
MASA (ESS+) m/e: 250 (M+1).
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Ejemplo 3
(2S)-1-{[(1S,3S,4R,6S)-6-Hidroxi-1,4-dimetil-2-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il]-carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
Se utiliza (1S,3S,4R)-1,4-dimetil-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.2]-oct-5-en-3-carboxilato de etilo como compuesto de partida, el compuesto buscado puede obtenerse mediante un método similar al descrito en los Ejemplos 2-3 a 2-8.
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Ejemplo 4
(2S)-1-{[(1R,3S,4R,6S)-6-Hidroxi-1-isopropil-4-metil-2-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
Se utiliza (1S,3S,4R)-1-isopropil-4-metil-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo-[2.2.2]oct-5-en-3-carboxilato de etilo como compuesto de partida, el compuesto buscado puede obtenerse mediante un método similar al descrito en los Ejemplos 2-3 a 2-8.
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Ejemplo 5-1
(1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se obtuvo a partir de (2Z)-{[(1R)-1-feniletil]-imino}acetato de etilo obtenido en el Ejemplo 2-1 de una manera similar al Ejemplo 2-2.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,95 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,41 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,13 (1,H, d, J=8,3 Hz), 2,20 (1H, s), 2,90 (1H, m), 3,03 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,81 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,30 (1H,s), 6,26 (1H, m), 6,42 (1H, m), 7,12-7,34(5H, m).
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Ejemplo 5-2
(1S,3S,4S,6R,7S)-6-Hidroxi-7-yodo-2-[(1R)-1-feniletil]]-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-3-carboxilato de etilo
A una solución de (1S,3S,4S)-2-[(1R)-1-feniletil]]-2-azabiciclo-[2.2.1]-hept-5-en-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 5-1 (2,44 g) en sulfóxido de dimetilo (12 mL) y agua (1,5 ml), se añadió N-yodosuccinimida (2,06 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (2:1) para dar el compuesto buscado (1,99 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,09 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,41 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,91(1H, m), 2,01(1H, d, J=10,2 Hz), 2,15(1H, m), 2,73 (1H, m), 3,29 (1H, m), 3,51 (1H, s), 3,71 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,80 (1H, m), 3,92(1H, q, J=7,2 Hz), 4,18 (1H, m), 7,16-7,31(5H, m).
Masa (m/z): 416 (M+1),
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Ejemplo 5-3
(1R,3S,4S,6R)-6-Hidroxi-2-[(1R)-1-feniletil]]-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-3-carboxilato de etilo
A una solución de (1S,3S,4S,6R,7S)-6-hidroxi-7-yodo-2-[(1R)-1-feniletil]]-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 5-2 (1,44 g) en tolueno (20 mL), se añadió hidruro de tributilestaño (1,11 g) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (228 mg). La mezcla se agitó a 100ºC durante 30 minutos.
La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto buscado (951 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,01 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,95-1,1 (1H, m), 1,28 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,42-1,57 (2H, m), 1,66 (1H, m), 2,44 (1H, m), 3,10 (1H, s), 3,20 (1H, m), 3,63 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,74 (1H, m), 3,84 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,63 (3H, d, J=3,9 Hz), 7,13-7,27 (3H, m), 7,30-7,36 (2H,m).
Masa (m/z): 290 (M+1).
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Ejemplo 5-4
(1R,3S,4S,6R)-6-Hidroxi-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se obtuvo a partir de (1R,3S,4S,6R)-6-hidroxi-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 5-3 de una manera similar al Ejemplo 2-4.
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Ejemplo 5-5
(1R,3S,4S,6R)-6-Hidroxi-2-azabiciclo(2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-etilo
A una solución de (1R,3S,45,6R)-6-hidroxi-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 5-4 (606 mg) en etanol (10 mL), se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (857 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto buscado (602 mg) como un
sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) (pico principal del isómero rotacional): \delta 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,2-1,4 (1H, m), 1,39 (9H, s), 1,58-1,64 (1H, m), 1,78-1,88 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,20 (1H, d, J=3,3 Hz), 2,76 (1H, m), 4,04-4,28 (5H, m).
Masa (m/z): 286 (M+1).
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Ejemplo 5-6
Ácido (1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-hidroxi-2-azabiciclo-[2.2.1]-heptan-3-carboxílico
A una solución de (1R,3S,4S;6R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-etilo obtenido en el Ejemplo 5-5 (249 mg) en dioxano (4,5 mL) y agua (1,5 mL), se añadió monohidrato de hidróxido de litio (110 mg). La mezcla se agitó a 43ºC durante 12 horas y después a 60ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío. Se añadió ácido clorhídrico 1N (2,7 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto buscado (164 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,09-1,20 (1H, m), 1,32, 1,39 (9H, s), 1,45-1,55 (1H, m), 1,66 (1H, d, J=11 Hz), 1,72-1,86 (1H, m), 2,58-2,66 (1H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 3,85-3,96 (2H, m), 4,96-5,03 (1H, m).
MASA (ES-) m/z: 256,2 (M-1).
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Ejemplo 5-7
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de ácido (1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo 5-6 (90 mg) en N,N-dimetilformamida (1,6 mL), se añadió hidrocloruro de (2S)-2-pirrolidincarbonitrilo (55,7 mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (57,2 mg) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (65 mg). La mezcla después se mezcló a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto buscado (85,4 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz,CDCl_{3}): \delta 1,23-1,34 (1H, m), 1,34,1,46 (9H, s), 1,64 (1H, d, J=9 Hz), 1,82, 1,97 (1H, d, J=3 Hz), 1,84-1,94 (1H, m), 2,03-2,36 (5H, m), 2,66-2,76 (1H, m), 3,46-3,69 (2H, m), 4,08-4,23 (2H, m), 4,23-4,35 (1H, m), 4,76-4,90 (1H, m).
MASA m/z: 336.
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Ejemplo 5-8
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se obtuvo a partir de (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo(2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 5-7 de manera similar al Ejemplo
2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,32(1H, m), 1,62 (1H, ddd, J=1,8, 6,9, 13,8 HZ), 1,79 (1H, m), 1,88-2,33 (5H, m), 3,03 (1H, s ancho) 3,53-3,71 (3H, m), 3,97 (1H, m), 4,31 (1H, m), 4,82 (1H, dd, J=5,1, 8,1 Hz), 5,46 (1H, d, J=4,2 Hz).
MASA (ES+) m/z: 236 (M+1).
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Ejemplo 6
(2S)-1-{[(1R,3S,4S)-7-Hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]carbonil)-2-pirrolidincarbonitrilo
Se utiliza (1R,3S,4R)-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]hept-7-hidroxi-3-carboxilato de etilo como compuesto de partida, que puede sintetizarse a partir de (1R,3S,4R)-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]hept-7-oxi-3-carboxilato de etilo mediante reacción reductora, el compuesto buscado puede obtenerse mediante un método similar al descrito en los Ejemplos 2-4 a 2-8.
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Ejemplo 7-1
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-[(metilsulfonil)-oxi]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 5-7 de manera similar a la del Ejemplo 24-1 descrito más adelante.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35 y 1,47(9H, s), 1,4-1,5 (1H, m), 1,70-1,93 (2H, in), 2,05-2,55 (5H, m), 2,79 (1H, m), 3,03 y 3,05 (3H, m), 3,52-3,68 (2H, m), 4,18-4,27 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,88 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 414 (M+1).
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Ejemplo 7-2
(1R,3S,4R,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(1-pirrolidinil)2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-6-[(metilsulfonil)oxi]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 7-1 (153 mg) en dimetilformamida (2,0 mL), se añadió pirrolidina (79 mg). La mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo y metanol (19:1) para dar el compuesto buscado (91 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,36 y 1,46 (9H, s), 1,50-1,82 (7H, m), 2,06-2,45 (6H, m), 2,40-2,65 (4H, m), 3,54-3,80 (3H, m), 4,20(1H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 4,83 (1H,m).
MASA (ES+) m/z: 389 (M+1).
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Ejemplo 7-3
Dihidrocloruro de (2S)-1-([(1R,3S,4S,6R)-6-(1-pirrolidinil)-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de (1R,3S,4R,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-6-(1-pirrolidinil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 7-2 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,60 (1H, m), 1,70-2,36 (7H, m), 2,64 (1H, m), 2,77-3,14 (3H, m), 3,30,-3,70 (6H, m), 3,77 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,14 (1H, s), 4,38 (1H, s), 4,81 (1H, dd, J=5, 8 Hz).
MASA (ES+) m/z: 289 (M+1).
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Ejemplo 8-1
(1S,3S,4S,6R,7R)-7-Fluoro-6-hidroxi-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-3-carboxilato de metilo
A una solución de (1S,3S,4S,6R,7S)-6-hidroxi-7-yodo-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilato de metilo (100 mg) en acetonitrilo (8 mL), se añadió hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (102 mg). La mezcla se agitó a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto buscado (59,5
mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,39 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,63 (1H, m), 1,82 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,76 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,55 (1H, s), 
\hbox{3,72 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,10 (1H, m), 4,78
(1H, d,  J=50 Hz), 7,17-7,35 (5H, m).}
MASA (ES+) m/z: 294 (M+1).
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Ejemplo 8-2
(1S,3S,4S,6R,7R)-7-Fluoro-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó a partir de (1S,3S,4S,6R,7R)-7-fluoro-6-hidroxi-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo 8-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-4.
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Ejemplo 8-3
(1S,3S,4S,6R,7R)-7-Fluoro-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo
El compuesto del título se preparó a partir de (1S,3S,4S,6R,7R)-7-fluoro-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo 8-2 de manera similar a la del Ejemplo 5-5.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,39 y 1,47 (9H, s), 1,77 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,08-4,31 (3H, m), 4,95 (1H, d, J=50 Hz).
MASA m/z: 312 (M+Na).
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Ejemplo 8-4
Ácido (1S,3S,4S,6R,7R)-2-(terc-butoxicarbonil)-7-fluoro-6-hidroxi-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de (1S,3S,4S,6R,7R)-7-fluoro-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo obtenido en el Ejemplo 8-3 de manera similar a la del Ejemplo 5-6.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,32 y 1,39 (9H, s), 1,62 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,76 (1H, m), 3,88-4,05 (3H, m), 4,84-5,08 (2H, m),
MASA (ES+) m/z: 276 (M+1).
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Ejemplo 8-5
(1S,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-7-fluoro-6-hidroxi-2 azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido (1S,3S,4S,6R,7R)-2-(terc-butoxicarbonil)-7-fluoro-6-hidroxi-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo 8-4 de manera similar a la del Ejemplo 5-7.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34 y 1,45 (9H, s), 1,65-2,49 (6H, m), 2,88 (1H,m), 3,58 (1H, m), 4,16-4,45 (2H, m), 4,77-5,07 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 354 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8-6
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1S,3S,4S,6R,7R)-7-fluoro-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]carbonil}-2 pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de (1S,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-7-fluoro-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 8-5 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,77 (2H, m), 1,90-2,33 (4H, m), 3,22 (1H, s ancho), 3,50-3,66 (3H,m), 4,13 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,82 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 5,16 (1H, d, J=50 Hz), 5,50 (1H, s ancho).
MASA (ES+) m/z: 254 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9-1
(1R,3R,4S,6R)-6-Hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo
Al (1R,3R,4S,6R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2,2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo (3,04 g), se añadió solución de metóxido de sodio 1N en metanol (34 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas. A la mezcla resultante se añadió solución de cloruro de amonio y se evaporó al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó de hexano-éter dietílico para dar el compuesto buscado (1,09 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,39 y 1,47 (9H, s), 1,42-2,01 (4H, m), 2,68 (1H, m), 3,59 y 3,69 (1H, s), 3,73 (3H, s), 3,96-4,17 (2H, m).
MASA (ES+) m/z: 272 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9-2
Ácido (1R,3R,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-hidroxi-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de (1R,3R,4S,6R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo obtenido en el Ejemplo 9-1 de manera similar a la del Ejemplo 5-6.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,30 (1H, m), 1,31 y 1,40 (9H, s), 1,53 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,84 (1H, m), 2,55 (1H, m), 3,44 (1H, m ), 3,69 (1H, m), 3,80 y 3,87 (1H, s ancho), 5,05 (1H, m).
MASA (ES-) m/z: 256 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9-3
(1R,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido (1R,3R,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo 9-2 de manera similar a la del Ejemplo 5-7.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,40 y 1,43 (9H, s), 1,40-2,78 (6H, m), 2,96 (1H, m), 3,55-4,21 (6H, m).
MASA (ES+) m/z: 336 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9-4
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3R,4S,6R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de (1H,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 9-3 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,32-1,55 (4H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 1,90-2,28 (2H, m), 2,82(1H, m), 3,70-3,87 (4H, m), 4,14-4,25 (2H, m), 5,42 (1H, s ancho).
MASA (ES+) m/z: 236 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10-1
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 5-7 de manera similar a la del Ejemplo 30-1 descrito más adelante.
\newpage
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,32 y 1,34 (9H, s), 1,44 (1H, s), 1,66 (1H, m), 1,88 (1H, m), 2,05-2,38 (5H, m), 2,72 (1H, m), 3,55-3,67 (2H,m), 3,91 (1H, m), 4,03-4,38 (6H, m), 4,84 (1H, m)
MASA (ES+) m/z: 422 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10-2
Ácido [((1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]acético
A una solución de (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 15-1 (249 mg) en dioxano (3 mL) y agua (1 mL), se añadió hidróxido de litio monohidrato (302 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó al vacío. Se añadió ácido clorhídrico 1N (1.2 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar el compuesto buscado (261 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34 y 1,46 (9H, s), 1,45 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,05,-2,38 (5H, m), 2,75 (1H, m), 3,45-3,70 (2H, m), 3,96 (1H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 4,85 (1H, m).
MASA (ES-) m/z: 392(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10-3
(1R,3S,4S,6R)-6-(2-Amino-2-oxoetoxi)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del ácido [((1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]acético obtenido en el Ejemplo 4-2 (260 mg) en dimetilformamida (3,0 mL), se añadió hidróxido de amonio al 28% (0,08 mL), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (117 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (165 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,5N, solución de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo y metanol (19:1) para dar el compuesto buscado (174 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 5 1,34 y 1,46 (9H, s), 1,42 (1H, m), 1,62-1,84 (2H, m), 2,07-2,38 (5H, m), 2,74 (1H, m), 3,55-3,68 (2H, m), 
\hbox{3,93-4,04 (3H, m), 4,24 (1H, s ancho),
4,85 (1H, m), 5,48 (1H, s  ancho), 6,42 (1H, s ancho).}
MASA (ES+) m/z: 393 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10-4
Hidrocloruro de 2-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]acetamida
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-6-(2-amino-2-oxoetoxi)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 10-3 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,35-1,57 (1H, m), 1,56 (1H, m), 1,58-2,35 (6H, m), 3,06 (1H, m), 3,64 (1H, m), 3,82-3,90 (3H, m), 4,01 (1H, s), 4,33 (1H, m), 4,83 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 293 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11-1
(1R,3S,4S,6R)-6-Aliloxi-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 5-7 (510 mg) en tetrahidrofurano (5,0 mL), se añadieron 1,4-bis(difenilfosfino)butano (64,8 mg), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo (39,3 mg) y carbonato de alilo etilo (0,4 mL). La mezcla se agitó a 65ºC durante 4 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto buscado (408
mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35 y 1,46 (9H, s), 1,40 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,82 (1H, m), 2,05-2,37 (5H, m), 2,71 (1H, m), 3,52-3,67 (2H, m), 3,89-4,36 (5H, m), 4,84 (1H, m), 5,16 (1H, m), 5,27 (1H, m), 5,91 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 376 (M+1).
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Ejemplo 11-2
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-aliloxi-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]carbonil)-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-6-aliloxi-3-{[(2S)-2-ciano-l1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 11-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,43 (1H, m), 1,64 (1H, m), 1,84 (2H, s), 1,90-3,35 (4H, m), 3,06 (1H, s ancho), 3,63 (2H, m), 3,83 (1H, m), 3,87-4,08 (3H, m), 4,33 (1H, d, J=2 Hz), 4,83 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 5,12-5,31 (2H, m), 5,89 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 276 (M+1).
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Ejemplo 12-1
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-oxopropoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-6-aliloxi-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 11-1 (277 mg) en dimetilformamida (5,0 mL) y agua (0,45 mL), se añadieron cloruro de paladio(II) (105 mg) y cloruro de cobre(I) (292 mg). La mezcla se agitó vigorosamente en condiciones aeróbicas a temperatura ambiente durante 3 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,5N, solución de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto buscado (117 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35 y 1,47 (9H, s), 1,42 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,86 (1H, m) , 2,05-2,37 (5H, m), 2,14 y 2,17 (3H, s), 2,74 (1H, m), 3,52-3,67 (2H, m), 3,88 (1H, m), 4,07-4,37 (4H, m), 4,84 (1H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12-2
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-(2-oxopropoxi)-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-oxopropoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 12-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,47 (1H, m), 1,77 (1H, m), 1,85(2H, m), 1,95-2,33 (4H, m), 2,04 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,63 (2H, m), 3,83 (1H, m), 3,97 (1H, s), 4,22 (2H, s), 4,32 (1H, m), 4,83 (1H, dd, J=5, 8 Hz).
MASA (ES+) m/z: 292 (M+1).
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Ejemplo 13-1
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-{2-[(metilsulfonil)amino]-2-oxoetoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del ácido [(1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]acético obtenido en el Ejemplo 10-2 (195 mg) en dimetilformamida (2,5 mL), se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (165 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron metansulfonamida (66 mg) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (106 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,5N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo y metanol (9:1), para dar el compuesto buscado (171 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35 y 1,48 (9H, s), 1,42 (1H, m), 1,55-1,85 (2H, m), 2,05-2,40 (5H, m), 2,77 (1H, m), 3,34 y 3,36 (3H, s), 3,50-3,68 (2H, m), 3,99 (1H, m), 4,05-4,38 (4H, m), 4,84 (1H, m).
MASA (ES-) m/z: 469 (M-1).
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Ejemplo 13-2
Hidrocloruro de 2-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]-N-(metilsulfonil)acetamida
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-([(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-[(metilsulfonil)amino]-2-oxoetoxi)-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 13-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,52 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,78-2,32 (6H, m), 3,06 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,91 (1H, m), 3,95-4,19 (3H, m), 4,33 (1H, m), 4,83 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 371 (M+1).
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Ejemplo 14-1
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}-2-oxoetoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido [((1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]acético obtenido en el Ejemplo 10-2 de manera similar a la del Ejemplo 13-1.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34 y 1,47 (9H, s) 1,42 (1H, m), 1,60-1,82 (2H, m), 2,05-2,40 (5H, m), 2,77 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,99 (3H,s), 3,50-1,68 (2H, m), 3,92-4,38 (5H, m), 4,83 (1H, m), 8,53 (1H, s ancho).
MASA (ES-) m/z: 498 (M-1).
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Ejemplo 14-2
Hidrocloruro de 2-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]-N-[(dimetilamino)sulfonil]-acetamida
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}-2-oxoetoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 14-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,49 (1H, m), 1,66 (1H, m), 1,76-2,32 (6H, m), 2,82 (6H, s), 3,04 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,72-4,40 (5H; m), 4,83 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 400 (M+1).
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Ejemplo 15-1
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-oxo-2-[(trifluorometil)sulfonil]amino}etoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido [((1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]acético obtenido en el Ejemplo 10-2 de manera similar a la del Ejemplo 13-1.
\newpage
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,31 y 1,46 (9H, s), 1,42 (1H, m), 1,66 (1H, m), 1,80 (1H, m), 2,0-2,40 (5H, m), 2,77 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,64 (1H, m), 3,80-4,40 (5H, m), 4,81 (1H, m).
MASA (ES-) m/z: 523 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15-2
Hidrocloruro de 2-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]-N-[(trifluorometil)sulfonil]acetamida
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-oxo-2-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}etoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 15-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,45 (1H, m), 1,66 (1H, m), 1,83 (2H, m), 2,02 (2H, m) 2,05-2,32 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,63 (2H, m), 3,70-4,16 (4H, m), 4,31 (1H, m), 4,83 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 425 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16-1
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]oxi}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-6-aliloxi-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 11-1 (323 mg) en alcohol terc-butílico (4,3 mL) y agua (4.3 mL), se añadió AD-mix-\alpha (1,2 g). La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 horas. Se añadió sulfito de sodio (1,0 g) a la mezcla resultante.
La mezcla después se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,5N, solución de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo y metanol (19:1) para dar el compuesto buscado (234 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34 y 1,46 (9H, s), 1,65 (1H, m), 1,77 (1H, m), 2,05-2,37 (6H, m), 2,53 (1H, m), 2,73 (1H, m), 3,50-3,77 (6H, m), 3,79-3,98 (2H, m), 4,17-4,37 (2H, m), 4,84 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 410 (M+1).
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Ejemplo 16-2
Hidrocloruro de (2S)-1-[((1R,3S,4S,6R)-6-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]oxi}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-6-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]oxi}-2azabiciclo-[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 16-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,43 (1H, m), 1,64 (1H, m), 1,70-2,32 (6H, m), 3,03 (1H,m), 3,20-3,96 (9H,m), 4,34 (1H, m), 4,83 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 310 (M+1).
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Ejemplo 17-1
(1R,3S,4S)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-oxo-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 5-7 (353 mg) en diclorometano (10 mL), se añadieron hidrógeno carbonato de sodio (177 mg) y Peryodinano de Dess-Martin (692 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
La mezcla resultante se evaporó al vacío. Al residuo se añadieron solución de tiosulfato de sodio y solución de hidrógeno carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo para dar el compuesto buscado (284 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,36 y 1,45 (9H, s), 1,83 (1H, m), 1,95-2,40 (5H, m), 2,45-2,57 (1H, m), 3,07 (1H, m), 3,55-3,78 (2H, m), 4,28 y 4,39 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,82-4,95 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 334 (M+1).
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Ejemplo 17-2
Hidrocloruro de (2S)-1-([(1R,3S,4.S)-6-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 17-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,44 (1H, m), 1,80-2,38 (5H, m), 3,05 (1H, m), 3,35-4,0 (3H, m), 4,45 (1H, m), 4,64 (1H, m), 4-79-4,91 (2H, m).
MASA (ES+) m/z: 234 (M+1).
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Ejemplo 18-1
(1R,3S,4S,6R)-3-([(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-6-{[(2S)-2,3-dihidroxipropil]oxi}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-6-aliloxi-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 11-1 de manera similar a la del Ejemplo 16-1.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34 y 1,46 (9H, s), 1,65 (1H, m), 1,77 (18, m), 2,05-2,37 (6H, m), 2,53 (1H, m), 2,73 (1H, m), 3,50-3,77 (6H, m), 3,79-3,98 (2H, m), 4,17-4,38 (2H, m), 4,84 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 410 (M+1).
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Ejemplo 18-2
Hidrocloruro de (2S)-1-[((1R,3S,4S,6R)-6-{[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-oxi}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-]-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-{[(2S)-2,3-dihidroxipropil]oxi)-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 18-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,43 (1H, m), 1,64(1H, m), 1,70-2,32 (6H, m), 3,04(1H, m), 3,20-3,35 (9H, m), 4,34 (1H, m), 4,83 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 310 (M+1).
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Ejemplo 19-1
(1R,3S,4S,6S)-3-([(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del (1R,3S,4S)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 22-1 (80 mg) en metanol (8 mL), se añadió borohidruro de sodio (10 mg). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió solución de ácido cítrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto buscado (82 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,38 y 1,46 (9H, s), 1,63 (1H, m), 1,77 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,05-2,41 (5H, m), 2,74 (1H, m), 3,55-3,75 (2H, m), 4,15-4,48 (3H, m), 4,90 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 336 (M+1).
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Ejemplo 19-2
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6S)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6S)-3-([(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 19-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,91 (1H, m), 1,85-2,35 (7H, m), 2,98 (1H, s ancho), 3,46 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,86 (1H, m), 5,75 (1H, d, J=4 Hz).
MASA (ES+) m/z: 236 (M+1).
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Ejemplo 20-1
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-oxoetoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-6-{[(2S)-2,3-dihidroxipropil]oxi}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 18-1 (250 mg) en metanol (5 mL) y agua (5 ml), se añadió peryodato de sodio (522 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar el compuesto buscado (238 mg). Este compuesto se utilizó inmediatamente sin purificación.
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Ejemplo 20-2
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-hidroxietoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-6-(2-oxoetoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 20-1 (238 mg) en metanol (6 mL), se añadió borohidruro de sodio (26,2 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla resultante, se añadió solución de ácido cítrico. La mezcla se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar el compuesto buscado (220 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35 y 1,46 (9H, s), 1,66 (1H, m), 1,78 (1H, m), 2,05-2,37 (6H, m), 2,72 (1H, m), 3,52-3,67 (4H, m), 3,71 (2H, m), 3,93 (1H, m), 4,17-4,38 (2H, m), 4,85 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 380 (M+1).
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Ejemplo 20-3
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,45,6R)-6-(2-hidroxietoxi)-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-hidroxietoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 20-2 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,42 (1H, m), 1,64 (1H, m), 1,70-2,32 (6H, m), 3,04 (1H, m), 3,30-3,75 (5H, m), 3,82 (1H, m), 3,93 (1H, s), 4,33 (1H, m), 4,83 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 280 (M+1).
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Ejemplo 21-1
(1R,3S,4S,6E)-6-[(Benciloxi)imino]-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-2-azabiciclo[ 2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 17-1 de manera similar a la del Ejemplo 23-1 descrito más adelante.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,37 y 1,43 (9H, s), 1,68 (1H, m), 1,88 (1H, m), 2,04-2,36 (5H, m), 2,65 (1H, m), 2,94 (1H, m), 3,57-3,75 (4H, m), 4,41 (1H, m), 4,65-4,95 (2H, m), 5,10 (2H, m), 7,20-7,39 (5H, m).
MASA (ES+) m/z: 439 (M+1).
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Ejemplo 21-2
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6E)-6-[(benciloxi)imino]-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il)carbonil)-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6E)-6-[(benciloxi)imino]-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 21-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,90-2,55 (8H, m), 3,31 (1H, m), 3,66 (2H, t, J=7 Hz), 4,41 (1H, s), 4,55 (1H, m), 4,84 (1H, m), 5,04-5,17 (2H, m), 7,26-7,40 (5H, m).
MASA (ES+) m/z: 339 (M+1).
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Ejemplo 22-1
(1R,3S,4S,6R)-6-[2-({[5-(Acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]sulfonil}amino)-2-oxoetoxi]-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido [((1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]acético obtenido en el Ejemplo 10-2 de manera similar a la del Ejemplo 13-1.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,26 y 1,36 (9H, s), 1,22 (1H, m), 1,50-1,67 (2H, m), 1,84 (1H, m), 1,95-2,30 (4H,m), 2,20 y 2,23 (3H, s), 2,77 (1H, m), 3,17 (1H, d, J=5 Hz), 3,37-3,75 (5H, m), 4,09 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,36 (1H, t, J=5 Hz), 4,88 (1H, m).
MASA (ES-) m/z: 596 (M-1).
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Ejemplo 22-2
Hidrocloruro de N-{(5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]sulfonil)-2-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]acetamida
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-6-[2-({[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfonil)amino)-2-oxoetoxi)-3-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 22-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,47 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,75-2,29 (6H, m), 2,25 (3H, s), 3,03 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,84-4,13 (4H, m), 4,33 (1H, m), 4,82 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 498 (M+1).
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Ejemplo 23-1
(1R,3S,4S,6E)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxiimino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del (1R,3S,4S)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 17-1 (296 mg) en etanol (5 mL) y agua (1 mL), se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (123 mg) y acetato de sodio (153 mg). La mezcla se agitó a 80ºC durante 20 minu-
tos.
La mezcla resultante se evaporó al vacío. Al residuo se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo y metanol (19:1) para dar el compuesto buscado (106 mg) como un sólido.
\newpage
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,36 y 1,45 (9H, s), 1,71 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,05-2,38 (5H, m), 2,66 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,55-3,74 (2H, m), 4,44 (1H, m), 4,67 y 4,77 (1H, s), 4,90 (1H, m), 7,02 (1H, s ancho).
MASA (ES+) m/z: 349 (M+1).
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Ejemplo 23-2
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6Z)-6-hidroxiimino-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6E)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-6-hidroxiimino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 23-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,87-2,43 (8H, m), 3,28 (1H, m), 3,66 (2H, t, J=7 Hz), 4,35 (1H, s), 4,53 (1H,m), 4,83 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 249 (M+1).
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Ejemplo 24-1
(1R,3S,4S,6R)-6-[(Metilsulfonil)oxi]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo
A una solución de (1R,3S,4S,6R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo (185 mg) en piridina (2 mL), se añadió cloruro de metansulfonilo (117 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío. Al residuo se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto buscado (237 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,39 y 1,48 (9H, s), 1,58-1,88 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,04 y 3,06 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,12 (1H, m), 4,45 (1H, s ancho), 4,84 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 350 (M+1).
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Ejemplo 24-2
(1R,3S,4S,6R)-6-Azido-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo
A una solución de (1R,3S,4S,6R)-6-[(metilsulfonil)oxi]-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo obtenido en el Ejemplo 24-1 (232 mg) en dimetilformamida (2,0 mL) y agua (0,4 mL), se añadió azida de sodio (108 mg). La mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (4:1) para dar el compuesto buscado (175 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,40 y 1,49 (9H, s), 1,40-1,71 (3H, m), 1,87-2,02(2H, m), 2,72 (1H, m), 3,63-3,77 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,10-4,33 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 297 (M+1).
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Ejemplo 24-3
(1R,3S;4R,6R)-6-Amino-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-6-azido-2-azabiciclo[2.2.1)heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo obtenido en el Ejemplo 24-2 (170 mg) en metanol (4 mL), se añadió paladio sobre carbono al 10% (30 mg). La mezcla se agitó bajo 101,3 kPa de hidrógeno durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró a través de celite y se lavó con metanol. El filtrado y los lavados se evaporaron al vacío para dar el compuesto buscado
(155 mg).
\newpage
Ejemplo 24-4
(1R,3S,4R,6R)-6-Acetilamino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo
A una solución del (1R,3S,4R,6R)-6-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo obtenido en el Ejemplo 24-3 (155 mg) en metanol (10 mL), se añadió anhídrido acético (30 Mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1hora. La mezcla resultante se evaporó al vacío y se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo y metanol (19:1) para dar el compuesto buscado (153 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,39 y 1,51 (9H, s), 1,30-1,55 (2H, m), 1,95 y 1,97 (3H, s), 2,04-2,20 (2H, m), 2,71 (1H, m), 3,67-3,80 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,98-4,28 (2H, m).
MASA (ES+) m/z: 313 (M+1).
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Ejemplo 24-5
Ácido (1R,3S,4R,6R)-6-acetilamino-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4R,6R)-6-acetilamino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de terc-butilo 3-metilo obtenido en el Ejemplo 24-4 de manera similar a la del Ejemplo 5-6.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,32 y 1,41 (9H, s), 1,33-1,50 (2H, m), 1,68 (1H, m), 1,78 (3H, s), 1,92 (1H, m), 2,59 (1H, m), 3,57 (1H, s), 3,70-3,98 (2H, m), 7,74 (1H, m).
MASA (ES-) m/z: 297 (M-1).
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Ejemplo 24-6
(1R,3R,4R,6R)-6-Acetilamino-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido (1R,3S,4R,6R)-6-acetilamino-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo 24-5 de manera similar a la del Ejemplo 5-7.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35 y 1,49 (9H, s), 1,4-1,5 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,0-2,42 (6H, m), 2,60 (1H, m), 3,55-3,82 (3H, m), 4,00-4,25 (2H, m), 4,83 (1H, m), 5,25 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 377 (M+1).
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Ejemplo 24-7
Hidrocloruro de N-((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3R,4R,6R)-6-acetilamino-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 24-6 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,32-1,65 (2H, m), 1,67-2,32 (6H, m), 1,83 (3H, m), 2,96 (1H, m), 3,58-3,70 (2H, m), 3,83 (1H, m), 4,07 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,80 (1H, dd, J=5,1, 8,1 Hz), 8,14 (1H, d, J=8 Hz), 8,53
(1H, m).
MASA (ES+) m/z: 277 (M+1).
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Ejemplo 25
(1R,3S,4S,6R)-6-Hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-terc-butilo
A una solución del ácido (1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo 5-6 (1,0 g) en diclorometano (8 mL), se añadieron alcohol bencílico (504 mg), diciclohexilcarbodiimida (962 mg) y 4-(dimetilamino)piridina (12 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla resultante se filtró a través de celite y se lavó con diclorometano. El filtrado y los lavados se evaporaron al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto buscado (597 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,32 y 1,46 (9H, s), 1,60-2,03 (3H, m), 2,77 (1H, m), 4,07-4,22 (3H, m), 5,06-5,28 (2H, m), 7,25-7,37 (5H, m).
MASA m/z: 370 (M+Na).
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Ejemplo 25-2
(1R,3S,4S,6R)-6-{[(1E)-3-Etoxi-3-oxo-1-propen-1-il]oxi}-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-terc-butilo
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-terc-butilo obtenido en el Ejemplo 25-1 (593 mg) en diclorometano (10 mL), se añadieron propiolato de etilo (670 mg) y 4-metilmorfolina (190 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (4:1) para dar el compuesto buscado (760 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,26 (3H, m), 1,34 y 1,50 (9H, s), 1,42 (1H, m), 1,63-1,78 (2H, m), 1,97 (1H, m), 2,82 (1H, m), 4,07-4,43 (5H, m), 5,07-5,37 (3H, m), 7,28-7,42 (5H, m), 7,48 (1H, m).
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Ejemplo 25-3
Ácido (1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-(3-etoxi-3-oxopropoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-6-{[(1E)-3-etoxi-3-oxo-1-propen-1-il]oxi}-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-terc-butilo obtenido en el Ejemplo 25-2 (316 mg) en etanol (8 mL), se añadió paladio sobre carbono al 10% (60 mg). La mezcla se agitó bajo 413,2 kPa de hidrógeno durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró a través de celite y se lavó con etanol. El filtrado y los lavados se evaporaron al vacío y el residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con cloroformo y metanol (19:1) para dar el compuesto buscado (210 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,3-1,55 (1H, m), 1,59 (1H, m), 1,73 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,54 (2H, t, J=6 Hz), 2,84 (1H, m), 3,61-3,81 (3H, m), 4,09-4,18 (3H, m), 4,35 (1H, m).
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Ejemplo 25-4
(1R,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(3-etoxi-3-oxopropoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido (1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-(3-etoxi-3-oxopropoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo 25-3 de manera similar a la del Ejemplo 5-7.
^{1}H-RMN (300 MHz,CDCl_{3}): \delta 1,27 (3H, m), 1,34 y 1,47 (9H, m), 1,44 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,76(1H, m), 2,05-2,38 (5H, m), 2,54 (2H, m) 2,68 (1H, m), 3,50-3,93 (5H, m), 4,09-4,38 (4H, m), 4,85(1H, m).
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Ejemplo 25-5
Hidrocloruro del 3-[((1R,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]propionato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil]-6-(3-etoxi-3-oxopropoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 25-4 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,18 (1H, t, J=7 Hz), 1,37 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,90-2,32 (4H, m), 2,53 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,54-3,75 (4H, m), 3,81 (1H, m), 3,92 (1H, s ancho), 4,07 (2H, q, J=7 Hz), 4,33 (1H, m), 4,83 (1H, dd, J=5, 8 Hz).
MASA (ES+) m/z: 336 (M+1).
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Ejemplo 26
Hidrocloruro del [((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]acetato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-([(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-6-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo. 10-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,22 (1H, t, J=7 Hz), 1,48 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,93-2,32 (5H, m), 3,05 (1H, s ancho), 3,53-3,71 (2H, m), 3,90 (1H, m), 4,02 (1H, s ancho), 4,07-4,20 (4H; m), 4,33 (1H, m), 4,82 (1H, dd, J=5, 8 Hz).
MASA (ES+) m/z: 322 (M+1)
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Ejemplo 27-1
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-{[(2E)-2-(hidroxiimino)etil]oxi}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-6-(2-oxoetoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 20-1 (163 mg) en etanol (6 mL) y agua (1 mL), se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (36 mg) y acetato de sodio (46 mg). La mezcla se agitó a reflujo durante 20 minutos. A la mezcla resultante se añadió salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto buscado (131 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35 y 1,47 (9H, s), 1,3-1,5 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,80 (1H, m), 2,05-2,37 (5H, m), 2,72 (1H, m), 3,49-3,67 (2H, m), 3,93 (1H, m), 4,07-4,26 (3H, m), 4,85 (1H, m), 6,85 y 7,46 (1H,
m).
MASA (ES+) m/z: 393 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27-2
Hidrocloruro de (2S)-1-[((1R,3S,4S,6R)-6-{[(2E)-2-(hidroxiimino)etil]-oxi}-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-{[(2E)-2-(hidroxiimino)etil]oxi)-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 27-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,4-2,32 (8H, m), 3,06 (7H, m), 3,5-4,4 (5H, m), 4,83 (1H, m), 6,78 y 7,36 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 293 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28-1
(1R,3S,4R,6R)-6-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4R,6R)-6-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo obtenido en el Ejemplo 24-3 de manera similar a la del Ejemplo 24-4.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,39 y 1,50 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,30-1,55 (2H, m), 1,93 (1H, m), 2,06 (1H; m), 2,77 (1H, m), 3,7-3,83 (1H, m), 3,72 y 3,73 (3H, s), 4,03-4,40 (2H, m).
MASA (ES+) m/z: 371 (M+1).
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Ejemplo 28-2
Ácido (1R,3S,4R,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4R,6R)-6-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo obtenido en el Ejemplo 28-1 de manera similar a la del Ejemplo 5-6.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,32 y 1,42 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,2-1,54 (2H, m), 1,62 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,53 (1H, m), 3,45-3,58 (2H, m), 3,77-3,96 (1H, m), 6,89 (1H, m).
MASA (ES-) m/z: 355 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28-3
(1R,3R,4R,6R)-6-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido (1R,3S,4R,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo 28-2 de manera similar a la del Ejemplo 5-7.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35 y 1,48 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,33-1,53 (2H, m), 1,97-2,37 (6H, m), 2,58 (1H, m), 3,56-3,88 (4H, m), 4,09 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,83 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 435 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28-4
Dihidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4R,6R)-6-amino-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3R,4R,6R)-6-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo-[2.2.1]-heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 28-3 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,53 (1H, m), 1,67-2,32(7H, m), 3,06 (1H, m), 3,45-3,71 (2H, m), 3,89 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,80 (1H, dd, J=5, 8 Hz).
MASA (ES+) m/z: 235 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29-1
(1R,3S,4S,6R)-6-{[(4-Metilfenil)sulfonilamino}-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo
A una solución del (1R,3S,4R,6R)-6-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo obtenido en el Ejemplo 24-3 (321 mg) en piridina (4 mL), se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (249 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto buscado (440 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,37 y 1,47(9H, s), 1,30-1,55 (2H, m), 1,84-,1,99 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,61-2,74 (1H, m), 3,26-3,68 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,06-4,50 (2H, m), 7,33 (2H, d, J=8 Hz), 7,75-,7,85 (2H, m).
MASA (ES+) m/z: 425 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29-2
Ácido (1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-{[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-6-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo obtenido en el Ejemplo 29-1 de manera similar a la del Ejemplo 5-6.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,23-1,92 (4H, m), 1,51 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,94 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,67 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,68 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8 Hz), 7,77 (2H, d, J=8 Hz).
MASA (ES-) m/z: 409 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29-3
(1R,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido (1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo 29-2 de manera similar a la del Ejemplo 5-7.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35-1,48 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,91 (1H, m), 2,05-2,28 (5H, m), 2,44 (3H, s), 2,55 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,4,2-3,73 (3H, m), 4,11 (1H, m), 4,65 (1H, m), 4,80 (1H, m), 7,32 (2H, d, J=8 Hz), 7,78 (2H, d, J=8 Hz).
MASA (ES-) m/z: 487 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29-4
Hidrocloruro de N-((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)-4-metilbencensulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-{[(4-metilfenil)sulfonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 29-3 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,37-1,50 (2H, m), 1,70-2,10 (6H, m), 2,41 (3H, s), 2,88 (1H, m), 3,57 (2H, m), 3,67-3,81 (2H, m), 3,98 (1H, s), 4,77 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 7,44 (2H,d, J=8 Hz), 7,74 (2H, d, J=8 Hz), 7,97 (1H, d, J=7 Hz).
MASA (ES+) m/z: 389 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30-1
(1R,3S,4S,6R)-6-(2-terc-Butoxi-2-oxoetoxi)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 5-7 (322 mg) en diclorometano (6 mL), se añadieron dímero de acetato de rodio (4,24 mg) y diazoacetato de terc-butilo (0,27 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto buscado (236 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,43 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,49 (9H, s), 1,64 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,05-2,38 (5H, m), 2,72 (1H, m), 3,55-3,67 (2H, m), 3,85-4,05 (3H, m), 4,19 (1H, m), 4,32 (1H, m), 4,84(1H, m).
MASA (ES+) m/z: 450 (M+1).
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Ejemplo 30-2
Hidrocloruro del ácido [((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-6-il)oxi]acético
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-6-(3-terc-butoxi-3-oxoetoxi)-3-([(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 35-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,30-2,35 (8H, m), 3,05 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,78-4,11 (4H, m), 4,32 (1H, m), 4,83 (1H, m)
MASA (ES+) m/z: 294 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31-1
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-[2-oxo-2-(2-piridinilamino)etoxi]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido [(1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]acético obtenido en el Ejemplo 10-2 de manera similar a la del Ejemplo 10-3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35 y 1,47 (9H, s), 1,47 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,86 (1H, m), 2,08-2,38 (5H, m), 2,77 (1H, m), 3,53-3,69 (2H, m), 3,99-4,42 (5H, m), 4,85 (1H, m), 7,07 (1H, m), 7,73 (1H, m), 8,25 (1H, d, J=8 Hz), 8,29 (1H, m), 8,75 (1H, s ancho).
MASA (ES+) m/z: 470 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31-2
Dihidrocloruro de 2-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)oxi]-N-2-piridinilacetamida
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-[2-oxo-2-(2-piridinilamino)etoxi]-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 31-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,4-2,32 (8H, m), 3,08 (1H, m), 3,56-4,10 (4H, m), 4,20-4,37 (3H, m), 4,83 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 7,26 (1H, m), 7,96 (1H, m), 8,07 (1H, m), 8,37 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 370 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32-1
(1S,4R,5S,7S,8S)-8-Bromo-4-hidroxi-6-[(1R)-1-feniletil]-6-azabiciclo-[3.2.1]octan-7-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo-[2.2.2]oct-5-en-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 2-2 de manera similar a la del Ejemplo 5-2.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,41 (3H, d, J=7 Hz), 1,42-1,55 (2H, m), 2,12-2,41 (2H, m), 2,46 (1H, d, J=11 Hz), 2,77 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,80 (1H, d, J=7 Hz), 4,96-4,06 (2H, m), 4,17 (2H, m), 7,20-7,35 (3H, m), 7,49 (2H, d, J=7 Hz).
MASA (ES+) m/z: 382, 384 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32-2
(1R,4R,5R,7S)-4-Hidroxi-6-[(1R)-1-feniletil]-6-azabiciclo[3.2.1]octan-7-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1S,4R,5S,7S,8S)-8-bromo-4-hidroxi-6-[(1R)-1-feniletil]-6-azabiciclo[3.2.1]octan-7-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 32-1 de manera similar a la del Ejemplo 5-3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,49 (3H, m), 1,38 (3H, d, J=7 Hz), 1,64 (1H, m), 1,99 (1H, d, J=11 Hz), 2,30 (1H, m), 2,61 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,84 (1H, d, J=5 Hz), 3,97 (1H, q, J=7 Hz), 4,13 (2H, m), 7,17-7,33 (3H, m), 7,54 (2H, d, J=7 Hz).
MASA (ES+) m/z: 304 (M+1).
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Ejemplo 32-3
(1R,4R,5R,7S)-4-Hidroxi-6-azabiciclo[3.2.1]octan-7-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,4R,5R,7S)-4-hidroxi-6-[(1R)-1-feniletil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-7-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 32-2 de manera similar a la del Ejemplo 2-4.
\newpage
Ejemplo 32-4
(1R,4R,5R,7S)-4-Hidroxi-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6,7-dicarboxilato de 6-terc-butilo 7-etilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,4R,5R,7S)-4-hidroxi-6-azabiciclo[3.2.1]octano-7-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 32-3 de manera similar a la del Ejemplo 5-5.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,29 (3H, m), 1,23-1,50 (2H, m), 1,41 y 1,47 (9H, s), 1,66 (1H, m), 1,80 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,64 (1H, m), 4,03-4,37 (5H, m).
MASA (ES+) m/z: 300 (M+1).
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Ejemplo 32-5
Ácido (1R,4R,5R,7S)-6-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-6-azabiciclo[3.2.1]octan-7-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,4R,5R,7S)-4-hidroxi-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6,7-dicarboxilato de 6-terc-butilo 7-etilo obtenido en el Ejemplo 32-4 de manera similar a la del Ejemplo 5-6.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,16 (1H, m), 1,43 y 1,47 (9H, s), 1,54-1,75 (3H, m), 1,78-1,95 (2H, m), 2,09 (1H, m), 2,4-2,7 (2H, m), 3,95-4,15 (3H, m).
MASA (ES-) m/z: 270 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32-6
(1R,4R,5R,7S)-7-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-4-hidroxi-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido (1R,4R,5R,7S)-6-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-6-azabiciclo[3.2.1]octan-7-carboxílico obtenido en el Ejemplo 32-5 de manera similar a la del Ejemplo 5-7.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44 y 1,46 (9H, s), 1,50-2,53 (12H, m), 3,35-3,88 (2H, m), 4,01-4,29 (3H, m), 2,73 (1H, m), 4,67-4,83 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 350 (M+1).
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Ejemplo 32-7
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,4R,5R,7S)-4-hidroxi-6-azabiciclo-[3.2.1]oct-7-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,4R,5R,7S)-7-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-4-hidroxi-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 32-6 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,38-2,35 (10H, m), 2,66 (1H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,84-3,95 (2H, m), 4,01 (1H,m), 4,52 (1H, s), 4,82 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 250 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33-1
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-piridiniloxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-Butilo
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-3-{(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 5-7 (209 mg) en dimetilformamida (2,5 ml), se añadieron 2-fluoropiridina (109 mg) e hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 25 mg). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto buscado (162 mg).
\newpage
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,37, 1,46 y 1,49 (9H, s), 1,55 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,96 (1H, m), 2,08-2,42 (5H, m), 2,68-2,83 (1H, m), 3,45-3,83 (2H, m), 4,24-4,34 (1H, m), 4,45-4,53 (1H, m), 4,73-5,05 (1H,m), 5,13 (1H,m), 6,76 (1H, m), 6,86 (1H, m), 7,57(1H, m), 8,17 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 413 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33-2
Dihidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-(2-piridiniloxi)-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il]carbonil)-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(2-piridiniloxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 33-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,42-1,61 (1H, m), 1,85-2,35 (7H, m), 3,05-3,17 (1H, m), 3,40-3,88 (2H, m), 4,03 (1H, m), 4,35-4,52 (1H, m), 4,84-4,98 (1H, m), 5,14-5,28 (1H, m), 6,84 (1H, m), 7,04 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,19 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 313 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34-1
(1R,3S,4S,6R)-6-[(5-Ciano-2-piridinil)oxi]-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 5-7 de manera similar a la del Ejemplo 33-1.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,36, 1,46 y 1,49 (9H, s), 1,52 (1H, m), 1,76 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,07-2,44 (5H, m), 2,70-2,84 (1H, m), 3,53-3,84 (2H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 4,42-4,53 (1H, m), 4,72-4,97 (1H, m), 5,28 (1H,m), 6,78 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,47 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 438 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34-2
Dihidrocloruro de 6-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)oxi]nicotinonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-6-[(5-ciano-2-piridinil)oxi]-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 34-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,45-1,67 (1H, m), 1,85-2,35 (7H, m), 3,06-3,18 (1H, m), 3,35-3,88 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,35-4,52 (1H, m), 4,84-4,98 (1H, m), 5,20-5,35 (1H, m), 7,04 (1H, m), 8,21 (1H, m), 8,74 (1H,
m).
MASA (ES+) m/z: 338 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35-1
(1R,3S,4S,6R)-6-[(Fenoxicarbonotioil)oxi]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo
A una solución de (1R,3S,4S,6R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo (4,5 g) en piridina (10 mL), se añadió clorotiocarbonato de O-fenilo (3,15 g). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío. Al residuo se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido, solución de hidrógeno carbonato de de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (2:1) para dar el compuesto buscado (5,22 g).
\newpage
^{1}H-RMN (300 MH_{2}, CDCl_{3}): \delta 1,41 y 1,47 (9H, s), 1,58-1,92 (3H, m), 2,24 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,17 (1H, m), 4,58 (1H, m), 5,34 (1H, m), 7,09 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,43 (2H, m).
MASA (ES+) m/z: 408 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35-2
(1S,3S,4R)-2-Azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-6-[(fenoxicarbonotioil)oxi]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo obtenido en el Ejemplo 35-1 de manera similar a la del Ejemplo 5-3.
^{1}H-RMN.(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,39 y 1,46 (9H, s), 1,23-1,72 (5H, m), 1,85 (1H, m), 2,77 (1H, s), 4,17-4,40 (2H, m).
MASA (ES+) m/z: 256 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35-3
Ácido (1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del (1S,3S,4R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-metilo obtenido en el Ejemplo 35-2 de manera similar a la del Ejemplo 5-6.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,26-1,65 (6H, m), 1,32 y 1,38 (9H, s), 2,68 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,15 (1H, m).
MASA, (ES-) m/z: 240 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35-4
(1S,3S,4R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido (1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo 35-3 de manera similar a la del Ejemplo 5-7.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35 y 1,45 (9H, s), 1,36-1,55 (3H, m), 1,62-1,75 (2H, m), 1,91 (1H, m), 2,05-2,37 (4H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 3,50-3,67 (2H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 4,88 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 320 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35-5
Hidrocloruro de (2S)-1-[(1S,3S,4R)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il-carbonil]-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1S,3S,4R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 35-4 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15-1,38 (1H, m), 1,52-2,35 (9H, m), 3,05 (1H, s ancho), 3,64-3,71 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,84 (1H, m),
MASA (ES+) m/z: 220 (M+1).
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Ejemplo 36-1
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(4-nitrofenoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 5-7 de manera similar a la del Ejemplo 33-1.
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^{1}H-RMN(300 MHz,CDCl_{3}): \delta 1, 48 y 1, 52 (9H, s), 1,55 (1H, m), 1,74-1,93 (2H, m), 2,08-2,50 (5H, m), 2,75 (1H, m), 3,44-3,88 (2H, m), 4,31-4,52 (1H, m), 4,68-4,81 (2H, m), 7,03-7,11 (2H, m), 8,16-8,24 (2H, m).
MASA (ES+) m/z: 457 (M+1).
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Ejemplo 36-2
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-(4-Nitrofenoxi)-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-(4-nitrofenoxi)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 36-1 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,66 (1H, m), 1,84-2,33 (7H, m), 3,13 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,77 (1H, m), 4,91 (1H, m), 7,26 (2H, m), 8,26 (2H, m).
MASA (ES+) m/z: 357 (M+1).
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Ejemplo 37-1
(2Z)-{[(1R)-1-feniletil]imino}acetato de metilo
A una solución del éster metílico del ácido 2-hidroxi-metoxiacético (151 g) en tolueno (300 mL), se añadió (R)-(+)-1-feniletilamina (150 g) gota a gota. La mezcla después se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para obtener el compuesto buscado como un aceite amarillo. El compuesto buscado se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,63 (3H, d, J=6,6 Hz), 3,87 (3H, s), 4,61 (1H, dq, J=6,6, 0,7 Hz), 7,22-7,36 (5H, m), 7,75 (1H, d, J=0,7 Hz).
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Ejemplo 37-2
(1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-Feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-carboxilato de metilo
A una solución de (2Z)-{[(1R)-1-feniletil]imino}acetato de metilo obtenido en el Ejemplo 42-1 (238 g) en 2,2,2-trifluoroetanol se añadió ácido trifluorometilacético (95,9 mL) a -10ºC. La mezcla después se agitó a la misma temperatura. Después de 1 hora, se añadió ciclopentadieno gota a gota a -10ºC durante 30 minutos.
La mezcla se agitó a la misma temperatura y después la solución se concentró. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico 3N (1200 mL) y se lavó con éter. La capa etérea se extrajo con ácido clorhídrico 3N (300 mL). La capa acuosa combinada se alcalinizó con hidróxido de amonio al 28% (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (X2, 1200 mL + 200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para obtener un aceite bruto.
El aceite bruto se colocó en un refrigerador durante toda la noche. El sólido que se cristalizó a partir del aceite se lavó con hexano pre-enfriado para obtener un cristal amarillo (96,4 g). Las aguas madres se evaporaron y se colocaron en un refrigerador 2 días. El sólido que se cristalizó a partir del líquido se lavó de manera similar para obtener un cristal amarillo (12,4 g). Las aguas madres (aprox. 180 g) se purificó mediante cromatografía en columna corta de gel de sílice eluyendo con 10% acetato de etilo/hexano para dar un aceite incoloro, que se cristalizó en un refrigerador y se lavó de manera similar (X2) para obtener un cristal incoloro (24,0 g, 18,3 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,35-1,47 (1H, m), 1,42 (3H, d, J=6, 6 Hz), 2,06-2,13 (1H, m), 2,18-2,23 (1H, m), 2,86-2,93 (1H, m), 3,04 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,35 (3H, s), 4,31 (1H, s), 6,21-6,30 (1H, m), 6,37-6,45 (1H, m), 7,11-7,32 (5H, m).
MASA m/z: 258,25.
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Ejemplo 37-3
(1S,3S,4S,6R,7S)-6-Acetiloxi-7-yodo-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo-[2.2.1]heptan-3-carboxilato de metilo
A una solución de (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo 37-2 (1,0 g) en ácido acético (9 mL), se añadió por porciones 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína (782 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio, solución de tiosulfato de sodio, solución de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío para dar el compuesto buscado como un sólido (1,74 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,42 (3H, d, J=6 Hz), 2,05 (3H, s), 2,02-2,15 (2H, m), 2,66-2,72 (1H,m), 3,30-3,40 (1H,m), 3,46 (3H, s), 3,67 (1H, s), 3,72 (1H, q, J=6 Hz), 3,83 (1H, s), 4,88-4,95 (1H, m), 7,20-7,31 (5H, m).
MASA (ES+) m/z: 444,0 (M+1).
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Ejemplo 37-4
(1R,3S,4S,6R)-6-Acetiloxi-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-3-carboxilato de metilo
Una solución del (1S,3S,4S,6R,7S)-6-acetiloxi-7-yodo-2-[(1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo 37-3 (1,73 g) en metanol (20 mL) que contenía Pd(OH)_{2} al 20% (173 mg) y trietilamina (0,6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, bajo presión de 101,3 kPa con hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio, solución de tiosulfato de sodio, solución de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío para dar el compuesto buscado como un aceite marrón (1,28 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,23-1,32 (1H, m), 1,40 (3H, d, J=6 Hz), 1,45-1,56 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,00-2,08 (1H, m), 2,60 (1H, s ancho), 3,35 (1H, d, J=2 Hz), 3,43 (1H, s), 3,49 (3H, s), 3,71 (1H, q, J=6 Hz), 4,84 (1H, d, J=7 Hz), 7,19-7,38 (5H, m).
MASA (ES+) m/z: 318,2 (M+1).
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Ejemplo 37-5
(1R,3S,4S,6R)-6-Acetiloxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilato de metilo
Una solución del (1R,3S,4S,6R)-6-acetiloxi-2-((1R)-1-feniletil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo 37-4 (1,25 g) en metanol (20 mL) que contenía Pd(OH)_{2} al 20% (250 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas bajo presión de 413,2 kPa con hidrógeno.
La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. El residuo se disolvió con ácido clorhídrico 1N y se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se alcalinizó con hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió con metanol (20 mL) que contenía Pd(OH)_{2} 20% (160 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo presión de 413,2 kPa con hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró para dar el compuesto buscado como un aceite (750 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz,CDCl_{3}): \delta 1,38-1,47 (1H,m), 1,68-1,85 (4H, m), 2,01 (3H, m), 2,69 (1H, s ancho), 3,43 (1H, s), 3,75 ( 311, s), 3,74-3,78 (1H, m), 4,62-4,68 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 214,2 (M+1).
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Ejemplo 37-6
Ácido (1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-hidroxi-2-azabiciclo-[2.2.1]-heptan-3-carboxílico
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-6-acetiloxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-.3-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo 37-5 (744 mg) en dioxano (8 mL), se añadió hidróxido de sodio 1N (12,2 mL) a 0ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A esta mezcla, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (7,77 mg) en dioxano (2 mL). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas.
La mezcla resultante se evaporó al vacío. Al residuo se añadió ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con cloroformo (60 mL X 2). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter diisopropílico para dar el compuesto buscado como un sólido blanco (615 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,09-1,20 (1H, m), 1,32 y 1,39 (9H, s), 1,45-1,55 (1H, m), 1,66 (1H, d, J=11 Hz), 1,72-1,86 (1H, m), 2,58-2,66 (1H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 3,85-3,96 (2H, m), 4,96-5,03 (1H, m).
MASA (ES-) m/z: 256,2 (M-1).
\newpage
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Ejemplo 37-7
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Aminocarbonil-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión del ácido (1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo 37-6 (45 g) en cloroformo (450 mL), se añadió (2S)-2-pirrolidincarboxamida (21 g), 1-hidrato de hidroxibenzotriazol (29,5 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (36,9 g) y diisopropiletilamina (45,3 g) en baño de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado se recolectó por filtración al vacío y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto buscado como un sólido (51,5 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,91-1,04 (1H, m), 1,24 y 1,35 (9H, s), 1,40-1,54 (1H, m), 1,58-1,69 (1H, m), 1,69-2,05 (5H, m), 2,69-2,79 (1H, m), 3,45-3,59 (2H, m), 3,70-3,88 (2H, m), 4,13-4,25 (2H, m), 4,79-4,86 (1H, m), 6,79-6,89 (1H, m), 7,20 (1H, s ancho),
MASA m/z: 354.
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Ejemplo 37-8
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-aminocarbonil-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 37-7 (53,4 g) y piridina (71,7 g) en tetrahidrofurano (550 mL), se añadió anhídrido trifluoroacético (95,2 g) gota a gota a 0ºC bajo nitrógeno.
La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se ajustó con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio (aprox. 500 mL) hasta pH 8 y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre agua y cloroformo. La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico de 0,5 mol/L, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se lavó con éter isopropílico y una mezcla de hexano y acetato de etilo (2:1) para dar el compuesto buscado como un sólido (43,5 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,23-1,34 (1H, m), 1,34 y 1,46 (9H, s), 1,64 (1H, d, J=9 Hz), 1,82 y 1,97 (1H, d, J=3 Hz), 1,84-1,94 (1H,m), 2,03-2,36 (5H,m), 2,66-2,76 (1H, m),3,46-3,69 (2H,m), 4,08-4,23 (2H, m), 4,23-4,35 (1H, m), 4,76-4,90 (1H, m).
MASA m/z: 336.
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Ejemplo 37-9
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
A (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1)heptan-2-carboxilato de terc-butilo sólido obtenido en el Ejemplo 37-8 (796 mg), se añadió una mezcla de cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (1,87 mL) y agua (0,13 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el sólido residual se lavó con alcohol isopropílico. El sólido se recristalizó de etanol-agua para dar el compuesto buscado como un cristal blanco (367 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,32 (1H, m), 1,62 (1H, ddd, J=1,8, 6,9, 13,8 HZ), 1,79 (1H, m), 1,88-2,33 (5H, m), 3,03 (1H, s ancho), 3,53-3,71 (3H, m), 3,97 (1H, m); 4,31 (1H, m), 4,82 (1H, dd, J=5,1, 8,1 Hz), 5,46 (1H, d, J=4,2 Hz).
MASA (ES+) m/z 236 (M+1).
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Ejemplo 38-1
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S,4S)-2-Aminocarbonil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1] heptan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido (1R,3S,4S,6R)-2-(terc-butoxicarbonil)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo 5-6 de manera similar a la del Ejemplo 5-7.
\newpage
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34-1,15(1H, m), 1,44 (9H, s), 1,61-1,72 (1H, m), 1,82-1,94 (1H, m), 1,98-3,04 (4H, m), 3,66-4,46 (6H, m), 5,11-5,34 (1H, m), 5,62-5,77 (1H, m), 6,69-6,76 (2H, s ancho).
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Ejemplo 38-2
(1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoro-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S,4S)-2-aminocarbonil-4-fluoro-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 38-1 (689 mg) en tetrahidrofurano (6,9 mL), se añadió anhídrido trifluoroacético (0,66 mL) a temperatura ambiente.
Después de agitar durante 15 minutos, se añadió NaOH 1N (14 mL). Después de agitar durante 10 minutos, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con NaCl acuoso saturado y se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el disolvente, el compuesto buscado se obtuvo como un polvo blanco (475 mg). No se intentó purificación adicional.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,20-1,99 (13H, m), 2,16-2,46 (2H, m), 2,51-2,83 (2H, m), 3,80-4,37 (5H, m), 4,98-5,10 (1H, m), 5,33-5,58 (1H, m).
MASA (ES+) m/z: 354,46 (M+1).
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Ejemplo 38-3
Hidrocloruro de (2S,4S)-4-fluoro-1-{((1R,3S,4S,6R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoro-1-pirrolidinil]carbonil}-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 38-2 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (300 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 1,17-1,41 (1H, m), 1,55-1,70 (1H, m), 1,72-1,85 (1H, m), 1,87-2,65 (4H, m), 2,99-3,18 (1H, m), 3,52-3,70 (1H, m), 3,70-3,86 (1H, m), 3,86-4,07 (2H, m), 4,21 (1H, s ancho), 5,00-5,19 (1H, m), 5,40-5,73 (1H, m), 7,67-8,05 (1H, m), 10,16-10,61 (1H, m)
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Ejemplo 39-1
(3S)-2-Azabiciclo[2.2.2]octan-3-carboxilato de etilo
Una solución de (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-feniletil)-2-azabiciclo-[2.2.2]oct-5-en-3-carboxilato de etilo (1,1 g) en etanol (20 mL) se hidrogenó bajo atmósfera de H_{2} (413,2 kPa) durante 2 horas. Después de la eliminación del catalizador por filtración, el disolvente se eliminó al vacío para dar el compuesto buscado como aceite incoloro (700 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,47-2,04 (7H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,73-4,08 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7,5 Hz).
MASA m/z: 184,25.
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Ejemplo 39-2
Ácido (3S)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-carboxílico
El (3S)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 39-1 (0,7 g) se disolvió en dioxano (10 mL) y NaOH 1N (7,7 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la eliminación del disolvente orgánico al vacío, el residuo acuoso se lavó con éter dietílico (10 mL) para eliminar las impurezas y la capa acuosa se diluyó con dioxano (10 mL). A la mezcla se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (840 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche.
La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1N y el disolvente orgánico se eliminó al vacío. El residuo acuoso se acidificó con HCl 1N. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua para dar el compuesto buscado como un polvo blanco (200 mg).
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,44 (9H, s), 1,55-2,31 (10H, m), 3,98-4,27 (2H, m).
MASA m/z: 256,36.
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Ejemplo 39-3
(3S)-3-{[(2S)-2-Aminocarbonil-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido (3S)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo 39-2 de manera similar a la del Ejemplo 5-7.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,40 (9H, s), 1,55-2,31 (12H, m), 3,46-3,77 (2H, m), 4,00-4,37 (2H, m), 4,68-4,75 (1H, m), 5,21-5,50 (1H, m).
MASA m/z: 352,41.
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Ejemplo 39-4
(3S)-3-{[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del (3S)-3-{[(2S)-2-aminocarbonil-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 38-2 de manera similar a la del Ejemplo
5-7.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,38 (9H, s), 1,50-2,35 (13H, m), 3,52-3,78 (2H, m), 4,03-4,30 (2H, m), 4,85-4,93 (1H, m).
MASA m/z: 334,40.
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Ejemplo 39-5
Hidrocloruro de (2S)-1-[(3S)-2-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilcarbonil]-2-pirrolidincarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del (3S)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]carbonil}-2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 39-4 de manera similar a la del Ejemplo 2-8.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 1,33-2,35 (13H, m), 3,40-3,46 (1H, m), 3,52-3,71 (2H, m), 4,20-4,27 (1H, m), 4,82-4,90 (1H, m), 8,03 (1H, s ancho), 9,90 (1H, s ancho).
MASA (ES+) m/z: 234,30 (M+1).
A fin de ilustrar la utilidad del Compuesto (I) de la presente, se realiza el ensayo farmacológico tal como se muestra a continuación.
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Prueba de inhibición de DPP-IV en plasma humano (i) Materiales y Método
El efecto de los compuestos de prueba sobre la actividad de DPP-IV en plasma humano se evaluó con una versión modificada del ensayo descrito por Hughes et al (Biochemistry, 38, páginas 11597-11603 (1999)).
Resumidamente, 20 \muL de plasma humano se mezclaron con 20 \muL de MgCl_{2} 80 mM en tampón de ensayo (HEPES 25 mM, NaCl 140 mM, BSA calidad RIA al 1%, pH 7,8), y se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después la reacción se inició por adición de 20 \muL de los compuestos de prueba y 20 \muL de sustrato (H-glicina-prolina-AMC; AMC es 7-amino-4-metilcumarina) 0,2 mM, ambos disueltos en el tampón del ensa-
yo.
Después de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente (en la oscuridad), se midió la fluorescencia (Excitación 380 nm, Emisión 460 nm). Se obtuvo una curva de fluorescencia-concentración de AMC libre utilizando solución de AMC en el tampón del ensayo con la concentración apropiada. Las actividades del DPP-IV en plasma, con o sin los compuestos de prueba, se expresaron como la cantidad de producto por minuto por mL. La potencia de los compuestos de prueba como inhibidores de DPP-IV se expresó como IC_{50}.
(ii) Resultados: se obtuvieron los siguientes valores de IC_{50} 
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TABLA 1
11
Se descubrió, a partir de la prueba de inhibición antes mencionada, que el Compuesto (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención poseen actividad inhibidora contra DPP-IV.
Por lo tanto, el Compuesto (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para tratar o prevenir enfermedades mediadas por DPP-IV, más particularmente son útiles para tratar o prevenir la tolerancia alterada a la glucosa, glucosuria, hiperlipidemia, acidosis metabólica, diabetes mellitus (IDDM y NIDDM), neuropatía diabética, nefropatía y enfermedades secundarias en mamíferos ocasionadas por la diabetes mellitus.
Además, el Compuesto (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para tratar o prevenir enfermedades autoinmunes, artritis, rechazo de órganos transplantados, lupus eritematoso sistémico (SLE), síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), hipertensión, aterosclerosis, enfermedades de la vesícula biliar, cáncer, enfermedades intestinales y enanismo.

Claims (30)

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
X^{1} y X^{2} es cada uno independientemente alquileno C_{1}-C_{6};
X^{3} es =CH_{2}, =CHF o =CF_{2};
R^{1} es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
(a)
R^{4}O-, en donde R^{4} es H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha;
(b)
R^{5}R^{6}N-, en donde R^{5} y R^{6} es cada uno independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha o heteroarilsulfonilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha;
(c)
R^{7}N=, en donde R^{7} es H, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, aril C_{6}-C_{10}-(alquil C_{1}-C_{6})oxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha en el grupo arilo o heteroaril de 5 o 6 miembros-(alquil C_{1}-C_{6})oxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha en el grupo heteroarilo;
(d)
heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros;
(e)
carboxi;
(f)
ácido sulfónico;
(g)
halógeno; y
(h)
oxo;
el sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en:
alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6},
ariloxi C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta,
heteroariloxi de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta,
amino,
(alquil C_{1}-C_{6})amino,
di(alquil C_{1}-C_{6})amino,
arilamino C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo arilo,
heteroarilamino de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo heteroarilo,
(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilamino,.
[(alquil C_{1}-C_{6}) halogenado]sulfonilamino,
arilsulfonilamino C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo arilo,
heteroarilsulfonilamino de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo heteroarilo,
di(alquil C_{1}-C_{6})aminosulfonilamino,
oxo,
imino,
hidroxiimino,
(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo,
arilsulfonilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta,
heteroarilsulfonilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta,
alcanoílo C_{1}-C_{6},
halógeno,
ciano,
nitro y
carboxi;
dicho sustituyente \beta se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, (alcanoíl C_{1}-C_{6})amino, halógeno, ciano, nitro y carboxi;
R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6};
n es 0, 1, 2, 3 o 4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con hidroxi(s), alqueniloxi C_{2}-C_{6}, amino opcionalmente sustituido con alcanoílo C_{1}-C_{6}, halógeno, oxo, imino e hidroxiimino.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino y halógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R^{1} es hidroxi.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} es R^{4}O-, en donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha;
dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, arilamino C_{6}-C_{10}, heteroarilamino de 5 o 6 miembros, arilsulfonilamino C_{6}-C_{10}, heteroarilsulfonilamino de 5 o 6 miembros, oxo, imino, hidroxiimino, alcanoílo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, nitro y carboxi.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha;
dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilamino, [(alquil C_{1}-C_{6}) halogenado]sulfonilamino, di(alquil C_{1}-C_{6}) aminosulfonilamino, oxo, imino, hidroxiimino y carboxi.
\newpage
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha;
el sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en heteroarilamino de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo heteroarilo, heteroarilsulfonilamino de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente \beta en el grupo heteroarilo y oxo;
dicho sustituyente \beta se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alcanoílo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, nitro y carboxi.
8. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en ariloxi C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, heteroariloxi de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha y heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros;
dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alcanoílo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, nitro y carboxi.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en ariloxi C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, y heteroariloxi de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha;
dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alcanoílo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, nitro y carboxi.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} es R^{5}R^{6}N-, en donde R^{5} y R^{6} es cada uno independientemente (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha, o heteroarilsulfonilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha;
dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alcanoílo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, nitro y carboxi.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} es R^{7}N=, en donde R^{7} es H, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, aril C_{6}-C_{10}-(alquil C_{1}-C_{6})oxi opcionalmente sustituido con el sustituyente \alpha en el grupo arilo;
dicho sustituyente \alpha se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alcanoílo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, nitro y carboxi.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde X^{1} y X^{2} es cada uno independientemente alquileno (C_{1}-C_{4}).
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde X^{1} y X^{2} es cada uno independientemente alquileno (C_{1}-C_{2}).
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde X^{3} es =CH_{2} o =CHF.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde X^{3} es =CH_{2}.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R^{2} y R^{3} es cada uno independientemente H o alquilo (C_{1}-C_{4}).
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R^{2} y R^{3} es cada uno independientemente H o alquilo (C_{1}-C_{2}).
18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R^{2} y R^{3} son H.
19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde n es 1, 2, 3 o 4.
20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde n es 1 o 2.
21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde n es 1.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-dihidroxi-2-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1S,3S,4S,5R)-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-il]-carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,8R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6S)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-3-il]-carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-(2-hidroxietoxi)-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4S,6Z)-6-hidroxiimino-2-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il]-carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de N-((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)acetamida;
Dihidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,3S,4R,6R)-6-Amino-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-3-il]-carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo;
Hidrocloruro de (2S)-1-{[(1R,4R,5R,7S)-4-hidroxi-6-azabiciclo[3.2.1]-oct-7-il]carbonil}-2-pirrolidincarbonitrilo.
23. Un método para producir el Compuesto (I) de la reivindicación 1, caracterizado por someter a desprotección el Compuesto (IV):
14
en donde
la definición de X^{1}, X^{2}, X^{3}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n es la misma que la descrita en la reivindicación 1;
R^{1'} es R^{1} protegido para no inhibir la presente reacción, en caso de ser necesario;
Pro es un grupo protector del grupo amino.
24. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para usar como medicamento.
25. El compuesto de la reivindicación 24 para usar en el tratamiento y/o prevención de NIDDM en seres humanos o animales.
26. Un medicamento que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 como principio activo.
27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 como principio activo, en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
28. Un inhibidor de DPP-IV que consiste en un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
29. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de NIDDM en seres humanos o animales.
30. Un envase comercial que comprende la composición farmacéutica que contiene el compuesto identificado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y un material escrito asociado con el mismo, en donde el material escrito establece que el Compuesto (I) puede o debe ser usado para prevenir o tratar la NIDDM.
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