ES2837383T3 - Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (Ia) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: A es un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R3; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno y oxo; o dos R3 conectados a los mismos átomos de carbono o unos adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros; A' se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo monocíclico C3-7 y heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros; en donde cada cicloalquilo monocíclico C3-7 y heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-4, halógeno y oxo; o dos R4 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno y alquilo C1-3; y R2 se selecciona del grupo que consiste de H, haloalquilo C1-3 y alquilo C1-4; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
ANTECEDENTES
Campo
Se divulgan composiciones que pueden usarse para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En particular, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden nuevos compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y métodos para su preparación y uso como agentes terapéuticos o profilácticos.
Descripción de la técnica relacionada
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y las enfermedades relacionadas son un problema de salud pública importante en todo el mundo. El virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) codifica tres enzimas que son necesarias para la replicación viral: transcriptasa inversa, proteasa e integrasa. Aunque los fármacos dirigidos a la transcriptasa inversa y la proteasa se usan ampliamente y han demostrado efectividad, particularmente cuando se emplean en combinación, la toxicidad y el desarrollo de cepas resistentes han limitado su utilidad (Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338: 853-860; Richman, DD Nature (2001) 410: 995-1001). En consecuencia, existe la necesidad de nuevos agentes que inhiban la replicación del VIH.
Un objetivo de la terapia antirretroviral es lograr la supresión viral en el paciente infectado por VIH. Las pautas de tratamiento actuales publicadas por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos establecen que el logro de la supresión viral requiere el uso de terapias combinadas, es decir, varios medicamentos de al menos dos o más clases de medicamentos. Además, las decisiones sobre el tratamiento de pacientes infectados por el VIH son complicadas cuando el paciente requiere tratamiento para otras afecciones médicas (Id. en E-12). Debido a que el estándar de atención requiere el uso de múltiples medicamentos diferentes para suprimir el VIH, así como para tratar otras afecciones que el paciente pueda estar experimentando, el potencial de interacción del medicamento es un criterio para la selección de un régimen de medicamentos. Como tal, hay una necesidad de terapias antirretrovirales que tengan un potencial reducido para interacciones farmacológicas.
Además, se sabe que el virus del VIH muta en sujetos infectados (Tang et al., Drugs (2012) 72 (9) e1-e25). Debido a la tendencia del virus VIH a mutar, existe la necesidad de que los medicamentos contra el VIH sean efectivos contra una variedad de variantes conocidas del VIH (Hurt et al., HIV/AIDS CID (2014) 58, 423-431). Puede hacerse referencia adicional a la WO2014/099586
BREVE RESUMEN
La presente divulgación está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de carbamoilpiridona policíclicos que tienen actividad antiviral, incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se pueden usar para tratar infecciones por VIH, para inhibir la actividad de la integrasa del VIH y/o para reducir la replicación del VIH. En algunas realizaciones, los compuestos en las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente pueden ser eficaces contra una gama de mutantes de VIH resistentes a fármacos conocidos. En algunas realizaciones, los compuestos en las composiciones farmacéuticas divulgadas el presente documento pueden minimizar el potencial de interacciones de fármaco a fármaco cuando se administran conjuntamente con otros fármacos.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula (Ia):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R3;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno y oxo; o dos R3 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros;
A’ se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo monocíclico C3-7 y heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros; en donde cada cicloalquilo monocíclico C3-7 y heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno y oxo; o dos R4 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros;
R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R5;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-3; y
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, haloalquilo C1-3 y alquilo C1-4;
y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección administrando al humano una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VlH.
También se divulga (pero no se reivindica) un método para inhibir la replicación del VIH. El método comprende exponer el virus a una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula (la) o una sal del mismos, en condiciones en las que se inhibe la replicación del VlH.
También se divulga (pero no se reivindica) el uso de un compuesto de Fórmula (la) para inhibir la actividad de la enzima integrasa del VlH.
También se divulga (pero no se reivindica) el uso de un compuesto de Fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir la actividad de la enzima integrasa del VlH.
También se divulga (pero no se reivindica) el uso de un compuesto de Fórmula (la) o una sal del mismo, para inhibir la replicación del VlH.
También se divulga (pero no se reivindica) el uso de un compuesto de Fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como una herramienta de investigación.
Otras realizaciones, objetos, características y ventajas se pueden exponer en la descripción detallada de las realizaciones que siguen, y en parte pueden ser evidentes a partir de la descripción, o pueden aprenderse mediante la práctica, de las realizaciones reivindicadas. Estos objetos y ventajas pueden realizarse y lograrse mediante los procesos y composiciones señalados en particular en la descripción escrita y las reivindicaciones de la misma. El Resumen anterior se realizó con el entendimiento de que se debe considerar como una breve y general sinopsis de algunas de las realizaciones aquí descritas, se proporciona únicamente para el beneficio y la conveniencia del lector, y no pretende limitarse a de cualquier manera el alcance, o rango de equivalentes, a los cuales tienen derecho legítimamente las reclamaciones adjuntas.
d e s c r ip c ió n DETALLADA
En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión completa de las diversas realizaciones descritas en el presente documento. Sin embargo, un experto en la materia entenderá que las realizaciones descritas en el presente documento pueden ponerse en práctica sin estos detalles. La siguiente descripción de varias realizaciones se hace al entender que la presente divulgación debe considerarse como un ejemplo de la materia reivindicada, y no pretende limitar las reivindicaciones anexas a las realizaciones específicas ilustradas. Los encabezados utilizados a lo largo de esta divulgación se proporcionan solo por conveniencia y no deben interpretarse como limitantes de las reivindicaciones de ninguna manera. Las realizaciones ilustradas en cualquier encabezado pueden combinarse con las realizaciones ilustradas en cualquier otro encabezado.
Definiciones
A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la presente divulgación y las reivindicaciones, la palabra "comprenden" y sus variaciones, tales como, "comprende" y "que comprende" deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es como "incluyendo pero sin limitarse a".
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una realización" significa que una característica, estructura o un rasgo particular descrito en relación con la realización se incluye en al menos una realización descrita en este documento. Por lo tanto, las apariencias de las frases "en una realización" en varios lugares a lo largo de esta especificación no se refieren necesariamente a la misma realización. Además, las características, estructuras o rasgos particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al radical -OH.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
Un prefijo como "Cu-v" o (Cu-Cv) indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que está saturado, que tiene de uno a doce átomos de carbono (alquilo C1-C12), en ciertas realizaciones de uno a ocho átomos de carbono (alquilo C1-C8) o de uno a seis átomos de carbono (alquilo
C1-C6), y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, p. ej., metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo
(iso-propilo)), n-butilo, n-pentilo, 1,1 -dimetiletilo (t-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo y similares.
"Cicloalquilo" o "anillo carbocíclico" se refiere a un hidrocarburo monocíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de tres a quince átomos de carbono, en ciertas realizaciones que tienen de tres a diez átomos de carbono, y que es saturado y unido al resto de la molécula por un enlace simple, o en el caso de A’ unido al resto de la molécula por dos enlaces simples. Los cicloalquilos incluyen, p.
ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
"Fusionado" se refiere a cualquier estructura de anillo descrita en el presente documento que se fusiona a una estructura de anillo existente en los compuestos descritos en el presente documento.
"Halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se define anteriormente, p. ej., trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares.
"Heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo no aromático monocíclico estable de 3 a 18 miembros que consta de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y se une al resto de la molécula mediante un enlace simple, o en el caso de
A y A’ se une al resto de la molécula mediante dos enlaces simples. Los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el heterociclilo pueden estar oxidados opcionalmente; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado.
Como se usa en el presente documento, "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a anillos que están saturados a menos que se indique lo contrario, p. ej., en algunas realizaciones "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a anillos que están saturados o parcialmente saturados donde se especifica. Los ejemplos de dicho heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, imidazolidinilo, isotiazolidininilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo.
Las realizaciones descritas en el presente documento también pretenden abarcar todos los compuestos farmacéuticamente aceptables de Fórmulas (la) que se marcan isotópicamente al tener uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, respectivamente. Estos compuestos radiomarcados podrían ser útiles para ayudar a determinar o medir la efectividad de los compuestos, caracterizando, p. ej., el sitio o modo de acción, o la afinidad de unión a un sitio de acción farmacológicamente importante. Ciertos compuestos marcados con isótopos de Fórmulas (la), (II) y (III), p.
ej., los que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o tejidos en sustrato. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles.
La sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica. Por ejemplo, la vida media in vivo puede aumentar o los requisitos de dosificación pueden reducirse. Por lo tanto, los isótopos más pesados pueden ser preferidos en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos de Fórmulas (Ia) marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos que se exponen a continuación, utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo marcado previamente empleado.
Los métodos, composiciones, kits y artículos de fabricación proporcionados en el presente documento utilizan o incluyen compuestos (p. ej., (Ia)) o sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales de 1 a n átomos de hidrógeno se unen a un átomo de carbono. puede reemplazarse por un átomo de deuterio o D, donde n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se conoce en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Dichos compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por lo tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos o sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, cuando se administran a un mamífero. Ver, p. ej., Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5 (12): 524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, p. ej., empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
Las realizaciones descritas en el presente documento también pretenden abarcar los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos. Tales productos pueden resultar de, p. ej., la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, las realizaciones descritas en el presente documento incluyen compuestos producidos por un proceso que comprende administrar un compuesto de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento a un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Dichos productos se identifican típicamente administrando un compuesto radiomarcado de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento en una dosis detectable a un animal, como rata, ratón, cobaya, mono o humano, lo que permite suficiente tiempo para que se produzca el metabolismo y se aísla sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Mamífero" incluye seres humanos y animales domésticos como animales de laboratorio y mascotas domésticas (p. ej., gatos, perros, cerdos, vacas, ovejas, cabras, caballos, conejos) y animales no domésticos como la vida silvestre y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o las circunstancias que se describen a continuación pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce dicho evento o circunstancias y casos en los que no. Por ejemplo, "heterociclilo opcionalmente sustituido" significa que el radical heterociclilo puede estar o no sustituido y que la descripción incluye tanto radicales heterociclilo sustituidos como radicales heterociclilo que no tienen sustitución.
El "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, surfactante, agente humectante, agente dispersante, agente en suspensión, estabilizador, agente isotónico, disolvente o emulsionante que ha sido aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.
Los ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos descritos en este documento incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (p. ej., sodio), un metal alcalinotérreo (p. ej., magnesio), amonio y NX4+ (en donde X es alquilo C1-C4). Las sales farmacéuticamente aceptables de un átomo de nitrógeno o un grupo amino incluyen, p. ej., sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, benzenosulfónico y p-toluenosulfónico; y ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+ y NX4+ (en donde X se selecciona independientemente de H o un grupo alquilo C1 Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos descritos en el presente documento serán típicamente farmacéuticamente aceptables, es decir, serán sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, p. ej., en la preparación o purificación de un compuesto de Fórmula (Ia) u otro compuesto de las realizaciones descritas en el presente documento. Todas las sales, derivadas o no de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de las realizaciones descritas en el presente documento.
Las sales metálicas se preparan típicamente haciendo reaccionar el hidróxido metálico con un compuesto de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento. Ejemplos de sales metálicas que se preparan de esta manera son sales que contienen Li+, Na+ y K+. Una sal metálica menos soluble puede precipitarse a partir de la solución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto metálico adecuado.
Además, las sales pueden formarse a partir de la adición de ácidos de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, p. ej., HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 o ácidos orgánicos sulfónicos, a centros básicos, típicamente aminas. Finalmente, debe entenderse que las composiciones en este documento comprenden compuestos descritos en este documento en su forma no ionizada, así como bipolar, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos.
A menudo, las cristalizaciones producen un solvato de un compuesto de las realizaciones descritas en el presente documento. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de las realizaciones descritas en el presente documento con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por lo tanto, los compuestos de las realizaciones descritas en este documento pueden existir como un hidrato, que incluye un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. Los compuestos de las realizaciones descritas en el presente documento pueden ser solvatos verdaderos, mientras que en otros casos, un compuesto de las realizaciones divulgadas en el presente documento puede simplemente retener agua adventicia o ser una mezcla de agua más algún disolvente adventicio. En cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en forma de un solvato del mismo.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de las realizaciones descritas en el presente documento y un medio generalmente aceptado en la técnica para el suministro del compuesto biológicamente activo a mamíferos, p. ej., seres humanos. Dicho medio incluye todos los excipientes farmacéuticamente aceptables.
"Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento, que cuando se administra a un paciente que lo necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento de estados de enfermedad, afecciones o trastornos descritos en el presente documento. Dicha cantidad sería suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de un sistema de tejido o paciente que busca un investigador o clínico. La cantidad de un compuesto de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición utilizada para la administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de enfermedad o el trastorno que se está tratando y su gravedad, los medicamentos utilizados en combinación con los compuestos de las realizaciones descritas en el presente documento y la edad del cuerpo, peso, salud general, sexo y dieta del paciente. Dicha cantidad terapéuticamente efectiva puede ser determinada rutinariamente por un experto en la técnica teniendo en cuenta su propio conocimiento, el estado de la técnica y esta descripción.
El término "tratamiento" como se usa en el presente documento pretende significar la administración de un compuesto o composición de acuerdo con las presentes realizaciones descritas en el presente documento para aliviar o eliminar los síntomas de infección por VIH y/o para reducir la carga viral en un paciente. El término "tratamiento" también abarca la administración de un compuesto o composición de acuerdo con las presentes realizaciones descritas en este documento después de la exposición del individuo al virus pero antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad y/o antes de la detección del virus en la sangre, para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre, y la administración de un compuesto o composición de acuerdo con las presentes realizaciones descritas en este documento previene la transmisión perinatal del VIH de la madre al bebé, por administración a la madre antes del parto y al niño en los primeros días de vida. El término "tratamiento" también abarca la administración de un compuesto o composición de acuerdo con las presentes realizaciones descritas en el presente documento antes de la exposición del individuo al virus (también llamado profilaxis de pre-exposición o PrEP), para evitar que la infección por el VIH se sostenga si el el individuo está expuesto al virus y/o para evitar que el virus establezca una infección permanente y/o para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre. El término "tratamiento" también abarca la administración de un compuesto o composición de acuerdo con las presentes realizaciones descritas en el presente documento tanto antes como después de la exposición del individuo al virus.
El término "agente antiviral", como se usa en este documento, pretende significar un agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un ser humano, incluidos, entre otros, agentes que interfieren ya sea con el huésped o con los mecanismos virales necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un ser humano.
El término "inhibidor de la replicación del VIH", como se usa en este documento, pretende significar un agente capaz de reducir o eliminar la capacidad del VIH para replicarse en una célula huésped, ya sea in vitro, ex vivo o in vivo.
Los compuestos de las realizaciones descritas en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)-o (L)- para los aminoácidos. La presente descripción pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L) pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse usando técnicas convencionales, p. ej., cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, p. ej., cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, todas las formas tautoméricas también están destinadas a ser incluidas.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente descripción contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí. En cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los compuestos descritos aquí pueden estar en forma de un estereoisómero del mismo.
Un "tautómero" se refiere a un cambio de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente divulgación incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
"Parcialmente insaturado" se refiere a un grupo cíclico a un grupo cíclico que contiene al menos un doble enlace pero no es aromático.
Un "profármaco" es un derivado biológicamente inactivo de un fármaco que tras la administración al cuerpo humano se convierte en el fármaco principal biológicamente activo de acuerdo con alguna vía química o enzimática. Compuestos
Como se indicó anteriormente, en una realización, se proporcionan compuestos que tienen la siguiente fórmula (Ia):
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R3;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno y oxo; o dos R3 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros;
A’ se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo monocíclico C3-7 y heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros; en donde cada cicloalquilo monocíclico C3-7 y heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno y oxo; o dos R4 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros;
R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R5;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-3; y
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, haloalquilo C1-3 y alquilo C1-4;
y una sal farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, A es un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R3.
En otra realización, A es un heterociclilo monocíclico de 5 miembros saturado o parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R3.
En otra realización, A es un heterociclilo monocíclico de 6 miembros saturado o parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R3.
En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en oxazolidinilo, piperidinilo, piperidinilo 3,4-insaturado, pirrolidinilo, tetrahidro-1,3-oxazinilo y tiazolidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R3.
En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en oxazolidinilo, pirrolidinilo y tiazolidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R3.
En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, tetrahidro-1,3-oxazinilo y 3,4-piperidinilo insaturado; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R3.
En otra realización, A es piperidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R3.
En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en oxazolidinilo, piperidinilo, piperidinilo 3,4-insaturado, pirrolidinilo, tetrahidro-1,3-oxazinilo y tiazolidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R3; en donde R3 es alquilo C1-4; o dos R3 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros.
En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en oxazolidinilo, pirrolidinilo y tiazolidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R3; en donde R3 es alquilo C1-4; o dos R3 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros.
En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, tetrahidro-1,3-oxazinilo y 3,4-piperidinilo insaturado; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R3; en donde R3 es alquilo C1-4; o dos R3 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros.
En otra realización, A es piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R3; en donde R3 es alquilo C1-4; o dos R3 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros.
En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en oxazolidinilo, piperidinilo, piperidinilo 3,4-insaturado, pirrolidinilo, tetrahidro-1,3-oxazinilo y tiazolidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con metilo.
En otra realización, A es piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo.
En otra realización, A es piperidinilo.
En otra realización,
Figure imgf000009_0001
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0002
En otra realización,
Figure imgf000009_0003
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0004
En otra realización,
Figure imgf000009_0005
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0006
En otra realización,
Figure imgf000010_0001
es
Figure imgf000010_0002
En otra realización,
Figure imgf000010_0003
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0004
En otra realización,
Figure imgf000010_0005
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0006
En otra realización,
Figure imgf000011_0001
es
Figure imgf000011_0002
En otra realización,
Figure imgf000011_0003
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0004
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo monocíclico C4-6 y heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros; en donde cada cicloalquilo monocíclico C4-6 y heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo monocíclico C5-6 y heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros; en donde cada cicloalquilo monocíclico C5-6 y heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclohexilo y tetrahidropiranilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo y ciclohexilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4.
En otra realización, A’ es tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4.
En otra realización, A’ es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclohexilo y tetrahidropiranilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno y oxo; o dos R2 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo y ciclohexilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno y oxo; o dos R2 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno y oxo; o dos R2 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros.
En otra realización, A’ es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno y oxo; o dos R2 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros.
En otra realización, A’ es tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno y oxo; o dos R2 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclohexilo y tetrahidropiranilo; cada uno de los cuales se fusiona opcionalmente con un anillo cicloalquilo C3-6.
En otra realización, A’ es ciclopentilo opcionalmente fusionado con un anillo de cicloalquilo C3-6.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; cada uno de los cuales se fusiona opcionalmente con un anillo cicloalquilo C3-6.
En otra realización, A’ es tetrahidrofuranilo opcionalmente fusionado con un anillo cicloalquilo C3-6.
En otra realización, A’ es tetrahidropiranilo opcionalmente fusionado con un anillo de cicloalquilo C3-6.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclohexilo y tetrahidropiranilo; cada uno de los cuales se fusiona opcionalmente con un grupo ciclopropilo.
En otra realización, A’ es ciclopentilo opcionalmente fusionado con un grupo ciclopropilo.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; cada uno de los cuales se fusiona opcionalmente con un grupo ciclopropilo.
En otra realización, A’ es tetrahidrofuranilo opcionalmente fusionado con un grupo ciclopropilo.
En otra realización, A’ es tetrahidrofuranilo.
En otra realización, A’ es tetrahidropiranilo opcionalmente fusionado con un grupo ciclopropilo.
En otra realización, A’ es tetrahidropiranilo.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, y A es piperidinilo.
En otra realización, A’ es tetrahidrofuranilo y A es piperidinilo.
En otra realización, A’ es tetrahidropiranilo, y A es piperidinilo.
En otra realización, R2 es H.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, y R2 es H.
En otra realización, A’ se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, A es piperidinilo y R2 es H.
En otra realización, A' es tetrahidrofuranilo, A es piperidinilo y R2 es H.
En otra realización, A' es tetrahidropiranilo, A es piperidinilo y R2 es H.
En otra realización,
Figure imgf000013_0001
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0002
En otra realización,
Figure imgf000013_0003
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0004
En otra realización,
Figure imgf000013_0005
es
Figure imgf000013_0006
En otra realización,
Figure imgf000013_0007
es
Figure imgf000014_0001
En otra realización,
Figure imgf000014_0002
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0003
y
En otra realización,
Figure imgf000014_0004
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0005
En otra realización,
Figure imgf000014_0006
es
Figure imgf000014_0007
En otra realización,
Figure imgf000015_0001
es
Figure imgf000015_0002
En otra realización,
Figure imgf000015_0003
se selecciona del grupo que consiste en:
En otra realización,
Figure imgf000016_0001
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000016_0002
En otra realización,
Figure imgf000016_0003
es
En otra realización,
Figure imgf000016_0004
Figure imgf000016_0005
es
Figure imgf000016_0006
En otra realización,
Figure imgf000016_0007
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0001
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0002
En otra realización,
Figure imgf000018_0001
es
Figure imgf000018_0002
En otra realización,
Figure imgf000018_0003
es
Figure imgf000018_0004
En otra realización, R1 es fenilo sustituido con dos o tres grupos R5, en donde cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-3.
En otra realización, R1 es fenilo sustituido con dos o tres grupos R5, en donde cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor y cloro.
En otra realización, R1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000018_0005
En otra realización, R1 es
Figure imgf000018_0006
En otra realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la siguiente fórmula (Ia):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A se selecciona del grupo que consiste en oxazolidinilo, piperidinilo, piperidinilo 3,4-insaturado, pirrolidinilo, tetrahidro-1,3-oxazinilo y tiazolidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R3; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno y oxo; o dos R3 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros;
A’ se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclohexilo y tetrahidropiranilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno y oxo; o dos R4 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros;
R1 es fenilo sustituido con dos o tres grupos R5, en donde cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-3; y
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, haloalquilo C1-3 y alquilo C1-4;
y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que tienen la siguiente fórmula (la):
Figure imgf000019_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Figure imgf000019_0002
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000019_0003
se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000020_0001
y
R1 es fenilo sustituido con dos o tres grupos R5, en donde cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor y cloro.
En otra realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que tienen las siguientes estructuras:
y
Figure imgf000022_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que tienen las siguientes estructuras:
Figure imgf000022_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000022_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un un compuesto que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000022_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes anti-VIH.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de los nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico del VIH, inhibidores de la cápside del VIH y combinaciones de los mismos.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, nucleósidos del VIH o inhibidores de nucleótidos de la transcriptasa inversa, y combinaciones de los mismos.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende además un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir, y hemifumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo formado por emtricitabina y lamivudina.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende además un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir y hemifumarato de alafenamida de tenofovir y emtricitabina.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende además fumarato de disoproxilo de tenofovir y emtricitabina.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende además hemofumarato de alafenamida de tenofovir y emtricitabina.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (la), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección administrando al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, se proporciona dicha composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, comprende además administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En otra realización, se proporciona dicha composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, comprende además administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, nucleósidos del VIH o inhibidores de nucleótidos de la transcriptasa inversa, Inhibidores de la integrasa de sitios no catalíticos del VIH, inhibidores de la cápside del VIH y combinaciones de los mismos.
En otra realización, se proporciona dicha composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, comprende además administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de los nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa y combinaciones de los mismos. En una realización específica, el método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, comprende además administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa.
En otra realización, se proporciona dicha composición farmacéutica para su uso en método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, comprende además administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disopropirumilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir y hemifumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
En otra realización, se proporciona dicha composición farmacéutica para su uso en método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, comprende administrar simultáneamente al ser humano un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir y hemifumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo consistente de emtricitabina y lamivudina.
En otra realización, se proporciona dicha composición farmacéutica para su uso en método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, comprende administrar al ser humano una combinación de dosis fija de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, una alafenamida de tenofovir y un agente terapéutico adicional seleccionado. del grupo formado por emtricitabina y lamivudina.
En otra realización, se proporciona dicha composición farmacéutica para su uso en método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, comprende administrar al ser humano una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo como un sólido. forma de dosificación para administración oral, de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenopovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir y hemifumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
En otra realización, se proporciona dicha composición farmacéutica para su uso en método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, comprende además administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de disoproxilo de tenofovir y emtricitabina.
En otra realización, se proporciona dicha composición farmacéutica para su uso en método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, comprende además administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de alafenamida de tenofovir y emtricitabina.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia médica. En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en el que dicho método comprende además administrar al agente humano uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección. en el que dicho método comprende además administrar al agente humano uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, nucleósidos del VIH o inhibidores de los nucleótidos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico del VIH, Inhibidores de la cápside del VIH, y combinaciones de los mismos. En una realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores del nucleósido o nucleótido del VIH de la transcriptasa inversa y combinaciones de los mismos. En una realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un inhibidor no nucleosídico del VIH de la transcriptasa inversa.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en donde dicho método comprende además administrar al primer agente terapéutico adicional del ser humano seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir, y hemofumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina. En una realización, dicho método comprende administrar simultáneamente al humano dicho compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con dicho primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir y hemifumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en donde el método comprende administrar al ser humano una combinación de dosis fija de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir y hemifumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo adicional. Agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en donde el método comprende administrar al ser humano una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo como una forma de dosificación sólida para administración oral, de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir y hemofundamida de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en el que dicho método comprende además administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de disoproxilo de tenofovir y emtricitabina.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en el que dicho método comprende además administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de alafenamida de tenofovir y emtricitabina.
En otra realización, se proporciona un método para usar un compuesto que tiene la Fórmula (Ia), (II) o (III) en terapia. En particular, se describe un método para tratar la proliferación del virus VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparición de los síntomas del SIDA o ARC en un mamífero (p. ej., un ser humano), que comprende administrar al mamífero un compuesto que tiene la Fórmula (Ia), (II) o (III), o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, una composición que comprende un compuesto que tiene la Fórmula (Ia), (II) o (III), o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en un método de se proporciona el tratamiento de la proliferación del virus del VIH, el tratamiento del SIDA o el retraso de la aparición del SIDA o los síntomas ARC en un mamífero (p. ej., un ser humano).
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la profilaxis previa a la exposición (PrEP) antes de la exposición del individuo al virus VIH para prevenir la infección por el VIH si el individuo está expuesto al virus y/o para evitar que el virus establezca una infección permanente y/o para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en el sangre.
En otra realización, se describe el uso de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como herramienta de investigación.
En otra realización, un artículo de fabricación que comprende una composición eficaz para tratar una infección por VIH; y se describe un material de embalaje que comprende una etiqueta que indica que la composición se puede usar para tratar la infección por VIH. Las composiciones ejemplares comprenden un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) de acuerdo con estas realizaciones descritas en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más, se describe un método para inhibir la replicación del VIH. El método comprende exponer el virus a una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III), o una sal del mismo, en condiciones en las que se inhibe la replicación del VIH.
En otra realización, se describe el uso de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) para inhibir la actividad de la enzima integrasa del VIH (pero no se reivindica).
En otra realización, se describe el uso de un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III), o una sal del mismo, para inhibir la replicación del VIH (pero no se reivindica).
La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (Ia), (II), o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal del mismo para uso en cualquiera de los métodos de la invención como se define en el presente documento.
Se entiende que cualquier realización de los compuestos de una cualquiera de las Fórmulas (Ia), (II) o (III), como se expuso anteriormente, y cualquier sustituyente específico expuesto aquí grupo A, A’, R1, R2, R3, R4 o R5 en los compuestos de Fórmulas (Ia) como se expuso anteriormente, puede combinarse independientemente con otras realizaciones y/o sustituyentes de compuestos de una cualquiera de las Fórmulas (Ia) para formar realizaciones no expuestas específicamente anteriormente. Además, en el caso de que se incluya una lista de sustituyentes para cualquier A, A’, R1, R2, R3, R4 y R5 en particular en una realización y/o reivindicación particular, se entiende que cada sustituyente individual puede eliminarse de la realización particular y/o la reivindicación y que la lista restante de sustituyentes se considerará dentro del alcance de las realizaciones descritas en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas
Para los fines de administración, en ciertas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se administran como un producto químico bruto o se formulan como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de las realizaciones descritas en el presente documento comprenden un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III), y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar una enfermedad particular o afección de interés. La actividad de los compuestos de Fórmulas (Ia), (II) o (III) puede ser determinada por un experto en la técnica, p. ej., como se describe en los ejemplos a continuación. Las concentraciones y dosis apropiadas pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica.
La administración de los compuestos de las realizaciones descritas en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo a través de cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes para servir a utilidades similares. Las composiciones farmacéuticas de las realizaciones descritas en el presente documento pueden prepararse combinando un compuesto de las realizaciones descritas en este documento con un excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado, y pueden formularse en preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos., cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Las vías típicas de administración de tales composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, oral, tópica, transdérmica, inhalación, parenteral, sublingual, bucal, rectal, vaginal e intranasal. Las composiciones farmacéuticas de las realizaciones descritas en el presente documento se formulan de modo que permitan que los ingredientes activos contenidos en ellos estén biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente toman la forma de una o más unidades de dosificación, donde, p. ej., una tableta puede ser una sola unidad de dosificación, y un recipiente de un compuesto de las realizaciones descritas en el presente documento en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación. Los métodos reales para preparar tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, vea Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las realizaciones descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o afección de interés de acuerdo con las enseñanzas de esta descripción.
En una realización, la composición farmacéutica es una unidad de dosificación oral. En una realización, la composición farmacéutica es una unidad de dosificación oral sólida. En una realización, la composición farmacéutica es una tableta.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden prepararse mediante una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica que se pretende administrar por inyección puede prepararse combinando un compuesto de las realizaciones descritas en el presente documento con agua destilada estéril para formar una solución. Se puede agregar un surfactante para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los tensioactivos son compuestos que interactúan de manera no covalente con el compuesto de las realizaciones descritas en el presente documento para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.
Los compuestos de las realizaciones descritas en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz, que variará dependiendo de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el modo y tiempo de administración; la tasa de excreción; la combinacion de drogas; la severidad del trastorno o condición particular; y el sujeto sometido a terapia.
Terapia de combinación
En ciertas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se describe un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una infección por VIH, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VIH.
Un compuesto como se describe en este documento (p. ej., cualquier compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III)) puede combinarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) (p. ej., de 50 mg a 1.000 mg de compuesto).
En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales (pero no se reivindica).
En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VIH. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de transcriptasa inversa, nucleósidos del VIH o inhibidores de nucleótidos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH. Inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH (p. ej., inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41 (es decir, inhibidores de la fusión) e inhibidores de la unión a CD4), inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, vacunas contra el VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia (p. ej., inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores del proteasoma, activadores de la proteína quinasa C (PKC) e inhibidores de la BRD4), compuestos dirigidos a la cápside del VIH ("inhibidores de la cápside"; por ejemplo, inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos disruptores de la cápside, inhibidores de la nucleótida p7 (NCp7) del VIH, inhibidores de la proteína de la cápside p24 del VIH), potenciadores farmacocinéticos, terapias basadas en el sistema inmunitario (p. ej., moduladores de Pd-1, moduladores de Pd-L1, moduladores de receptores de toll, agonistas de IL-15,), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "parecidas a anticuerpos" (p. ej., DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Derivados de Fab) incluidos aquellos dirigidos a VIH gp120 o gp41, medicamentos de combinación para VIH, VIH p17 inhibidores de la proteína de la matriz, antagonistas de IL-13, Peptidilo-prolil cis-trans isomerasa A moduladores, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, complemento C5a antagonistas del receptor, ADN metiltransferasa inhibidor, moduladores del gen VIH vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores del empalme quinasa-3 (MLK-3) mezclados, inhibidores del empalme del VIH-1, Inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de la integrina, inhibidores de la nucleoproteína, moduladores del factor de empalme, dominio COMM que contiene los moduladores de la proteína 1, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de la retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibición dendrítica de ICAM-3 para no inhibición de la no integración 1 inhibidores de la proteína de la GAG del VIH, inhibidores de la proteína quinasa dependiente de la ciclina, inhibidores de la proteína convertidora PC8, inhibidores de la desintoxicitidina quinasa, inhibidores de proteína POL del VIH, moduladores de complemento de Factor H, inhibidores de ligasa de ubiquitina, inhibidores de quinasa de deoxicitidina, inhibidores de quinasa dependientes de ciclina, estimuladores PC9 de convertasa de proproteína, inhibidores DDX3X de helicasa ARN dependientes de ATP, inhibidores de complejo de cebador de transcriptasa inversa, terapia génica de VIH, inhibidores PI3K, compuestos tales como los descritos en WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pensilvania), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), Wo 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Science), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) y WO 2012/003498 (Gilead Sciences) y WO 2013/006792 (Pharma Resources), y otros fármacos para tratar el VIH, y sus combinaciones.
En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos del VIH de la transcriptasa inversa, nucleósidos del VIH o inhibidores de nucleótidos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de integrasa de VIH de sitios no catalíticos (o alostéricos), potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (Ia), (II) o (III) se formula como una tableta, que opcionalmente puede contener uno o más compuestos útiles para tratar el VIH. En ciertas realizaciones, la tableta puede contener otro ingrediente activo para tratar el VIH, como los inhibidores de la proteasa del VIH, los inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, los inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos del VIH de la transcriptasa inversa, los inhibidores de la integrasa del VIH, los inhibidores de integrasa del VIH, inhibidores de integrasa del sitio catalítico (o alostérico), potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.
En ciertas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día. En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:
(1) Fármacos combinados seleccionados del grupo que consiste en ATRIPLA® (efavirenz fumarato de disoproxilo de tenofovir emtricitabina), COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirina fumarato de disoproxilo de tenofovir emtricitabina), STRIBILD® (elvitegravir cobicistat fumarato de disoproxilo de tenofovir emtricitabina), dolutegravir sulfato de abacavir lamivudina, TRIUMEQ® (dolutegravir abacavir lamivudina), lamivudina nevirapina zidovudina, dolutegravir rilpivirina, sulfato de atazanavir cobicistat, atazanavir cobicistat, darunavir cobicistat, efavirenz lamivudina fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir emtricitabina cobicistat elvitegravir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir emtricitabina, alafenamida de tenofovir emtricitabina, hemifumarato de alafenamida de tenofovir emtricitabina rilpivirina, alafenamida de tenofovir emtricitabina rilpivirina, Vacc-4x romidepsina, darunavir hemifumarato de alafenamida de tenofovir emtricitabina cobicistat, APH-0812, raltegravir lamivudina, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir ritonavir), sulfato de atazanavir ritonavir, COMBIVIR® (zidovudina lamivudina, AZT+3TC), EPZICOM® (Livexa®, sulfato de abacavir lamivudina, ABC+3TC), TRIZIVIR® (sulfato de abacavir+zidovudina+lamivudina, ABC+AZT+3TC), TRUVADA® (fumarato de disoproxilo de tenofovir emtricitabina, TDF+FTC), tenofovir lamivudina y lamivudina fumarato de disoproxilo de tenofovir;
(2) Inhibidores de la proteasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, calcio de fosamprenavir, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) y TMC-310911;
(3) Inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste en delavirdina, mesilato de delavirdina, nevirapina, etravirina, dapivirina, doravirina, rilpivirina, efavirenz, KM-023, VM-1500, lentinan y AIC- 292;
(4) Inhibidores de nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste en VIDEX® y VIDEX® EC (didanosina, ddl), zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, censavudina, abacavir, sulfato de abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, fosfazida, tidoxilo de fozivudina, apricitabina, amdoxovir, KP-1461, tidoxilo de fosalvudina, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, fumarato de alafenamida de tenofovir, adefovir, dipivoxilo de adefovir, y festinavir;
(5) Inhibidores de la integrasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido dicafeoilquínico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirofostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir y cabotegravir;
(6) Inhibidores de la integrasa (NCINI) del sitio no catalítico del VIH o alostéricos, seleccionados del grupo que consiste en CX-05168, CX-05045 y CX-14442;
(7) Inhibidores de la gp41 del VIH seleccionados del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida y albuvirtida; (8) Inhibidores de la entrada del VIH seleccionados del grupo que consiste en cenicriviroc;
(9) Inhibidores de la gp120 del VIH seleccionados del grupo que consiste en Radha-108 (Receptol) y BMS-663068;
(10) Inhibidores de CCR5 seleccionados del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, Adaptavir (RAP-101), TBR-220 (TAK-220), nifeviroc (TD-0232), TD-0680, y vMIP (Haimipu);
(11) Inhibidores de la unión a CD4 seleccionados del grupo que consiste en ibalizumab;
(12) Inhibidores de CXCR4 seleccionados del grupo que consiste en plerixafor, ALT-1188, vMIP y Haimipu; (13) Potenciadores farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en cobicistat y ritonavir;
(14) Terapias basadas en el sistema inmunitario seleccionadas del grupo que consiste en dermaVir, interleucina-7, plaquenilo (hidroxicloroquina), proleucina (aldesleucina, IL-2), interferon alfa, interferon alfa-2b, interferon alfan3, interferon pegilado alfa, interferón gamma, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su derivado éster micofenolato mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-2, IL-12, polímero polietilenoimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR- 22, BMS-936559, moduladores de los receptores tipo toll (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 y tlr13), rintatolim y IR-103;
(15) Vacunas contra el VIH seleccionadas del grupo que consiste en vacunas peptídicas, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de partículas similares a virus (vacuna de pseudovirión), vacunas peptídicas derivadas de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX)), ALVAC HIV (vCP1521 )/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Pe P-6409, Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovirus-5 recombinante de ADN de hoja múltiple (rAd5), Pennvax-G, VRC-v Ih MAB060-00-AB, AVX-101, vacuna de Tat Oyi, AVX-201, VIH-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas adyuvadas con poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), Ag S-004, gp140 del V2.TV1 MF-59, rVSVIN VIH-1 gag vacuna, vacuna SeV-Gag, At -20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1 - PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V10 1, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, ETV-01 y ADN-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505);
(16) Anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab) que incluyen BMS-936559, TMB-360 y los que se dirigen al VIH gp120 o gp41 seleccionado del grupo que consiste en bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5 C2G12 C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2, 10E8 y VRC07;
(17) Agentes de reversión de la latencia seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la histona desacetilasa, tales como Romidepsina, vorinostat, panobinostat; Inhibidores de la proteasoma como Velcade; activadores de proteína quinasa C (PKC) tales como indolactama, prostratina, ingenol B y DAG-lactonas, ionomicina, GSK-343, PMA, SAHA, inhibidores de BRD4, IL-15, JQ1, disulfram y anfotericina B;
(18) Inhibidores de la nucleocápside p7 del VIH (NCp7) seleccionados del grupo que consiste en azodicarbonamida;
(19) Inhibidores de la maduración del VIH seleccionados del grupo que consiste en BMS-955176 y GSK-2838232;
(20) Inhibidores de PI3K seleccionados del grupo que consiste en idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, sodio de rigosertib, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, uCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR- 260301 y CLR-1401;
(21) los compuestos descritos en WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pensilvania), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) y WO 2012/003498 (Gilead Sciences);
y
(22) otros medicamentos para tratar el VIH seleccionados del grupo que consiste en BanLec, MK-8507, AG-1105, TR-452, MK-8591, Re P 9, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metenkefalina, PGN-007, Acemannan, Gamimune, Prolastina, Ácido 1,5-Dicafeoilquínico, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV- 43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia génica MazF, BlockAide, ABX-464, SCY-635, naltrexona, terapia génica AAV-eCD4-Ig y PA-1050040 (Pa -040).
[0195] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. El uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos. En una realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa. En una realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa y un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa. En otra realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, y un compuesto que inhibe la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido del VIH y un compuesto que inhibe la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de nucleósidos o nucleótidos de VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH y un potenciador farmacocinético. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con al menos un inhibidor de nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de VIH de la transcriptasa inversa.
En una realización particular, un compuesto descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de Triumeq® (dolutegravir abacavir lamivudina), dolutegravir sulfato de abacavir lamivudina, raltegravir, raltegravir lamivudina, Truvada® (fumarato de disoproxilo de tenofovir emtricitabina, TDF FTC), maraviroc, enfuvirtida, Epzicom® (Livexa®, sulfato de abacavir lamivudina, ABC+3TC), Trizivir® (sulfato de abacavir zidovudina lamivudina, ABC AZT 3TC), adefovir, dipivoxilo de adefovir, Stribild ® (elvitegravir cobicistat fumarato de disoproxilo de tenofovir emtricitabina), rilpivirina, hidrocloruro de rilpivirina, Complera® (Eviplera®, rilpivirina fumarato de disoproxilo de tenofivir emtricitabina), Cobicistat, sulfato de atazanavir cobicistat, atazanavir cobicistat, darunavir cobicistat, Atripla® (efavirenz+fumarato de disoproxilo de tenofivir emtricitabina), atazanavir, sulfato de atazanavir, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir ritonavir), ritonavir, emtricitabina, sulfato de atazanavir ritonavir, darunavir, lamivudina, Prolastin, fosamprenavir, calcio de fosamprenavir, efavirenz, Combivir® (zidovudina+lamivudina, AZT+3TC), etravirina, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, interferon, didanosina, estavudina, indinavir, sulfato de indinavir, tenofovir lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir, aldesleucina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radh-108 (Receptol), Hlviral, lamivudina fumarato de disoproxilo de tenofovir, efavirenz lamivudina fumarato de disoproxilo de tenofovir, fosfazida, lamivudina nevirapina zidovudina, abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, darunavir cobicistat, sulfato de atazanavir cobicistat, atazanavir cobicistat, alafenamida de tenofovir y hemifumarato de alafenamida de tenofovir.
En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemihumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir o hemifumarato de alafenamida de tenofovir.
En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir o hemifumarato de alafenamida de tenofovir.
En una realización particular, un compuesto descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir, y hemofumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
En una realización particular, un compuesto descrito aquí, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir y hemifumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 10 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 25 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenaramida de tenofovir, o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula (Ia)) se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si cada uno combinación de dosis fueron específicamente e individualmente enumerados.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-400 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, o disoproxilo de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-250; 200-300; 200-350; 250­ 350; 250-400; 350-400; 300-400; o 250-400 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, o disoproxilo de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, o disoproxilo de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula (Ia)) se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 50 mg a 500 mg de compuesto) de la misma manera que cada combinación de las dosis se enumeraron específica e individualmente.
En ciertas realizaciones, cuando un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe anteriormente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra de forma secuencial, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, p. ej., como una forma de dosificación sólida para la administración oral.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en este documento se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La administración conjunta de un compuesto descrito en el presente documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de modo que las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto descrito en el presente documento y uno o más adicionales agentes terapéuticos están presentes en el cuerpo del paciente.
La administración conjunta incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos aquí antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, p. ej., la administración del compuesto descrito aquí en segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento se administra primero, seguida en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento en segundos o minutos. En algunas realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento se administra primero, seguida, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), mediante la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguidos, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), mediante la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento.
Procedimientos Sintéticos Generales
Las realizaciones también se dirigen a procesos e intermedios útiles para preparar los compuestos en cuestión o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las entidades químicas ejemplares útiles en los métodos de las realizaciones se describirán ahora mediante referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general en el presente documento y los ejemplos específicos que siguen. Los artesanos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos en el presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes finalmente deseados se lleven a cabo a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que puede llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas a continuación pueden realizarse en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares.
Las síntesis representativas de los compuestos de la presente divulgación se describen en los esquemas a continuación, y los ejemplos particulares que siguen. Los esquemas 1 y 2 se proporcionan como realizaciones adicionales de la invención e ilustran métodos generales que se usaron para preparar compuestos que tienen la Fórmula (Ia) y que se pueden usar para preparar compuestos adicionales que tienen la Fórmula (Ia). La metodología es compatible con una amplia variedad de funcionalidades.
Esquema 1
Figure imgf000032_0001
Y = (CH2)n (n = 0,1)
PG = Grupo protector
El alcohol al se oxida para formar la cetona bl que reacciona adicionalmente para formar la sulfinilimina c1. La reacción con un reactivo que contiene vinilo reactivo tal como bromuro de magnesio de alilo o vinilo forma el aducto dl. La amina se desprotege luego para formar el que reacciona con f1 para formar g1 bicíclico. La alilación de las formas de amida h1 se cicla adicionalmente para formar i1. El alqueno interno se puede mantener o reducir para formar k1, Finalmente, el grupo metoxi se convierte en hidroxilo para formar j1.
Esquema 2
Figure imgf000033_0001
R1 = H o grupo protector
R2 = alquilo
R3 = sustituto (H o alquilo)
n = 1,2
La reacción entre la amina a2 y f2 forma g2. Cuando R1 es H, el hidroxilo se oxida para formar la cetona h2. La ciclación con una hidroxilalquilamina da i2 tetracíclico. La hidrólisis del éster seguida por el acoplamiento de amida proporciona j2. El grupo metoxi se convierte luego en el hidroxi para dar k2.
En ciertas realizaciones, cuando R1 es un grupo protector, el éster metílico de g2 se hidroliza selectivamente y se convierte en la amida. La desprotección del alcohol, seguida por la oxidación proporciona h3. En este punto, el acoplamiento con una hidroxilalquilamina proporciona el triciclo j2. Finalmente, el metoxi se convierte en hidroxi para dar k2.
Los siguientes ejemplos ilustran diversos métodos para preparar compuestos de esta descripción, es decir, compuesto de fórmula (Ia):
Figure imgf000033_0002
en donde A, A’, R1 y R2 son como se definen anteriormente. Se entiende que un experto en la técnica puede fabricar estos compuestos mediante métodos similares o combinando otros métodos conocidos por un experto en la materia. También se entiende que un experto en la técnica podría hacer, de una manera similar a la descrita anteriormente y más adelante, otros compuestos de Fórmula (la) no específicamente ilustrados a continuación usando los componentes de partida apropiados y modificando los parámetros de la síntesis, según sea necesario. En general, los componentes de partida pueden obtenerse de fuentes como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI y Fluorochem USA, etc. o sintetizarse de acuerdo con fuentes conocidas por los expertos en la técnica (ver, para ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5a edición (Wiley, diciembre de 2000) o prepararse como se describe en este documento.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos, no limitativos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Preparación del Compuesto 14
Figure imgf000034_0001
Paso 1
Una solución de (3S, 4S)-3-aminotetrahidro-2H-pirano-4-ol (1,2667 mg, 22,77 mmol) y trietilamina (4,76 ml, 34,15 mmol) en agua (23 ml) y 1,4-dioxano (23 ml) se agitó a temperatura ambiente cuando se añadió 1-[(2-trimetilsililo)etoxi-carboniloxi]pirrolidina-2,5-diona (2, 6498 mg, 25,06 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 71 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (~125 ml) y se extrajo con acetato de etilo (~ 125 ml x 2). Los extractos se lavaron con agua (125 ml x 1), se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g columna) utilizando hexanos - acetato de etilo como eluyentes y las fracciones que contenían el producto se agruparon y se concentraron para obtener el compuesto 3: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 54,81 (s, 1H), 4,25 - 4,09 (m, 2H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,91 (dt, J = 11,6, 4,7 Hz, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,52 (d, J = 9,5) Hz, 1H), 3,46 (ddd, J = 11,9, 9,1, 3,1 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,46 (s, 1H), 2,01 (dddd, J = 13,1, 5,4, 4,4, 3,2 Hz, 1H), 1,65 (dtd, J = 13,2, 8,8, 4,1 Hz, 1H), 1,07 - 0,90 (m, 2H), 0,04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ calculado para CgH2üNO4Si: 234,12; encontrado: 233,94.
Paso 2
Una mezcla de compuesto 3 (4,994 g, 19,11 mmol) en diclorometano (98 ml) se agitó a 0°C mientras que se añadía en porciones peryodinano de Dess-Martin (9724 mg, 22,93 mmol). Después de 15 min, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el precipitado y los sólidos se lavaron con diclorometano. Después de que el filtrado y las soluciones de lavado se combinaron y concentraron, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g columna) usando hexanos -acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 4: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 55,54 (s, 1H), 4,62 (dd, J = 10,3, 6,9 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,33 (ddt, J = 11,0, 7,4, 1,5 Hz, 1H), 4,25 - 4,05 (m, 2H), 3,62 (ddd, J = 12,4, 11,3, 2,6 Hz, 1H), 3,19 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,77 (td, J = 13,1, 7,3 Hz, 1H), 2,52 (ddd, J = 13,9, 2,5, 1,3 Hz, 1H), 1,09 - 0,89 (m, 2H), 0,04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ calculado para C9H18NO4SÍ: 232,10; encontrado: 231,83.
Paso 3
A una solución de compuesto 4 (997 mg, 3,844 mmol) y (R)-t-Bu-sulfin¡m¡da (5, 562 mg, 4,637 mmol) en THF (16 ml, 0,25 M) se añadió Ti (OEt)4 (1,63 ml, 7,775 mmol) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada de acetato de etilo (~20 ml) y NaHCO3 ac. (~15 ml). Después de añadir algo de celite a la mezcla, se filtró a través de la almohadilla de Celite. La torta de filtración se lavó con acetato de etilo (x 2). El filtrado y el lavado se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g columna) usando diclorometano - acetato de etilo como eluyente para obtener el compuesto 6: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 55,55 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,15 (q, J = 7,7 Hz, 3H), 3,77 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,53 (td, J = 11,8, 2,4 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 2,63 (ddd, J = 14,5, 12,1, 6,5 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,06 - 0,89 (m, 2H), 0,03 (s, 10H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ calculado para C13H27N2O4SSi: 335,15; encontrado: 334,83.
Paso 4
A una solución del compuesto 6 (725 mg, 2,000 mmol) en THF (7,2 ml) agitada en un baño de hielo seco con acetona, se añadió bromuro de alilmagnesio (1 M en éter, 6 ml) durante ~3 min. El baño se calentó a -35°C durante 50 minutos y luego la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado. Después de agregar algo de agua para disolver los sólidos formados, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (~25 ml x 2) y los extractos se lavaron con agua (x 2). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80 g columna) usando hexanos - acetato de etilo para obtener el compuesto 7: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 55,92 (dt, J = 16,7, 8,6 Hz, 1H), 5,26 - 5,07 (m, 3H), 4,17 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,05 - 3,96 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1H), 3,81 - 3,64 (m, 2H), 3,59 (dd, J = 11,7, 4,2 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 14,4, 6,8 Hz, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 1,81 (ddd, J = 14,5, 9,3, 5,2 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 1,25 (s, 9H), 0,99 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 0,04 (d, J = 0,8 Hz, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+h ]+ calculado para C1sH37N2O4S¡: 405,22; encontrado: 404,82.
Paso 5
Una mezcla de compuesto 7 (463 mg, 1,144 mmol) y hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (640 mg, 2,290 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó durante 8 horas a 50°C. Después de añadir hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio adicional (640 mg, 2,290 mmol), la mezcla se agitó durante 8 horas a 50°C. La mezcla de reacción se acidificó con 2 N HCl y luego ~ 1 ml de NaHCO3 saturado se añadió para neutralizar la solución. La mezcla resultante se concentró en jarabe y se secó al vacío. El residuo resultante se usó para la siguiente reacción: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H25N2O2S: 261,16; encontrado: 260,91,
Al residuo crudo anterior se agregaron la pirona 8 (278 mg, 1,148 mmol), NaHCO3 (194 mg, 2,309 mmol), agua (2 ml) y metanol (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que la mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente y el residuo se trituró en diclorometano (~50 ml), la mezcla resultante se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
Al residuo concentrado bruto en diclorometano (6 ml) se le añadió 4 N HCl en dioxano (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró y se secó al vacío durante aproximadamente 10 min: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H25N2O7 : 381,17; encontrado: 381,06.
Una mezcla del residuo anterior y DBU (0,9 ml, 6,018 mmol) en metanol (10 ml) se agitó durante 15 minutos a 50°C en un baño. Después de concentrar la solución, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g columna) usando acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 9: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 5,69 (dddd, J = 16,8, 10,1, 8,2, 6,5 Hz, 1H), 5,21 - 5,12 (m, 1H), 5,05 (dd, J = 17,0, 1,7 Hz, 1H), 4,14 - 4,05 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 - 3,92 (m, 1H), 3,73 (ddt, J = 18.3, 6,7, 3,5 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 14,0, 6,5 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 14,0, 8,3 Hz, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H21N2O6 : 349,14; encontrado: 349,09.
Paso 6
Se colocó una mezcla del compuesto 9 (326 mg, 0,936 mmol) y NaH al 60% (149 mg, 3,725 mmol) en un baño de hielo y se añadió DMF (4 ml) a la mezcla. Después de agitarse durante 5 min, se añadió bromuro de alilo (10, 0,2 ml, 2,311 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,25 h: LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C20H25N2O6 : 389,17; encontrado: 389,13.
A la mezcla de reacción se le añadió 1 N NaOH (1,9 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con 4 N HCl en dioxano (~1,5 ml) y la mezcla de reacción acidificada se concentró para eliminar todos los disolventes usando un tapón de rotor con una bomba de vacío y un baño a 55°C. La mezcla residual se evaporó junto con tolueno para obtener el ácido bruto: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H23N2O6 : 375,16; encontrado: 375,13.
Una mezcla de la sal de HCl 3-cloro-2,4-difluorobencilamina ácida anterior (11, 222 mg, 1,037 mmol) y (dimetilamino)-W,W-dimetilo(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina-3-iloxi)metaniminio hexafluorofosfato (HATU, 715 mg, 1,881 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente mientras que se añadía DIPEA (1,75 ml, 10,05 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NH4Cl saturado (x 2), NaHCO3 saturado (x 2) y salmuera (x 1). Después de que las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), se combinaron dos fracciones orgánicas, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g columna) usando acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyente para obtener el Compuesto 12: 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,10 -5,92 (m, 1H), 5,67 - 5,47 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 17,3, 1,6 Hz, 1H), 5,24 (dt, J = 10,3, 1,3 Hz, 1H), 5,03 - 4,92 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,61 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 15,5, 6,5 Hz, 1H), 4,08 (tt, J = 11,1,7,1 Hz, 2H), 3,93 (dd, J = 11,4, 5,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 3,57 (dt, J = 14,7, 12,0 Hz, 2H), 2,49 (dd, J = 14.3, 7,4 Hz, 1H), 2,44 - 2,38 (m, 1H), 2,36 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,00 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, metanokL) 5 -117,21 (ddt, J = 9,1, 6,0, 2,9 Hz, IF), -119,79 (d, J = 8,8 Hz, IF). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H27CF2N3O5 : 534,16; encontrado: 534,17.
Paso 7
Se agitó una solución del Compuesto 12 (63 mg, 0,116 mmol) en diclorometano (12 ml) en un baño de hielo mientras que se burbujeaba gas Ar. Después de 30 minutos, se agregó Grubbs Catalyst de 1a generación (3,5 mg, 4,654 mmol) y continuó el burbujeo de Ar durante 15 minutos. Luego, la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 47°C. Después de 2 h, se agregó Grubbs Catalyst adicional de 1a generación (3 mg, 3,99 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de otras 2,75 h, se agregó Grubbs Catalyst adicional de 1a generación (5 mg, 6,649 mmol). Después de 45 minutos a reflujo, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (24 g columna) utilizando hexanos - acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyentes para obtener el Compuesto 13: 1H RMN (400 MHz), Cloroformo-d) 510,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 1H), 6,92 (td, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 5,20 - 5,04 (m, 1H), 4,73 - 4,56 (m, 2H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,03 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,92 (td, J = 14,0, 12,9, 4,7 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 1H), 3,47 (dt, J = 19,2, 3,7 Hz, 1H), 2,57 - 2,40 (m, 2H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,68 (ddd, J = 16,0, 12,4, 4,4 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 5 -114,68 - -115,04 (m, IF), -117,28 (d, J = 7,9 Hz, IF).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H23CF2N3O5 : 506,13; encontrado: 506,16.
Paso 8
A una solución del Compuesto 13 (11,4 mg, 0,023 mmol) en MeCN (1 ml) se añadió MgBr2 (10,7 mg, 0,058 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C y se añadió 1 N HCl (~6 gotas) para hacer de la mezcla una solución. La solución resultante se diluyó con agua antes de que el producto se extrajera con diclorometano (x 3). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g columna) usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el Compuesto 14: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 512,60 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,92 (td, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,85 -5,61 (m, 2H), 5,19 (d, J = 18,0) Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 1H), 4,00 - 3,85 (m, 2H), 3,72 - 3,54 (m, 2H), 3,49 (d, J = 18,8 Hz), 1H), 2,57 (dd, J = 20,6, 15,2 Hz, 2H), 1,99 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,75 (ddd, J = 16,2, 12,4, 4,5 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 5 -115,09 (s, IF), -117.30 (s, IF). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H21CF2N3O5 : 492,11; encontrado: 492,15.
Ejemplo 2
Preparación del Compuesto 15
Paso 1
Una mezcla de Compuesto 13 (32 mg, 0,063 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (5 mg, 0,174 mmol) en etanol (2 ml) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y el celite se lavó con etanol. El filtrado combinado y el lavado se concentraron a sequedad para obtener el producto saturado bruto, que se usó para la siguiente reacción: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25CF2N3O5 : 508,15; encontrado: 508,14.
A una solución del producto saturado crudo anterior en MeCN (3 ml) se añadió bromuro de magnesio (32 mg, 0,174 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a un baño a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C y se añadió 1 N HCl (~7 gotas) para hacer de la mezcla una solución. Después de diluir la solución con agua, el producto se extrajo con diclorometano (x 3). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g columna) usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el Compuesto 15: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 512,60 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,92 (td, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,85 - 5,61 (m, 2H), 5,19 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 1H), 4,00 - 3,85 (m, 2H), 3,72 - 3,54 (m, 2H), 3,49 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 20,6, 15,2 Hz, 2H), 1,99 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,75 (ddd, J = 16,2, 12,4, 4,5 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 5 -115,09 (s, IF), -117,30 (s, IF). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H21CF2N3O5 : 492,11; encontrado: 492,15.
Ejemplo 3
Preparación del compuesto 25
Figure imgf000037_0001
Paso 1
Una solución de Compuesto 16 (4,00 g, 26,04 mmol) y trietilamina (5,44 ml, 39,06 mmol) en agua (35 ml) y I , 4-dioxano (35 ml) se agitó a temperatura ambiente como compuesto 2 (7,428). g, 28,64 mmol) se añadió. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (~ 125 ml) y se extrajo con acetato de etilo (~ 125 ml x 2). Los extractos se lavaron con agua (125 ml x 1), se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g de columna utilizada con el cartucho) utilizando hexanos-acetato de etilo como eluyentes para obtener el Compuesto 17: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 54,68 (s, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 4,01 (ddd, J = I I , 4, 4,8, 1,1 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 12,0, 4,8 Hz, 1H), 3,56 (ddd, J = 12,3, 9,7, 5,4 Hz, 1H), 3,48 (td, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 3,41 (td, J = 11,9, 2,3 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 11,4, 9,5 Hz, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,55 (dtd, J = 13,2, 11,6, 4,8 Hz, 1H), 1,06 - 0,91 (m, 2H), 0,04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [m+H-C2H4]+ calculado para CsFLdS^Si: 234,12; encontrado: 233,95.
Paso 2
Se agitó una solución del Compuesto 17 (6,430 g, 24,6 mmol) en diclorometano (125 ml) a 0°C (algo de reactivo precipitado), mientras que se añadió periodinano de Dess-Martin (12,52 g, 29,52 mmol). Después de 15 min, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el precipitado y los sólidos se lavaron con diclorometano. Las capas de filtrado y lavado se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g columna) utilizando hexanos-acetato de etilo como eluyentes para obtener el Compuesto 18: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 55,48 (s, 1H), 4,49 (dt, J = 12,8, 6,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,09 (m, 3H), 4,09 - 3,98 (m, 2H), 3,90 (td, J = 11,7, 3,2 Hz, 1H), 2,84 - 2,61 (m, 1H), 1,89 (dddd, J = 13,1, 12,1, 10,4, 5,4 Hz, 1H), 1,06 - 0,93 (m, 2H), 0,04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ calculado para C9H18NÜ4Si: 232,10; encontrado: 231,83.
Paso 3
A una solución del Compuesto 18 (1,500 g, 5,789 mmol) y (R)-terc-butilsulfiamida (5, 841,11 mg, 6,94 mmol) en THF (10 ml) se le añadió tetraetóxido de titanio (2,452 ml, 11,7 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada de acetato de etilo (~20 ml) y NaHCÜ3 saturado acuoso (~15 ml). Después de añadir algo de celite a la mezcla, se filtró a través de la almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con acetato de etilo. Las capas combinadas de filtrado y lavado se secaron (MgSÜ4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g columna) usando acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyente para obtener el Compuesto 19: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 55,41 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,07 (m, 3H), 3,97 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,85 - 3,67 (m, 1H), 2,58 (d, J) = 8,6 Hz, 1H), 1,84 (qd, J = 12,0, 5,4 Hz, 1H), 1,65 - 1,53 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 0,99 (td, J = 8,9, 8,3, 4,7 Hz, 2H), 0,04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ calculado para C13H27N2Ü4SSi: 335,15; encontrado: 334,86.
Paso 4
Se agitó una solución del Compuesto 19 (1125 mg, 3,103 mmol) en THF (12 ml) en un baño a -78°C, mientras que se añadía bromuro de alilmagnesio (1 M en éter, 9,31 ml) durante 4 min. Después de 40 minutos, la temperatura del baño se convirtió en -60°C y la mezcla de reacción se retiró del baño y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado con un poco de agua y se extrajo con acetato de etilo (~25 ml x 2). Después de lavar los extractos con agua (x 2), los extractos combinados se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80 g columna) utilizando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 20: 1H RMN (400 MHz, cloroformodi 5 6,78 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,85 - 5,65 (m, 1H), 5,17 - 5,01 (m, 2H), 4,17 (ddd, J = 17,5, 10,3, 6,6 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 11,7, 5,0 Hz, 1H), 3,84 (ddd, J = 12,2, 10,2, 4,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,60 (m, 1H), 3,55 - 3,39 (m, 1H), 3,37 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H), 2,45 - 2,27 (m, 1H), 1,83 (tt, J = 12,7, 6,5 Hz, 1H), 1,76 - 1,53 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,01 (dt, J = 10,2, 6,4 Hz, 2H), 0,03 (s, 10H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C16H33N2Ü4Si: 377,19; encontrado: 376,98.
Paso 5
A una mezcla del compuesto 20 (939 mg, 2,321 mmol) y hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (2594,2 mg, 9,282 mmol) se le añadió acetonitrilo (10 ml) y la reacción se agitó durante la noche a 50°C. La mezcla de reacción se acidificó con 2 N HCl y se neutralizó con ~1 ml de NaHCCfe saturado. La solución resultante se concentró y se secó al vacío.
Al residuo crudo, se agregaron el compuesto 8 (562 mg, 2,321 mmol), NaHCO3 (389,89 mg, 4,641 mmol), agua (5 ml) y metanol (8 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente. Después de que el residuo se disolvió en diclorometano (~50 ml) y se secó (MgSO4), el material insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (12 ml) y se trató con 4 N HCl en dioxano (12 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80 g columna) usando acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyentes. El producto parcialmente purificado se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/H2C con modificador de TFA al 0,1%) y las fracciones que contenían el producto se agruparon y se liofilizaron para obtener el compuesto 21: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,76 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,13 (s, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,86 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,35 (dd, J = 14,2, 6,6 Hz, 1H), 2,30 - 2,05 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H21N2O6 : 349,14; encontrado: 349,13.
Paso 6
Una mezcla de compuesto 21 (376 mg, 1,079 mmol) y 60% de NaH (173 mg, 4,317 mmol) se enfrió a 0°C a medida que se añadía DMF (5 ml) a la mezcla. Después de 5 min, se añadió bromuro de alilo (0,231 ml, 2,666 mmol). Después de 10 min, se añadió 2 N NaOH (0,6 ml) y se agitó a 0°C durante 10 min. La mezcla de reacción se acidificó luego con 2 N HCl (~2,5 ml) y la mezcla de reacción acidificada se concentró para eliminar los disolventes. El residuo se disolvió en agua y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con un 0,1% de modificador de TFA). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se liofilizaron para obtener el compuesto 22: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,33 (s, 1H), 5,93 (dq, J = 14,7, 5,2, 4,5 Hz, 1H), 5,61 - 5,45 (m, 1H), 5,36 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 16,2, 8,2 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,13 (s, 5H), 3,99 (dd, J = 15,8, 8,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,49 (m, 1H), 3,42 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 14,5, 6,7 Hz, 1H), 2,29 - 2,04 (m, 2H), 1,96 (d, J = 13,5 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H23N2O6 : 375,16; encontrado: 375,15.
Paso 7
Una mezcla de compuesto 22 (141 mg, 0,377 mmol), compuesto 11 (89 mg, 0,414 mmol) y HATU (286,38 mg, 0,753 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente como N,N-diisopropiletilamina (0,7 ml, 4,011 mmol) se añadió. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NH4Cl saturado (x 2), NaHCO3 saturado (x 2) y salmuera (x 1). Después de que las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (24 g columna) utilizando hexanos - acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 23: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,21 (td, J = 8,3, 5,9 Hz, 1H), 6,86 (td, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,87 (dddd, J = 17,3, 10,1,8,7, 4,3 Hz, 1H), 5,45 (dddd, J = 17,1, 10,1, 8,3, 7,0 Hz, 1H), 5,32 - 5,21 (m, 1H), 5,17 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 4,86 (dd, J = 16,8, 1,5 Hz, 1H), 4,82 - 4,74 (m, 1H), 4,57 (dd, J = 6,1, 2,2 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 12,0, 4,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (dd, J = 15,8, 8,8 Hz, 1H), 3,48 (td, J = 12,2, 2,4 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 14,4, 7,1 Hz, 1H), 2,15 (dd, J = 14,4, 8,2 Hz, 1H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H27CF2N3O5 : 534,16; encontrado: 534,19.
Paso 8
Una solución del compuesto 23 (142 mg, 0,266 mmol) en diclorometano (26 ml) se agitó en un baño de hielo mientras que se burbujeaba gas Ar. Después de 20 minutos, se agregó la primera generación de Catalizador de Grubbs (20 mg, 26,59 mmol) y se continuó el burbujeo de Ar durante 15 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 50°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (24 g columna) utilizando hexanos - acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 24: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 1H), 6,92 (td, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 5,20 - 5,04 (m, 1H), 4,73 - 4,56 (m, 2H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,03 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,92 (td, J = 14,0, 12,9, 4,7 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 1H), 3,47 (dt, J = 19,2, 3,7 Hz, 1H), 2,57 - 2,40 (m, 2H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,68 (ddd, J = 16,0, 12,4, 4,4 Hz, 1H). 19F RMN (377 MHz, cloroformo-d) 5 -114,68 - -115,04 (m, IF), -117,28 (d, J = 7,9 Hz, IF).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H23CF2N3O5 : 506,13; encontrado: 506,16.
Paso 9
A una solución del compuesto 24 (15 mg, 0,03 mmol) en MeCN (1,4 ml) se le añadió bromuro de magnesio (14,19 mg, 0,077 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 50°C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se agitó a 0°C y se añadió 1 N HCl para hacer que la mezcla fuera una solución y se diluyó con agua antes de la extracción con CH2CL (X 3). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g columna) usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes. La muestra se disolvió en dioxano y se liofilizó para obtener el compuesto 25: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 12,85 (s, 1H), 10,48 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,40 - 7,14 (m, 1H), 6,91 (td, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 17,4, 5,7 Hz, 3H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 3,87 (ddd, J = 16,9, 11,7, 6,9 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 3,03 (td, J = 13,4, 3,1 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 1,92 (ddd, J = 19,2, 9,3, 4,7 Hz, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 4H), 1,58 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -115,18 (q, J = 6,5, 5,4 Hz, IF), -117,36 (dd, J = 8,0, 3,3 Hz, IF). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H21CF2N3O5 : 492,11; encontrado: 492,15.
Ejemplo 4
Preparación del compuesto 26
Paso 1
A una solución del compuesto 24 (105 mg, 0,208 mmol) en etanol (5 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (18,2 mg) y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con etanol. El filtrado se concentró y se secó al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y se añadió bromuro de magnesio (98,96 mg, 0,573 mmol) a la solución a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 0°C y se añadió 1 N HCl para hacer de la mezcla una solución. La solución resultante se diluyó adicionalmente con agua antes de que el producto se extrajera con diclorometano (x 3). Los extractos combinados se secaron (MgSÜ4) y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g columna) usando diclorometanometanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el compuesto 26: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 12,85 (s, 1H), 10,48 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,40 - 7,14 (m, 1H), 6,91 (td, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 17,4, 5,7 Hz, 3H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 3,87 (ddd, J = 16,9, 11,7, 6,9 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 3,03 (td, J = 13,4, 3,1 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 1,92 (ddd, J = 19,2, 9,3, 4,7 Hz, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 4H), 1,58 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -115,18 (q, J = 6,5, 5,4 Hz, IF), -117,36 (dd, J = 8,0, 3,3 Hz, IF). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H23ClF2N3Ü5: 494,13; encontrado: 494,17
Ejemplo 5
Preparación del compuesto 30
Figure imgf000040_0001
Paso 1
Una mezcla de 22 (144 mg, 0,385 mmol), 2,4,6-trifluorobencilamina (27, 68,17 mg, 0,423 mmol) y HATU (292,47 mg, 0,769 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente a medida que se añadía N,N-diisopropiletilamina (0,713 ml, 4,096 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NH4Cl saturado (x 2), NaHCÜ3 saturado (x 2) y salmuera (x 1). Después de que las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (24 g columna) usando hexanos - acetato de etilo -20% metanol en acetato de etilo como eluyente para obtener el compuesto 28: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 2H), 5,93 (dddd, J = 17,3, 10,2, 8,8, 4,2 Hz, 1H), 5,50 (dddd, J = 16,9, 10,1, 8,4, 6,8 Hz, 1H), 5,39 - 5,27 (m, 1H), 5,24 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 9,9, 1,4 Hz, 1H), 4,97 - 4,84 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,11 (dt, J = 14,9, 7,4 Hz, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,98 (dd, J = 15,8, 8,8 Hz, 1H), 3,53 (td, J = 12,3, 2,4 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,33 (dd, J = 14,4, 6,9 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 14,4, 8,5 Hz, 1H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C26H27F3N3O5 : 518,19; encontrado: 518,20,
Paso 2
Se agitó una solución del compuesto 28 (164 mg, 0,317 mmol) en diclorometano (32 ml, ~10 mM) en un baño de hielo mientras que se burbujeaba gas Ar. Después de 30 min, se agregó la primera generación de Grubbs Catalyst (23,83 mg, 31,69 mmol) y el burbujeo de Ar continuó durante 15 min. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a reflujo a un baño a 50°C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (24 g columna) utilizando hexanos - acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 29. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,32 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,80 - 6,54 (m, 2H), 5,71 (dddd, J = 41,1, 10,1,4,6, 2,2 Hz, 2H), 5,30 (s, 1H), 5,11 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 5,7, 3,3 Hz, 2H), 4,48 (dd, J = 1 3,4, 1,3 Hz, 1H), 4,24 - 4,04 (m, 3H), 3,77 - 3,64 (m, 1H), 3,66 - 3,52 (m, 1H), 3,16 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,51 - 2,34 (m, 1H), 2,25 (qd, J = 12,5, 5,4 Hz, 1H), 2,04 (s, 2H), 1,93 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,79 (d, J =17,5 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H23F3N3O5 : 490,16; encontrado: 490,18.
Paso 3
A una solución del compuesto 29 (18 mg, 0,037 mmol) en acetonitrilo (1,4 ml) se le añadió bromuro de magnesio (17,6 mg, 0,096 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 50°C en un baño. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se agitó a 0°C y se añadió 1 N HCl para hacer que la mezcla fuera una solución. La solución resultante se diluyó adicionalmente con agua antes de que el producto se extrajera con diclorometano (x 3). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g columna) usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes. La muestra se disolvió en dioxano y se liofilizó para obtener el compuesto 30: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 512,64 (s, 1H), 10,36 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,74 - 6,52 (m, 2H), 5,87 - 5,61 (m, 2H), 5,25 - 5,02 (m, 1H), 4,66 (dd, J = 5,8, 2,8 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 13,5) Hz, 1H), 4,09 (ddt, J = 16,4, 11,1, 4,9 Hz, 2H), 3,81 - 3,50 (m, 2H), 3,21 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,50 (ddd, J = 17,6, 4,3, 2,2 Hz, 1H), 2,19 (qd, J = 12,4, 5,3 Hz, 1 h ), 1,97 - 1,79 (m, 2H). lCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H21F3N3O5 : 476,14; encontrado: 476,16. Ejemplo 6
Preparación del compuesto 31
Figure imgf000041_0001
Paso 1
A una solución del compuesto 29 (111 mg, 0,227 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (19,88 mg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno. Después de 2,5 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con etanol. Después de concentrar el filtrado, al residuo se le añadió acetonitrilo (10 ml) y bromuro de magnesio (108,12 mg, 0,587 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 50°C en un baño. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se agitó a 0°C y se añadió 1 N HCl para hacer que la mezcla fuera una solución. La solución resultante se diluyó adicionalmente con agua antes de que el producto se extrajera con diclorometano (x 3). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (24 g columna) utilizando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el compuesto 31: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 6,67 (dd, J = 8,6, 7,6 Hz, 2H), 4,88 - 4,49 (m, 4H), 4,21 - 3,90 (m, 2H), 3,62 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 39,5, 13,4 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,87 -1,47 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H23F3N3O5 : 478,16; encontrado: 478,22.
Ejemplo 7
Preparación del compuesto 41
Figure imgf000042_0001
Paso 1
Una solución del compuesto 32 (2,000 g, 19,39 mmol) y trietilamina (4,055 ml, 29,09 mmol) en agua (15 ml) y 1,4-dioxano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente como el compuesto 2 (5,533). g, 21,33 mmol) fue agregado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (~ 125 ml) y se extrajo con acetato de etilo (~ 125 ml x 2). Los extractos se lavaron con agua (125 ml x 1), se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g columna) utilizando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 33: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,86 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,30 (dt, J = 5,1,2,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 12,3, 4,9 Hz, 2H), 4,07 - 4,03 (m, 2H), 3,99 (tt, J = 5,3, 2,2 Hz, 1H), 3,67 (ddd, J = 20,4, 9,7, 2,9 Hz, 2H), 2,71 (s, 1H), 1,05 - 0,91 (m, 2H), 0,04 (s, 9H).
Paso 2
Una solución del compuesto 33 (4,191 g, 16,94 mmol) en diclorometano (80 ml) se agitó a 0°C (algo de reactivo precipitado) mientras que se añadió periodinano de Dess-Martin (8,623 g, 20,33 mmol). Después de 15 minutos, la mezcla (casi una solución) se agitó a temperatura ambiente. Después de 7,5 h, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el precipitado y los sólidos se lavaron con diclorometano. Las capas de filtrado y lavado se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g columna) utilizando acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyentes para obtener la cetona 34: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 55,07 (s, 1H), 4,67 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 4H), 3,93 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 1,07 - 0,91 (m, 2H), 0,04 (s, 9H).
Paso 3
A una solución de compuesto 34 (1,812 g, 7,385 mmol) y compuesto 5 (1,074 g, 8,863 mmol) en THF (15 ml) se añadió tetraetóxido de titanio (3,132 ml, 14,94 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada de acetato de etilo (~20 ml) y NaHCO3 saturado (~15 ml). Después de añadir algo de celite a la mezcla, se filtró a través de la almohadilla de celite y la almohadilla de celite se lavó con acetato de etilo. Después de que el filtrado y el lavado combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80 g columna) usando diclorometano - acetato de etilo como eluyente para obtener el compuesto 35: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 55,07 (s, 1H), 5,01 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,46 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,22 -4,14 (m, 2H), 3,44 - 3,29 (m, 1H), 1,30 - 1,23 (m, 9H), 1,06 - 0,94 (m, 2H), 0,04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ calculado para C12H25N2O4SSN 321,13; encontrado: 320,82.
Paso 4
Se añadió una solución del compuesto 35 (1,604 g, 4,602 mmol) en THF (15 ml) en un baño de hielo seco con acetona en forma de bromuro de alilmagnesio (1 M en éter, 13,81 ml) durante aproximadamente 4 min. Después de 40 minutos, la temperatura del baño se convirtió en ~-55°C y la mezcla de reacción se retiró del baño. Después de 30 minutos, se añadió NH4Cl saturado a la mezcla de reacción con algo de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (~25 ml x 2) y los extractos se lavaron con agua (x 2). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80 g columna) usando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 36: 1 H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 6,36 (s, 1H), 5,92 - 5,68 (m, 1H), 5,26 - 5,11 (m, 2H), 4,31 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 3H), 3,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 2H), 3,53 (t, J = 8 ,6 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 14,8, 7,2 Hz, 1H), 2,56 - 2,38 (m, 1H), 1,49 - 1,33 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 0,03 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ calculado para C16H31N2O4SSN 363,18; encontrado: 362,95.
Paso 5
A una mezcla de compuesto 36 (906 mg, 2,319 mmol) y hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (2592,9 mg, 9,278 mmol) se le añadió acetonitrilo (10 ml) y se agitó durante la noche a 50°C. La mezcla de reacción se acidificó con 2 N HCl y se neutralizó con ~1 ml de NaHC03 saturado. La solución resultante se concentró y se secó al vacío. Una mezcla del residuo bruto, compuesto 8 (540 mg, 2,231 mmol) y NaHCO3 (389,7 mg, 4,639 mmol) en agua (5 ml) y MeOH (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente. Después de que el residuo se disolvió en diclorometano (~50 ml) y se secó (MgSO4), el material insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (12 ml) y se trató con 4 N HCl en dioxano (12 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se disolvió en metanol (20 ml) y se añadió DBU (1,734 ml, 11,6 mmol) a la solución. Después de agitarse la mezcla resultante a 50°C durante 15 minutos, la mezcla de reacción se concentró y el disolvente se evaporó junto con tolueno. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80 g columna) utilizando acetato de etilo - metanol en acetato de etilo como eluyente para obtener el compuesto 37: 1 H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,28 - 5,15 (m, 2H), 4,56 - 4,32 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,06 - 3,95 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 2,48 (dd, J = 15,3, 7,4 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C16H19N2O6 : 335,12; encontrado: 335,06.
Paso 6
Se colocó una mezcla del compuesto 37 (488 mg, 1,46 mmol) y 60% de NaH (58,38 mg, 1,46 mmol) en un baño a 0°C y se añadió DMF (5 ml) a la mezcla. Después de 5 min, se añadió bromuro de alilo (0,126 ml, 1,46 mmol). Después de 45 min, se añadió 2 N NaOH (2,6 ml) y se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó luego con 2 N HCl (~4 ml) y la mezcla de reacción acidificada se concentró para eliminar los disolventes. El residuo se disolvió en agua y se purificó por HPLC para obtener el compuesto 38. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H21N2O6 : 361,14; encontrado: 361,11.
Paso 7
Una mezcla de compuesto 38 (223 mg, 0,619 mmol), compuesto 11 (145,7 mg, 0,681 mmol) y HATU (470,55 mg, 1,238 mmol) en diclorometano (8 ml) se agitó a temperatura ambiente en forma de N,N-diisopropiletilamina (1,148 ml, 6,59 mmol) se añadió. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NH4Cl saturado (x 2), NaHCO3 saturado (x 2) y salmuera (x 1). Después de que las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (24 g columna) usando hexanos - acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 39: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,36 (s, 1H), 7,37 - 7,26 (m, 1H), 6,94 (td, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,11 - 5,85 (m, 1H), 5,48 (dt, J = 17,1, 8,6 Hz, 1H), 5,41 - 5,22 (m, 2H), 5,20 - 4,99 (m, 2H), 4,65 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,56 - 4,32 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,04 - 3,76 (m, 3H), 2,81 (s, 1H), 2,57 (dd, J = 14,5, 7,6 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 14,4, 7,5 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H25ClF2N3O5: 520,15; encontrado: 520,11,
Paso 8
Se agitó una solución del compuesto 39 (220 mg, 0,423 mmol) en diclorometano (42 ml) en un baño a 0°C mientras que se burbujeaba gas Ar. Después de 20 min, se agregó la primera generación de Grubbs Catalyst (31,82 mg, 42,31 mmol) y el burbujeo de Ar continuó durante 15 min. Luego, la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 50°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (24 g columna) usando hexanos-acetato de etilo -20% metanol en acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 40: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,40 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 6,93 (td, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 23,9, 8,4 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,39 (dd, J = 22,2, 9,6 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,92 - 3,74 (m, 3H), 2,67 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 17,3 Hz, 1 h ). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H21CF2N3O5 : 492,11; encontrado: 492,15.
Paso 9
A una solución del compuesto 40 (16 mg, 0,033 mmol) en acetonitrilo (1,4 ml) se le añadió bromuro de magnesio (15,57 mg, 0,085 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 50°C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se agitó a 0°C y se añadió 1 N HCl para hacer que la mezcla fuera una solución. La solución resultante se diluyó adicionalmente con agua antes de la extracción con diclorometano (X3). Los extractos combinados se secaron (MgSÜ4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g columna) utilizando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el compuesto 41: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 12,72 (s, 1H), 10,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,33 - 7,19 (m, 1H), 6,91 (td, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,88 (ddt, J = 9,8, 5,9, 1,9 Hz, 1H), 5,84 - 5,76 (m, 1H), 5,12 (dq, J = 20,4, 3,1, 2,6 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 10,9, 7,0 Hz, 3H), 4,40 - 4,34 (m, 2H), 3,86 - 3,74 (m, 3H), 2,75 (dd, J = 16,9, 4,0 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J = 17,5, 6,2, 2,1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [m+H]+ calculado para C22H1gClF2N3O5: 478,10; encontrado: 478,12.
Ejemplo 8
Preparación del compuesto 42
Figure imgf000044_0001
Paso 1
A una solución del compuesto 40 (171 mg, 0,348 mmol) en etanol (8 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (30,48 mg) y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno. Después de 2,5 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con etanol. Después de concentrar el filtrado, el residuo se disolvió en acetonitrilo (15 ml) y se añadió bromuro de magnesio (166,42 mg, 0,904 mmol) a temperatura ambiente antes de agitar la mezcla resultante a un baño a 50°C durante 30 minutos. Después de agitarse la mezcla de reacción a 0°C, se añadió 1 N HCl para hacer que la mezcla fuera una solución. La solución resultante se diluyó adicionalmente con agua antes de que el producto se extrajera con diclorometano (x 3). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (24 g columna) usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el compuesto 42: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 512,97 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,27 (s, 3H), 7,00 - 6,85 (m, 1H), 4,83 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,52 - 4,40 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,03 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 1H), 2,96 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 35,7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21CF2N3O5 : 480,11; encontrado: 480,15.
Ejemplo 9
Preparación del compuesto 48
Paso 1
A una solución de Compuesto 19 (1192 mg, 3,288 mmol) en THF (15 ml), se agitó en un baño a -78°C mientras que se añadía bromuro de vinilmagnesio (1 M en THF, 13,5 ml) durante aproximadamente 2 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta -10°C durante 1,25 h y se añadió NH4Cl saturado a la mezcla de reacción con algo de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 2) y los extractos se lavaron con agua (x 1). Los extractos combinados se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g columna) usando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 43: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 56,00 - 5,88 (m, 1H), 5,61 - 5,49 (m, 2H), 4,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 1H), 4,23 - 4,06 (m, 3H), 4,04 - 3,93 (m, 1H), 3,82 (q, J = 9,1 Hz, 1H), 3,56 - 3,43 (m, 2H), 1,66 (tt, J = 12,9, 5,7 Hz, 2H), 1,20 (s, 9H), 1,04 - 0,88 (m, 2H), 0,04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H35N2Ü4Si: 391,21; encontrado: 390,88.
Paso 2
A una mezcla del compuesto 43 (791 mg, 2,025 mmol) y hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (2282 mg, 8,165 mmol) se le añadió acetonitrilo (10 ml) y se agitó durante 17 horas a 50°C. La mezcla de reacción se acidificó con 2 N HCl y se neutralizó con ~1 ml de NaHCÜ3 saturado. La solución resultante se concentró y se secó al vacío. Una mezcla del residuo, compuesto 8 (490,42 mg, 2,025 mmol) y NaHCÜ3 (340,23 mg, 4,050 mmol) en agua (2 ml) y MeOH (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente. Después de que el residuo se disolvió en diclorometano (12 ml) y se trató con 4 N HCl en dioxano (12 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se disolvió en metanol (20 ml) y se añadió DBU (1,591 ml, 10,64 mmol) a la solución. Después de agitarse la mezcla resultante a 50°C durante 15 minutos, la mezcla de reacción se concentró y el disolvente se evaporó junto con tolueno. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (80 g columna) usando acetato de etilo - metanol en acetato de etilo como eluyente para obtener el compuesto 44: 1H RMN (400 MHz, Cloroformod) 58,10 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,11 (dd, J = 17,2, 10,7 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,41 (dt, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 12,2, 4,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,91 (s, 4H), 3,74 (td, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 1H), 2,33 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,17 (qd, J = 12,2, 5,1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C16H18N2O6 : 335,12; encontrado: 335,09.
Paso 3
Una mezcla de compuesto 44 (360 mg, 1,077 mmol) y 60% de NaH (172,27 mg, 4,307 mmol) se enfrió a 0°C cuando se añadió DMF (5 ml) a la mezcla. Después de 5 min, se añadió el Compuesto 10 (0,051 ml, 0,589 mmol). Después de 20 min, se añadió 2 N NaOH (0,6 ml) y se agitó a 0°C durante 10 min. La mezcla de reacción se acidificó luego con 2 N HCl (~2,5 ml) y la mezcla de reacción acidificada se concentró para eliminar los disolventes. El residuo se disolvió en agua y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con un 0,1% de modificador de TFA). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se liofilizaron para obtener el compuesto 45: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 8,31 (s, 1H), 6,00 (dd, J = 17,3, 10,7 Hz, 1H), 5,90 (dddd), J = 15,1, 11,6, 6,1, 3,4 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,32 - 5,18 (m, 2H), 5,10 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,51 - 4,34 (m, 3H), 4,18 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,76 -3,62 (m, 3H), 2,52 - 2,36 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 12,2, 5,1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H20N2O6 : 361,14; encontrado: 361,14.
Paso 4
Una mezcla de compuesto 45 (360,36 mg, 0,658 mmol), compuesto 11 (154,85 mg, 0,723 mmol) y HATU (500,09 mg, 1,315 mmol) en diclorometano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente como N,N-diisopropiletilamina se añadió (1,220 ml, 7,004 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NH4Cl saturado (x 2), NaHCO3 saturado (x 2) y salmuera (x 1). Después de que las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (24 g columna) utilizando hexanos - acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 46: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,40 (td, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 17,2, 10,7 Hz, 1H), 5,87 (dddd, J = 16,8, 10,6, 6,2, 4,6 Hz, 1H), 5,40 - 5,18 (m, 2H), 5,21 -5,09 (m, 1H), 5,04 - 4,89 (m, 1H), 4,67 (dd, J = 11,8, 4,4 Hz, 1H), 4,56 (qd, J = 15,1,6,0 Hz, 2H), 4,33 - 4,13 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,70 - 3,51 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,69 (s, 1H), 2,40 (dd, J = 12,1,4,4 Hz, 1H), 2,09 (tt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H24ClF2N3O5: 520,14; encontrado: 520,18.
Paso 5
Una solución de compuesto 46 (29 mg, 0,056 mmol) en diclorometano (6 ml) se agitó en un baño de hielo mientras que se burbujeaba gas Ar. Después de 30 minutos, se agregó Grubbs Catalyst de segunda generación (4,735 mg, 0,006 mmol) y el burbujeo de Ar continuó durante 15 minutos. Luego, la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 80°C. Después de 24 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g columna) utilizando hexanos - acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 47: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,59 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,93 (td, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,42 - 6,21 (m, 2H), 4,79 - 4,55 (m, 3H), 4,40 (ddd, J = 21,5, 12,0, 4,6 Hz, 2H), 4,15 - 4,03 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,87 (dd, J = 10,8, 1,1 Hz, 1H), 3,72 (td, J = 11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,62 - 2,35 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+h ]+ calculado para C23H20CF2N3O5 : 492,11; encontrado: 492,09.
Paso 6
A una solución del compuesto 47 (3,8 mg) en etanol (1 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (1,6 mg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno. Después de 40 minutos, la mezcla se filtró a través de celite y la almohadilla de celite se lavó con etanol. El filtrado y el lavado combinados se concentraron y el residuo se usó para la siguiente reacción.
Al residuo anterior en acetonitrilo (1 ml) se añadió bromuro de magnesio (4,7 mg, 0,026 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 50°C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se agitó a 0°C y se añadió 1 N HCl para hacer que la mezcla fuera una solución y se diluyó con agua antes de la extracción con CH2Cl2 (X 3). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g columna) usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes. La muestra se disolvió en dioxano y se liofilizó para obtener el compuesto 48: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 512,85 (s, 1H), 10,48 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,40 - 7,14 (m, 1H), 6,91 (td, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 17,4, 5,7 Hz, 3H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 3,87 (ddd, J = 16,9, 11,7, 6,9 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 3,03 (td, J = 13,4, 3,1 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 1,92 (ddd, J = 19,2, 9,3, 4,7 Hz, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 4H), 1,58 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -115,18 (q, J = 6,5, 5,4 Hz, iF), -117,36 (dd, J = 8,0, 3,3 Hz, IF). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H21CF2N3O5 : 492,11; encontrado: 492,15.
Ejemplo 10
Preparación del compuesto 56 y 57
Figure imgf000046_0001
56 y 57
Paso 1
Una mezcla del compuesto 8 (6,4 g, 26,4 mmol), compuesto 49 (4,9 g, 25,7 mmol) y bicarbonato de sodio (8,64 g, 103 mmol) en una mezcla 7:2 de MeOH: agua (90 mL) Se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de concentrar la solución, el residuo se recogió en metanol (80 ml) y se agitó a 50°C durante 2 h adicionales. Después de concentrar la solución, el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo en acetato de etilo (x 3) y todas las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir el compuesto bruto 50 que se llevó a la siguiente etapa como bruto: LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C22H26NO7 : 416,17; encontrado: 416,2.
Paso 2
El compuesto bruto 50 y el 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (4,37 g, 3,11 mmol) se suspendieron en etanol (100 ml) y se agitaron a 40°C en atmósfera de hidrógeno durante 2 h. Después de filtrar la suspensión a través de una capa de celite con enjuagues de etanol, el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto 51 que se llevó a la siguiente etapa como crudo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,30 (s, 1H), 5,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,35 - 4,19 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,99 - 1,85 (m, 1H), 1,84 - 1,63 (m, 3H), 1,56 - 1,44 (m, 1H).
Paso 3
La solución del compuesto bruto 51 en diclorometano (100 ml) se trató con periodinano de Dess-Martin (5,75 g, 13,6 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (50 ml) y algo de Na2SO3 sólido, la fracción acuosa separada se extrajo en diclorometano (x 1) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - metanol al 10% en diclorometano como eluyentes para proporcionar el compuesto 52: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H18NO7 : 324,11; encontrado: 324,1,
Paso 4
A una solución de compuesto 52 (740 mg, 2,3 mmol) en acetonitrilo (13,5 mL) se le añadió ácido acético (1,5 mL, 26,2 mmol), carbonato de potasio (1,27 g, 9,2 mmol) y (S)-1-aminopropano-2-ol (0,75 ml, 9,6 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 4 h. Después de concentrar la mezcla de reacción con gel de sílice, la mezcla adsorbida resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando diclorometano - metanol al 6% en diclorometano como eluyentes para proporcionar el compuesto 53 como una mezcla de diastereoisómeros. Paso 5
Una solución del compuesto 53 (242 mg, 0,69 mmol) en una mezcla 2:1 de THF: MeOH (5 ml) se trató con un hidróxido de litio 2,0 M (0,7 ml, 1,4 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción se acidificó con 0,5 M HCl y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - metanol al 4% en diclorometano como eluyentes para proporcionar el compuesto 54 en forma de una mezcla de diastereómeros. Pasos 6-7
A una solución del compuesto 54 (40 mg, 0,12 mmol), HATU (58 mg, 0,15 mmol) y el compuesto 11 (40 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,62 mmol). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 acuoso al 5% (x 2), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 55 que se llevó a cabo como crudo.
A una solución del compuesto 55 en acetonitrilo (2 ml) se le añadió bromuro de magnesio (48 mg, 0,26 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 2 h. Después de que la mezcla se enfrió y se disolvió mediante la adición de 0,5 M HCl, el producto se extrajo con diclorometano (x 3) y los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con un 0,1% de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto 56 y el compuesto 57 como diastereómeros distintos.
Compuesto 56 (diasterómero de elución anterior): 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-a) 5 10,49 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 6,92 (td, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,51 (dt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 11,5, 6,8 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,4, 8,1 Hz, 1H), 2,67 - 2,46 (m, 2H), 2,18 (ddd, J = 13,1, 8,8, 3,7 Hz, 1H), 2,06 - 1,63 (m, 3H), 1,44 (d, J = 6,1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21CF2N3O5 : 480,10; encontrado: 480,2.
Compuesto 57 (diasterómero de elución tardía): 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-a) 5 10,52 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,33-7,22 (m, 1H), 6,93 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 4,25 (dt, J = 9,7, 5,8 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,41 (m, 2H), 2,16 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 2,08 - 1,91 (m, 1H), 1,91 - 1,72 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21CIF2N3O5 : 480,10; encontrado: 480,2.
Ejemplo 11
Preparación del compuesto 60 y 61,
Figure imgf000048_0001
60 y 61
Paso 1
Una mezcla de compuesto 52 (1,33 g, 4,12 mmol), ácido acético (3 ml, 52,40 mmol), carbonato de potasio (2,31 g, 16,5 mmol) y 2-aminoetanol (0,99 ml, 16,5 mmol) en acetonitrilo (27 ml) se agitó en un baño a 60°C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se trató con metanol y se concentró con gel de sílice. La mezcla adsorbida resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo - etanol como eluyente para proporcionar el compuesto 58 como una mezcla racémica: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H18NO7 : 335,12; encontrado: 335,1,
Paso 2
El compuesto 58 (0,415 g, 1,24 mmol) en THF (4 ml) y metanol (2 ml) se trató con hidróxido de litio 2 M (1,24 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de que la mezcla de reacción se acidificó con 0,5 M HCl (5-10 ml) y se diluyó con agua, el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto 59: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8,62 (s, 1H), 4,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,02 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 3,57 (ddd, J = 11,1,6,7, 5,0 Hz, 1H), 2,60 - 2,51 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,82 - 1,56 (m, 3H).
Paso 3
Una solución de compuesto 59 (0,085 g, 0,27 mmol), compuesto 11 (0,098 g, 0,552 mmol) y HATU (0,111 g, 0,29 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,094 ml, 0,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se agregaron el compuesto adicional 11 (0,050 g, 0,28 mmol) y HATU (0,050 g, 0,13 mmol). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 0,5 M HCl (x 1) y NaHCO3 acuoso al 5% (x 1), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar una amida en bruto, que se llevó a siguiente paso: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H20F3N2O7 : 457,12; encontrado: 457,1,
La amida en bruto (0,127 g, 0,265 mmol) se suspendió en acetonitrilo y se trató con bromuro de magnesio (0,146 g, 0,795 mmol). La mezcla se colocó en un baño a 50°C y se agitó durante 10 min. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se acidificó con 0,5 M HCl y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano -etanol como eluyente para proporcionar el producto racémico. Este material se separó en sus enantiómeros mediante HPLC usando una columna ChiralPak AD-H (eluyentes: metanol - acetonitrilo) para dar los dos enantiómeros 60 y 61 deseados.
Compuesto 60 (enantiómero de elución anterior): 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,34 (s, 1H), 10,41 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,40 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 1H), 4,65 - 4,52 (m, 2H), 4,42 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,22 - 4,07 (m, 2H), 3,98 - 3,87 (m, 1H), 3,75 - 3,62 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,42 - 2,29 (m, 1H), 2,13 - 1,99 (m, 1H), 1,81 - 1,66 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H1gClF2N3O5: 466,10; encontrado: 466,2.
Compuesto para 61 (enantiómero de elución tardía): 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,34 (s, 1H), 10,41 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,40 (td, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 4,64 - 4,54 (m, 2H), 4,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,07 (m, 2H), 4,00 - 3,88 (m, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,42 - 2,29 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,80 - 1,64 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H19C1F2N3O5 : 466,10; encontrado: 466,2.
Ejemplo 12
Preparación del compuesto 65
Figure imgf000049_0001
Paso 1
Una mezcla del compuesto 52 (430 mg, 1,3 mmol), ácido acético (1 ml, 17,47 mmol), carbonato de potasio (0,78 g, 5,6 mmo) y (R)-2-aminopropano-1-ol (0,43 mL, 5,5 mmol) en acetonitrilo (9 mL) se agitó a 70°C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y luego se concentró con gel de sílice. La mezcla adsorbida resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo - etanol al 15% en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto 62 como un único diastereómero.
Paso 2
Una mezcla del compuesto 62 (161 mg, 0,43 mmol) en una mezcla 2:1 de THF: MeOH (3 ml) se trató con hidróxido de litio 2,0 M (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que la mezcla de reacción se acidificó con 0,5 M HCl y se diluyó con agua, el producto se extrajo con acetato de etilo (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - etanol al 10% en diclorometano como eluyentes para proporcionar el compuesto 63.
Paso 3
A una solución del compuesto 63 (32 mg, 0,1 mmol), HATU (54 mg, 0,14 mmol) y el compuesto 11 (32 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 acuoso al 5% (x 2), se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar el compuesto 64 que se llevó a cabo como crudo.
Paso 4
A una solución del compuesto 64 anterior en acetonitrilo (2 ml) se añadió bromuro de magnesio (41 mg, 0,22 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla, se acidificó con 0,5 M HCl, se extrajo en diclorometano (x 3), se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - etanol al 10% en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto 65.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,50 - 10,37 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,33 -7,23 (m, 1H), 6,91 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 8,9, 7,3 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 8,9, 6,6 Hz, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,52 - 2,39 (m, 1H), 2,22 - 2,08 (m, 1H), 2,03 - 1,69 (m, 3H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21CF2N3O5 : 480,10; encontrado: 480,2.
Ejemplo 13
Preparación del compuesto 66
Figure imgf000050_0001
Paso 1
A una solución del compuesto 63 (32 mg, 0,1 mmol), HATU (46 mg, 0,12 mmol) y el compuesto 27 (0,02 ml, 0,17 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 acuoso al 5% (x 2), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar la amida bruta que se llevó a cabo como cruda.
A una solución de la amida cruda anterior en acertonitrilo (2 ml) se le añadió bromuro de magnesio (39 mg, 0,21 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 30 minutos. Después de que la mezcla se enfrió y se acidificó con 0,5 M HCl, el producto se extrajo con diclorometano (x 3) y los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - etanol al 10% en diclorometano como eluyentes para proporcionar el compuesto 66.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,35 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 6,69 - 6,58 (m, 2H), 4,69 - 4,58 (m, 2H), 4,46 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 4,06 - 4,01 (m, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 2,50 - 2,37 (m, 1H), 2,19 -2,09 (m, 1H), 2,00 - 1,68 (m, 3H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Lc Ms -Es I+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21F3N3O5 : 464,14; encontrado: 464,3.
Ejemplo 14
Preparación del compuesto 69
Figure imgf000050_0002
Paso 1
Una mezcla del compuesto 52 (481 mg, 1,5 mmol), ácido acético (1 ml, 17,5 mmol), carbonato de potasio (0,82 g, 5,9 mmo) y (S)-2-aminopropano-1-ol (0,5 Se agitó mL, 6,4 mmol) en acetonitrilo (9 mL) a 70°C durante 6 horas y luego se diluyó con metanol antes de la concentración con gel de sílice. La mezcla adsorbida resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - etanol al 15% en diclorometano como eluyentes para proporcionar el compuesto 67 como un solo diastereómero.
Paso 2
A una mezcla de compuesto 67 (142 mg, 0,41 mmol) en una mezcla 2:1 de THF: MeOH (3 ml) se le añadió hidróxido de litio 2,0 M (0,5 ml, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que la mezcla se acidificó con 0,5 M HCl, el producto se extrajo con acetato de etilo (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - metanol al 10% en diclorometano como eluyentes para proporcionar el compuesto 68.
Pasos 3
A una solución del compuesto 68 (25 mg, 0,07 mmol), HATU (40 mg, 0,11 mmol) y el compuesto 11 (20 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (2 ml) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 acuoso al 5% (x 2), se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar la amida bruta que se llevó a cabo como cruda.
A una solución de la amida en bruto en acetonitrilo (2 ml) se añadió bromuro de magnesio (32 mg, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 30 minutos. Después de que la mezcla se acidificó con 0,5 M HCl, el producto se extrajo en diclorometano (x 3) y los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano -metanol al 10% en diclorometano como eluyentes para proporcionar el compuesto 69. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,27 (q, J = 7,0, 5,9 Hz, 1H), 6,91 (tt, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,29 (m, 2H), 4,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 8,9, 6,6 Hz, 1H), 3,46 (s, 1H), 2,71 -2,39 (m, 2H), 2,23 - 2,08 (m, 1H), 2,06 - 1,68 (m, 3H), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21CF2N3O5 : 480,10; encontrado: 480,3.
Ejemplo 15
Preparación del compuesto 70
Figure imgf000051_0001
Paso 1
A una solución del compuesto 68 (25 mg, 0,07 mmol), HATU (38 mg, 0,1 mmol) y el compuesto 27 (0,03 mL, 0,25 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 acuoso al 5% (x 2), se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar la amida bruta que se llevó a cabo como cruda.
A una solución de la amida bruta en acetonitrilo (2 ml) se añadió bromuro de magnesio (36 mg, 0,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 30 minutos. Después de que la mezcla se acidificó con 0,5 M HCl, el producto se extrajo en diclorometano (x 3) y los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - metanol al 10% en diclorometano como eluyentes para proporcionar el compuesto 70.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,34 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 6,68 - 6,59 (m, 2H), 4,72 - 4,59 (m, 2H), 4,47 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 8,9, 7,2 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 9,0, 6,6 Hz, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,52 - 2,39 (m, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H)), 1,95 - 1,67 (m, 3H), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21F3N3O5 : 464,14; encontrado: 464,2.
Ejemplo 16
Preparación de los compuestos 73 y 74.
Figure imgf000052_0001
Paso 1
Al compuesto 52 (950 mg, 2,94 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se le agregaron ácido acético (1,5 mL, 26,20 mmol), carbonato de potasio (1,624 g, 11,75 mmol) y (R)-1-aminopropano-2-ol (0,92 ml, 11,75 mmol). Después de agitarse a 70°C durante 16 h, la mezcla se disolvió con MeOH y se concentró con gel de sílice. La mezcla adsorbida resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener 71 como una mezcla de dos diastereoisómeros. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C17H21N2O6 : 349,14; encontrado: 349,12.
Paso 2
Una solución de 71 (423 mg, 1,214 mmol) en THF (20 ml), MeOH (2 ml) y 1 N NaOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que la mezcla se acidificó con 3 N HCl, se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - etanol al 10% en diclorometano como eluyentes para proporcionar el ácido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C16H19N2O6 : 335,12; encontrado: 335,11,
A una mezcla del ácido bruto (94 mg, 0,281 mmol), Compuesto 11 (120 mg, 0,562 mmol) y HATU (160 mg, 0,422 mmol) en DMF (3 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,7 mmol) a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con LiCl al 3%, NH4Cl saturado y 0,5N HCl. La fracción orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener una mezcla de dos isómeros 72. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H23ClF2N3O5: 494,13; encontrado: 494,15.
Paso 3
A una solución del compuesto 72 (138 mg, 0,281 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió bromuro de magnesio (155 mg, 0,843 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 min. Después de que la mezcla se enfrió y se acidificó con HCl al 10%, el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con un 0,1% de modificador de TFA) para proporcionar los compuestos 73 y 74.
Compuesto 73 (diastereómero de elución anterior): 35 mg (26%)), 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,52 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 6,93 (td, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,52 (dt, J = 8,0, 6,3 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 11,5, 6,8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 11,4, 8,1 Hz, 1H), 2,68 - 2,40 (m, 2H), 2,19 (ddd, J = 14,8, 8,6, 3,9 Hz, 1H), 2,07 - 1,77 (m, 2H), 1,69 (ddd, J = 13,9, 10,5, 7,5 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Cloroformo-d) 5 -76,42, - 114,87 (p, J = 4,1 Hz), -117,24 (dd, J = 8,3, 3,3 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21CF2N3O5 : 480,11; encontrado: 480,16.
Compuesto 74 (diastereómero de elución tardía): 9 mg (7%), 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,437,15 (m, 1H), 6,92 (td, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,48 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 4,24 (dt, J = 9,4, 5,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 11,5, 9,5 Hz, 1H), 2,67 - 2,40 (m, 2H), 2,25 - 2,09 (m, 1H), 2,00 (s, 2H), 1,92 - 1,73 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Cloroformo-d) 5 -76,46, -115,00 (dq, J = 8,4, 3,8 Hz), -117,32 (d, J = 7,6 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21CF2N3O5 : 480,11; encontrado: 480,11,
Ejemplo 17
Preparación del compuesto 77
Figure imgf000053_0001
Paso 1
A una solución del compuesto 52 (460 mg, 1,42 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se le añadió ácido acético (1,0 mL, 17,47 mmol), carbonato de potasio (0,8 g, 5,7mmol) y (R)-3-aminobutano-1-ol (0,39 ml, 4,27 mmol). Después de agitarse la mezcla a 70°C durante 24 h, se concentró y el residuo se usó para la siguiente reacción.
La solución del residuo anterior en THF (2 ml), metanol (2 ml) y 1 N NaOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se acidificó con 3 N HCl y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el compuesto 75. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H21N2O6 : 349,14; encontrado: 349,13.
Paso 2
A una mezcla de compuesto 75 (62 mg, 0,178 mmol), Compuesto 11 (95 mg, 0,445 mmol) y HATU (135 mg, 0,356 mmol) en dicloromatano (3 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,186 mL, 1,07 mmol) a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con LiCl al 3%, NH4Cl saturado y 0,5N HCl. La fracción orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el compuesto 76. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25CF2N3O5 : 508,15; encontrado: 508,17. Paso 3
A una solución del compuesto 76 (60 mg, 0,118 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió bromuro de magnesio (65 mg, 0,354 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 min. Después de que la mezcla se enfrió y se acidificó con HCl al 10%, el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con un 0,1% de modificador de t Fa ) para proporcionar el compuesto 77: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,45 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,14 (q, J = 7,3 Hz, 0H), 3,17 - 2,87 (m, 5H), 2,30 (d, J = 9,5 Hz, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,26 (d, J = 4,3 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H23CF2N3O5 : 494,13; encontrado: 494,18.
Ejemplo 18
Preparación del compuesto 80
Figure imgf000054_0001
Paso 1
Al compuesto 52 (460 mg, 1,42 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió ácido acético (1,0 ml, 17,47 mmol), carbonato de potasio (0,8 g, 5,7 mmol) (S)-3-aminobutano-1-ol (0,39 ml, 4,27 mmol). Después de agitarse a 70°C durante 24 h, se concentró y se usó el ensayo para la siguiente reacción.
La solución del residuo anterior en THF (20 ml), MeOH (2 ml) y 1 N NaOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se acidificó con 3 N HCl y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el compuesto 78. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C 17 H 21 N 2 O 6 : 349,14; encontrado: 349,15.
Paso 2
A una mezcla de compuesto 78 (63 mg, 0,18 mmol), Compuesto 11 (95 mg, 0,445 mmol) y HATU (135 mg, 0,356 mmol) en dicloromatano (3 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,186 mL, 1,07 mmol) a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con LiCl al 3%, NH4Cl saturado y 0,5N HCl. La fracción orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el compuesto 79. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25ClF2N3O5: 508,15; encontrado: 508,18. Paso 3
A una solución del compuesto 76 (78 mg, 0,154 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió bromuro de magnesio (85 mg, 0,461 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 min. Después de que la mezcla se enfrió y se acidificó con HCl al 10%, el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa (acetonitrilo/H 2 O con un 0,1% de modificador de t Fa ) para proporcionar el compuesto 80: 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 58,26 (s, 1H), 7,39 (td, J = 8,4, 6,1 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,68 - 3,38 (m, 2H), 3,21 - 2,58 (m, 5H), 1,96 (p, J = 2,5 Hz, 12H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29 (s, 1H). 19F RMN (377 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 -117,55 (d, J = 7,3 Hz), - 119,63 (d, J = 8,1 Hz). Lc Ms -eSi+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H23ClF2N3O5: 494,13; encontrado: 494,19
Ejemplo 19
Preparación de compuestos (88a y 88b)
Figure imgf000055_0001
Paso 1
A (1R, 2R)-2-(benciloxi)ciclohexanamina (81, 760 mg, 3,70 mmol), pirona 82 (1,00 g, 3,7 mmol) y bicarbonato de sodio (1,24 g, 15 mmol) en metanol (30 mL) y el agua (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se evaporó para eliminar la mayor parte del metanol, se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se usó como está para la siguiente reacción. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H calculado para C25H31NO7 : 457,52; encontrado: 458,16.
La solución del residuo anterior en THF (20 ml), MeOH (2 ml) y 1 M LiOH (3,28 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla resultante se acidificó con 3 N HCl y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con modificador de TFA al 0,1%) para dar el compuesto 83.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H29NO7 : 443,49; encontrado: 444,16.
Paso 2
A una mezcla del compuesto 83 (406 mg, 0,92 mmol), Compuesto 11 (587,84 mg, 2,75 mmol) y HATU (696 mg, 0,83 mmol) en dicloromatano (3 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,96 ml, 5,49 mmol) a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con LiCl al 3%, NH4Cl saturado y 0,5N HCl. La fracción orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el compuesto 84. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H33ClF2N2O6: 603,05; encontrado: 603,19. Paso 3
Se agitó una mezcla de compuesto 84 (34 mg, 0,056 mmol) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (15 mg) en etanol (4 ml) bajo atmósfera de hidrógeno durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar la mezcla a través de una capa de celite, el filtrado se concentró a sequedad y luego se evaporó junto con diclorometano (x 2) para obtener una mezcla de compuestos 85a y 85b. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H28CF2N2O6 : 513,16 y C24H29F2N2O6 : 479,20; encontrado: 513,13 y 479,16.
Paso 4
A una solución de la mezcla bruta de 85a y 85b en diclorometano (5 ml) se le añadió periodinano de Dess-Martin (92,6 mg, 0,218 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Después de que la mezcla de reacción se diluyó con la mezcla de Na2S2O3 saturado/NaHCO3 saturado (7: 1) y se agitó durante 10 min, el producto se extrajo con diclorometano. Después de que el extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos - acetato de etilo para proporcionar la mezcla de cetonas 86a y 87b. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H26CF2N2O6 : 511,14, y C24H27F2N2O6 : 477,18; encontrado: 511,12 y 477,16.
Paso 5
A la mezcla anterior de cetonas 86a y 86b (46 mg) en acetonitrilo (20 ml) se agregaron ácido acético (0,1 ml, 1,75 mmol), carbonato de potasio (50 mg, 0,36 mmol) y (R)-2-aminopropano-1-ol (27 mg, 0,36 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 27 h y se concentró, el residuo se disolvió en metanol y se concentró con gel de sílice. La mezcla adsorbida resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener la mezcla de los compuestos 87a y 87b. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H24CF2N3O5 y C24H25F2N3O5 : 508,15 y 474,18; encontrado: 508,17 y 474,27.
Paso 6
A una solución de la mezcla de compuestos 87a y 87b (30 mg) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió bromuro de magnesio (33 mg, 0,177 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 min. Después de que la mezcla se enfrió y se acidificó con HCl al 10%, el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con un 0,1% de modificador de TFA) para proporcionar los compuestos 88a y 88b.
Compuesto 88a: 5 mg (17%), 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,50 (s, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 6,95 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,08 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 14,1,9,8 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,69 (s, 0H), 2,48 (d, J = 19,6 Hz, 3H), 1,80 (d, J = 43,0 Hz, 4H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,31 -1,22 (m, 1H). 19F RMN (377 MHz, Cloroformo-d) 5 -76,43, -114,57, -117,38. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H23CF2N3O5 : 494,13; encontrado: 494,19
Compuesto 88b: 5 mg (17%), 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 8,54 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,90 - 6,68 (m, 2H), 4,78 - 4,26 (m, 4H), 4,12 - 3,96 (m, 1H), 3,81 - 3,58 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,80 (d, J = 39,1 Hz, 5H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 16,1 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Cloroformo-d) 5 -76,45, -111,84, -114,77.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H24F2N3O5 : 460,17; encontrado: 460,22
Ejemplo 20
Preparación del compuesto 94
Paso 1
A una mezcla de compuesto 1 (43 mg, 0,367 mmol), compuesto 82 (97 mg, 0,359 mmol) y bicarbonato de sodio (65 mg, 0,774 mmol) se le agregó agua (0,5 mL) y metanol (1 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (x 3). Las fracciones orgánicas se lavaron con agua (x 1), se combinaron y se secaron (MgSO4) para obtener la solución (~40 ml) de compuesto crudo 89. Esta solución se usó para la siguiente reacción. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ calculado C17H24NO8: 370,15; encontrado: 370,07.
Paso 2
La solución del compuesto crudo 89 en diclorometano se agitó en un baño a 0°C cuando se añadió periodinano Dess-Martin (180 mg, 0,424 mmol). Después de 5 min a 0°C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,25 h, se añadió periodinano de Dess-Martin adicional (185 mg, 0,436 mmol) a temperatura ambiente. Después de otras 1,75 h a temperatura ambiente, se añadió periodinano de Dess-Martin adicional (360 mg, 0,849 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, se añadió periodinano de Dess-Martin adicional (360 mg, 0,849 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g columna) usando hexano - acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyentes y las fracciones que contenían el producto se reunieron y se concentraron. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con modificador de TFA al 0,1%) para obtener el compuesto 90. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,97 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,28 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 10,5, 6,8 Hz, 1H), 4,61 - 4,47 (m, 1 H), 4,43 - 4,28 (m, 1H), 4,00 (d, J = 10,6 Hz), 1H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,81 (ddd, J = 15,2, 12,2, 7,4 Hz, 1H), 2,66 (ddd, J = 15,1,2,9, 1,4 Hz, 1H), 1,38 (dd, J = 10,8, 6,3 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado C17H22NO8 : 368,13; encontrado: 368,03.
Paso 3
Una mezcla de compuesto 90 (15 mg, 0,041 mmol), (-)-(R)-2-aminopropanol (17 mg, 0,226 mmol) y carbonato de potasio (26 mg, 0,188 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se agitó a temperatura ambiente a medida que se añadía ácido acético (0,1 ml, 0,175 mmol). El matraz se cerró herméticamente y se agitó a 60°C durante 2 horas y un baño a 70°C durante 19 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en DMF, se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con un 0,1% de modificador de TFA) para obtener el compuesto 91.1H Rm N (400 MHz, Cloroformo-d) 58,48 (s, 1H), 4,66 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,54 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 9,0, 7,0 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 14,5, 1,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,89 (s, 4H), 3,81 (dd, J = 9,0, 6,9 Hz, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 1,94 - 1,66 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado C17H21N2O7 : 365,13; encontrado: 365,11,
Paso 4
A una mezcla de compuesto 91 (8 mg, 0,022 mmol) en metanol (1 ml) y THF (1 ml) se añadió 1 N LiOH (0,1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16,5 h. La solución resultante se concentró para eliminar el metanol y el THF y el residuo se disolvió en agua, se acidificó con 1 N HCl y se diluyó adicionalmente con DMF. La solución se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con un modificador de TFA al 0,1%) y la fracción que contenía el ácido se concentró a sequedad, se evaporó junto con tolueno (x 2) y se secó al vacío durante aproximadamente 30 minutos para obtener el compuesto 92. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado C16H19N2O7 : 351,12; encontrado: 351,08.
Paso 5
A una solución del compuesto 92 (7 mg, 0,020 mmol), Compuesto 11 (12 mg, 0,056 mmol) y HATU (27 mg, 0,071 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,402 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (~15 ml), se lavó con NH4Cl saturado (x 2), NaHCO3 saturado (x 2) y salmuera (x 1). Después de que las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g columna) utilizando hexanos - acetato de etilo - metanol al 20% en acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 93. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,42 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,31 (td, J = 8,3, 6,1 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 4,76 - 4,68 (m, 1H), 4,63 (td, J = 15,5, 14,4, 6,1 Hz, 2H), 4,54 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 9,0, 7,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,13 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 9,0, 6,9 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 11,4, 3,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,84 - 1,70 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -114,98 (s, IF), -117,38 (s, IF). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado C23H23ClF2N3O6: 510,12; encontrado: 510,11.
Paso 6
A una solución del compuesto 93 (4,7 mg, 0,009 mmol) en MeCN (1 mL) se le añadió MgBr2 (7,8 mg, 0,042 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a un baño a 50°C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se agitó a 0°C y se añadió 1 N HCl para hacer la mezcla en una solución y se diluyó con agua antes de que el producto se extrajera con diclorometano (x 3). Después de que los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g columna) usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el compuesto 94.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 511,62 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 6,92 (td, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,70 - 4,61 (m, 2H), 4,51 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 8,9, 7,3 Hz, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H), 6,89 - 6,87 (m, 0H), 3,76 (td, J = 11,9, 2,7 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,88 (td, J = 13,1, 12,2, 5,2 Hz, 1H), 1,80 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -115,17 (d, J = 7,1 Hz, IF), -117,41 (d, J = 7,7 Hz, IF). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado C22H21CF2N3O6 : 496,11; encontrado: 496,08.
Ejemplo 21
Preparación del compuesto 96
Figure imgf000058_0001
Paso 1
Al compuesto 86a (95 mg, 0,186 mmol, contenía una pequeña cantidad de 86b) en acetonitrilo (10 ml) se agregaron ácido acético (0,5 ml, 8,73 mmol), carbonato de potasio (114 mg, 0,825 mmol) y 2-aminoetanol (62 mg, 1,02 mmol). Después de agitarse a 70°C durante 24 h, la mezcla se disolvió en metanol y se concentró con gel de sílice. La mezcla adsorbida resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el compuesto racémico 95. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H23CF2N3O5 : 494,13; encontrado: 494,21.
Paso 2
A una solución del compuesto 95 (59 mg, 0,119 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió bromuro de magnesio (66 mg, 0,358 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 min. Después de que la mezcla se enfrió y se acidificó con HCl al 10%, el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con un 0,1% de modificador de TFA) para proporcionar el compuesto racémico 96.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 - 6,85 (m, 1H), 4,66 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,20 - 3,88 (m, 2H), 2,91 - 2,50 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,62 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 1,25, 0,95 - 0,63 (m, 3H). 19F RMN (377 MHz, Cloroformo-d) 5 -76,43, -114,27, -117,28. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21CF2N3O5 : 480,11; encontrado: 480,17.
Ejemplo 22
Preparación del Compuesto 100
Figure imgf000059_0001
Paso 1
Al compuesto 97 (0,05 g, 0,14 mmol), que se preparó mediante el mismo procedimiento que el compuesto 90, en acetonitrilo (3 mL) se le añadió ácido acético (0,3 mL, 5,24 mmol), carbonato de potasio (0,08 g, 0,58). mmol) y (R)-2-aminopropano-1-ol (0,04 g, 0,54 mmol). Después de agitarse a 70°C durante 17 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La solución cruda se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/hbO con modificador de TFA al 0,1%) para obtener el compuesto 98. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H21N2O7 : 365,13; encontrado: 365.
Paso 2
Una mezcla del compuesto 98 (5 mg, 0,014 mmol) en THF (0,5 ml), metanol (0,5 ml) y 1 N KOH (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una vez que la mezcla resultante se acidificó con 1 N HCl, se concentró a sequedad y se evaporó junto con tolueno (x 3). El ácido bruto resultante se usó para la siguiente reacción tal como está.
A una mezcla del ácido bruto anterior, Compuesto 11 (6 mg, 0,028 mmol) y HATU (10 mg, 0,028 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,009 g, 0,07 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con un 0,1% de modificador de TFA) para obtener el compuesto 99. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H23CF2N3O6 : 510,12; encontrado: 510.
Paso 3
A una solución del compuesto 99 (3 mg, 0,006 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió bromuro de magnesio (0,01 g, 0,054 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos. Después de que la mezcla se enfrió a 0°C y se acidificó con 1 N HCl, la solución resultante se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con modificador de TFA al 0,1%) para proporcionar el Compuesto 100.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,38 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,45 - 7,19 (m, 1H), 6,94 (td, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 4,81 - 4,60 (m, 1H)), 4,61 - 4,39 (m, 1H), 4,29 - 4,05 (m, 2H), 4,05 - 3,83 (m, 2H), 3,79 - 3,66 (m, 1H), 3,62 - 3,37 (m, 1H), 3,29 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,20 -3,07 (m, 1H), 2,70 (d, J =10,5 Hz, 2H), 2,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -113,81 - -116,52 (m, IF), -117,29 (m, 1 F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21CF2N3O6 : 496,11; encontrado: 496.
Ejemplo 23
Preparación del Compuesto 103
Figure imgf000060_0001
Paso 1
Al compuesto 90 (0,05 g, 0,14 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se le añadió sal de HCl 2-aminoetanotiol (0,06 g, 0,54 mmol), carbonato de potasio (0,08 g, 0,58 mmol) y ácido acético (0,3 mL, 5,24 mmol). Después de agitarse a 70°C durante 17 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/H2Ü con un 0,1% de modificador de TFA) para dar el compuesto racémico 101. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C16H19N2O6S: 367,10; encontrado: 367.
Paso 2
Una mezcla de Compuesto 101 (0,01 g, 0,028 mmol) en THF (0,5 ml), metanol (0,5 ml) y 1 N KOH (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una vez que la mezcla resultante se acidificó con 3 N HCl, se concentró a sequedad y se evaporó junto con tolueno (x 3). El ácido bruto resultante se usó para la siguiente reacción tal como está.
A una mezcla del ácido crudo anterior, Compuesto 11 (0,01 g, 0,056 mmol) y HATU (0,02 g, 0,056 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0,02 g, 0,15 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con modificador de TFA al 0,1%) para obtener el compuesto racémico 102. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21ClF2N3O5S: 512,09; encontrado: 512.
Paso 3
A una solución del Compuesto 102 (0,005 g, 0,01 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió bromuro de magnesio (0,01 g, 0,054 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos. Después de que la mezcla se enfrió a 0°C y se acidificó con 1 N HCl, la solución resultante se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/H2O con modificador de TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto racémico 103.1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 10,57 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,12 - 6,92 (m, 1H), 4,77 (ddd, J = 12,5, 6,3, 4,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,14 - 3,93 (m, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 2H), 3,66 - 3,43 (m, 2H), 3,33 - 3,00 (m, 2H), 2,83 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,01 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -114,36 (m, IF), -117,06(m, IF).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H19ClF2N3O5S: 498,07; encontrado: 498.
Ejemplo 24
Preparación del Compuesto 110a y 110b
Figure imgf000061_0001
1104:1 mezcla de 110a y 110b
Paso 1
Una mezcla de (1S, 2S, 3S, 5S)-2-((terc-butildimetilsililo)oxi)biciclo[3,1,0]hexano-3-amina (104, 795,27 mg, 3,5 mmol), pirona 82 (Se agitaron 0,9 g, 3,33 mmol) y bicarbonato de sodio (1,12 g, 13,3 mmol) en metanol (80 ml) y agua (20 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. Después de evaporar la mezcla para eliminar la mayor parte del metanol, el residuo acuoso resultante se diluyó con agua y el producto se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar un aducto bruto que se usó tal como está para la siguiente reacción. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H3sNO7Si: 480,24; encontrado: 480,19.
Al aducto anterior (1,40 g, 2,92 mmol) en THF (20 ml) y metanol (5 ml) se añadió 1M LiOH (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se acidificó con 3 N HCl y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano - acetato de etilo como eluyente para obtener el Compuesto 105. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H36NO7Si: 466,23; encontrado: 466,19.
Paso 2
A una mezcla de Compuesto 105 (515 mg, 1,106 mmol), Compuesto 11 (473 mg, 2,21 mmol) y HATU (841 mg, 2,21 mmol) en dicloromatano (13 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,12 ml, 6,63 mmol. Después de 0,5 h, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con LiCl al 3%, NH4Cl saturado y 0,5N HCl. La fracción orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener el Compuesto 106. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H40ClF2N2O6Si: 625,23; encontrado: 625,21
Paso 3
A una solución del Compuesto 106 (452 mg, 0,72 mmol) en THF (20 ml) se le añadió hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (0,8 ml, 0,80 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 20 minutos, la mezcla se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se acidificó con HCl al 10% a pH<3 antes de que el producto se extrajera con acetato de etilo. Después de que el extracto se secó (Mg2SO4) y se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando hexanos - acetato de etilo como eluyente para proporcionar el Compuesto 107. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H26CF2N2O6 : 511,14; encontrado: 511,13.
Paso 4
A una solución de Compuesto 107 (100 mg, 0,196 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió periodinano de Dess-Martin (332,06 mg, 0,78 mmol). Después de agitarse la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió a la mezcla una mezcla de Na2S2O3 saturado/NaHCO3 saturado (7:1), que se agitó durante 10 min. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto bruto 108. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H24CF2N2O6 : 509,13; encontrado: 509,12.
Paso 5
A una solución del crudo anterior 108 en acetonitrilo (10 ml) se le añadió 3-aminopropano-1-ol (0,06 ml, 0,78 mmol), ácido acético (0,5 ml, 8,73 mmol) y carbonato de potasio (108 mg, 0,784 mmol). Después de agitarse a 70°C durante 24 h, la mezcla de reacción se diluyó con metanol y se concentró con gel de sílice. La mezcla adsorbida resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano - metanol al 20% en diclorometano como eluyentes para obtener 109 (una mezcla de los dos diastereómeros 109a y 109b).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H23CF2N3O5 : 506,13; encontrado: 506,18
Paso 6
A una solución de 109 (10 mg, 0,020 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió bromuro de magnesio (11 mg, 0,060 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 30 min, se acidificó con HCl al 10% y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Después de que las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron, el residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitriloFbO con un 0,1% de modificador de TFA) para proporcionar 110 (mezcla 4:1 de 110a y 110b). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,22 (s, 1H), 7,39 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,58 - 3,56 (m, 4H), 3,23 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,14 - 2,93 (m, 1H), 2,45 (d, J = 25,2 Hz, 1H), 2,34 - 1,87 (m, 3H), 1,46 - 1,13 (m, 3H), 0,82 (dd, J = 55,8, 6,7 Hz, 1H), 0,61 (q, J = 3,9 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, metanol-d4) 5 -77,72 (d, J = 256,2 Hz), -116,59 - -117,81 (m), -119,77. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H21CF2N3O5 : 492,11; encontrado: 492,14.
Ejemplo 25
Ensayos antivirales en células MT4
Para el ensayo antiviral que utiliza células MT4, se agregaron 0,4 pl de una concentración de prueba 189X de 3 veces diluido en serie en DMSO a 40 ml de medio de crecimiento celular (RPMI 1640, FBS al 10%, penicilina al 1%/estreptomicina, 1 % de L-glutamina, 1% de HEPES) en cada pocillo de placas de ensayo de 384 pocillos (10 concentraciones) por cuadruplicado. Se prepararon alícuotas de 1 ml de 2 X 106 células MT4 durante 1 y 3 horas respectivamente a 37°C con 25 pl (MT4) o bien de un medio de crecimiento celular (infectado de forma simulada) o una nueva dilución 1:250 de una reserva ABI concentrada por VIH-IIIb (0,004 m.o.i. para células MT4). Las células infectadas y no infectadas se diluyen en medio de crecimiento celular y se agregan 35 pl de 2.000 (para MT4) células a cada pocillo de las placas de ensayo.
Las placas de ensayo se incubaron entonces en una incubadora a 37°C. Después de 5 días de incubación, se agregaron 25 pl de reactivo CellTiter-GloTM concentrado (número de catálogo G7573, Promega Biosciences, Inc., Madison, WI) a cada pocillo de la placa de ensayo. La lisis celular se llevó a cabo incubando a temperatura ambiente durante 2-3 minutos, y luego se leyó la quimioluminiscencia utilizando el lector Envision (PerkinElmer).
Los compuestos de la presente divulgación demuestran actividad antiviral en este ensayo como se muestra en la Tabla 1 a continuación. Por consiguiente, los compuestos de las realizaciones descritas en el presente documento pueden ser útiles para tratar la proliferación del virus VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparición de síntomas de SIDA o ARC.
Tabla 1
Figure imgf000063_0001
Los datos en la Tabla 1 representan un promedio a lo largo del tiempo de cada ensayo para cada compuesto. Para ciertos compuestos, se han realizado múltiples ensayos a lo largo de la vida del proyecto.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (la)
Figure imgf000064_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
A es un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R3;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , halógeno y oxo; o dos R3 conectados a los mismos átomos de carbono o unos adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C 3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros;
A’ se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo monocíclico C 3-7 y heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros; en donde cada cicloalquilo monocíclico C 3-7 y heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C 1-4 , halógeno y oxo; o dos R4 conectados a los mismos o átomos de carbono adyacentes forman un anillo espiro o cicloalquilo C 3-6 fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros;
R1 es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno y alquilo C 1-3 ; y
R2 se selecciona del grupo que consiste de H, haloalquilo C 1-3 y alquilo C 1-4 ;
y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde A es un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R3;
opcionalmente, en donde A se selecciona del grupo que consiste de oxazolidinilo, piperidinilo, piperidinilo 3,4-insaturado, pirrolidinilo, tetrahidro-1,3-oxazinilo y tiazolidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R3;
opcionalmente, en donde A se selecciona del grupo que consiste de oxazolidinilo, piperidinilo, piperidinilo 3,4-insaturado, pirrolidinilo, tetrahidro-1,3-oxazinilo y tiazolidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R3; en donde R3 es alquilo C 1-4 ; o dos R3 conectados a los mismos átomos de carbono o unos adyacentes forman un anillo cicloalquilo C 3-6 e spiro o fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros;
opcionalmente, en donde A se selecciona del grupo que consiste de oxazolidinilo, piperidinilo, piperidinilo 3,4-insaturado, pirrolidinilo, tetrahidro-1,3-oxazinilo y tiazolidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con metilo.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde
Figure imgf000064_0002
se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000064_0003
Figure imgf000065_0001
opcionalmente en donde
Figure imgf000065_0002
se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000065_0003
4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde A’ se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo monocíclico C 5 -6 y heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros; en donde cada cicloalquilo monocíclico C 5 -6 y heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4;
opcionalmente, en donde A’ se selecciona del grupo que consiste de ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclohexilo y tetrahidropiranilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4;
opcionalmente, en donde A’ se selecciona del grupo que consiste de ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclohexilo y tetrahidropiranilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C 1 -4 , halógeno y oxo; o dos R2 conectados a los mismos átomos de carbono o unos adyacentes forman un anillo cicloalquilo C 3 -6 espiro o fusionado o heterociclilo de 4 a 6 miembros;
opcionalmente, en donde A’ se selecciona del grupo que consiste de ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclohexilo y tetrahidropiranilo; cada uno de los cuales se fusiona opcionalmente con un anillo cicloalquilo C 3 - 6 ; opcionalmente, en donde A’ se selecciona del grupo que consiste de ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclohexilo y tetrahidropiranilo; cada uno de los cuales se fusiona opcionalmente con un grupo ciclopropilo.
5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 es H.
6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores,, en donde
se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000066_0001
opcionalmente en donde
Figure imgf000066_0002
se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000066_0003
7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
Figure imgf000066_0004
se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000067_0001
8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es fenilo sustituido con dos o tres grupos R5, en donde cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno y alquilo C 1 -3 ;
opcionalmente, en donde R1 es fenilo sustituido con dos o tres grupos R5, en donde cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de flúor y cloro;
opcionalmente, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000067_0002
y
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (Ia) se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
10. La composición farmacéutica de cualquier reivindicación anterior, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un agente anti-VIH;
opcionalmente en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste de inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no de nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH y combinaciones de los mismos; opcionalmente en donde la composición farmacéutica comprende un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de emtricitabina y lamivudina.
12. La composición farmacéutica de cualquier reivindicación anterior para su uso en terapia médica.
13. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un humano que tiene o tiene riesgo de tener la infección.
14. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el método para tratar una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección comprende además administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales; opcionalmente en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un agente anti-VIH; opcionalmente en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste de inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no de nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH y combinaciones de los mismos; opcionalmente en donde el método comprende administrar un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de emtricitabina y lamivudina.
15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
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