ES2320631T3 - Procedimiento de racemizacion de la 1-bencil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-1,2,3,6-tetrahidropiridina para utilizar como producto intermedio en la sintesis de paroxetina. - Google Patents

Procedimiento de racemizacion de la 1-bencil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-1,2,3,6-tetrahidropiridina para utilizar como producto intermedio en la sintesis de paroxetina. Download PDF

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Abstract

Procedimiento de racemización de un compuesto de fórmula I que comprende las etapas de a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I que presenta un excedente enantiomérico de un enantiómero sobre el otro enantiómero comprendido entre el 1 y el 100%. en la que R1 representa un grupo protector amina, con un compuesto de fórmula II ** ver fórmula** R2X II en la que R2 representa un grupo de fórmula R3SO2 - en la que R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos siguientes: a) un grupo alquilo C 1-C 6, b) nitro o c) halo, un grupo alquilo C 1-6 o un grupo trifluometilo y X representa halo para proporcionar un compuesto de fórmula III ** ver fórmula** en la que i) R2 representa un grupo de fórmula R3SO2, en la que R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos siguientes: a) un grupo alquilo C1-C6, b) nitro o c) halo, un grupo alquilo C1-6 o un grupo trifluometilo, b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV en la que M representa un metal alcalino y R representa H o un grupo alquilo C 1-6 para proporcionar un compuesto de fórmula V con un excedente enantiomérico inferior al 20%. en la que R1 y R se definen tal como anteriormente; y c) hacer reaccionar el compuesto V con un agente hidrolítico para proporcionar un compuesto de fórmula I con un excedente enantiomérico inferior al 20%.

Description

Procedimiento de racemización de la 1-bencil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-1,2,3,6-tetrahidropiridina para utilizar como producto intermedio en la síntesis de paroxetina.
La presente invención se refiere a un procedimiento de racemización del 1-bencil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-1,2,3,6-tetrahidropiridina enantioméricamente enriquecida para utilizar como producto intermedio en la síntesis de paroxetina.
La patente US n.º 4.007.196 da a conocer unos compuestos que presentan una actividad antidepresiva. Un compuesto particular que se da a conocer en dicha patente se conoce como paroxetina y presenta la siguiente estructura A:
1
Se ha descubierto que dicho compuesto resulta especialmente útil en el tratamiento de la depresión y se han descrito diversos procedimientos para preparar este importante compuesto. El documento WO 96/36636 da a conocer uno de dichos procedimientos. El documento WO 98/52920 da a conocer un procedimiento de preparación de un producto intermedio útil en la preparación de la paroxetina.
Un artículo titulado Synthesis and RHT Modulating activity of stereoisomers of 3-Phenoxymethyl-4-phenylpiperidines "Síntesis y actividad moduladora de los RHT de los estereoisómeros de las 3-fenoximetil-4-fenilpiperidinas" de Acta Chemica Scandinavica, 1996, 50, 164-169 da a conocer un procedimiento de preparación de derivados de la 3-fenoximetil-4-fenilpiperidina.
El documento WO 98/01424 da a conocer un procedimiento de preparación de la trans-1-bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil) piperidina racémica en el que se hace reaccionar 4-(4-fluorofenil)-N-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridina con formaldehído en un medio ácido mediante la reacción de Prins para proporcionar el producto pretendido. Una de las etapas siguientes opcionales del procedimiento consiste en la descomposición de dicho compuesto con un ácido ópticamente activo, preferentemente el ácido ordi-p-toluiltartárico ácido dibenzoiltartárico, para proporcionar los enantiómeros individuales de la trans-1-bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil) piperidina. Dicho procedimiento resulta claramente poco útil ya que el 50% del material se descarta debido a que únicamente un enantiómero, el enantiómero (+), se continúa procesando para proporcionar la paroxetina. Se podría pretender la posibilidad de racemizar el enantiómero no pretendido y a continuación descomponer la mezcla racémica para producir más cantidad del enantiómero pretendido. Si embargo, fracasaron los distintos intentos por parte de los presentes solicitantes para encontrar un procedimiento de racemización satisfactorio.
Sorprendentemente, se ha descubierto actualmente un procedimiento eficiente par realizar dicha racemización.
La presente invención proporciona un procedimiento de un compuesto de fórmula I que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula que presenta un excedente enantiomérico de un enantiómero sobre el otro enantiómero comprendido entre el 1 y el 100%.
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en la que R_{1} representa un grupo protector amina, con un compuesto de fórmula II
IIR_{2}X
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en la que R_{2} representa un grupo de fórmula R_{3}SO_{2}, en la que R_{3} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos siguientes: a) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, b) nitro o c) halo, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo trifluometilo y X representa halo para proporcionar un compuesto de fórmula III
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en la que i) R_{2} representa un grupo de fórmula R_{3}SO_{2}, en la que R_{3} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos siguientes: a) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, b) nitro o c) halo, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo trifluometilo,
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b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV
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en la que M representa un metal alcalino y R representa H o un grupo alquilo C_{1-6} para proporcionar un compuesto de fórmula V con un excedente enantiomérico inferior al 20%.
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en la que R_{1} y R se definen tal como anteriormente; y
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c) hacer reaccionar el compuesto V con un agente hidrolítico para proporcionar un compuesto de fórmula I con un excedente enantiomérico inferior al 20%.
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Los expertos en la materia podrán apreciar que los compuestos de fórmula III se pueden preparar asimismo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con un agente halogenante para proporcionar un compuesto de fórmula Ia
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en la que Y es halo. A continuación se puede hacer reaccionar el compuesto de fórmula Ia con una sal de fórmula MOR_{2} en la que R_{2} es tal como se ha definido anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula III.
Los agentes halogenantes aptos comprenden el ácido bromhídrico, el ácido clorhídrico, el cloruro de oxalilo, el pentacloruro de fósforo, el tricloruro de fósforo, el pentabromuro de fósforo, el tribromuro de fósforo, el bromo, el oxicloruro de fósforo, el oxibromuro de fósforo, el cloruro de tionilo, una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina, una mezcla de tetrabromometano y trifenilfosfina, N-bromosuccinimida y N-clorosuccimida. Preferentemente, el agente halogenante es cloruro de tionilo o bromuro de tionilo.
Aunque no se encuentra respaldado por ninguna teoría, se considera que el mecanismo del procedimiento anterior de racemización implica una sal intermedia que es un compuesto de fórmula IIIa
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en la que R_{1} es tal como se ha definido anteriormente y R_{2}^{-} es un anión de fórmula R_{3}SO_{2}^{-}. El compuesto de fórmula IIIa en el que R_{2}^{-} representa el anión -OSO_{2}CF_{3} y R_{1} representa el grupo bencilo se ha aislado a partir de la mezcla de la reacción y se ha identificado. Además, el producto de fórmula IIIa en el que R_{2}^{-} representa -OSO_{2}-Ph se ha identificado en la disolución de la reacción mediante espectroscopia por resonancia magnética nuclear.
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En un aspecto preferido, la presente invención proporciona un procedimiento de racemización de un compuesto de fórmula I que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula I
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en la que R_{1} representa un grupo protector amina, con un compuesto de fórmula II
IIR_{2}X
en la que R_{2} representa un grupo de fórmula R_{3}SO_{2} - en la que R_{3} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo trifluometilo y X representa halo para proporcionar un compuesto de fórmula III
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en la que i) R_{2} representa un grupo de fórmula R_{3}SO_{2} - en la que R_{3} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo trifluometilo, encontrándose el compuesto de fórmula III en equilibrio con un compuesto de fórmula IIIa
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en la que R_{1} representa un grupo protector amina y R_{2}^{-} es un anión de R_{2}
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b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IIIa con un compuesto de fórmula IV
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en la que M representa un metal alcalino y R representa H o un grupo alquilo C_{1-6} para proporcionar un compuesto de fórmula V
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en la que R_{1} y R se definen tal como anteriormente; y
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c) hacer reaccionar el compuesto V con un agente hidrolítico para proporcionar un compuesto de fórmula I con un excedente enantiomérico inferior al 20%.
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En un aspecto adicional, la presente invención proporciona unos compuestos de fórmula IIIa
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en la que R_{1} representa un grupo protector amina y R_{2} es tal como se ha definido anteriormente. Preferentemente R_{1} representa un grupo bencilo o un grupo alquilo C_{1-6}. Más preferentemente R_{1} representa un grupo bencilo, metilo o etilo. Más preferentemente R_{1} representa un grupo bencilo. Preferentemente R_{2}^{-} es un anión bencenosulfonato, un anión metanosulfonato o un anión trifluometanosulfonato.
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Preferentemente el grupo protector amino es uno que resulta inerte a la reducción por parte de un hidruro metálico. Más preferentemente el grupo protector amina se selecciona de entre los grupos a) alilo, b) benzhidrilo, c) metoximetilo, d) benciloximetilo, e) tetrahidropiranilo f) un grupo bencilo opcionalmente sustituido, g) di(p-metoxifenil)metilo, h) trifenilmetilo, i) (p-metoxifenil)difenilmetilo, j) difenil-4-piridilmetilo, k) un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo, l) un grupo trifluoalquilo C_{1-4}, m) un grupo alquinilo o n) p-metoxibencilo. Más preferentemente el grupo protector amina es un grupo bencilo que se encuentra opcionalmente sustituido en el anillo fenílico por uno o más de los grupos siguientes: un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, halo o nitro. Especialmente preferentemente R_{1} representa el grupo bencilo.
El término fenilo opcionalmente sustituido significa un grupo fenilo sustituido mediante uno o más de los grupos siguientes: a) un grupo alquilo C_{1-6}, b) nitro o c) halo.
El término enantioméricamente enriquecido se ha de entender con el significado de que el compuesto de fórmula I presenta un excedente enantiomérico de un enantiómero sobre el otro enantiómero comprendido entre el 1 y el 100%, preferentemente un excedente enantiomérico comprendido entre el 50 y el 100%, y más preferentemente un excedente enantiomérico comprendido entre el 70 y el 100%.
Convenientemente cualquier enantiómero puede predominar en el compuesto enantioméricamente enriquecido. Preferentemente, el enantiómero predominante es el enantiómero (+). Más preferentemente, el enantiómero predominante es el enantiómero (-).
El término sustancialmente racémico significa que existe un excedente enantiomérico inferior al 20%, preferentemente inferior al 10% y más preferentemente inferior al 5%.
Preferentemente R_{3} representa los grupos metilo o fenilo opcionalmente sustituido por un grupo metilo, un grupo nitro o halo. Más preferentemente R_{3} representa los grupos metilo, 4-tolilo, 4-nitrofenilo o 4-bromofenilo.
Convenientemente el agente hidrolítico comprende un agente hidrolítico ácido o básico. Los agentes hidrolíticos básicos preferidos comprenden el hidróxido sódico acuoso, el amoníaco acuoso, el carbonato potásico acuoso, el hidrogenocarbonato potásico acuoso el hidrogenocarbonato sódico acuoso, el carbonato sódico acuoso, el hidróxido potásico, el hidróxido potásico acuoso y el hidróxido lítico acuoso. Los agentes hidrolíticos ácidos preferidos comprenden el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico y el ácido sulfúrico. Más preferentemente el agente hidrolítico es una disolución de ácido clorhídrico acuoso o de hidróxido sódico acuoso.
En otro aspecto, la presente invención proporciona unos compuestos nuevos de fórmula III en los que R_{1} y R_{2} son tal como se ha definido anteriormente, constituyendo unos productos intermedios útiles en la preparación de la paroxetina. Preferentemente R_{1} es un grupo bencilo. Preferentemente R es un grupo metilo. Preferentemente M es potasio.
La paroxetina se puede preparar asimismo a partir de un compuesto de fórmula I según los procedimientos descritos en los documentos WO 96/36636 y WO 98/01424 caracterizados porque el compuesto de fórmula I se preparó mediante la racemización de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula I mediante el procedimiento de la presente invención. La paroxetina se puede obtener como una sal del ácido clorhídrico en forma anhidra o el hemihidrato u otro solvato. El procedimiento de la presente invención se puede utilizar asimismo junto con el procedimiento descrito en el documento WO 98/52920 para preparar un producto intermedio que se pueda procesar adicionalmente para producir paroxetina tal como se describirá posteriormente.
El procedimiento de la presente invención resulta ventajoso debido a que proporciona un precursor puro de la paroxetina. La paroxetina se puede obtener en una forma pura a partir de los compuestos de fórmula I mediante a) la conversión del grupo hidroxi en un grupo saliente, por ejemplo un grupo halo o tosiloxi, b) la reacción con sesamol o una sal del mismo, c) eliminación del grupo protector R_{1} mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante hidrogenólisis cuando R_{1} es un grupo bencilo y opcionalmente d) la formación de una sal, por ejemplo, la sal del ácido clorhídrico en forma anhidra o el hemihidrato.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. El producto final de cada uno de dichos ejemplos se caracterizó mediante uno o más de los siguientes procedimientos: cromatografía gas-líquido; cromatografía líquida de alta resolución; análisis elemental; espectroscopia por resonancia magnética nuclear y espectroscopia por infrarrojos.
Ejemplos Ejemplo 1
Se añadió trietilamina (16,1 ml) a una disolución de (+)-1-bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (21,7 g) en diclorometano (87 ml) a temperatura ambiente y a continuación se añadió cloruro de bencenosulfonilo (11,3 ml) a la disolución mientras se sometía a agitación. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (74 ml) y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (74 ml), a continuación se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar (+)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-3-metil bencenosulfonato.
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Ejemplo 2
Se añadió acetato potásico (1,23 g) a una disolución agitada de (+)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-3-metil bencenosulfonato (5,0 g) en acetonitrilo (50 ml). Se añadió a dicha mezcla 18-corona-6 (0,3 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se agitó y se hirvió mientras se sometía a reflujo durante 6 horas. Se dejó enfriar la muestra a temperatura ambiente y a continuación se dejo reposar a dicha temperatura durante 64 horas. Se añadió agua (50 ml), seguido por acetato de etilo (50 ml). Se agitó la mezcla durante aproximadamente 5 minutos. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (50 ml), se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar acetato de (+,-)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-3-metilo.
Ejemplo 3
Se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico (1,84 ml de una disolución 4 M) a una disolución de acetato de (+,-)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-3-metilo (0,5 g) en alcoholes metilados industriales (5 ml). Se hirvió la mezcla mientras se sometía a reflujo durante 4,25 horas. Se evaporó la mezcla en una presión reducida y a continuación se añadió agua (10 ml) y tolueno (10 ml) al residuo. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (10 ml), a continuación se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar (+,-)-1-bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (ee 11,6%).
Ejemplo 4
Se añadió trietilamina (3,2 ml) a una disolución de (+)-1-bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (5,65 g) en tolueno (44,35 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se enfrió la disolución a 5ºC en un baño de hielo/agua y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,6 ml) durante un minuto. La temperatura se elevó hasta 11ºC durante 5 minutos y a continuación se descendió hasta 5ºC durante 5 minutos. Se agitó la mezcla a una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC durante 75 minutos. Se dejó calentar la mezcla hasta 10ºC y se añadió agua (10 ml). Se agitó la mezcla durante 5 minutos y a continuación se separó la capa orgánica, se lavó con agua (20 ml), y a continuación se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar metanosulfonato de (+)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-3-metilo como un aceite que se solidificó al dejarlo reposar. [\alpha]_{D} 21,5ºC = + 78,2 \pm 1,41] concentración 1,0735 g por 100 ml de cloroformo.
Ejemplo 5
Se añadió acetato potásico (1,23 g) y 18-corona-6 (0,3 g) a una disolución agitada de metanosulfonato de (+)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-3-metilo (4,27 g) en acetonitrilo (50 ml) con agitación. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas y a continuación se hirvió mientras se sometía a reflujo mientras se agitaba durante 5 horas. Se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 64 horas y tras ello se continuó hirviendo mientras se sometía a reflujo durante 5 horas adicionales. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y a continuación se añadió acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se agitó la mezcla durante aproximadamente 5 minutos y a continuación se añadió saladar (20 ml) a la mezcla seguido por acetato de etilo seco (10 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con saladar (50 ml), se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar acetato de (+,-)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-3-metilo.
Ejemplo 6
Se añadió una disolución de hidróxido sódico acuoso (9,6 ml de una disolución 4 M) a una disolución de acetato de (+,-)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-3-metilo (2,6 g) en alcoholes metilados industriales (26 ml) con agitación. Se hirvió la mezcla mientras se sometía a reflujo durante 1,5 horas. Se evaporó la mezcla en una presión reducida y a continuación se añadió tolueno (40 ml) y agua (20 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, y a continuación se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar (+,-)-1-bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (ee 16,3%).
Ejemplo 7
Una disolución de (-)-enriquecida)-1-bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (19,8 g) en tolueno (100 g) que se había secado previamente mediante destilación azeotrópica, se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía trietilamina (13,9 ml) y cloruro de bencenosulfonilo (9,9 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 64 horas. Se añadió agua (64 ml) y se agitó la mezcla durante aproximadamente 15 minutos. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y se retiró una muestra (10 ml) para su análisis. El tolueno restante se hirvió mientras se sometía a reflujo con una eliminación azeotrópica del agua utilizando un dispositivo Dean & Stark durante aproximadamente 15 minutos. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadió acetato potásico (7,18 g) y propan-2-ol (97,2 ml). Se hirvió la mezcla mientras se sometía a reflujo durante 19 horas, a continuación se enfrió hasta 45ºC y se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico (66,6 ml de una disolución 4 M) y agua (33 ml). La mezcla resultante en 2 fases se hirvió y se agitó mientras se sometía a reflujo durante 1,75 horas. Se retiró del disolvente (60 ml) por destilación y se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y a continuación se evaporó a una presión reducida para proporcionar (+,-)-1-bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina como un aceite (ee 5,4%).
Ejemplo 8
Se añadió trietilamina (1,39 ml) y cloruro de bencenosulfonilo (9,9 ml) a una disolución de (-)-1-bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (19,8 g) hasta alcanzar 100 g con tolueno, con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió agua (64 ml) y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y se retiró una pequeña muestra de la disolución (5 ml). La disolución de tolueno restante se agitó al mismo tiempo que se añadía acetato potásico (7,18 g) y 4-metil-2-pentanol (71 ml). A continuación se hirvió la mezcla y se agitó mientras se sometía a reflujo con eliminación de agua mediante un dispositivo de Dean & Stark durante 5,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y se dejó reposar en esta temperatura durante 18 horas. Se añadió agua (64 ml) y se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se separó la capa acuosa. Se volvió la capa orgánica al frasco de la reacción y se agitó mientras se añadía agua (51,2 ml) y a continuación ácido clorhídrico concentrado (28,6 ml). Se hirvió esta mezcla mientras se sometía a reflujo durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción hasta aproximadamente 40ºC y se añadió gota a gota amoníaco acuoso concentrado (22,1 ml) manteniendo la temperatura inferior a 45ºC. Se añadió una disolución de amoníaco acuoso más concentrado (6 ml) para alcanzar un pH final comprendido entre 8 y 9. Se agitó la mezcla de la reacción durante 15 minutos y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó y se evaporó para proporcionar (+,-)-1-bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (ee 4,47%).
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Ejemplo 9
Se añadió trietilamina (12,9 ml) a una disolución de (-)-1-bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (25,0 g) hasta alcanzar 137 g con tolueno, con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la disolución hasta 5ºC en un baño de hielo/agua y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (6,6 ml) durante 20 minutos manteniendo la temperatura inferior a 10ºC. Se agitó la mezcla a una temperatura comprendida entre 0 y 10ºC durante 45 minutos. Se añadió 4-metil-2-pentanol (6,5 ml) y se agitó la mezcla durante unos 15 minutos adicionales. Se dejo calentar la mezcla hasta 20ºC y se añadió agua (40 ml). Se agitó la mezcla durante 15 minutos y a continuación se separó la capa orgánica y se lavó con agua (40 ml). La disolución restante de tolueno se agito mientras se añadía acetato potásico (9,5 g) y 4-metil-2-pentanol (19,5 ml). A continuación hirvió la mezcla y se agitó mientras se sometía a reflujo con eliminación de agua mediante un dispositivo Dean & Stark durante un período comprendido entre 15 y 20 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta 50ºC. Se añadió agua (40 ml) y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se separó la capa acuosa. La capa orgánica volvió al frasco de la reacción y se agitó mientras se añadía agua (12,8 ml) y a continuación ácido clorhídrico concentrado (10,2 ml). Se hirvió la mezcla mientras se sometía a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción hasta aproximadamente 40ºC y a continuación se añadió gota a gota amoníaco acuoso concentrado (23 ml) manteniendo una temperatura inferior a los 45ºC para obtener un pH final comprendido entre 8 y 9. Se agitó la mezcla de la reacción durante aproximadamente 15 minutos y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (2 x 40 ml) y se evaporó para proporcionar (+,-)-1-bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (ee 9,0%).
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Ejemplo 10
Se añadió trietilamina (1,5 ml) a una disolución de (+)-1-bencil-3-hidrolimetil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (2,82 g) en tolueno (22,18 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se enfrió la disolución hasta 5ºC en un baño de hielo/agua y se añadió gota a gota anhídrido trifluometanosulfónico (1,8 ml) durante 5 minutos. Se agitó la mezcla a 0ºC hasta temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se dejó en reposo durante 48 horas. Se añadió agua (25 ml). Se agitó la mezcla durante 2 minutos y a continuación se añadieron acetato de etilo y NaOH 4 M para disolver un aceite insoluble. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (25 ml), y a continuación se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar trifluometanosulfonato de 1-bencil-4-(4-fluorofenil)-1-azoniabiciclo[3.1.1]hept-3-eno como un aceite. Se deshizo el aceite con petróleo a una temperatura comprendida entre 60 y 80ºC para proporcionar un sólido.
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Ejemplo 11
Se añadió acetato potásico (0,14 g) a una disolución agitada de trifluometanosulfonato de 1-bencil-4-(4-fluorofenil)-1-azoniabiciclo[3.1.1]hept-3-eno (0,5 g) en tolueno (2,5 ml) y propan-2-ol (2,5 ml). A continuación se hirvió la mezcla y se agitó mientras se sometía a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió tolueno (10 ml) y agua (5 ml). Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó dejando un aceite. Una disolución del aceite en propan-2-ol (2 ml) y tolueno (2 ml) se trató con NaOH 4 M (0,4 ml). Se hirvió la mezcla mientras se sometía a reflujo durante 2 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) y tolueno (95 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (2 x 5 ml) y se evaporó para proporcionar (+,-)-1-bencil-3-hidroximetil-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (ee 5,48%).
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Referencias citadas en la descripción
La lista de referencias citadas por el solicitante se presenta únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha prestado especial atención en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europa de Patentes declina toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patentes citados en la descripción
- US 4007196 A [0002]
- WO 9636636 A [0003] [0021]
- WO 9852920 A [0003] [0021]
- WO 9801424 A [0005] [0021]
Publicaciones que no corresponden a patentes citados en la descripción
Acta Chemica Scandinavica, 1996, vol. 50, 164-169 [0004]

Claims (8)

1. Procedimiento de racemización de un compuesto de fórmula I que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I que presenta un excedente enantiomérico de un enantiómero sobre el otro enantiómero comprendido entre el 1 y el 100%.
14
en la que R_{1} representa un grupo protector amina, con un compuesto de fórmula II
IIR_{2}X
en la que R_{2} representa un grupo de fórmula R_{3}SO_{2} - en la que R_{3} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos siguientes: a) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, b) nitro o c) halo, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo trifluometilo y X representa halo para proporcionar un compuesto de fórmula III
15
en la que i) R_{2} representa un grupo de fórmula R_{3}SO_{2}, en la que R_{3} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos siguientes: a) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, b) nitro o c) halo, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo trifluometilo,
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV
16
en la que M representa un metal alcalino y R representa H o un grupo alquilo C_{1-6} para proporcionar un compuesto de fórmula V con un excedente enantiomérico inferior al 20%.
17
en la que R_{1} y R se definen tal como anteriormente; y
c) hacer reaccionar el compuesto V con un agente hidrolítico para proporcionar un compuesto de fórmula I con un excedente enantiomérico inferior al 20%.
2. Procedimiento de racemización de un compuesto de fórmula I que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I que presenta un excedente enantiomérico de un enantiómero sobre el otro enantiómero comprendido entre el 1 y el 100%.
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18
en la que R_{1} representa un grupo protector amina, con un compuesto de fórmula II
IIR_{2}X
en la que R_{2} representa un grupo de fórmula R_{3}SO_{2} - en la que R_{3} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos siguientes: a) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, b) nitro o c) halo, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo trifluometilo y X representa halo para proporcionar un compuesto de fórmula III
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19
en la que i) R_{2} representa un grupo de fórmula R_{3}SO_{2} - en la que R_{3} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos siguientes: a) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, b) nitro o c) halo, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo trifluometilo, en equilibrio con un compuesto de fórmula IIIa
20
en la que R_{1} representa un grupo protector amina y R_{2}^{-} es un anión de R_{2}
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b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IIIa con un compuesto de fórmula IV
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21 
\newpage
en la que M representa un metal alcalino y R representa H o un grupo alquilo C_{1-6} para proporcionar un compuesto de fórmula V con un excedente enantiomérico inferior al 20%
22
en la que R_{1} y R se definen tal como anteriormente; y
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c) hacer reaccionar el compuesto V con un agente hidrolítico para proporcionar un compuesto de fórmula I con un excedente enantiomérico inferior al 20%.
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3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que el grupo protector amina se selecciona de entre los grupos a) alilo, b) benzhidrilo, c) metoximetilo, d) benciloximetilo, e) tetrahidropiranilo f) un grupo bencilo opcionalmente sustituido, g) di(p-metoxifenil)metilo, h) trifenilmetilo, i) (p-metoxifenil)difenilmetiIo, j) difenil-4-piridilmetilo, k) un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo, l) un grupo trifluoalquilo C_{1-4}, m) un grupo alquinilo o n) p-metoxibencilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R_{3} representa un grupo metilo o fenilo opcionalmente sustituido por un grupo metilo, un grupo nitro o halo.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el agente hidrolítico se selecciona de entre uno o más de los compuestos siguientes: el hidróxido sódico acuoso, el amoníaco acuoso, el carbonato potásico acuoso, el hidrogenocarbonato potásico acuoso el hidrogenocarbonato sódico acuoso, el carbonato sódico acuoso, el hidróxido potásico, el hidróxido potásico acuoso, el hidróxido lítico acuoso, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico y el ácido sulfúrico.
6. Procedimiento según la reivindicación 5 en el que el agente hidrolítico es el ácido clorhídrico o el hidróxido sódico acuoso.
7. Compuesto de fórmula IIIa
23
en la que R_{1} representa un grupo protector amina y R_{2} es tal como se ha definido anteriormente.
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8. Procedimiento según la reivindicación 7 en el que R_{1} representa un grupo bencilo o un grupo alquilo C_{1-6}.
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