ES2209125T3 - Proceso para preparar narwedina enantiomera simple. - Google Patents
Proceso para preparar narwedina enantiomera simple.Info
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Abstract
Se describe un procedimiento de preparación de (-)-narwedina que tiene sustancialmente un solo enantiómero que consiste en sembrar una disolución de narwedina racémica disuelta en un disolvente con (-)- narwedina que tiene sustancialmente un solo enantiómero, con tal que si está presente una base de amina añadida la relación disolvente:base de amina añadida es mayor de 15:1.
Description
Proceso para preparar narwedina enantiómera
simple.
Esta invención se refiere a un proceso para la
preparación de narwedina enantiómera sustancialmente simple, o
derivados de la misma, por un arrastre dinámico por el cual la
narwedina racémica se siembra con su enantiómero simple en
condiciones dinámicas que no requieren la presencia de una base
amínica añadida, permitiendo la producción del enantiómero simple
de alta pureza y estabilidad de configuración mejorada.
La (-)-galantamina es un
alcaloide obtenido de los narcisos atrompetados, y se encuentra
actualmente en fase de evaluación como fármaco para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer. Los métodos de síntesis para la
preparación de galantamina son por consiguiente valiosos, en
especial los métodos que conducen al enantiómero simple deseado,
(-)-galantamina. La producción de
(-)-galantamina de grado de pureza farmacéutica
elevado puede conseguirse por reducción de la
(-)-narwedina, y por consiguiente la pureza de la
(-)-narwedina o precursor afín es asimismo
importante.
En la primera síntesis química consignada de
\hbox{(-)}-galantamina [Barton y Kirby, J. Chem. Soc.,
806, 1962] el compuesto intermedio sintético fundamental era
narwedina racémica, aunque ésta se obtenía sólo con un rendimiento
muy bajo (1,4%). Subsiguientemente, la narwedina racémica se
convertía en (-)-narwedina por un método que era
esencialmente un proceso de cristalización dinámico. En este caso,
la cristalización de (-)-narwedina se inducía por
adición de (+)-galantamina, mientras que una
racemización dinámica in situ permitía que todo el material
racémico se convirtiera en un solo enantiómero. Barton encontró que
esta racemización esencial in situ estaba catalizada por
bases, y empleó la amina trietilamina como base añadida a fin de
facilitar la racemización.
En fecha más reciente, en una ampliación del
trabajo de Barton, se ha desarrollado un método en el cual la
narwedina racémica se resuelve por siembra de una solución saturada
de la misma en una mezcla disolvente/base amínica con
(-)-narwedina. La base amínica se selecciona de
piridina o una trialquilamina, y la relación disolvente: base es de
1:9 a 15:1, de modo muy preferible aproximadamente 9:1 [véase Shieh
y Carlson, J. Org. Chem., 59 5463, 1994; WO 95/27715]. De nuevo, la
base amínica se utiliza para facilitar el proceso vital de
racemización in situ.
Aunque una base amínica tal como trietilamina es
útil para promover la racemización in situ en el proceso de
resolución, esta misma propiedad da lugar a varios problemas que
llegan a ser importantes en el trabajo a gran escala. El efecto más
perjudicial es que la base residual llega a incorporarse en el
producto cristalino, y el material enantiómero simple preparado de
este modo no se mantiene enantioméricamente puro en estado sólido,
sino que sufre una racemización lenta durante el almacenamiento.
Una consecuencia perjudicial añadida de esto es que el material
obtenido de este modo se vuelve con el tiempo inadecuado para la
siembra de operaciones de resolución subsiguientes. Adicionalmente,
el tiempo de filtración para la recogida de la
(-)-narwedina resuelta puede llegar a ser
importante, y una exposición prolongada de la
(-)-narwedina resuelta a las aguas madres que
contienen base la hace propensa a la racemización, dando como
resultado un material de menor pureza enantiómera.
A pesar del requerimiento mencionado
anteriormente de una base amínica adicional en la resolución
dinámica de la narwedina, los autores de la presente invención han
descubierto sorprendentemente que el arrastre dinámico puede
realizarse en escala preparativa sin necesidad de añadir una base
amínica.
De acuerdo con la presente invención, un proceso
para la preparación de (-)-narwedina enantiómera
sustancialmente simple comprende sembrar una solución de narwedina
racémica disuelta en un disolvente con (-)-narwedina
enantiómera sustancialmente simple, llevándose a cabo el proceso en
ausencia de adición de base amínica.
La presente invención presenta una ventaja clara
e importante sobre los métodos de arrastre consignados previamente,
dado que el enantiómero simple de narwedina así obtenido tiene una
configuración estable a la racemización en estado sólido, debido a
la ausencia sustancial de adición de base amínica. Esto, por
consiguiente, tiene ventajas para el trabajo de resolución en gran
escala. La narwedina obtenida tiene también una pureza química muy
alta, estando exenta de aminas orgánicas exógenas, y se encuentra
además en forma de enantiómero sustancialmente simple.
En el contexto de esta Solicitud, por la
expresión enantiómero sustancialmente simple se entiende
típicamente un exceso enantiomérico de al menos 80% o mayor,
preferiblemente al menos 90%, y más preferiblemente mayor. De
hecho, el proceso de la invención es capaz de conseguir
consistentemente excesos enantioméricos mayores que 98%, e incluso
mayores que 99%.
Por la expresión "base amínica añadida" se
entiende una base amínica distinta de, o adicional a la narwedina,
tal como piridina o una trialquilamina, tal como se utiliza en los
procesos de la técnica anterior.
El proceso de arrastre dinámico de la presente
invención comprende sembrar una solución de narwedina racémica con
(-)-narwedina. El arrastre dinámico puede llevarse a
cabo en un disolvente acuoso o alcohólico, por ejemplo agua,
metanol, etanol, isopropanol, n-propanol,
especialmente etanol, o cualquier mezcla de estos disolventes,
preferiblemente mezclas alcohol/agua, y más preferente una mezcla
etanol/agua o metanol/agua.
Una vez que la narwedina racémica se ha disuelto
en un disolvente apropiado, la solución de la narwedina se mantiene
térmicamente a una temperatura comprendida entre 40ºC y la
temperatura de reflujo de la mezcla, con preferencia entre
aproximadamente 60 y 100ºC. La solución se siembra luego con
(-)-narwedina enantiómera simple, típicamente de 1%
a 30% en peso con respecto a narwedina racémica, preferiblemente de
5% a 15% en peso, y de modo más preferible aproximadamente 10% en
peso, y la solución se deja enfriar luego a aproximadamente 40ºC,
después de lo cual se recogen por filtración los cristales de
(-)-narwedina enantiómera sustancialmente
simple.
La presente invención se ilustra adicionalmente
por medio del ejemplo siguiente.
Se preparó una solución de narwedina racémica por
disolución de narwedina racémica (4 g, 14 mmol) en etanol (80 ml),
y la solución se calentó a 85ºC durante 1 hora para asegurar la
disolución completa de la narwedina racémica. Se añadieron luego
cristales de siembra del enantiómero simple de
(-)-narwedina (0,5 g, 1,4 mmol) y la mezcla agitada
se dejó enfriar lentamente a 40ºC, con agitación continuada a esta
temperatura durante 12 horas. Se dejó luego que la mezcla alcanzara
20ºC y el producto cristalino se recogió por filtración para
proporcionar 3,72 g (rendimiento 93%) de
(-)-narwedina con 99,1% ee.
Claims (5)
1. Un proceso para la preparación de
(-)-narwedina enantiómera sustancialmente simple
que comprende sembrar una solución de narwedina racémica disuelta
en un disolvente con (-)-narwedina enantiómera
sustancialmente simple, que se lleva a cabo en ausencia de base
amínica añadida.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual la siembra se lleva a cabo a una temperatura comprendida
entre 40 y 100ºC, y la cristalización tiene lugar a 40ºC o
temperatura inferior.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
o la reivindicación 2, en el cual el disolvente se selecciona de
agua, disolventes alcohólicos y sus mezclas.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3,
en el cual el disolvente alcohólico se selecciona metanol, etanol,
isopropanol, n-propanol y sus mezclas.
5. Un proceso para la preparación de
(-)-galantamina enantiómera sustancialmente simple,
que comprende preparar (-)-narwedina enantiómera
sustancialmente simple por un proceso como se define en cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, y reducir la misma para dar
(-)-galantamina.
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