ES2320753T3 - Pastillas que se disgregan oralmente y procedimiento para obtenerlas. - Google Patents

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Abstract

Pastilla para administración oral que se disgrega rápidamente en la cavidad oral en menos de 30 segundos, que comprende: i) Manitol secado por pulverización en una proporción de al menos 59,5%; ii) Ingrediente activo en una proporción inferior o igual a 10%, como un polvo fino en el que al menos 90% en peso del ingrediente activo tiene un tamaño de partículas inferior a 100 mim; iii) Celulosa microcristalina en una proporción de 10 a 18%, con un tamaño de partículas promedio de aproximadamente 50 mim donde al menos 99% en peso de celulosa microcristalina tiene un tamaño de partículas inferior a 250 mim; iv) Croscarmelosa sódica en una proporción de 1 a 4%; y v) Un agente lubricante en una proporción de 0,5 a 2% en peso, donde, salvo que se especifique lo contrario, los porcentajes se expresan en peso del peso total de la pastilla.

Description

Pastillas que se disgregan oralmente y procedimiento para obtenerlas.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a pastillas que se disgregan por vía oral, en otras palabras, pastillas para administración oral que se disgregan rápidamente en la cavidad de la boca, en particular en menos de 30 segundos, y al proceso para su obtención.
Antecedentes de la invención
El desarrollo de fórmulas sólidas que se disgregan rápidamente en la boca sin necesidad de agua ha suscitado gran interés por las ventajas que esto implica para pacientes con dificultad para tragar, como las personas mayores, los bebés, los pacientes con problemas mentales y los pacientes no cooperativos, así como para la población en general dado que permite administrar el fármaco sin necesidad de agua.
En la Farmacopea Europea, 4ª edición, Suplemento 4,1, publicada en octubre de 2001, las pastillas que se disgregan por vía oral se definen como pastillas no recubiertas para colocar en la boca y que se disgregan rápidamente antes de ser tragadas. También establece en 3 minutos el tiempo que estas deben tardar en disgregarse en el ensayo de disgregación para pastillas y cápsulas, según el método de Ph. Eur. 2.9.1.
Se han desarrollado diferentes tecnologías basadas en alternativas a los procesos convencionales utilizados para obtener pastillas las cuales permiten obtener fórmulas que se disgregan rápidamente en la cavidad oral y que son muy agradables al paladar. Las más conocidas incluyen aquellas que permiten obtener liofilizados orales, matrices por compresión de partículas de fibras tipo Shearform basadas en sacáridos y películas u obleas. Sin embargo, las composiciones obtenidas con dichas tecnologías tienen inconvenientes en un mayor o menor grado como, por ejemplo, que son muy frágiles, extremadamente sensibles a la humedad atmosférica, difíciles de obtener tecnológicamente y especialmente costosas de fabricar a escala industrial.
Para simplificar las tecnologías antes mencionadas y en particular para reducir los costes de producción y superar los inconvenientes antes mencionados se han optimizado los procesos de producción de las pastillas convencionales.
Los procesos utilizados con mayor frecuencia para obtener pastillas incluyen:
a)
Obtener pastillas mediante compresión directa de mezclas que contienen al menos un excipiente inorgánico que es insoluble en agua, por ejemplo, fosfato cálcico, uno o más disgregantes, por ejemplo, crospovidona, y de forma opcional, excipientes solubles en agua. Dicha tecnología ha sido registrada como Ziplets® por Eurand y se describe en la solicitud de patente internacional WO 9944580. Sin embargo, las composiciones utilizadas contienen un elevado porcentaje de excipientes insolubles que dejan gran cantidad de residuo en la boca y afectan a su palatabilidad.
b)
Obtener pastillas mediante compresión directa de mezclas que contienen al menos una carga de compresión no directa, por ejemplo, dextrosa, manitol, sorbitol o lactosa, y un lubricante. Dicha tecnología ha sido registrada como Durasolv® por Cima, y se describe en la patente US-6.024.981.
c)
Obtener pastillas multipartículas hechas de mezclas de ingredientes activos microencapsulados y excipientes que contienen uno o varios agentes disgregantes, uno o varios agentes higroscópicos y un diluyente soluble de compresión directa. Dicha tecnología ha sido registrada como Flashtab® por Prographarm y se describe en la patente EP 0548356.
d)
Obtener pastillas que se disgregan por vía oral en la cavidad oral en menos de 60 segundos y que contienen manitol secado por pulverización, crospovidona y otros excipientes, por compresión directa. Dicha tecnología ha sido descrita en la solicitud de patente WO 00/57857 por Yuhan Corporation.
Sin embargo, todos los procesos anteriores para obtener pastillas presentan, en mayor o menor grado, los siguientes inconvenientes:
-
Un elevado contenido de excipientes insolubles o ingredientes activos microencapsulados que proporcionan a la fórmula un tacto arenoso tras haberse disgregado en la cavidad oral y, por consiguiente, problemas de palatabilidad.
-
Tiempos de disgregación excesivamente largos en comparación con los liofilizados orales u obleas que, en general, se disuelven en menos de 10 segundos.
-
Insuficiente resistencia mecánica para resistir las operaciones convencionales de envasado y transporte.
Descripción de la invención
Un primer aspecto de la presente invención es proporcionar pastillas para administración oral que se disgregan rápidamente en la cavidad oral, en particular, en menos de 30 segundos, y que difícilmente son percibidas en la lengua tras su disgregación.
Un segundo aspecto de la presente invención es proporcionar un proceso para obtener dichas pastillas que se disgregan por vía oral mediante compresión directa, en donde la compresión directa se entiende como un proceso de fabricación que implica únicamente operaciones de tamizado, mezclado y compresión.
Descripción detallada de la invención
De forma sorprendente, la presente invención ha revelado que utilizando un diluyente de alta velocidad de disolución y alta compresibilidad y limitando la proporción y el tamaño de partícula de los ingredientes insolubles es posible obtener mezclas con una óptima compresibilidad. Estas mezclas permiten obtener pastillas que se disgregan por vía oral en la boca en menos de 30 segundos, preferiblemente en menos de 20 segundos, tras entrar en contacto con la saliva de la cavidad oral y que son difícilmente percibidas en la lengua.
Otra ventaja es que las pastillas descritas en la invención tienen suficiente resistencia mecánica para resistir las operaciones de producción y distribución, a diferencia de otras fórmulas de disgregación rápida tales como los liofilizados orales, las pastillas de fibra tipo Shearform basada en sacáridos y las obleas. Las pastillas de la invención tienen una friabilidad inferior a 0,5%, preferiblemente inferior a 0,2%, de acuerdo con Ph. Eur. 2.9.7. Estos valores de friabilidad permiten el envasado en cualquier tipo de envase utilizando máquinas convencionales y no requieren aplicar un cuidado especial para el almacenamiento del granel intermedio de las pastillas o para los sistemas de alimentación utilizados en la operación de envasado.
Como consecuencia, el primer aspecto de la presente invención se refiere a una pastilla para administración oral según se define en las reivindicaciones 1 a 11 adjuntas.
A priori no existen limitaciones para los ingredientes activos en esta invención, aunque los ingredientes activos indicados son candidatos preferentes para pacientes con dificultades para tragar, tales como bebés o personas mayores, y/o para pacientes no cooperativos, por ejemplo, pacientes con problemas mentales.
De especial interés son los ingredientes activos con una dosificación preferiblemente inferior a 50 mg por pastilla. Los compuestos preferidos se seleccionan, aunque no de forma limitativa, de los siguientes: fármacos antiúlcera: famotidina; antieméticos: ondansetrón, granisetrón, dolasetrón, domperidona, metoclopramida; fármacos hipotensores: enalapril, losartán, candesartán, valsartán, lisinopril, ramipril, doxazosina, terazosina; fármacos antihistamínicos: loratadina, cetirizina; fármacos antipsicóticos: risperidona, olanzapina, guetiapina; antidepresivos: paroxetina, fluoxetina, mirtazapina; fármacos analgésicos y anti-inflamatorios: piroxicam; fármacos antihipercolesterolémicos: simvastatina, lovastatina, pravastatina; fármacos antimigraña: zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano; fármacos antiepilépticos: lamotrigina; fármacos antiParkinson: selegilina, apomorfina; fármacos ansiolíticos: diazepam, lorazepam, Zolpidem; fármacos antiasma: zafirlukast, montelukast; agentes para tratar la disfunción eréctil: sildenafil tanto en su forma de base libre como en sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos o isómeros.
Las pastillas que se disgregan por vía oral descritas en la presente invención se disgregan en menos de 30 segundos, preferiblemente en menos de 20 segundos, tras entrar en contacto con la saliva de la cavidad oral. Para determinar el tiempo de disgregación se ha estandarizado un método in vitro alternativo con mayor capacidad de discriminación que el de Ph. Eur. 2.9.1., junto con un ensayo de disgregación in vivo. Los valores obtenidos en ambas pruebas son reproducibles y están relacionados, aunque los resultados in vivo son siempre inferiores a los obtenidos in vitro (ver Sección experimental, ejemplo 1). Las pruebas utilizadas se describen a continuación en la sección "Caracterización de las pastillas" de la Sección experimental de esta invención.
El manitol secado por pulverización, un excipiente comercializado como manitol secado por pulverización
Mannogen^{TM} EZ por SPI Pharma y como Pearlitol® SD por Roquette, tiene propiedades físico-químicas que le convierten en ideal para ser el diluyente apropiado para esta invención. La información siguiente es de especial interés:
-
Se disuelve fácilmente en agua (1 en 5,5 partes a 20ºC);
-
Se disuelve rápidamente en agua (5 g se disuelven en aproximadamente 5 s en 150 ml de agua a 20ºC). Esta velocidad de disgregación es mucho más rápida que la del manitol de compresión directa, la del manitol en polvo y otros excipientes tipo sacárido relacionados. El manitol secado por pulverización está formados fundamentalmente por la forma cristalina a diferencia de los demás tipos de manitol, que están constituidos por la forma \beta. Ambas formas pueden ser fácilmente distinguidas mediante el espectro IR.
-
Tiene una fluidez óptima para procesos de compresión directa (fluidez: 6 segundos y capacidad de sedimentación: 16-18 ml).
-
Es muy compresible (índice de cohesión: 1500-2000).
-
Tiene buena capacidad de dilución debido al tamaño y la forma de la partícula, lo que permite aceptar grandes cantidades de ingredientes activos que no son fácilmente comprimidos.
-
Es un producto con capacidad de deformación por fragmentación cuando es sometido a presión generando nuevas superficies de partículas y volviéndose insensible a la pérdida de compresibilidad por sobrelubricación con lubricantes hidrófobos.
-
Es químicamente muy estable, no higroscópico y no forma reacciones de Maillard con grupos amino como otros excipientes de tipo sacárido relacionados.
-
Tiene óptimas propiedades organolépticas debido a un calor de disolución negativo (sensación de frescura), un poder edulcorante de aproximadamente el 50% del de la sacarosa y su excelente palatabilidad debido a su pequeño tamaño de partículas.
Se ha establecido que los compuestos de la presente invención deben contener al menos 59,5% de manitol secado por pulverización.
En cuanto a la capacidad de disolución del manitol secado por pulverización, en general se ha establecido que para garantizar la compresibilidad y fluidez de la mezcla que debe ser comprimida, el contenido de ingrediente activo no debe superar el 10% en peso del peso total de la pastilla. También, para garantizar la palatabilidad del producto acabado y la uniformidad de la mezcla, el ingrediente activo debe ser un polvo fino, en donde al menos el 90% en peso del ingrediente activo tiene un tamaño de partículas inferior a 100 \mum.
Para minimizar el tiempo de disgregación y maximizar la resistencia mecánica de las pastillas de esta invención se ha diseñado un sistema promotor de la disgregación formado por lo siguiente:
-
Celulosa microcristalina (p. ej. Avicel® PH 101 o Emcocel® 50 M) con un tamaño de partículas promedio de aproximadamente 50 \mum, en donde al menos el 99% en peso de la celulosa microcristalina es inferior a 250 \mum. La proporción de celulosa microcristalina es de 10 a 18% en peso del peso total de la pastilla, preferiblemente de 12 a 15%. Dicha cantidad permite mejorar significativamente la compresibilidad, reducir la friabilidad y alcanzar una reducción significativa del tiempo de disgregación. Las cantidades superiores tienen un impacto negativo sobre la palatabilidad de la fórmula y las cantidades inferiores empeoran la acción del promotor de la disgregación.
-
La croscarmelosa sódica (p. ej. Ac-Di-Sol®) está presente en una proporción de 1 a 4% del peso total de la pastilla, preferiblemente de 2 a 3%. Las cantidades superiores tienen un impacto negativo sobre la palatabilidad de la fórmula y no ofrecen ventajas significativas en cuanto a velocidad de disgregación.
-
De forma opcional puede añadirse un agente absorbente de la humedad tal como sílice precipitada (p. ej. Syloid®) en una proporción de 0,1 a 0,5% en peso del peso total de la pastilla, para contrarrestar la hidrofobicidad de ciertos ingredientes activos y mejorar la fluidez de la mezcla.
Preferiblemente, dicho sistema promotor de la disgregación debería estar en una proporción de 14 a 18,5% del peso total de la mezcla.
Las pastillas de esta invención también pueden contener, para mejorar la aceptación del paciente, un sistema edulcorante/saborizante compuesto por:
-
un edulcorante artificial o una combinación del mismo que debe ser adaptada a las propiedades organolépticas del ingrediente activo. Pueden utilizarse las siguientes sustancias aunque esta lista no excluye otras opciones: aspartamo, ciclamato sódico, sacarina sódica, glicirricinato amónico, dihidrochalcona de neohesperidina. El contenido de edulcorantes artificiales es de 0,5 a 2% en peso del peso total de la pastilla.
-
Un agente saborizante, preferiblemente un sabor en polvo microencapsulado en un soporte que es soluble y se disgrega en agua. El contenido de sabor es de 0,5 a 2% en peso del peso total de la pastilla.
De forma opcional pueden añadirse resinas de intercambio iónico o polímeros que formen complejos con los ingredientes activos, permitiendo el enmascarado de sabores desagradables. Pueden utilizarse las siguientes sustancias aunque la lista no excluye otras opciones: polividona, \beta-ciclodextrina, polacrilina potásica.
Se han obtenido resultados especialmente buenos en ingredientes activos para enmascarar sabores desagradables utilizando el sistema compuesto por aspartamo, glicirricinato amónico, sabor mentolado y L-mentol (0,1-0,2% en peso) que, debido a su efecto refrescante, tiene un efecto sinérgico con el manitol secado por pulverización y una buena capacidad para enmascarar el sabor debido a su efecto residual. Por tanto, la composición de la invención con este sistema edulcorante/saborizante resulta beneficiosa ya que evita el uso de procesos costosos tales como microencapsulación o recubrimiento de los ingredientes activos para enmascarar su sabor amargo.
\newpage
Finalmente, para facilitar la operación de compresión debe añadirse un agente lubricante y, en caso necesario, un agente antiadherente en una proporción apropiada. Aunque el lubricante preferido es el estearato de magnesio, pueden utilizarse otros lubricantes menos hidrófobos para contrarrestar la hidrofobicidad en ciertos casos de determinados ingredientes activos tales como fumarato sódico, polietilenglicol 6000, lauril sulfato sódico y una combinación de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico (9:1) y ésteres de sacarosa. La proporción de lubricante debe ser de 0,5 a 2% en peso del peso total de la pastilla. La proporción de agente antiadherente, tal como talco o dióxido de silicio coloidal, debe ser de 0,5 a 2% en peso del peso total de la pastilla.
Otra ventaja es que la palatabilidad mejora aún más si la proporción de ingredientes insolubles es inferior al 20%. Los ingredientes insolubles de la composición de la invención incluyen: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, agente adsorbente de la humedad, agentes lubricantes, agentes antiadherentes e ingredientes activos insolubles.
La presente invención demuestra que es posible influir de forma significativa sobre la velocidad de disgregación de la pastilla modificando las dimensiones y la forma de la pastilla. En general, cuanto más delgada es la pastilla y mayor es su tamaño de poro antes se debilita la estructura de la matriz al entrar en contacto con la saliva, dado que el proceso de disgregación se produce después de humectar toda la matriz por acción capilar. También, cualquier forma que maximice la superficie de contacto con la saliva producirá una reducción significativa del tiempo de disgregación, pudiéndose alcanzar valores de disgregación inferiores a 20 segundos. La forma preferida de esta invención es una pastilla plana
redonda biselada con un espesor de 2,2 a 1,8 mm, aunque estos valores no deben considerarse como excluyentes.
Por consiguiente, las mezclas de los componentes antes mencionados deben transformarse en pastillas que se disgregan por vía oral de acuerdo con el proceso de obtención de estas descrito a continuación y definido en las reivindicaciones 12 a 14 adjuntas. Según la invención, las pastillas tienen:
-
Una friabilidad inferior a 0,5%, preferiblemente inferior a 0,2%.
-
Un tiempo de disgregación en la cavidad oral inferior a 30 segundos, preferiblemente inferior a 20 segundos.
-
Una densidad aparente de 1,1 a 1,3 g/ml
La densidad aparente de las pastillas se calcula dividiendo la masa (m) entre el volumen (p. ej. V=\pi\cdotr^{2}\cdoth, si la pastilla es plana y redonda como la forma preferida propuesta en esta invención, donde r es el radio y h el espesor de la pastilla). Se ha visto que las densidades aparentes de las pastillas obtenidas con las composiciones de la presente invención están relacionadas con la resistencia a la rotura de las pastillas y con su tiempo de disgregación en la boca. También se ha observado que las pastillas con densidades aparentes de 1,1 a 1,3 g/ml permiten cumplir las especificaciones de friabilidad y disgregación, que es el objetivo de la presente invención.
También se ha observado que para garantizar el cumplimiento de la especificación del tiempo de disgregación en la cavidad oral, las pastillas deberían disgregarse en menos de 40 segundos en el ensayo de disgregación in vitro descrito en la sección de caracterización de la pastilla de la Sección experimental de la presente invención.
Como se ha mencionado anteriormente, la presente invención también se refiere a un proceso para obtener dichas pastillas que se disgregan por vía oral y comprenden una compresión directa. Las pastillas descritas en la invención se obtienen comprimiendo una mezcla de polvos a una forma sólida cuyas dimensiones y forma permiten minimizar adicionalmente el tiempo de disgregación.
En particular, el proceso para obtener un pastilla para administración oral según se ha definido anteriormente comprende las siguientes etapas:
i)
tamizar y mezclar los componentes salvo el agente lubricante;
ii)
tamizar el agente lubricante;
iii)
mezclar todos los componentes; y
iv)
comprimir directamente la mezcla final.
En algunos casos puede ser necesario realizar procesos de mezclado secuenciales para garantizar la uniformidad del contenido de la mezcla o para garantizar la funcionalidad de ciertos excipientes (p. ej. mezclas de ingrediente activo con polímeros para enmascarar el sabor).
Debido a la alta compresibilidad de las composiciones de la presente invención, se pueden obtener pastillas con una resistencia mecánica apropiada aplicando baja presión durante el proceso de compresión, preferiblemente de 3 a 10 kN.
Las mezclas que son consideradas apropiadas para la compresión son aquellas que poseen una fluidez inferior o igual a 10 segundos, determinada según el método descrito en Ph. Eur. 2.9.16 y/o una capacidad de sedimentación (V_{10}-V_{500}) inferior o igual a 20 ml, determinada de acuerdo con Ph. Eur. 2.9.15.
Preferiblemente, la mezcla debe también tener un índice de cohesión (IC) preferencial superior a 700, siendo IC la pendiente de la recta que ajusta los valores de dureza (Newtons) de acuerdo con la resistencia de compresión (decaNewtons) multiplicada por 10^{5}.
Descripción de las figuras
La Figura 1 muestra de forma esquemática el ensayo de disgregación in vitro. En dicha Figura 1, la pastilla 1 se coloca en una placa de Petri 2 sobre papel de filtro con 9-10 ml de medio de disgregación 3.
Sección experimental
Determinadas realizaciones se ilustran mediante los siguientes ejemplos sin por ello limitar el ámbito de la invención.
Proceso general
-
Pesar todos los componentes de la fórmula.
-
Pasar todo, salvo el lubricante, a través de un tamiz de 0,5 mm.
-
Mezclar en un mezclador Túrbula T2B durante 5 minutos.
-
Pasar el lubricante a través de un tamiz de 0,32 mm.
-
Mezclar en un mezclador Túrbula T2B durante 2 minutos.
-
Comprimir en una máquina equipada con las herramientas de compresión apropiadas de acuerdo con las especificaciones de peso, espesor y dureza establecidas.
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Caracterización de las pastillas
Dureza (N):
Se determina en un durómetro Schleuniger 6D utilizando el método de resistencia al machacado indicado en Ph. Eur. 2.9.8. Se detallan el valor medio y el intervalo de las determinaciones.
Peso (mg):
Se determina con una balanza analítica y una muestra de 10 pastillas. Se detallan el valor medio y el intervalo de las determinaciones.
Espesor (mm):
Se determina con un pie de rey utilizando una muestra de 10 pastillas. Se detallan el valor medio y el intervalo de las determinaciones.
Friabilidad (%):
Se determina en un analizador de friabilidad Pharmatest utilizando el método indicado en Ph. Eur. 2.9.7.
Resistencia a la tracción (N/mm^{2}):
Se calcula a partir de los valores medios de dureza y espesor de acuerdo con la fórmula T = 2\cdotF/\pi\cdotd\cdoth, donde "F" es la resistencia al machacado, "d" es el diámetro de la pastilla y "h" es el espesor.
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Ensayo de disgregación in vitro (s)
En una placa de Petri de vidrio de 100x10 mm colocar un papel de filtro de 90 mm de diámetro (referencia: WH 1442090) y verter en dicha placa un volumen de 9-10 ml de medio de disgregación a temperatura ambiente (solución acuosa al 10% (p/p) de cloruro de cobalto II hexahidratado). Inclinar la placa hasta que todo el papel esté mojado y no haya burbujas de aire debajo del mismo. Inmediatamente después de la preparación, colocar una pastilla sobre la placa y poner en marcha el cronómetro. Observar cómo el agua sube por la acción capilar y el punto final de disgregación se alcanza cuando la pastilla está totalmente húmeda. Se analizan seis pastillas en cada plato (ver Figura 1: ensayo de disgregación in vitro).
Ensayo de disgregación in vivo (s)
Colocar la pastilla que se disgrega por vía oral en la lengua, poner en marcha el cronómetro y chupar de forma activa hasta que esta se haya disgregado completamente. Se considera que se ha alcanzado la disgregación total cuando la pastilla se ha deshecho completamente en la boca, aunque todavía queden residuos que no han sido tragados. Apuntar el tiempo en segundos. Realizar el ensayo con un máximo de tres pastillas.
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Ejemplo 1
Se preparó un placebo de pastillas que se disgregan por vía oral utilizando el proceso general descrito inicialmente y la composición que figura en la Tabla I. En la Tabla I se presenta un resumen de los resultados obtenidos en la caracterización de las pastillas. En las Tablas II y III se resumen los resultados obtenidos en las pruebas de disgregación in vitro e in vivo por dos analistas diferentes.
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TABLA 1 Pastillas de placebo que se disgregan por vía oral
1
TABLA II Tiempo de disgregación in vitro (segundos) 
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2 
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No existen diferencias estadísticamente significativas entre las personas cuando se detecta el punto final en el ensayo de disgregación in vitro (p=0,9804)
TABLA III Tiempo de disgregación in vivo (segundos) 
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4 
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No existen diferencias estadísticamente significativas entre las personas cuando se detecta el punto final en el ensayo de disgregación in vivo (p=0,4817). Sin embargo, existen diferencias entre los ensayos de disgregación "in vivo" e "in vitro" (p<0,05). En general, los valores obtenidos en el ensayo in vitro son superiores a los obtenidos en el ensayo in vivo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 2-6
Se prepararon cinco compuestos de pastilla de placebo que se disgrega por vía oral para determinar el contenido óptimo del sistema disgregante y el diluyente propuesto utilizando el proceso general descrito inicialmente y con las composiciones detalladas en la Tabla IV. Los resultados obtenidos en la caracterización de las pastillas se presentan en la Tabla V.
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TABLA IV Pastillas de placebo que se disgregan por vía oral
6 
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TABLA V Caracterización de las pastillas de los Ejemplos 2-6
8
Los resultados obtenidos en esta serie de experimentos confirman el tipo ideal de sistema promotor de la disgregación propuesto en la presente invención.
Ejemplo 7
Se preparó una mezcla de pastillas que se disgregan por vía oral de ondansetrón utilizando el proceso general descrito inicialmente y con la composición que figura en la Tabla VI. Para determinar el impacto de la forma y las dimensiones de la pastilla sobre el tiempo de disgregación, el compuesto se comprimió en tres formatos diferentes. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla VII.
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TABLA VI Pastillas que se disgregan por vía oral de 8 mg de 15 ondansetrón
9 
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TABLA VII Caracterización de las pastillas del Ejemplo 7
10
11
Se observa que las pastillas planas se disgregan de forma significativamente más rápida que las convexas y que el espesor también afecta al tiempo de disgregación.
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Ejemplo 8
Se preparó una mezcla de pastillas que se disgregan por vía oral de granisetrón utilizando el proceso general descrito inicialmente y con la composición y los resultados presentados en la Tabla VIII.
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TABLA VIII Pastillas que se disgregan por vía oral de 1 mg de granisetrón
12
Ejemplo 9
Se preparó una mezcla de pastillas que se disgregan por vía oral de risperidona utilizando el proceso general descrito inicialmente y con la composición y los resultados presentados en la Tabla IX. Los resultados obtenidos en la caracterización de las pastillas también se incluyen en la Tabla IX.
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TABLA IX Pastillas que se disgregan por vía oral de 1 mg de risperidona
14 
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Ejemplo 10
Se preparó una mezcla de pastillas que se disgregan por vía oral de fluoxetina utilizando el proceso general descrito inicialmente y con la composición y los resultados presentados en la Tabla X. Los resultados obtenidos en la caracterización de las pastillas también se incluyen en la Tabla X.
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TABLA X Pastillas que se disgregan por vía oral de 20 mg de fluoxetina
16 
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Ejemplo 11
Se preparó una mezcla de pastillas que se disgregan por vía oral de paroxetina utilizando el proceso general descrito inicialmente y con la composición y los resultados presentados en la Tabla XI. Los resultados obtenidos en la caracterización de las pastillas también se incluyen en la Tabla XI.
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TABLA XI Pastillas que se disgregan por vía oral de 20 mg de paroxetina
18

Claims (14)

1. Pastilla para administración oral que se disgrega rápidamente en la cavidad oral en menos de 30 segundos, que comprende:
i)
Manitol secado por pulverización en una proporción de al menos 59,5%;
ii)
Ingrediente activo en una proporción inferior o igual a 10%, como un polvo fino en el que al menos 90% en peso del ingrediente activo tiene un tamaño de partículas inferior a 100 \mum;
iii)
Celulosa microcristalina en una proporción de 10 a 18%, con un tamaño de partículas promedio de aproximadamente 50 \mum donde al menos 99% en peso de celulosa microcristalina tiene un tamaño de partículas inferior a 250 \mum;
iv)
Croscarmelosa sódica en una proporción de 1 a 4%; y
v)
Un agente lubricante en una proporción de 0,5 a 2% en peso,
donde, salvo que se especifique lo contrario, los porcentajes se expresan en peso del peso total de la pastilla.
2. Pastilla para administración oral según la reivindicación 1, caracterizada por que tiene una friabilidad inferior a 0,5% según Ph. Eur. 2.9.7.
3. Pastilla para administración oral según la reivindicación 2, caracterizada porque tiene una friabilidad inferior a 0,2% según Ph. Eur. 2.9.7.
4. Pastilla para administración oral según la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una densidad aparente de 1,1 a 1,3 g/ml.
5. Pastilla para administración oral según la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un agente saborizante en una proporción de 0,5 a 2% en peso del peso total de la pastilla.
6. Pastilla para administración oral según la reivindicación 5, caracterizada porque tiene un edulcorante artificial en una proporción de 0,5 a 2% en peso del peso total de la pastilla.
7. Pastilla para administración oral según la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un agente adsorbente de la humedad en una proporción de 0,1 a 0,5% en peso del peso total de la pastilla.
8. Pastilla para administración oral según la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un agente antiadherente en una proporción de 0,5 a 2% en peso del peso total de la pastilla.
9. Pastilla para administración oral según la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción de elementos insolubles es inferior a 20% en peso del peso total de la pastilla.
10. Pastilla para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que tiene forma redonda, plana y biselada y un espesor de 1,8 a 2,2 mm.
11. Pastilla para administración oral según la reivindicación 10, caracterizada porque se disgrega rápidamente en la cavidad oral en menos de 20 segundos.
12. Proceso para obtener una pastilla para administración oral según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
i)
tamizar y mezclar los componentes salvo el agente lubricante;
ii)
tamizar el agente lubricante;
iii)
mezclar todos los componentes; y
iv)
comprimir directamente la mezcla final.
13. Proceso para obtener una pastilla según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha mezcla final tiene una fluidez inferior o igual a 10 segundos según Ph. Eur. 2.9.16.
14. Proceso para obtener una pastilla según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha mezcla final tiene una capacidad para sedimentar una cantidad inferior o igual a 20 ml según Ph. Eur. 2.9.15.
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Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7815937B2 (en) 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
CA2348452A1 (en) * 1998-10-27 2000-05-04 Biovail Technologies Ltd. Microparticles containing peg and/or peg glyceryl esters
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2005034921A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-21 Andrx Pharmaceuticals Llc Rapidly disintegrating formulation
ES2238001B1 (es) 2004-01-21 2006-11-01 Vita Cientifica, S.L. Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos.
JP2005306770A (ja) * 2004-04-21 2005-11-04 Toa Eiyo Ltd 口腔内速崩壊型製剤及びその製造方法
IS7290A (is) * 2004-05-28 2005-11-29 Actavis Group Lyfjasamsetningar sem innihalda risperidone
DE102004034043A1 (de) * 2004-07-13 2006-02-09 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Mirtazapin enthält
GB0423800D0 (en) 2004-10-27 2004-12-01 Orexo Ab New pharmaceutical formulations
WO2006087629A2 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Aurobindo Pharma Limited Rapidly disintegrating composition of olanzapine
TWI383809B (zh) * 2005-06-29 2013-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd 含有西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）之口腔崩解粉末
US20070092586A1 (en) * 2005-10-26 2007-04-26 Alamo Pharmaceuticals Compositions and methods for the administration psychotropic drugs which modulate body weight
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US7811604B1 (en) 2005-11-14 2010-10-12 Barr Laboratories, Inc. Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same
CN100457100C (zh) * 2005-12-23 2009-02-04 北京科信必成医药科技发展有限公司 甲氧氯普胺口腔崩解片及其生产方法
CN100360128C (zh) * 2005-12-23 2008-01-09 北京科信必成医药科技发展有限公司 石杉碱甲口腔崩解片及其制备方法
KR101452915B1 (ko) 2006-05-04 2014-10-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US20080254118A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Hans-Werner Wernersbach Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets
WO2008057266A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Fmc Corporation Dry granulation binders, products, and use thereof
US20080254117A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Noel Cotton Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets
TWI547282B (zh) * 2007-07-02 2016-09-01 愛戴爾製藥股份有限公司 樂命達之口服分解錠劑組合物
BRPI0817927A2 (pt) 2007-10-01 2015-04-07 Lesvi Laboratorios Sl Comprimidos orodispersiveis
EP2214679B1 (en) 2007-11-13 2019-03-27 Meritage Pharma, Inc. Corticosteroid compositions
NZ585393A (en) * 2007-11-14 2012-06-29 Manuel Gidekel New extracts of deschampsia antarctica desv. with antineoplastic activity
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
TR201808694T4 (tr) * 2008-06-20 2018-07-23 Merck Patent Gmbh Doğrudan sıkıştırılabilen ve hızlı parçalanan tablet matrisi.
FR2933299B1 (fr) 2008-07-04 2012-02-03 Roquette Freres Mannitol orodispersible
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
KR101033975B1 (ko) * 2008-10-10 2011-05-11 이희엽 직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형
EP2198857A1 (en) 2008-12-19 2010-06-23 Ratiopharm GmbH Oral dispersible tablet
DE102009016584A1 (de) * 2009-04-06 2010-10-07 Ratiopharm Gmbh Schmelztablette, enthaltend ein Sildenafil-Salz
CN101874790B (zh) * 2009-04-29 2012-06-06 齐鲁制药有限公司 雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片及其制备方法
CN101904824B (zh) * 2009-06-04 2012-07-18 齐鲁制药有限公司 奥氮平口崩片制剂及其制备方法
US20110097401A1 (en) 2009-06-12 2011-04-28 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
US20110105441A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Fmc Corporation Stable Orally Disintegrating Tablets Having Low Superdisintegrant
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
EP2515879A4 (en) * 2009-12-22 2014-04-02 Fmc Corp Inc FINE PARTICLE CROSCARMELLOSIS AND USES THEREOF
US20130202688A1 (en) 2010-05-04 2013-08-08 Sunilendu Bhushan Roy Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
CA3070513C (en) 2010-05-05 2023-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh A dpp-4 inhibitor for use in treatment of skin-alterations or necrosis
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6084826B2 (ja) * 2012-11-27 2017-02-22 古河産機システムズ株式会社 造粒物検査装置および造粒物の検査方法
WO2016126012A1 (en) * 2015-02-05 2016-08-11 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd Tablet and method of preparing the same
KR101545268B1 (ko) 2015-02-05 2015-08-20 보령제약 주식회사 정제 및 이의 제조방법
EP3345626B1 (en) * 2015-09-04 2026-02-18 Daicel Corporation Super-rapid disintegrating tablet, and method for producing same
CN107789328B (zh) * 2016-09-07 2021-02-26 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片及其制备方法
KR102290312B1 (ko) 2017-04-10 2021-08-17 주식회사 엘지생활건강 정제 조성물 및 이의 제조방법
EP3646856B1 (en) * 2017-06-27 2023-11-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Tablet
US12601542B2 (en) * 2019-12-16 2026-04-14 Northwestern University Lyophilized reagents
CN113730365A (zh) * 2021-08-10 2021-12-03 杭州新诺华医药有限公司 一种奥氮平口腔崩解片及其制备方法
CN114224855B (zh) * 2021-12-01 2023-11-28 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种甲磺酸多沙唑嗪口含片及其制备方法
GB2627294A (en) * 2023-02-20 2024-08-21 Novumgen Ltd A fast-disintegrating tablet of bisoprolol or pharmaceutically acceptable salts thereof and its process of preparation
CN116251067B (zh) * 2023-04-23 2024-06-07 淄博市中心医院 一种氟康唑片、制备方法及用途
CN116919910A (zh) * 2023-07-30 2023-10-24 南京百思福医药科技有限公司 一种含β-烟酰胺单核苷酸的咀嚼片及其制备工艺

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0830005B2 (ja) * 1985-09-25 1996-03-27 ゲルゲリイ、ゲルハルト 崩壊性錠剤とその製造方法
IT1238072B (it) * 1990-01-19 1993-07-03 Sclavo Spa Composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio per la somministrazione orale di calcitonina
FR2710637B1 (fr) * 1993-09-28 1995-12-08 Roquette Freres Mannitol pulvérulent de friabilité modérée et son procédé de préparation.
FR2722408B1 (fr) * 1994-07-15 1996-10-04 Vacher Dominique Nouveau procede de realisation de formes pharmaceutiques seches a delitement quasiment instantane etles formes pharmaceutiques ainsi realisees
US5686107A (en) * 1995-01-30 1997-11-11 Fmc Corporation Chewable pharmaceutical tablets
US6024981A (en) * 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
JPH10298062A (ja) * 1997-04-24 1998-11-10 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 口腔内速溶型錠剤
US5904937A (en) * 1997-10-03 1999-05-18 Fmc Corporation Taste masked pharmaceutical compositions
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
WO2000057857A1 (en) * 1999-03-25 2000-10-05 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
JP2001058944A (ja) * 1999-06-18 2001-03-06 Takeda Chem Ind Ltd 速崩壊性固形製剤
US6740339B1 (en) * 1999-06-18 2004-05-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quickly disintegrating solid preparations
AU765526B2 (en) * 1999-08-17 2003-09-18 Novartis Consumer Health S.A. Rapidly dissolving dosage form and process for making same
CA2342121C (fr) * 2000-03-29 2010-05-25 Roquette Freres Mannitol pulverulent et son procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
PL207009B1 (pl) 2010-10-29
CY1108961T1 (el) 2014-07-02
EG25919A (en) 2012-10-15
NZ536966A (en) 2006-08-31
CA2487834C (en) 2009-07-14
WO2003103629A1 (en) 2003-12-18
PT1534237E (pt) 2009-05-05
ES2199061A1 (es) 2004-02-01
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CA2487834A1 (en) 2003-12-18
AU2003232415A1 (en) 2003-12-22
NO20045577L (no) 2004-12-21
SI1534237T1 (sl) 2009-06-30
BR0311708A (pt) 2005-03-15
EP1534237B1 (en) 2009-02-04
ES2199061B1 (es) 2005-02-16
DK1534237T3 (da) 2009-05-04
ZA200409894B (en) 2006-05-31
CN1658838A (zh) 2005-08-24
RU2321389C2 (ru) 2008-04-10
PL374197A1 (en) 2005-10-03
HK1076252A1 (zh) 2006-01-13
DE60326074D1 (de) 2009-03-19
TW200403080A (en) 2004-03-01
EP1534237A1 (en) 2005-06-01
SA03240275B1 (ar) 2008-11-19
MY139585A (en) 2009-10-30
ATE422154T1 (de) 2009-02-15
MXPA04012464A (es) 2005-06-08
CN100428926C (zh) 2008-10-29
KR20050062467A (ko) 2005-06-23
HRP20041158A2 (en) 2005-04-30
MA27309A1 (fr) 2005-05-02
IL165523A (en) 2011-07-31
AU2003232415B2 (en) 2008-05-15
AR040183A1 (es) 2005-03-16
JO2560B1 (en) 2010-09-05
HRP20041158B1 (en) 2012-11-30
PE20040069A1 (es) 2004-03-25
KR100826819B1 (ko) 2008-05-02
TWI288002B (en) 2007-10-11
US20060165781A1 (en) 2006-07-27
RU2004135377A (ru) 2005-09-10
JP2005533045A (ja) 2005-11-04
IL165523A0 (en) 2006-01-15

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