ES2321019T3 - Ecteinascidinas sustituidas por nucleofilos y n-oxido ecteinascidinas. - Google Patents
Ecteinascidinas sustituidas por nucleofilos y n-oxido ecteinascidinas. Download PDFInfo
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Abstract
Ecteinascidina 802, libre del residuo celular de Ecteinascidia turbinata.
Description
Ecteinascidinas sustituidas por nucleófilos y
N-óxido ecteinascidinas.
Las ecteinascidinas (Et), agentes antitumorales
sumamente potentes, aisladas por primera vez a partir del tunicado
marino Ecteinascidia turbinata, especialmente Et 743, Et 729,
Et 746 y Et 722, muestran una eficacia importante in vivo
contra líneas de células tumorales que incluyen leucemia murina
P388, melanoma B16, carcinoma de pulmón de Lewis y modelos de
xenoinjertos tumorales humanos en ratones.
Los estudios continuados de Rinehart y col. se
dirigen de forma diversa a proporcionar cantidades adecuadas de
estos compuestos para ensayos clínicos, estudio de su mecanismo de
acción antitumoral y determinación de las relaciones
estructura-actividad. Además, el descubrimiento de
compuestos de Et adicionales, ya sean componentes naturales menores
o compuestos precursores, no sólo proporcionará evidencia de su ruta
biosintética, sino que debería ser útil también con respecto a la
determinación de las relaciones
estructura-actividad.
La presente invención se dirige a varios
compuestos de ecteinascidina (Et) recién descubiertos Et 802, Et 788
y Et 760, todos ellos aislados a partir de extractos de
Ecteinascidia turbinata. Para una exposición detallada de
los compuestos de ecteinascidina descubiertos anteriormente, así
como de los procedimientos usados para su aislamiento y
purificación, véase Sakai y col., J. Amer. Chem. Soc.,
1996, 118, 9017, cuya descripción se incorpora en la
presente memoria descriptiva como referencia.
Las estructuras de los nuevos compuestos de
ecteinascidina comunicados en la presente memoria descriptiva son
las siguientes:
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La fig. 1 ilustra esquemáticamente los
procedimientos cromatográficos usados para aislar Et 717, Et 815, Et
813, Et 729 y Et 731 a partir de extractos de Ecteinascidia
turbinata;
la fig. 2 ilustra esquemáticamente los
procedimientos cromatográficos usados para aislar Et 729, Et 743, Et
788, Et 757, Et 789, Et 775, Et 745, Et 760, Et 802, Et 858 y Et
745 a partir de extractos de Ecteinascidia turbinata;
la fig. 3 ilustra esquemáticamente los
procedimientos cromatográficos usados para aislar Et 771, Et 759A,
Et 743 y Et 729 a partir de extractos de Ecteinascidia
turbinata;
la fig. 4 ilustra la fragmentación EM/EM de Et
802;
la fig. 5 ilustra la fragmentación EM/EM de Et
760;
la fig. 6 ilustra la fragmentación EM/EM de Et
788;
la fig. 7A ilustra la fragmentación EM/EM de Et
858 y la fig. 7B ilustra la fragmentación EM/EM del ion fragmento
(m/z 800) del mismo;
la fig. 8 ilustra la fragmentación EM/EM de Et
717;
la fig. 9A ilustra la fragmentación EM/EM de Et
789 (8, R = CH_{3}) y Et 775 (7, R = H) y la fig. 9B ilustra la
fragmentación EM/EM del producto de reacción de Et 789 tratado con
ácido oxálico.
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Los cinco nuevos compuestos de ecteinascidina
sustituidos por nucleófilos, designados en la presente memoria
descriptiva como Et 802 (1), Et 788 (2), Et 760 (3), Et 858 (4), Et
815 (5), y las tres nuevas N-óxido ecteinascidinas, designadas en
la presente memoria descriptiva como Et 717 (6), Et 775 (7) y Et 789
(8), se aislaron y purificaron a partir de extractos de
Ecteinascidia turbinata mediante cromatografía de columna
CCC, NP y RP y HPLC RP-C18 según se describe en las
fig. 1 a 3.
Las estructuras de los nuevos compuestos de Et
se asignaron basándose en datos espectrales de masa (HRFABMS,
fragmentación EM/EM) y análisis detallado de datos espectrales de
RMN 1D y 2D. Las fig. 4 a 9 ilustran la fragmentación EM/EM para Et
802, Et 760, Et 788, Et 858, Et 717 y Et 789, respectivamente.
Los datos espectrales para algunos de los nuevos
compuestos de ecteinascidina incluyen los siguientes:
Et 802 (1): HRFABMS: m/z 803,2962, ion
M+H, C_{41}H_{47}N_{4}O_{11}S, \Delta = 3,1 mDa; RMN
^{1}H, \delta 4,15 (d, 1, H-1), 3,45 (br. d,
H-3), 4,50 (br, H-4), 4,19 (dd, 1,2,
H11), 3,09 (d, 12, H13), 2,98 (d, 15, H14a), 2,81 (dd, 12,15,
H14b), 6,46 (s, H15), 5,08 (dd, 2,8, H21), 5,24 (d, 11, H22a), 4,01
(dd, 1,11, H22b), 3,18 (ddd, H3'a), 2,78 (ddd, H3'b), 2,58 (ddd,
H4'a), 2,30 (ddd, H4'b), 6,46 (s, H5'), 6,36 (s, H8'), 2,24 (d, 12,
H12'a), 1,93 (d, 12, H12'b), 6,09 (s, -OCH_{2}O-), 6,03 (s,
-OCH_{2}O-), 3,52 (s, 7'OMe), 3,66 (s, 17OMe), 2,25 (s, AcMe),
2,07 (s, NMe), 2,24 (s, 16Me), 1,96 (s, 6Me), 2,03 (s, NHCOMe).
Et 788 (2): HRFABMS: m/z 789,2806, ion
M+H, C_{40}H_{45}N_{4}O_{11}S, \Delta = 1,0 mDa; RMN
^{1}H, \delta 4,21 (d, 1, H-1), 3,45 (br. d,
H-3), 4,50 (br, H-4), 4,24 (dd, 1,2,
H11), 3,09 (d, 12, H13), 6,48 (s, H15), 5,11 (dd, 2,8, H21), 5,30
(d, 11, H22a), 4,01 (dd, 1,11, H22b), 6,48 (s, H5'), 6,39 (s, H8'),
6,13 (s, -OCH_{2}O-), 6,07 (s, -OCH_{2}O-), 3,56 (s, 7'OMe),
3,67 (s, 17OMe), 2,25 (s, AcMe), 2,24 (s, 16Me), 1,96 (s, 6Me), 2,03
(s, NHCOMe).
Et 760 (3): HRFABMS: m/z 761,2856, ion
M+H, C_{39}H_{45}N_{4}O_{10}S, \Delta = 0,2 mDa; RMN
^{1}H, \delta 4,15 (d, 1, H-1), 3,56 (br. d,
H-3), 4,50 (br, H-4), 4,32 (dd, 1,2,
H11), 3,09 (d, 12, H13), 3,00 (d, 15, H14a), 2,86 (dd, 12,15,
H14b), 6,52 (s, H15), 5,11 (dd, 2,8, H21), 5,20 (d, 11, H22a), 4,01
(dd, 1, 11, H22b), 3,18 (ddd, H3'a), 2,78 (ddd, H3'b), 2,58 (ddd,
H4'a), 2,30 (ddd, H4'b), 6,38 (s, H5'), 6,34 (s, H8'), 2,24 (d, 12,
H12'a), 2,03 (d, 12, H12'b), 5,98 (s, -OCH_{2}O-), 5,85 (s,
-OCH_{2}O-), 3,54 (s, 7'OMe), 3,74 (s, 17OMe), 2,13 (s, NMe),
2,29 (s, 16Me), 2,06 (s, 6Me), 2,12 (s, NHCOMe).
Et 858 (4): HRFABMS: m/z 859,3192, ion
M+H, C_{44}H_{51}N_{4}O_{l2}S, \Delta = 3,2 mDa; ion
fragmento m/z 800: m/z 800,2825, ion M+H,
C_{42}H_{46}N_{3}O_{11}S, \Delta = 2,8 mDa; Et 858, RMN
^{1}H, \delta 4,13 (br. s, H-1), 3,41 (br. d,
H-3), 4,50 (br, H-4), 4,36 (d, 3,
H11), 2,79 (d, 13, H13), 3,01 (d, 12, H14a), 2,88 (dd, 12,13,
H14b), 6,50 (s, H15), 5,10 (d, 2, H21), 5,28 (d, 11, H22a), 4,09
(dd, 1,5,11, H22b), 3,18 (ddd, H3'a), 2,62 (ddd, H3'b), 2,53 (ddd,
H4'a), 2,45 (ddd, H4'b), 6,43 (s, H5'), 6,38 (s, H8'), 2,25 (d, 12,
H12'a), 2,14 (d, 12, H12'b), 6,08 (s,-OCH_{2}O-), 5,98 (s,
-OCH_{2}O-), 3,57 (s, 7'OMe), 3,73 (s, 17OMe), 2,28 (s, AcMe),
2,27 (s, 16Me), 2,01 (s, 6Me), 2,15 (s, NHCOMe), 2,09 (s, NHCOMe),
3,25 (NHCOMe), 2,64 (m, NHCOMe).
Et 717 (6): HRFABMS: m/z 718,2435, ion
M+H, C_{37}H_{40}N_{3}O_{10}S, \Delta =-0,1 mDa; RMN
^{1}H, \delta 6,55 (H15), 6,44 (H8'), 6,38 (H5'), 6,07, 5,92
(-OCH_{2}O-), 5,78, 4,09 (H22a, b), 5,30 (H1), 5,19 (H21), 4,92
(H4), 4,57 (H11), 4,41 (H3), 3,64 (H13), 3,22, 2,91 (H14a, b), 3,00,
2,85 (H3'a, b), 2,61, 2,38 (H4'a, b), 3,74
(17-OCH_{3}), 3,54 (7'-OCH_{3}),
2,35 (6-CH_{3}), 2,27
(16-CH_{3}), 2,16
(N-CH_{3}).
Et 775 (7): HRFABMS: m/z 776,
C_{39}H_{42}N_{3}O_{12}S, \Delta = -0,0 mDa.
Et 789 (8): HRFABMS: m/z 790,
C_{40}H_{44}N_{3}O_{12}S, \Delta = -0,2 mDa;
12N-CH_{3}, \delta 2,65 (singlete) observado en
RMN ^{1}H.
Varios de estos nuevos compuestos de
ecteinascidina muestran citotoxicidad sumamente potente contra L1210
(véase Tabla 1).
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Como se muestra anteriormente, la presente
invención se dirige a compuestos bioactivos. Estos compuestos han
sido preparados en forma sustancialmente pura, es decir, a un nivel
de pureza suficiente para permitir la caracterización física y
biológica de los mismos. Como se describe anteriormente, se ha
encontrado que estos compuestos poseen actividades antitumorales
específicas y como tales serán útiles como agentes medicinales en
mamíferos, en particular en seres humanos. Así, otro aspecto de la
presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos activos identificados en la presente
memoria descriptiva y procedimientos de tratamiento que emplean
dichas composiciones farmacéuticas.
Los compuestos activos de la presente invención
exhiben actividad antitumoral. Así, la presente invención
proporciona también un procedimiento de tratamiento de cualquier
mamífero afectado por un tumor maligno sensible a estos compuestos,
que comprende la administración al individuo afectado de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una mezcla de
compuestos activos, o composiciones farmacéuticas de los mismos. La
presente invención se refiere también a preparaciones farmacéuticas,
que contienen como ingrediente activo uno o más de los compuestos
de esta invención, así como a los procedimientos para su
preparación.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas
incluyen cualquier sólido (comprimidos, píldoras, cápsulas,
gránulos, etc.) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones)
con composición adecuada o administración oral, tópica o
parenteral, y pueden contener el compuesto puro o en combinación con
cualquier vehículo u otros compuestos farmacológicamente activos.
Estas composiciones pueden tener que ser estériles cuando se
administran parenteralmente.
La dosificación correcta de una composición
farmacéutica que comprende los compuestos de esta invención variará
de acuerdo con la formulación particular, el modo de aplicación y el
sitio, hospedador y bacteria o tumor en particular que están siendo
tratados. Se tendrán en cuenta otros factores como la edad, el peso
corporal, el sexo, la dieta, la hora de administración, la tasa de
excreción, el estado del hospedador, las combinaciones de fármacos,
las sensibilidades de reacción y la gravedad de la enfermedad. La
administración puede efectuarse de forma continua o periódicamente
dentro de la dosis máxima tolerada.
Se aislaron también varios compuestos de
ecteinascidina conocidos, que incluyen Et 743 y Et 729, como se
muestra a continuación en la Tabla 2.
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La presente invención se ha descrito en detalle,
incluyendo las formas de realización preferidas de la misma. Sin
embargo, se observará que los expertos en la materia, ante la
consideración de la presente descripción, pueden preparar
modificaciones y/o mejoras sobre esta invención y aún así estarán
dentro del ámbito y el espíritu de esta invención según se expone
en las siguientes reivindicaciones.
Claims (6)
1. Ecteinascidina 802, libre del residuo celular
de Ecteinascidia turbinata.
2. Ecteinascidina 788, libre del residuo celular
de Ecteinascidia turbinata.
3. Ecteinascidina 760, libre del residuo celular
de Ecteinascidia turbinata.
4. Una composición farmacéutica o veterinaria
que comprende una cantidad antitumoral eficaz de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. El uso para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un paciente que
sufre un tumor de mamífero, de una cantidad antitumoral eficaz de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente eficaz.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 para su uso como un medicamento.
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