ES2321961T3 - Composicion farmaceutica que comprende una sal de mirtazapina. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica que comprende una forma enantioméricamente purificada de mirtazapina como una sal farmacéuticamente adecuada, que no sublima y es sólida, caracterizada por que la sal es de ácido maleico o de ácido metanosulfónico.
Description
Composición farmacéutica que comprende una sal
de mirtazapina.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas que comprenden un enantiómero puro de mirtazapina.
La mirtazapina es un fármaco usado ampliamente
con diversos usos terapéuticos. La forma del fármaco que está
disponible en las composiciones farmacéuticas para prescribir a los
pacientes es la base del compuesto en forma de mezcla racémica. En
vista de los nuevos usos del fármaco y las diferentes propiedades
farmacológicas de los enantiómeros es necesario hacer disponibles
los diferentes enantiómeros sencillos S y R para composiciones
farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas para uso oral de
enantiómeros se suponen disponibles de acuerdo con la Publicación
de Fink e Irwin (Psychopharmacology, Vol. 78, pág.
44-48, 1.982) que describe la administración del
enantiómero S y el enantiómero R de mirtazapina a voluntarios
humanos para propósitos de investigación. Los compuestos se dieron
en forma de la base libre de un enantiómero S o R de
mirtazapina.
Se encontró que dichas formulaciones
experimentan los problemas causados por la sublimación de
mirtazapina. Se descubrió que las bases puras de S- y
R-mirtazapina son compuestos que subliman lentamente
a temperatura ambiente y que algunas, pero no todas las sales de S-
y R-mirtazapina no tienen esta desventaja. De esta
manera, la utilidad de dicha composición farmacéutica que comprende
un enantiómero de mirtazapina en forma sólida puede mejorarse de
acuerdo con esta invención seleccionando una sal farmacéuticamente
que no sublima y sólida de un enantiómero de mirtazapina para usar
como la forma de mirtazapina en la composición. La invención
proporciona también un método para prevenir la sublimación de
mirtazapina a partir de una formulación farmacéutica que comprende
un enantiómero puro de mirtazapina en una forma sólida que
constituye la formulación, con lo que la forma sólida es una sal
farmacéuticamente aceptable que no sublima de S- o
R-mirtazapina.
Otras propiedades deseables para un ingrediente
farmacéutico tales como facilidad de preparación o purificación o
estabilidad química o física en cápsulas y/o comprimidos pueden
obtenerse también usando una sal de acuerdo con esta invención. La
estabilidad física mejorada puede deberse a una migración reducida
del compuesto fuera de la formulación y una estabilidad química
mejorada puede deberse a una degradación reducida de mirtazapina.
Las sales que no subliman y sólidas de S-mirtazapina
así como de R-mirtazapina se encuentra que son,
entre otras, las sales de ácido maleico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fumárico y ácido metanosulfónico de mirtazapina.
La sal de ácido maleico es particularmente ventajosa porque tiene un
alto punto de fusión, forma fácilmente cristales para los cuales no
forma otros polimorfos y no es higroscópico. También, la sal de
ácido metanosulfónico es una sal muy útil para un enantiómero de
mirtazapina en vista de su no sublimación y no higroscopicidad. Una
sal de ácido trifluoroacético de S- o R-mirtazapina
es un ejemplo de una sal que mostraba sublimación. Además, la
última sal no es una sal farmacéuticamente adecuada.
La propiedad de sublimación puede observarse y
cuantificarse con métodos conocidos para medir la sublimación. Por
ejemplo, la sublimación puede medirse en un aparato con una cámara
en la que el compuesto de ensayo se sitúa en su estado sólido y se
mantiene en este estado controlando la temperatura. La fase gaseosa
en la cámara opcionalmente a baja presión puede analizarse para el
contenido del compuesto de ensayo. También es posible aclarar
continuamente el compuesto de ensayo en la fase gaseosa de la cámara
mediante una corriente de renovación continua de un gas o creando
un sumidero para el compuesto de ensayo fuera de la fase gaseosa,
por ejemplo, mediante una superficie fría. Puede analizarse la
cantidad de material recogido de la sublimación o que se escapa de
la muestra por sublimación. El grado de sublimación se expresa como
la fracción (en forma de porcentaje) del tamaño de la muestra
inicial.
La expresión "sal que no sublima" se define
como una sal de S- o R-mirtazapina a partir de la
cual menos del 1% de la mirtazapina sublima de la muestra,
calculado en base a la cantidad de base, cuando una muestra de
aproximadamente 10 mg (por ejemplo una cantidad entre
8-10 mg) se pone durante un periodo de 72 horas en
condiciones convencionales de 150 mBar de presión y 60ºC de
temperatura.
Los ácidos farmacéuticamente aceptables
aprobados para usar para proporcionar el anión en una sal de un
compuesto medicinalmente activo son ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
metilsulfónico, ácido acético y otros ácidos mencionados en el
artículo de Philip L. Gould. (International Journal of
Pharmeceuticals, Vol. 33, (1.986), pág. 201-207.
Esta publicación proporciona la lista limitante y definida de
ácidos que pueden ensayarse de acuerdo con los procedimientos
prescritos en esta descripción para obtener una sal de acuerdo con
la invención.
El término "sólido" en esta descripción
significa que el compuesto amorfo o cristalino permanece en un
estado sólido a temperatura ambiente.
El término mirtazapina se refiere al compuesto
1,2,3,4,10,14b-hexahidro-2-metilpirazino[2,1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepina
como ingrediente activo para una formulación farmacéutica. El
término se usa en este documento para referirse a la base libre
como un compuesto separado o al componente básico en una sal de
mirtazapina.
La referencia a una formulación que comprende un
enantiómero de mirtazapina se refiere a una formulación en la que
una forma enantioméricamente purificada de mirtazapina se usó en la
preparación, al contrario de una formulación para la que se usó la
forma racémica de mirtazapina. Purificación en este párrafo quiere
decir que implica una o más etapas en la preparación de mirtazapina
que pretende obtener algún grado de separación de los dos
enantiómeros. Preferiblemente, se usa un enantiómero puro del 90% o
preferiblemente mejor hasta del 95%, 98%,99%, 99,5% o 99,8% de
pureza respecto al otro enantiómero.
La mirtazapina,
1,2,3,4,10,14b-hexahidro-2-metil-pirazino[2,1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepina
puede prepararse por métodos conocidos. La síntesis de mirtazapina
racémica se describe por ejemplo en el documento US4062848 en el
que un esquema sintético de cuatro fases se describe partiendo de un
niconitrilo sustituido en posición 2. Otras modificaciones a las
diversas fases de esta ruta se han descrito posteriormente en los
documentos WO 00/62782, WO 01/23345 y US 6.376.668.
La preparación de mirtazapina enantioméricamente
pura se ha abordado en los documentos US 4062848, WO 00/62782 y
Selditz et. al., 1998 (J. Chromatography, 1998, vol 803, pág.
169-177). Por el método descrito en el documento
US4062848, se obtiene mirtazapina enantioméricamente pura por
selección fraccionada de las sales diasterioisoméricas formadas por
reacción de mirtazapina racémica con ácido dibenzoiltartárico
enantioméricamente puro en etanol seguido de regeneración de la
base libre por tratamiento con amoniaco acuoso. Otros métodos para
formar mirtazapina pura por recristalización de mirtazapina bruta
se describen en el documento WO 00/62782. Selditz et al.,
describe un método cromatográfico para separar los
enantiómeros.
Las composiciones farmacéuticas se hacen con un
ingrediente activo que es una sal de S- o
R-mirtazapina en este contexto, a la que se añaden
los vehículos y otros excipientes.
Las características de las sales de acuerdo con
la invención les hacen más adecuadas para fabricación y uso en
diversas formulaciones farmacéuticas para administración dosificada
a un sujeto. Dichas formas están adaptadas para usar para vías de
administración particulares tales como oral, rectal o
transdérmica.
Para preparar formas de dosificación tales como
píldoras, comprimidos, supositorios, (micro-)cápsulas, polvos,
emulsiones, cremas, pomadas, implantes, un parche, un gel o
cualquier otra preparación para liberación sostenida,
pulverizadores, preparaciones de inyección en forma de una
suspensión, auxiliares adecuados tales como cargas, aglutinantes,
lubricantes, dispersantes, emulsionantes, estabilizadores,
tensioactivos, potenciadores de penetración, antioxidantes,
colorantes y conservantes pueden usarse por ejemplo como se describe
en la referencia convencional Gennaro et al., Remington; The
Science and Practice of Pharmacy, 20ª ed., Publisher: Lippicott
Willians & Wilkins; Baltimore; USA in Part 5) y el Handbook of
Pharmaceutical Excipients (3ª edición editado por Arthur H. Kibbe;
Published by the American Pharmaceutical Association, Washington
D.C. and The Pharmaceutical Press, Londres en 2000). En general,
cualquier auxiliar farmacéuticamente aceptable que no interfiera con
la función del compuesto activo es adecuado y puede usarse. La
cantidad de sal de S- o R-mirtazapina en la forma de
dosificación puede adaptarse a las circunstancias particulares.
Generalmente, una dosificación unitaria contendrá entre 0,05 y 90
mg de sal de S- o R-mirtazapina, expresada en base a
la cantidad de base.
Las cargas o vehículos adecuados con los que las
composiciones pueden administrarse incluyen agar, alcohol, grasas,
lactosa, almidón, derivados de celulosa, polisacáridos,
polivinilpirrolidona, sílice y solución salina estéril o mezclas de
los mismos, usados en cantidades adecuadas.
Los aglutinantes son agentes usados para
conferir propiedades cohesivas a una composición farmacéutica que
da como resultado una pérdida mínima de la composición farmacéutica
durante la producción y manipulación. Los aglutinantes son, por
ejemplo celulosa, almidones y polivinilpirrolidona.
Un lubricante adecuado con el que el agente
activo de la invención puede administrarse es, por ejemplo,
estearato de magnesio.
Los tensioactivos son agentes que facilitan el
contacto y migración de compuestos en diferentes entornos físicos
tales como entornos hidrófilos e hidrófobos. Muchos tensioactivos se
conocen en la técnica de preparación de composiciones farmacéuticas
como se describe por ejemplo en el capítulo 21 de Gennaro et
al., Remington; The Science and Practice of Pharmacy; 20ª ed.,
Publisher. Lippincot Willians & Wilkins; Baltimore; EE.UU). Los
tensioactivos que pueden usarse durante el proceso de preparación de
la formulación farmacéutica son, por ejemplo, polietilenglicol
(PEG).
Las sales de acuerdo con la invención pueden
prepararse con métodos bien conocidos en la técnica. La base se
disuelve en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, acetato
de etilo o acetona y se añade ácido de forma pura o disuelto por
ejemplo en etanol, acetato de etilo o acetona. La sal puede
recogerse desde los disolventes por precipitación o cristalización
que, si fuera necesario, se provoca por refrigeración de la
solución o evaporación de los disolventes.
Figura: Presentación esquemática de un equipo de
ensayo de sublimación. Una muestra se pone en la parte inferior de
un recipiente, que se cierra en la parte superior con un retén con
forma de recipiente en el que el líquido de refrigeración (LR) está
circulando y dicho recipiente tiene una salida conectada a una bomba
de vacío (Vac). El recipiente se pone en una cámara cerrada con un
control de temperatura constante (TC). Puede acumularse un
sublimado (Subl) contra la superficie del retén dentro del
recipiente.
En los ejemplos se usa
S-mirtazapina. En vista de la simetría esto podría
copiarse directamente para aplicar a R-mirtazapina
también, excepto para el ejemplo 8 en cuyo caso debe usarse ácido
(-)-O,O-dibenzoil-L-tartárico
para R-mirtazapina.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,01 g de
S-mirtazapina en 5 ml de metanol se le añadió a
temperatura ambiente una solución de 939 \mul de ácido
clorhídrico en 20 ml de acetato de etilo. Parte del disolvente se
evaporó y se formó un aceite en la solución. Después la solución se
enfrió a 0ºC. Se añadió un cristal de siembra, con lo que se inició
la cristalización. Los cristales blancos se recogieron por
filtración y se secaron en un horno de vacío a 40ºC. Esto dio 1,96
g de cristales blancos de sal de ácido clorhídrico de
S-mirtazapina (57%).
Pico endotérmico (DSC): 275ºC; XRPD y
ss-RMN: material cristalino de una forma
polimórfica, sin material amorfo. El compuesto empieza a sublimar
por encima de 170ºC. La medición de absorción dinámica de vapor
demostró que la sal es muy higroscópica.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,01 g de
S-mirtazapina en 10 ml de etanol se le añadió a
temperatura ambiente una solución de 1,32 g de ácido maleico en 10
ml de etanol. Después de agitar durante varios minutos empezó la
cristalización. Después de agitar durante varias horas a
temperatura ambiente los cristales blancos se recogieron por
filtración y se secaron en un horno de vacío a 40ºC. Esto dio 3,98
g de cristales blancos de sal de ácido maleico de
S-mirtazapina (92%).
Pico endotérmico (DSC): 206ºC; XRPD y
ss-RMN: material cristalino, proporción
mirtazapina/ácido maleico 1:1; una forma polimórfica, sin material
amorfo. La medición de absorción dinámica de vapor demostró que la
sal no es higroscópica.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución 3,01 g de
S-mirtazapina en 5 ml en metanol se le añadieron a
temperatura ambiente 1,31 g de ácido fumárico dando como resultado
una precipitación rápida. Se añadieron 5 ml más de metanol y 20 ml
de acetato de etilo a la suspensión para disolver el sólido. Parte
del disolvente se evaporó para iniciar la cristalización desde una
solución transparente. Después de agitar durante varias horas, los
cristales blancos se recogieron por filtración y se secaron en un
horno de vacío a 40ºC. Esto dio 3,76 g de cristales blancos de la
sal de ácido fumárico de S-mirtazapina (87%). Pico
endotérmico (DSC): 178ºC, XRPD y ss-RMN:
probablemente una mezcla de tres formas polimórficas y algo de
material amorfo. La sal de ácido fumárico atrae el agua desde el
aire ambiente para formar un hidrato que perder su contenido de agua
tras el secado.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,01 g de
S-mirtazapina en 5 ml de metanol se le añadió a
temperatura ambiente una solución de 1290 \mul de ácido
bromhídrico en 20 ml de acetato de etilo. Parte del disolvente se
evaporó, lo que dio como resultado la formación de un aceite. La
mezcla se enfrió a 0ºC con lo cual se inició la cristalización. Los
cristales blancos se recogieron por filtración y se secaron en un
horno de vacío a 40ºC. Esto dio 3,74 g de cristales blancos de la
sal bromhidrato de S-mirtazapina (95%). Pico
endotérmico (DSC): 253ºC; XRPD y ss-RMN:
principalmente una forma polimórfica y algo de material amorfo. La
sal HBr tiene una afinidad clara por el agua y forma un monohidrato
en condiciones ambiente. Una muestra de sustancia farmacéutica libre
de agua atrae el agua cuando se pone en contacto con el aire
ambiente, mientras que pierde agua tras el secado.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3,01 g de
S-mirtazapina en 5 ml de etanol se le añadió a
temperatura ambiente una solución de 743 \mul de ácido
metanosulfónico en 20 ml de acetato de etilo. Después de la
evaporación parcial del disolvente, se inició la cristalización.
Los cristales blancos se recogieron por filtración y se secaron en
un horno de vacío a 40ºC. Esto dio 2,09 g de cristales blancos de
sal metanosulfónica de S-mirtazapina (51%). Pico
endotérmico (DSC): 208ºC; XRPD y ss-RMN: material
cristalino principalmente un polimorfo.
\newpage
A una solución de 0,50 g de
S-mirtazapina en acetato de etilo se le añadió una
solución de 142 \mul de ácido trifluoracético en acetato de
etilo. Como la cristalización no empezaba espontáneamente el
disolvente se evaporó lentamente. Durante la evaporación del
disolvente la sal empezó a cristalizar. Esto produjo 0,65 g de la
sal de ácido trifluoracético de S-mirtazapina. Pico
endotérmico: 185ºC. En experimentos de acuerdo con el Ejemplo 10,
se encontró que esta sal no era una sal que no sublimaba de acuerdo
con la definición de sal que no sublima en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Esto es para demostrar la primera etapa de una
manera de preparación de mirtazapina enantioméricamente pura. La
sal de este ejemplo no está aprobada para uso farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
23,33 g de mirtazapina (Org 3770) se disolvieron
en 94 ml de etanol a una temperatura de 52ºC. Una solución filtrada
de 33,06 g de ácido (+)-O,O-
dibenzoil-D-tartárico hidrato en 132
ml de etanol (100%) se añadió a la solución templada. Después la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió un
cristal de siembra a la mezcla de reacción para iniciar la
cristalización. Después de la agitación durante 19 horas, los
cristales se recogieron por filtración. El rendimiento de los
cristales húmedos era de 25,7 g y el e.e. era del 88,04%. Los
cristales se suspendieron 880 ml de etanol y se disolvieron a la
temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se enfrió y se inició
la cristalización. Después de 16 horas los cristales se recogieron
por filtración. El rendimiento de los cristales húmedos era de 20,4
g y el e.e. era del 98,9%. Las aguas madre restantes pueden usarse
para obtener R-mirtazapina combinando con ácido
(-)-O,O-dibenzoil-L-tartárico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El límite de detección de
S-mirtazapina como base libre o como una entidad
activa en su sal correspondiente está por debajo de 0,02 mg.
Nombres:
Prod. degr. A:
2,3,4,4a-Tetrahidro-3-metilpirazino[2,1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepin-9(1H)-ona
Prod. degr. B:
1,2,3,4,10,14b-Hexahidro-2-metilpirazino[2,1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepin-2-óxido
dihidrato
Prod. degr. C:
3,4,10,14b-Tetrahidro-2-metilpirazino[2,1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepin-1(2H)-ona
Prod. degr. D:
N-[2-(5,10-dihidro-10-oxo-11H-pirido[2,3-c][2]benzazepin-11-il)etil]N-metil-formamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puso una muestra (aproximadamente 10 mg) en
una cámara de sublimación de muestra de un equipo de ensayo, como
se ilustra en la Figura 1. La temperatura en la cámara de muestra es
controlable. El contenedor de la muestra tenía una presión reducida
que era de 150 mBar por defecto. La cámara de muestra consiste
también en una sección con temperatura reducida (el "dedo
frío"), donde la temperatura es aproximadamente 5ºC. La mayor
parte del material que sublima en la muestra de ensayo con alta
temperatura precipitará en el dedo frío. La cantidad de material en
el dedo frío después del período de ensayo de 72 horas se ha
cuantificado usando un análisis por HPLC. El grado de sublimación
se expresa como la fracción de material en el dedo frío (como
porcentaje) del tamaño de muestra inicial. Finalmente, se ha
ensayado la sublimación del compuesto activo a partir de
comprimidos de "producto farmacéutico".
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 1 muestra los resultados de sublimación
de S-mirtazapina, S-mirtazapina.HBr,
S-mirtazapina.ácido maleico,
S-mirtazapina.ácido fumárico y los comprimidos que
contienen algunos de estos compuestos en diversas condiciones de
ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del ensayo de sublimación
muestran que la S-mirtazapina como base libre
sublima en las condiciones usadas. La sal de ácido bromhídrico de
S-mirtazapina, la sal de ácido maleico de
S-mirtazapina y la sal de ácido fumárico de
S-mirtazapina no subliman. Esta diferencia se
observa también en los comprimidos que contienen
S-mirtazapina, S-mirtazapina.HBr o
S-mirtazapina.ácido maleico. Se mide también la
estabilidad de los comprimidos que contienen
S-mirtazapina y S-mirtazapina.ácido
maleico (Tablas 2 y 4). Queda claro que el contenido de
S-mirtazapina disminuye en los comprimidos que
contienen la S-mirtazapina como base libre. La
disminución probablemente se deba a sublimación. En los comprimidos
que contienen S-mirtazapina.ácido maleico no se
observó disminución en el contenido.
La estabilidad química de los productos
farmacéuticos se analizó adicionalmente por determinación de los
productos de degradación química. Los valores de ensayo después del
almacenamiento se muestran en la Tabla 4.
Obsérvese que en los comprimidos que contienen
S-mirtazapina.ácido maleico no se observó
disminución en el contenido. Los productos de degradación
encontrados en comprimidos que contenían
S-mirtazapina o S-mirtazapina.ácido
maleico se proporcionan en la Tabla 4. La formulación de los
comprimidos es similar (Tabla 3). En los comprimidos que contienen
S-mirtazapina.ácido maleico almacenados durante tres
meses a 40ºC/75% HR la concentración de los productos de
degradación era menor que en los comprimidos que contenían la
S-mirtazapina como base libre que se almacenaron
durante el mismo período. Las pérdidas en condiciones de 60ºC a
temperatura ambiente no eran mucho mayores para la sal de ácido
maleico, mientras que para la formulación con la base libre los
productos de degradación suponían casi aproximadamente el 11%.
Claims (4)
1. Una formulación farmacéutica que comprende
una forma enantioméricamente purificada de mirtazapina como una sal
farmacéuticamente adecuada, que no sublima y es sólida,
caracterizada por que la sal es de ácido maleico o de ácido
metanosulfónico.
2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada por que el enantiómero de
mirtazapina es el enantiómero S.
3. Un método para prevenir la sublimación de
mirtazapina a partir de una formulación farmacéutica que comprende
una forma enantioméricamente purificada de mirtazapina en una forma
sólida preparando la formulación añadiendo al menos un auxiliar
farmacéuticamente aceptable a la forma sólida del enantiómero de
mirtazapina, caracterizado por que la forma
enantioméricamente purificada es una sal farmacéuticamente adecuada,
que no sublima y es sólida, de S- o
R-mirtazapina.
4. Maleato de S-mirtazapina,
metanosulfonato de S-mirtazapina, fumarato de
S-mirtazapina hidrato, bromuro de
S-mirtazapina monohidrato.
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