RS50764B - Farmaceutska kompozicija koja uključuje so mirtazapina - Google Patents

Abstract

Farmaceutska formulacija koja uključuje enantiomerno prečišćen oblik mirtazapina kao farmaceutski pogodne, ne-sublimirajuće i čvrste soli, naznačena time stoje to so maleinske kiseline ili metansulfonatne kiseline. Prijava sadrži još 3 patentna zahteva.

Description

FARMACEUTSKA

KOMPOZICIJA KOJA UKLJUČUJE SO

MIRTAZAPINA

[0001JPronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije koje uključuju čist enantiomer mirtazapina.

[0002]Mirtazapin je široko korišćeni lek sa nekoliko terapeutskih namena. Oblik leka koji je raspoloživ u farmaceutskim kompozicijama za propisivanje pacijentima je bazno jeđinjenje kao racematna mešavina. U pogledu novog korišćenja leka i različitih farmakoloških osobina enantiomera, potrebno je da se izrade odvojeni pojedinačni S i R-enantiomeri raspoloživi za farmaceutske kompozicije. Podrazumeva se da su farmaceutske kompozicije za oralnu upotrebu enantiomera raspoložive u skladu sa publikacijom koju su dali Fink i Invin (Psychopharmacology, tom 78, strane 44-48, 1982.) gde je opisana primena S-enantiomera i R-enantiomera mirtazapina na dobrovoljcima u cilju istraživanja. Jedinjenja su data u obliku slobodne baze S- ili R- enantiomera mirtazapina.

[0003]Nađeno je da se u ovim formulacijama javljaju problemi izazvani sublimacijom mirtazapina. Nađeno je da su čiste baze S- i R-mirtazapina jedinjenja koja sporo sublimišu na sobnoj temperaturi a da neke, ali ne sve, soli S- i R-mirtazapina nemaju ovaj nedostatak. Prema tome, upotrebljivost ovakve farmaceutske kompozicije koja uključuje enantiomer mirtazapina u čvrstom obliku može da se poboljša, u skladu sa ovim pronalaskom, odabirom farmaceutski pogodne ne-sublimirajuće i čvrste soli enantiomera mirtazapina za upotrebu kao oblika mirtazapina u kompoziciji. Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za sprečavanje sublimacije mirtazapina iz farmaceutske formulacije koja uključuje čist enantiomer mirtazapina u čvrstom obliku, izradom formulacije u kojoj je čvrsti oblik farmaceutski pogodna ne-sublimirajuća so S-ili R-mirtazapina.

[0004]Ostale poželjne osobine za farmaceutski sastojak, kao stoje lakoća u izradi ili prečišćavanju, ili hemijska ili fizička stabilnost u kapsulama i/ili tabletama, mogu takođe da se dobiju upotrebom soli u skladu sa ovim pronalaskom. Poboljšanje fizičke stabilnosti može da bude zbog smanjene migracije jedinjenja iz formulacije, a poboljšanje hemijske stabilnosti može da bude zbog smanjene degradacije mirtazapina. Nađeno je da su ne-sublimirajuće i čvrste soli S-mirtazapina kao i R-mirtazapina na primer soli mirtazapina sa maleinskom kiselinom, hidrohloridnom kiselinom, hidrobmmidnom lđselinom, fumaratnom kiselinom i metansulfonatnom kiselinom. So maleinske kiseline ima posebnu prednost žato što ima visoku tačku topljenja, lako gradi kristale, za koje se ne grade drugi polimorfni oblici i nije higroskopna. Takođe, so sa metansulfonatnom kiselinom je vrlo upotrebljiva so za enantiomer mirtazapina u pogledu ne-sublimacije i ne-higroskopnosti. So S- ili R-mirtazapina sa trifluoroacetatnom kiselinom je primer soli koja pokazuje sublimaciju. Osim toga, ova so nije farmaceutski prihvatljiva so.

[0005]Osobna sulimacije može da se dobije i kvantifikuje poznatim postupcima za merenje sublimacije. Na primer, sublimacija može da se meri u aparaturi sa komorom u koju se stavi test jedinjenje u čvrstom stanju i održava u tom stanju kontrolisanjem temperature. Gasna faza u komori, opciono pod sniženim pritiskom, može da se analizira na sadržaj test jedinjenja. Takođe je moguće da se kontinuirano izvlači test jedinjenje iz gasne faze u komori ili kontinuiranim obnavljanjem struje gasa ili izradom sakupljača za test jedinjenje izvan gasne faze, na primer, pomoću hladne površine. Može da se analizira količina materijala sakupljenog sublimacijom ili ispuštenog sulimacijom iz uzorka. Stepen sublimacije se izražava kao frakcija (u procentima) veličine početnog uzorka.

[0006]Naziv "ne-sublimirajuća so" se đefiniše kao so S- ili R-mirtazapina, iz koje manje od 1 % mirtazapina sublirniše iz uzorka, izračunato na osnovu količine baze, kada je aproksimativno 10 mg (na primer količina između 8-12 mg) uzorka stavljeno pod standardnim uslovima od 150 mBar pritiska i 60°C temperature, u toku 72 sata.

[0007]Farmaceutski odgovarajuće kiseline koje mogu da se koriste za obezbeđivanje anjona u solima medicinski aktivnog jedinjenja su hidrohloriđna kiselina, hidrobromidna kiseline, sumporna kiselina, maleinska kiselina, fumaratna kiselina, metilsulfonatna kiselina, acetatna kiselina i druge kiseline navedene u članku Philip L. Gould, (International Journal of Pharmaceutics, Vol. 33, (1986), strane 201 -207. Ova publikacija daje ograničenu i definisanu listu kiselina, koje mogu da se ispitaju u skladu sa propisanim procedurama u ovom opisu za dobijanje soli u skladu sa pronalaskom.

[0008]Naziv "čvrst", u ovom opisu, označava da amorfno ili kristalno jedinjenje zadržava čvrsto stanje na sobnoj temperaturi.

[0009]Naziv mirtazapin se odnosi na jedinjenje l,2,3,4,10,14b-heksahidro-2-metilpirazino[2,l-a]pirido[2,3-c][2]benzazepina kao aktivnog sastojka za farmaceutsku formulaciju. Naziv se ovde koristi u vezi sa slobodnom bazom kao posebnim jeđinjenjem ili na baznu komponentu u soli mirtazapina.

[0010]Referenca za formulaciju kpjaufelj&ije enantiomer mirtazapina se odnosi na formulaciju u kojoj se enantiomerno prečišćen oblik mirtazapina koristi u izradi, za razliku od formulacije za koju se koristi raeematra ©bltk mirtazapina. Prečišćavanje u ovom-đelu-freba-da označi jednvHH više faza u izradi mirtazapina koje imaju za cilj dobijanje određenog stepena razdvajanja dva enantiomera. Preferirano, koristi se čist enantiomer od 90%, ili još bolje do 95%, 98%, 99%, 99.5% ili 99.8% čistoće u odnosu na drugi enantiomer.

[0011] Mirtazapin,l,2,3,4,10,14b-heksahidro-2-metil-pirazino[2,l-a]pirido[2,3-c][2]benzazepin>može da se izradi poznatim postupcima. Sinteza racematnog mirtazapina je opisana, na primer, u US4062848, gde je otkrivena šema sinteze u četiri faze, počevši od 2-supstituisanog nikotimtrila. Dalje modifikacije u različitim fazama ovog načina su zatim opisane u WO 00/62782, WO

01/23345 i US 6,376,668.

[0012]Izrada enantiomerno čistog mirtazapina je navedena u US 4062848, WO 00/62782 i Selditz i saradnici, 1998 (J. Chromatographv, 1998, tom 803, strane 169-177). Postupkom otkrivenim u US 4062848, enantiomerno čist mirtazapin je dobijen frakcionom kristalizacijom diastereoizomernih soli nastalih reakcijom racematnog mirtazapina sa enantiomerno čistom dibenzoiltartaratnom kiselinom u etanolu, a nakon toga regeneracijom slobodne baze tretmanom sa vodenim rastvorom amonijaka. Drugi postupci formiranja čistog mirtazapina rekristalizacijom sirovog mirtazapina su otkriveni u WO 00/62782. Selditz i saradnici opisuju hromatografski postupak za razdvajanje enantiomera.

[0013]Farmaceutske kompozicije se izrađuju sa aktivnim sastojkom, koji je u ovom kontekstu so S- ili R-mirtazapina, kome se dodaju nosači i drugi ekscipijenti. Karakteristike soli u skladu sa pronalaskom Čine ih najpogodnijim za proizvodnju i upotrebu u različitim farmaceutskim formulacijama za doziranu primenu na subjektu. Ovi oblici su prilagođeni za upotrebu određenim načinima primene, kao što su oralno, rektalno ili transdermalno.

[0014]Za izradu doznih oblika, kao što su pulule, tablete, supozitorije, (mikro-)kapsule, praškovi, emulzije, kreme, masti, implanti, flasteri, gel ili bilo koji drugi preparat za kontinuirano oslobađanje, sprej, injekcioni preparati u obliku suspenzije, mogu da se koriste pogodne pomoćne komponente, kao što su punioci, vezivna sredstva, lubrikansi, sredstva za dispergovanje, emulgatori, stabilizatori, surfaktanti, pojačivači penetracije, anfi-oksidansi, sredstva za bojenje i konzervansi, na primer, kako je opisano u standardnoj referenci Gennaro i saradnici, Remington; The Science i Practice of Pharmacv; 20th ed., Izdavač: Lippincott Williams & Wilkins; Baltimore; USA u delu 5) i Handbook of Pharmaceutical Excipients (treće izdanje izdato od strane Arthur H. Kibbe; koje su objavili American Pharmaceutical Association, WashingtonD.C. i The Pharmaceutical Press, London, 2000.). Generalno, pogodno je i može da se koristi bilo koja farmaceutski prihvatljiva pomoćna komponenta koja ne ometa delovanje aktivnog jedinjenja. Količina soli S- ili R-mirtazapina u doznom obliku može da se prilagodi za određenog primaoca. Generalno,dozna jediniea. sadržiizmeđu 0.05 i 90 mg S- ili R-mfrtazapin soli, izraženo na osnovu količine baze.

[0015]U pogodne punioce ili nosače koji mogu da se koriste u kompozicijama, spadaju agar, alkohol, masti, laktoza, škrob, derivati celuloze, polisaharidi, polivinilpirolidon, silicijum i sterilni rastvor soli ili njihove mešavine, korišćene u odgovarajućim količinama.

[0016]Vezivna sredstva su sredstva koja se koriste da obezbede kohezivne osobine farmaceutskoj kompoziciji što za rezultat ima minimalan gubitak farmaceutske kompozicije u toku izrade i čuvanja. Vezivna sredstva su na primer, celuloza, škrobovi i polivinilpirolidon.

[0017]Pogodni lubrikans sa kojim aktivni sastojak pronalaska može da se primeni je, na primer, magnezijum stearat.

[0018]Surfaktanti su sredstva koja omogućavaju kontakt i migraciju jedinjenja u različitim fizičkim sredinama, kao što su hiđrofilna i hidrofobna sredina. Poznati su brojni surfaktanti u tehnici izrade farmaceutskih kompozicija, kao stoje, na primer, opisano u poglavlju 21 Gennaro i saradnici, Remington; The Science i Practice of Pharmacv; 20th ed., Publisher. Lippincott Williams & Wilkins; Baltimore; USA). Surfaktanti koji mogu da se koriste u toku procesa izrade farmaceutske formulacije su, na primer i polietilen glikoli (PEG).

[0019]Soli, u skladu sa pronalaskom, mogu da se izrade postupcima koji su dobro poznati u tehnici. Baza se rastvori u pogodnom rastvaraču, kao što su metanol, etanol, etilacetat ili aceton i doda se kiselina, ili čista ili rastvorena, na primer, u etanolu, etilacetatu ili acetonu. So može da se izdvoji iz rastvarača precipitacijom ili kristalizacijom, koja se, ukoliko je potrebno, izazove hlađenjem rastvora ili evaporacijom rastvarača.

[0020]Slika:Šematski prikaz opreme za test sublimacije. Uzorak se stavi na dno posude koja se na vrhu zatvori zatvaračem, u posudi cirkuliše hladna tečnost (CL), a posuda ima izliv povezan sa vakuum pumpom (Vac). Posuda se stavi u zatvorenu komoru uz održavanje konstantne temperature (TC). Sublimat (Subl) može da se sakupi na unutrašnjoj površini zatvarača posude.

Priineri

[0021]U primerima se koristi S-mirtazapin. U pogledu simetrije, primeri mogu direktno da se kopiraju i primene na R-mirtazapin, izuzev za primer 8, u kome za R-mirtazapin mora da se koristi (-)-0,0-dibenzoil-L-tartaratna kiselina.

1. Kristalizacija soli hidrohloridne kiseline S- mirtazapina

[0022] U rastvor 3.01g S-mirtazapina u 5 ml metanola se na sobnoj temperaturi doda rastvor 939 ul hidrohloridne kiseline u 20 ml etil acetata. Deo rastvarača se upari i u rastvoru se formira ulje. Nakon toga se rastvor ohladi na 0 °C. Dodaju se zrna kristala zbog započinjanja kristalizacije. Beli kristali se sakupe filtriranjem i suše u sušnici pod vakuumom, na 40°C. Na ovaj način se dobija 1.96gbelih kristala soli hidrohloridne kiseline S-mirtazapina (57%). {0023J Endotermički pik (DSC):275°C; XRPD i ss-NMR: kristalni materijal jednog polimorfnog oblika, nema amorfnog materijala. Jedinjenje počinje da sublimiše iznad 170°C. Merenje dinamičke sorpcije pare pokazuje daje so veoma higroskopna.

2. Kristalizaciia soli maleinske kiseline S- mirtazapina

(0024] U rastvor 3.01 g S-mirtazapina u 10 ml etanola se na sobnoj temperaturi doda rastvor 1.32g maleinske kiseline u 10 ml etanola. Nakon nekoliko minuta mešanja započinje kristalizacija. Nakon nekoliko sati mešanja na sobnoj temperaturi, beli kristali se sakupe filtriranjem i suše u sušnici pod vakuumom, na 40°C. Na ovaj način se dobija 3.98g belih kristala soli maleinske kiseline S-mirtazapina (92%).

[0025] Endotermički pik (DSC): 206°C; XRPD i ss-NMR: kristalni materijal; odnos mirtazapin/maleinska kiselina: 1:1; jedan polimorfni oblik, nema amorfnog materijala. Merenje dinamičke sorpcije pare pokazuje da so nije higroskopna.

3. Kristalizaciia soli fumaratne kiseline S- mirtazapina

[0026] U rastvor 3.01 g S-mirtazapina u 5 ml metanola se na sobnoj temperaturi doda 1.31 g fumaratne kiseline, što za rezultat ima brzu precipitaciju. U suspenziju se dodaju još 5 ml metanola i 20 ml etil acetata da se Čvrsti deo ponovo rastvori. Deo rastvarača se upari da započne kristalizacija iz bistrog rastvora. Nakon nekoliko sati mešanja, beli kristali se sakupe filtriranjem i suše u sušnici pod vakuumom, na 40°C. Na ovaj način se dobija 3.76g belih kristala soli fumaratne kiseine S-mirtazapina (87%). Endotermički pik (DSC): 178°C; XRPD i ss-NM R: po svoj prilici mešavina tri polimorfna oblika i nekih amorfnih materijala. So fumaratne kiseline vezuje vodu iz okolnog vazduha i formira hidrat, koji može da izgubi svoj sadržaj vode nakon sušenja.

4. Kristalizaciia soli hidrobromidne kiseline S- mirtazapina

(0027] U rastvor 3.01g S-mirtazapina u 5 ml metanola se na sobnoj temperaturi doda rastvor 1290 ul hidrobromidne kiseline u 20 ml etil acetata. Deo rastvarača se upari, što za rezultat ima forrniranje ulja Mešavina se ohladi na 0 °C usled čega započinje kristalizacija. Beli kristali se

sakupe filtriranjem i suše u sušnici pod vakuumom, na 40°C. Na ovaj način se dobija 3.74g belih kristala hidrobromidne soli S-mirtasmina (9.5%). Endoiermički pik (DSC): 253 °C; XRPD i ss-NMR: uglavnom jedan r^linrorfni oblik i nešto amorfnog materijala. HBr so ima jasan afinitet za vodu i formira monohidrat pod ambijentalnim uslovima. Uzorak lekovite supstance bez vođe vezuje vodu kada dođe u kontakt sa vazduhom iz okoline, ali može da izgubi vodu nakon sušenja.

5. Kristalizaciia soli metansulfonatne kiseline S- mirtazapina

[0028]U rastvor 3.01 g S-mirtazapina u 5 ml metanola se na sobnoj temperaturi doda rastvor 743 ul metansulfonatne kiseline u 20 ml etil acetata. Nakon delimičnog uparavanja rastvarača, započinje kristalizacija. Beli kristali se sakupe filtriranjem i suše u sušnici pod vakuumom, na 40°C. Na ovaj način se dobija 2.09g belih kristala metansulfonatne soli S-mirtazapina (51%). Endotermički pik (DSC): 208°C; XRPD i ss-NMR: kristalni materijal uglavnom jedan polimorfni oblik.

6. Kržstalizaciia soli trifluoroacetatne kiseline S- mirtazapina

[0029]U rastvor 0.50g S-mirtazapina u etil acetatu se doda rastvor 142 ul trifluoroacetatne kiseline u etil acetatu. Kako kristalizacija ne započinje spontano, rastvarač se polako upari. U toku uparavanja rastvarača so počinje da kristališe. Na ovaj način se dobija 0.65g soli trifluoroacetatne kiseline S-mirtazapina. Endotermički pik: 185°C. U eksperimentima u skladu sa primerom 10, nađeno je da ova so nije ne-sublimirajuća so u skladu sa definicijom ne-sublirnirajuće soli u ovom opisu.

7. Očvršcavanje soli formijatne soli S- mirtazapina. soli acetatne kiseline S- mirtazapina, soli

pripionatne kiseline S- mirtazapina i soli fosforne kiseline S- mirtazapina nije uspelo

Primer 8.

[0030] Ovaj primer je denomstracija prve faze u načinu izrade enantiomerno čistog mirtazapina. So iz ovog primera nije odobrena za farmaceutsku upotrebu.

Kristalizacija soli S- mirtazapin f+)- O. Q- Dibenzoil- D4artaratne kiseline

[0031] 23.33giniriazapirm(Org 3770) se rastvori u 94 ml etanola na temperaturi od 52 °C. Doda se filtrirani rastvor 33.06g hidrata (+)-0,()-o!ibenzoil-D-tartaratne kiseline u 132 ml etanola (100%) da se rastvor zagreje. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. U reaktivnu mešavinu se dodaju zrnca kristala da se započne kristalizacija. Nakon 19 sati mešanja, kristali se sakupe filtriranjem. Prinos vlažnih kristala je 25.7g, a prinos je 88.04%. Kristali se suspenduju u 880 ml etanola i rastvore na temperaturi refluksa. Reaktivna mešavina se ohladi i započinje kristalizacija. Nakon 16 sati, kristali se sakupe filtriranjem. Prinos vlažnih kristala je 20.4g to jest, 98.9%. Preostali osnovni rastvor može da se koristi za dobijanje R-mirtazapina kombinovanjem sa (-)-0,0-Dibenzoil-L-tartaratnom kiselinom

9. Analiza S- mirtazapina i produkata de<g>radacije pomoću HPLC

[0032]

[0033J Granica detekcije S-mirtazapina kao slobodne baze ili kao aktivnog entiteta u njegovoj odgovarajućoj soli je ispod 0.02 mg.

Nazivi:

Produkt degradacije A: 2,3,4,4a-tetraWdro-3-metilpkazino[2,l-a]pirido[2,3-c][2]benzazepin-9(lH)-on

Produkt degradacije B: 1,2,3,4,10,14b-heksahi(ko-2-metilpkazmo[2,l-a]pirido[2,3-c][2]benzazepin-2-oksid dihidrat

Produkt degradacije C: 3,4,10,14b-tetralu^o-2-metilpirazmo[2,l-a]pirido[2,3-c][2]benzazepin-l (2H)-on

Produkt degradacije D: N-[2-(5,10-dimdro-10-okso-llH-pirido[2,3-c][2]benzazepin-l 1-il)etil]-N-metil-formamid

10. Testovi sublimacije

[0034]Uzorak (približno 10 mg) se stavi u komoru za ispitivanje sublimacije opremljenu kako je ilustrovano na Slici 1. Temperatura u komori za uzorke može da se kontroliše. Držač uzorka ima snižen pritisak, koji je unapred definisan na 150 mBar. Komora za uzorak takođe sadrži deo sa sniženim temperaturom ("hladna cev"), gde je temperatura približno 5°C. Najveći deo materijala koji sublirniše iz test uzorka na visokoj temperaturi će se istaložiti na hladnoj cevi. Količna materijala na hladnoj cevi nakon 72 sata ispitivanja se kvantifikuje pomoću HPLC analize. Stepen sublimacije se izražava kao deo materijala na hladnoj cevi (u procentima) od početne veličine uzorka. Dodatno, ispituje se sublimacija aktivnog jerJinjenja iz tableta "lekoviti produkt".

Rezultati

[0035] Tabela 1 daje rezultate sublimacije S-mirtazapina, S-mirtazapin.HBr, S-mirtazapin.maleinska kiselina, S-muta^a<p>in.ftrmaratna kiselina i tableta koje sadrže neka od ovih jedinjenja, pod više test uslova.

[00361Rezultati ispitivanja sublimacije pokazuju da slobodna baza S-mirtazapina sublirniše pod

udovima koji su korišćeni. So S-mirtazapin hidrobromidne kiseline, so S-mirtazapin maleinske kiseline i so S-mirtazapin fumaratne kiseline ne-sublimiše. Ova razlika je takođe uočena u

tabletama koje sadrže S-mirtazapin, S-mirtazapin.HBr ili S-mirtazapinjnaleinska kiselina. Stabilnost tableta koje sadrže S-mirtazapin i S-mirtazapin.maleinska kiselina je takođe merena (tabele 2 i 4). Jasno je da se sadržaj S-mirtazapina smanjuje u tabletama koje sadrže S-mirtazapin u obliku slobodne baze. Smanjenje je verovatno izazvano sublimacijom. U tabletama koje sadrže S-mirtazapin.maleinska kiselina nije uočeno smanjenje sadržaja.

[0037] Hemijska stabilnost lekovitih produkata je dalje analizirana određivanjem produkata hemijske degradacije. Vrednosti analize nakon čuvanja su pokazane u tabeli 4. (0038] Treba imati u vidu da u tabletama koje sadrže S-mirtazapin.maleinska kiselina nije uočeno smanjenje sadržaja. Produkti degradacije nađeni u tabletama koje sadrže S-mirtazapin ili S-mirtazapin.maleinska kiselina su dati u Tabeli 4. Formulacija tableta je slična (table 3). U tabletama koje sadrže S-mirtazapin.maleinska kiselina čuvanim 3 meseca na 40°/ 75%RH koncentracija produkata degradacije je manja nego u tabletama koje sadrže S-mirtazapin u obliku slobodne baze, koje su čuvane u toku istog perioda. Gubici pod uslovima od 60°C u odnosu na sobnu temperaturu nisu bili mnogo veći za soli maleinske kiseline, dok je za formulaciju sa slobodnom bazom količina produkata degradacije skoro do približno 11%.

Claims (4)

1. Farmaceutska formulacija koja uključuje enantiomerno prečišćen oblik mirtazapina kao farmaceutski pogodne, ne-sublimirajuće i čvrste soli, naznačena time što je to so maleinske kiseline ili metansulfonatne kiseline.

2. Farmaceutska formulacija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je enantiomer mirtazapina S-enantiomer:

3. Postupak za sprečavanje sublimacije mirtazapina iz farmaceutske formulacije koji uključuje enantiomerno prečišćeni oblik mirtazapina u čvrstom obliku tako da se izradi formulacija dodavanjem najmanje jedne prihvatljive pomoćne komponente u čvrsti oblik enantiomera mirtazapina, naznačen time što je enantiomerno prečišćeni oblik farmaceutski prihvatljiva, ne-sublimirajuća i čvrsta so S- ili R-mirtazapina.

4. S-mirtazapin maleat, S-mirtazapin metansulfonat, S-mirtazapin fumarat hidrat ili S-mirtazapin bromid monohidrat.