ES2322197T3

ES2322197T3 - Derivados de pirazolopiridina como inhibidores de la cinasa 1 del receptor beta-adrenergico.

Info

Publication number: ES2322197T3
Application number: ES06754324T
Authority: ES
Inventors: Henning Steinhagen; Jochen Huber; Kurt Ritter; Bernard Pirard; Kirsten Bjergarde; Marcel Patek; Martin Smrcina; Linli Wei
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2005-06-27
Filing date: 2006-06-13
Publication date: 2009-06-17
Anticipated expiration: 2026-06-13
Also published as: NZ564757A; DE602006005242D1; UY29632A1; PT1899333E; MX2007015829A; RU2008102970A; MY139016A; ATE423118T1; CA2611296A1; CN101208340A; JP5010594B2; TW200800982A; WO2007000241A1; KR20080020638A; NO20080392L; RU2415855C2; US20080227777A1; RS50821B; MA29498B1; EP1899333B1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** donde R1 es H o alquilo (C1-C6), en el que el grupo alquilo (C1-C6) está insustituido o sustituido con uno o más grupos OH, halógeno o NH2; y R2 es fenilo, cicloalquilo (C3-C10) o un grupo heterociclilo (C4-C10) que están insustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 restos independientemente seleccionados de 1. alquilo (C1-C6); 2. alquenilo (C2-C6), 3. alquinilo (C2-C6), ...

Description

Derivados de pirazolopiridina como inhibidores de la cinasa 1 del receptor \beta-adrenérgico.

El sistema nervioso simpático que es un regulador crítico de la función cardiaca ha estado involucrado en la incapacidad de la insuficiencia cardiaca para responder a tensiones o lesiones. En respuesta a la tensión, las catecolaminas (es decir, el neurotransmisor del simpático norepinefrina y la hormona suprarrenal epinefrina) se unen a los receptores adrenérgicos miocárdicos (AR). Estos receptores, que incluyen los AR \beta1 y \beta2 modulan la función cardiaca acoplándose a las proteínas G y activándolas y por lo tanto pertenecen a la gran superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR). La unión del agonista a un \betaAR genera una alteración de la conformación en el receptor. Esta alteración de la conformación permite al \betaAR interactuar con una proteína G unida a la membrana. La interacción produce la disociación del heterotrímero la proteína G en dos componentes, a saber las subunidades G\alpha y G\beta\gamma. Una de estas dos subunidades puede modular las proteínas efectoras citosólicas, que a su vez pueden regular la producción de las moléculas mensajeras intracelulares. En el caso del \betaAR miocárdico activado por catecolamina, una proteína G específica, Gs, estimula la adenilil ciclasa para producir AMPc en el interior de la célula, que aumenta la cronotropía e inotropía cardíacas (Petrofski y Koch, J. Mol. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174).

La desensibilización homóloga de los \betaAR tiene lugar a través de una familia de serina/treonina cinasas conocidas como cinasas del receptor acoplado a la proteína G (GRK). Hasta la fecha se han identificado siete miembros de la familia GRK. Dos (GRK1 o rodopsina cinasa y GRK7) están localizados principalmente en la retina, mientras que los cinco restantes (GRK2-7) se expresan de manera omnipresente en varios tejidos incluyendo el corazón. Las GRK presentan un estructura en tridominio con un dominio catalítico central, flanqueado por los dominios amino-terminal (NT) y carboxi-terminal (CT) que contienen secuencias reguladoras específicas (Iaccarino y Koch, Assay and Drug Develop. Technol. 2003, 1(2), 347-355). Una interacción entre la subunidad G\beta\gamma y la CT de la GRK citosólica produce la transposición de GRK a la membrana, donde puede fosforilar el receptor activado. El enlace de G\beta\gamma tiene lugar con un tramo aproximado de 100 aminoácidos que es parte del dominio de la homología de plecstrina (PH) hallado en la CT de GRK2. La desensibilización frente a la presencia agonista persistente se denomina desensibilización homóloga y requiere no únicamente una GRK sino también la proteína adicional, \beta-arrestina. Las \beta-arrestinas impiden estéricamente el acoplamiento de Gs a la unión catecolamina-\betaAR (Petrofski y Koch, J. Mol. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174).

La desensibilización puede ser una respuesta de adaptación a la estimulación por GPCR, pero puede conducir también a la pérdida patológica de señalización del receptor. A destacar que, en la insuficiencia cardiaca humana, la activación crónica del sistema nervioso simpático tiene implicaciones desfavorables y puede acelerar la cardiopatía. La estimulación constante de los receptores adrenérgicos por las catecolaminas conduce a la regulación por disminución selectiva de \beta1AR (Bristow et al., New Engl. J. Med. 1982, 307 (4), 205-211). En la insuficiencia cardiaca humana en fase terminal, el ARNm de GRK2 y la proteína, y la actividad están elevados aproximadamente tres veces y esto produce señalización disfuncional de \betaAR y la pérdida de reserva inotrópica en el corazón frágil (Ungerer et al., Circulation 1993, 87, 454-463). Además, isquemia de miocardio y la hipertensión, ambas causas importantes en la insuficiencia cardiaca, están también correlacionadas con concentraciones elevadas de GRK2 (Petrofski y Koch, J. Mol. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174).

Rockman et al. (Nature 2002, 415, 206-212) ha demostrado que GRK2 desempeña una función importante en la patofisiología de la insuficiencia cardiaca. La inhibición dirigida de GRK2 por consiguiente representa un método terapéutico para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

Además de en la insuficiencia cardiaca crónica, los inhibidores de GRK2 pueden ser valiosos en el tratamiento de la hipertensión dado que se ha demostrado que elevadas concentraciones de GRK2 en los linfocitos de la sangre periférica de un subgrupo de pacientes hipertensos con insuficiencia de vasodilatación mediada por \beta2AR. Debido a que la regulación de \beta1AR en los linfocitos es paralela a la observada en las células del músculo liso vascular en individuos hipertensos, el aumento de GRK2 observado en estos linfocitos se sugiere que es fundamental para la atenuación de la vasodilatación mediada por \beta2AR en los individuos hipertensos estudiados (Gros R. et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 2087-2093).

Los inhibidores de GRK2 pueden aplicarse también al tratamiento de la isquemia de miocardio dado que se pudieron demostrar elevadas concentraciones de GRK2 en el músculo cardíaco de rata privado de oxígeno durante periodos prolongados y este aumento se correlaciona temporalmente con la sensibilidad decreciente de la actividad de la ciclasa estimulada por el receptor \beta-adrenérgico (Ungerer et al., Circ. Res. 1996, 79, 455-460).

El descubrimiento de que este aumento de las concentraciones de GRK2 pudo detectarse en el locus cerúleo de las ratas tras el tratamiento crónico con morfina sugiere que los inhibidores de GRK2 pueden utilizarse para impedir la adicción a los opioides. El aumento de actividad de GRK2 puede tanto compensar la hiperestimulación de los receptores opioides en el sistema nervioso central como contribuir al problema de tolerancia de los opioides (Terwilliger et al., J. Neurochem 1994, 63, 1983-1986).

El documento WO 2003054228 (Axxima Pharmaceuticals AG) da a conocer que GRK2 (entre otras proteína cinasas, metaloproteasas y fosfatasas) es una diana potencial para la intervención médica contra las infecciones por el virus de la hepatitis C (HCV).

Las expresiones receptor cinasa 2 acoplado a la proteína G (GRK2) y receptor \beta-adrenérgico cinasa 1 (\betaARK-1) se utilizan como sinónimos.

El documento WO 2004/076450 describe los derivados de pirazolopiridina sustituidos con 6-heterociclilo o fenilo útiles como inhibidores de p38 cinasa.

El documento WO 03/068773 describe los derivados de pirazolopiridina como inhibidores de GSK-3 útiles para una variedad de indicaciones en las que la posición 6 está opcionalmente sustituida con cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), heterociclilo, heteroarilo o arilo.

El documento WO 03/045949 describe derivados de pirazolopiridina como inhibidores de GSK-3 en los que la posición 6 está sin sustituir.

El documento WO 95/34563 y la patente europea EP 1149583 describen genéricamente derivados de pirazolopiridina útiles como antagonistas de CRF en los que la posición 6 está sustituida con alquilo (C_{1}-C_{4}), flúor, cloro, bromo, yodo, -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -O-alquilo (C_{1}-C_{3}), -S-alquilo (C_{1}-C_{3}) o -SO_{2-}alquilo (C_{1}-C_{3}).

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

1

donde

R_{1}: es H o alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos OH, halógeno o NH_{2}; y

R_{2}: es fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o un grupo heterociclilo (C_{4}-C_{10}) que están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 restos independientemente seleccionados de

1.: alquilo (C_{1}-C_{6});

2.: alquenilo (C_{2}-C_{6}),

3.: alquinilo (C_{2}-C_{6}),

4.: alquileno (C_{1}-C_{6})-COOH,

5.: alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}),

6.: alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

7.: alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),

8.: alquileno (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}),

9.: alquileno (C_{1}-C_{6})-OH,

10.: alquileno (C_{1}-C_{6})-NH_{2},

11.: alquileno (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})-NH,

12.: alquileno (C_{1}-C_{6})-N[alquilo (C_{1}-C_{6})] _{2},

13.: CN,

14.: COOH,

15.: C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}),

16.: C(O)NH_{2},

17.: C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),

18.: C(O)N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},

19.: C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}),

20.: halógeno,

21.: NH_{2},

22.: NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),

23.: N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},

24.: NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}),

25.: OH,

26.: O-alquilo (C_{1}-C_{6}),

27.: alquenilo O-(C_{2}-C_{6}),

28.: O-alquinilo (C_{2}-C_{6}),

29.: O-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)OH,

30.: O-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}),

31.: O-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

32.: O-alquilen (C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),

33.: O-alquileno (C_{1}-C_{6})-OH,

34.: O-alquilen (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}),

35.: O-alquileno (C_{1}-C_{6})-NH_{2},

36.: O-alquilen (C_{1}-C_{6})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),

37.: O-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}),

38.: S-alquilo (C_{1}-C_{6});

39.: S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}),

40.: arilo (C_{6}-C_{10}),

41.: heterociclilo (C_{4}-C_{10}),

42.: alquilen (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}),

43.: alquilen (C_{1}-C_{6})-heterociclilo (C_{4}-C_{10}),

44.: alquilen (C_{1}-C_{6})-O-arilo (C_{6}-C_{10}),

45.: alquilen (C_{1}-C_{6})-O-heterociclilo (C_{4}-C_{10}),

46.: arilo (C_{6}-C_{10}),

47.: O-heterociclilo (C_{4}-C_{10}),

48.: O-alquilen (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}),

49.: O-alquilen (C_{1}-C_{6})-heterociclilo (C_{4}-C_{10}),

\quad: en la que los grupos arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{4}-C_{10}) en los restos 40. a 49. están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 restos independientemente seleccionados de OH, halógeno, NH_{2}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{10});

\quad: y/o están sustituidos en las proximidades por un resto de fórmula -O-(CH_{2})_{n}-O-, en la que n es 1, 2 o 3 y en la que uno o más átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de halógeno; y

R_{3}: es H; alquilo (C_{1}-C_{6}) o O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en la que el grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) está sin sustituir o sustituido con OH, halógeno, NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6})NH o N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}; o

cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), en la que el cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) está sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de flúor;

o una de sus sales fisiológicamente aceptable.

Las expresiones alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquileno (C_{1}-C_{6}) se entienden como un resto hidrocarbonado que puede ser lineal, es decir de cadena lineal o ramificada y tiene 1, 2, 3 o 4, ó 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, respectivamente. Esto también se aplica si un grupo alquilo aparece a como sustituyente en otro grupo, por ejemplo en un grupo alcoxi (O-alquilo), un grupo tio (S-alquilo) o un -O(CH_{2})_{n}-O-, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo arilalquilo. Son ejemplos de grupos alquilo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo y los n-isómeros de todos estos grupos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butilo, terc-butilo o terc-pentilo. Los grupos alquilo pueden halogenarse (si no se manifiesta de otra manera) una o más veces, es decir los grupos alquilo pueden fluorarse, es decir perfluorarse. Ejemplos de grupos alquil halogenados son CF_{3} y CH_{2}CF_{3}, OCF_{3}, S-CF_{3}, -O-(CF_{2})_{2}-O-.

Son grupos alquenilo, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo o 1,3-pentadienilo.

Alquinilo son, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) o 2-butinilo.

Los grupos cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) son grupos cicloalquilo que contienen 3,4,5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono en el anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, que también pueden estar sustituidos y/o ser insaturados. Los grupos alquilo cíclicos insaturados y los grupos cicloalquilo insaturados como, por ejemplo, tetrahidronaftilo, ciclopentilo o ciclohexenilo pueden estar unidos por cualquier átomo de carbono. El término alquilo tal como se utiliza en la presente memoria comprende asimismo grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo como ciclopropilmetil-, ciclobutilmetil-, ciclopentilmetil-, 1-ciclopropiletil-, 1-ciclobutiletil-, 1-ciclopentiletil-, 2-ciclopropiletil-, 2-ciclobutiletil-, 2-ciclopentiletil-, 3-ciclopropilpropil-, 3-ciclobutilpropil-, etc. en cuyos grupos el subgrupo cicloalquilo así como el subgrupo acíclico pueden estar insaturados y/o sustituidos. Por supuesto, un grupo alquilo cíclico debe contener por lo menos tres átomos de carbono, y un grupo alquilo insaturado debe contener por lo menos dos átomos de carbono. Por lo tanto, un grupo como alquilo (C_{1}-C_{4}) debe entenderse que comprende, entre otros, alquilo (C_{1}-C_{4}) acíclico saturado, cicloalquilo (C_{3}-C_{4}), ciclopropil-metilo.

Un grupo arilo (C_{6}-C_{10}) se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos que comprende dos anillos aromáticos que están condensados o unidos de otra forma, por ejemplo, un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralon-, indanil- o indan-1-on-ilo. Un grupo arilo (C_{6}-C_{10}) preferido es el fenilo.

Un grupo heterociclilo (C_{4}-C_{10}) significa un sistema de anillo mono- o bicíclico de 4 a 10 elementos que comprende, además de carbono, uno o más heteroátomos tales como, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, 1 o 2 átomos de oxígeno, 1 o 2 átomos de azufre o combinaciones de diferentes heteroátomos. Por ejemplo, un heterociclilo C_{6} puede contener 5 átomos de carbono y 1 átomo de nitrógeno como es el caso en piridilo o piperidinilo. Los restos heterociclilo pueden estar unidos en cualquier posición, por ejemplo, en la posición 1, en la posición 2, en la posición 3, en la posición 4, en la posición 5, en la posición 6, en la posición 7 o en la posición 8. Heterociclilo comprende (1) grupos heterociclilo (C_{5}-C_{10}) aromáticos [grupos heteroarilo (C_{5}-C_{10})] o (2) grupos heterociclilo (C_{4}-C_{10}) saturados o (3) grupos heterociclilo (C_{8}-C_{10}) aromáticos/saturados fusionados mezclados.

Se prefieren los grupos heteroarilo (C_{5}-C_{10}) como grupo heterociclilo (C_{4}-C_{10}).

Los grupos heterociclilo (C_{4}-C_{10}) adecuados incluyen acridinilo, azetidino, bencimidazolilo, benzofurilo, benzomorfolinilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, furanilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, homomorfolinilo, homopiperazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, prolinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridonilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. -Piridilo representa tanto 2-, 3- como 4-piridilo.

Tienilo representa 2- y 3-tienilo. Furilo se refiere a 2- y 3-furilo. También están incluidos los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- o 4-piridilo.

Las sustituciones en los restos de heterociclilo (C_{4}-C_{10}) pueden producirse los átomos de carbono o en los átomos de nitrógeno libres.

Ejemplos preferidos de restos de heterociclilo (C_{4}-C_{10}) son 2- o 3-tienilo, 2 o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 1,2,3-triazol-1-, -4 o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3 o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4 o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3 o -5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo o -5-ilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazol-2 o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3 o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4 o -5-ilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinnolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalazinilo. Están comprendidos asimismo los respectivos n-óxidos, por ejemplo 1-oxi-2-, -3 o -4-piridilo. Los restos de heterociclilo (C_{4}-C_{10}) particularmente preferidos son 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 3 -, 4- o 5-pirazolilo y 2-, 3- o 4-piridilo.

En los grupos fenilo monosustituidos el sustituyente puede estar situado en la posición 2, la posición 3 o la posición 4, siendo la posición 3 y la posición 4 las preferidas. Si un grupo fenilo tiene dos sustituyentes, éstos pueden estar situados en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. En los grupos fenilo que tienen tres sustituyentes, los sustituyentes pueden situarse en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5.

Las declaraciones anteriores con relación a los grupos fenilo se aplican igualmente a grupos divalentes obtenidos a partir de grupos fenilo, es decir, fenileno que puede ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno o 1,4-fenileno sin sustituir o sustituido. Las declaraciones anteriores también se aplican de forma correspondiente al subgrupo arilo en grupos arilalquileno. Son ejemplos de grupos arilalquileno, que también pueden estar sin sustituir o sustituidos en el subgrupo arilo así como en el subgrupo alquileno, bencilo, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, 1-metil-3-fenil-propileno.

"Halógen" significa flúor, cloro, bromo o yodo.

Los modelos de sustitución de la pirazolopiridina se numeran según las reglas de la IUPAC:

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2

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Una realización preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{1} y R_{3} son como se definen anteriormente; y

R_{2}: es fenilo o un grupo heterociclilo (C_{4}-C_{10}) que están sin sustituir o sustituidos como se definieron anteriormente.

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Una realización más preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en la que:

R_{1}: es H;

R_{2}: es fenilo o un grupo heterociclilo (C_{4}-C_{10}) que están sin sustituir o sustituidos como se definieron anteriormente; y

R_{3}: es H; alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sin sustituir o sustituido con OH, halógeno, NH_{2}, alquilo NH(C_{1}-C_{6}) o N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}; o un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) que está sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de flúor;

o una de sus sales fisiológicamente aceptable.

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R_{1}: es H;

R_{3}: es H;

o una de sus sales fisiológicamente aceptable.

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R_{1}: es H;

R_{2}: es fenilo o un grupo heterociclilo (C_{5}-C_{10}) que están sin sustituir o sustituidos como se definieron anteriormente o; y

R_{3}: es H;

o una de sus sales fisiológicamente aceptable.

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R_{1}: es H;

R_{2}: es un grupo heteroarilo (C_{5}-C_{10}) que está sin sustituir o sustituido como se definió anteriormente; y

R_{3}: es H;

o una de sus sales fisiológicamente aceptable.

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Los grupos heteroarilo (C_{5}-C_{10}) preferidos como grupo R_{2} son benzofuranilo, indolilo, furanilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolinilo, tienilo, tetrazolilo, triazolilo. Especialmente preferidos son benzofuranilo, indolilo, furanilo, piridilo, pirrolilo y pirazolilo.

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El grupo R_{2} más preferido es heteroarilo (C_{5}-C_{10}) de fórmula (II),

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3

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donde

X: es N-R_{4} u O,

R_{4}: es H, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), alquilen-(C_{1}-C_{4})-fenilo o C(O)-alquilo(C_{1}-C_{4});

R_{5}: es

1.: H,

2.: alquilo (C_{1}-C_{4}),

3.: alquenilo (C_{2}-C_{4}),

4.: alquinilo (C_{2}-C_{4}),

5.: alquileno (C_{1}-C_{4})-fenilo,

6.: alquilo C(O)-(C_{1}-C_{4}),

7.: COOH,

8.: alquilo C(O)O-(C_{1}-C_{4}),

9.: C(O)NH_{2},

10.: halógeno,

11.: OH,

12.: alquilo O-(C_{1}-C_{4}),

13.: O-alquileno(C_{1}-C_{4})-OH,

14.: O-alquileno (C_{1}-C_{4})-NH_{2},

15.: O-alquileno (C_{1}-C_{4})-alquilo O-(C_{1}-C_{4}),

16.: O-alquileno (C_{1}-C_{4})-fenilo,

17.: O-alquilen (C_{1}-C_{4})-heterociclilo (C_{5}-C_{6}),

18.: O-alquileno (C_{1}-C_{4})-C(O)OH,

19.: O-alquileno (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o

20.: O-alquileno (C_{1}-C_{4})-C(O)NH_{2};

m: es 1 o 2;

o un grupo furanilo;

o un grupo piridilo;

o un grupo pirrolilo que está sin sustituir o sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6});

o un grupo pirazolilo que está sin sustituir o sustituido con fenilo.

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R_{1}: es H; y

R_{2}: es un grupo heteroarilo (C_{5}-C_{10}) de fórmula (II),

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4

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donde

X: es N-R_{4},

R_{4}: es H, CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, bencilo, C(=O)CH_{3}, CH_{2}CH=CH_{2} o CH_{2}C\equivCH,

\newpage

R_{5}: es H, CH_{3}, OCH_{3}, COOH, C(O)OCH_{3}, C(O)NH_{2}, O-bencilo, F, Cl, Br, OH, O(CH_{2})_{2}OH, O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, O(CH_{2})_{2}NH_{2}, OCH_{2}C(O)OH, OCH_{2}C(O)NH_{2}, OCH_{2}C(O)O-(terc-butil),

5

y

m: es 1 o 2; o

R_{2}: es un grupo piridilo; o

R_{2}: es un grupo furanilo; o

R_{2}: es un grupo pirrolilo de fórmula (VII)

6

en la que

R_{8}: es H o alquilo (C_{1}-C_{6}); o

R_{2}: es un grupo pirazolilo de fórmula (VIII)

7

en la que

R_{9}: es fenilo; y

R_{3}: es H;

o su sal fisiológicamente aceptable.

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Los átomos de carbono ópticamente activos presentes en los compuestos de la fórmula (I) pueden independientemente uno de otro tener la configuración R o la configuración S. Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar presentes en la forma de enantiómeros puros o diastereoisómeros puros o en la forma de mezclas de enantiómeros y/o diasteroisómeros, por ejemplo en la forma de racematos. La presente invención se refiere a enantiómeros puros y mezclas de enantiómeros así como a diastereisómeros puros y mezclas de diastereisómeros. La invención comprende mezclas de dos o más de dos estereoisómeros de fórmula I y comprende todas las proporciones de los estereoisómeros en las mezclas. En el caso de que los compuestos de la fórmula (I) puedan estar presentes como isómeros E o Z (o isómeros cis o isómeros trans) la invención se refiere tanto a los isómeros E puros como a los isómeros Z puros y a las mezclas E/Z en todas las proporciones. La invención también comprende todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I).

Los diastereoisómeros, incluyendo los isómeros E/Z, se pueden separar en isómeros individuales, por ejemplo, por cromatografía. Los racematos se pueden separar en los dos enantiómeros por los métodos habituales, por ejemplo por cromatografía en fases quirales o por resolución, por ejemplo, por cristalización de las sales diastereoisómeras obtenidas con ácidos o bases ópticamente activos. Los compuestos estereoquímicamente uniformes de fórmula (I) también se pueden obtener empleando materiales de partida estereoquímicamente uniformes o usando reacciones estereoselectivas.

Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son sales no tóxicas que son fisiológicamente aceptables, en particular sales farmacéuticamente utilizables. Dichas sales de los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos ácidos, por ejemplo un grupo carboxilo COOH, son, por ejemplo, sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio, y también sales con iones de amonio cuaternario fisiológicamente aceptables, tales como sales de tetrametilamonio o tetraetilamonio y de adición de ácido con amoníaco y aminas orgánicas fisiológicamente aceptables, como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, trietilamina, etanolamina o tris-(2-hidroxietil)amina. Los grupos básicos contenidos en los compuestos de fórmula I, por ejemplo grupos amino o grupos amidino, forman sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico o con ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluensulfónico. La presente invención incluye asimismo sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula (I) que contienen, por ejemplo, dos grupos básicos, con uno o dos equivalentes ácidos.

Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por métodos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo combinando un compuesto de fórmula (I) con una base o ácido inorgánico u orgánico en un disolvente o diluyente, o a partir de otras sales por intercambio de cationes o intercambio de aniones. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de fórmula (I) que, debido a su baja tolerancia fisiológica, no son directamente adecuadas para su uso en productos farmacéuticos pero son adecuadas, por ejemplo, como productos intermedios para llevar a cabo otras modificaciones químicas de los compuestos de fórmula (I) o como materiales de partida para la preparación de sales fisiológicamente aceptables.

Los aniones de los ácidos mencionados que pueden estar presentes en las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I, son también ejemplos de aniones que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula (I) si contienen uno o más grupos con carga positiva como sustituyentes trialquilamonio, es decir grupos de fórmula (alquilo)_{3}N unidos por el átomo de nitrógeno cargado positivamente, que representa R, o por los átomos de nitrógeno cuaternarios del anillo en los grupos heterocíclicos. En general un compuesto de fórmula (I) contiene uno o más aniones o equivalentes aniónicos fisiológicamente aceptables como contraiones si contiene uno o más grupos con carga positiva permanentemente como trialquilamonio. Los compuestos de las fórmulas (I) que contienen un grupo básico o un grupo con carga positiva y un grupo ácido simultáneamente, por ejemplo un grupo amidino y un grupo carboxi, también pueden estar presentes en forma de iones dipolares (betaínas), los cuales están asimismo incluidos en la presente invención.

La presente invención incluye además todos los solvatos de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes.

Los compuestos de fórmula (I), que debido a su estructura química se producen en formas enantiómeras, pueden resolverse en enantiómeros puros mediante la formación salina con ácidos o bases enantioméricamente puros, una cromatografía en fases estacionarias quirales o una modificación mediante compuestos quirales enantioméricamente puros tales como aminoácidos, separación de los diastereisómeros obtenidos de esta manera, y eliminación de los grupos auxiliares quirales.

Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse ya sea en forma libre o, en el caso de presencia de grupos ácidos o básicos, convertirse en sales fisiológicamente aceptables. La preparación de sales fisiológicamente toleradas de compuestos de fórmula (I) que son aptos para formar sales, incluyendo sus formas estereoisómeras, tiene lugar de una manera conocida por sí misma. Los ácidos carboxílicos forman sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos amónicas estables o de amonio opcionalmente sustituidas, con reactivos básicos tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcóxidos y también amoniaco o bases orgánicas, por ejemplo trimetilamina o trietilamina, etanolamina o trietanolamina, o si no aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina. Si los compuestos de fórmula (I) contienen grupos básicos, también pueden prepararse sales de adición de ácido estables utilizando ácidos fuertes. Para esto, son adecuados tanto los ácidos inorgánicos como orgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, 4-bromobencenosulfónico, ciclohexilamidosulfónico, trifluorometilsulfónico, acético, oxálico, tartárico, succínico o trifluoroacético.

La presente invención por consiguiente se refiere asimismo a los compuestos de fórmula (I) y/o a sus sales fisiológicamente aceptables para su utilización como productos farmacéuticos (o medicamentos), para la utilización de los compuestos de fórmula (I) y/o a sus sales fisiológicamente aceptables para la producción de productos farmacéuticos destinados al tratamiento y prevención de la insuficiencia cardiaca crónica, la hipertensión, la isquemia de miocardio y las infecciones por el virus de la hepatitis C (HCV), y para la prevención de la adicción a los opioides.

Además, la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, una o más sustancias de soporte (o vehículos) y/o aditivos (o excipientes) farmacéuticamente aceptables.

Los productos farmacéuticos se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos recubiertos, gránulos, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. Sin embargo, la administración también se puede realizar por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de soluciones para inyección o soluciones para perfusión, microcápsulas, implantes o varillas, o por vía percutánea o tópica, por ejemplo, en forma de pomadas, soluciones o tinturas, o en otras formas, por ejemplo, en forma de aerosoles o pulverizadores nasales.

Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan de un modo en sí conocido y familiar para el experto en la materia, siendo usados vehículos y/o aditivos inorgánicos y/u orgánicos inertes farmacéuticamente aceptables además del (de los) compuesto(s) de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables. Para la producción de píldoras, comprimidos, comprimidos revestidos y cápsulas de gelatina dura es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Son vehículos para cápsulas de gelatina blanda y supositorios, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc. Son vehículos adecuados para la producción de disoluciones, por ejemplo, disoluciones inyectables, o de emulsiones o jarabes, por ejemplo, agua, disolución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Son vehículos adecuados para microcápsulas, implantes o varillas, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90% en peso de los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables. La cantidad de ingrediente activo de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos en las preparaciones farmacéuticas es normalmente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg.

Además de los ingredientes activos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y de sustancias de soporte, las preparaciones farmacéuticas pueden contener uno o más aditivos tales como, por ejemplo, cargas, disgregantes, aglutinantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saporíferos, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponantes, disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener dos o más compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables. En caso de que una preparación farmacéutica contenga dos o más compuestos de la fórmula (I), la selección de los compuestos individuales puede tener como objetivo un perfil farmacológico global específico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto muy potente con una duración de acción más corta se puede combinar con un compuesto de acción prolongada de menor potencia. La flexibilidad permitida con respecto a la elección de sustituyentes en los compuestos de la fórmula (I) permite mucho control sobre las propiedades biológicas y fisicoquímicas de los compuestos y de este modo permite la selección de tales compuestos deseados. Asimismo, además de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más ingredientes terapéutica o profilácticamente activos distintos.

Como inhibidores de GRK2 los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables y sus profármacos son generalmente adecuados para la terapia y profilaxis de afecciones en las que la actividad de GRK2 o \betaARK-1 desempeña una función o tiene un alcance no deseado, o que puede estar influida de forma favorable por la inhibición de GRK2 o \betaARK-1 o por la disminución de su actividad, o para la prevención, alivio o curación de las cuales el médico desee una inhibición de GRK2 o \betaARK-1 o una disminución de su actividad.

Cuando se utilizan los compuestos de la fórmula (I) la dosis puede variar dentro de límites amplios y, como es habitual y es conocido por el médico, debe ser apropiada para las dolencias individuales en cada caso particular. Depende, por ejemplo, del compuesto específico empleado, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a ser tratada, del modo y programa de administración, de si la afección tratada es una afección aguda o crónica o de si se realiza una profilaxis. Se puede establecer una dosificación apropiada empleando métodos clínicos bien conocidos en la técnica médica. En general, la dosis diaria para lograr los resultados deseados en un adulto que pesa aproximadamente 75 kg es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, en particular de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede dividir, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en varias administraciones, por ejemplo en 2, 3 ó 4 administraciones separadas. Como es habitual, dependiendo del comportamiento individual puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.

Además, los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar como intermedios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros principios activos farmacéuticos, que son obtenibles a partir de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo por introducción de sustituyentes o modificación de grupos funcionales.

Los compuestos de fórmula (I) generalmente pueden prepararse según el esquema siguiente:

8

En una primera vía, R_{2}-aldehído (II), 3-aminopirazol (III) y piruvato de metilo que contiene R_{3} (IV) se mezclan en dicloroetano (DCE) en presencia de ácido, preferentemente ácido acético, y la mezcla se calienta entre 50 y 120ºC, preferentemente entre 60 y 100ºC, y posteriormente la mezcla de reacción se oxida, preferentemente por exposición al aire por lo cual se forma el sistema aromático de 1H-pirazolo[3,4-b]piridina (VI).

En una vía alternativa, el R_{2}-aldehído (II), el 3-aminopirazol (III) y el ácido pirúvico que contiene R_{3} (V) se mezclan en etanol y se calientan entre 50 y 120ºC, preferentemente entre 60 y 100ºC. La oxidación posterior, preferentemente por exposición al aire proporciona el derivado ácido de 1H-pirazolo[3,4-b]piridina (VII).

La escisión del éster puede conseguirse por los métodos estándar p. ej. exponiendo el éster (VI) a una base. Los detalles sobre los métodos de preparación se proporcionan en varias referencias estándar como, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 4ª ed., John Wiley & Sons, 1992.

Las amidas respectivas de fórmula (I) en las que R_{1} es hidrógeno pueden formarse haciendo reaccionar con el éster (VI) con un reactivo adecuado tal como p. ej. amoniaco en metanol o activando el derivado del ácido carboxílico (VII) con Boc_{2}O y tratando el éster terc-butílico resultante con NH_{4}HCO_{3}. En caso de que se forme un éster terc-butílico en N1 o N2 de la pirazolopiridina, puede eliminarse por tratamiento con TFA. Los compuestos de fórmula (I) en los que R_{1} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido pueden obtenerse acoplando los derivados alquilo (C_{1}-C_{6})-NH_{2} (VIII) a (VII) respectivos en presencia de un reactivo de acoplamiento habitual tales como p. ej. DIC, diciclohexilcarbodiimida, EDC, HOBT, etc.

Los grupos protectores que pueden estar presentes todavía en los productos obtenidos en la reacción de acoplamiento se eliminan a continuación por procedimientos normalizados. Por ejemplo, los terc-butilo grupos protectores, en particular un grupo terc-butoxicarbonilo que es una forma protegida de un grupo amidino, puede desprotegerse, es decir convertirse en el grupo amidino, por tratamiento con ácido trifluoroacético. Como ya se ha explicado, después de la reacción de acoplamiento también se pueden generar grupos funcionales a partir de grupos precursores adecuados. Además, a continuación puede realizarse una conversión en una sal fisiológicamente aceptable o un profármaco de un compuesto de fórmula (I) por procedimientos conocidos.

En general, una mezcla de reacción que contiene un compuesto final de la fórmula (I) o un intermedio se elabora y, si se desea, a continuación el producto se purifica por procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto sintetizado se puede purificar utilizando métodos bien conocidos tales como cristalización, cromatografía o cromatografía de líquidos de alta resolución en fase reversa (RP-HPLC) u otros métodos de separación basados, por ejemplo, en el tamaño, carga o hidrofobicidad del compuesto. Análogamente, para caracterizar un compuesto de la invención, se pueden utilizar métodos bien conocidos tales como análisis de la secuencia de aminoácidos, RMN, IR y espectrometría de masas (MS).

Debe apreciarse que las modificaciones que no afectan sustancialmente a la actividad de las diferentes realizaciones de esta invención están incluidas dentro de la invención descrita en este documento. Por consiguiente, los ejemplos siguientes tienen la finalidad de ilustrar pero no de limitar la presente invención.

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Abreviaturas

ACN: acetonitrilo

Anh: anhidro

Cpd: compuesto

DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo

DIC: diisopropilcarbodiimida

DMSO: sulfóxido de dimetilo

Et_{2}O: éter etílico

MeOH: metanol

DMF: dimetilformamida

DCM: diclorometano

DCE: 1,2-dicloroetano

eq: equivalente(s)

HPLC: cromatografía líquida de alta resolución

t.a.: temperatura ambiente

THF: tetrahidrofurano

TFA: ácido trifluoroacético

TLC: cromatografía en capa fina

h: hora(s)

Rt: tiempo de retención

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Síntesis de productos intermedios 4-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-carbaldehído (I-1)

9

Etapa 1

Síntesis de 4-hidroxi-1-metil-N-metil-indol-3-carbaldehído

A una disolución de 4-benciloxi-1H-indol-3-carbaldehído (0,5 g, 2,0 mmol) en DMF anhidra (8,0 ml) se añadió yoduro de metilo (0,148 ml, 2,40 mmol) y carbonato de potasio (0,552 g, 4,0 mmol) con agitación intensa. Esta disolución se deja a continuación en agitación durante 36 h a t.a. Se evapora el disolvente para dar un sólido blanco. Se disolvió el sólido en acetato de etilo (100 ml), se filtró y la evaporación del disolvente proporcionó un sólido gris claro. Se disgregó el sólido con Et_{2}O para eliminar el DMF residual y la filtración dio el producto en forma de un sólido gris claro esponjoso, 0,40 g (rendimiento: 75%); ^{1}H NMR (DMSO d_{6}) 3,85 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 8,1 (s, 1 H), 10,3 (s, 1 H); MS m/e 265 (M^{+}).

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Etapa 2

El compuesto procedente de la etapa 1 (0,5 g, 1,9 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y a la disolución se añadió HBr al 48% (3,0 ml). Esta disolución se dejó en agitación durante la noche a t.a. Se evaporó el disolvente para dar un sólido púrpura oscuro. El producto en bruto se disgregó dos veces con acetato de etilo, (después de la eliminación posterior del acetato de etilo a presión reducida). El material en bruto se purificó por cromatografía en columna. Condiciones: 0,75 g del compuesto en bruto en 25 g de sílice de calidad cromatografía de flash; hexano/acetato de etilo (50/50). Se recogieron y se evaporaron las fracciones apropiadas para dar el producto en forma de un sólido verde claro, 0,275 g (rendimiento: 82%) ^{1}H NMR (DMSO d_{6}) 3,85 (s, 3H,), 6,60 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,6 (s, 1 H), 10,6 (s, 1H); MS m/e 175 (M^{+}).

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5-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-carbaldehído (I-2)

10

A una disolución de 5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-carbaldehído (4,5 g, 23,8 mmol, en 150 ml DCM) se añadió una disolución de BBr_{3} (2 M en DCM, 60 ml, 5 eq) a -10ºC con agitación durante 5 min. Se retiró el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se calentó lentamente a t.a. Se monitorizó la reacción por TLC (MeOH al 2% en DCM) y LCMS (después de 3,5 h, no quedó ningún material de partida). La mezcla de reacción se enfrió a continuación a -10ºC y se añadieron lentamente 16 ml de MeOH. El pH de la mezcla se ajustó a 8 añadiendo NaHCO_{3} sat. y/o NaOH 4 N. Se eliminaron los disolventes orgánicos a presión reducida y la mezcla acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (30 mlx5). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 0 mlx1), se secaron sobre Mg_{2}SO_{4}, se filtraron y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título como 4,06 g de un polvo púrpura (rendimiento: 97%) que se utilizó sin adicional purificación. LCMS (2-85% ACN/H_{2}O en 7 min): 176,1 (40%). R_{f} 0.11 (2% MeOH en DCM).

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4-[2-(2-piridiloxi)etil]-1-metil-1H-indol-3-carbaldehído (I-3)

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11

Una disolución de 88 mg (0,5 mmol) I-1, 262 mg (1 mmol) de PPh_{3} y 123 mg (1 mmol) de 2-piridil-1-etanol anhidro en 4 ml de THF anhidro y una disolución de 202 mg (1 mmol) de DIAD en 1 ml de THF anhidro se enfriaron a -10ºC y se mezclaron rápidamente. La temperatura se elevó hasta la t.a. y se agitó durante 2 horas. Se monitorizó la reacción por LCMS, se evaporó y se purificó sobre HPLC (RP YMC-Pack ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5 um, 12 nm, gradiente C/agua (+0,1% de TFA), 10-100% en 20 min, 10 ml/min, detección por UV a 280 nm). Se liofilizaron las fracciones apropiadas durante la noche. LCMS (2 al 85% ACN/H_{2}O): presenta m/z del ión MH^{+} = 281 (100%). Rendimiento: 90 mg (64%).

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5-(N-piperidinoetiloxi)-1-metil-1H-indol-3-carbaldehído (I-4)

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Análogamente a la preparación de I-3, partiendo de 88 mg (0,5 mmol) de I-2 y 129 mg (1 mmol) de 2-(N-piperidino)-etanol LCMS presenta m/z del ión MH^{+} = 287 (100%). La purificación por HPLC proporcionó un rendimiento de 65 mg (rendimiento: 45%) de HPLC/liofilización.

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Éster terc-butílico del ácido 3-(3-formil-1-metil-1H-indol-5-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico (I-5)

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A una disolución de aldehído I-2 (400 mg, 2,3 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron éster terc-butílico del ácido 3-bromometil-piperidina-1-carboxílico (760 mg, 2,7 mmol) y triamida N'''-terc-butil-N,N,N',N',N'',N''-hexametil-fosforimídica (1,16 ml, 4.6 mmol). Tras el calentamiento a 100ºC durante 6 h, evaporación y purificación por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 6:4) se pudieron obtener 350 mg (rendimiento: 21%) de compuesto del título en forma sólida tras la evaporación a sequedad. LC/MS (M+H)^{+} 373.

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2-(3-formil-1-metil-1H-indol-5-iloxi)-acetamida (I-6)

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5-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-carbaldehído (I-2) (0,5 g, 2,86 mmol), 2-bromo-acetamida (0,43 g, 3,1 mmol) y triamida N'''-terc-butil-N,N,N',N',N'',N''-hexametil-fosforimidica (2,18 ml, 8,6 mmol) se disolvieron en DMF anh. (3 ml) en un tubo sellado. La disolución resultante se selló a continuación y se calentó a 120ºC (monitorizada por LCMS). Se completó la reacción después de 3,5 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de agua y HCl 6 N a pH 2-3. A continuación se extrajo la mezcla con acetato de etilo (20 mlx6). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mlx2), se secaron sobre Mg_{2}SO_{4}, se filtraron y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título como 0,5 g de un polvo naranja (rendimiento en bruto: 76%, utilizado sin purificación adicional). LCMS (2-85% ACN/H_{2}O en 7 min): M^{+} 233,1 (100%); 95% de pureza (a 220 nM).

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Síntesis de compuestos de los Ejemplos 4-{-4-[2-(2-piridiloxi)etil]-1-metil-1H-indolil}-7-aza-indazol-6-carboxamida (Ejemplo 1)

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15

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Etapa 1

Síntesis de 4-{-4-[2-(2-piridiloxi)etil]-1-metil-1H-indolil}-6-metoxicarbonil-7-aza-indazol:

La disolución de 86 mg de aldehído I-3 (0,2 mmol), 18 mg de piruvato de metilo (0,2 mmol) y 20 mg de 3-aminopirazol (0,2 mmol) en DCE (2 ml, 1% de ácido acético) se calentó en un tubo cerrado a 90ºC durante 12 horas y se enfrió a t.a. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se separó por HPLC de preparación (RP YMC-Pack ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5 um, 12 nm, gradiente ACN/agua (+ 0,1% de TFA), 10-100% en 20 min, 10 ml/min, detección por UV a 280 nm) Rendimiento en bruto 32 mg (39%),

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Etapa 2

El producto en bruto de la etapa 1 se disolvió en 2 ml de NH_{3} 7 N/MeOH, se selló y se calentó a 80ºC durante 6 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de preparación (RP YMC-Pack ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5 um, 12 nm, gradiente ACN/agua (+0,1% TFA), 10-100% en 20 min, 10 ml/min, detección por UV a 280 nm) y después de la liofilización se obtuvo 1 mg de producto puro (rendimiento total 1%).

^{1}H NMR (600 MHz, DMSO-d_{6}, SM_6425) \delta (ppm): 13,63 (bs, 1H), 8,41 (d, J = 5,0, 1H). 8,23 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (bs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (bs, 1H), 7,52 (m,1H), 7,23 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,87 (bd, 1 H), 6,71 (d, J = 7,1Hz, 1 H), 4,37 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,13 (t, 2H).

LCMS (2 al 85% ACN/H_{2}O): presenta m/z del ion MH^{+} = 413 (100%), Rt = 3,27.

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5-[(N-piperidinoetiloxi)-1-metil-1H-indol-3-il]-7-aza-indazol-6-carboxamida (Ejemplo 2)

16

Etapa 1

Síntesis de 5-(N-piperidinoetiloxi)-1-metil-1H-indol-3-il}-6-metoxicarbonil-7-aza-indazol

Preparación de manera análoga a la etapa 1 del ejemplo 1, partiendo de 65 mg de I-4. La purificación por HPLC de preparación proporcionó 17 mg (rendimiento: 18%) que se utilizaron en la etapa siguiente.

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Etapa 2

Preparación de manera análoga a la etapa 2 del ejemplo 1, partiendo de 17 mg del compuesto descrito anteriormente. La purificación por HPLC de preparación proporcionó 7 mg de sólido (rendimiento: 7%)

^{1}H NMR (600 MHz, DMSO-d_{6}. SM_6425) \delta (ppm): 13,77 (bs, 1 H) 8,50 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (s. 1H). 8,00 (bs, 1H), 7,71 (bs, 1H), 7,56 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,36 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,40-3,58 (m, 6H), 1,58-1,75 (m, 6H). (pico principal por LCMS: 287 mmu). Rt = 3.31.

Amida del ácido 4-(1-metil-5-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indol-3-il)-1H-pirazolo(3,4-b)piridina-6-carboxílico (Ejemplo 3)

17

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Etapa 1

Síntesis del éster metílico del ácido 4-(5-(terc-Butoxicarbonil-piperidin-3-ilmetoxi)-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirazolo(3,4-b)piridin-6-carboxílico

A una disolución de I-5 (350 mg, 946 \mumol) en DCE (4 ml) se añadieron una disolución de 1H-pirazol-3-ilamina (83 mg, 1 mmol) en DCE (4 ml), una disolución de piruvato de metilo (102 mg, 1 mmol) en DCM (4 ml) y ácido acético (500 \mul). La disolución se agitó a 80ºC durante 8 h, se evaporó y se purificó por HPLC preparativa (en agua con TFA al 0,1% utilizando un gradiente de 25 a 85% de ACN durante 9 minutos.) El evaporado a sequedad dio 108 mg (rendimiento: 22%) del compuesto en forma de un sólido. LC/MS (M+H)^{+} 520

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Etapa 2

El producto obtenido en la etapa 1 (200 mg, 385 \mumol) se trató con 20 ml de amoniaco 7N en metanol a 70ºC durante 3 h, y se evaporó a sequedad. El sólido se trató con TFA al 50% en DCM (6 ml) durante 2 h, y se evaporó a sequedad. La purificación por HPLC preparativa (en agua con TFA al 0,1% utilizando un gradiente de 5 a 45% de ACN durante 3 minutos) dio 40 mg (rendimiento: 48%) del producto en forma de un sólido.

^{1}H NMR 600 MHz (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,90 (1H, m), 3,86 (3H, s), 6,92 (1H, d), 7,41 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,69 (1H, s),7,99 (1H, m), 8,12(1H, s), 8,23 (1H (s), 8,51 (1H, s), 13,82 (1H, s); NOE confirmó la estructura asignada. LC/MS (M+H)^{+} 405. R_{t} = 3,38.

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Amida del ácido 4-(1-metil-1H-indol-3-il)-1H-indazol-6-carboxílico (Ejemplo 4)

18

Etapa 1

Síntesis del éster metílico del ácido 4-(1-metil-1H-indol-3-il)-1H-indazol-6-carboxílico

Una disolución de 1-metil-1H-indol-3-carbaldehído (4 mmol, 0,636 g), piruvato de metilo (4 mmol, 0,361 ml) y 3-aminopirazol (4 mmol, 0,388 g) en DCE (12 ml, ácido acético al 1%) se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 17,5 horas. Después de esto se enfrió la mezcla a t.a. y se evaporó a presión reducida. Posteriormente, se añadieron 10 ml de Et_{2}O al residuo y el precipitado resultante se filtró, se lavó con Et_{2}O (10 mlx2) y se secó. El nuevo precipitado del líquido madre (reducido hasta 20 ml) se filtró y se lavó de nuevo. Después de 2 ciclos adicionales, se obtuvieron 0,8 g de producto en bruto. La disolución restante se condensó de nuevo, se añadieron 10 ml de MeOH y el nuevo precipitado se filtró y se lavó dos veces con 1 ml de Et_{2}O. Después de dos repeticiones pudo obtenerse 1,3 g de producto en bruto (LCMS: >90% pureza @ 220 nM) y se utilizó sin purificación adicional en la etapa siguiente. 70 mg de este producto en bruto se purificaron más por HPLC detectada por MS para proporcionar 21 mg del compuesto del título puro en forma de polvo rojo. (pico principal por LCMS: 307 mmu).

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Etapa 2

0,67 g del producto en bruto mencionado anteriormente se disolvieron en NH_{3} 7 N/MeOH (25 ml), se selló y se calentó entre 70 y 80ºC durante 18 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se obtuvieron 0,2 g de producto en bruto, y se volvió a purificar por HPLC activada por MS. Por último se obtuvieron 7 mg de compuesto puro (rendimiento total: 10%).

^{1}H NMR (600 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 13,80 (br, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), el estudio NOE (DMSO-d6) confirmó la asignación de la estructura. (pico principal por LCMS: 292,2 mmu). Rt = 4,10.

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Amida del ácido 4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-1H-pirazolo(3,4-b)piridina-6-carboxílico (Ejemplo 5)

19

A una disolución de 5-bromo-1-H-indol-3-carbaldehído (1220 mg, 5,4 mmol) en etanol anhidro (18 ml) se añadió una disolución de ácido pirúvico (475 mg, 5,4 mmol) en etanol anhidro (18 ml). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 1 h, y se añadió una disolución de 1H-pirazol-3-ilamina (448 mg, 5,4 mmol) en etanol anhidro (18 ml). Se calentó la reacción a 80ºC durante 24 h, se expuso al aire a t.a. durante 24 h y se evaporó a sequedad para dar un sólido en bruto. Se disolvió el sólido en piridina/acetato de etilo 1:1 (60 ml) y se trató con bicarbonato amónico (948 mg, 12 mmol) y bicarbonato di-terc-butílico (2,19 g, 12 mmol) durante 16 h a t.a. A continuación se evaporó a sequedad la mezcla, se redisolvió en acetato de etilo (100 ml), y se lavó con agua/salmuera (3x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó a sequedad. Se trató el sólido con TFA (50% en DCM) durante 2 h a t.a., se neutralizó con cuidado con Na_{2}CO_{3} acuoso, se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 8:2 hasta gradiente de acetato de etilo puro). El producto se volvió a purificar por cromatografía HPLC de preparación en agua con TFA al 0,1% utilizando un gradiente de 15 a 85% de ACN durante 9 minutos. Pudo obtenerse 3,3 mg (<1% de rendimiento) del producto en forma de un sólido.

^{1}H NMR (600 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,37. (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,29 (s,1H), 8,48 (s, 1H), 12,12 (s, 1H), 13,80 (s,1H).

NOE confirmó la estructura asignada. LC/MS (M+H)^{+} 356. Rt = 4,11.

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Amida del ácido 4-(4-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirazolo(3,4-b)piridina-6-carboxílico (Ejemplo 6)

20

De manera análoga a la preparación del ejemplo 5, se convirtió el 4-metil-1-H-indol-3-carbaldehído (477 mg, 3 mmol) dando 11 mg (rendimiento: 1%) de un producto sólido. ^{1}H NMR 600 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,20 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,71, (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,12(s, 1H), 11,72 (s, 1H), 13,79 (s, 1H); NOE confirmó la estructura asignada. LC/MS (M+H)^{+} 292. Rt = 3,86.

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Amida del ácido 4-(4,6-dimetoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirazolo(3,4-b)piridina-6-carboxílico (Ejemplo 7)

21

De manera análoga a la preparación del ejemplo 5, se convirtió el 4,6-dimetoxi-1-metil-1-H-indol-3-carbaldehído (657 mg, 3 mmol) dando 11 mg (rendimiento: 1%) de un producto sólido.

LC/MS (M+H)^{+} 352. ^{1}H NMR 600 MHz (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,71 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,32 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,59 (s, 1 H) 7,74 (s, 1H), 7,90 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 13,66 (s, 1 H); NOE confirmó la estructura asignada.

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Amida del ácido 4-(5-carbamoilmetoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxílico (Ejemplo 8)

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22

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Etapa 1

Síntesis del éster metílico del ácido 4-(5-carbamoilmetoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílico

Una mezcla de 2-(3-formil-1-metil-1H-indol-5-iloxi)-acetamida (I-6, en bruto, 3 mmol, 0,7 g), piruvato de metilo (3 mmol, 0,3 ml), 3-aminopirazol (3 mmol, 0,29 g) y Na_{2}SO_{4} (anh. 0,5 g) en DCE (10 ml) se calentó con agitación intensa en un tubo sellado a 100ºC durante 17 horas. Después de esto se enfrió la mezcla a t.a. y se evaporó a presión reducida.

Posteriormente, se añadieron al residuo 12 ml de H_{2}O, 12 ml de DMF y 15 ml de MeOH. La mezcla se sometió a ultrasonidos durante 5 minutos y se agitó durante 10 minutos más. El precipitado resultante se filtró, se lavó con H_{2}O (2 mlx5) y se secó (0,3 g). Tanto la capa líquida como el precipitado se analizaron por LCMS, y el precipitado contenía la mayor parte del compuesto del título esperado (M^{+}: 380,2 (100%); LCMS: 90% de pureza @ 220 nM). Se utilizó el producto crudo sin purificación adicional en la siguiente etapa.

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Etapa 2

Síntesis de la amida del ácido 4-(5-carbamoilmetoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílico

El producto en bruto anterior (0,3 g) se disolvió en NH_{3}/MeOH 7 N (60 ml), se selló y se calentó a 80ºC durante la noche. El disolvente se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO (5 ml), se filtró y se purificó por HPLC activada por MS, y dio 0,1 g de compuesto puro (rendimiento total: 10%). LCMS (2 al 85% ACN/H_{2}O): 365,2 (100%); 100% de pureza a 220 nM. R_{t} = 3,38.

^{1}H NMR (600 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 13,81 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1 H), 8,01 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). El estudio NOE (DMSO-d6) confirmó la asignación de la estructura.

Los ejemplos de la Tabla 1 siguiente pueden obtenerse de manera análoga a los procedimientos anteriores. Los picos de MS se dan como picos precursores principales. Se aplicó un procedimiento algo modificado para el Ejemplo 55 que se preparó de manera análoga al ejemplo 5 proporcionando el correspondiente ácido carboxílico y se acopló posteriormente con aminoetanol según las condiciones normales de acoplamiento de amidas utilizando DIC como reactivo de acoplamiento.

El sistema LC/MS utilizado para obtener el t.r. y los datos MS del pico principal fue un Waters 2790-ZQ, la columna una YMC ProC18 S-5120A 2x50 mm, el método fue TFA al 0,1% en agua con un gradiente de ACN 2-85% durante 6,85 minutos. El método de ionización MS fue la técnica ESI.

TABLA 1

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41

Materiales y métodos

El ensayo determina la fosforilación de dímeros biotinilados de tubulina bovina (250 nM; TEBU-BIO, nº T333) recubiertos en placas StreptaWell de 384 pocillos por GRK2 100 nM que se ha incubado previamente con inhibidor cpd durante 30 minutos a temperatura ambiente en tampón de análisis (Tris-HCl 20 mM pH 7,4, EDTA 2 mM) que contiene DMSO al 2,25%. Se inició la reacción de fosforilación añadiendo tubulina, MgCl_{2} (10 mM), ATP (3 \muM), [\gamma-^{-33}P]-ATP (0,4 \muCi/40 \mul) al complejo GRK2/compuesto preincubado. A continuación se incubó la mezcla de ensayo durante 30 min a temperatura ambiente antes de interrumpir la reacción de la cinasa añadiendo BSA al 0,8%, Triton X 100 al 0,8%, EDTA 80 mM y ATP 400 \muM) seguido de 2 a 24 h de incubación a +4ºC. Debido a la alta energía de las partículas \gamma libres se elimina el ^{33}P-ATP mediante una etapa de lavado (3 x con 100 \mul 1 x PBS pH 8,0) utilizando un lavador Tecan Power 384 para reducir la actividad de fondo. El ^{33}P ligado se determina mediante recuento por centelleo (medidor de centelleo de 60 \mul, Ultimagold MV, mezcla de 30 s) utilizando un contador Microbeta (tiempo de retardo de 30 min).

TABLA 2

42

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I),

43

donde

R_{1} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) está insustituido o sustituido con uno o más grupos OH, halógeno o NH_{2}; y

R_{2} es fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o un grupo heterociclilo (C_{4}-C_{10}) que están insustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 restos independientemente seleccionados de

1. alquilo (C_{1}-C_{6});

2. alquenilo (C_{2}-C_{6}),

3. alquinilo (C_{2}-C_{6}),

4. alquileno (C_{1}-C_{6})-COOH,

5. alquilen (C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}),

6. alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

7. alquilen (C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),

8. alquilen (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}),

9. alquileno (C_{1}-C_{6})-OH,

10. alquileno (C_{1}-C_{6})-NH_{2},

11. alquilen (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})-NH,

12. alquilen (C_{1}-C_{6})-N[alquilo (C_{1}-C_{6})] _{2},

13. CN,

14. COOH,

15. O-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}),

16. C(O)NH_{2},

17. C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),

18. C(O)N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},

19. C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

20. halógeno,

21. NH_{2},

22. NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

23. N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},

24. NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}),

25. OH,

26. O-alquilo (C_{1}-C_{6}),

27. O-alquenilo (C_{2}-C_{6}),

28. alquinilo O-(C_{2}-C_{6}),

29. C(O)OH O-alquileno (C_{1}-C_{6}),

30. O-alquilen (C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}),

31. O-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

32. O-alquilen (C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),

33. O-alquileno (C_{1}-C_{6})-OH,

34. O-alquilen (C_{1}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}),

35. O-alquileno (C_{1}-C_{6})-NH_{2},

36. O-alquileno (C_{1}-C_{6})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),

37. O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

38. S-alquilo (C_{1}-C_{6});

39. S(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{4}),

40. arilo (C_{6}-C_{10}),

41. heterociclilo (C_{4}-C_{10}),

42. alquilen (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C10),

43. alquilen (C_{1}-C_{6})-heterociclilo (C_{4}-C_{10}),

44. alquilen (C_{1}-C_{6})-O-arilo (C_{6}-C_{10}),

45. alquilen (C_{1}-C_{6})-O-heterociclilo (C_{4}-C_{10}),

46. arilo (C_{6}-C_{10}),

47. heterociclilo O-(C_{4}-C_{10}),

48. alquilen O-(C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{10}),

49. O-alquilen (C_{1}-C_{6})-heterociclilo (C_{4}-C_{10}),

en la que los grupos arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{4}-C_{10}) en los restos 40. a 49 están insustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 restos independientemente seleccionados de OH, halógeno, NH_{2}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{10});

y/o están sustituidos en las proximidades por un resto de fórmula -O-(CH_{2})_{n}-O-, en la que n es 1, 2 o 3 y en la que uno o más átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de halógeno; y

R_{3} es H; alquilo (C_{1}-C_{6}) o O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en la que el grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) está insustituido o sustituido con OH, halógeno, NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6})NH o N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}; o

cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), en la que el cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) está insustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor;

o su sal fisiológicamente aceptable.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R_{2} es fenilo o un grupo heterociclilo (C_{4}-C_{10}).

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3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que

R_{1} es H; y

R_{3} es H; alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sin sustituir o sustituido con OH, halógeno, NH_{2}, NHalquilo (C_{1}-C_{6}) o N[alquilo (C_{1}-C_{6})]2; o un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) que está insustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor.

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4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en el que

R_{1} es H; y

R_{3} es H.

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5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que

R_{1} es H;

R_{2} es fenilo o un grupo heteroarilo (C_{5}-C_{10}); y

R_{3} es H.

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6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R_{2} es un grupo heteroarilo (C_{5}-C_{10}).

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el grupo heteroarilo (C_{5}-C_{10}) es benzofuranilo, indolilo, furanilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolinilo, tienilo, tetrazolilo o triazolilo.

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8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo R_{2} heteroarilo (C_{5}-C_{10}) es un grupo de fórmula (II),

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44

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donde

X es N-R_{4} u O,

R_{4} es H, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), alquilen-(C_{1}-C_{4})-fenilo o C(O)-alquilo(C_{1}-C_{4});

R_{5} es

1. H,

2. alquilo (C_{1}-C_{4}),

3. alquenilo (C_{2}-C_{4}),

4. alquinilo (C_{2}-C_{4}),

5. alquilen (C_{1}-C_{4})-fenilo

6. C(O)-alquilo(C_{1}-C_{4}),

7. COOH,

8. C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{4}),

9. C(O)NH_{2},

10. halógeno,

11. OH,

12. O-alquilo(C_{1}-C_{4}),

13. O-alquileno (C_{1}-C_{4})-OH,

14. O-alquileno (C_{1}-C_{4})-NH_{2},

15. O-alquilen (C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),

16. O-alquilen (C_{1}-C_{4})-fenilo,

17. O-alquilen (C_{1}-C_{4})-heterociclilo (C_{5}-C_{6}).

18. O-alquileno (C_{1}-C_{4})-C(O)OH,

19. O-alquilen (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o

20. O-alquileno (C_{1}-C_{4})-C(O)NH_{2}; y

m es 1 o 2;

o un grupo furanilo;

o un grupo piridilo;

o un grupo pirrolilo que está insustituido o sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6});

o un grupo pirazolilo que está insustituido o sustituido con fenilo.

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9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que

R_{1} es H; y

R_{2} es un grupo heteroarilo (C_{5}-C_{10}) de fórmula (II),

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45

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donde

X es N-R_{4},

R_{4} es H, CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, bencilo, C(=O)CH_{3}, CH_{2}CH=CH_{2} o CH_{2}C\equivCH,

\newpage

R_{5} es H, CH_{3}, OCH_{3}, COOH, C(O)OCH_{3}, C(O)NH_{2}, O-bencilo, F, Cl, Br, OH, O(CH_{2})_{2}OH, O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, O(CH_{2})_{2}NH_{2}, OCH_{2}C(O)OH, OCH_{2}C(O)NH_{2}, OCH_{2}C(O)O-(terc-butil),

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46

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y

m es 1 o 2; o

R_{2} es un grupo piridilo; o

R_{2} es un grupo furanilo; o

R_{2} es un grupo pirrolilo de fórmula (VII)

47

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en la que

R_{8} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}); o

R_{2} es un grupo pirazolilo de fórmula (VIII)

48

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en la que

R_{9} es fenilo; y

R_{3} es H.

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10. Método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que

en una primera etapa

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en una primera alternativa (1.1) R_{2}-aldehído (II), 3-aminopirazol (III) y piruvato de metilo R_{3}-sustituido (IV)

49

se mezclan en dicloroetano en presencia de un ácido, y la mezcla se calienta de 50 a 120ºC y posteriormente se oxida, preferiblemente por exposición al aire, por lo que se forma el sistema aromático 1H-pirazolo[3,4-b]piridina (VI)

50

(1.2) R_{2}-aldehído (II), 3-aminopirazol (III) y el ácido pirúvico que contiene R_{3} (V)

51

se mezclan en etanol y se calientan de 50 a 120ºC, posteriormente se oxidan para dar el derivado del ácido 1H-pirazolo[3,4-b]piridina (VII)

52

y

en una segunda etapa

en una primera alternativa (2.1) el éster (VI) se hace reaccionar con un reactivo adecuado tales como p. ej. amoniaco en metanol para dar un compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} es hidrógeno, o

(2.2) el derivado (VII) del carboxílico ácido se activa con Boc_{2}O y se trata con NH_{4}HCO_{3} para dar un compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} es hidrógeno, o

(2.3) el derivado (VII) del ácido carboxílico se hace reaccionar con un reactivo de acoplamiento y el derivado (VIII) R_{1}-NH_{2} para dar un compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;

y en el que opcionalmente el derivado (VII) del ácido carboxílico se obtiene exponiendo el éster (VI) a una base.

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11. Utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables según una de las reivindicaciones 1 a 9 para producir un medicamento.

12. Utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables según una de las reivindicaciones 1 a 9 para producir un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la insuficiencia cardiaca crónica, la hipertensión, la isquemia de miocardio y de las infecciones por el virus de la hepatitis C (HCV) y para la prevención de la adicción a los opioides.

13. Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y/o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, excipientes y vehículos tolerados fisiológicamente y, cuando sea apropiado, aditivos adicionales y/u otros ingredientes activos.