BRPI0612320A2

BRPI0612320A2 - derivados de pirazolopiridina como inibidores de receptor de cinase 1 beta-adrenégico

Info

Publication number: BRPI0612320A2
Application number: BRPI0612320-1A
Authority: BR
Inventors: Henning Steinhagen; Jochen Huber; Kurt Ritter; Bernard Pirard; Kirsten Bjergarde; Marcel Patek; Martin Smrcina; Linli Wei
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2005-06-27
Filing date: 2006-06-13
Publication date: 2010-11-09
Also published as: US7910602B2; WO2007000241A1; JP5010594B2; ATE423118T1; AR054514A1; DK1899333T3; TW200800982A; NO20080392L; RU2415855C2; EP1899333B1; MX2007015829A; JP2008543957A; MA29498B1; RU2008102970A; ES2322197T3; SI1899333T1; CN101208340A; AU2006264044A1; IL188381A0; HRP20090244T2

Abstract

DERIVADOS DE PIRAZOLOPIRIDINA COMO INIBIDORES DE RECEPTOR DE CINASE 1 BETA-ADRENéGICO. A presente invenção refere-se aos derivados de pirazolopiridina substituida por 6-amido da fórmula (1), útil como inibidores de receptor quinase 1 (<225>ARK-1) beta-adrenérgico, composições contendo tais compostos e seu uso para o tratamento e prevenção de insuficiência cardíaca crónica, hipertensão, isquemia do miocárdio e infecções pelo vírus da hepatite C (HCV), e para a prevenção do vicio em opiato.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIRAZOLOPIRIDINA COMO INIBIDORES DE RECEPTOR DE CINASE1 BETA-ADRENÉGICO".

O sistema nervoso simpático, que é um regulador crítico da fun-ção cardíaca, tem sido implicado na incapacidade do coração com insufici-ência para responder ao estresse ou lesão. Em resposta ao estresse, cate-colaminas (isto é a norepinefrina neurotransmissora do simpático e a epine-frina do hormônio adrenal) se ligam aos receptores adrenérgicos miocardiais(ARs). Esses receptores, que incluem ARs β1 e p2 ARs modulam a funçãocardíaca por se acoplar à e ativar proteínas G e, por isso, pertencem à gran-de superfamília de receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Agonistasque ligam até um pAR geram uma mudança conformacional para o receptor.Essa mudança conformacional permite que o pAR interaja com uma proteínaG ligada à membrana. A interação resulta na dissociação do heterotrímeroda proteína G em dois componentes, a saber as subunidades Ga- e Gpy.Qualquer uma dessas duas subunidades pode modular proteínas de efetorcitossólico que por sua vez pode regular a produção de moléculas de men-sageiro intracelular. No caso de PAR miocárdica ativado por catecolamina,uma proteína G específica, Gs, estimula a ciclase de adenilila para produzircAMP dentro da célula, que aumenta a cronotropia e inotropia cardíacas(Petrofski and Koch, J. Mol. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174).

Uma dessensibilização homóloga de pARs ocorre através deuma família de serina/treonina cinases conhecidas como cinases de receptoracoplado de proteína G (GRKs). Sete membros da família GRK foram identi-ficados até agora. Dois (GRK1 ou rodopsina cinase e GRK7) estão localiza-dos principalmente na retina, enquanto que as cinco restantes (GRK2-7) sãoubiquamente expressas em diversos tecidos inclusive no coração. As GRKstêm uma estrutura de tridomínio com um domínio catalítico central, flanque-ado pelos domínios amino-terminal (NT) e carbóxi-terminal (CT) que contêmsítios reguladores específicos (laccarino and Koch, Assay and Drug Develop.Technol. 2003, 1 (2), 347-355). Uma interação entre a subunidade GPy e oCT da GRK citosólica resulta na translocação da GRK para a membrana,onde ela pode fosforilar o receptor ativado. As ligações da Θβγ ocorrem comuma extensão aproximada de aminoácido 100 que é parte do domínio dehomologia de pleckstrin (PH) encontrado no CT de GRK2. A desensibiliza-ção em face da presença de agonista persistente é chamada desensibiliza-ção homóloga e requer não só uma GRK mas também uma proteína adicio-nal, β-arrestina. β-arrestinas estericamente previnem o acoplamento de Gs àpAR ligada à catecolamina (Petrofski and Koch1 J. Mol. Cell. Cardiol. 2003,35,1167-1174).

A desensibilização pode ser uma resposta adaptável à estimula-ção de GPCR, mas pode também levar à perda patológica de sinalização doreceptor. De maneira relevante, na insuficiência cardíaca de seres humanos,a ativação crônica do sistema nervoso simpático tem implicações adversas epode acelerar a patologia cardíaca. O estímulo constante de receptores a-drenérgicos pelas catecolaminas leva a infra-regulagem do p1AR seletivo(Bristow et ai., New Engl. J. Med. 1982, 307 (4), 205-211). Na etapa final dainsuficiência cardíaca de seres humanos, GRK2 mRNA e proteína, e a ativi-dade são elevadas aproximadamente três vezes mais e isto causa a sinali-zação de pAR disfuncional e a perda de reserva inotrópica na falência docoração (Ungerer et al., Circulation 1993, 87, 454-463). Além do mais, is-quemia e hipertensão do miocárdio, ambas importantes causas da insufici-ência cardíaca, são também correlacionadas com os níveis elevados daGRK2 (Petrofski and Koch, J. Mol. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174).

Rockman et al. (Nature 2002, 415, 206-212) tem demonstradoque a GRK2 tem um papel importante na patofisiologia da insuficiência car-díaca. A inibição da GRK2-alvo, portanto, representa uma abordagem tera-pêutica para o tratamento da falência do coração.

Além da insuficiência cardíaca crônica, os inibidores da GRK2podem ser de valor no tratamento da hipertensão, uma vez que níveis ele-vados de GRK2 têm sido demonstrados nos linfócitos do sangue periféricode um subgrupo de pacientes hipertensos com vasodilatação mediada porp2AR comprometida. Devido à regulagem do piAR em linfócitos paralelos,que foram observados nas células do músculo liso vascular em sujeitos hi-pertensos, a super-regulagem de GRK2 vista nesses linfócitos sugeriu man-ter a atenuação da vasodilatação mediada por p2AR nos sujeitos hiperten-sos estudados (Gros R et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 2087-2093).

Inibidores de GRK2 podem também ser aplicados no tratamentode isquemia miocárdica uma vez que os níveis elevados de GRK2 podemser demonstrados no músculo do coração de ratos privados de oxigênio porperíodos prolongados, e essa super -regulagem é correlacionada temporari-amente com a diminuição da receptividade da atividade de ciclase estimula-da por receptor β-adrenérgico (Ungerer et al., Circ. Res. 1996, 79, 455-460).

A descoberta de que níveis de GRK2 aumentados poderiam serdetectados no coerulus local de ratos depois de tratamento crônico com mor-fina, sugere que os inibidores de GRK2 podem ser usados para prevenir de-pendência de opiato. O aumento da atividade de GRK2 pode compensar ahiperestimulação dos receptores do sistema nervoso central e contribuir parao problema de tolerância ao opiato (Terwilliger et al., J. Neurochem 1994, 63,1983-1986).

WO 2003054228 (Axxima Pharmaceuticals AG) descreve que aGRK2 (entre outras proteínas cinases, metaloproteases e fosfatases) é umalvo potencial para a intervenção médica contra as infecções por vírus dehepatite C (HCV).

Os termos: receptor de cinases 2 acoplado à proteína G (GRK2)e Receptor de Cinase β-Adrenérgica 1 (PARK-1) são usados como sinônimos.

WO 2004/076450 descreve derivados de pirazolopiridina substi-tuídos por 6-heterocíclilo ou fenila como inibidores úteis de cinase p38.

WO 03/068773 descreve derivados de pirazolopiridina como ini-bidores de GSK-3 úteis para uma variedade de indicações em que a posição6 é opcionalmente substituída por (C3-C8)cicloalquila, heterociclila, heteroari-Ia ou arila.

WO 03/045949 descreve derivados de pirazolopiridina como ini-bidores de GSK-3 em que a posição 6 é não substituída.

WO 95/34563 e EP 1149583 descrevem geralmente derivadosde pirazolopiridina úteis como antagonistas de CRF em que a posição 6 ésubstituída por (CrC4) alquila, flúor, cloro, bromo, iodo, -CH2OH1-CH2OCH3,-0(CrC3)alquila, -S(Ci-C3)alquila, ou -S02(CrC3)alquila.

A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I)

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que

R1 é H ou (Ci-C6)alquila, em que o grupo (Ci-C6)alquila é não subs-tituído ou substituído por um ou mais grupos OH, halogênio ou NH2 grupos;e

R2 é fenila, (C3-Ci0)cicloalquila ou um grupo (C4-Ci0)heterociclilaque são insubstituídos ou substituídos por 1, 2 ou 3 resíduos independente-mente selecionados a partir de

1. (CrCeJalquila,

2. (C2-C6)alquenila,

3. (C2-C6)alquinila,

4. (CrC6)alquileno -COOH,

5. (CrC6)alquileno-C(0)0-(Ci-C6)alquila,

6. (Ci-C6)alquileno-C(0)NH2,

7. (Ci -C6)alquileno-C(0)NH-(Ci -C6)alquila,

8. (CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila,

9. (CrC6)alquileno-OH,

10. (CrC6)alquileno-NH2,

11. (Ci-C6)alquileno-NH-(CrC6)alquila,

12. (CrC6)alquileno-N[(Ci-C6)alquila]2,

13. CN,

14. COOH,

15. C(0)0-(CrC6)alquila,

16. C(O)NH2,17. C(0)NH-(Ci-Ce)alquila,

18. C(0)N[(Ci-C6)alquila]2,

19. C(0)-(CrC6)alquila,

20. halogênio,

21. NH2,

22. NH(CrC6)alquila,

23. N[(Ci-C6)alquila]2,

24. NH-C(0)-(Ci-C6)alquila,

25. OH1

26. 0-(CrC6)alquila,

27. 0-(C2-C6)alquenila,

28. 0-(C2-C6)alquinila,

29. 0-(CrC6)alquilen0-C(0)0H,

30. 0-(Cr-C6)alquileno-C(0)0- (CrC6)alquila,

31. 0-(CrC6)alquileno-C(0)NH2)

32. 0-(CrC6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila,

33. O-(CrC6)alquilen0-OH,

34. 0-(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila,

35. 0-(CrC6)alquileno-NH2,

36. 0-(Ci-C6)alquileno-NH-(Ci-C6)alquila,

37. 0-C(0)-(Ci-C6)alquíla,

38. S-(CrC6)alquila,

39. S(0)2-(Ci-C4)alquila,

40. (C6-Cio)arila,

41. (C4-Cio)heterociclila,

42. (Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila,

43. (Ci-C6)alquileno-(C4-Cio)heterociclila,

44. (Ci-C6)alquileno-0-(C6-Cio)arila,

45. (Ci-C6)alquileno-0-(C4-Cio)heterociclila,

46. 0-(C6-Cio)arila,

47. 0-(C4-Cio)heterociclila,48.O-(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila,49. O-(CrC6)alquileno-(C4-C10)heterociclila,em que os grupos (C6-Cio)arila e (C4-Cio)heterociclila em resíduos 40. até49. são não substituídos ou substituídos por 1, 2 ou 3 resíduos independen-temente selecionados a partir de OH1 halogênio, NH2, 0-(C-i-C6)alquila, (CrC6)alquila, S(0)2-(CrC4)alquila ou (C3-Ci0)cicloalquila;

e/ou é vicinalmente substituído por um resíduo da fórmula-0-(CH2)n-0-, em que η é 1, 2 ou 3 e em que um ou mais átomos de hidro-gênio podem ser subtituídos por átomos de halogênio; e

R3 é H; (CrC6)alquila ou 0-(CrC6)alquila, em que o grupo (Ci-C6)alquila é não substituído ou substituído por OH, halogênio, NH2, NH(CrC6)alquila ou N[(CrC6)alquila]2; ou (C3-Ci0)cicloalquila, em que (C3-Ci0)Ci-cloalquila é não substituída ou substituída por um ou mais átomos de flúor;ou um sal dos mesmos fisiologicamente aceitável.

Os termos (CrC^alquila, (Ci-C6)alquila ou (CrC6)alquileno sãoentendidos como um resíduo de hidrocarboneto que pode ser linear, isto écadeia reta ou ramificada e tem 1, 2, 3 ou 4, ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos decarbono, respectivamente. Isto também se aplica se um grupo alquila ocorrecomo um substituinte ou outro grupo, por exemplo em um grupo alcoxi(O-alquila), um grupo tio (S-alquila) ou um -O(CH2)n-O-, um grupo alcoxicar-bonila ou um grupo arilalquila. Exemplos de grupos alquila são: metila, etila,propila, butila, pentila ou hexila, os n-isômeros de todos esses grupos, iso-propila, isobutila, 1-metilbutila, isopentila, neopentila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, isohexila, sec-butila, terc-butila ou terc-pentila. Osgrupos alquila podem-se não for de outra maneira estabelecido-ser haloge-nados uma vez ou mais, isto é grupos alquila podem ser fluorinados, isto éperfluorinados. Exemplos de grupos alquila halogenados são CF3 e CH2CF3,OCF3, S-CF3l -O-(CF2)2-O-.

Alquenilas são, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila (=alilal), 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenilaou 1,3-pentadienila.

Alquinilas são, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila (=propargila) ou 2-butinila.Os grupos (Ca-ClO)CicIoaIquiIa são grupos alquila cíclica conten-do 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono de anel como ciclopropila, ci-clobutila, ciclopentila, ciclohexila ou ciclooctila, que podem também ser subs-tituídos e/ou não saturados. Grupos alquila cíclica não sasturados e gruposcicloalquila não saturados como, por exemplo, tetrahidronaftila, ciclopenteni-Ia ou ciclohexenila podem ser ligados através de qualquer átomo de carbo-no. O termo alquila como usado aqui a seguir também compreende gruposalquila substituída por cicloalquila como ciclopropilametila-, ciclobutilmetila-,ciclopentilmetila-, 1-ciclopropiletila-, 1-ciclobutiltila-, 1-ciclopentiletila-, 2-ciclopropiletila-, 2-ciclobutiletila-, 2-ciclopentiletila-, 3-ciclopropilapropila-, 3-ciclobutilpropila-, etc. em cujos grupos o subgrupo cicloalquila, como tam-bém o subgrupo acíclico, podem ser não saturados e/ou substituídos. Natu-ralmente, um grupo alquila cíclica tem que conter pelo menos três átomos decarbono, e um grupo alquila não saturado tem que conter pelo menos doisátomos de carbono. Dessa maneira, um grupo como (Ci-C4)-alquila tem queser entendido como compreendendo, entre outros, (CrC4)-alquila acíclicasaturada, (C3-C4)-Cicloalquila, ciclopropil-metila.

Um grupo (C6-Cio)arila significa um anel ou um sistema de anelaromático que compreende dois anéis aromáticos que são fundidos ou deoutra maneira ligados, por exemplo um grupo fenila, naftila, bifenila, tetrahi-dronaftila, alfa- ou beta-tetralon-, indanila- ou indan-1-on-ila. Fenila é umgrupo (C6-Ci0)arila preferido.

Um grupo (C4-Ci0)heterociclila significa um sistema de anel mo-no- ou bicíclico de 4 a 10 elementos que compreende, à parte o carbono, umou mais heteroátomos tais como, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitro-gênio, 1 ou 2 átomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou combinaçõesde heteroátomos diferentes.

Por exemplo, uma C6-heterociclila pode conter 5átomos de carbono e 1 átomo de nitrogênio como é o caso em piridila oupiperidinila. Os resíduos de heterociclila podem ser ligados em quaisquerposições, por exemplo na posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posi-ção 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. A Heterociclila compreende (1)grupo (C5-Ci0)heterociclila aromático [grupos (C5-Ci0)heteroarila] ou (2) gru-pos (C4-Cio)heterociclila saturados ou (3) grupos (C8-Ci0)heterociclila fundi-dos aromáticos/saturados mistos.

Os grupos (C5-Cio)heteroarila são preferidos como grupo(C4-Cio)heterociclila.

Grupo (C4-Cio)heterociclila apropriado inclui acridinila, azetidina,benzimidazolila, benzofurila, benzomorfolinila, benzotienila, benzotiofenila,benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila,benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, furanila, quinazolini-Ia1 quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, crome-nila, cinolinila, decahidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furila, furazanila, homomorfolinila, homopiperazinila, imida-zolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1 H-indazolila, indolinila, indolizinila, indoli-la, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, iso-indolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila,naftiridinila, octahidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila,oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenaziníla, fenotiazinila,fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, prolinila, pteri-dinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piri-dazinila, piridonila, piridooxazóis, piridoimidazóis, piridotiazóis, piridinila, piri-dila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetrahidrofuranila,tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, tiazolila,1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tienila,triazolila, tetrazolila e xantenila. Piridila representa ambas 2-, 3- e 4-piridila.Tienila representa ambos 2- e 3- tienila. Furila representa ambas 2- e 3- furi-la. Estão também incluídos os N-óxidos correspondentes desses compostos,por exemplo, 1 -oxi-2-, 3- ou 4-piridila.

Substituições em resíduos de (C4-Cio)heterociclila podem ocor-rer em átomos de carbono livres ou em átomos de nitrogênio.

Exemplos de resíduos de (C4-Cio)heterociclila preferidos são 2-ou 3-tienila, 2 ou 3-furila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-,4- ou 5-pirazolila, 1,2,3-triazol-1-, -4 ou -5-ila, 1,2,4-triazoM-, -3 ou-5-ila, 1-ou 5-tetrazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 1,2,3-oxadiazol-4ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3 ou -5-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila ou -5-ila, 2-, 4- ou5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 1,3,4-tiadiazol-2 ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4 ou -5-ila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 1-,2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilq, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinilq, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinoxalinilq, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-ftalazinila. Estão também incluídos os res-pectivos n-óxidos, por exemplo 1-oxi-2 -, -3 ou -4-piridila. Resíduos de (C4-Cio)heterociclila particularmente preferidos são 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 3 -, 4- ou 5-pirazolila, e 2-, 3- ou 4-piridila.

Em grupos fenila monossubstituídos, o substituinte pode estarlocalizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4, com a posição 3 e aposição 4 sendo preferidas. Se um grupo fenila carrega dois substituintes,eles podem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4-, posição 2,5-, po-sição 2,6-, posição 3,4- ou posição 3,5-. Em grupos fenila que carregam trêssubstituintes os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4-, po-sição 2,3,5-, posição 2,3,6-, posição 2,4,5-, posição 2,4,6-, ou posição 3,4,5-.

As afirmações acima relacionadas aos grupos fenila de maneiracorrespondente se aplicam aos grupos divalentes derivados de grupos feni-la, isto é fenileno que pode ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno nãosubstituído ou substituído. As afirmações acima também de maneira corres-pondente se aplicam ao subgrupo arila nos grupos arilalquileno. Exemplosde grupos arilalquileno que podem também ser não substituídos ou substitu-ídos no subgrupo arila como também no subgrupo alquileno, são benzila, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, 1 -metil-3-fenil-propileno.

"Halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

O padrão de substituição de pirazolopiridina é numerado de a-cordo com as regras de IUPAC:<formula>formula see original document page 11</formula>

Uma modalidade preferida da presente invenção é um compostoda fórmula (I) em que

R1 e R3 são definidos como acima; e

R2 é fenila ou um grupo (C4-Ci0)heterociclila que são não substi-tuídos ou substituídos como definido acima.

Uma outra modalidade preferida da presente invenção é umcomposto da fórmula (I) em que

R1 é H;

R2 é fenila ou um grupo (C4-Ci0)heterociclila que são não substi-tuídos ou substituídos como definido acima; e

R3 é H; (CrC6)alquila que á não substituída ou substituída porOH1 halogênio, NH2, NH(CrC6)alquila ou N[(CrC6)alquila]2; ou um grupo(C3-C-io)cicloalquila que é não substituído ou substituído por um ou mais á-tomos de flúor;

ou um sal dos mesmos fisiologicamente aceitável.Uma outra modalidade preferida da presente invenção é umcomposto da fórmula (I) em que

R1 éH;

R2 é fenila ou um grupo (C4-Cio)heterociclila que são não substituí-dos ou substituídos como definido acima; e

R3 é H;

ou um sal dos mesmos fisiologicamente aceitável.

Uma modalidade adicional preferida da presente invenção é umcomposto da fórmula (I) em que

R1 é H;

R2 é fenila ou um grupo (C5-C10)heteroarila que são não substituí-dos ou substituídos como definido acima ou; e

R3 éH;ou um sal dos mesmos fisiologicamente aceitável.

R1 é H;

R2 é um grupo (C5-Ci0)heteroarila que é não substituído ou substitu-ído como definido acima ou; e

R3 é H;

ou um sal dos mesmos fisiologicamente aceitável.

Grupos (C5-Cio)heteroarila preferidos como grupo R2 são benzo-furanila, indolila, furanila, piridila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, pirimidila, qui-nolinila, tienila, tetrazolila, triazolila, morfolina, pirrolidinila, piperazinila e pi-peridinila. Especialmente preferidos são benzofuranila, indolila, furanila, piri-dila, pirrolila e pirazolila.

Mais preferido, o grupo R2 é (C5-C10)heteroarila da fórmula (II),

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que

X é N-R4 ou O,

R4 é H, (CrC4)alquila, (CrC4)alquenila, (CrC4)alquinila,(C1-C4)alquileno-fenila ou C(C)MC1-C4)alquila;

R5 é

1. H,

2. (C1-C4)alquila,

3. (C1-C4)alquenila,

4. (C2-C4)alquinila,

5. (C1-C4)alquileno-fenila,

6. C(0)-(Ci-C4)alquila,

7. COOH,

8. C(0)0-(CrC4)alquila,

9. C(O)NH2,

10. halogênio,11. OH1

12. 0-(CrC4)alquila,

13. 0-(CrC4)alquilen0-0H,

14. 0-(CrC4)alquileno-NH2l

15. 0-(CrC4)alquileno-0-(CrC4)alquila,

16. 0-(CrC4)alquileno-fenila,

17. 0-(CrC4)alquileno-(C5-C6)heterociclila,

18. O-(CrC4)alquilen0-C(O)OH,

19. 0-(CrC4)alquileno-C(0)0-(Ci-C6)alquila, ou

20. 0-(CrC4)alquileno-C(0)NH2;

m é 1 ou 2;

ou um grupo furanila;ou um grupo piridila;

ou um grupo pirrolila que é não substituído ou substituído por(CrC6)alquila;

ou um grupo pirazolila que é não substituído ou substituído por

fenila.

Uma modalidade adicional preferida da presente invenção é umcomposto da fórmula (I) em queRi é H; e

R2 é um grupo (C5-Ci0)heteroarila da fórmula (II),

em queX é N-R4,

R4 é H, CH3, CH(CH3)2, benzila, C(=0)CH3, CH2CH=CH2 ou

CH2CsCH1

R5 é H, CH3, OCH3, COOH, C(O)OCH3, C(O)NH2, O-benzila, F, Cl,

Br, OH, O(CH2)2OH, O(CH2)2OCH3, O(CH2)2NH2, OCH2C(O)OH, O-CH2C(O)NH2, 0CH2C(0)0-(terc-butila),<formula>formula see original document page 14</formula>

m é 1 ou 2;

ou R2 é um grupo piridila;

ou R2 é um grupo furanila;

ou R2 é um grupo pirrolila da fórmula (VII)

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que R8 é H ou (Ci-C6)alquila;

ou R2 é um grupo pirazolila da fórmula (VIII)

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que Rg é fenila; e

R3 é H;

ou um sal dos mesmos fisiologicamente aceitável.

Átomos de carbono opticamente ativos presentes nos compos-tos da fórmula (I) podem, independentemente um do outro, ter configuraçãoR ou configuração S. Os compostos da fórmula (I) podem estar presentes naforma de enantiômeros puros ou diastereômeros puros ou na forma de mis-turas de enantiômeros e/ou diastereômeros, por exemplo na forma de race-matos. A presente invenção refere-se aos enantiômeros puros e misturas deenantiômeros como também aos diastereômeros puros e misturas de diaste-reômeros. A invenção compreende misturas de dois ou mais do que doisestereoisômeros da fórmula I, e ela compreende todas as relações dos este-reoisômeros nas misturas. No caso, os compostos da fórmula (I) podem es-tar presentes como isômeros E ou isômeros Z (ou isômeros eis ou isômerostrans) a invenção refere-se a ambos isômeros E puros e isômeros Z puros eàs misturas de E/Z em todas as relações. A invenção também compreendetodas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I).

Diastereômeros, incluindo isômeros E/Z, podem ser separadosem isômeros individuais, por exemplo, por cromatografia. Racematos podemser separados nos dois enantiômeros pelos métodos costumeiros, por e-xemplo por cromatografia sobre fases quirais ou por resolução, por exemplopor cristalização de sais diastereoméricos obtidos com ácidos ou bases opti-camente ativos. Compostos estereoquimicamente uniformes da fórmula (I)podem também ser obtidos pelo emprego de materiais de partida estereo-quimicamente uniformes ou usando reações estereosseletivas.

Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I)são sais não tóxicos que são fisiologicamente aceitáveis, em particular saisfarmaceuticamente utilizáveis. Tais sais de compostos da fórmula (I) conten-do grupos acídicos, por exemplo, um grupo carboxílico COOH, são por e-xemplo sais de metal de álcale, sais de metal alcalino terroso tais como saisde sódio, sais de potássio, sais de magnésio e sais de cálcio, e também saiscom íons de amônio quaternário fisiologicamente aceitáveis tais como tetra-metilamônio ou tetraetilamônio, e sais de adição de ácido com amonia e a-minas orgânicas fisiologicamente aceitáveis, tais como metilamina, dimetila-mina, trimetilamina, etilamina, trietilamina, etanolamina ou tri-(2-hidroxietil)-amina. Os grupos básicos contidos nos compostos da fórmula I, por exemplogrupos amino ou grupos amidino, formam sais de adição de ácido, por e-xemplo com sais inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, ou com ácidos carboxílicosorgânicos e ácidos sulfônicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácidooxálico, ácido cítrico, ácido lático, ácido málico, ácido succínico, ácido malô-nico, ácido benzóico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácidometanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. A presente invenção tam-bém inclui sais de adição de ácido de compostos da fórmula (I) que contêm,por exemplo, dois grupos básicos, com um ou dois equivalentes de ácido.

Sais de compostos da fórmula (I) podem ser obtidos pelos méto-dos costumeiros conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplocombinando um composto da fórmula (I) com um ácido ou base inorgânicoou orgânico em um solvente ou diluente, ou a partir de outros sais por trocade cátion ou troca de ânion. A presente invenção também inclui todos ossais dos compostos da fórmula (I) que, por causa da tolerância fisiologica-mente baixa, não são diretamente apropriados para uso em outros produtosfarmacêuticos mas são apropriados, por exemplo, como intermediários parapor em prática modificações químicas adicionais dos compostos da fórmula(I) ou como materiais de partida para a preparação de sais fisiologicamenteaceitáveis.

Os ânions dos ácidos mencionados que podem estar presentesem sais de adição de ácido dos compostos da fórmula I, são também exem-plos de ânions que podem estar presentes nos compostos da fórmula (I) secontiverem um ou mais grupos positivamente carregados como substituintesde trialquilamônio, isto é, grupos da fórmula (alquila)3N ligados através deátomo de nitrogênio positivamente carregado, representando R, ou átomosde nitrogênio de anel quaternizado em grupos heterocíclicos. Em geral umcomposto da fórmula (I) contém um ou mais ânions ou equivlentes de âniosfisiologicamente aceitáveis como counterions, se ele contém um ou maisgrupos permanentemente positivamente carregdos como trialquilamônio.

Compostos da fórmula (I) que simultaneamente contêm um grupo básico ouum grupo positivamente carregado e um grupo acídico, por exemplo um gru-po amidino e um grupo carbóxi, podem também estar presentes como zwit-terions (betaínas) que estão da mesma maneira incluídas na presente inven-ção.

A presente invenção além disso inclui todos os solvatos de com-postos da fórmula (I), por exemplo hídratos ou adutores com álcoois. A in-venção também inclui derivados e modificações dos compostos da fórmula I1por exemplo pró-fármacos, formas protegidas e outros derivados fisiologica-mente aceitáveis incluindo ésteres e amidas de grupos de ácidos, comotambém metabólitos ativos dos compostos da fórmula I.

Os compostos da fórmula (I), que por conta de sua estruturaquímica ocorrem em formas enantioméricas, podem ser decompostos emenantiômeros puros pela formação de sal com ácidos ou bases enantiomeri-camente puros, cromatografia sobre fases estacionárias quirais ou derivati-zação por meio de compostos quirais enantiomericamente puros tais comoaminoácidos, separação dos diastereômeros assim obtidos, e remoção dosgrupos auxiliares quirais.

Os compostos da fórmula (I) podem ser isolados ou em formalivre ou, no caso da presença de grupos acídicos ou básicos, convertendoem sais fisiologicamente aceitáveis. A preparação de sais fisiologicamenteaceitáveis de compostos da fórmula (I) capazes de formação de sal, incluin-do suas formas estereoisoméricas, é realizada de uma maneira conhecidaper se. Com reagentes básicos tais como hidróxidos, carbonatos, hidrogen-carbonatos, alcóxidos e também amonia ou bases orgânicas, por exemplotrimetil- ou trietilamina, ehanolamina ou trietanolamina ou alternativamenteaminoácidos básicos, por exemplo lisina, ornitina ou arginina, os ácidos car-boxílicos formam metal de álcale estável, metal alcalino terroso ou sais deamônio opcionalmente substituídos. Se os compostos da fórmula (I) contêmgrupos básicos, sais de adição de ácido estável podem também ser prepa-rados usando ácidos fortes. Para isto, ambos, ácidos orgânicos e inorgâni-cos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, metanossulfônico,benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, 4-bromobenzenossulfônico, cicloexi-lamidossulfônico, trifluormetilsulfônico, acético, oxálico, tartárico, succínicoou ácidos trifluoracético são apropriados.

A presente invenção portanto também se refere aos compostosda fórmula (I) e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos para uso como produtos farmacêuticos (ou medicamentos), para ouso dos compostos da fórmula (I) e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveise/ou seus pró-fármacos para a produção de produtos farmacêuticos para otratamento e prevenção de falência crônica do coração, hipertensão, isque-mia do miocário miocárdica e infecções por vírus de hepatite C (HCV), e pa-ra a prevenção de vício de opiato.

A presente invenção se refere, ainda, a preparos farmacêuticos(ou composições farmacêuticas) os quais contêm uma quantidade eficaz de,pelo menos, um composto da fórmula (I) e/ou seus sais psicologicamenteaceitáveis e/ou seus pró-fármacos e condutor farmaceuticamente aceitável,isto é, uma ou mais substâncias condutoras farmaceuticamente aceitáveis(ou veículos) e/ou aditivos (ou excipientes).

Os produtos farmacêuticos podem ser administrados oralmente,por exemplo, em forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laqueados,comprimidos revestidos, grânulos, cápsulas de gelatina rígida ou macia, so-luções, xaropes, emulsões, suspensões ou misturas em aerossol. A adminis-tração, no entanto, pode também ser conduzida de maneira retal, por exem-plo, em forma de supositórios ou parenteralmente, por exemplo, intraveno-samente, intramuscularmente ou subcutaneamente ou de maneira tópica,por exemplo, na forma de pomadas, soluções ou tinturas, ou de outras ma-neiras, por exemplo, na forma de aerossóis ou sprays nasais.

Os preparos farmacêuticos de acordo com a invenção são pre-parados de uma maneira conhecida per se e familiar a alguém versado natécnica, substâncias condutoras orgânicas e/ou inorgânicas inertes farma-ceuticamente aceitáveis e/ou aditivos sendo usados em adição ao(s) com-posto(s) da fórmula (I) e/ou seu(s) sais psicologicamente aceitáveis e/ouseu(s) pró-fármacos. Para a produção de pílulas, comprimidos, comprimidosrevestidos e cápsulas rígidas de gelatina, é possível usar, por exemplo, Iac-tose, goma.de milho ou derivados de mesmo, talco, ácido esteárico ou seussais, etc. Substâncias condutoras para cápsulas de gelatina macia e suposi-tórios são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidos ou líquidos,óleos naturais ou endurecidos, etc.

Substâncias condutoras apropriadas para a produção de solu-ções, por exemplo, soluções injetáveis, ou para emulsões ou xaropes são,por exemplo, água, solução salina, álcoois, glicerol, polióis, sacarose, açúcarinvertido, glicose, óleos vegetais, etc. Substâncias condutoras apropriadaspara microcápsulas, implantes ou barras são, por exemplo, copolímeros deácido glicólico e ácido láctico. Os preparos farmacêuticos normalmente con-têm aproximadamente 0.5 de aproximadamente 90% por peso dos compos-tos da fórmula (I) e/ou seus sais psicologicamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos.

A quantidade do ingrediente ativo da fórmula (I) e/ou seus saispsicologicamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos nos preparos farmacêu-ticos normalmente é de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1000 mg,preferivelmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg.

Além dos ingredientes ativos da fórmula (I) e/ou seus sais psico-logicamente aceitáveis e/ou pró-fármacos e das substâncias condutoras, ospreparos farmacêuticos podem conter um ou mais aditivos, tais como, porexemplo, agentes de enchimento, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes,agentes de peso, estabilizadores, emulsificantes, conservantes, adoçantes,colorantes, flavorizantes, aromatizantes, agentes de espessamento, diluen-tes, substâncias tampão, solventes, solubilizantes, agentes para atingir umefeito de depósito, sais para alteração da pressão osmótica, agentes de re-vestimento ou antioxidantes.

Eles também podem conter dois ou mais compostos da fórmula(I) e/ou seus sais psicologicamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos. Nocaso de um preparo farmacêutico conter dois ou mais compostos da fórmula(I), a seleção dos compostos individuais pode objetivar em um perfil farma-cológico específico do preparo farmacêutico. Por exemplo, um compostoaltamente potente com uma duração mais curta de ação pode ser combina-do com um composto de longa atividade de potência mais baixa. A flexibili-dade permitida com respeito à escolha de substituintes nos compostos dafórmula (I) permite um excelente de controle sobre as propriedades biológi-cas e físico-químicas dos compostos e, então, permite a seleção de taiscompostos desejados. Além do mais, acrescentando, pelo menos, um com-posto da fórmula (I) e/ou seus sais psicologicamente aceitáveis e/ou seuspró-fármacos, os preparos farmacêuticos podem, também, conter um ou ou-tros mais ingredientes ativos terapeuticamente ou profilaticamente.

Como inibidores de GRK2 os compostos da fórmula (I) e seussais psicologicamente aceitáveis e seus pró-fármacos são, geralmente, a-propriados para a terapia e profilaxia de condições nas quais a atividade deGRK2 ou pARK-1 representa um papel ou tem uma extensão indesejada, oua qual pode favoravelmente ser influenciada pela inibição GRK2 ou pARK-1ou decrescendo sua atividade, ou para a prevenção, alívio ou cura da qualuma inibição de GRK2 ou pARK-1 ou um decréscimo em sua atividade édesejado pelo médico.

Quando usando os compostos da fórmula (I) a dose pode variardentro de limites extensos e, como é habitual e conhecido pelo médico, épara estar apropriado às condições do indivíduo em cada caso individual.

Depende, por exemplo, do composto específico empregado, na natureza eseveridade da doença a ser tratada, no modo e horário de administração ouse uma condição aguda ou crônica é tratada ou se a profilaxia é administra-da. Uma dosagem apropriada pode ser estabelecida usando aproximaçõesclínicas bem-conhecidas pelas técnicas médicas. Em geral, a dose diáriapara atingir aos resultados desejados em um adulto pesando aproximada-mente 75 kg é de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg,preferivelmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg, emparticular de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg, (em cadacaso em MG por kg do peso do corpo). A dose diária pode ser dividida, emparticular no caso da administração de quantidades relativamente grandes,em várias, por exemplo, 2, 3 ou 4 administrações por parte. Como normal,dependendo do comportamento do indivíduo pode ser necessário derivarpara cima ou para baixo da dose diária indicada.

Além do mais, os compostos da fórmula (I) podem ser usadoscomo sínteses intermediárias para a preparação de outros compostos, emparticular de outros ingredientes ativos farmacêuticos, os quais são obtení-veis dos compostos da fórmula I, por exemplo, pela introdução de substituin-tes ou modificação de grupos funcionais.

Os compostos da fórmula (I) podem, geralmente, ser prepara-dos, de acordo com o esquema a seguir:<formula>formula see original document page 21</formula>

Na primeira rota, R2- aldeído (II), 3-aminopirazolo (III) e piruvatode metila contendo R3 (IV) são misturados em dicloroetano (DCE) na pre-sença de um ácido , preferivelmente ácido acético, e a mistura é aquecida a50-120°C, preferivelmente 60-100°C, e subseqüentemente a mistura de rea-ção é oxidada, preferivelmente pela exposição ao ar pelo qual o sistema 1H-Pirazolo[3,4-b]piridina aromático (VI) é formado.

Em uma rota alternativa, R2-aldeido (II), 3-aminopirazol (III) eácido metil pirúvico contendo R3 (V) são misturados em etanol e aquecidosa 50-120°C, preferivelmente 60-100°C. A oxidação subseqüente, preferivel-mente pela exposição ao ar rende o derivado de ácido 1 H-Pirazolo[3,4-b]piridina (VII).

A clivagem de éster pode ser alcançada por métodos padrão,por exemplo, expondo o éster (VI) para uma base. Detalhes dos métodospara a preparação são dados em várias referências padrão como, por e-xemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992.

As respectivas amidas da fórmula (I) em que R1 é hidrogêniopodem ser formadas pela reação de éster (VI) com um reagente apropriadotal como por exemplo, amônia em metanol ou por ativação do derivado deácido carboxílico (VII) com Boc2O e tratando o éster de terc-butila resultantecom NH4HCO3. No caso de um éster de terc-butila ser formado em N1 ou N2do pirazolopiridina, ele pode ser removido por tratamento com TFA. Os com-postos da fórmula (I) em que R1 é um grupo alquila (Ci-C6) opcionalmentesubstituído podem ser obtidos unindo os respectivos derivados de (CrC6)alquil-NH2 (VIII) para (VII) na presença de um reagente padrão de uniãotal como por exemplo. DIC, diciclohexil carbodimida, EDC, HOBT etc.

Os grupos protetores que ainda podem estar presentes nos pro-dutos obtidos na reação de união são, depois, removidos por procedimentospadrão. Por exemplo, grupos de proteção terc-butila, em particular um grupoterc-butoxicarbonila o qual é uma forma protegida de um grupo amidino, po-de ser protegido, isto é, convertido dentro do grupo amidino, por tratamentocom ácido trifluoroacético. Como já explicado, após a reação de união degrupos também funcionais pode ser gerada por grupos precursores apropri-ados. Acrescentando, uma conversão em um sal psicologicamente aceitávelou um pré-fármaco de um composto da fórmula (I) pode, então, ser adminis-trado por processos conhecidos.

Em geral, uma mistura de reação contendo um composto finalda fórmula (I) ou um intermediário é produzida e, se desejado, o produto é,então, purificado por processos habituais conhecidos pelos versados na téc-nica. Por exemplo, um composto sintetizado pode ser purificado usando mé-todos bem-conhecidos tais como cristalização, cromatografia ou desempe-nho reverso de alta-fase de cromatografia líquida (RP-HPLC) ou outros mé-todos de base de separação, por exemplo, no tamanho, carga ou hidrofobi-cidade do composto. Similarmente, métodos bem-conhecidos tais como aná-lise de seqüência de ácido amino, RMN, IV e espectometria de massa (MS)podem ser usadas para caracterizar um composto da invenção.

É entendido que modificações que não afetam substancialmentea atividade de várias modalidades desta invenção sejam incluídas na inven-ção exposta aqui. De acordo, os exemplos a seguir são intencionados a ilus-trar, mas não limitar a presente invenção.

Abreviações:

ACN acetonitrilaanh. anidrocpd. composto

DIAD azodicarboxilato de diisopropila

DIC diisopropil carbodimida

DMSO dimetil sulfóxido

Et2O éter de etila

MeOH metanol

DMF dimetilformamida

DCM diclorometano

DCE 1,2-dicloroetano

eq equivalente(s)

HPLC cromatografia líquida de alto desempenho

tr temperatura ambiente

THF tetrahidrof urano

TFA ácido trifluoroacético

TLC cromatografia de camada fina

h hora(s)

Rt tempo de retençãoSínteses de Intermediários:

4-Hidróxi-1 -metil-1 H-indol-3-carbaldeído (1-1)

Etapa 1:

Sínteses de 4-Hidróxi-1 -metil-N-metil-indol-3-carbaldeido

Para uma solução de 4-Benzilóxi-1H-indol-3-carbaldeído (0.5g,2,0mmols) em DMF anidra (8.OmL) foi adicionado iodeto de metila (0.148ml_,2,40mmols) e carbonato de potássio (0.552g, 4,0mmols) com mexida vigoro-sa. Essa solução foi, então, permitida a mexer por 36h em temperatura am-biente. O solvente foi evaporado para dar um sólido branco. O sólido foi dis-solvido em acetato de etila (100mL), filtrado e evaporação do solvente deuum sólido cinza-claro. O sólido foi triturado com Et20 para remover DMFresidual e a filtração deu o produto como um sólido cinza-claro macio 0.40g(rendimento: 75%); 1H RMN (DMSO d6) 3.85 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.9 (dd,1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 10.3 (s, 1H); MSm/e 265 (M+).

Etapa 2:

O composto derivado da etapa 1 (0,5g, 1,9mmol) foi dissolvidoem DCM (10mL) e à solução foi adicionado 48% de HBr (3,OmL). Essa solu-ção foi permitida mexer durante a noite em temperatura ambiente. O solven-te foi evaporado para dar um sólido roxo-escuro. O bruto foi triturado duasvezes com acetato de etila, (a seguir, subseqüente remoção de acetato deetila sob pressão reduzida). O material bruto foi purificado pela coluna cro-matografia. Condições: 0,75g de composto bruto em 25g de silica de grauinstantâneo; hexanos/acetato de etila(50/50). As frações apropriadas foramcoletadas e evaporadas para dar ao produto como um sólido verde-claro0,275g (rendimento: 82%) 1H RMN (DMSO d6) 3,85 (s, 3H,), 6,60 (d, 1H),7,00 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,6 (s, 1H); MS m/e 1755-Hidróxi-1 -metil-1 H-indol-3-carbaldeído (I-2)

<formula>formula see original document page 25</formula>

Para uma solução de 5-Metóxi-1-metil-7/7-indol-3-carbaldeído(4,5g, 23,8 mmols, em 150 ml DCM) foi adicionado solução de BBr3 (2 M emDCM1 60 ml, 5 eq) em -10°C com agitação por 5 min. O banho resfriado foiremovido e a mistura de reação foi vagarosamente aquecida até temperaturaambiente. A reação foi monitorada por TLC (2% de MeOH EM DCM) eLCMS (após 3,5 h, não restou nenhum material inicial). A mistura de reaçãofoi, então, resfriada a -10°C, e 16 ml de MeOH foram vagarosamente adi-cionados. O pH da mistura foi ajustado para 8 pela adição de sal. NaH-C03 e/ou 4 N NaOH.

Os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida ea mistura aquosa restante foi extraída com acetato de etila (30 mlx5). Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (10mlx1), se-cadas sobre Mg2S04, filtradas e secadas sob pressão reduzida para dar ocomposto do título como 4.06 g pó roxo (rendimento: 97%) que foi usadosem purificação adicional. LCMS (2-85% ACN/H20 em 7 min): 176.1 (40%).Rf 0.11 (2% MeOH em DCM).

4-[2-(2-piiridilóxi)etil]-1 -metil- 7H-indol-3-carbaldeído (I-3)

<formula>formula see original document page 25</formula>202 mg (1 mmol) DIAD em 1ml seco THF foram resinadas a -10°C e rapi-damente misturadas. A temperatura foi elevada até a temperatura ambientee mexida por 2 horas. A reação foi monitorada por LCMS, evaporada e puri-ficada em HPLC (RP YMC-Pack ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5um,12nm, gradiente C/água (+0,1% TFA), 10-100% em 20 min, 10ml/min, UVdetecção 280nm). Frações relevantes foram Iiofilizadas durante a noite.LCMS (2 para 85% ACN/H20): mostra MH+ íon m/z = 281 (100%). Rendi-mento: 90mg (64%).

5-(N-piperidinoetilóxi)-1 -metil- 7H-indol-3-carbaldeído (I-4)

<formula>formula see original document page 26</formula>

Em analogia à preparação de 1-3, começando de 88 mg (0,5mmol) de 1-2 e 129 mg (ImmoI) de 2-(N-piperidino)-etanol LCMS mostraMH+íon m/z = 287 (100%). Purificação HPLC fornece rendimento 65mg(rendimento: 45%) de HPLC/liofilização.

Terc-butil ésterde ácido 3-(3-formil-1-metil-1H-indol-5-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico (I-5)

<formula>formula see original document page 26</formula>

A solução de aldeido 1-2 (400 mg, 2,3 mmol) em DMF (10 ml),terc-butil éster de ácido 3-bromometil-piperidina-1-carboxílico (760 mg, 2,7mmols) e Nl"-terc-butil-N,N,N,,N',N",N"-hexametil-fosforimidico triamida (1,16ml, 4,6 mmols) foram adicionados. Após aquecer em 100°C por 6 h, evapo-ração, e purificação por cromatografia de sílica-gel (acetato de etila: hexano6:4) 350 mg (Rendimento: 21%) do composto do título pôde ser rendido co-mo sólido após evaporação para secura. LC/MS (M+H)+ 373.

2-(3-Formil-1 -metil-1 H-indol-5-ilóxi)-acetamida (I-6)acetamida (0,43g, 3,1 mmols), e N,"-terc-butil-N)N,N,,N,)N",N"-hexametil-fosforimídico triamida (2,18 mL, 8,6 mmols) foram dissolvidos em anh. DMF(3 mL) em um tubo selado. A solução resultante foi, então vedada e aqueci-da a 120°C (monitorada por LCMS). A reação foi completada após 3,5 h. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente, adicionada 20 mL de água, e 6N HCI para pH 2-3. A mistura foi então extraída com acetato de etila (20mLx6). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura(10mLx2), secadas sobre Mg2S04, filtradas e secadas sob pressão reduzidapara dar o composto do título como 0,5 g pó abóbora (rendimento bruto:76%, usado sem purificação adicional). LCMS (2-85% de ACN/H20 em 7min): M+233,1 (100%); 95% pureza (em 220 nM).

Síntese de Compostos de Exemplos:

4-{-4-[2-(2-piridilóxi)etil]-1 -metil- 7H-indolil}-7-aza-indazol-6-carboxamida (E-xemplo 1)

Etapa 1: Sínteses de 4-{-4-[2-(2-piridilóxi)etil]-1-metil-íH-indolil}-6-metoxicarbonil-7-aza-indazol:

A solução de 86mg de aldeído I-3 (0,2 mmol), 18 mg de piruvatode metila (0,2 mmol) e 20mg de 3-aminopirazol (0,2 mmol) em DCE (2 ml,1% de ácido acético) foi aquecida em tubo fechado a 90°C por 12 horas eresfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada sobpressão reduzida e o resíduo separado por HPLC preparatória (RP YMC-Pack ODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5um, 12nm, gradiente ACN/água(+0,1% TFA), 10-100% em 20 min, lOml/min, UV detecção 280nm) Rendi-mento bruto 32 mg (39%),

Etapa 2:

A produção bruta da etapa 1 foi dissolvida em 2ml de 7 NNH3/MeOH, vedada e aquecida a 80°C por 6 h e o solvente foi removido sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado via prep-HPLC (RP YMC-PackODS-AM, AM12S05-2520WT, S-5um, 12nm, gradiente ACN/água (+0.1%TFA), 10-100% em 20 min, 10 ml/min, UV detecção 280nm) e após Iiofiliza-ção 1 mg produto puro (1 % de rendimento total) foi obtido.

1H RMN (600 M Hz1 DMSO-d6, SM_6425) δ (ppm): 13,63 (s amplo, 1H),8,41 (d, J = 5,0, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (bs, 1H), 7,84 (s, 1H),7,65 (s amplo, 1H), 7,52 (m,1H), 7,23 (m,1H), 7,19 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz1 1H),7,14 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d amplo, 1H), 6,71 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 4,37 (t,2H), 3,84 (S, 3H), 3,13 (t, 2H).

LCMS (2 to 85% ACN/H20): mostra MH+ ion m/z = 413 (100%), Rt = 3, 27.5-[(N-piperidinoetilóxi)-1-metil-7/-/-indol-3-il]-7-aza-indazol-6-carboxamida(Exemplo 2)

Etapa 1:

Síntese de 5-(N-piperidinoetilóxi)-1-metil -7H-indol-3-il}-6-metoxicarbonil-7-aza-indazol

Preparação em analogia à etapa 1 do exemplo 1, começando de65 mg de I-4. HPLC preparatória de purificação forneceu 17 mg (rendimento:18%) que foram usados na próxima etapa.

Etapa 2:

Preparação em analogia à etapa 2 do exemplo 1, começando de17 mg do composto descrito acima. Purificação HPLC preparatória forneceu7 mg de sólido (rendimento: 7%)

1H RMN (600 M Hz, DMSO-d6, SM_6425) δ (ppm): 13.77 (s amplo, 1H) 8.50(s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s amplo, 1H), 7.71 (s amplo, 1H),7.56 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz,1H), 4,36 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,40-3,58 (m, 6H), 1,58-1,75 (m, 6H). (LCMSpico principal: 287mmu). Rt = 3,31.

Amida de ácido 4-(1-metil-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-indol-3-il)-

Etapa 1:

Síntese de metil éster de ácido 4-(5-(terc-butoxicarbonil-piperidina-3-ilmetóxi)-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 H-pirazolo (3,4-b) piridina-6-carboxílico)

AHima solução de I-5 (350 mg, 946 umols) em DCE (4ml) foramadicionados uma solução de 1H-pirazol-3-ilamina (83 mg, 1 mmol) em DCE(4 ml), uma solução de piruvato de metila (102 mg, 1 mmol) em DCM (4 ml)e ácido acético (500 μΙ). A solução foi agitada a 80°C por 8h, evaporada epurificada por HPLC preparatória (em água com 0,1% de TFA usando umgradiente de 25 a 85% de ACN durante 9 minutos). A evaporação até a se-cura rendeu 108 mg (rendimento: 22%) do composto como um sólido.

LC/MS (M+H)+ 520

Etapa 2:

O produto obtido da etapa 1 (200 mg, 385 pmols) foi tratado com20 ml de amônia a 7N em metanol a 70°C por 3 h, e evaporado até a secura.O sólido foi tratado com 50% de TFA em DCM (6 ml) por 2 h, e evaporadoaté a secura. A purificação por HPLC preparatória (em água com 0,1% deTFA usando um gradiente de 5 a 45% de ACN durante 9 minutos) rendeu 40mg (rendimento: 48%) do produto como um sólido.

1H RMN 600 MHz (DMSOd6) δ (ppm): 3,90 (1H, m), 3,86 (3H, s) , 6,92 (1H,d), 7,41 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,69 (1H, s),7,99 (1H, m), 8,12(1 H1 s), 8,23 (1H(s), 8,51 (1H, s), 13,82 (1H, s); NOE confirmou a estrutura determinada.LC/MS (M+H)+ 405. Rt = 3,38.

Amida de ácido 4-(1 -MetiI- 7H-indol-3-il)-7H-indazol-6-carboxílico(Exemplo 4)

<formula>formula see original document page 30</formula>

Etapa 1: Síntese de metil éster de ácido 4-(1 -MetiI- 7/-/-indol-3-il)-7/7-indazol-6-carboxílico

Uma solução de 1-MetiI-7H-indol-3-carbaldeído (4 mmols, 0,636g), piruvato de metila (4 mmols, 0,361 ml) e 3-aminopirazol (4 mmols, 0,388g) em DCE (12 ml, 1% de ácido acético foi aquecida em um tubo vedado a100°C por 17,5 horas. Após isso, a mistura foi resfriada até a temperaturaambiente e evaporada sob pressão reduzida. Subseqüentemente, 10 ml deEt2O foram adicionados ao resíduo e o precipitado resultante foi filtrado, la-vado com Et2O (10mlx2) e seco. O novo precipitado do líquido mãe (reduzi-do a 20 ml_) foi filtrado e lavado novamente. Após 2 ciclos adicionais, 0,8 gde produto bruto foi obtido. A solução restante foi condensada novamente,10 ml de MeOH foram adicionados e o precipitado novo foi filtrado e lavadoduas vezes com 1 ml de Et2O. Após duas repetições, 1,3 g de produto brutopoderia ser obtido (LCMS: >90% puro @ 220 nM) e usado sem purificaçãoadicional na etapa seguinte. 70 mg deste produto bruto foram purificadosadicionalmente por HPLC detectado por MS para render 21 mg do compostodo título puro como pó vermelho. (LCMS pico principal: 307mmu).Etapa 2:

0,67 g do produto bruto mencionado acima foi dissolvido emNHa/MeOH a 7N (25 ml), vedado e aquecido a 70-80°C por 18 h. O solventefoi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cro-matografia de sílica-gel (acetato de etila/hexano), e 0,2 g do produto bruto foiobtido e repurificado por HPLC acionada por MS. Finalmente, 7 mg do com-posto puro foram obtidos (Rendimento total: 10%).

1H RMN (600 M Hz, DMSOd6) δ (ppm): 13,80 (amplo,1H), 8,56 (s, 1H), 8,29(s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62(d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 8,1, 8,1 Hz,1H), 3,94 (s, 3H), o estudo de NOE (DMSO-d6) confirmou a estrutura deter-minada. (LCMS pico principal: 292,2 mmu). Rt = 4,10.

Amida de ácido 4-(5-Bromo-1H-indol-3-il)-1H-pirazolo(3,4-b)piridina-6-carboxílico (Exemplo 5)

<formula>formula see original document page 31</formula>

A uma solução de 5-bromo-1-H-indol-3-carbaldeído (1220 mg,5,4 mmols) em etanol seco (18 ml) foi adicionada uma solução de ácido pi-rúvico (475 mg, 5,4 mmols) em etanol seco (18 ml). A mistura foi aquecida a80°C por 1 h, e uma solução de 1 H-pirazol-3-ilamina (448 mg, 5,4 mmols)em etanol seco (18 ml) adicionada. A reação foi aquecida a 80°C por 24h,exposta ao ar à temperatura ambiente por 24 h e evaporada até a securapara render um sólido bruto. O sólido foi dissolvido em piridina/acetato deetila 1:1 (60 ml) e tratado com bicarbonato de amônio (948 mg, 12 mmols) edicarbonato de di-terc-butila (2,19g, 12 mmols) por 16h à temperatura ambi-ente. A mistura foi a seguir evaporada até a secura, redissolvida em acetatode etila (100 ml), e lavada com água/salmoura (3x), seca (Na2SO4)1 filtrada eevaporada até a secura. O sólido foi tratado com TFA (50% em DCM) por 2hà temperatura ambiente, neutralizado cuidadosamente com Na2C03 aquoso>

extraído com acetato de etila, seco (Na2SO4)1 filtrado, evaporado e purificadopor cromatografia de sílica-gel (acetato de etila.hexano 8:2 para o gradientede acetato de etila puro). O produto foi a seguir repurificado por cromatogra-fia HPLC preparatória em água com 0,1% de TFA usando um gradiente de15 a 85% de ACN durante 9 minutos. 3,3 mg (<1% de rendimento) do produ-to poderiam ser obtidos como um sólido.

1H RMN (600 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,37. (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,63 (s,1H), 8,01 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,29 (s,1H), 8,48 (s, 1H), 12,12 (s, 1H), 13,80(s,1H).

NOE confirmou a estrutura determinada. LC/MS (M+H)+ 356. Rt = 4,11.Amida de ácido 4-(4-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirazolo(3,4-b)piri-dina-6-carboxílico (Exemplo 6)

<formula>formula see original document page 32</formula>

Em analogia à preparação do exemplo 5, 4-metil-1-H-indol-3-carbaldeído (477 mg, 3 mmols) foi convertido rendendo 11 mg (rendimento:1 %) de um produto sólido.

1H RMN 600 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 2,20(s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,09 (dd,1H), 7,33 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,12(s,1H), 11,72 (s, 1H), 13,79 (s, 1H); NOE confirmou a estrutura determinada.LC/MS (M+H)+ 292. Rt = 3,86.

Amida de ácido 4-(4,6-dimetóxi-1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirazolo(3,4-b)piridina-6-carboxílico (Exemplo 7)<formula>formula see original document page 33</formula>

Em analogia à preparação do exemplo 5, 4,6-dimetóxi-1-metil-1H-indol-3-carbaldeído (657 mg, 3 mmols) foi convertido rendendo 11 mg(rendimento: 1%) de um produto sólido.

LC/MS (M+H)+ 352. 1H RMN 600 MHz (DMSOd6) δ (ppm): 3,71 (s, 3H),3,79 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,32 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,59 (s, 1H) 7,74 (s, 1H),7, 90(s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 13,66 (s, 1H); NOE confirmou a estru-tura determinada.

Amida de ácido 4-(5-carbamoilmetóxi-1-metil-1H-indol-3-il)-1/-/-pirazolo [3,4-b] piridina-6-carboxílico (Exemplo 8)

Etapa 1:

Síntese de metil éster de ácido 4-(5-carbamoilmetóxi-1-metil-1H-indol-3-il)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxílico

Uma mistura de 2-(3-Formil-1 -metil-1 /-/-indol-5-ilóxi)-acetamida(I-6, bruto, ~ 3 mmols, 0,7 g), piruvato de metila (3 mmols, 0,3 mL), 3-aminopirazol (3 mmols, 0,29 g) e Na2SO4 (anidro 0,5 g) em DCE (10 mL) foiaquecida com agitação vigorosa em um tubo vedado a 100°C por 17 horas.Após isso, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e evaporadasob pressão reduzida. Subseqüentemente, 12 ml de H2O, 12 ml de DMF e15 ml de MeOH foram adicionados ao resíduo. A mistura foi submetida atratamento de som por 5 minutos e agitada por 10 minutos adicionais. O pre-cipitado resultante foi filtrado, lavado com H2O (2 mLx5) e seco (0,3 g). Tan-to a camada líquida quanto o precipitado foram analisados por LCMS, e oprecipitado continha a maioria do composto do título esperado (M+: 380,2(100%); LCMS: 90% de pureza @ 220 nM). O produto bruto foi usado sempurificação adicional na etapa seguinte.

Etapa 2:

Síntese de Amida de ácido 4-(5-carbamoilmetóxi-1-metil-1H-indol-3-il)-1 H-pirazolo [3,4-b] piridina-6-carboxílico

O produto bruto acima (0,3 g) foi dissolvido em NH3ZMeOH a 7N(60 ml), vedado e aquecido a 80°C durante a noite. O solvente foi removidosob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMSO (5 ml), filtrado epurificado por HPLC acionada por MS1 e deu 0,1 g do composto puro (Ren-dimento total: 10%). LCMS (2 a 85% de ACN/H20): 365,2 (100%); 100% depureza a 220 nM. Rt = 3,38.

1H RMN (600 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 13,81 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,27 (s,1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (s, 1H),7,74(s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J= 9,0 Hz,1H), 7,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 4,47(s, 2H), 3,93 (s, 3H). O estudo NOE (DMSO-d6) confirmou a determinaçãoda estrutura.

Os exemplos na Tabela 1 a seguir podem ser obtidos em analo-gia aos procedimentos acima. Os picos de MS são dados como os picosprincipais originais. Um procedimento levemente modificado foi aplicado pa-ra o Exemplo 55 o qual foi preparado em analogia ao exemplo 5 rendendo oácido carboxílico correspondente e foi subseqüentemente acoplado com a-minoetanol de acordo com as condições de acoplamento de amida padrãousando DIC como o reagente de acoplamento.

O sistema LC/MS usado para obter a temperatura ambiente e osdados de pico principal de MS foi um Waters 2790-ZQ, a coluna a YMCProCI8 S-5 120A 2x50 mm, o método foi 0,1% de TFA em água com umgradiente de ACN 2-85% durante 6,85 minutos. O método de ionização deMS foi a técnica ESI.

Tabela 1:

<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>

Materiais e Métodos:

O ensaio determina a fosforilação dos dímeros de tubulina debovino biotinilados (250 nM; TEBU-BIO, # T333) revestidos em placas Strep-taWelI de 384 cavidades por 100 nM de GRK2 o qual tem sido pré-incubadocom o composto inibidor por 30 minutos à temperatura ambiente no tampãode ensaio (20 mM de Tris-HCI pH 7,4, 2 mM de EDTA) contendo 2,25% deDMSO. A reação de fosforilação foi iniciada pela adição de tubulina, MgCfe(10 mM), ATP (3 μΜ), [γ-33ρ]-ΑΤΡ (0,4 μα/40 μΙ) ao complexoGRK2/composto pré-incubado. A seguir, a mistura de ensaio foi incubadapor 30 min à temperatura ambiente antes da reação de cinase ser paradapela adição de 0,8% de BSA, 0,8% de Triton X 100, 80 mM de EDTA e 400μΜ de ATP) seguido por uma incubação de 2-24 h a +4°C. Devido à alta e-nergia das partículas γ livres, 33P-ATP é removido por uma etapa de lava-gem (3 χ com 100 μΙ 1 χ PBS pH 8,0) usando um Tecan Power washer 384para reduzir a atividade antecedente. 33p jjgado é determinado por conta-gem de cintilação (60 μΙ de cintilador, Ultimagold MV1 mistura de 30 sec) u-sando um contador Microbeta (tempo de atraso 30 min).

Tabela 2:

<table>table see original document page 57</column></row><table>

Claims

1. Composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 58</formula>em queR1 é H ou (CrC6)alquila, em que o grupo (CrC6)alquila é não subs-tituído ou substituído por um ou mais grupos OH1 halogênio ou NH2; eR2 é fenila, (C3-Ci0)cicloalquila ou um grupo (C4-Ci0)heterociclila osquais são não substituídos ou substituídos por 1, 2 ou 3 resíduos indepen-dentemente selecionado de:- 1. (CrC6) alquila,- 2. (C2-C6) alquenila,- 3. (C2-C6) alquinila,- 4. (CrC6) alquileno-COOH,- 5. (CrC6) alquileno-C(0)0-(CrC6)alquila,- 6. (CrC6) alquileno-C(0)NH2,- 7. (CrC6) alquileno-C(0)NH-(CrC6)alquila,- 8. (CrC6) alquileno-0-(CrC6)alquila,- 9. (CrC6) alquileno-OH,- 10. (CrC6) alquileno-NH2,- 11. (CrC6) alquileno-NH-(CrC6)alquila,- 12. (CrC6) alquileno-N[(CrC6)alquila]2,- 13. CN,- 14. COOH,- 15. C(0)0-(CrC6)alquila,- 16. C(O)NH2,- 17. C(O)NH-(CrC6) alquila,- 18. C(O)Nt(C1-C6) alquila]2,- 19. C(O)-(C1-C6) alquila,-20. halogênio,-21. NH2,-22. NH(CrC6) alquila,-23. N[(CrC6) alquilafe,-24. NH-C(O)-(CrC6) alquila,-25. OH,-26. O-(CrC6) alquila,-27. O-(C2-C6) alquenila,-28. O-(C2-C6) alquinila,-29. O-(CrC6) alquileno-C(0)OH,-30. O-(CrC6) alquileno-C(0)0-(CrC6)alquila,-31. O-(CrC6) alquileno-C(0)NH2,-32. O-(CrC6) alquileno-C(0)NH-(CrC6)alquila,-33. O-(C1-C6) alquileno-OH,-34. O-(C1-C6) alquileno-0-(CrC6)alquila,-35. O-(C1-C6) alquileno-NH2,-36. O-(C1-C6) alquileno-NH-(CrC6)alquila,-37. O-C(O)-(C1-C6) alquila,-38. S-(C1-C6) alquila,-39. S(O)2-(C1-C4) alquila,-40. (C6-C10) arila,-41. (C4-C10) heterociclila,-42. (C1-C6) alquileno-(C6-C10) arila,-43. (C1-C6) alquileno-(C4-C10) heterociclila,-44. (C1-C6) alquileno-O-(C6-Ci0) arila,-45. (C1-C6) alquileno-O-(C4-C10) heterociclila,-46. O-(C6-C10) arila,-47. O-(C4-C10) heterociclila,-48. O-(C1-C6) alquileno-(C6-Ci0) arila,-49. O-(C1-C6) alquileno-(C4-C10) heterociclila,em que os grupos (C6-C10)arila e (C4-C10)heterociclila nos resí-duos 40 a 49 são não substituídos ou substituídos por 1, 2 ou 3 resíduosindependentemente selecionados de OH1 halogênio, NH2, O-(CrCe) alquila,(CrC6) alquila, S(O)2-(C1-C4) alquila ou (C3-Ci0) cicloalquila;e/ou é vicinalmente substituído por um resíduo da fórmula-0-(C2)n-0-, em que η é 1, 2 ou 3 e em que um ou mais átomos de hidrogê-nio podem ser substituídos por átomos de halogênio; eR3 é H; (CrC6) alquila ou O-(C1-C6) alquila, em que o grupo (C1-C6)alquila é não substituído ou substituído por OH1 halogênio, NH2, NH(CrC6)alquila ou N[(CrC6)alquila]2; ou (C3-C10)cicloalquila, em que(C3-ClO)CicIoaIquiIa é não substituída ou substituída por um ou mais átomosde flúor;ou um sal fisiologicamente aceitável dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR2 é fenila ou um grupo (C4-C10)heterociclila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em queR-1 é H; eR3 é H; (CrC6)alquila a qual é não substituída ou substituída por OH, halo-gênio, NH2, NH(CrC6)alquila ou N[(CrC6)alquila]2; ou um grupo(C3-ClO)CicIoaIquiIa o qual é não substituído ou substituído por um ou maisátomos de flúor.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2ou 3, em queR1 é H;eR3 éH.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2a 4, em queR1 é H;R2 é fenila ou um grupo (C5-C10) heteroarila; eR3 é H.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que R2 é um grupo (C5-C10) heteroarila.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que o grupo (C5-C10) heteroarila é benzofuranila, indolila, furanila,piridila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, pirimidila, quinolinila, tienila, tetrazolila,triazolila, morfolina, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, em que o grupo R2 (C5-Cio) heteroarila é um grupo da fórmula (II), <formula>formula see original document page 61</formula> em queX é N-R4 ou O,R4 é H1 (CrC4)alquila, (CrC4)alquenila, (CrC4)alquinila,(CrC4)alquileno-fenil ou C(0)-(CrC4)alquila;R5 é-1.H,-2. (C1-C4) alquila,-3. (CrC4) alquenila,-4. (C2-C4) alquinila,-5. (CrC4) alquileno-fenila,-6. C(O)-(CrC4) alquila,-7. COOH,-8. C(O)O-(CrC4) alquila,-9. C(O)NH2,-10. halogênio,-11. OH,-12. O-(C1-C4) alquila,-13. O-(C1-C4) alquileno-OH,-14. O-(C1-C4) alquileno-NH2,-15. O-(C1-C4) alquileno-0-(CrC4)alquila,-16. O-(C1-C4) alquileno-fenila,-17. O-(C1-C4) alquileno-(C5-C6)heterociclila,-18. O-(C1-C4) alquileno-C(0)OH,-19. O-(C1-C4) alquileno-C(0)0-(CrC6)alquila, ou-20. O-(C1-C4) alquileno-C(0)NH2; em é 1 ou 2;ou um grupo furanila;ou um grupo piridila;ou um grupo pirrolila o qual é não substituído ou substituído por (CrC6)alquila;ou um grupo pirazolila da fórmula (VIII) o qual é não substituído ou substituí-do por fenila.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, em queR1 é H; eR2 é um grupo (C5-C10) heteroarila da fórmula (II),<formula>formula see original document page 62</formula>em queX é N-R4,R4 é H1 C3, C(C3)2, benzila, C(=0)C3l C2C=C2 ou C2C=C1R5 é H, C3, OC3, COOH, C(O)OC3, C(O)NH2, O-benzila, F, Cl, Br,OH, O(C2)2OH1 O(C2)2OC3, O(C2)2NH2, OC2C(O)OH, OC2C(O)NH2, 0C2C(0)0-(terc-butila),m é 1 ou 2;ou R2 é um grupo piridila;ou R2 é um grupo furanila;ou R2 é um grupo pirrolila da fórmula (VII)<formula>formula see original document page 63</formula>em que R8 é H ou (CrC6) alquila;ou R2 é um grupo pirazolila da fórmula (VIII)<formula>formula see original document page 63</formula>em que R9 é fenila; eR3 é H.

10. Método para a preparação de um composto da fórmula (I)como definido na reivindicação 1, em que:em uma primeira etapa em uma primeira alternativa (1.1) R2-aldeído (II), 3-aminopirazol (III) e um piruvato de metila substituído por R3<formula>formula see original document page 63</formula>são misturados em dicloroetano na presença de um ácido, e amistura é aquecida a 50-120°C e subseqüentemente é oxidada, preferivel-mente por exposição ao ar pelo que o sistema de 1H-Pirazolo[3,4-b]piridinaaromático (VI)<formula>formula see original document page 63</formula>ou (1,2) R2-aldeído (II), 3-aminopirazol (III) e ácido metil pirúvicoContendoR3(V)<formula>formula see original document page 64</formula>são misturados em etanol e aquecidos a 50-120°C, subseqüen-temente oxidizados para render o derivado de ácido 1H-Pirazolo[3,4-b]piridina (VII)<formula>formula see original document page 64</formula>em uma segunda etapa em uma primeira alternativa (2,1), o és-ter (VI) é reagido com um reagente adequado tal como por exemplo amôniaem metanol para render um composto da fórmula (I) em que Ri é hidrogênio,ou (2,2) o derivado de ácido carboxílico (VII) é ativado comBoc2O e tratado com NH4HCO3 para render um composto da fórmula (I) emque R1 é hidrogênio,ou (2,3) o derivado de ácido carboxílico (VII) é reagido com umreagente de acoplamento e o derivado de RrNH2 (VIII) para render umcomposto da fórmula (I) em que Ri é um grupo (CrCe) alquila opcionalmen-te substituído;e em que opcionalmente o derivado de ácido carboxílico (VII) éobtido por exposição do éster (VI) a uma base.

11. Uso de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seu salfisiologicamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9 para a produção de um medicamento.

12. Uso de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seu salfisiologicamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9 para a produção de um medicamento para o tratamento e a pre-venção de falência cardíaca crônica, hipertensão, isquemia do miocárdio einfecções por vírus da hepatite C (HCV), e para a prevenção de vício em opiato.

13. Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de pe-lo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 9 e/ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, excipientes fisiolo-gicamente tolerados e veículos e, onde apropriado, aditivos adicionais e/ououtros ingredientes ativos.