ES2322295T3 - Derivados de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina, como m. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina según la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que: R 1 es alquilo de (C1-C6), alquenilo de (C2-C6) o alquinilo de (C2-C6); R 2 es halógeno, alcoxi de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4) fluorado, alquilo de (C1-C4), o alquilo de (C1-C4) fluorado; o R 2 puede ser H cuando R3 es R9 ,R10 -aminosulfonilo; R 3 es OH, NO2, CN, alcoxi de (C1-C4) fluorado, alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C4), hidroxialcoxi(C2-C4), alcoxi(C1-C4) carbonilo, alqueniloxi(C3-C4)carbonilo, alcoxi(C1-C4)carboniloxi, alqueniloxi(C3-C4)carboniloxi, R7 ,R8 -amino, R9 ,R10 -amino, R9 ,R10 -aminocarbonilo, R9 ,R10 -aminosulfonilo o fenilalcoxi(C1-C4), estando sustituido opcionalmen-te el anillo de fenilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo(C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi(C1-C4), (di)alquil(C1-C4)amino; R4 es R 11 -fenilo o R 11 -heteroarilo(C2-C5), estando sustituido opcionalmente el grupo fenilo o heteroarilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo(C1-C4), alquiltio (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4);
Description
Derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina,
como medicamentos para el tratamiento de trastornos de la
fertilidad.
La presente invención se refiere a derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina,
a composiciones farmacéuticas que los comprenden y al uso de dichos
derivados para la fabricación de medicamentos para el tratamiento
de trastornos de fertilidad.
Las gonadotropinas cumplen importantes funciones
en una serie de funciones del organismo entre las que se incluyen
el metabolismo, la regulación de la temperatura y procesos de
reproducción. Las gonadotropinas actúan en tipos de células
gonadales específicas para iniciar la diferenciación ovárica y
testicular y la esteroidogénesis. La hormona FSH (hormona
estimulante de folículos) de gonadotropina pituitaria, por ejemplo,
desempeña un papel central en la estimulación del desarrollo de
folículos y la maduración, mientras que la hormona LH (hormona
luteinizante) induce la ovulación (Sharp, R.M. Clin. Endocrinol. 33:
787-807, 1990, Dorrington and Amstrong, Recent
Prog. Horm. Res. 35: 301-342, 1979). Actualmente,
FSH se aplica clínicamente para la estimulación ovárica, es decir
la hiperestimulación ovárica para fertilización in vitro
(IVF) y la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias
infértiles (Insler, V., Int. J. Fertility 33: 85-97,
1988, Navot and Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer
5:3-13, 1988) así como hipogonadismo masculino e
infertilidad masculina.
La FSH de gonadotropina se libera desde la
pituitaria anterior bajo la influencia de la hormona de liberación
de gonadotropina y estrógenos, y desde la placenta durante el
embarazo. En las mujeres, FSH actúa en los ovarios promoviendo el
desarrollo de folículos y es la hormona principal que regula la
secreción de estrógenos. En los hombres, FSH es responsable de la
integridad de los túbulos seminiferos y actúa en las células de
Sertoli para soportar la gametogenesis. FSH purificada se utiliza
clínicamente para tratar la infertilidad en mujeres y para ciertos
tipos de deficiencias en la espermatogénesis en los hombres. Se
pueden aislar las gonadotropinas destinadas a propósitos
terapéuticos a partir de la orina humana y tienen una escasa pureza
(Morse y cols., Amer., J. Reproduct. Immunol and Microbiology
17:143, 1988). Alternativamente, se pueden preparar como
gonadotropinas recombinantes. La FSH humana recombinante está
disponible en el comercio y se está utilizando en reproducción
asistida (Olijve y cols., Mol. Hum. Reprod. 2:37, 1996; Devroey y
cols. Lancet 339: 1170, 1992).
Las acciones de la hormona FSH están mediadas
por un receptor de membrana de plasma específico que es un miembro
de una gran familia de receptores acoplados a proteína G. Dichos
receptores consiste en un único polipéptido con siete dominios de
transmembrana y son capaces de interactuar con las proteínas G,
llevando a una activación de adenilato ciclasa.
El receptor de FSH es una diana altamente
específica en el proceso de crecimiento de folículo ovárico y se
expresa exclusivamente en el ovario. El bloqueo del receptor o la
inhibición de la señalización que es inducida normalmente tras la
activación del receptor mediado por FSH perturbará el desarrollo del
folículo y, de este modo, la ovulación y la fertilidad. Los
antagonistas de FSH de bajo peso molecular podrían formar la base
para nuevos anticonceptivos, mientras que los agonistas de FSH de
bajo peso molecular se podrían utilizar para los mismos propósitos
clínicos que FSH nativa, es decir, para el tratamiento de
infertilidad y para hiperestimulación ovárica con miras a la
fertilización in vitro.
Los sucedáneos de FSH de bajo peso molecular con
propiedades agonistas han sido descritos en la solicitud
internacional WO 2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding
N.V.) y en WO 2002/09706 (Affymax Research Institute).
Recientemente, se han descrito determinados derivados de
tetrahidroquinolina en la solicitud internacional WO 2003/004028
(AKZO NOBEL N.V) como sustancias moduladoras de FSH, que tienen
propiedades agonistas o antagonistas. Sigue existiendo la necesidad
de contar con sucedáneos de hormona de bajo peso molecular que
activen selectivamente el receptor de FSH.
Con este objetivo, la presente invención
proporciona derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de fórmula general I:
en la
que
R^{1} es alquilo de
(C_{1}-C_{6}), alquenilo de
(C_{2}-C_{6}) o alquinilo de
(C_{2}-C_{6});
R^{2} es halógeno, alcoxi de
(C_{1}-C_{4}), alcoxi de
(C_{1}-C_{4}) fluorado, alquilo de
(C_{1}-C_{4}), o alquilo de
(C_{1}-C_{4}) fluorado; o R^{2} puede ser H
cuando R^{3} es
R^{9},R^{10}-aminosulfonilo;
R^{3} es OH, NO_{2}, CN, alcoxi de
(C_{1}-C_{4}) fluorado,
alcoxi(C_{1}-C_{4})alcoxi(C_{2}-C_{4}),
hidroxialcoxi(C_{2}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alqueniloxi(C_{3}-C_{4})carbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carboniloxi,
alqueniloxi(C_{3}-C_{4})carboniloxi,
R^{7},R^{8}-amino,
R^{9},R^{10}-amino,
R^{9},R^{10}-aminocarbonilo,
R^{9},R^{10}-aminosulfonilo o
fenilalcoxi(C_{1}-C_{4}), estando
sustituido opcionalmente el anillo de fenilo con uno o más
sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro,
trifluorometilo, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
(di)alquil(C_{1}-C_{4})amino;
R^{4} es R^{11} -fenilo o
R^{11}-heteroarilo(C_{2}-C_{5}),
estando sustituido opcionalmente el grupo fenilo o heteroarilo con
uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino,
halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4});
R^{7} es H, alquilo de
(C_{1}-C_{4});
R^{8} es
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alquenil(C_{2}-C_{4})carbonilo,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alqueniloxi(C_{3}-C_{4})carbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alqueniloxi(C_{3}-C_{4})alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
fenilcarbonilo,
heteroaril(C_{2}-C_{5})carbonilo,
fenilalquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
heteroaril(C_{2}-C_{5})arilalquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
estando sustituido opcionalmente el anillo de fenilo o el anillo
heteroaromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre
hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
(di)alquil(C_{1}-C_{4})amino;
R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{4})
y
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{2}-C_{4}),
o
R^{9} y R^{10} se pueden unir en un anillo
heterocicloalquenilo de (C_{4}-C_{6}) o un
anillo heterocicloalquilo de (C_{2}-C_{6})
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes alquilo de
(C_{1}-C_{4});
R^{11} es H, alcoxicarbonilo de
(C_{1}-C_{6}), R^{12},
R^{13}-amino,
alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
R^{14}-oxi,
R^{14},R^{15}-amino, R^{14},
R^{15}-aminocarbonilo,
R^{14},R^{15}-aminosulfonilo;
R^{12} es H, alquilo de
(C_{1}-C_{4});
R^{13} es
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alqueniloxi(C_{3}-C_{4})carbonilo,
(di)alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
heterocicloalquenil(C_{4}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo
o
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo;
R^{14} y R^{15} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo de
(C_{1}-C_{6}), alquenilo de
(C_{3}-C_{4}); alquinilo de
(C_{3}-C_{4}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{6});
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{4});
hidroxialquilo de (C_{2}-C_{4}), aminoalquilo
de (C_{2}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{2}-C_{4}),
(di)alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo(C_{2}-C_{4}),
heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquilo(C_{2}-C_{4}),
heterocicloalquenil(C_{4}-C_{6})alquilo(C_{2}-C_{4}),
fenilalquilo(C_{1}-C_{4}) y
heteroaril(C_{2}-C_{5})alquilo(C_{1}-C_{4});
X es O o R^{16}-N;
Y es CH_{2}, C(O) o SO_{2};
Z es CN o NO_{2};
R^{16} es H, alquilo de
(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
según la presente invención son potentes activadores de receptor de
FSH y pueden utilizarse para los mismos fines clínicos que la FSH
nativa ya que se comportan como agonistas, con la ventaja de que se
pueden preparar por síntesis, que presentan propiedades de
estabilidad alteradas y que pueden administrarse de formas
diferentes.
Por consiguiente, los agonistas de receptor de
FSH de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento
de trastornos de la fertilidad, v.g., en procedimientos de
hiperestimulación ovárica controlada y IVF.
Los términos alquilo de
(C_{1}-C_{4}) y alquilo de
(C_{1}-C_{6}) tal como se utilizan en la
definición significan grupos alquilo ramificados y sin ramificar que
tienen de 1 a 4 y de 1 a 6 átomos de carbono, respectivamente, y
son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, isobutilo y terc-butilo,
etc.
El término
alcoxi(C_{2}-C_{4})alquilo(C_{2}-C_{4})
significa un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo contiene de 2 a 4
átomos de carbono, unidos a un grupo alquilo que tiene de 2 a 4
átomos de carbono.
Los términos alquilo de
(C_{1}-C_{4}) fluorado y alcoxi de
(C_{1}-C_{4}) fluorado significan grupos
alquilo y alcoxi ramificados y sin ramificar que tienen de 1 a 4
átomos de carbono, respectivamente, y que están sustituidos con al
menos un átomo de flúor.
Los términos alquenilo de
(C_{2}-C_{4}), alquenilo de
(C_{3}-C_{4}) y alquenilo de
(C_{2}-C_{6}) significan grupos alquenilo
ramificados y sin ramificar que tienen de 2 a 4, de 3 a 4 y de 2 a 6
átomos de carbono, respectivamente, como por ejemplo etenilo,
2-butenilo y n-pentenilo.
Los términos alquinilo de
(C_{2}-C_{4}) significan grupos alquinilo
ramificados y sin ramificar que tienen de 2 a 4 átomos de carbono
como etinilo y propinilo.
El término cicloalquilo de
(C_{3}-C_{6}) significa un grupo cicloalquilo
que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, que es ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término
cicloalquilo(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{4})
significa un grupo alquilo de (C_{1}-C_{4}),
tal como se ha definido anteriormente, sustituido con un grupo
cicloalquilalquilo de (C_{3}-C_{6}), tal como
se ha definido anteriormente.
El término heterocicloalquilo de
(C_{2}-C_{6}) significa un grupo
heterocicloalquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente de 3 a 5 átomos de carbono, y que incluye al menos
un heteroátomo seleccionado entre N, O y/o S, que puede estar unido
a través de un heteroátomo, si es factible, o un átomo de carbono.
Entre los heteroátomos preferibles se incluyen N o O. Se prefieren
sobre todo piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo y
piperazin-1-ilo.
El término heterocicloalquenilo de
(C_{4}-C_{6}) significa un grupo
heterocicloalquenilo que tiene de 4 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono y que incluye al menos un
heteroátomo seleccionado entre N, O y/o S, que puede estar unido a
través de un heteroátomo, si es factible, o un átomo de carbono.
Los heteroátomos preferibles son N u O.
El término heteroarilo de
(C_{2}-C_{5}) significa un grupo heteroaromático
que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y al menos un heteroátomo
seleccionado entre N, O y S, como imidazolilo, tiadiazolilo,
piridinilo, tienilo o furilo. Entre los grupos heteroarilo
preferibles se incluyen tienilo, furilo y piridinilo.
El grupo heteroarilo de
(C_{2}-C_{5}) puede estar unido a través de un
átomo de carbono o un heteroátomo, si es factible.
El término
(di)alquil(C_{1}-C_{4})amino
tal como se utiliza aquí significa un grupo amino, mono sustituido
o di-sustituido con grupos alquilo, que contienen
cada uno de ellos de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo
significado que se ha definido anteriormente.
El término halógeno significa flúor, cloro,
bromo o yodo, prefiriéndose cloro, bromo y yodo.
El término sales farmacéuticamente aceptables se
refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del criterio
médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de
seres humanos y de animales inferiores, sin que se produzca una
indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica o similares, y
que son adecuadas con una relación beneficio/riesgo razonable. Las
sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica.
Se pueden obtener durante el aislamiento y purificación final de los
compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la
función de base libre con un ácido mineral adecuado como ácido
clorhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o con un ácido
orgánico como por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido
fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido
acético, ácido metanosulfónico y similares. Se puede hacer
reaccionar la función ácido con una base orgánica o mineral, como
hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio.
Un aspecto de la invención se refiere a
compuestos de fórmula I, en los que R^{1} es alquilo de
(C_{1}-C_{6}). Más en particular, la invención
se refiere a compuestos en los que R^{1} es alquilo de
(C_{1}-C_{4}).
Otro aspecto de la invención se refiere a
compuestos según la fórmula I en los que R^{2} es halógeno. Más
en particular, R^{2} es Br.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{3} en el compuesto de fórmula I es
R^{9},R^{10}-aminosulfonilo. En particular,
R^{9} y R^{10} son independientemente alquilo de
(C_{1}-C_{6}).
Otro aspecto de la invención se refiere a
compuestos de fórmula I, en los que R^{4} es
R^{11}-fenilo o
R^{11}-heteroarilo(C_{2}-C_{5}),
estando sustituido además opcionalmente el grupo fenilo o
heteroarilo con un alcoxi de (C_{1}-C_{4}). En
particular, la invención se refiere a compuestos en los que R^{11}
es H o R^{12}, R^{13}-amino.
Otro aspecto más de la invención se refiere a
compuestos de fórmula I, en la que X es O.
En otro aspecto, la invención se refiere a
compuestos de fórmula I en la que Y es CH_{2}.
Otro aspecto de la invención se refiere a
compuestos en los que Z es CN.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos en los que se combinan una o más de las definiciones
específicas de los grupos R^{1} a R^{16} y X, Y y Z tal como se
han definido, en la definición del compuesto
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de fórmula I.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos con arreglo a la fórmula I que tienen una EC_{50} en
el ensayo de unión de menos de 10^{-8} M (tal como se describe en
el ejemplo 43).
A continuación, se describen métodos generales
adecuados para la preparación de los compuestos.
En algunos casos, los grupos R^{x} que
comprenden grupos funcionales pueden requerir una protección
temporal adicional dependiendo del tipo de reacción que se vaya a
realizar, algo que será fácilmente reconocible para las personas
especializadas en la técnica (ver Protective groups in Organic
Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & sons, Inc.
Nueva York, 1999).
Los derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de fórmula I, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, Y y
Z son como se han definido previamente, se pueden preparar siguiendo
diversas estrategias. El método A parte de derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8,-hexahidroquinolina
apropiadamente funcionalizados de estructura general II, en los que
R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Y y Z son como se han definido
anteriormente y FG1 es un grupo funcional, como nitro, azido, amino
(protegido opcionalmente), hidroxilo (protegido opcionalmente),
ácido carboxílico, cloruro de sulfonilo y similares, que se pueden
convertir a los grupos definidos para R^{3}.
Por ejemplo, la N-acilación o
N-sulfonilación de los compuestos de fórmula general
II-a produce el compuesto de fórmula general
I-a, en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Y y Z
son como se han definido anteriormente, R^{7} es H y R^{8} es
un grupo acilo o sulfonilo.
En un experimento típico, se hacen reaccionar
los compuestos II-a en un disolvente, como
diclorometano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de
dimetilo, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
tolueno,
1-metil-pirrolidin-2-ona
o piridina con un haluro de acilo sustituido apropiadamente,
anhidrído de ácido o haluro de sulfonilo en presencia de una base
como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DiPEA)
o piridina, para dar derivados N-acilados o
N-sulfonilados de fórmula I-a,
respectivamente. Alternativamente, se pueden obtener los compuestos
N-acilados de fórmula general I-a
por reacción de los derivados II-a con ácidos
carboxílicos apropiadamente sustituidos en presencia de un reactivo
de copulación como diisopropil carbodiimida (DIC),
(3-dimetilaminopropil)-etil-carbodiimida
(EDCI), tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronio
(TBTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) y una base amina terciaria (v.g., DiPEA) en un disolvente
como N,N-dimetilformamida o diclorometano a
temperatura ambiente o temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula general
I-b, en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{8},
X, Y y Z son como se han definido anteriormente y R^{7} es un
grupo alquilo de (C_{1}-C_{4}) pueden prepararse
por N-alquilación de los derivados
I-a con haluros de alquilo apropiadamente
sustituidos de fórmula general R^{7}-Hal. La
reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de una base como
carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido sódico o hidruro
sódico en disolventes adecuados como diclorometano,
N,N-dimetilformamida, etanol, sulfóxido de
dimetilo, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano.
Alternativamente, se pueden obtener compuestos
de fórmula I-b por alquilación reductora conocida
dentro de la técnica con aldehídos de alquilo (v.g., alcetaldehído,
(iso)butiraldehído), acetona o butanona. Típicamente, se
tratan los compuestos de fórmula general II-a con un
compuesto carbonilo apropiado y un agente de reducción como
cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico en un
disolvente adecuado como metanol, etanol, diclorometano,
N,N-dimetilformamida o mezclas de ellos,
opcionalmente en presencia de ácidos como ácido acético, para dar
compuestos de fórmula general II-b. A continuación,
se pueden N-acilar o N-sulfonilar
los compuestos de fórmula general II-b para dar
compuestos de fórmula general I-b a través de los
mismos métodos que se han descrito para la preparación de los
compuestos de fórmula general I-a a partir de
II-a.
Los compuestos de fórmula II-b
se pueden obtener también a través de una secuencia en tres etapas.
En primer lugar, se pueden convertir los compuestos de fórmula
II-a en derivados de
2,4-dinitrobencenosulfonamida II-c
por N-sulfonilación con cloruro de
2,4-dinitrobencenosulfonilo
(DNS-Cl).
Se puede alquilar la sulfonamida para dar
compuestos de fórmula general II-d aplicando
reacciones Mitsunobu conocidas con alcoholes primarios o
secundarios apropiadamente sustituidos de fórmula
R^{7}-OH (R^{7}=alquilo), trifenilfosfina
(unida opcionalmente a resina) y azodicarboxilato de dialquilo en
disolventes apropiados como 1,4-dioxano,
tetrahidrofurano o diclorometano a una temperatura elevada o a
temperatura ambiente. Alternativamente, se puede alquilar la
sulfonamida de fórmula general II-c utilizando
haluros de alquilo de fórmula R^{7}-Hal (Hal =
Cl, Br, I) y una base adecuada como K_{2}CO_{3} en un disolvente
como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o
1,4-dioxano. La segmentación del enlace
N-S sulfonamida con una amina primaria como, por
ejemplo, propilamina en un disolvente adecuado como diclorometano
da entonces los compuestos de fórmula II-b.
Alternativamente, se puede segmentar la unión sulfonamida
N-S utilizando ácido mercaptoacético y una base
amina terciaria en un disolvente como diclorometano. La procedencia
de estos tipos de reacciones se puede encontrar en la bibliografía.
Por ejemplo, consultar: Tetrahedron Lett. 38 (1977)
5831-5834, Bloorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000)
835-838).
Aplicando los mismos métodos que los que se han
descrito para la preparación de los derivados II-b,
se preparan compuestos de fórmula general I-c, en
los que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{9}, X, Y y Z son como se
han definido anteriormente, haciendo reaccionar compuestos
II-a con alquil aldehídos (sustituidos) o cetonas
(cíclicas) (v.g., propionaldehído, ciclohexanona, acetona o
acetaldehído) en condiciones de reducción o por alquilación de los
derivados II-c con R^{9}-OH o
R^{9}-Hal, seguido de la eliminación del grupo
DNS. Los compuestos I-c se pueden alquilar por
reducción de nuevo utilizando aldehídos o cetonas apropiadamente
sustituidas para introducir R^{10}, dando lugar a compuestos de
fórmula general I-d, en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{9}, R^{10}, X, Y y Z son como se han definido
anteriormente. En algunos casos, la alquilación reductora de
II-a puede tener lugar dos veces para producir
compuestos de fórmula general I-d, en la que
R^{9} = R^{10} (v.g., cuando se utiliza formaldehído, R^{9} =
R^{10} = metilo).
Los compuestos de fórmula general
II-a pueden obtenerse por reducción del grupo nitro
en los compuestos de fórmula general II-e para dar
el grupo amino correspondiente. Típicamente, se tratan los
compuestos II-e con zinc en polvo y ácido acético
en un disolvente adecuado como THF o dioxano a una temperatura
comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo. Los métodos
alternativos incluyen el tratamiento con hierro, SnCl_{2}, o
hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición como
paladio o platino sobre carbono, aplicando los métodos y los
reactivos conocidos entre las personas especializas en la técnica.
Alternativamente, se pueden obtener compuestos de fórmula general
II-a por segmentación de los grupos
N-protectores conocidos (=PG en la fórmula
II-f) como por ejemplo un grupo alquiloxicarbonilo
(Alloc),
fluoren-9-il-metoxicarbonilo
(Fmoc) o terc-butoxicarbonilo (Boc) en los
compuestos de fórmula general II-f para dar los
derivados II-a correspondientes. Las manipulaciones
del grupo protector relacionado pueden encontrarse en Protective
groups in Organic Synthesis, T.W. Greeene y P.G.M. Wuts, John Wiley
& Sons, Inc., Nueva York, 1999.
Se pueden condensar los derivados de ácido
carboxílico de fórmula general II-h, accesibles por
saponificación de los ésteres de alquilo correspondientes
II-g, con aminas de estructura general
R^{9}R^{10}NH utilizando un reactivo de copulación tal como se
ha descrito antes para la preparación de los derivados
I-a a partir de II-a para dar
compuestos de fórmula I-e, en los que R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{9}, R^{10}, X, Y y Z son como se han
definido anteriormente. Alternativamente, se pueden convertir los
compuestos de fórmula general II-h a los cloruros
ácidos correspondientes de fórmula general II-i a
través de métodos conocidos dentro de la técnica: el tratamiento de
ácidos carboxílicos de fórmula general II-h con
cloruro de tionilo o cloruro de
oxalilo y DMF en un disolvente adecuado como diclorometano o tolueno
da los cloruros ácidos correspondientes II-i. La
posterior reacción con aminas de estructura general
R^{9}R^{10}NH, opcionalmente, en presencia de una base de amina
terciaria adecuada da lugar a los compuestos de fórmula general
I-e.
Los compuestos de fórmula general
I-f, en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Y y Z
son como se han definido anteriormente y R es ciano, pueden
obtenerse por deshidratación de amidas de fórmula general
I-g con anhídrido trifluoroacético y una base
adecuada como trietilamina o piridina en un disolvente adecuado
como diclorometano, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a
0ºC o temperatura ambiente. Las deshidrataciones relacionadas de
amidas para dar aril nitrilos pueden encontrarse en la bibliografía,
por ejemplo, consultar: Org. Prep. Proced. Int. 26 (1994)
429-438, Acta Chem. Scand. 53 (1999)
714-720, J. Org. Chem. 57 (1992)
2700-2705. Los compuestos de fórmula
I-g se preparan con arreglo a la síntesis descrita
para los derivados I-e:
Los compuestos de fórmula general
II-j en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Y y Z
son como se han definido anteriormente se pueden
O-alquilar con haluros de alquilo (sustituidos)
E-Hal (E = alquilo, alquilo fluorado,
alcoxialquilo, hidroxialquilo, fenilaquilo (sustituido), o
heteroarilalquilo (sustituido); Hal = Cl, Br, I) por tratamiento
con una base como carbonato potásico o carbonato de cesio en
disolventes adecuados como N,N-dimetilformamida,
acetona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o
1-metil-pirrolidin-2-ona
para dar compuestos de fórmula general I-h, en la
que R^{1}, R^{2}, R^{4}, X, Y y Z son como se han definido
anteriormente y E es alquilo, alquilo fluorado, alcoxialquilo,
hidroxialquilo, fenilaquilo (sustituido) o heteroarilalquilo
(sustituido). Alternativamente, se pueden utilizar las condiciones
de Mitsunobu tal como se describen para la conversión de derivados
II-c en los compuestos II-d para
llevar a efecto esta conversión.
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Los compuestos de fórmula general I se pueden
obtener también por manipulación de los grupos funcionales FG2 para
dar compuestos de fórmula general III (método B). Por ejemplo, la
funcionalización del grupo amino de los compuestos de fórmula
general III-a de la misma forma que se ha descrito
para la conversión de los derivados II-a en
I-b, da lugar a los compuestos de fórmula general
I-k, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{12},
R^{13}, X, Y y Z son tal como se han definido anteriormente, A es
un fenilo (sustituido) o un anillo heteroarilo (sustituido).
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Los compuestos de fórmula general
I-1, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} R^{14},
X, Y y Z son como se han definido antes, R^{15} es H y A es un
fenilo (sustituido) o un anillo heteroarilo (sustituido) se pueden
obtener por alquilación reductora de los compuestos de fórmula
general III-a aplicando los mismos métodos que se
han descrito para la preparación de los compuestos
II-b a partir de II-a o a través de
una secuencia en tres etapas descrita para la preparación de los
derivados II-b a partir de II-a vía
II-c y II-d. La alquilación
reductora de los compuestos I-1 con aldehídos o
cetonas en presencia de cianoborohiduro sódico o
triacetoxiborohidruro sódico puede dar lugar a compuestos de
fórmula general I-m, en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{14}, R^{15}, X, Y y Z son como se han definido
anteriormente y A es un fenilo (sustituido) o un anillo heteroarilo
(sustituido).
Se pueden preparar los compuestos de fórmula
general III-a a partir de compuestos de fórmula
general III-b o III-c por analogía
con la preparación de los compuestos II-a a partir
de II-e o II-f, respectivamente.
Se pueden preparar los derivados de amida
I-n, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{14},
R^{15}, X, Y y Z son como se han definido anteriormente y A es un
fenilo (sustituido) o anillo heteroarilo (sustituido), a partir de
ácidos carboxílicos III-e, a través de los mismos
métodos (vía cloruro ácido o a través del uso de reactivos de
copulación) que han sido descritos para la preparación de los
compuestos I-e a partir de II-h.
De manera similar, se pueden obtener los ésteres
de fórmula general I-o, en los que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{14}, X, Y y Z son como se han definido anteriormente
y A es un fenilo (sustituido) o anillo heteroarilo (sustituido) a
partir de derivados III-e y alcoholes de fórmula
general R^{14}-OH utilizando los mismos métodos
que los que se han descrito para la conversión de
III-e en las amidas correspondientes
I-n.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula
general III-e a partir de los ésteres de alquilo
correspondientes III-d a través de una segmentación
de éster mediada por ácido o base, muy conocida entre las personas
especializadas en la técnica.
Se pueden preparar los derivados de fórmula
general I-p, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{14}, X, Y y Z son como se han definido antes y A es un fenilo
(sustituido) o un anillo heteroarilo (sustituido), por alquilación
del grupo hidroxilo en compuestos de fórmula general
III-g con un haluro de alquilo de fórmula general
R^{14}-Hal, en la que Hal puede ser Br, Cl o I.
Típicamente, dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente
aprótico como N,N-dimetilformamida,
1,4-dioxano o tetrahidrofurano en presencia de una
base como hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o
trietil amina a temperatura ambiente o temperatura elevada.
Alternativamente, la conversión de los compuestos de fórmula general
III-g en éteres de arilo de fórmula general
I-p puede llevarse a cabo en condiciones de
alquilación de tipo Mitsunobu. En dicha transformación, se lleva a
efecto la alquilación del grupo hidroxilo de los compuestos de
fórmula III-g con alcoholes de fórmula general
R^{14}-OH con la acción de trifenil fosfina (unida
a resina) y azodicarboxilato de dietilo o sus derivados en un
disolvente aprótico adecuado como tetrahidrofurano o
diclorometano.
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Se pueden obtener derivados de fórmula general
III-g por segmentación del grupo de protección
hidroxilo en los compuestos de fórmula general
III-f. Entre los grupos protectores adecuados, muy
conocidos entre las personas especializadas en la técnica, se
incluyen los grupos protectores tetrahidropiranilo (THP) o
terc-butil dimetil sililo (TBS). La segmentación de
los grupos THP y TBS se lleva a cabo generalmente por tratamiento
con ácidos como ácido clorhídrico, ácido trifluorometanosulfónico o
ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado, como
tetrahidrofurano o metanol. Alternativamente, puede eliminarse el
grupo TBS por tratamiento con fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano. Las manipulaciones del grupo protector
relacionadas pueden encontrarse en Protective groups in Organic
Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & sons,
Inc., Nueva York, 1999.
También se pueden obtener los compuestos de
fórmula general I por manipulación de ambos grupos funcionales FG1
y FG2 en los compuestos de fórmula general IV (método C), junto con
las líneas descritas para las conversiones de los compuestos de
fórmula general II y III. Los dos grupos funcionales pueden ser
idénticos, aunque no necesariamente. Para las personas
especializadas en la técnica está claro que el orden en el que se
modifiquen los grupos funcionales FG1 y FG2 puede ser crucial para
un resultado de síntesis con éxito. En algunos casos, puede ser
necesario claramente el uso de grupos protectores (ortogonales).
Por ejemplo, se pueden reducir compuestos
dinitro de fórmula general IV-a para dar compuestos
diamino IV-b aplicando los métodos descritos en la
preparación de los derivados II-a a partir de
II-e. La N-acilación o
N-sulfonilación patrón proporciona compuestos de
fórmula general I-q, en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, X, Y y Z son como se han definido anteriormente y A es un
fenilo (sustituido) o un anillo heteroarilo (sustituido) y R^{13}
= R^{8}.
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Para permitir una variación independiente de los
sustituyentes (v.g., R^{8} y R^{13}), es necesario
funcionalizar los grupos funcionales en los compuestos de fórmula
general IV de una manera ortogonal. Por ejemplo, se pueden
funcionalizar los compuestos de fórmula general IV-c
utilizando los mismos métodos que los descritos para la síntesis de
los derivados I-a, I-b,
I-c y I-d a partir de los compuestos
II-a para dar los compuestos de fórmula general
IV-d, en la que R^{1}, R^{2}, X, Y y Z son como
se han definido anteriormente. A es un grupo fenilo (sustituido) o
un anillo heteroarilo (sustituido) y G es NR^{7}R^{8} o
NR^{9}R^{10}. Se pueden convertir estos compuestos en derivados
I-r, en los que R^{1}, R^{2}, X, Y y Z son como
se han definido anteriormente, A es un fenilo (sustituido) o un
anillo heteroarilo (sustituido) y G es NR^{7}R^{8} o
NR^{9}R^{10} y K es NR^{12}R^{13} o NR^{14}R^{15}.
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Otra posibilidad más para llegar a los
compuestos deseados de fórmula general I puede consistir en la
funcionalización de los compuestos de fórmula general V (método D).
Se pueden utilizar los compuestos de fórmula V-a en
la que X = O para preparar los compuestos I-s, en
los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y y Z son como se han
definido anteriormente y X = O, por O-alquilación,
O-alquilación o por O-sulfonilzación
utilizando las condiciones convencionales, muy conocidas entre las
personas especializadas en la técnica. El patrón de sustitución del
anillo (hetero)arilo en R^{4} es como se ha definido
anteriormente.
En un experimento típico, se hacen reaccionar
los compuestos V-a en un disolvente, como
diclorometano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de
dimetilo, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
tolueno,
1-metil-pirrolidin-2-ona
o piridina con un haluro de alquilo (hetero)aromático
sustituido apropiadamente de fórmula IX, cloruro de acilo de fórmula
X o cloruro de sulfonilo de fórmula XII en presencia de una base
como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina
(DiPEA), piridina, carbonato potásico, carbonato de cesio o hidruro
sódico, opcionalmente, en presencia de una cantidad catalítica de
yoduro potásico o yoduro tetrabutil amonio, para dar derivados
O-alquilados, O-acilados o
O-sulfonilados de fórmula I-s
respectivamente.
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Alternativamente, se pueden obtener los
compuestos O-alquilados de fórmula general
I-s en la que Y = CH_{2} aplicando reacciones
Mitsunobu conocidas en la técnica con alcoholes de fórmula XIII,
trifenilfosfina (unida a resina opcionalmente) y azodicarboxilato
de dialquilo (v.g., azodicarboxilato de dietilo) en disolventes
apropiados como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o
diclorometano a temperatura ambiente o a una temperatura
elevada.
Adicionalmente, se pueden obtener compuestos
O-acilados de fórmula general I-s,
en la que Y = C(O) por reacción de un ácido carboxílico
(hetero)aromático de fórmula XI en presencia de un reactivo
de acoplamiento como diisopropil carbodiimida (DIC),
(3-dimetilaminopropil)-etil-carbodiimida
(EDCI), tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N-N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) y una base amina terciaria (v.g., DiPEA) en un disolvente
como N,N-dimetilformamida o diclorometano a
temperatura ambiente o a una temperatura elevada.
De manera similar, se pueden preparar los
compuestos de fórmula general I-t a partir de
compuestos V-b por N-alquilación o
N-sulfonilación aplicando los mismos métodos que se
han descrito para la síntesis de los compuestos I-s
utilizando los reactivos de fórmula IX-XIII.
Adicionalmente, se pueden preparar los compuestos de fórmula
general I-t en la que Y = CH_{2} por aminación
reductora de los aldehídos (hetero)aromáticos de fórmula XIV
con compuestos V-b y un agente de reacción adecuado
como cianoborohidruro sódico o triactoxiborohidruro sódico.
Alternativamente, se pueden convertir los compuestos de fórmula
general V-b a las benziminas correspondientes tras
la reacción con aldehídos (hetero)aromáticos de fórmula XIV
a través de métodos conocidos entre las personas especializadas en
la técnica, seguido de reducción con un agente de reducción como
borohidruro sódico para dar los compuestos I-t en
los que Y = CH_{2}.
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Se pueden N-alquilar los
compuestos de fórmula general I-t, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y y Z son como se han definido
antes y X es NH siguiendo los mismos métodos que los descritos para
la preparación de los derivados I-b a partir de
I-a (si Y = C(O) o SO_{2}) o a través de
los mismos métodos que se han descrito para la preparación de los
compuestos derivados II-b a partir de
II-a (si Y = CH_{2}) para dar los compuestos de
fórmula general I-u, en la que R^{16} es un grupo
alquilo de (C_{1}-C_{4}).
Se pueden preparar los compuestos de fórmula
general I, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, Y y Z
son como se han definido antes, también partiendo de
ciclohexano-1,3-dionas de fórmula
general VI, enaminas de fórmula general VII y benzaldehídos de
fórmula general VIII-a-b, a través
de una reacción de ciclo-condensación de tipo
Hantzsch de tres componentes bien documentada (Método E).
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Las reacciones de
ciclo-condensación de Hantzsch relacionadas se
pueden encontrar en Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002)
1481-1484, J. Chem. Soc. Perkin Trans.
1(2002) 1141-1156, Synlett (2002)
89-92, Drug Dev. Res. 51 (2000)
225-232 Drug Dev. Res. 51 (2000)
233-243, J. Med. Chem. 42 (1999)
1422-1427, ibid. 5266-5271,
Ibid. 41 (1998) 2643-2650, WO 9408966,
Arzneim-Forsch/Drug Res. 45 (1995)
1054-1056, J. Med. Chem. 34 (1991)
2248-2260, ibid. 17 (1974)
956-65, Indian J. Chem. Sect B (1994)
526-531, Chem. Rev. 72 (1972), 1-42.
Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura elevada
en disolventes adecuados como ácido acético, (iso)propanol,
etanol, metanol, o mezclas de ellos.
Se pueden sintetizar los compuestos de fórmula
general I-w, en la que R^{2} es H y R^{3} es H y
R^{3} es R^{9}R^{10}-aminosulfonilo y
R^{1}, R^{4}, X, Y y Z son como se han definido antes, por
hidrogenación catalítica de los compuestos de fórmula general
I-v, utilizando hidrógeno y un catalizador de metal
de transición como paladio sobre carbono en disolventes adecuados
como etanol, metanol, acetato de etilo o mezclas de ellos.
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Los compuestos de fórmula general II son
accesibles a partir de derivados de fórmula general
XV-a y XV-b aplicando los mismos
métodos que se han descrito para la preparación de los compuestos de
fórmula general I-s y I-t,
respectivamente, utilizando reactivos de fórmula
IX-XIV.
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Se pueden N-alquilar de manera
similar a las N-alquilaciones de los compuestos de
fórmula general I-t para dar I-u,
los compuestos de fórmula general II-k, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{4}, Y, Z son como se han definido antes y X
= NH, para dar los compuestos de fórmula general
II-1, en la que R^{16} es un grupo alquilo de
(C_{1}-C_{4}).
Se pueden sintetizar también los compuestos de
fórmula general II y III por reacciones de
ciclo-condensación de tipo Hantzsch haciendo
reaccionar los compuestos VI y VII con aldehídos de fórmula XVI o
XVII, respectivamente.
Los compuestos de fórmula general III son
también accesibles a partir de derivados de fórmula general
V-a y V-b aplicando los mismos
métodos que los que se han descrito para la preparación de los
compuestos de fórmula general I-s y
I-t, respectivamente, utilizando reactivos de
fórmula XVIII-XXIII.
De manera similar, se pueden preparar los
compuestos de fórmula general IV a partir de derivados de fórmula
general XV-a y XV-b utilizando los
mismos métodos que los que se han descrito para la preparación de
los compuestos de fórmula general I-s y
I-t, respectivamente, utilizando reactivos de
fórmula XVIII-XXIII.
Asimismo, se pueden preparar los compuestos de
fórmula general IV y V-a-b a través
de la reacción de ciclo-condensación de tipo
Hantzsch antes mencionada utilizando benzaldehídos sustituidos de
fórmula general XXIV o XXV, respectivamente.
Se pueden obtener también compuestos de fórmula
general V-c-d en la que R^{2} es
Br por orto-bromación de fenoles o anilinas, que es
muy conocida entre las personas especializadas en la técnica. Según
esto, los compuestos de fórmula
V-e-f sintetizados a partir de los
compuestos VI y VII y los aldehídos XXVI a través de una reacción
de ciclo-condensación de tipo Hantzsch, dan lugar a
los compuestos de fórmula V-c-d tras
el tratamiento con bromo un disolvente adecuado como ácido acético,
etanol o diclorometano o mezclas de ellos, opcionalmente en
presencia de acetato sódico. Alternativamente, se puede utilizar
N-bromosuccinimida en
N,N-dimetilformamida o acetonitrilo para dar lugar
a esta conversión. Por ejemplo, ver: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 6
(2000) 1113-1118, J. Org. Chem. 44 (1979),
4733-4735.
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Adicionalmente, se pueden obtener los compuestos
de fórmula general V-i, en la que R^{3} es un
grupo sulfamoílo y X = O por reacción de aminas de fórmula general
R^{9}R^{10}NH con compuestos de fórmula general
V-h, opcionalmente en presencia de una base amina
terciaria como trietilamina o DiPEA. Los compuestos
V-h se obtienen por clorosulfonilación de los
compuestos de fórmula general V-g. Para ejemplos
relacionados en la bibliografía referentes a la clorosulfonilación
de fenoles consultar: Tetrahedron 53 (1997)
4145-4158, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003)
379-382.
Los compuestos de fórmula general V se pueden
preparar también a partir de compuestos de fórmula general XV por
modificación selectiva de FG1. Por ejemplo, se pueden
N-acilar o N-sulfonilar
selectivamente los compuestos de fórmula general
XV-c-d, en la que R^{1}, R^{2} y
Z son como se han definido antes y FG1 es NH_{2}, utilizando las
mismas condiciones que las que se han descrito para la preparación
de los compuestos I-a a partir de
II-a para dar los compuestos de fórmula general
V-j-k, en la que R^{1}, R^{2},
R^{6} y Z son como se han definido anteriormente. En cuanto a los
ejemplos en la bibliografía que describe
regio-selectividad similar en la acilación o
sulfonilación de derivados de 1,2-diaminobenceno
consultar J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1988)
1939-1943, J. Med. Chem. 33 (1990)
2101-2108, J. Med. Chem. 43 (2000)
4084-4097, Bioorg. Med. Chem. 10 (2002)
3997-4004. En cuanto a los ejemplos en los que se
describe la funcionalización regio-selectiva de
derivados orto-hidroxi anilina, ver J. Org. Chem. 53
(1988) 4762-4769, JP 2003026630, Pharm. Chem. J. 36
(2002), 410-412.
Asimismo, se pueden preparar los compuestos de
fórmula general XV por ciclo-condensación de tipo
Hantzsch como la que se ha mencionado anteriormente, empleando los
benzaldehídos sustituidos de fórmula general XXVII. Adicionalmente,
se pueden preparar los compuestos de fórmula general XV en la que
R^{2} = Br por reacción de Hantzsch con aldehídos de fórmula
general XXVIII, seguido de orto-bromación de los
fenoles y anilinas resultantes, de manera análoga a la preparación
de los compuestos de fórmula
V-c-d.
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Las
ciclohexano-1,3-dionas sustituidas
de fórmula general VI están disponibles en el comercio o se pueden
preparar a través de los procedimientos descritos en la
bibliografía. Se pueden encontrar ejemplos relevantes en J. Med.
Chem. 43 (2000) 4678-4693, Tetrahedron 56 (2000)
4753-4758, J. Med. Chem. 35 (1992)
3429-3447, ibid. 24 (1981)
1026-1034, Org. Synt. Coll. Vol. V (1973) 400, Chem.
Ber. 88 (1955) 316-327, Justus Liebig Ann. Chem.
570 (1950) 15-31.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula VII-a
está disponible en el comercio y el compuesto VII-b
ha sido documentado en la bibliografía, ver por ejemplo: Drug Dev.
Res. 51 (2000) 225-232.
Los compuestos de fórmula general IX a XIV y
XXIII o bien están disponibles en el comercio, o bien se documentan
en la bibliografía o pueden ser sintetizados fácilmente por las
personas especializadas en la técnica.
Los benzaldehídos de fórmula general
VIII-a, en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} y Y son
como se han definido anteriormente y X = O, se preparan fácilmente
a partir de benzaldehídos de fórmula general XXV-a
aplicando los mismos métodos que los que se han descrito para la
conversión de los compuestos de fórmula V-a a
I-s. De igual modo, los compuestos de fórmula
general VIII-b, en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}
y y son como se han definido anteriormente y X =
N-R^{16} se preparan a partir de
XXV-b utilizando los mismos métodos que los que se
han descrito para la conversión de los compuestos de fórmula
V-b a I-t. De manera similar, los
benzaldehídos de fórmula general
XVII-a-b se preparan a partir de
aldehídos XXV-a-b, tras la reacción
con los compuestos XVIII a XXIII.
Siguiendo la misma estrategia, se preparan los
benzaldehídos de fórmula general
XVI-a-b- y
XXIV-a-b a partir de los compuestos
de fórmula general XXVII-a-b.
Los benzaldehídos de fórmula general XXV, XXVI,
XXVII y XXVIII están disponibles en el comercio, se documentan en
la bibliografía o los pueden preparar las personas especializadas en
la técnica. Por ejemplo, consultar: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2
(2000) 1119-1124, J. Chem. Soc. Chem. Coummun. 4
(1993) 419-420, Synth. Commun. 20 (1990)
2659-2666, Chem. Pharm. Bull. 34 (1986)
121-129, Indian J. Chem. Sect. B 20 (1981)
1010-1013, Monatsh. Chem. 106 (1975)
1191-1201, DE 1070162, J. Org. Chem. 23 (1985) 120,
Tetrahedron Lett 25 (1984), 2901-2904, J. Org.
Chem. 25 (1960), 2053-2055, J. Chem. Soc. Perkin
Trans 2 (1992) 2235-2242.
Adicionalmente, se pueden obtener benzaldehídos
de fórmula general XXV-c y XXVII-c
en la que R^{2} es bromo y X es N-H por bromación
de los compuestos de fórmula general XXIX utilizando los mismos
procedimientos que los descritos para la conversión de los
compuestos de fórmula general V-f a
V-d. Los compuestos de fórmula general XXIX se
preparan fácilmente a partir de los compuestos de fórmula general
XXX aplicando los mismos métodos de reducción que los que se han
descrito para la preparación de los compuestos de fórmula general
II-a a partir de II-e. Los
compuestos de fórmula general XXX están disponibles en el comercio,
se describen en la bibliografía o pueden ser preparados fácilmente
por las personas especializadas en la técnica.
Asimismo, se pueden preparar benzaldehídos
sustituidos de fórmulas generales VIII, XVI, XVII, XXIV, XXV, XXVI,
XXVII, XXVIII, XXIX, XXX a partir de los ácidos benzoicos
correspondientes XXXI o ésteres benzoicos de fórmula general XXXII
a través de los métodos de reducción conocidos en la especialidad.
Adicionalmente, la oxidación de alcoholes XXXIII a través de los
métodos conocidos en la técnica también proporcionan benzaldehídos.
Los bromuros de bencilo XXXIV que se pueden preparar a partir de los
derivados de tolueno correspondientes XXXV por bromación bencílica,
se pueden convertir a benzaldehídos a través de los métodos
conocidos en la especialidad. Por otra parte, los aldehídos se
pueden obtener por desprotección de los acetales (cíclicos)
correspondientes de fórmula general XXXVI.
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Los compuestos de la presente invención poseen
al menos dos átomos de carbono quirales y se pueden obtener por lo
tanto como enantiómeros puros, o como una mezcla de enantiómeros, o
como una mezcla de diastereómeros. Los métodos para obtener los
enantiómeros puros son muy conocidos en la técnica, v.g.,
cristalización de sales que se obtienen a partir de ácidos
ópticamente activos y la mezcla racémica, o cromatografía utilizando
columnas quirales. Para la separación de diastereómeros, se pueden
utilizar fase directa o fase inversa.
Los compuestos de la invención pueden formar
hidratos o solvatos. Es conocido entre las personas especializadas
en la técnica que los compuestos cargados forman especies hidratadas
cuando se liofilizan con agua, o que forman especies solvatadas
cuando se concentran en una solución con un disolvente orgánico
apropiado. Los compuestos de la presente invención incluyen los
hidratos o los solvatos de los compuestos enumerados.
Se ha observado que los derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de la invención son agonistas del receptor de FSH. Los métodos para
determinar la unión a receptor, así como los ensayos in
vitro e in vivo para determinar la actividad biológica de
gonadotropinas son muy conocidos. En general, se pone en contacto
el receptor expresado con el compuesto que se va a analizar y se
mide la unión o estimulación o inhibición de una respuesta
funcional.
Para medir la respuesta funcional, se expresa
ADN aislado que codifica el gen receptor de FSH, preferiblemente el
receptor humano, en células huésped adecuadas. Dichas células pueden
consistir en células de ovario de hámster chino, si bien son
adecuadas también otras células. Preferiblemente, las células son de
origen mamífero (Jia, y cols., Mol. Endocrin. 5:
759-776, 1991).
Los métodos para construir líneas de células que
expresan FSH recombinante con muy conocidos dentro de la
especialidad (Sambrook y cols., Molecular Cloning: a Laboratory
Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor,
última edición). La expresión del receptor se consigue a través de
la expresión de la codificación de ADN de la proteína deseada. Las
técnicas para mutagénesis dirigida a sitio, ligadura de secuencias
adicionales, PCR y construcción de sistemas de expresión adecuados
son todos ellos, hasta el momento, muy conocidos dentro de la
especialidad. Se pueden construir porciones de ADN que codifica la
proteína deseada, o todo él, por síntesis utilizando técnicas en
fase sólida convencionales, preferiblemente, para incluir sitios de
restricción para facilitar la ligadura. Los elementos de control
adecuados para la transcripción y la traducción de la secuencia de
codificación incluida pueden ser proporcionados a las secuencias que
codifican ADN. Tal como se sabe perfectamente, actualmente, se
dispone de sistemas de expresión que son compatibles con una amplia
variedad de huéspedes, incluyendo huéspedes procarióticos, como
bacterias y huéspedes eucarióticos como levadura, células
vegetales, células de insecto, células de mamífero, células aviares
y similares.
A continuación, se ponen en contacto las células
que expresan el receptor con el compuesto de ensayo para observar
la unión, o estimulación, o inhibición de una respuesta
funcional.
Alternativamente, se pueden utilizar membranas
de células aisladas que contienen el receptor expresado para medir
la unión del compuesto de ensayo.
Para medir la unión, se pueden utilizar
compuestos radioactivos o fluorescentes. Como compuesto de
referencia se puede utilizar FSH recombinante humano.
En un modo de realización alternativo, se pueden
realizar ensayos de unión competitiva.
Otro ensayo implica la detección selectiva para
compuestos agonistas de receptor de FSH determinando la
estimulación de acumulación de cAMP mediada por receptor. Según
esto, dicho método implica la expresión del receptor en la
superficie de la célula de una célula huésped y la exposición de la
célula al compuesto de ensayo. A continuación, se mide la cantidad
de cAMP. El nivel de cAMP aumentará, al estimular el efecto de
estimulación del compuesto de ensayo tras la unión al receptor.
Además de la medida directa, v.g., de los
niveles de cAMP en la célula expuesta, se pueden utilizar líneas de
células que además de la transfección con el ADN que codifica
receptor también se transfectan con un segundo ADN que codifica un
gen informador cuya expresión responde al nivel de cAMP. Dichos
genes informadores podrían ser inducibles de cAMP o podrían
constuirse de modo que se conecten con elementos sensibles a cAMP
nuevos. En general, la expresión del gen informador podría
controlarse a través de cualquier elemento de respuesta que
reaccione con los niveles cambiantes de cAMP. Entre los genes
informadores adecuados se incluyen v.g., LacZ, fosfatasas
alcalinas, luciferasa de Renilla y proteína de fluorescencia verde.
Los principios de dichos ensayos de transactivación son muy
conocidos en la técnica y se describen v.g., en Stratowa, Ch.
Himmier, A. y Czernilofsky, A.P. (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:
574.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que presentan la
fórmula general I, mezclado con auxiliares farmacéuticamente
aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Dichos
auxiliares deben ser "aceptables" en el sentido de ser
compatibles con los demás ingredientes de la composición y no ser
negativos para los receptores de la misma.
Entre las composiciones farmacéuticas se
incluyen v.g., aquellas adecuadas para administración oral,
sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, nasal, local, o
rectal, y similares, todos ellos en formas de dosis unitarias para
su administración.
Para administración oral, el ingrediente activo
puede presentarse en unidades separadas, como por ejemplo tabletas,
cápsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones y
similares.
Para administración parenteral, la composición
farmacéutica de la invención puede presentarse en formas de dosis
unitarias o contenedores de varias dosis, v.g., líquidos para
inyección en cantidades predeterminadas, como por ejemplo, en
viales y ampollas selladas y también se pueden almacenar en
condiciones de deshidratación por congelado (liofilizadas) que
requieren solamente la adición de un vehículo líquido esterilizado,
v.g., agua, antes de su uso.
La mezcla con auxiliares farmacéuticamente
aceptables, v.g., tal como se describe en el manual de referencia,
Gennaro, A.R. y cols., Remington: The Science and Practice of
Pharmacy (20ª edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver
sobre todo la parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), se puede
comprimir el agente activo en dosis unitarias sólidas, como
píldoras, tabletas o se puede procesar en cápsulas o supositorios. A
través de los líquidos farmacéuticamente aceptables, se puede
aplicar el agente activo como una composición fluida, v.g., como
una preparación para inyección, en forma de una solución,
suspensión, emulsión, o un pulverizador, v.g. pulverizador
nasal.
Para la fabricación de unidades de dosis
sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales como
cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En
general, se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente
aceptable que no interfiera con la función de los compuestos
activos. Entre los vehículos adecuados que se pueden administrar
con el agente activo de la invención como composiciones sólidas, se
incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o
mezclas de ellos, utilizados en cantidades adecuadas. Para
administración parenteral, se pueden emplear suspensiones acuosas,
soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables
esterilizadas, que contienen agentes de dispersión y/o agentes de
humectación farmacéuticamente aceptables como propilen glicol o
butilen glicol.
La invención incluye además una composición
farmacéutica, tal como se describirá más adelante, en combinación
con un material de envase adecuado para dicha composición,
incluyendo dicho material de envase las instrucciones para el uso
de la composición para su utilización tal como se ha indicado.
La dosis exacta y el régimen de administración
del ingrediente activo o la composición farmacéutica del mismo,
pueden variar según el compuesto en particular, la ruta de
administración y la edad y estado el sujeto individual al que se
administre el medicamento.
En general, la administración parenteral
requiere dosis más bajas que los demás métodos de administración,
que dependen más de la absorción. No obstante, una dosis adecuada
para un ser humano puede estar comprendida entre 0,05 y 25 mg por
kg de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse como una
sola dosis o como varias sub-dosis que se
administran a intervalos apropiados a lo largo del día o, en el caso
de receptores femeninos, como dosis que se administran a intervalos
diarios apropiados a lo largo del ciclo menstrual. La dosis, así
como el régimen de administración pueden diferir entre un receptor
femenino y un receptor masculino.
Por consiguiente, los compuestos según la
invención pueden utilizarse en terapia.
Un aspecto más de la invención se refiere al uso
de un derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
que presenta la fórmula general I para la fabricación de un
medicamento para su uso para el tratamiento de trastornos que son
sensibles a las vías mediadas por receptor de FSH, preferiblemente
para el tratamiento de trastornos de fertilidad. Por consiguiente,
se puede administrar a los pacientes que lo necesitan cantidades
adecuadas de los compuestos según la invención.
En otro aspecto más, la invención se refiere al
uso de un derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
que presenta la fórmula general I para la fabricación de un
medicamento para su uso para el tratamiento de trastornos de
fertilidad.
La invención quedará ilustrada con los
siguientes ejemplos.
En los ejemplos se utilizaron las abreviaturas
que se indican a continuación: DMA =
N,N-dimetilanilina, DiPEA =
N,N-diisopropiletilamina, TFA = ácido
trifluoroacético, HATU = hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonilo,
Fmoc-Cl = cloruro de
9-fluorenilmetoxicarbonilo, DMF =
N,N-dimetilformamida, THF = tetrahidrofurano.
A no ser que se indique de otra forma, se
liofilizaron todos los productos finales de los ejemplos en mezclas
de agua/1,4-dioxano,
agua/terc-butanol o agua/acetonitrilo. Cuando se
preparó el compuesto como sal HCl- o TFA, se añadieron
los ácidos correspondientes en las cantidades apropiadas a la mezcla
de disolvente antes del liofilizado.
Los nombres de los productos finales descritos
en los ejemplos fueron generados utilizando el programa Beilstein
Autonom (versión: 2.02.304).
Se utilizaron los siguientes métodos de HPLC
analíticos para determinar los tiempos de retención:
Método 1: columna: 5 \mum Luna
C-18(2) 150 x 4,6 mm; flujo: 1 ml/min;
detección: 210 nm; temperatura de columna: 40ºC; disolvente A:
CH_{3}CN/H_{2}O = 1/9 (v/v); disolvente B: CH_{3}CN;
disolvente C: ácido trifluoroacético acuoso 0,1 M; disolvente
gradiente A/B/C = 65/30/5 a 10/85/5 (v/v/v) en 30,00 min, a
continuación constante durante 10,00 más a A/B/C = 10/85/5
(v/v/v).
Método 2: Idéntico al método 1, a excepción del
gradiente utilizado: gradiente: disolvente A/B/C = 75/20/5 a
15/80/5 (v/v/v) en 30,00 min, después constante durante 10,00 min
más a A/B/C = 15/80/5 (v/v/v).
Método 3: Idéntico al método 1, a excepción del
gradiente utilizado: Gradiente: disolvente A/B/C = 95/0/5 a 15/80/5
(v/v/v) en 30,00 min, después constante durante 10,00 min más a
A/B/C = 15/80/5 (v/v/v).
Método 4: Idéntico al método 1, a excepción del
gradiente utilizado: Gradiente: disolvente A/B/C = 60/40/0 a
0/100/0 (v/v/v) en 20,00 min., después constante durante 10,00 min
más a A/B/C 1/100/0 (v/v/v).
Se determinó la relación diastereómera cuando se
observó la separación desde la línea de referencia de los
diastereómeros individuales utilizando el método de HPLC analítico
apropiado. Alternativamente, se determinó la relación diastereómera
por análisis ^{1}H RMN cuando se identificaron señales claras que
corresponderían a los diastereómeros.
Se utilizaron los siguientes métodos para
purificaciones de HPLC preparativas.
Método A: columna = Luna C-18.
Gradiente: 0,1% ácido trifluoroacético en H_{2}O/CH_{3}CN (9/1,
v/v) CH_{3}CN = 80/20 a 0/100 (v/v) en 30-45 min,
dependiendo de la facilidad de separación. Detección: 210 nm.
Método B: Columna = Luna C-18.
Gradiente: H_{2}O/CH_{3}CN (9/1, v/v)CH_{3}CN = 80/20 a
01/00 (v/v) en 30-45 min, dependiendo de la
facilidad de separación. Detección: 210 nm.
Se agitó una mezcla de
5-bromo-3,4-dihidroxibenzaldehído
(100 mg), bromuro de 3-metoxibencilo (71 \mul),
carbonato potásico (140 mg) y yoduro de tetrabutil amonio (10 mg) en
5 ml de DMF a 60ºC durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción
con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Rendimiento: 143 mg.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
3-bromo-4,5-bis-(3-metoxi-benciloxi)-benzaldehído
(143 mg), 3-aminocrotonitrilo (28 mg),
5-propilciclohexano-1,3-diona
(52 mg) en etanol (10 ml) a 80ºC durante 17 horas. Se concentró la
mezcla al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel
de sílice en heptano/acetato de etilo 1/1 -> 2/8
(v/v) como eluyente. Rendimiento: 122 mg. EM-ES:
[M+H]^{+} = 657,4/659,4; anal. HPLC. R_{t} = 17,18 min
(diast.1) R_{t} = 17,43 min (diast.2) (método 4) Relación Diast.
4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-bromo-4-hidroxibenzaldehído
(250 mg) en 5 ml de ácido acético. Se añadió ácido nítrico (52
\mul) y se agitó la mezcla durante 3 horas durante las cuales se
formó un sólido. Se separó por filtración el sólido, se lavó con
agua y se secó al vacío.
Rendimiento: 249 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 245,8/247,8
Se añadió a una solución de
3-bromo-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehído
(87,4 mg) en diclorometano seco (7,5 ml) alcohol
3-metoxibencílico (35 \mul), trifenilfosfina (103
mg) y azodicarboxilato de dietilo (45 \mul). Se agitó la mezcla
bajo una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas y a continuación,
se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía
sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 9/1 ->
1/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 50 mg.
Se agitó una mezcla de
3-bromo-4-(3-metoxi-benciloxi)-5-nitro-benzaldehído
(50 mg), 3-aminocrotonitrilo (13 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(25 mg) en 10 ml de etanol a 80ºC durante 17 horas. Se concentró la
mezcla al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel
de sílice en heptano/acetato de etilo 8/2 -> 1/1
(v/v) como eluyente.
Rendimiento: 50 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 566,2/568,2; anal. HPLC R_{t} 22,6 min
(método 1).
Relación diast: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto descrito en el ejemplo
2c (81 mg) en THF (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido
acético (123 \mul), seguido de la adición de polvo de zinc (187
mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se
diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó con NaHCO_{3}
saturado acuoso y salmuera. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por HPLC
preparativa (Método (A).
Rendimiento: 15,3 mg (como sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 536,4/538,4; anal.
HPLC: R_{t} = 18,77 min (método 1).
Relación diast: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
5-nitro-3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído
(100 mg), bromuro de 3-metoxibencilo (73 \mul),
carbonato potásico (144 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) en
DMF (5 ml) a 60ºC durante 90 minutos. Se vertió la mezcla en agua y
se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el
residuo por cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de
etilo 2/1 (v/v) como
eluyente.
eluyente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 43 mg.
Se agitó una mezcla de
3-etoxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-5-nitro-benzaldehído
(40 mg), 3-aminocrotonitrilo (10 m g) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(19 mg) en etanol (2 ml) a 80ºC durante 17 horas. Se concentró la
mezcla al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel
de sílice en heptano/acetato de etilo 1/1 (v/v) como eluyente:
Rendimiento: 50 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 532,4 anal; HPLC: Rt = 21,17 min (1 diast.)
R_{t} = 21,55 min (2 diast.) (1 hetero).
Relación diast.: 4,5:1
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución del compuesto descrito
en el ejemplo 4b (100 mg) y ácido acético (162 \mul) en THF (5
ml), enfriada a 0ºC, zinc en polvo (246 mg) con agitación
vigorosa.
Después de agitar durante 30 minutos, se filtró
la mezcla, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Se secó
la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío.
Rendimiento: 85 mg (como una sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 502,4; anal. HPLC:
R_{t} = 15,28 (diast. 1). R_{t} = 16,38 (diast. 2). (método
2)
Relación diast. 4:1
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 3 (100 mg), cloruro de butirilo (21 \mul) y
N,N-diisopropiletilamina (162 \mul) en
diclorometano (5 ml) durante 17 horas. Se diluyó la mezcla con
diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. Se secó la
capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se
purificó el residuo por HPLC preparativa (método B).
Rendimiento: 52 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 606,2/608,2. anal. HPLC: R_{t} = 21,60 min
(diast. 1) R_{t} = 21,99 (diast. 2) (método 1)
Relación diast: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 3 (100 mg), cloroformiato de metilo (17 \mul) y
N,N-diisopropilamina (162 \mul) en diclorometano
deshidratado (5 ml) durante 17 horas. Se diluyó la mezcla con
diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. Se secó la
capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se
purificó el residuo por HPLC preparativa (Método B).
Rendimiento: 35 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 594,2/596,2; anal. HPLC: R_{t} = 20,33 min
(diast.1) R_{t} = 20,73 min (diast.1) (método 1)
Relación diast: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 3 (100 mg), cloruro de metoxi acetilo (24,3 mg) y
N,N-diisopropiletilamina (162 \mul) en
diclorometano (5 ml) durante 17 horas. Se diluyó la mezcla con
diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. Se secó la
capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se
purificó el residuo por HPLC preparativa (método B).
Rendimiento: 37 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 608,2/610,2; anal. HPLC: R_{t} = 19,99 min
(diast.1) R_{t} = 20,44 min (dist. 2) (método 1)
Relación diast: 5:1
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 3 (100 mg), cloruro de 2-furoílo (28,9 mg)
y N,N-diisopropiletilamina (162 \mul) en
diclorometano (5 ml) durante 17 horas. Se diluyó la mezcla con
diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. Se secó la
capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se
purificó el residuo por HPLC preparativa (Método B).
Rendimiento: 92 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 630,2/632,2; anal. HPLC: R_{t} = 21,27 min.
(diast.1) R_{t} = 21,75 (diast.2) (método 1)
Relación diast: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 3 (100 mg), cloruro de metanosulfonilo (22 \mul) y
piridina (46 \mul) en diclorometano (5 ml) durante 17 horas. Se
diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(método B).
Rendimiento: 55 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 614,2/616,2; anal. HPLC: R_{t} = 18,24 min.
(método 1)
Relación diast: 6:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución enfriada de
3-bromo-4-hidroxibenzaldehído
(5 g) en ácido acético (50 ml) ácido nítrico (1,17 ml). Se dejó que
la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Después de agitar
durante 17 horas, se separó por filtración el precipitado
resultante. Se lavó el sólido con agua y se secó al vacío.
Rendimiento: 3,7 g.
Se calentó a reflujo una mezcla de
3-bromo-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehído
(2 g), 3-aminocrotonitrilo (667 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(1,25 g) en etanol (75 ml) durante 17 horas. Se concentró la mezcla
al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de
sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 -> 0/1 (v/v)
como eluyente.
Rendimiento: 1,8 g. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 446,2/448,2.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
-4-(3-bromo-4-hidroxi-5-nitro-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo
(200 mg), N,N-diisopropiletilamina (390 \mul) y
cloruro de 2-metoxi-benzoílo (53
\mul) en diclorometano (4 ml) durante 4 horas. Se diluyó la
mezcla con diclorometano y se lavó con agua. Se secó la capa
orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Se purificó el residuo por cromatografía sobre
gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 -> 0/1
(v/v) como eluyente.
Rendimiento: 90 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 580,2/582,2; anal. HPLC: R_{t} = 24,32 min.
(método 2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una mezcla del compuesto descrito en
el ejemplo 3 (100 mg), ácido acético (114 \mul) y acetona (20
\mul) en 2 ml de diclorometano y 2 ml de metanol, cianoborohidruro
sódico (25 mg) en 1 ml de metanol. Después de agitar durante 17
horas, se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó con agua. Se
purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice en
heptano/acetato de etilo 9/1 -> 0/1 (v/v) como
eluyente.
Rendimiento: 94 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 578,4/580,4; anal. HPLC: R_{t} = 23,34 min.
(diast. 1) R_{t} = 23,73 min. (diast.2) método 1)
Relación diast: 5:1
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una mezcla del compuesto descrito en
el ejemplo 3 (100 mg) y ácido acético (114 \mul) en 2 ml de
diclorometano y 2 ml de metanol una solución de formaldehído en
metanol al 37% (64 \mul) y cianoborohidruro sódico (16 mg).
Después de agitar durante 17 horas, se separó el
diclorometano al vacío. Se enfrió la solución que quedó a 0ºC
durante lo cual, se formó un sólido. Se recogió por filtración el
sólido, se lavó con metanol, y después se purificó por HPLC
preparativa (método B).
Rendimiento: 90 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 564,4/566,4; anal. HPLC: R_{t} = 16,18 min.
(diast. 1) R_{t} = 16,71 min. (diast. 2) (método 1)
Relación diast: 10:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de
3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído
(5 g) en ácido acético (50 ml) ácido nítrico (1,4 ml) en 2
porciones. Se agitó la suspensión resultante durante 17 horas. Se
recogió el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó al
vacío.
Rendimiento: 5,07 g.
Se calentó una mezcla de
3-extoxi-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehído
(1,5 g), 3-aminocrotonitrilo (584 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(1,09 g) en etanol (60 ml) a reflujo durante 17 horas. Se concentró
la mezcla al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre
gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 -> 0/1
(v/v) como eluyente.
Rendimiento: 1,3 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 412,3.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
4-(3-etoxi-4-hidroxi-5-nitro-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo
(1,5 g), bromuro de 3-metoxibencilo (2,56 ml),
hidróxido potásico (450 mg) y cloruro de benciltrietil amonio (415
mg) en 60 ml de diclorometano y 60 ml de agua durante 48 horas. Se
separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre
gel de sílice en heptano/acetato de etilo 7/3 -> 4/6
(v/v) como eluyente.
Rendimiento: 1,2 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 532,3
Se enfrió una solución de
4-[3-etoxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-5-nitro-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo
y ácido acético (1,3 ml) en THF (33 ml) A 0ºC. Se añadió zinc en
polvo (3,02 g) en porciones con agitación vigorosa. Se dejó que la
mezcla alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A
continuación, se filtró la mezcla y se concentró al vacío. Se
disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con NaHCO_{3}
acuoso saturado. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró al vacío.
Rendimiento: 11 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 502,3
Se añadió a una solución de
4-[3-amino-5-etoxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo
(220 mg) y piridina (106 \mul) en diclorometano (5 ml) cloruro de
propano-1-sulfonilo (94 mg). Después
de agitar durante 17 horas, se diluyó la mezcla con diclorometano y
se extrajo con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se secó la capa
orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se
purificó el residuo por HPLC preparativa (método B).
Rendimiento: 41 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 608,4; anal. HPLC: Rt = 20,50 min. (método
1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente
4-fluoro-3-nitrobenzaldehído
(3 g) a 50 ml de NH_{4}OH acuoso concentrado. Después de agitar
durante 3 horas, se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con
diclorometano. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía
sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0
-> 0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 2,1 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 167,2
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-amino-3-nitro-benzaldehído
(2,1 g) en 25 ml de diclorometano. Se añadieron bromo (2 ml) y
ácido acético (1 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se
lavó con NaHSO_{3} acuoso. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por
cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0
-> 0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 2,5 g. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 245,0/247,0
Se agitó una mezcla de
4-amino-3-bromo-5-nitro-benzaldehído
(665 mg), 3-aminocrotonitrilo (223 mg),
5-propilciclohexano-1,3-diona
(418 mg) en 50 ml de etanol a 80ºC durante 4 horas, a continuación a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla de
reacción al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre
gel de sílice en heptano/acetato de etio 1/0 -> 0/1
(v/v) como eluyente.
Rendimiento: 680 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 445,2/447,2
Se disolvió
4-(4-amino-3-bromo-5-nitro-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carbonitrilo
(600 mg) en THF (150 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido acético
(1,3 ml), seguido de la adición de zinc en polvo (2 g). Se agitó la
suspensión espesa resultante a 0ºC durante 2 horas y a continuación
durante 4 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se
diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado, seguido de extracción con
acetato de etilo. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía
sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 3/1 ->
0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 316 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 415,2/417,2
Se disolvió
4-(3,4-diamino-5-bromo-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo
(316 mg) y N,N-dimetilanilina (195 \mul) en
diclorometano (40 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una
solución de cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (187
mg) en diclorometano (3 ml). Después de agitar durante 2 horas, se
diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de
etilo. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre
gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 -> 0/1
(v/v) como eluyente.
Rendimiento: 381 mg.
Se añadió a una solución de éster
9H-fluoren-9-il-metílico
de ácido
[2-amino-3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il*)-fenil]-carbámico
(5 ml) ácido acético (143 \mul) y m-anisaldehído
(304 \mul). Después de agitar durante 2 horas, se añadió
cianoborohidruro sódico (158 mg). Se agitó la mezcla resultante
durante 3 horas y después se apagó con agua, seguido de la
extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el
residuo por cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de
etilo 1/1 -> 0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 145 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 757,6/759,6
Se disolvió éster
9H-fluoren-9-il
metílico de ácido
[3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-bencilamino)-fenil]-carbámico
(145 mg) en piperidina al 20% al DMF (5 ml) y se agitó durante 1
hora. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con
acetato de etilo. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró al vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(Método B).
Rendimiento: 70 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 535,4/537,4
Se añadió a una solución de
4-[3-amino-5-bromo-4-(3-metoxi-benzilamino)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propi-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo
(70 mg) y piridina (40 \mul) en 1 ml de diclorometano cloruro de
metanosulfonilo (50 \mul) en porciones hasta que se observó una
completa conversión tal como se juzgó por TLC (eluyente:
heptano/acetato de etilo 1/1, v/v). Se diluyó la mezcla de reacción
con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el
residuo por HPLC preparativa (Método A).
Rendimiento: 18 mg (como sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 613,4/615,4; anal.
HPLC: R_{t} = 21,27 min. (método 2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
5-formil-2-hidroxi-benzoico
(11,3 g) en metanol (35 ml) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml).
Se calentó la mezcla a reflujo durante 40 horas. Se añadió éter
dietílico y se vertió la mezcla en agua. Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se disolvió el
residuo en una mezcla de dioxano (80 ml) y agua (50 ml) y se trató
con ácido clorhídrico 6N (2,5 ml). Al cabo de 15 minutos, se separó
al vacío el dioxano. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se
secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío.
Rendimiento: 8,23 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 181,2
Se añadió a una solución de éster metílico de
ácido
5-formil-2-hidroxi-benzoico
(7,93 g) en ácido acético (50 ml) y diclorometano (40 ml), se
enfrió a 0ºC, bromo (2,49 ml). Después de agitar durante 17 horas,
se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió
acetato sódico (3,61 g) y se continuó agitando durante 1 hora. Se
diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó
la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío.
Rendimiento: 11,88 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 259,0/261,0
Se calentó una mezcla de éster metílico de ácido
3-bromo-5-formil-2-hidroxi-benzoico
(518 mg), carbonato potásico (613 mg), yoduro de tetrabutilamonio
(68 mg) y bromuro de 3-nitrobencilo (525 mg) en DMF
(10 ml) a 60ºC durante 5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se
extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Rendimiento: 851 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 394,0/396,0
Se calentó una mezcla de éster metílico de ácido
3-bromo-5-formil-2-(3-nitro-benciloxi))-benzoico
(788 mg), 3-aminocrotonitrilo (165 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(308 mg) en etanol (5 ml) a 80ºC durante 17 horas. Se concentró la
mezcla al vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (método
B).
Rendimiento: 1,37 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 594,4/596,4; anal. HPLC: R_{t} = 24,59 min.
(diast. 1) R_{t} = 24,89 min. (diast.2) (método 2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto del ejemplo 15d (4 g)
en 250 ml de diclorometano. Se añadió piridina (1,5 ml), seguido de
la adición gota a gota de una solución de cloruro de
propanosulfonilo (1,03 ml) en 50 ml de diclorometano. Se agitó la
mezcla durante 17 horas, y después se lavó con agua. Se secó la capa
orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Rendimiento: 5,44 g. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 521,4/523,4
Se disolvieron
[2-amino-3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-fenil]-amida
de ácido propano-1-sulfónico (842
mg) y ácido acético (950 \mul) en metanol (25 ml). Se añadió
3-piridina-carboxaldehído (1,52 ml)
y se agitó la mezcla resultante durante 17 horas. Se añadió
cianoborohidruro sódico (1,02 g) y se continuó agitando durante 17
horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con ácido
cítrico acuoso y NaHCO_{3} acuoso. Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el
residuo por HPLC preparativa (método A).
Rendimiento: 237 mg (como sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 612,4/614,4; anal.
HPLC: R_{t} = 8,79 min. (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 22cc (100 mg), n-propilamina (145 \mul),
TBTU (75 mg) y N,N-diisopropiletilamina (31 \mul)
en diclorometano (10 ml) durante 65 horas. Se diluyó la mezcla con
diclorometano y se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado. Se secó
la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Se purificó el residuo por HPLC preparativa (método B).
Rendimiento: 41 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 605,4/607,4; anal. HPLC: R_{t} = 26,72 min.
(diast.1) R_{t} = 27,01 min. (diast. 2) (método 2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 17a (600 mg),
ácido-4-carboxaldehído benzoico
(863 mg) y ácido acético (657 \mul) en metanol (5 ml) durante 1
hora. Se añadió cianoborohidruro sódico (361 mg) y se agitó la
mezcla durante 17 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato
de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró al vacío.
Rendimiento: 605 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 655,4/657,4
Se agitó una mezcla de ácido
4-{[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-(propano-1-sulfonilamino)-fenilamino]-metil)-benzoico
(200 mg), TBTU (300 mg), N,N-diisopropiletilamina
(536 \mul) y 2-metoxietilamina (134 \mul) en DMF
(2 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla
con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso.
Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró al vacío.
Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(método B).
Rendimiento: 115 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 712,4/714,4; anal. HPLC: R_{t} = 17,99 min
(método 2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la condensación de histamina
(283 mg) y el compuesto descrito en el ejemplo 19a (200 mg) en
presencia de TBTU (300 mg) y
N,N-diisopropiletilamina (536 \mul) con arreglo al
método descrito en el ejemplo 19b.
Rendimiento: 123 mg (como sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 748,4750,4; anal. HPLC:
R_{t} = 10,38 min. (método 2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 22c (100 mg), morfolina (50 \mul), HATU (100 mg) y
N,N-diisopropiletilamina (92 \mul) en
diclorometano (5 ml) durante 17 horas. Se diluyó la mezcla con
diclorometano y se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado. Se secó
la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Se purificó el residuo por HPLC preparativa (Método B).
Rendimiento: 54 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 634,4/636,4; anal. HPLC: R_{t} = 21,32 min.
(método 2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 16b (4,62 g), bromuro de 3-metoxibencilo
(3,03 ml), carbonato potásico (5,47 g) y yoduro de tetrabutilamonio
(606 mg) en DMF (90 ml) a 60ºC durante 5 horas. Se vertió la mezcla
en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se recristalizó el
residuo en etanol y éter dietílico (1/1, v/v).
Rendimiento: 5,65 g.
Se agitó una mezcla de éster metílico de ácido
3-bromo-5-formil-2-(3-metoxi-benciloxi)-benzoico
(3,78 g), 3-aminocrotonitrilo (822 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(1535 mg) en etanol (25 ml) a 80ºC durante 17 horas. Se concentró
la mezcla al vacío.
Rendimiento: 5,9 g.
Se agitó una solución de éster metílico de ácido
3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-2-(3-metoxi-benciloxi)-benzoico
(5,7 g) en dioxano (135 ml) y NaOH 1N (15 ml) durante 17 horas. Se
aciduló la mezcla con ácido acético concentrado y se extrajo con
acetato de etilo. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en etanol y después
se concentró hasta que precipitó un sólido. Se recogió el sólido
por filtración y se lavó con éter de petróleo.
Rendimiento: 4,2 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 563,6/565,2
Se agitó una mezcla de ácido
3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-2-(3-metoxibenciloxi)-benzoico
(57 mg), cloruro de amonio (18 mg), HATU (57 mg) y
N,N-diisopropiletilamina (34 \mul) en DMF (0,8 ml)
durante 17 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con
acetato de etilo.
Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por HPLC
preparativa (Método B).
Rendimiento: 29 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 564,4/566,4; anal. HPLC: Rt: 19,64 min. (método
2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución del compuesto descrito en
el ejemplo 17a (229 mg) y N,N-dimetilanilina (480
mg) en THF (4 ml) con 75 \mul de cloruro de
3-metoxibenzoílo.
Después de agitar durante 17 horas, se diluyó la
mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa
orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(Método B).
Rendimiento: 151 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 655,4/657,4; anal. HPLC: R_{t} = 20,82 min.
(método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de
3-bromo-4-hidroxi-benzaldehído
(20 g) en ácido acético (200 ml) ácido nítrico fumante (4,18 ml).
Se agitó la suspensión resultante durante 3 horas. Se recogió el
sólido por filtración. Se añadieron otros 420 \mul de ácido
nítrico fumante al filtrado. Al cabo de 45 minutos, se añadió agua
y se recogió el precipitado resultante por filtración. Se lavaron
los sólidos combinados con agua y se secaron al vacío.
Rendimiento: 18,26 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 245,8/247,8.
Se agitó una mezcla de
3-bromo-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehído
(18,26 g), 3-aminocrotonitrilo (6,09 g) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(11,45 g) en etanol (250 ml) a 80ºC durante 17 horas. Se concentró
la mezcla al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre
gel de sílice en diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 16,49 g. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 446,2/448,2
Se añadió a una solución de
4-(3-bromo-4-hidroxi-5-nitro-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo
(15,8 g) y ácido acético (30 ml) en THF (300 ml), zinc en polvo (46
g) en porciones, con agitación vigorosa. Al cabo de 2 horas, se
filtró la mezcla y se concentró hasta que se formó un precipitado.
Se recogió el precipitado por filtración y se lavó con etanol.
Rendimiento: 9,27 g. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 416,2/418,2
Se agitó una mezcla de
4-(3-amino-5-bromo-4-hidroxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo
(5 g), bromuro de 3-nitrobencilo (2,72 g),
carbonato potásico (3,65 g) y yoduro potásico (400 mg) en DMF (100
ml) durante 65 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con
acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el
residuo por cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de
etilo 1/0 -> 0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 1,45 g. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 551,4/553,4.
Se trató una solución de
4-[3-amino-5-bromo-4-(3-nitro-benciloxi)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo
(1,15 g) y trietilamina (740 \mul) en diclorometano (20 ml) con
cloruro de metanosulfonilo (203 \mul). Después de agitar durante
18 horas, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con
agua. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. Se disolvió el derivado
N,N-bis-metanosulfonil-anilina
bruto en THF (20 ml) y se trató con NaOH 2N (3 ml). Al cabo de 2
horas, se apagó la mezcla con NH_{4}Cl acuoso saturado y se
extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por
cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/1
- 0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 950 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 629,2/631,2.
Se calentó una mezcla de
N-[3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-nitrobenciloxi)-fenil]-metanosulfonamida
(950 mg) y sulfuro sódico (350 mg) en etanol (12 ml) y agua (250
\mul), a reflujo durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con acetato
de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró al vacío.
Rendimiento: 709 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 599,2/601,2.
Se añadió a una solución de
N-[2-(3-amino-benciloxi)-3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-fenil]-metanosulfonamida
(709 mg) y piridina (286 \mul) en diclorometano (20 ml) cloruro
de metanosulfonilo (138 \mul). Después de agitar durante 18
horas, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua.
Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío.
Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(método B).
Rendimiento: 172. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 677,2/679,2; anal. HPLC: R_{t} = 22,37 min.
(método 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución del compuesto descrito en
el ejemplo 22d (54 mg) en diclorometano (1,2 ml) a 0ºC. Se añadió
trietilamina (58 \mul), seguido de la adición gota a gota de
anhídrido trifluoroacético (25 \mul). Se dejó que la mezcla
alcanzara la temperatura ambiente. También en este caso, se
añadieron trietilamina (58 \mul) y anhídrido trifluoroacético (25
\mul). Después de agitar durante 1 hora, se extrajo la mezcla con
agua. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(método B).
Rendimiento: 26g. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 546,2/548,2; anal. HPLC: R_{t} = 24,86 min.
(método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la condensación del compuesto
descrito en el ejemplo 17a (688 mg) con
m-anisladehído (605 \mul) en presencia de ácido
acético (570 \mul) y cianoborohidruro sódico (317 mg) en metanol
(6 ml) tal como se ha descrito en el ejemplo 7b.
Rendimiento: 300 mgM-ESI:
[M+H]^{+} = 641,4/643,4
Se trató una solución de
[3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-bencilamino)-fenil]-animida
de ácido propano-1-sulfónico (120
mg) en piridina (3 ml) con anhídrido acético (153 \mul). Después
de agitar durante 17 horas, se diluyó la mezcla con acetato de
etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por
cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0
-> 0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 27 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 683,2/685,2; anal. HPLC: R_{t} = 21,09 min.
(método 2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 26a (180 mg), formaldehído al 37% en agua (230 \mul) y
ácido acético (160 \mul) en metanol (5 ml) durante 2 horas. Se
añadió cianoborohidruro sódico (176 mg) y se continuó agitando
durante 17 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó
con agua. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío.
Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(método b)
Rendimiento: 17 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 675,2/677,2; anal. HPLC: R_{t} = 28,11 min.
(método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 26a (180 mg), yoduro metílico (19 \mul) y carbonato
potásico (19 mg) en DMF (1 ml) durante 65 horas. Se diluyó la mezcla
con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(método B).
Rendimiento: 31 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 655,4/657,4; anal. HPLC: R_{t} = 25,00 min
(método 2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 17a (100 mg), TBTU (123 mg), ácido nicotínico (47 mg) y
N,N-diisopropiletilamina (168 \mul) en 2 ml de
diclorometano y 2 ml de THF durante 65 horas. Se diluyó la mezcla
con diclorometano y se extrajo con agua y NaHCO_{3} acuoso
saturado. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(Método A).
Rendimiento: 74 mg (como sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 626,4/628,4; anal.
HPLC: R_{t} = 12,03 min (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la condensación del compuesto
descrito en el ejemplo 17a (1,05 g) con
2-nitrobenzaldehído (1,61 g) en presencia de ácido
acético (1,21 ml) y cianoborohidruro sódico (1,34 g) en metanol (25
ml) tal como se ha descrito en el ejemplo 17b.
Rendimiento: 1,21 g. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 676,2/678,2
Se disolvieron
[3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(2-nitro-bencilamino)-fenil]-amida
de ácido propano-1-sulfónico (1,21
g) y ácido acético (1,6 ml) en THF (150 ml). Se añadió zinc en polvo
(2,32 g) con agitación vigorosa. Al cabo de 3 horas, se filtró la
mezcla, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3}
acuoso saturado. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel
de sílice en heptano/acetato de etilo 1/1 -> 0/1
(v/v) como eluyente.
Rendimiento: 430 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 626,4/628,4
Se enfrió una solución de
[2-(2-amino-bencilamino)-3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-fenil]-amida
de ácido propano-1-sulfónico (430
mg) y N,N-diisopropiletilamina (120 \mul) en
1,2-dicloropropano (50 ml) a 0ºC y a continuación
se trató con cloruro de acetilo (49 \mul) en
1,2-dicloropropano (15 ml). Después de agitar
durante 2 horas, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó
con agua. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío.
Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(método A).
Rendimiento: 45 mg (como sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 668,2/670,2; anal.
HPLC: R_{t} = 18,91 min. (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución del compuesto descrito
en el ejemplo 30b (100 mg) en diclorometano (5 ml)
N,N-diisopropiletilamina (84 \mul) y
metilcloroformiato (12 \mul). Después de agitar durante 17 horas,
se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó
la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío.
Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(método A).
Rendimiento: 19 mg (como sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 684,2/686,2; anal.
HPLC: Rt = 18,90 min (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución del compuesto descrito
en el ejemplo 17a (400 mg) y N,N-dimetilanilina (350
\mul) en THF (10 ml) cloruro de 3-nitrobenzoílo
(150 \mul). Se agitó la mezcla durante 17 horas, a continuación,
se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa
orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Se purificó el residuo por cromatografía sobre
gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/3 (v/v) como
eluyente.
Rendimiento: 412 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 670,2/672,2
Se añadió a una solución de
N-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propano-1-sulfonilamino)-fenil]-3-nitro-benzamida
(412 mg) y ácido acético (520 \mul) en THF (10 ml), enfriada a
0ºC, zinc en polvo (810 mg) con agitación vitorosa. Después de
agitar durante 4 horas, se filtró la mezcla y se concentró al vacío.
Se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se secó
la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío.
Rendimiento: 257 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 640,4/642,4.
Se añadieron a una solución de
3-amino-N-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1-sulfonilamino)-fenil]-benzamida
(257 mg) en THF (6 ml), N,N-diisopropiletilamina
(205 \mul) y cloruro de cloroacetilo (50 \mul). Se agitó la
mezcla durante 17 horas, a continuación, se diluyó con diclorometano
y se extrajo con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se secó la
capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Rendimiento: 287 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 716,2/718,2.
Se añadió a una solución de
N-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propano-1-sulfonilamino)-fenil]-3-(2-cloroacetilamino)-benzamida
(143 mg) en diclorometano (4 ml) piperazina (172 mg). Se agitó la
mezcla durante 17 horas, a continuación, se diluyó con
diclorometano y se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado. Se secó
la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío.
Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(método A).
Rendimiento: 18 mg (como sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 766,4/778,4; anal.
HPLC: R_{t} = 4,87 min. (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
3-bromo-4,5-dihidroxi-benzaldehido
(1 g), carbonato de litio (314 mg), cloruro de
3-metoxibencilo (742 \mul) y una cantidad
catalítica de yoduro de tetrabutilamino en DMF (5 ml) a 60ºC
durante 17 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó
con agua. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío.
Rendimiento: 1,48 g. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 337,2/339,2.
Se calentó una mezcla de
3-bromo-5-hidroxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-benzaldehído
(1,43 g), 3-aminocrotonitrilo (350 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(654 mg) en etanol (100 ml) a 80ºC durante 17 horas. Se concentró
la mezcla al vacío y después se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 -> 0/1
(v/v) como eluyente.
Rendimiento: 1,31 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 537,2/539,2.
Se agitó una mezcla de
4-[3-bromo-5-hidroxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo
(100 mg), 2-bromoetanol (16 \mul), yoduro de
tetrabutilamonio (5 mg) y carbonato potásico (50 mg) en DMF (2 ml)
a 70ºC durante 17 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y
se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró al vacío.
Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(método B).
Rendimiento: 36 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 581,4/583,4; anal. HPLC; R_{t} = 20,57 min.
(diast.1) R_{t} = 20,91 min (diast.2) (método 2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la alquilación del compuesto
descrito en el ejemplo 33b (100 mg) utilizando
2-metoxibromometano (22 \mul), carbonato potásico
(50 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (5 mg) en DMF (2 ml) con
arreglo al método descrito en el ejemplo 33c.
Rendimiento: 48 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 595,2/597,2; anal. HPLC: R_{t} = 24,72 min.
(diast. 1) R_{t} = 25,08 min (diast. 2) (método 2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se purificaron 100 mg del compuesto descrito en
el ejemplo 33b por HPLC preparativa (método B).
Rendimiento: 54 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 537,4/539,4; anal. HPLC: R_{t} = R_{t} =
21,85 min (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 37b (1,5 g) y dietilamina (3,1 ml) en dioxano (30 ml)
durante 17 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó
con agua. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío.
Rendimiento: 1,43 g. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 536,2/538,2
Se agitó una mezcla de
3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-N,N-dietil-2-hidroxi-bencenosulfonamida
(1,43 g), cloruro de 3-picolilo (689 mg), carbonato
potásico (774 mg) y yoduro potásico (93 mg) en DMF (40 ml) a 70ºC
durante 2 horas, y después a temperatura ambiente durante 17 horas.
Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se extrajo con agua. Se
secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (método A).
Rendimiento: 991 mg (como sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 627,2/629,2; anal.
HPLC: R_{t} = 17,36 min. (método 3)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
3-bromo-4-hidroxi-benzaldehído
(13,07 g),
5-propilciclohexano-1,3-diona
(10,02 g) y 3-aminocrotonitrilo (5,34 g) en etanol
(165 mg) a 80ºC durante 17 horas. Se formó un precipitado que se
recogió por filtración. Se concentró el filtrado al vacío y después
se trituró con acetato de etilo. Se combinaron los sólidos y se
secó al vacío.
Rendimiento: 20,25 g. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 401,2/403,2
Se añadió a 47 ml de ácido clorosulfónico,
enfriado a -10ºC en un recipiente de presión bajo una
atmósfera de nitrógeno, lentamente
4-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo
(20,25 g). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente.
Después de agitar durante 17 horas, se vertió la mezcla en 800 ml
de hielo triturado y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la
capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Se
trituró el residuo con acetato de etilo. Se recogieron los sólidos
y se secaron al vacío.
Rendimiento: 23,7 g. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 499,0/501,0
Durante 30 minutos, se introdujeron burbujas de
mono-metilamina a través de una solución de cloruro
de
3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-hidroxibencenosulfonilo
(240 mg) en dioxano (5 ml). Se agitó la mezcla durante 17 horas. Se
diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de
etilo. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(método B).
Rendimiento: 60 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 494,2/494,2
Se calentó una mezcla de
3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida
(52 mg), cloruro de 3-picolilo.HCl (24 mg) y
carbonato potásico (88 mg) en DMF (2 ml) a 70ºC durante 2 horas, a
continuación a temperatura ambiente durante 17 horas. Se diluyó la
mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se
secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (método A).
Rendimiento: 15,5 mg (como sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 585,2/587,2; anal.
HPLC: R_{t} = 8,73 min. (diast. 1) R_{t} = R_{t} = 9,44 min.
(diast. 2) (método 2)
Relación diast: 10:1
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
3-bromo-4,5-dihidroxi-benzaldehído
(1 g), 3-piridin-carbinol (448
\mul), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (908 \mul) y
trifenilfosfina soportado sobre polímero (1,53 g, 3 mmoles/g carga)
en THF (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Se
filtró la mezcla, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
agua. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre
gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 -> 0/1
(v/v) como eluyenbte.
Rendimiento: 330 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 308,2/310,2.
Se agitó una mezcla de
3-bromo-5-hidroxi-4-(piridin-3-ilmetoxi)-benzaldehído
(165 mg), 3-aminocrotonirilo (44 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(83 mg) en etanol (25 ml) a 80ºC durante 17 horas. A continuación,
se concentró la mezcla al vacío, y después se recristalizó el
residuo en acetonitrilo.
Rendimiento: 105 mg (como sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 508,4/510,4; anal.
HPLC: R_{t} = 7,65 min. (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 38b (700 mg), bromo-fluorometano (1557 mg)
y carbonato potásico (761 mg) en DMF (10 ml) en un vaso de presión
durante 20 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se
lavó con agua. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre
gel de sílice en heptano/acetato de etilo 2/8 (v/v) como
eluyente.
Rendimiento: 842 mg (como sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 540,2/542,2; anal.
HPLC: R_{t} = 5,84 min (método 1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto descrito en el
ejemplo 38b (150 mg),
2,2-difluoro-1-bromoetano
(86 mg), carbonato potásico (82 mg) y una cantidad catalítica de
yoduro de tetrabutilamonio en DMF (5 ml) a 40ºC durante 17 horas.
Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó
la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Se purificó el residuo por HPLC preparativa (método A).
Rendimiento: 113 mg (como sal TFA).
EM-ESI: [M+H]^{+} = 572,2/574,2; anal.
HPLC: R_{t} = 10,99 (método 2)
\vskip1.000000\baselineskip
Durante 30 minutos, se introdujeron burbujas de
dimetilamina a través de una solución del compuesto descrito en el
ejemplo 37b (4,1 g) en dioxano (85 ml). Se diluyó la mezcla con agua
y diclorometano. En la capa acuosa, se formó un precipitado
voluminoso, que fue recogido por filtración y se secó al vacío.
Rendimiento: 2,19 g EM-ESI:
[M+H]^{+} = 508,2/510,2
Se calentó una mezcla de
3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-2-hidroxi-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
(200 mg), carbonato potásico (109 mg), yoduro potásico (5 mg) y
4-clorometiltiazol.HCl (71 mg) en DMF (4,5 ml) a
60ºC durante 6 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con
acetato de etilo. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa
(método B)
Rendimiento: 110 mgM-ESI:
[M+H]^{+} = 605,2/607,2; anal. HPLC; R_{t} = 19,62 min.
(método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla del compuesto descrito en
el ejemplo 41a (153 mg), carbonato potásico (125 mg) y
5-cloro-metil-1,3-dimetil-1H-pirazol
(55 mg) en DMF (1,4 ml) a 60ºC durante 3 horas. Se diluyó la mezcla
con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó
la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Se purificó el residuo por HPLC preparativa (método B), a
continuación se purificó por cromatografía sobre óxido de aluminio
utilizando acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 51 mg. EM-ESI:
[M+H]^{+} = 616,2/618,2; anal. HPLC: R_{t} = 18,40 min.
(método 2)
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizó la actividad agonista de los
compuestos en el receptor de FSH humana en células de ovario de
hámster chino (CHO) transfectadas establemente con el receptor de
FSH humana y co-transfectadas con un elemento
sensible a cAMP (CRE)/promotor que dirige la expresión de un gen
informador de luciferasa de Renilla. La unión del compuesto al
receptor de FSH acoplado a Gs tendrá como resultado un aumento de
cAMP que, a su vez, inducirá a una mayor transactivación del
constructo informador de luciferasa. Se determinó cuantitativamente
la actividad de luciferasa utilizando un contador de luminiscencia.
Se analizaron los compuestos en el intervalo de concentración de
0,1 nM a 10 \muM. Se utilizó este ensayo para determinar la
EC_{50} (concentración del compuesto de ensayo que causa la mitad
de la estimulación de luciferasa máxima (50%)) y la eficacia de los
compuestos en comparación con FSH humana recombinante. Para ello, se
utilizó el programa informático Xlfit (versión Excel 2.0,
construcción 30, ID Business Solutions Limited).
Los compuestos descritos en estos ejemplos
tienen todos ellos una EC_{50} de menos de 5.10^{-6}M. Algunos
de los compuestos, como los de los ejemplos 2, 10, 17, 19, 20, 24,
30, 32, 36, 37 y 39-42 presentaron una EC_{50} de
menos de 10^{-8}M.
Claims (13)
1. Un derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
según la fórmula I
en la
que:
R^{1} es alquilo de
(C_{1}-C_{6}), alquenilo de
(C_{2}-C_{6}) o alquinilo de
(C_{2}-C_{6});
R^{2} es halógeno, alcoxi de
(C_{1}-C_{4}), alcoxi de
(C_{1}-C_{4}) fluorado, alquilo de
(C_{1}-C_{4}), o alquilo de
(C_{1}-C_{4}) fluorado; o R^{2} puede ser H
cuando R^{3} es
R^{9},R^{10}-aminosulfonilo;
R^{3} es OH, NO_{2}, CN, alcoxi de
(C_{1}-C_{4}) fluorado,
alcoxi(C_{1}-C_{4})alcoxi(C_{2}-C_{4}),
hidroxialcoxi(C_{2}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alqueniloxi(C_{3}-C_{4})carbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carboniloxi,
alqueniloxi(C_{3}-C_{4})carboniloxi,
R^{7},R^{8}-amino,
R^{9},R^{10}-amino,
R^{9},R^{10}-aminocarbonilo,
R^{9},R^{10}-aminosulfonilo o
fenilalcoxi(C_{1}-C_{4}), estando
sustituido opcionalmente el anillo de fenilo con uno o más
sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro,
trifluorometilo, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
(di)alquil(C_{1}-C_{4})amino;
R^{4} es R^{11} -fenilo o
R^{11}-heteroarilo(C_{2}-C_{5}),
estando sustituido opcionalmente el grupo fenilo o heteroarilo con
uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino,
halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4});
R^{7} es H, alquilo de
(C_{1}-C_{4});
R^{8} es
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alquenil(C_{2}-C_{4})carbonilo,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alqueniloxi(C_{3}-C_{4})carbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alqueniloxi(C_{3}-C_{4})alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
fenilcarbonilo,
heteroaril(C_{2}-C_{5})carbonilo,
fenilalquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
heteroaril(C_{2}-C_{5})arilalquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
estando sustituido opcionalmente el anillo de fenilo o el anillo
heteroaromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre
hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
(di)alquil(C_{1}-C_{4})amino;
R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente entre H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{4})
y
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{2}-C_{4}),
o
R^{9} y R^{10} se pueden unir en un anillo
heterocicloalquenilo de (C_{4}-C_{6}) o un
anillo heterocicloalquilo de (C_{2}-C_{6})
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes alquilo de
(C_{1}-C_{4});
R^{11} es H, alcoxicarbonilo de
(C_{1}-C_{6}), R^{12},
R^{13}-amino,
alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
R^{14}-oxi,
R^{14},R^{15}-amino, R^{14},
R^{15}-aminocarbonilo,
R^{14},R^{15}-aminosulfonilo;
R^{12} es H, alquilo de
(C_{1}-C_{4});
R^{13} es
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})carbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alqueniloxi(C_{3}-C_{4})carbonilo,
(di)alquil(C_{1}-C_{4})amino-alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
heterocicloalquenil(C_{4}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo
o
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo;
R^{14} y R^{15} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo de
(C_{1}-C_{6}), alquenilo de
(C_{3}-C_{4}); alquinilo de
(C_{3}-C_{4}), cicloalquilo de
(C_{3}-C_{6});
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{4});
hidroxialquilo de (C_{2}-C_{4}), aminoalquilo
de (C_{2}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{2}-C_{4}),
(di)alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo(C_{2}-C_{4}),
heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquilo(C_{2}-C_{4}),
heterocicloalquenil(C_{4}-C_{6})alquilo(C_{2}-C_{4}),
fenilalquilo(C_{1}-C_{4}) y
heteroaril(C_{2}-C_{5})alquilo(C_{1}-C_{4});
X es O o R^{16}-N;
Y es CH_{2}, C(O) o SO_{2};
Z es CN o NO_{2};
R^{16} es H, alquilo de
(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
según la reivindicación 1 en el que R^{1} es alquilo de
(C_{1}-C_{6}).
3. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
según las reivindicaciones 1-2, en el que R^{2}
es halógeno.
4. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
según las reivindicaciones 1-3 en el que R^{3} es
R^{9},R^{10}-aminosulfonilo.
5. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
según la reivindicación 4 en el que R^{9} y R^{10} son
independientemente alquilo de (C_{1}-C_{6}).
6. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
según las reivindicaciones 1-5 en el que R^{4} es
R^{11}-fenilo o
R^{11}-heteroarilo
(C_{2}-C_{5}), estando el grupo fenilo o
heteroarilo sustituido opcionalmente con un alcoxi de
(C_{1}-C_{4}).
7. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
según la reivindicación 6, en el que R^{11} es H o
R^{12},R^{13}-amino.
8. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
según las reivindicaciones 1-7 en el que Z es
CN.
9. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
según las reivindicaciones 1-8 en el que X es
O.
10. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
según las reivindicaciones 1-9 en el que Y es
CH_{2}.
11. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
según las reivindicaciones 1-10 para su uso en
terapia.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y
auxiliares farmacéuticamente adecuados.
13. Uso del derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una
sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de
fertilidad.
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