RS50968B - Derivati 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina kao medikamenti u lečenju neplodnosti - Google Patents

Description

[0001]Predmetni pronalazak odnosi se na derivate 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na upotrebu naznačenih derivata u proizvodnji medikamenta za lečenje poremećaja plodnosti.

[0002] Gonadotropini imaju važnu ulogu u mnoštvu telesnih funkcija uključujući metabolizam, regulaciju temperature i reproduktivne procese. Gonadotropini utiču na specifične gonadalne ćelije da iniciraju ovularnu i testiskularnu diferencijaciju i steroidogenezu. Hipofizni gonadotropin FSH (hormon stimulacuje folikula) na primer ima kritičnu ulogu u razvoju i sazrevanju folikula dok LH (hormon luteinizin) izaziva ovulaciju (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorprstenton i Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342,1979). Trenutno, FSH se klinički primenjuje, za ovularnu stimulaciju na primer ovularnu hiperstimulaciju kod in vitro oplodnje (IVF) i izazivanje ovulacije kod nepolodnih žena sa izostankom ovulacije (Insler, V., Int. J. Fertilitv 33:85-97,1988, Navot i Rosemvaks, J. Vitro Fert. Embrvo Transfer 5:3-13, 1988), kao i za muški hipogonadizam i mušku neplodnost.

[0003] Gonadotropin FSH se luči prvenstveno u hipofizi pod uticajem hormona za lučenje gonadotropina i estrogena, i iz placente u toku trudnoće. Kod žena, FSH utiče na ovularno pobuđivanje razvoja folikula i on je najvažniji hormon regulisnja lučenja estrogena. Kod muškaraca, FSH je odgovoran za integritet semenonosnih kanala i utiče na Sertoli ćelije da podrže gametogenezu. Prečišćeni FSH se klinički koristi u lečenju neplodnosti kod žena i u nekim slučajevima loše spermatogeneze kod muškaraca. Gonadotropini određeni za terapijske svrhe mogu se izolovati iz ljudskog urina i oni su male čistote (Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. i Microbiologv 17:143, 1988). Alternativno,oni se mogu dobiti kao rekombinant gonadotropina. Rekombinant humanog FSH-a je komercijalno dostupan i koristi se u naprednim tehnikama veštačke oplodnje (Olijve et al. Mol. Hum.

Reprod. 2:371,1996; Devroey et al. Lancet 339:1170, 1992).

[0004]Hormon FSH deluje je posredstvom specifičnog receptora na membrani plazme koji je član velike familije kuplovanih receptora G-proteina. Ovi receptori satavljeni su od jednog polipeptida sa sadam transmembranskih domena i sposobni su da reaguju sa G proteinom, vodeći ka aktiviranju adenilat ciklaze.

[0005]FSH receptor je vrlo specifična meta u procesu rasta ovularnih folikula i posebno je eksprimiran u jajniku. Blokada receptora ili inhibcija signalizacije koja je normalno izazvana posle aktiviranja posrednog FSH receptora će poremetiti razvoj folikula, a time ovulaciju i plodnost. Mala molekulska težina FSH antagonista može biti osnova za nove contraceptive, dok mala molekulska težina FSH agonista može biti iskorištena za iste klinčke svrhe kao i prirodni FSH, na primer za lečenje neplodnosti i za ovularnu hiperstimulaciju zbog in vitro oplodnje.

[0006]Mala molekulaska težina FSH mimetika sa agonističkim svojstvima je opisana u Međunarodnoj Prijavi WO 2000/08015 (Applied Research Svstems ARS Holding N.V.) i u WO 2002/09706 (Affymax Research Institute). Određeni derivati tetrahidrohinolina su nedavno opisani u Međunarodnoj Prijavi WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.) kao supstance modulatori FSH-a, sa agonističkim ili antagonističkim svojstvima. Ostala je potreba za mimeticima hormona male molekularne težine koji selektivno aktiviraju FSH receptor.

[0007]U tom cilju predmetni pronalazak daje derivate 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina opšte formule I

gde:

R<l>je (l-6C)alkil, (2-6C)alkenil ili (2-6C)alkinil;

R2 je halogen, (l-4C)alkoksi, fluorisan (l-4C)alkoksi, (l-4C)alkil, ili fluorisan (l-4C)alkil; ili R<2>može biti H kada R<3>je R<9>,R<10->aminaulfonil;

R3 je OH, N02, CN, fluorisan (l-4C)alkoksi, (l-4C)alkoksi(2-4C)alkoksi, hidroksi(2-4C)alkoksi, (l-4C)alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksikarbonil, (l-4C)alkoksikarboniloksi, (3-4C)alkeniloksikarboniloksi,R<7>,R<8->amin, R<9>,R<10->amin, R<9>,R<l0->aminkarbonil,R<9>,R<10->aminaulfonil ili fenil(l-4C)alkoksi, gde je fenil prsten opciono suptituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim od hidroksi, amin, halogen, nitro, trifluormethil, cijano, (1-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (l-4C)alkoksi, (di)(l-4C)alkilmina;

R4 je R<1>'-fenil ili R<n->(2-5C)heteroaril, gde fenil ili heteroaril grupa je opciono dalje suptituisana sa jednim ili više supstituenata odabranim od hidroksi, amin, halogen, nitro, triflurmethil, cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)akiltio, (l-4C)alkoksi, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinila;

R<7>jeH,(l-4C)alkil;

R8 je (l-4C)alkilsulfonil, (l-4C)alkilkarbonil, (2-4C)alkenilkarbonil, (3-6C)cikloalkilkarbonil, (l-4C)alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksikarbonil, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkilkarbonil, (3-4C)alkeniloksi(l-4C)alkilkarbonil fenilkarbonil, (2-5C)heteroarilkarbonil, fenil(l-4C)alkilkarbonil, (2-5C)heteroaril(l-4C)alkilkarbonil, gde fenil prsten ili hetero aromatični prstenje opciono suptituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim od hidroksi, amin, halogen, nitro, trifluormethil, cijano, (1-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (l-4C)alkoksi, (di)(l-4C)alkilmina;

R<9>i R<10>s<u>nezavisno odabrani od H, (l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil i (l-4C)alkoksi(2-4C)alkila;

ili R<9>i R<10>mo<g>u biti uključeni u (4-6C)heterocikloalkenil prsten ili (2-6C)heterocikloalkil prsten, opciono suptituisan sa jednim ili više (l-4C)alkil supstituenata;

R<11>je H, (l-6C)alkoksikarbonil, R<12>, R<13->amin, (l-6C)alkilkarbonil, (l-6C)alkilsulfonil, R<l4->oksi, R<14>, R<l5->amin, R<14>, R<15->aminkarbonil, R<14>, R<15->aminaulfonil; R<12>jeH,(l-4C)alkil;

R13 je (l-4C)alkilsulfonil, (l-4C)alkilkarbonil, (3-6C)cikloalkilkarbonil, (1-4C)alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksikarbonil, (di)( 1 -4C)alkilmina-( 1 -4C)alkilkarbonil, (2-6C)heterocikloalkil( 1 -4C)alkilkarbonil, (4-6C)heterocikloalkenil(l -4C)alkilkarbonil ili

(1 -4C)alkoksi( 1 -4C)alkilkarbonil;

R14i R<15>su nezavisno odabrani od H, (l-6C)alkil, (3-4C)alkenil, (3-4C)alkinil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil, hidroksi(2-4C)alkil, amin(2-4C)alkil, (1-4C)alkoksi(2-4C)alkil,(di)(l-4C)alkilmina(2-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(2-4C)alkil, (4-6C)heterocikloalkenil(2-4C)alkil, fenil(l-4C)alkil i (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil; XjeOiliR<16->N;

Yje CH2, C(O) ili S02;

Zje CN ili N02;

R16 je H, (l-4C)alkil, (l-4C)alkilkarbonil;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

[0008]Derivati 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina prema predmetnom pronalasku su potentni aktivatori FSH receptora i mogu biti upotrebljavani u iste kliničke svrhe kao prirodni FSH dok se ponašaju kao agonisti, sa prednošću da oni mogu biti dobijeni sintetički, mogu pokazati druga stabilizaciona svojstva i mogu biti administrirani na razne načine.

[0009]Dakle, agonisti FSH receptora predmetnog pronalaska mogu biti upotrebljavani u lečenju poremećaja plodnosti, na primer, kontrolisanoj ovularnoj hiperstimulaciji i FVF procedurama.

[0010]Izrazi (I-4C)alkil i (l-6C)alkil upotrebljeni u definiciji označavaju razgranana ili nerazgranatu alkil grupu sa 1-4 i 1-6 atoma ugljenika, po redosledu, metil, etil, propil, izopropil, butil,- sek-butil, izobutil i tert-butil, itd.

[0011]Izraz (2-4C)alkoksi(2-4C)alkil označava alkoksi grupu, alkil grupa koja sadrži 2-4 atoma ugljenika, vezanu za alkil grupu sa 2-4 atoma ugljenika.

[0012]Izrazi fluorisan (l-4C)alkil i fluorisan (l-4C)alkoksi označavaju razgranana ili nerazgranatu alkil i alkoksi grupu, sa 1-4 atoma ugljenika po redosledu i koji su supstituisani bar jednim atomom fluora.

[0013]Izrazi (2-4C)alkenil, (3-4C)alkenil i (2-6C)alkenil označavaju razgranatu ili nerazgranatu alkenil grupu sa12-4, 3-4 i 2-6 atoma ugljenika, po redosledu, kao što su etenil, 2-butenil, i n-pentenil.

[0014]Izraz (2-4C)alkinil označava razgranani ili nerazgranatu alkinil grupu sa 2-4 atoma ugljenika, kao što su etinil i propinil.

[0015]Izraz (3-6C)cikloalkil označava cikloalkil grupu sa 3-6 atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

[0016]Izraz (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil označava (l-4C)alkil grupu, kao što je prethodno definisana, suptituisanu (3-6C)cikloalkillkil grupom, kao što je prethodno definisana.

[0017]Izraz (2-6C)heterocikloalkil označava heterocikloalkil grupu sa 2-6 atoma ugljenika, preferentno sa 3-5 atoma ugljenika, i uključujuću najmanje jedan heteroatom odabran od N, O i/ili S, koji može biti vezan preko heteroatoma ako je izvodljivo, ili atoma ugljenika. Preferentno heteroatomi su N ili O. Najbolji bi bili piperidin-l-il, morfolin-4-il, pirolidin-l-il i piperazin-l-il.

[0018]Izraz (4-6C)heterocikloalkenil označava heterocikloalkenil grupu s 4-6 atoma ugljenika, preferentno 5-6 atoma ugljenika, i uključujuću najmanje jedan heteroatom odabran od N, O i/ili S, koji može biti vezan preko heteroatoma ako je izvodljivo, ili atoma ugljenika. Preferentno heteroatomi su N ili O.

[0019]Izraz (2-5C)heteroaril označava heteroaromatičnu grupu sa 2-5 atoma ugljenika i najmanje jednim heteroatomom odabranim od N, O i S, kao što su imidazolil, tiadiazolil, piridinil, tienil ili furil. Preferirane heteroaril grupe su tienil, furil i piridinail.

[0020](2-5C)heteroaril grupa može biti vezana preko atoma ugljenika ili heteroatoma, ako je izvodljivo.

[0021]Izraz (di)(l-4C)alkilmin kako je ovde upotrebljen označava amin grupu, mono suptituisanu ili disuptituisanu sa alkil grupama, od kojih savaka sadrži 1-4 atoma ugljenika i ima isto značenje kao što je prethodno definisano.

[0022]Izraz halogen označava fluor, hlor, brom ili jod, gde hlor, brom ili jod su preferentni.

[0023]Izraz farmaceutski prihvatljiva so predstavlja one soli koje su, u pogledu medicinske ocene, pogodne za upotrebu i kontakt sa tkivima ljudi i nižih životinja bez izazivanja trovanja, iritacija, alergijskih reakcija i slično, i sa odgovarajućim razumnin dobitak/rizik odnosom. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. One se mogu dobiti u toku finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja pronalaska, ili odvojeno rekciom funkcionalne slobodne baze sa odgovarajućom mineralnom kiselinom kao što su hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina, ili sumporna kiselina, ili sa organskim kiselinama kao što su na primer askorbinska kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, fumarna kiselina, glikolna kiselina, ćilibarna kiselina, propionska kiselina, sirćetna kiselina, metasulfonska kiselina, i slične, funkcionalna kiselina može reagovati sa organskim ili mineralnim bazama, kao što su natrijum hidroksiđ, kalijum hidroksid ili litijum hidroksid.

[0024] Jedan aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja formule I, gde R<1>je (l-6C)alkil. Još preciznije, pronalazak odnosi se na jedinjenja gde R<1>je (l-4C)alkil.

[0025] Sledeći aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja prema formula I gde R<2>je halogen. Još preciznije, R<2>je Br.

[0026] U sledećem aspektu ovog pronalaska, R<3>ujedinjenju formule I je R9,R10-aminaulfonil. Preciznije, R<9>i R10su nezavisno (l-6C)alkil.

[0027] Sledeći aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja formule I, gde R<4>je R<11->fenil ili Ru-(2-5C)heteroaril, fenil ili heteroaril grupa opciono dalje suptituisana sa jednom (l-4C)alkoksi. Preciznije, pronalazak se odnosi na jedinjenja gde R<1>' je H ili R12,R13-amin.

[0028] Sledeći aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja formule I, gde X je O.

[0029] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, gde Y je CH2.

[0030] Sledeći aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja gde Z je CN.

[0031]Sledeći aspekt pronalaska razmatra jedinjenja gde jedna ili više specifi;nih definicija grupa R<1>do R<16>i X, Y i Z prethodno ovde definisanih su kombinovane u definisanju 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolin jedinjenja formule I.

[0032]Naredni aspekt pronalaska razmatra jedinjenja prema formuli I koja imaju EC5ou testu vezivanja manji od 10" M (kao što je opisano u primeru 43).

[0033]Prikladne opšte metode za dobijanje jedinjenja su izložene u daljem tekstu.

[0034]U nekim slučajevima, R<x->grupe koje sadrže funkcionalne grupe mogu zahtevati dodatnu privremenu zaštitu zavisno od tipa reakcije koju treba izvesti,što će lako biti prepoznato od strane prosečnog stručnjaka u oblasti tehnke (pogledati Protective groups in Organic Svnthesis, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley & sons, Inc., New York, 1999).

[0035]Derivati 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina formule I, gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X, Y i Z kao što je prethodno defmisano, mogu biti dobijeni poštovanjem nekoliko strtegija. Metod A počinje od odgovarajuće funkcionalizovanog derivata 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina opšte strukture II, gde su R<1>, R<2>, R<4>, X, Y i Z kao što je prethodno definisano i FG1 je funkcionalna grupa, kao što su nitro, azido, (opciono zaštićeni) amin, (opciono zaštićeni) hidroksil, karboksilna kiselina, sumpor hlorid i slično, koja može biti konvertovana u grupu definisanu za R .

[0036]Na primer, N-aciliranje ili Af-sulfonovanje jedinjenja opšte formule Il-a daje jedinjenja opšte formule I-a, gde su R<1>, R<2>, R<4>, X, Y i Z kao što je prethodno definisano, R<7>je H i R<8>je acil ili sulfonil grupa.

[0037]U tipičnom eksperimentu, jedinjenja Il-a su rastvorena u rastvaraču, kao što je

'•V'

dihlormetan, AyV-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, etanol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, l-metil-pirolidin-2-jedan ili piridin sa odgovarajuće suptituisanim acil halidom, anhidrid kiseline ili sulfonil halidom u prisustvu baze kao što je trietilamin,N, N-diizopropiletilamin (DiPEA) ili piridin, da bi redosleđno dali A^-acilirane ili N-sulfonovane derivate formule I-a. Alternativno, N-acilirana jedinjenja opšte formule I-a mogu biti dobijena reakciom derivata Il-a sa odgovarajuće suptituisanom karboksilnom kiselinom u prisustvu vezivnih reagensa kao što su diizopropil karbodiimid (DIC), (3-dimetilaminpropil)-etil-karbodiimid (EDCI),0-(benzotriazol-l - i\)- NJ\ ffl' JV-tetrametiluronijum tetrafluorborat (TBTU) ili 0-(i7-azabenzotriazol-l-il)-Ayv<y>V,,A/'-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (HATU) i tercijarnom amin bazom (na primer DiPEA) u rastvaraču kao što je A^N-dimetilformamid ili dihlormetan na ambijentalnoj ili povišenoj temperaturi.

[0038]Jedinjenja opšte formule I-b, gde su R , R , R , R , X, Y i Z kao što je prethodno definisano i R7 je (l-4C)alkil grupa, mogu biti dobijena N-alkilovanjem derivata I-a sa odgovarajuće suptituisanim alkil halidom opšte formule R<7->Hal. Ova reakcija se standardno izvodi u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidroksid ili natrijum hidrid u odgovarajućim rastvaračima kao što su dihlormetan,N, N-dimetilformamid, etanol, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan.

[0039] Alternativno, jedinjenja formule I-b mogu biti dobijena redukcionim alkilovanjem poznatim u tehnici sa alkil aldehidehidima (na primer acetaldehid, (izo)butiraldehid), acetonom ili butanonom. Standardno, jedinjenja opšte formule Il-a su tretirana odgovarajućim karbonil jedinjenjem i redukcionim agensom kao što je natrijum cijanoborhidrid ili natrijum triacetoksiborhidrid u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol, etanol, dihlormetan, A^V-dimetilformamid ili njihove smeše, opciono u prisustvu kiseline kao što je sirćetna kiselina, da bi se dobila jedinjenja opšte formule Il-b. Jedinjenjaopšte formule II-b mogu potom biti Ar-acilirana ili N-sulfonovana da bi se dobila jedinjenja opšte formule I-b istim metodama opisanim za dobijanje jedinjenja opšte formule I-a od II-a.

[0040]Jedinjenja opšte formule II-b mogu takođe biti dobijena putem 3-ro stepene procedure. Prvo, jedinjenja formule Il-a mogu biti konvertovana u 2,4-dinitrobenzenesulfonamid derivat II-c A^-sulfonovanjem sa 2,4-dinitrobenzenesulfonil hloridom (DNS-C1).

[0041]Sulfonamid može biti alkilovan da bi se dobila jedinjenja opšte formule Il-d putem u tehnici poznateMitsunobureakcije sa odgovarajuće suptituisanim primarnim ili sekundarnim alkoholima formule R<7->OH (R<7>= alkil), trifenilfosfin (opciono vezanim za smolu) i dialkil azodikarboksilat u odgovarajućim rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran ili dihlormetan na povišenoj ili ambijentalnoj temperaturi. Alternativno, sulfonamid opšte formule Il-c može biti alkilovan upotrebom alkil halida formule R<7->Hal (Hal = Cl, Br, I) i prikladne baze kao što je K2CO3u rastvaračima kao što suNJV-dimetilformamid, tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan. Kidanje vezeN-S sulfonamida primarnim aminom kao što je propilamin u odgovarajućem rastvaraču kao što je dihlormetan daje jedinjenja formule II-b. Alternativno, N-S sulfonamid veza može biti raskinuta pomoću mercaptosirćetne kiseline i trcijarne amino baze u rastvaraču što je dihlormetan. Preccdenca za ove tipove reakcija može se pronaći u literaturi. Na primer, pogledati: Tetrahedron Lett. 38 (1997) 5831-5834, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 835-838.

[0042]Korišćenjem istih metoda opisanih za dobijanjc derivata II-b, jedinjenja opšte formule I-c su dobijena, gde suR<1>, R<2>, R<4>,R<9>,X, Y i Z kao što je prethodno definisano, reakciom jedinjenja Il-a (supstituiranim) alkil aldehidom ili (ciklik) ketonom (na primer propionaldehid, cikloheksanon, aceton ili acetaldehid) u redukcionim uslovima ili alkilovanjem derivata II-c sa R<9->OH ili R<9->Hal, praćenim uklanjanjem DNS-grupe. Jedinjenja I-c mogu biti ponovo redukciono alkilovana upotrebom odgovarajuće suptituisanih aldehida ili ketona da bi se uveo R<10>, dajući jedinjenja opšte formule I-d, gde su R<1>, R<2>, R4,R9,R1<0>, X, Y i Z kao što je prethodno definisano. U nekim slučajevima, redukciono alkilovanje 11-a se događa dva puta da bi se dobila jedinjenja opšte formule I-d gde su R<9>= R<10>(na primer kada je formaldehid upotrebljen,R<9>=R<10>= metil).

[0043] Jedinjenja opšte formule Il-a mogu biti dobijena redukciom nitro grupa u jedinjenjima opšte formule H-e u odgovarajuće amino grupe. Standardno, jedinjenja Il-e su tretirana cinkom u prahu i sirćetnom kiselinom u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF ili dioksan na temperaturi između 0 °C i temperature refluksovanja. Alternativne metode uključuju tretman gvožđem, SnCk, ili hidrogenom u prisustvu metalnog katalizatora tranzicije kao što su paladijum ili platina na aktivnom uglju, korišćenjem metoda i reagenasa dobro poznatih prosečnom stručnjaku u tehnici. Alternativno, jedinjenja opšte formule Il-a mogu biti dobijena razdvajanjem poznatih //-zaštitnih grupa(= PG u formula Il-f) kao što su aliloksikarbonil (Alloc), fluoren-9-il-metoksikarbonil (Fmoc) ilitert-butoksikarbonil (Boe) grupa ujedinjenjima opšte formule Il-f da bi se dobili odgovarajući derivati Il-a. Načini manipulisanja naznačenim zaštitnim grupama mogu se pronaći u Protective groups u Organic Svnthesis, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley & sons, Inc., New York, 1999.

[0044] Derivati karboksilne kiseline opšte formule Il-h, dostupni saponifikaciom odgovarajućih alkil estara Il-g, mogu biti kondezovani aminom opšte struktureR<9>R<10>NH korišćenjem spajajućeg reagensa kao što je opisano ranijeza dobijanje derivata I-a od Il-a da bi se dobila jedinjenja formule I-e, gde suR1,R2,R4,R9,R1<0>, X, Y i Z kao što je prethodno definisano. Alternativno, jedinjenja opšte formule Il-h mogu biti konvertovana u odgovarajuće hloride kiselina opšte formule Il-i metodama poznatim u tehnici: tretman karboksilnih kiselina opšte formule Il-h sa

[0045]tionil hloridom ili oksalil hloridom i DMF-om u odgovarajućem rastvaraču kao što je dihlormetan ili toluen daje odgovarajuće hloride kiselina II-i. Sedeća reakcija sa aminom opšte strukture R<9>R<10>NH, opciono u prisustvu odgovarajuće tercijarne amino baze, daje jedinjenja opšte formule I-e.

[0046]Jedinjenja opšte formule I-f, gde su R<1>, R<2>, R<4>, X, Y i Z kao što je prethodno definisano i R je cijano, mogu biti dobijena dehidrataciom amida opšte formule I-g sa anhidridom trifluosirćetne kiseline i odgovarajućom bazom kao što je trietilamin ili piridin u odgovarajućem rastvaraču kao stoje dihlormetan', 1,4-dioksan ili tetrahidrofuran na 0 °C ili ambijentalnoj temperaturi. Naznačena dehidratacija amida da bi se dobili aril nitrili može se pronaći u literaturi, na primer, pogledati: Org. Prep. Proced. Int. 26 (1994) 429-438, Acta Chem. Scand. 53 (1999) 714-720, J. Org. Chem. 57 (1992) 2700-2705. Jedinjenja formule I-g su dobijena prema sintezi predočenoj za derivate I-e.

[0047]Jedinjenja opšte formule Il-j gde su R<1>, R<2>, R<4>, X, Y i Z kao što je prethodno definisano može biti O-alkilovana (supstituisanim) alkil halidom E-Hal (E = alkil, fluorisan alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, (supstituisanim) fenilalkilom ili (supstituisanim) heteroarilalkilom; Hal =C1, Br, I) tretmanom bazom kao što je kalijum karbonat ili cezijum karbonat u odgovarajućim rastvaračima kao što su iV,7/-dimetilformamid, aceton, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili l-metil-pirolidin-2-jedan da bi se dobila jedinjenja opšte formule I-h, gde suR1, R<2>, R<4>, X, Y i Z kao što je prethodno definisano i E je alkil fluorisan alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, (supstituisan) fenilalkil ili (supstituisan) heteroarilalkil. Alternativno, usloviMitsunobureakcije kao što je opisano u konverziji derivata II-c ujedinjenja Il-d mogu biti upotrebljeni da bi doveli do ove konverzije.

[0048] Jedinjenja opšte formule I mogu takođe biti dobijena manipulaciom funkcionalnih grupa FG2 ujedinjenja opšte formule III (metoda B). Na primer, uvođenje funkcionalnih grupa u amino grupe jedinjenja opšte formule IH-a na isti način kao što je opisano za konverziju derivata Il-a u I-a i I-b, daje jedinjenja opšte formule I-k, gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<12>, R13, X, Y i Z kao što je prethodno definisano, A je (supstituisan) fenil ili (supstituisan) heteroaril prsten.

[0049]Jedinjenja opšte formule 1-1, gde su R1,R2, R<3>, R<1>4,X,Yi Z kao stoje prethodno definisano, R15 je H i A je (supstituisan) fenil ili (supstituisan) heteroaril prsten, mogu biti dobijena redukciomim alkilovanjem jedinjenja opšte formule IH-a korišćenjem istih metoda opisanih za dobijanje jedinjenja II-b od Il-a ili 3- stepene procedure opisane za dobijanje derivata II-b odIl-a prekoII-c i Il-d. Redukcionim alkilovanjem jedinjenja 1-1 sa aldehidima ili ketonima u prisustvu natrijum cijanoborhidrida ili natrijum triacetoksiborhidrida mogu se dobititi jedinjenja opšte formule I-m, gde suR<1>,R2, R<3>,R14, R<15>, X, Y i Z kao što je prethodno definisano i A je (supstituisan) fenil ili (supstituisan) heteroaril prsten.

[0050]Jedinjenja opšte formule IH-a mogu biti dobijena od jedinjenja opšte formule IH-b ili III-c slično dobijanju jedinjenja Il-a od Il-e ili Il-f, poštujući redosled.

[0051]Amid derivati I-n, gde su R<1>, R<2>,R3,R14,R1<5>, X, Y i Z kao stoje prethodno definisano i A jc (supstituisan) fenil ili (supstituisan) heteroaril prsten, mogu biti dobijeni od karboksilnih kiselina IH-e, istim metodama (preko hlorida kiselina ili korišćenjem vezivnih reagenasa) koje su opisane za dobijanje jedinjenja I-e od Il-h.

[0052] Slično, estri opšte formule I-o, gde su R<1>, R<2>, R<3>,R14, X, Y i Z kao stoje prethodno definisano i A je (supstituisan) fenil ili (supstituisan) heteroaril prsten mogu biti dobijeni od derivata IH-e i alkohola opšte formule R<14->OH korišćenjem istih metoda kao što je opisano za konverziju Ill-e u odgovarajuće amide I-n.

[0053] Jedinjenja opšte formule IH-e mogu biti dobijena od odgovarajućih alkil estra Ill-d, uklanjanjem estra posredstvom baze ili kiseline, dobro poznato prosečnom stručnjaku u tehnici,

[0054] Derivati opšte formule I-p, gde suR1, R<2>, R<3>, R<14>, X, Y i Z kao što je prethodno definisano i A je (supstituisan) fenil ili (supstituisan) heteroaril prsten, mogu biti dobijeni alkilovanjem hidroksil grupe u jedinjenja opšte formule IH-g sa alkil halidom opšte formule R<14->Hal, u kojoj Hal može biti Br, Cl ili I. Standardno, ovakva reakcija je izvedena u aprotičnom pastvaraču kaošto je jV.A^-dimetilformamid,1,4-dioksan ili tetrahidrofuran u prisustvu baze, kao što je natrijum hidrid, kalijum karbonat, cezijum karbonat ili trietil amin na ambijentalnoj ili povišenoj temperature. Alternativno, konverzija jedinjenja opšte formule IH-g u aril etre opšte formule I-p može biti ostvarena podMitsunobuuslovima alkilovanja. U ovakvoj transformaciji, alkilovanje hidroksil grupe ujedinjenja formule III-g je postignuto alkoholom opšte formule R<14->OH pomoću (vezanog za smolu) trifenil fosfina i dietil azodikarboksilata ili njihovih derivata u odgovarajućem aprotičnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili dihlormetan.

[0055]Derivati opšte formule IH-g mogu biti dobijeni uklanjanjem hidroksilne-zaštitne grupe ujedinjenjima opšte formule IH-f. Pogodne zaštitne grupe, dobro poznate prosečnom stručnjaku u tehnici, su tetrahidropiranil (THP) ili tert-butil dimetilsilil (TBS) zaštitne grupe. Uklanjanje THP i TBS grupa je generalno ostvareno tretmanom kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, trifluormetansulfonska kiselina ili trifluorsirćetna kiselina u odgovarajućem rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili metanol. Alternativno, TBS grupa može biti uklonjena tretmanom sa tetra-n-butilamonijak fluoridom u tetrahidrofuranu. Načini manipulisanja naznačenim zaštitnim grupama mogu se pronaći u Protective groups in Organic Svnthesis, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley & sons, Inc.,New York, 1999.

[0056] Jedinjenja opšte formule I mogu takođe biti dobijena manipulaciom obe funkcionalne grupe FG1 i FG2 ujedinjenja opšte formule IV (metoda C), načinom opisanim za konverziju jedinjenja opšte formule II i III. dve funkcionalne grupe mogu biti, ali nije neophodno, identične. Prosečnom stručnjaku u tehnici je jasno da redosled kojim se funkcionalne grupe FG1 i FG2 modifikuju može biti krucijalan za uspešan ishod sinteze. Jasno, u nekim slučajevima upotreba (ortogonalnih) zaštitnih grupa može biti neophodna

[0057] Na primer, dinitro jedinjenja opšte formule IV-a mogu biti redukovana u diamin jedinjenja IV-b korišćenjem metoda opisanim za dobijanje derivata Il-a od Il-e. Standardno Af-aciliranje ili N-sulfonovanje daje jedinjenja opšte formule I-q, gde su R<1>, R<2>, R<3>, X, Y i Z kao što je prethodno definisano i A je (supstituisani) fenil ili (supstituisani) heteroaril prsten i R13 = R8.

[0058] Da bi se omogućile nezavisne varijacije supstituenata (na primer R 8iR 13), funkcionalne grupe ujedinjenjima opšte formule IV moraju biti uvedene u normalni položaj. Na primer, ujedinjenja opšte formule IV-c mogu biti uvedene funkcionalne grupe korišćenjem istih metoda opisanih za sintezu derivata I-a, I-b, I-c i I-d od jedinjenja Il-a da bi se dobila jedinjenja opšte formule IV-d, gde su R<1>, R<2>, X, Y i Z kao što je prethodno definisano, A je (supstituisani) fenil ili (supstituisani) heteroaril prsten i G je NR<7>R<S>ili NR<9>R<10>. Ova jedinjenja mogu biti konvertovana u derivate I-r, gde suR<1>,R<2>, X, Y i Z kao što je prethodno definisano, A je (supstituisani) fenil ili (supstituisani) heteroaril prsten i G je NR<7>R<8>ili NR<9>R<10>i K je NRI2R13 ili NR14R15.

[0059]Još jedna mogućnost za dobijanje traženog jedinjenja opšte formule I može biti uvođenje funkcionalnih grupa ujedinjenja opšte formule V (metoda D). Jedinjenja opšte formule V-a gde X = O mogu biti upotrebljavana da bi se dobila jedinjenja I-s, gde su R<1>,R2,R3,R<4>, Y i Z kao što je<p>rethodno definisano i X = O, O-alkilovanjem, O-aciliranjem ili Osulfonovanjem upotrebom standardnih metoda, dobro poznatih prosečnom stručnjaku u tehnici. Supstitucioni niz (hetero)aril prstena u R<4>je prethodno defmisan. U tipičnom eksperimentu, jedinjenja V-a su rastvorena u rastvaraču, kao što je dihlormetan, MA^dimetilformarnid, dimetil sulfoksid, etanol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, l-metil-pirolidin-2-jedan ili piridin sa odgovarajuće suptituisanim (hetero)aromatičnim alkil halidom formule IX, akil hloridom formule X, ili sulfonil hloridom formule XII u prisustvu baze kao što je trietilamin,A^V-diizopropiletilamin(DiPEA), piridin, kalijum karbonat, cezijum karbonat ili natrijum hidrid, opciono u prisustvu katalitičke količine kalijum jodida ili tetrabutilamonijak jodida, da bi se redosledno dobili (9-alkilovani, O-acilirani ili O-sulfonovani derivati formule I-s.

[0060] Alternativno, O-alkilovana jedinjenja opšte formule I-s u kojoj Y = CH2mogu biti

dobijena upotrebom u tehnici poznate Mitsunobu reakcije sa alkoholima formule XIII, trifenilfosfinom (opciono vezanim za smolu) i dialkil azodikarboksilatom (na primer dietil azodikarboksilat) u odgovarajućim rastvaračima kao što su 1,4-đioksan, tetrahidrofuran ili dihlormetan na povišenoj ili ambijentalnoj temperaturi.

[0061] Dodatno, O-acilirana jedinjenja opšte formule I-s, gde Y = C(O) mogu biti

dobijena reakciom sa (hetero)aromatičnom karboksilnom kiselinom formule XI u prisustvu vezivnih reagensa kao što su diizopropil karbodiimid (DIC), (3-dimetilaminpropil)-etil-karbođiimid (EDCI), O^benzotnazol-l-iO-A^^/V^-tetrametiluronijum tetrafluorborat (TBTU) ili O^T-azabenzotriazol-l-i^-AVv^^-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (HATU) i tercijarne amino baze (na primer DiPEA) u rastvaračima kao što suN, N-dimetilformamid ili dihlormetan na ambijentalnoj ili povišenoj temperature.

[0062] Slično, jedinjenja opšte formule I-t mogu biti dobijena od jedinjenja V-b N-alkilovanjem, Af-aciliranjem ili A^-sulfonovanjem korišćenjem istih metoda opisanih za sintezu jedinjenja I-s upotrebom reagenasa formule IX-XIII. Dodatno, jedinjenja opšte formule I-t u kojoj Y = CH2mogu biti dobijena redukcionom aminaciom (hetero)aromatičnog aldehida formule XIV sa jedinjenjima V-b i odgovarajućim redukcionim agensom kao što je natrijum cijanoborhidrid ili natrijum triacetoksiborhidrid. Alternativnojedinjenja opšte formule V-b mogu biti konvertovana u odgovarajuće benzimine putem reakcije (hetero)aromatičnim aldehidima XIV metodama poznatim prosečnom stručnjaku u tehnici, praćeno redukciom redukcionim agensom kao što je natrijum borhidrid da bi se dobila jedinjenja I-t u kojoj Y = CH2.

[0063]Jedinjenja opšte formule I-t gde su R<1>, R<2>,R<3>,R<4>,Yi Z kao što je prethodno definisano i X je NH mogu biti Af-alkilovana istim metodama opisanim za dobijanje derivata I-b od I-a (ako je Y = C(O) ili S02) ili istim metodama opisanim za dobijanje derivata jedinjenja II-b od H-a (ako je Y = CH2) da bi se dobila jedinjenja opšte formule I-u, gde R16 je (l-4C)alkil grupa. [0064] Jedinjenja opšte formule I, gde suR1, R<2>,R<3>, R<4>, X, Y i Z kao što je prethodno definisano, mogu takođe biti dobijena počevši od cikloheksan-1,3-diona opšte formule VI, enamina opšte formule VII i benzaldehidi opšte formule VHI-a-b, putem dobro dokumentovane trokomponentne reakcije Hantzsch-vrste ciklo-kondezacije (Metoda E).

[0065]Naznačena Hantzsch-vrsta reakcije ciklo-kondezacije može se pronaći u: Bioorg.

Med. Chem. Lett. 12 (2002) 1481-1484, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (2002) 1141-1156, Svnlett (2002) 89-92, Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232, Drug Dev. Res. 51 (2000) 233-243, J. Med. Chem. 42 (1999) 1422-1427, ibid. 5266-5271, ibid. 41 (1998) 2643-2650,

W0 9408966, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (1995) 1054-1056, J. Med. Chem. 34

(1991) 2248-2260, ibid. 17 (1974) 956-65, Indian J. Chem., Sect B (1994) 526-531, Chem. Rev. 72 (1972), 1-42. Gore pomenuta reakcija je standardno izvedena na povišenoj temperaturi u odgovarajućim rastvaračima kao što su sirćetna kiselina, (izo)propanol, etanol, metanol ili njihove smeše.

[0066] Jedinjenja opšte formule I-w, gde su R<2>je H i<R3>je R<9>,R<10->aminaulfonil iR<1>,R4, X, Y i Z kao što je prethodno definisano mogu biti sintetizovana katalizovanom hidrogenizaciom jedinjenja opšte formule I-v, upotrebom hidrogena i prelaznog metala kao katalizatora kao što je paladijum na aktivnon uglju u odgovarajućim rastvaračima kao što su etanol, metanol, etil acetat ili njihove smeše.

[0067] Jedinjenja opšte formule II mogu se dobiti od derivata opšte formule XV-a i XV-b korišćenjem istih metoda opisanim za dobijanje jedinjenja opšte formule I-s i I-t, redoslednom, upotrebom reagenasa formule IX-XIV.

[0068] Slično N-alkilovanju jedinjenja opšte formule I-t da bi se dobila I-u, jedinjenja opšte formule Il-k, gde su R<1>, R<2>, R<4>, Y, Z kao što je prethodno definisano i X = NH, mogu biti N-alkilovana da bi se dobila jedinjenja opšte formule II-1, gde R16 je (l-4C)alkil grupa.

[0069]Jedinjenja opšte formule II i III mogu takođe biti sintetizovana upotrebom Hantzsch-vrstom reakcije ciklo-kondezacije reakciom jedinjenja VI i VII redosledno sa aldehidima formule XVI ili XVII.

[0070]Jedinjenja opšte formule III su takođe dostupna od derivata opšte formule V-a i V-b korišćenjem istih metoda opisanim za dobijanje jedinjenja opšte formule I-s i I-t, redoslednom, upotrebom reagenasa formule XVIII-XXIII.

[0071]Slično, jedinjenja opšte formule IV mogu biti dobijena od derivata opšte formule XV-a i XV-b korišćenjem istih metoda opisanim za redosledno dobijanje jedinjenja opšte formule I-s i I-t, upotrebom reagenasa formule

XVIII-XXIII.

[0072]Jedinjenja opšte formule IV i V-a-b mogu takođe biti dobijena prethodno pomenutom Hantzsch-tipu ciklokondezacije, redoslednom upotrebom suptituisanih benzaldehida opšte formule XXIV ili XXV.

[0073]Jedinjenja opšte formule V-c-d u kojoj R<2>je Br mogu takođe biti dobijena putemorto- brominaciom(bromiranjem)fenola ili anilina, što je dobro poznato prosečnom stručnjaku u tehnici. Dakle, jedinjenja formule V-e-f - sintetizovana od jedinjenja VI i VII i aldehida XXVI putem reakcije ciklokondezacije Hantzsch-tipa, daju jedinjenja formule V-c-d posle tretmana bromom u odgovarajućem rastvaraču kao što je sirćetna kiselina, etanol ili dihlormetan ili njihove smeše, opciono u prisustvu natrijum acetata. Alternativno, A-bromsukcinimid u AyV-dimetilformamidu ili acetonitrilu mogu biti upotrebljeni da bi se postigla ova konverzija. Na primer, pogledati: J. Chem. Soc. Perkin Trans.2 6 (2000) 1113-1118, J. Org. Chem. 44 (1979), 4733-4735.

[0074] Dodatno, jedinjenja opšte formule V-i, gde je R<3>sulfamoil grupa i X = O, mogu biti dobijena reakciom amina opšte formule R<9>R<10>NH sa jedinjenjima opšte formule V-h, opciono u prisustvu tercijarne amino baze kao što su trietilamin ili DiPEA. Jedinjenja V-h su dobijena hlorsulfonovanjem jedinjenja opšte formule V-g. Povezane primere u vezi hlprsulfonovanja fenola, pogledati u literaturi: Tetrahedron 53 (1997) 4145-4158, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 379-382.

[0075]Jedinjenja opšte formule V mogu takođe biti dobijena od jedinjenja opšte formule XV selektivnom modifikaciom FG1. Na primer, jedinjenja opšte formule XV-c-d, gde su R<1>, R<2>i Z kao što je prethodno definisano i FG1 je NH2, mogu biti selektivno TV-acilirana ili 7V-sulfonovana, u istim uslovima opisanim za dobijanje jedinjenja I-a od Il-a, da bi se dobila jedinjenja opšte formule V-j-k, gde suR1, R<2>, R<8>i Z kao što je prethodno definisano. Za primere u literaturi koji otkrivaju sličnu regioselektivnost u aciliranju ili sulfonovanju derivata 1,2-diaminbenzena, pogledati: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1988) 1939-1943, J. Med. Chem. 33 (1990) 2101-2108, J. Med. Chem. 43 (2000) 4084-4097, Bioorg. Med. Chem. 10 (2002) 3997-4004. Za primere koji opisuju regioselektivno uvođenje funkcionalnih grupa u derivate orto-hidroksi anilina, pogledati: J. Org. Chem. 53

(1988) 4762-4769, JP 2003026630, Pharm. Chem. J. 36 (2002), 410-412.

[0076]Jedinjenja opšte formule XV mogu takođe biti dobijena prethodno pomenutom Hantzsch-vrstom ciklo-kondezacije, upotrebom suptituisanih benzaldehida opšte formule XXVII. Dodatno, jedinjenja opšte formule XV gde su R<2>= Br mogu biti dobijena putem Hantzsch reakcije sa aldehidima opšte formule XXVIII, praćeno orto-brominaciom dobijenog fenola i anilina, u vezi sa dobijanjem jedinjenja formule V-c-d.

[0077]Suptituisani cikloheksan-1,3-dion opšte formule VI je komercijalno dostupan ili može biti dobijen procedurama opisanim u literaturi. Relevantni primeri se mogu pronaći u: J. Med. Chem. 43 (2000) 4678-4693, Tetrahedron 56 (2000) 4753-4758, J. Med. Chem.

35 (1992) 3429-3447, ibid. 24 (1981) 1026-1034, Org. Synt. Coll. Vol. V (1973) 400, Chem. Ber. 88 (1955) 316-327, Justus Liebig Ann. Chem. 570 (1950) 15-31.

[0078]Jedinjenja formule VH-a su komercijalno dostupna i jedinjenje VH-b je opisano u literaturi, pogledati na primer: Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232.

[0079]Jedinjenja opšte formule IX do XIV i XVIII do XXIII ili su komercijalno dostupna,

opisana u literaturi ili lako sintetizovana od prosečnog stručnjaka u tehnici.

[0080]Benzaldehidi opšte formule VHI-a, gde su R<2>, R<3>, R<4>i Y kao što je prethodno definisano i X - O, su lako dobijeni od benzaldehida opšte formule XXV-a korišćenjem istih metoda kao što je opisano za konverziju jedinjenja formule V-a do I-s. Slično, jedinjenja opšte formule VHI-b, gde suR2, R<3>, R<4>i Y kao što je prethodno definisano i X = N-R<16>, su dobijena od XXV-b korišćenjem istih metoda kao što je opisano za konverziju jedinjenja formule V-b do I-t. Slično, benzaldehidi opšte formule XVII-a-b su dobijeni od aldehida XXV-a-b, u reakciji sa jedinjenjima XVIII do XXIII.

[0081]Sledeći istu strategiju, benzaldehidi opšte formule XVI-a-b i XXIV-a-b su dobijeni od jedinjenja opšte formule XXVII-a-b.

[0082] Benzaldehidi opšte formule XXV, XXVI, XXVII i XXVIII su komercijalno dostupni, opisani u literaturi ili mogu biti dobijeni od strane prosečnog stručnjaka u tehnici. Na primer, pogledati: J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (2000) 1119-1124, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 4 (1993) 419-420, Synth. Commun. 20 (1990) 2659-2666, Chem. Pharm. Buli. 34 (1986) 121-129, Indian J. Chem. Sect. B 20 (1981) 1010-1013, Monatsh. Chem. 106 (1975) 1191-1201, DE 1070162, J. Org. Chem. 23 (1958) 120, Tetrahedron Lett. 25 (1984), 2901-2904, J. Org. Chem. 25 (1960), 2053-2055, J. Chem. Soc, Perkin

Trans. 2 (1992), 2235-2242.

[0083] Dodatno, benzaldehidi opšte formule XXV-c i XXVII-c gde R2 je bromid i X je N-H mogu biti dobijeni brominaciom jedinjenja opšte formule XXIX upotrebom iste procedure opisane za konverziju jedinjenja opšte formule V-f u V-d. Jedinjenja opšte formule XXIX su lagano dobijena od jedinjenja opšte formule XXX upotrebom istih redukcionih metoda koje su opisane za dobijanje jedinjenja opšte formule Il-a od Il-e. Jedinjenja opšte formule XXX su komercijalno dostupna, opisana u literaturi ili mogu biti lagano dobijena od strane prosečnog stručnjaka u tehnici.

[0084]Štaviše, suptituisani benzaldehidi opštih formula VIII, XVI, XVII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX mogu biti dobijeni od odgovarajućih benzojevih kiselina XXXI ili benzojevih estara opšte formule XXXII redukcionim metodama poznatim u tehnici. Dodatno, oksidacija alkohola XXXIII metodama dobro poznatim u tehnici takođe daje benzaldehid. Benzil bromidi XXXIV, koji mogu biti dobijeni od odgovarajućih toluen derivata XXXV bromovanjem benzila, mogu biti convertovana u benzaldehid metodama već poznatim u tehnici. Štaviše, aldehidi mogu biti dobijeni uklanjanjem zaštite odgovarajućih (cikličnih) acetala opšte formule XXXVI.

[0085]Jedinjenja predmetnog pronalaska imaju najmanje dva hiralna atoma ugljenika i

mogu zbog toga biti dobijena kao čisti enantiomei, ili kao smeša enantiomera, ili kao smeša dijastereomera. Metode za dobijanje čistih enantiomera su dobro poznate u tehnici, na primer kristalizacija soli koje su dobijene optički aktivnom kiselinom i racemske smeše, ili hromatografskom upotrebom hiralna kolone. Za izdvajanje dijastereomera, normalno fazne ili reverzno fazne kolone mogu biti upotrebljene.

[0086]Jedinjenja pronalaska mogu formirati hidrate ili solvate. Prosečnom stručnjaku u

tehnici je poznato da pobuđena jedinjenja daju hidrate kada se liophilizuju vodom, ili daju solvate kada su koncentrovana u rastvoru odgovarjućeg organskog rastvarača. Jedinjenja ovog pronalaska uključuju hidrate ili solvate nabrojanih jedinjenja.

[0087]Za derivate 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina pronalaska je otkriveno

da su agonisti FSH receptora. Metode za određivanje vezivanja receptora, kao što suin vitroiin vivotestovi za određivanje biološke aktivnosti, gonadotropina su dobro poznate. Uopšteno, naznačeni receptor je doveden u dodir sa jedinjenjem da bi bio testiran i mereno je vezivanje ili stimulacija ili inhibicija funkionalnog odziva.

[0088]Da bi se merio funlkcionalni odziv, izolovana DNK koja kodira gen FSH receptora, preferentno humanog receptora, je eksprimirana u pogodne ćelije domaćine. Kao takve mogu biti jajne ćelije Kineskog hrčka, mada druge ćelije takođe mogu biti pogodne. Preferentno poreklom od sisara (Jia et al, Mol.Endocrin., 5:759-776, 1991).

[0089]Metode za dobijanje rekombinata FSH-om eksprimiranih ćelijickih linija su dobro

poznate u tehnici (Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratorv Manual, Cold Spring Harbili Laboratorv Press, Cold Spring Harbor, poslednje izdanje). Eksprimiranje receptora je postignuto eksprimiranjem DNK koja kodira traženi protein. Tehnike za ciljane

mutageneze, ubacivanje dodatnih sekvenci, PCR, i dobijanje pogodnih sistema za eksprimiranje su sve, do sada, dobro poznate u tehnici.Porcije, ili sva, DNK koja kodira trženi protein može biti dobijena sintetički upotrebom standardnih solid phase tehnika, preferentno to uključuje restrikciona mesta za lakše povezivanje. Pogodni kontrolni elementi za transkripciju i translaciju uključenih sekvenci kodiranja mogu biti dodati u sekvence kodiranja DNK.Kao što je dobro poznato, sistemi za eksprimovanje su sada dostupni i kompatibilni sa širokim izborom domaćina, uključujući prokariotske domaćine

kao što je bakterija i eukariotske domaćine kao što su kvasac, biljne ćelije, ćelije insekata, ćelije sisara, avijarne ćelije i slično.

[0090]Eksprimirani receptor je zatim kontaktiran test jedinjenjem da bi se posmatralo vezivanje,ili stimulacija , ili inhibicija funkcionalnog odgovora.

[0091]Alternativno, izolovane ćelijske membrane koje sadrže eksprimiran receptor mogu biti upotrebljavane za merenje vezivanja test jedinjenja.

[0092]Za merenje vezivanja, radioaktivna ili fluoroescentna jedinjenja mogu biti upotrebljavana. Kao referentno jedinjenje humani rekombinat FSH može biti korišten.

[0093] Alternativno, može biti izveden takođe merodavan test vezivanja.

[0094]Drugi test uključuje skeniranje za jedinjcnjima agonistima FSH receptora određujući stimulaciju receptora posredstvom cAMP akumulacije. Dakle,ovakva metoda uključuje eksprimiranje receptora na ćelijsku površinu ćelije domaćina i izlaganje ćelije test jedinjenju. Količina cAMP-a je zatim izmerena. Nivo cAMP-a biće povećan, zbog stimulativnog dejstva test jedinjenja na vezivanje za receptor.

[0095] Pored direktnog merenja, na primer cAMP nivoa u eksprimiranim ćelijama, ćelijske linije mogu biti korištene da kao dodatak transfekciji sa DNK koja kodira receptor se takođe transfekuje sa drugom DNK koja kodira reporter gene čije eksprimiranje odgovara nivou cAMP-a.Takav reporter gen mora biti prouzrokovan cAMP-om ili mora biti dobijen na način da se Y veže za novi cAMP osetljivi element. Uopšte, eksprimiranje reporter gena može biti kontrolisano bilo kojim odgovarajućim elementom koji reaguje na promene nivoa cAMP-a. Pogodni reporter geni su na primer LacZ, alkalin fosfataze, svitac luciferaza i zeleni fluoroescentni proteini. Postupci kao transaktivacioni testovi su dobro poznati u tehnici i opisani su na primer u Stratowa, Ch., Himmler, A. i Czernilofskv, A.P.,

(1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574.

[0096]Predmetni pronalazak takođe se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži derivat 4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa opštom formulom I u administracionoj smeši sa farmaceutski prihvatljivim dodatcima i opciono drugim terapeutskim agensima. Dodatci moraju biti "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima kompozicije i ne umanjuju njihovo dejstvo.

[0097] Farmaceutske kompozicije uključuju na primer one pogodne za oralnu, sablingvalnu, sabkatenalnu, intravenoznu, intramuskularnu, nazalnu, lokalnu, ili rektalnu administraciju, i slično, sve u pojedinačnim dozama oblika administracije.

[0098] Za oralnu administraciju, aktivni sastojak može biti dat u vidu diskretnih jedinica, kao što su tablete, kapsule, puderi, granulate, rastvori(solucije), suspenzije, i slično.

[0099] Za parenteralnu administraciju, farmaceutska kompozicija pronalaska može biti dostupna pojedinačnim ili multi-doznim pakovanjima, na primer injekcijske tečnosti u predodređenoj količini, na primer u zapečaćenim prekolama i ampulama, mogu biti čuvane u ssmrzavanjem osušenim (liofilizovanim) uslovima zahtevajući samo dodatak sterilnog tečnog nosača, na primer vodu, pripremljenu za upotrbu.

[0100] Pomešan sa takvim farmaceutski prihvatljivim dodatcima, na primer kao što je opisano u standardnim referencama, Gennaro, A.R. et al., Remington: Science and Practice Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, videti posebno Part 5: Pharmaceutical Manufactuprsten), aktivni agens može biti kompresovan u čvrste jedinice upotrebe, kao što su pilule, tablete, ili biti proizveden u obliku kapsula ili supozitorija. Primenom farmaceutski prihvatljivih tečnosti aktivni agens može biti primenjen kao tečna kompozicija, na primer dobijanje injekcija, u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, ili kao sprej, na primer nazalni sprej.

[0101] Za proizvodnju čvrstih jedinica upotrebe, koristiti uobičajene aditive kao što su punioci, boje, polimerna vezivna sredstva i slični kako je razmatrano.Uopšteno bilo koji farmaceutski prihvatljiv aditiv koji ne utiče na funkciju aktivnog jedinjenja može biti korišten. Pogodni nosači kojima aktivni agens pronalaska može biti ađministriran kao čvrsta kompozicija uključuju laktozu, škrob, derivate celuloze i slično, ili njihove smeše, upotrbljene u odgovarajućim količinama. Za parenteralna administraciju, vodene suspenzije, izotonične slane solucije i sterilne injekcijske solucije mogu biti upotrebljavane, sadržavajući farmaceutski prihvatljive agense za dispergovanje i/ili

ovlaživače, kao što su propilen glikol ili butilen glikol.

[0102]Pronalazak dalje uključuje farmaceutske kompozicije, ovde ranije opisane, u kombinaciji sa materijalom za pakovanje pogodnim za naznačenu kompoziciju, naznačeni materijal za pakovanje uključuje uputstvo za upotrebu kompozicije kao što je ovde ranije opisano.

[0103]Tačna doza i režim administracije aktivnog sastojaka, ili njegove farmaceutske kompozicije, mogu varirati sa pojedinačnim jedenjenjem, načinom administracije, godinama i stanjem pojedinačnog subjekta kome je medikament administriran.

[0104]Uopšteno parenteralna administracija zahteva manje doze od drugih metoda adminisracije koje više zavise od apsorpcije. Štaviše, odgovarajuća humana doza može biti 0.05-25 mg/kg. Poterbna doza može biti data odjednom ili iz više puta administraciom u odgovarajućim intervalima u toku dana, ili, u slučaju ženskih primalaca, doze treba administrovati u odgovarajućim dnevnim intervalima u toku menstrualnog ciklusa. Doziranje kao i režim administracije mogu se razlikovati kod ženskih i muških primalaca.

[0105]Dakle, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korištena u terapiji.

[0106]Sledeći aspekt pronalaska ogleda se u upotrbi derivata 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina opšte formule I za proizvodnju medikamenata radi upotrebe u lečenju poremećaja vezanih za staze formirane poseredstvom FSH receptora, preferentno za lečenje poremećaja plodnosti Dakle, pacijenti kojima je potrbno mogu biti administrirani odgovarajućom količinom jedinjenja prema pronalasku.

[0107]Još jedan aspekt pronalaska ogleda se u upotrebi derivata 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina opšte formule I za proizvodnju medikamenta za upotrebu kod lečenja poremećaja plodnosti.

[0108]Pronalazak je ilustrovan sledećim primerima.

PRIMERI

Opšti komentari:

[0109]Sledeće skraćenice su korištene u primerima: DMA = A^N-dimetilaniline, DIPEA = A^A'-diizopropiletilamin, TFA - trifluorsirćetna kiselina, HATU =0-(7-azabenzotriazole-l-i^-AV^^^-tetrametiluronijum heksafluorfosfat, Fmoc = 9-fluorenilmetoksikarbonil, Fmoc-Cl = 9-fluorenilmetoksikarbonilhlorid, DMF =A^V-dimetilformamid, THF = tetrahidrofuran.

[0110]Ukoliko nije rečeno drugačije, svi finalni proizvodi donjih primera su liophilizovani jednom od smeša: voda/l,4-dioksan, voda/ter/-butanol ili voda/acetonitril. Ako je jedinjenje dobijeno kao HC1- ili TFA so, odnosne kiseline su dodate u

. odgovarajućim količinama u rastvor smeše pre liophilizacije.

[0111]Imena finalnih proizvoda opisanih u primerima su generalizovana Beilstein Autonom programom (version: 2.02.304).

[0112]Sledeće analitičke HPLC metode su korištene za određivanje vremena retencije: Metoda 1: Kolona: 5 um Luna C-18(2) 150x4.6 mm; protok: 1 ml/min; detekcija: 210 nm; temperatura kolone: 40 °C; rastvarač A: CH3CN/H20 = 1/9 (v/v); rastvarač B: CH3CN; rastvarač C: 0.1 M vodeni rastvor trifluorsirćetne kiseline; gradijent: rastvarač A/B/C = 65/30/5 do 10/85/5 (v/v/v) u toku 30.00 min, zatim konstantan dodatnih 10.00 min za A/B/C = 10/85/5 (v/v/v).

Metoda 2: Identična metodi 1, izuzev upotrebljenog gradijenta: Gradijent: rastvarač A/B/C = 75/20/5 do 15/80/5 (v/v/v) u 30.00 min, zatim konstantan dodatnih 10.00 min za A/B/C =15/80/5 (v/v/v).

Metoda 3: Identična metodi 1, izuzev upotrebljenog gradijenta: Gradijent: rastvarač A/B/C - 95/0/5 do 15/80/5 (v/v/v) u 30.00 min, zatim konstantan dodatnih 10.00 min za A/B/C = 15/80/5 (v/v/v).

Metoda 4: Identična metodi 1, izuzev upotrebljenog gradijenta: Gradijent: rastvarač A/B/C = 60/40/0 do 0/100/0 (v/v/v) u 20.00 min, zatim konstantan dodatnih 10.00 min za A/B/C = 0/100/0 (v/v/v).

[0113] Dijastereomerni odnos je određen ako je separacija pojedinačnih dijastereomera praćena upotrebom odgovarajućih analitičkih HPLC metoda. Alternativno, Dijastereomerni odnos je određen 'H NMR analizom kada se identifikuje jedinstveni signal koji odgovara dijastereomeru.

[0114] Sledeće metode su korištene za preparativno HPLC-prečišćavanje: Metoda A: Kolona = Lima C-18. Gradijent: 0.1% trifluorsirćetna kiselina u H20/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 do 0/100 (v/v) u 30-45 min, depending on ease separation. Detekcija: 210 nm.

Metoda B: Kolona = Luna C-18. Gradijent: H20/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 do 0/100 (v/v) u 30-45 min, depending on ease separation. Detekcija: 210 nm.

Primer 1

4-[ 3- brom- 4, 5- bis- r3- metoksi- benziIoksiI)- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-

heks ahidr o- hinolin- 3- karbonitril

(a) . 3- brom- 4, 5- bis-( 3- metoksi- benziIoksil)- benzaldehida

[0115] Smeša 5-brom-3,4-dihidroksibenzaldehid (100 mg), 3-metoksibenzil bromida (71 ul), kalijum karbonata (140 mg) i tetrabutilamonijak jodida (10 mg) u 5 ml DMF-a je mešana na 60 °C, 3 h. Reakcijska smeša je razređena vodom i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Prinos: 143 mg.

(b) . 4- f3- brom- 4, 5- bis-( 3- metoksi- benziloksi)- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propiI-

l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinoIin- 3- karbonitriI

[0116]Smeša 3-brom-4,5-bis-(3-metoksi-benziloksi)-benzaldehida (143 mg), 3-amincrotonitrila (28 mg), 5-propilcikloheksan-l,3-diona (52 mg) u etanolu (10 ml) je mešana na 80 °C, 17 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/1 —> 2/8 (v/v) kao eluent. Prinos: 122 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 657.4/659.4; anal. HPLC Rt= 17.18 min (dijast.l) R, = 17.43 min (dijast.2) (metoda 4)

Dijast. odnos: 4:1

Primer 2

4-] 3- brom- 4- f3- metoksi- benziloksi)- 5- nitro- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5<6, 7, 8-

heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

(a).3- brom- 4- hidroksi- 5- nitro- benzaldehid

[0117]3-brom-4-hidroksibenzaldehid (250 mg) je rastvoreno u 5 ml sirćetne kiseline. Azotna kiselina (52 jal) je dodata i smeša je mešana 3 h u toku kojih očvršćava. Čvrsti đeo je profiltriran, ispran vodom i osušen u vakuumu.

Prinos: 249 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 245.8/247.8

fb).3- brom- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- 5- nitro- benzaldehid

[0118]U rastvor 3-brom-4-hidroksi-5-nitro-benzaldehida (87.4 mg) u suvom dihlormetanu (7.5 ml) su dodati 3-metoksibenzil alkohol (35 ul), trifenilfosfin (103 mg) i dietil azodikarboksilate (45 ul). Smeša je mešana pod atmosferom azota 17 h i zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 9/1 —>• 1/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 50 mg.

(c), 4- f3- brom- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- 5- nitro- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propil-

l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

[0119]Smeša 3-brom-4-(3-metoksi-benziloksi)-5-nitro-benzaldehida (50 mg), 3-amincrotonitrila (13 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (25 mg) u 10 ml etanola je mešana na 80 °C, 17 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 8/2 —* 1/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 50 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 566.2/568.2; anal. HPLC Rt= 22.66 min (metoda 1) Dijast. odnos: 4:1

Primer 3

4- 13- Amin- 5- brom- 4-( 3- metoksi- ben2iloksi)- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-

heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

[0120] Jedinjenje opisano u primeru 2c (81 mg) je rastvoreno u THF-u (10 ml) i rashlađeno na 0°C. Sirćetna kiselina (123 ul) je dodata, praćeno dodavanjem cinka u prahu (187 mg). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 h, Smeša je razblažena dihlormetanom i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i soli. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda

A).

Prinos: 15.3 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 536.4/538.4; anal. HPLC: Rt= 18.77 min. (metoda 1)

Dijast. odnos: 5:1

Primer 4

4-[ 3- Etoksi- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- 5- nitro- fenin- 2- metiI- 5- okso- 7- propil- l, 5, 6, 7<8-

heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

(a) . 3- Etoksi- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- 5- nitro- benzaldehida

[0121] Smeša 5-nitro-3-etoksi-4-hidroksibenzaldehid (100 mg), 3-metoksibenzil bromida (73 (il), kalijum karbonata (144 mg) i tetrabutilamonijak jodida (10 mg) u DMF-u (5 ml) je mešana na 60 °C, 90 min. smeša je potopljena u vodu i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 2/1 (v/v) kao eluent. Prinos: 43 mg.

(b) . 4- f3- Etoksi- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- 5- nitro- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propil-

lA5A7, 8- heksahidro- hinoIin- 3- karbonitril

[0122] Smeša 3-etoksi-4-(3-metoksi-benziloksi)-5-nitro-benzaldehida (40 mg), 3-amincrotonitrila (10 mg) i 5-propilcikloheksan-l ,3-diona (19 mg) u etanolu (2 ml) je mešana na 80 °C, 17 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 50 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 532.4; anal. HPLC: R, = 21.17 min. (dijast.l) Rt= 21.55 min. (dijast 2.) (hetero 1)

Dijast. odnos: 4.5:1

Primer 5

4-] 3- Amin- 5- etoksi- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- feniIl- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l., 4, 5, 6, 7, 8-

heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

[0123] U rastvor jedinjenja opisanog u primeru 4b (100 mg) i sirćetne kiseline (162 jil) u THF-u (5 ml), rashlađenog na 0 °C, su dodati cink u prahu (246 mg) uz energično mešanje. Posle mešanja tokom 30 min., smeša je profiltrirana, razblažena dihlormetanom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Prinos: 85 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 502.4; anal. HPLC: R, - 15.28 min.

(dijast.l) R, = 16.38 min. (dijast.2) (metoda 2)

Dijast. odnos 4:1

Primer 6

A/-[ 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propiI- l, 4<5., 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- H)- 2-( 3- metoksi- benziloksil- feniI]- butiramid

[0124] Smeša jedinjenja opisanog u primeru 3 (100 mg), butiril hlorida (21 ul) iN, N-diizopropiletilamin (162 ul) u dihlormetanu (5 ml) je mešana 17 h. Smeša je razblažena dihlormetanom i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 52 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 606.2/608.2; anal. HPLC: R, = 21.60 min. (dijast.l) Rt= 21.99 min. (dijast.2) (metoda 1)

Dijast. odnos: 4:1

Primer 7

Metil estar f3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4. 5, 6J, 8- heksahidrohinolin- 4- il)- 2-( 3- metoksi- benziloksi)- fenil- karabminske kiseline

[0125] Smeša jedinjenja opisanog u primeru 3 (100 mg), metil hlorformate (17 ul) iN, N-diizopropiletilamin (162 ul) u suvom dihlormetanu (5 ml) je mešana 17 h. Smeša je razblažena dihlormetanom i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCC>3. Organski sloj je osušen (MgSO^, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 35 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 594.2/596.2; anal. HPLC: R, = 20.33 min. (dijast.l) Rt= 20.73 min. (dijast.l) (metoda 1)

Dijast. odnos: 5:1

Primer 8

A/-[ 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- il)- 2-( 3- metoksi- benziIoksi)- fenil|- 2- metoksi- acetamid

[0126] Smeša jedinjenja opisanog u primeru 3 (100 mg), metoksi-acetil hlorida (24.3 mg) i A^A'-diizopropiletilamin (162 uf) u dihlormetanu (5 ml) je mešana 17 h. Smeša je razblažena dihlormetanom i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 37 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 608.2/610.2; anal. HPLC: Rt= 19.99 min. (dijast.l) R, = 20.44 min. (dijast.2) (metoda 1)

Dijast. odnos: 5:1

Primer 9

Furan- 2- karboksilna kiselina [ 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-

heksahidro- hinolin- 4- il)- 2-( 3- metoksi- benziloksi)- fenin- amid

[0127] Smeša jedinjenja opisanog u primeru 3 (100 mg), 2-furoil hlorida (28.9 mg) iN, N-diizopropiletilamina (162 ul) u dihlormetanu (5 ml) je mešana 17 h. Smeša je razblažena dihlormetanom i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen

(MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 92 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 630.2/632.2; anal. HPLC: Rt= 21.27 min. (dijast.l) Rt= 21.75 min. (dijast.2) (metoda 1)

Dijast. odnos: 5:1

Primer 10

A^-[ 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metU- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6. 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- il)- 2-( 3- metoksi- benziloksiVfenill- metansulfonamid

[0128] Smeša jedinjenja opisanog u primeru 3 (100 mg), metansulfonil hlorida (22 ul) i piridina (46 ul) u dihlormetanu (5 ml) je mešana 17 h. Smeša je razblažena dihlormetanom i isprana zasićenim vođenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda

B).

Prinos: 55 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 614.2/616.2; anal. HPLC: Rt= 18.24 min. (metoda 1) Dijast. odnos: 6:1

Primer 11

2- Metoksi- benzoievih kiselina 2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6J, 8-

heksahidro- hinoIin- 4- il)- 6- nitro- fenil estar

(a) . 3- brom- 4- hidroksi- 5- nitro- benzaldehida

[0129] U ohlađeni rastvor 3-brom-4-hidroksibenzaldehida (5 g) u sirćetnoj kiselini (50 ml) dodata je azotna kiselina (1.17 ml).Smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Posle mešanja od 17 h, rezultujući talog je profiltriran. Čvrsti deo je ispran vodom i osušen u vakuumu.

Prinos: 3.7 g.

(b) . 4-( 3- brom- 4- hidroksi- 5- nitro- fenil)- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l., 4, 5., 6., 7, 8-

heksahidro- hinoIin- 3- karbonitril

[0130]Smeša 3-brom-4-hidroksi-5-nitro-benzaldehida (2 g), 3-amincrotonitrila (667 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (1.25 g) u etanolu (75 ml) je zagrejana da refluksuje, 17 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/0 —► 0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 1.8 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 446.2/448.2

(c).2- Metoksi- benzojevih kiselina 2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil-

l, 4, 5., 6, 7, 8- heksahidro- hinoiin- 4- il)- 6- nitro- fenil estar

[0131]Smeša 4-(3-brom-4-hidroksi-5-nitro-fenil)-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karbonitrila (200 mg),N,iV-diizopropiletilamin(390 ul) i 2-metoksibenzoil hlorida (53 ul) u dihlormetanu (4 ml) je mešana 4 h. Smeša je razblažena dihlormetanom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/0 —+ 0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 90 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 580.2/582.2; anal. HPLC: Rt= 24.32 min. (metoda 2)

Primer12

4-[ 3- brom- 5- izopropilamin- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- feniIl- 2- metil- 5- okso- 7- propil-

l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

[0132]U smešu jedinjenja opisanog u primeru 3 (100 mg), sirćetne kiseline (114 ul) i acetona (20 ul) u 2 ml dihlormetana i 2 ml metanola su dodati natrijum cijanoborhidrid (25 mg) u 1 ml metanola. Posle mešanja od 17 h, Smeša je razblažena dihlormetanom i isprana vodom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 9/1 -» 0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 94 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 578.4/580.4; anal. HPLC: R, = 23.34 min. (dijast.l) Rt= 23.73 min. (dijast.2) (metoda 1)

Dijast. odnos: 5:1

Primer 13

4- 13- brom- 5- dimetilmino- 4-( 3- metoksi- benziloksii- fenill- 2- metiI- 5- okso- 7- propiI-

l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinoIin- 3- karbonitril

[0133]U smešu jedinjenja opisanog u primeru 3 (100 mg) i sirćetne kiseline (114 ul) u 2 ml dihlormetana i 2 ml metanola su dodati rastvor 37% formaldehida u metanolu (64 ul) i natrijum cijanoborhidrid (16 mg). Posle mešanja od 17h, dihlormetan je uklonjen u vakuumu. Preostali rastvor je rashlađen na 0 °C, u toku čega se formiraju čvrsti delovi, koji su prikupljeni filtriranjem, isprani hladnim metanolom, i zatim prečišćeni preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 90 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 564.4/566.4; anal. HPLC: R,= 16.18 min. (dijast.l) Rt=16.71 min. (dijast.2) (metoda 1)

Dijast. odnos: 10:1

Primer14

Propan- l- sulfonske kiseline [ 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-

heksahidrohinolm- 4- iIV3- etoksi- 2-( 3- metoksi- benziIoksi)- fenin- amid

(a) . 3-Etoksi- 4- hidroksi- 5- nitro- benzaldehida

[0134] U rastvor 3-etoksi-4-hidroksibenzaldehid (5 g) u sirćetnoj kiselini (50 ml) su dodati azotna kiselina (1.4 ml) u 2 portions. resulting suspension je mešana 17 h. Čvrsti ostatak je profiltriran, ispran vodom i osušen u vakuumu.

Prinos: 5.07 g.

( b) . 4-( 3 - EtoksM- hidroksi- S- nitro- feniD^- metil- S- okso^- propil- l^^^, ?^-

heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

[0135] Smeša 3-etoksi-4-hidroksi-5-nitro-benzaldehida (1.5 g), 3-amincrotonitrila (584 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (1.09 g) u etanolu (60 ml) je zagrevano na refluksu 17 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/0 —* 0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 1.3 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 412.3

(c) . 4-[ 3- Etoksi- 4-( 3- metoksi- benziloksil- 5- nitro- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propil-1. 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinoIin- 3- karbonitril

[0136] Smeša 4-(3-etoksi-4-hidroksi-5-nitrp-fenil)-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karbonitrila (1.5 g), 3-metoksibenzil bromida (2.56 ml), kalijum hidroksida (450 mg) i benziltrietil amonijak hlorida (415 mg) u 60 ml dihlormetana i 60 ml vode je mešana 48 h. organski sloj je odvojen,osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 7/3 —> 4/6 (v/v) kao eluent.

Prinos: 1.2 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 532.3

(d) . 4-[ 3- Amin- 5- etoksi- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propil-

l, 4. 5, 6, 7., 8- heksahidro- hinolm- 3- karbonitril

[0137] Rastvor 4-[3-etoksi-4-(3-metoksi-benziloksi)-5-nitro-fenil]-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karbonitrila i sirćetne kiseline (1.3 ml) u THF-u (33 ml) je rashlađen na 0°C. Cink u prahu (3.02 g) su dodati u porcijama uz energično mešanje. Smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i i mešana 1 h. Smeša je zatim profiltrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Prinos: 1.1 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 502.3

(e) . Propan- l- sulfonske kiseline 15-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-

heksahidro- hinolin- 4- iI)- 3- etoksi- 2-( 3- metoksi- benziloksi)- fenill- amid

[0138] U rastvor 4-[3-amin-5-etoksi-4-(3-metoksi-benziloksi)-fenil]-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karbonitrila (220 mg) i piridina (106 ul) u dihlormetanu (5 ml) je dodat propan-1-sulfonil hlorid (94 mg). Posle mešanja od 17 h, Smeša je razblažena dihlormetanom i ekstrakovana vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 41 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 608.4; anal. HPLC: R, = 20.50 min. (metoda 1)

Dijast. odnos: 5:1

Primer 15

ALf3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6., 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- il)- 2-( 3- metoksi- benzimamin)- fenill- metansulfonamid

(a). 4- Amin- 3- nitro- benzaldehid

[0139]4-Fluoro-3-nitrobenzaldehid (3 g) polako je dodat u 50 ml koncentrovanog vodenog rastvora NH4OH. Posle mešanja od 3 h, Smeša je razblažena vodom i ekstrakovana dihlormetanom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/0 —* 0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 2.1 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 167.2

(b) . 4- Amin- 3- brom- 5- nitro- benzaldehid

[0140] 4-Amin-3-nitro-benzaldehida (2.1 g) je rastvoreno u 25 ml dihlormetana. Brom (2 ml) i sirćetne kiseline (1 ml) su dodati i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodenim rastvorom NaHS03- Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/0 —> 0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 2.5 g. MS-ESI: [M+H.f = 245.0/247.0

(c) . 4-( 4- Amin- 3- brom- 5- nitro- fenin- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidrohinolin- 3- karbonitril

[0141] Smeša 4-amin-3-brom-5-nitro-benzaldehida (665 mg), 3-amincrotonitrila (223 mg), 5-propilcikloheksan-l,3-diona (418 mg) u 50 ml etanola je mešana na 80 °C, 4 h, zatim na sobnoj temperaturi još 16 h. Reakcijska smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/0—»0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 680 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 445.2/447.2

(d) . 4- f3<4- Diamin- 5- brom- fenil)- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-

heks ahidr ohinoIin- 3- kar bonitril

[0142] 4-(4-Amin-3-brom-5-nitro-fenil)-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-karbonitrila (600 mg) je rastvoreno u THF-u (150 ml) i rashlađeno na 0 °C. Sirćetne kiseline (1.3 ml) su dodati, praćeno dodatkom cinka u prahu (2 g). Dobijena smeša je mešana na 0 °C, 2 h, i zatim još 4 h na sobnoj temperaturi. Smeša je profiltrirana 1 razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, praćeno eksrakovanjem etil acetatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak jc prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 3/1 —-> 0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 316 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 415.2/417.2

(e) . 9//- fluoren- 9- il metil estar [ 2- Amin- 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil-

l, 4, 5, 6J, 8- heksahidrohinoIin- 4- il)- feniIl- karbaminske kiseline

[0143] 4-(3,4-Diamin-5-brom-fenil)-2-metil-5-okso-7-propil-l,4, 5,6,7, 8-heksahidrohinolin-3-karbonitrila (316 mg) i MjV-dimetilaniline (195 ul) su rastvoreni u dihlormetanu (40 ml) i rashlađeni na 0 °C. Rastvor 9-fluorenilmetil hlorformata (187 mg) u dihlormetanu (3 ml) je dodat u kapima. Posle mešanja od 2 h, reakcijska smeša je razređena vodom i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/0 —> 0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 381 mg.

(f) . 9//- fluoren- 9- il metil estar f 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil-

l^^^ J^ S- heksahidro- hinolin^- iD^- fS- metoksi- benzilami^- fenill- karbaminske

kiseline

[0144] U rastvor [2-amin-3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-4-il)-fenil]- karbaminske kiseline 9H-fluoren-9-il metil estar u metanolu (5 ml) su dodati sirćetna kiselina (143 ul) i m-anisaldehid (304 ul). Posle mešanja od 2 h, natrijum cijanoborhidrid (158 mg) je dodat. Rezultujuća smeša je mešana 3 h i zatim quenched vodom, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/0 —» 0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 145 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 757.6/759.6

(g) . 4-[ 3- Amin- 5- brom- 4-( 3- metoksi- benzilamin)- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil-

l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

[0145] [3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-4-il)-2-(3-metoksi-benzilamin)-fenil]-karbaminske kiseline 9//-fluoren-9-il metil estra (145 mg) je rastvoreno u 20% piperidine u DMF-u (5 ml) i mešano 1 sat. Reakcijska smeša je razređena vodom i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda

B).

Prinos: 70 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 535.4/537.4

(h). AL[ 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metiI- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4-

) il- 2-( 3- metoksi- benzilamm)- fenill- metansulfonamid

[0146] U rastvor 4-[3-amin-5-brom-4-(3-metoksi-benzilamin)-fenil]-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karbonitrila (70 mg) i piridina (40 ul) u 1 ml dihlormetana je dodat metansulfonil hlorida (50 uf) u porcijama dok kompletna konverzija nije pregledana i ocenjena TLC-om (eluent: heptane/etil acetat 1/1, v/v). Reakcijska smeša je razređena vodom i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda

A).

Prinos: 18 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 613.4/615.4; anal. HPLC: R, = 21.27 min. (metoda 2)

Primer 16

Metil estar 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidrohinolin- 4- il)- 2-( 3- nitro- benziIoksi)- benzoieve kiseline

(a) . Metil estar 5- formil- 2- hidroksi- benzoieve kiselina

[0147] 5-Formil-2-hidroksi-benzojevih kiselina (11.3 g) je rastvoren u metanolu (35 ml) i konc. sumpornoj kiselini (3 ml). Smeša je zagrevana na refluksu 40 h. Dietil etar je dodat, i smeša je potopljena u vodu. Organski sloj je osušen (MgS04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u smeši dioksana (80 ml) i vode (50 ml) i tretiran sa6N hlorovodonična kiselina (2.5 ml). Posle 15 min., dioksan je uklonjen u vakuumu, smeša je ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Prinos: 8.23 g. MS-ESI: [M+H]<+=>181.2

(b) . Metil estar 3- brom- 5- formil- 2- hidroksi- benzoieve kiselina

[0148]U rastvor 5-formil-2-hidroksi-benzojevih kiselina metil estar (7.93 g) u sirćetnoj kiselini (50 ml) i dihlormetan (40 ml), rashlađenog na 0 °C, su dodati brom (2.49 ml). Posle mešanja od 17 h,Smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Natrijum acetate (3.61 g) su dodati i mešanje je nastavljeno još 1 h. Smeša je razblažena vodom i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgSO.0, profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Prinos: 11.88 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 259.0/261.0

(e). Metil estar 3- brom- 5- formil- 2-( 3- nitro- benziIoksi)- benzoieve kiseline

[0149] Smeša 3-brom-5-formil-2-hidroksi-benzojevih kiselina metil estar (518 mg), kalijum karbonata (613 mg), tetrabutilamonijum jodida (68 mg) i 3-nitrobenzil bromida (525 mg) u DMF-u (10 ml) je zagrejana na 60 °C, 5 h. Smeša je razblažena vodom i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Prinos: 851 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 394.0/396.0

(d). Metil estar 3- brom- 5-( 3- cii ano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidrohinolin- 4- il)- 2-( 3- nitro- benziloksi)- benzoieve kiseline

[0150] Smeša metil estra 3-brom-5-formil-2-(3-nitro-benziloksi)-benzojeve kiseline (788 mg), 3-aminkrotonitrila (165 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (308 mg) u etanolu (5 ml) je zagrejana na 80 °C, 17 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

[0151] Prinos: 1.37 g. MS-ESI: [M+H]<+>- 594.4/596.4; anal. HPLC: Rt= 24.59 min.

(dijast.l) Rt= 24.89 min. (dijast.2) (metoda 2)

Primer 17

propan- l- sulfonska kiselina { 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-

heksahidro- hinolin- 4- il)- 2- [( piridin- 3- iImetilVaminl- fenili - amid

(a), propan- l- sulfonska kiselina f2- amin- 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil-

l, 4, 5, 6J., 8- heksahidro- hmolin- 4- il)- fenill- amid

[0152]Jedinjenja opisanog u primeru 15d (4 g) je rastvoreno u 250 ml dihlormetana. Piridin (1.5 ml) su dodati, praćeno dodavanjem u kapima rastvor propansulfonil hlorida (1.03 ml) u 50 ml dihlormetana. Smeša je mešana 17 h, i zatim isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Prinos: 5.44 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 521.4/523.4

(b). propan- l- sulfonska kiselina { 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil-1, 4, 5, 6 J, 8- heksahidro- hinoIin- 4- il)- 2-[( piridin- 3- ilmetil)- aminl- fenil} amid

[0153] Propan-l-sulfonske kiseline [2-amin-3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-4-il)-fenil]-amida (842 mg) i sirćetne kiseline (950 ul) su rastvoreni u metanolu (25 ml). 3-Piridin-karboxaldehid (1.52 ml) su dodati i rezultujuća smeša je mešana 17 h. Natrijum cijanoborhidrid (1.02 g) su dodati i mešanje je nastavljeno još 17 h. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodenim rastvorom limunske kiseline i vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 237 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 612.4/614.4; anal. HPLC: R, = 8.79 min. (metoda 2)

Primer 18

3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- 4- hinolin- 4- il)- 2-P- metoksi- benziloksiV/ V- propil- benzamid

[0154] Smeša jedinjenja opisanog u primeru 22c (100 mg), n-propilamin (145 ul), TBTU (75 mg) i AyV-diizopropiletilamin (31 ul) u dihlormetanu (10 ml) je mešana 65 h. Smeša je razblažena dihlormetanom i ekstrakovana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 41 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 605.4/607.4; anal. HPLC: R, = 26.72 min. (dijast.l) Rt= 27.01 min. (dijast.2) (metoda 2)

Primer 19

4- {[ 2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- il)- 6-( propan- l- suIfonilamin)- fenilaminl- metin- N-( 2- metoksi- etil)- benzamid

(a) .4-{[ 2- brorn- 4-( 3- ciiano- 2- metiI- 5- okso- 7- propil- lt4, 5, 6, 7, 8- heksahidrohinolin- 4-

iI)- 6-( propan- l- sulfonilamin)- fenilaminl- metil}- benzoieva kiselina

[0155]Smeša jedinjenja opisanog u primeru 17a (600 mg), benzojevih kiselina-4-karboxaldehid (863 mg) i sirćetne kiseline (657 ul) u metanolu (5 ml) je mešana 1 sat. Natrijum cijanoborhidrid (361 mg) su dodati i smeša je mešana 17 h. Reakcijska smeša je razređena etil acetatom i ispran vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Prinos: 605 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 655.4/657.4

(b) .4-{[ 2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l<4<5, 6, 7, 8- heksahidrohinolin- 4-

il)- 6-( propan- l- sulfonilamin)- fenilaminl- metiU- Ar-( 2- metoksietil)- benzamid

[0156]Smeša 4-{[2-brom-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolin-4-il)-6-(propan-l-sulfonilamin)-fenilamin]-metil)-benzojevih kiselina (200 mg), TBTU-a (300 mg), A^AMiizopropiletilamina (536 ul) i 2-metoksietilamin (134 ul) u DMF-u (2 ml) je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodenim rastvorom NaHC03.

Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

[0157]Prinos: 115 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 712.4/714.4; anal. HPLC: Rt= 17.99 min.

(metoda 2)

Primer 20

4- { 12- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propiI- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- in- 6-( propan- l- sulfonilamin)- fenilaminl- metiI}- 7V-[ 2- fljy- imidazol- 4- il)- etil]- benzamid

[0158]Kondenzacija histamina (283 mg) i jedinjenja opisanog u primeru 19a (200 mg) u prisustvu TBTU (300 mg) i AyV-diizopropiletilamin (536 ul) je izvedena prema prema metodu opisanom u primeru 19b.

Prinos: 123 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 748.4/750.4; anal. HPLC: R, = 10.38 min. (metoda 2)

Primer 214-( 3- brom- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- 5- fmorfoline- 4- karbonil>- fenil|- 2- rnetil- 5- okso- 7-propU- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolm- 3- karbonitril

[0159] Smeša jedinjenja opisanog u primeru 22c (100 mg), morfoline (50 ul), HATU (100 mg) i AVV-diizopropiletilamin (92 ul) u dihlormetanu (5 ml) je mešana 17 h. Smeša je razblažena dihlormetanom i ekstrakovana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen (MgSO.*), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 54 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 634.4/636.4; anal. HPLC: R, = 21.32 min. (metoda 2)

Primer 22

3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- il)- 2-( 3-

metoksi- benziloksp- benzamid

(a) , metil estar 3- brom- 5- formil- 2-( 3- metoksi- benziloksi)- benzoieve kiseline

[0160] Smeša jedinjenja opisanog u primeru 16b (4.62 g), 3-metoksibenzil bromida (3.03 ml), kalijum karbonata (5.47 g) i tetrabutilamonijak jodida (606 mg) u DMF-u (90 ml) je mešana na 60 °C, 5 h. smeša je potopljena u vodu i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgSO-t), profiltriran i koncentrovan u vakuumu, ostatak je rekristalizovan od etanol i dietiletar (1/1, v/v).

Prinos: 5.65 g.

(b) . metil estar 3- brom- 5-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4<5<6, 7, 8- heksahidro-

hinoIin- 4- il)- 2-( 3- metoksi- benziIoksi)- benzoieve kiseline

[0161] Smeša 3-brom-5-formil-2-(3-metoksi-benziloksi)-benzojevih kiselina metil estar (3.78 g), 3-amincrotonitrila (822 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (1535 mg) u etanolu (25 ml) je mešana na 80 °C, 17 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu.

Prinos: 5.9 g.

(c) . 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinoIin- 4- il)- 2-( 3- metoksi- benziloksi)- benzoieva kiselina

[0162]Rastvor 3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolin-4-il)-2-(3-metoksi-benziloksi)-benzojevih kiselina metil estar (5.7 g) u dioksanu (135 ml) i IN NaOH (15 ml) je mešana 17 h. smeša je kiselinaified sa konc. sirćetne kiseline i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etanolu i zatim koncentrovan do stvaranja taloga . Čvrsti ostatak je profiltriran i ispran petrol etrom.

Prinos: 4.2 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 563.6/565.2

(d). 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- lt4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinoIin- 4- il)- 2-( 3- metoksi- benziIoksi)- benzamid

[0163] Smeša 3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolin-4-il)-2-(3-metoksi-benziloksi)-benzojevih kiselina (57 mg), amonijak hlorida (18 mg), HATU (57 mg) i A/.A'-diizopropiletilamin (34 ul) u DMF-u (0.8 ml) je mešana 17 h. Smeša je razblažena vodom i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 29 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 564.4/566.4; anal. HPLC: Rt: 19.64 min. (metoda 2)

Primer 23

A7- f2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- il)- 6-( propan- l- sulfonilamin)- fenil]- 3- metoksi- benzamid

[0164] Rastvor jedinjenja opisanog u primeru 17a (229 mg) i Af/V-dimetilaniline (480 mg) u THF-u (4 ml) je tretiran 75 ul 3-metoksibenzoil hlorida.

Posle mešanja od 17 h, Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 151 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 655.4/657.4; anal. HPLC: Rt= 20.82 min. (metoda 2)

Primer 24

/ y- 13- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5., 6. >7. 8- heksahidro- hinolin- 4- il)- 2-( 3- metansulfonilamin- benziloksi)- fenill- metansulfonamid

( a) .3- brom- 4- hidroksi- 5- nitro- benzaIdehid

[0165] U rastvor 3-brom-4-hidroksi-benzaldehida (20 g) u sirćetnoj kiselini (200 ml) je

dodata pušljiva azotna kiselina (4.18 ml), resulting suspension je mešana 3 h. Cvrsi deo je sakupljen filtriranjem. Još 420 pl pušljive azotne kiseline je dodato filtratu. Posle 45 min., dodata je voda i dobijeni talog je sakupljen filtriranjem. Formirano čvrsti deoje je isprano vodom i osušeno u vakuumu.

Prinos: 18.26 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 245.8/247.8

( b) . 4-( 3- brom- 4- hidroksi- 5- nitro- feniI)- 2- metil- 5- okso- 7- propiI- l, 4, 5, 6, 7, 8-

heksahidro- huiolin- 3- karbonitril

[0166] Smeša 3-brom-4-hidroksi-5-nitro-benzaldehida (18.26 g), 3-amincrotonitrila (6.09

g) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (11.45 g) u etanolu (250 ml) je mešana na 80 °C, 17 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu

koristeći dihlormetanu kao eluent.

Prinos: 16.49 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 446.2/448.2

( c) . 4-( 3- Amin- 5- brom- 4- hidroksi- feni])- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-

heks ahidro- hin olin- 3- karbonitriI

[0167] U rastvor 4-(3-brom-4-hidroksi-5-nitro-fenil)-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karbonitrila (15.8 g) i sirćetne kiseline (30 ml) u THF-u (300 ml), cink u prahu (46 g) su dodati u porcijama, uz energično mešanje. Posle 2 h, smeša je profiltrirana i koncentrovana do formiranja taloga. Ovaj talog je sakupljen filtriranjem i ispran etanolom.

Prinos: 9.27 g. MS-ESI: [M+H]<+=>416.2/418.2

( d) . 4-[ 3- Amin- 5- brom- 4-( 3- nitro- benziIoksi)- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil-

l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

[0168] Smeša 4-(3-amin-5-brom-4-hidroksi-fenil)-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karbonitrila (5 g), 3-nitrobenzil bromida (2.72 g), kalijum karbonata (3.65 g) i kalijum jodida (400 mg) u DMF-u (100 ml) je mešana 65 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na

silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/0 —► 0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 1.45 g. MS-ESI: [M+H]+ = 551.4/553.4

( e) . Ar- 13- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5., 6, 7, 8- heksahidro- hiiiolin- 4-

il)- 2-( 3- nitro- benziloksi)- fenill- metansulfonamid

[0169] Rastvor 4-[3-amin-5-brora-4-(3-nitro-benziloksi)-fenil]-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karbonitrila (1.15 g) i trietilamina (740 pl) u dihlormetanu (20 ml) je tretiran metansulfonil hloridom (203 pl). Posle mešanja od 18 h, Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi derivatA^V-bis-metansulfonil-anilina jerastvoren u THF-u (20 ml) i tretiran sa2N NaOH (3 ml). Posle 2 h, smeša je quenched zasićenim vodenim rastvorom NH4C1 i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgŠ04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1 /0 —► 0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 950 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 629.2/631.2

( f) . Ar- 12-( 3- Amin- benziloksi)- 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5., 6, 7, 8-

heksahidro- huiolin- 4- in- feniIl- metansuIfonaniid

[0170] Smeša N-[3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidrohinolin-4-il)-2-(3-nitro-benziloksi)-fenil]-metansulfonamida (950 mg) i natrijum sulfida (350 mg) u etanolu (12 ml) i vode (250 pl) je zagrevana na refluksu 2 h. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Prinos: 709 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 599.2/601.2

fg). iV- 13- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4-

iI)- 2-( 3- metansulfoniIamin- benziloksi)- fenill- metansulfonamid

[0171] U rastvor N-[2-(3-amin-benziloksi)-3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamida (709 mg) i piridina (286 pl) u dihlormetanu (20 ml) je dodat metansulfonil hlorid (138 pl). Posle mešanja od 18 h, Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 172 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 677.2/679.2; anal. HPLC: Rt= 22.37 min. (metoda 3)

Primer 25

4- 13- brom- 5- ciiano- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- feniIl- 2- metiI- 5- okso- 7- propil- l, 4<5, 6, 7, 8-

heksahidro- hinolm- 3- karbonitril

[0172] Rastvor jedinjenja opisanog u primeru 22d (54 mg) u dihlormetanu (1.2 ml) je rashlađen na 0 °C. Trietilamin (58 pl) je dodat, praćeno dodavanjem u kapima anhidrida triflusirćetne kiseline (25 pl). Smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Ponovo, dodati su trietilamin (58 pl) i anhidrid trifluorsirćetne kiseline (25 pl). Posle mešanja od 1 h, smeša je ekstrakovana vodom. Organski sloj je osušen (MgSO-O, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 26 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 546.2/548.2; anal. HPLC: Rt= 24.86 min. (metoda 2)

Primer 26

Ar-[ 2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propH- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- il)- 6-( propan- l- sulfoniIaiilin)- fenill- A/-( 3- metoksi- benzil)- acetamid

(a) . Amid propan- l- sulfonske kiseline [ 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil-

l, 4. 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- iO- 2-( 3- metoksi- benzilamin)- feniIl

[0173] Kondenzacija jedinjenja opisanog u primeru 17a (688 mg) m-anisaldehidom (605 pl) u prisustvu sirćetne kiseline (570 pl) i natrijum cijanoborhidrida (317 mg) u metanolu (6 ml) je izvedena kao što je opisano u primeru 17b.

Prinos: 300 mg. MS-ESI: [M+H]<+>=641.4/643.4

(b) . Ar- f2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metiI- 5- okso- 7- propiI- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4-

il)- 6-( propan- l- sulfonilamin)- fenil- iV-( 3- metoksi- benzil)- acetamid

[0174] Rastvor amida propan-l-sulfonske kiseline [3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-4-il)-2-(3-metoksi-benzilamin)-fenil] (120 mg) u piridinu (3 ml) je tretiran anhidridom sirćetne kiseline (153 pl). Posle mešanja od 17 h, Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/0 — > 0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 27 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 683.2/685.2; anal. HPLC: R, = 21.09 min. (metoda 2)

Primer 27

propan- l- sulfonska kiselina { 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l<4, 5, 6, 7., 8-

heksahidro- hinoIin- 4- il)- 2- f( 3- metoksi- benzil)- metiI- aminl- fenil} amid

[0175J Smeša jedinjenja opisanog u primeru 26a (180 mg), 37% formaldehida u vodi (230 pl) i sirćetne kiseline (160 pl) u metanolu (5 ml) je mešana 2 h. Natrijum cijanoborhidrid (176 mg) su dodati i mešanje je nastavljeno još 17 h. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgSO.4), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 17 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 675.2/677.2; anal. HPLC: R, = 28.11 min. (metoda 2)

Primer 28

Propan- l- sulfonska kiselina 13- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propiI- l, 4., 5, 6, 7, 8-

heksahidro- hinolin- 4- il)- 2-( 3- metoksi- benzilamin)- fenil]- metil- amid

[0176] Smeša jedinjenja opisanog u primeru 26a (180 mg), metil jodida (19 pl) i kalijum karbonata (19 mg) u DMF-u (1 ml) je mešana 65 h. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 31 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 655.4/657.4; anal. HPLC: Rt= 25.00 min. (metoda 2)

Primer 29

7V- f2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6<7, 8- heksahidro- hinoIin- 4- il)- 6-( propan- l- sulfonilamin)- fenill- nikotinamid

[0177] Smeša jedinjenja opisanog u primeru 17a (100 mg), TBTU (123 mg), nikotinske kiseline (47 mg) i AyV-diizopropiletilamin (168 pl) u 2 ml dihlormetana i 2 ml THF-a je mešana 65 h. Smeša je razblažena dihlormetanom i ekstrakovana vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan

u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 74 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 626.4/628.4; anal. HPLC: Rt= 12.03 min. (metoda 2)

Primer 30

Af-( 2-{ f2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propiI- 1. 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4-

ilV6-( propan- l- suIfonilamin)- fenilaminl- metil}- fcnil)- acetamid

(a) .Propan- l- sulfonska kiselina [ 3- brom- 5- f3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil-1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- il)- 2-( 2- nitro- benzilamin)- fenill- amid

[0178]Kondenzacija jedinjenja opisanog u primeru 17a (1.05 g) 2-nitrobenzaldehid (1.61 g) u prisustvu sirćetne kiseline (1.21 ml) i natrijum cijanoborhidrida (1.34 g) u metanolu (25 ml) je izvedena kao što je opisano u primeru 17b.

Prinos: 1.21 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 676.2/678.2

(b) .Propan- l- sulfonske kiseline [ 2-( 2- amin- benziIamin)- 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil-5- okso- 7- propiM, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolm- 4- il)- fenil]- amin

[0179]Amid propan-l-sulfonske kiseline [3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-.; l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-4-il)-2-(2-nitro-benzilamin)-fenil]- (1.21 g) sirćetne kiseline'(1.6 ml) je rastvoren u THF-u (150 ml). Cink u prahu (2.32 g) je dodat uz energično mešanje. Posle 3 h, smeša je profiltrirana, razblažena eti acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu1/0 —> 0/1(v/v) kao eluent.

Prinos: 430 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 626.4/628.4

(c) . ^^-{^- brom^- CS- cijano^- metil- S- okso^- propil- lAS^ J^- heksahidrohinolin-4- il)- 6-( propan- l- sulfonilamin)- fenilamin]- metil)- fenil)- acetamid

[0180]Rastvor amida (430 mg) propan-l-sulfonske kiseline [2-(2-amin-benzilamin)-3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l ,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-4-il)-fenil] iAyV-diizopropiletilamin (120 pl) u 1,2-dihlorpropanu (50 ml) je rashlađen na 0 °C i zatim tretiran acetil hloridom (49 pl) u 1,2-dihlorpropanu (15 ml). Posle mešanja od 2 h, Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgSO,}), profiltriran i

koncentrovan u vakuumu.

Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 45 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 668.2/670.2; anal. HPLC: R, = 18.91 min. (metoda 2)

Primer 31

metil estar ( 2- U2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6J, 8- heksahidro-

hinoIm- 4- il)- 6-( propan- l- sulfonilamin)- fenilaminl- metil}- fenil)- karbaminske kiseline

[0181] U rastvor jedinjenja opisanog u primeru 30b (100 mg) u dihlormetanu (5 ml) su dodati AyV-diizopropiletilamin (84 pl) i metilhlorformat (12 pl). Posle mešanja od 17 h, Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 19 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>- 684.2/686.2; anal. HPLC: R, = 17.90 min. (metoda 2)

Primer 32

7V-[ 2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- il)- 6-( propan- l- sulfonilamin)- fenill- 3-( 2- piperazin- l- il- acetilamin)- benzamid

(a). 7V-( 2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7. 8- lieksahidro- hinolin- 4-

il)- 6-( propan- l- sulfonilamin)- fenill- 3- nitro- benzamid

[0182] U rastvor jedinjenja opisanog u primeru 17a (400 mg) i A^Af dimetilanilina (350 pl) u THF-u (10 ml) su dodati 3-nitrobenzoil hlorida (150 pl). Smeša je mešana 17 h, zatim potopljena u vodu i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

[0183] Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu u heptan/etil acetatu 1/3 (v/v) kao eluentu.

Prinos: 412 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 670.2/672.2

(b) .3- Anun- A7-( 2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propiI- l, 4, 5, 6, 7, 8-

heksahidrohinoIin- 4- il)- 6-( propan- l- suIfonilamin)- fenil1- benzamid

[0184]U rastvor N-[2-brom-4-(3-cijano-2-rnetil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolin-4-il)-6-(propan-l-sulfonilamin)-fenil]-3-nitro-benzamida (412 mg) i sirćetne kiseline (520 pl) u THF-u (10 ml), rashlađenog na 0 °C, je dodat cink u prahu (810 mg) uz energično mešanje. Posle mešanja od 4 h, smeša je profiltrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i ispran vodom. Organski sloj je osušen (MgS04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Prinos: 257 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 640.4/642.4

(c) . A7- f2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propiI- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4-

ilV6-( propan- l- sulfonilamin)- fenill- 3-( 2- hlor- acetilamin)- benzamid

[0185]U rastvor 3-amin-A<7->[2-brom-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-4-il)-6-(propan-l-sulfonilamin)-fenil]-benzamida (257 mg) u THF-u (6 ml), AyV-diizopropiletilamin (205 pl) i hloracetil hlorid (50 pl) su dodati. Smeša je mešana 17 h, zatim razblažena dihlormetanom i ekstrakovana vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaHC03- Organski sloj je osušen (MgS04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Prinos: 287 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 716.2/718.2

(d) . Af-] 2- brom- 4-( 3- ciiano- 2- metiI- 5- okso- 7- prQpiI- l, 4, 5<6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4-

ilV6- rpropan- l- sulfonilamin)- fenil]- 3-( 2- piperazin- l- il- acetiiamin)- benzamid

[0186]U rastvor A^-[2-brom-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolin-4-il)-6-(propan-l-sulfonilamin)-fenil]-3-(2-hloracetilamin)-benzamida (143 mg) u dihlormetanu (4 ml) je dodat piperazin (172 mg). Smeša je mešana 17 h, zatim razblažena dihlormetanom i ekstrakovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs. Organski sloj je osušen (MgS04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

[0187]Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 18 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 766.4/768.4; anal. HPLC: R, = 4.87 min.

(metoda 2)

Primer 33

4-[ 3- brom- 5-( 2- hidroksi- etoksil)- 4-( 3- metoksi- benziloksin- fenill- 2- metiIl- 5- okso- 7-propil- l<4, 5. 6<7t8- heksahidro- huiolin- 3- karbonitril

(a) . 3- brom- 5- hidroksi- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- benzaldehida

[0188] Smeša 3-brom-4,5-dihidroksi-benzaldehida (1 g), litijum karbonata (314 mg), 3-metoksibenzil hlorida (742 pl) i katalitička količina tetrabutilamonijak jodida u DMF-u (5 ml) je mešana na 60 °C, 17 h. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Prinos: 1.48 g. MS-ESI: [M+H]<+=>337.2/339.2

(b) . 4-[ 3- brom- 5- hidroksi- 4-( 3- metoksi- benziloksn- feiiin- 2- metil- 5- okso- 7- propil-1. 4. 5. 6, 7., 8- heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

[0189] Smeša 3-brom-5-hidroksi-4-(3-metoksi-benziloksi)-benzaldehida (1.43 g), 3-amincrotonitrila (350 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (654 mg) u etanolu (100 ml) je zagrejana na 80 °C, 17 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i zatim prečišćena hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/0 —► 0/1 (v/v) kao eluent. Prinos: 1.31 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 537.2/539.2

(c) . 4- 13- brom- 5-( 2- hidroksi- etoksi)- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7-propiI- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinoIin- 3- karbonitril

[0190] Smeša 4-[3-brom-5-hidroksi-4-(3-metoksi-benziloksi)-fenil]-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karbonitrila (100 mg), 2-brometanola (16 pl), tetrabutilamonijak jodida (5 mg) i kalijum karbonata (50 mg) u DMF-u (2 ml) je mešana na 70 °C, 17 h. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 36 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 581.4/583.4; anal. HPLC: Rt- 20.57 min. (dijast.l Rt= 20.91 min. (dijast.2) (metoda 2)

Primer 344-[ 3- brom- 4- f3- metoksi- benziloksi)- 5-( 2- metoksi- etoksi)- fenill- 2- metii- 5- okso- 7-propil- lA5, 6J, 8- heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

[0191] Alkilovanje jedinjenja opisanog u primeru 33b (100 mg) upotrebom 2-metoksibrometana (22 pl), kalijum karbonata (50 mg) i tetrabutilamonijak jodida (5 mg) u DMF-u (2 ml) je izvedeno prema prema metodu opisanom u primeru 33c.

Prinos: 48 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 595.2/597.2; anal. HPLC: Rt= 24.72 min. (dijast.l) R, = 25.08 min. (dijast.2) (metoda 2)

Primer 35

4-[ 3- brom- 5- hidroksi- 4-( 3- metoksi- benziIoksi)- feniIl- 2- metil- 5- okso- 7- propil-

lt4. 5. 6. 7. 8- heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

[0192] 100 mg jedinjenja opisanog u primeru 33b je prečišćeno preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 54 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 537.4/539.4; anal. HPLC: Rt= 21.85 mm. (metoda 2)

Primer 36

3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metiI- 5- okso- 7- propiI- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- iI)- A^. t/ V-dietil- 2-( piridm- 3- ilmetoksi)- benzenesuIfonamid

(a) . 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6., 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- in-AUV- dietil- 2- hidroksi- benzenesulfonamid

[0193] Smeša jedinjenja opisanog u primeru 37b (1.5 g) i dietilamina (3.1 ml) u dioksanu (30 ml) je mešana 17 h. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu.

Prinos: 1.43 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 536.2/538.2

(b) . 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6., 7, 8- heksahidro- hinoiin- 4- il)-AfJV- dietil- 2-( piridin- 3- iimetoksi)- benzenesulfonamid

[0194] Smeša 3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolin-4- il)-AyV-dietil-2-hidroksi-benzenesulfonamida (1.43 g), 3-pikolil hlorida (689 mg), kalijum karbonata (774 mg) i kalijum jodida (93 mg) u DMF-u (40 ml) je mešana na 70 °C, 2 sata i zatim na sobnoj temperaturi još 17 h. Smeša je razblažena etil acetatom i ekstrakovana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 991 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 627.2/629.2; anal. HPLC: Rt= 17.36 min. (metoda 3)

Primer 37

3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l. l4, 5<6, 7<8- heksahidro- hinolin- 4- iI)-/ V-metiI- 2-( piridin- 3- ilmetoksi)- benzenesulfonamid

(a) . 4-( 3- brom- 4- hidroksi- fenil)- 2- metiI- 5- okso- 7- propiI- l, 4, 5, 6, 7, 8-

heksahidrohmoIin- 3- karbonitril

[0195] Smeša 3-brom-4-hidroksi-benzaldehida (13.07 g), 5-propilcikloheksan-l,3-diona (10.02 g) i 3-amincrotonitrila (5.34 g) u etanolu (165 ml) je mešana na 80 °C, 17 h. Formiranje talog, koji je sakupljen filtriranjem. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i zatim pretvoren u prah etil acetatom. Čvrsti deo je stvoren i osušen u vakuumu.

Prinos: 20.25 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 401.2/403.2

(b) . 3- brom- 5- f3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propiI- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- iI)- 2-

hidroksi- benzenesulfonil hlorid

[0196] U 47 ml hlorsulfonske kiseline, rashlađene na -10 °C u u sudu po pritiskom pod atmosferom azota, polako je dodat 4-(3-brom-4-hidroksi-fenil)-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karbonitrila (20.25 g).Smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Posle mešanja od 17 h, smeša je prečišćena sa 800 ml smrvljenog leda i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je pretvoren u prah etil acetatom. Čvrsti deo je sakupljen i osušen u vakuumu.

Prinos: 23.7 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 499.0/501.0

(c) . 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4., 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- in- 2-

hidroksi- A^ metil- benzenesulfonamid

[0197] Tokom 30 min., mono-metilamin je produvan kroz rastvor 3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-4-il)-2-hidroksibenzenesulfonil hlorida (240 mg) u dioksanu (5 ml). Smeša je mešana 17 h. Reakcijska smeša je razređena vodom i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 60 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 494.2/494.2

(d). 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propiI- l, 4, 5, 6, 7<8- heksahidro- hinoIin- 4- il)- 7V-metiI- 2-( piridin- 3- ilmetoksi)- benzenesulfonamid

[0198] Smeša 3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l ,4,5,6,7,8-heksahidrohinolin-4-il)-2-hidroksi-A/-metil-benzenesulfonamida (52mg), 3-pikolil hlorida. HC1 (24mg) i kalijum karbonata (88mg) u DMF-u (2 ml) je zagrejana na 70 °C, 2 h, zatim na sobnoj temperaturi još 17 h. Reakcijska smeša je razređena vodom i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 15.5mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 585.2/587.2; anal. HPLC: R, = 8.73 min. (dijast.l) Rt= 9.44 min. (dijast.2) (metoda 2)

Dijast. odnos: 10:1

Primer 38

4-[ 3- brom- 5- hidroksi- 4-( piridin- 3- iImetoksi)- fenin- 2- metil- 5- okso- 7- propiI-

l, 4, 5, 6, 7., 8- heksahidro- hinoiin- 3- karbonitril

(a). 3- brom- 5- hidroksi- 4-( piridin- 3- ilmetoksi)- benzaIdehida

[0199] Smeša 3-brom-4,5-dihidroksi-benzaldehida (1 g), 3-piridincarbinola (448 pl), diizopropil azodikarboksilata (DIAD) (908 pl) i trifenilfosfina na polimernom nosaču (1.53 g, 3 mmol/g loading) u THF-u (50 ml) je mešana pod atmosferom azot, 17 h. Smeša je profiltrirana, razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heptan/etil acetatu 1/0 —» 0/1 (v/v) kao eluent.

Prinos: 330 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 308.2/310.2

(b).4- f3- brom- 5- hidroksi- 4-( piridin- 3- ilmetoksi)- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propil-1, 4, 5, 6 , 7, 8- heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

[0200]Smeša 3-brom-5-hidroksi-4-(piridin-3-ilmetoksi)-benzaldehida (165 mg), 3-amincrotonitrila (44 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (83 mg) u etanolu (25 ml) je mešana na 80 °C, 17 h. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu, i ostatak je rekristalizovan iz acetonitrila.

Prinos: 105 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 508.4/510.4; anal. HPLC: R, = 7.65 min. (metoda 2)

Primer 39

4-[ 3- brom- 5- fluorometoksi- 4-( piridin- 3- ilmetoksi)- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propil-

l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinoIin- 3- karbonitril

[0201]Smeša jedinjenja opisanog u primeru 38b (700 mg), brom-fluorometana (1557 mg)<1>i kalijum karbonata (761 mg) u DMF-u (10 ml) u sudu po pritiskom je mešana 20 h. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći

heptan/etil acetatu 2/8 (v/v) kao eluent.

Prinos: 842 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 540.2/542.2; anal. HPLC: Rt= 5.84 min. (metoda 1)

Dijast. odnos: 7:1

Primer 40

4- f3- brom- 5-( 2, 2- difluor- etoksi)- 4- fpiridin- 3- iImetoksi)- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propiI-

l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 3- karbonitril

[0202]Smeša jedinjenja opisanog u primeru 38b (150 mg), 2,2-difluor-l-brometana (86 mg), kalijum karbonata (82 mg) i katalitička količina tetrabutilamonijak jodida u DMF-u (5 ml) je mešana na 40 °C, 17 h. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je osušen (MgS04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A).

Prinos: 113 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 572.2/574.2; anal. HPLC: Rt= 10.99 min. (metoda 2)

Primer 41

S- brom- S- CS- cijano- l- metil- S- okso- T- propil- lAS^^^- heksahidro- hinolin^- in- A^ A7-

dimetil- 2-( tiazol- 4- iImetoksi)- benzenesulfonamid

(a) .3-brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinolin- 4- in- 2-

hidroksi- A^ JV- dimetil- benzenesulfonamid

[0203]Tokom 30 min., dimetilamin je produvan kroz rastvor jedinjenja opisanog u primeru 37b (4.1 g) u dioksanu (85 ml). Smeša je razblažena vodom i dihlormetanom. U vodenom sloju, formiran je zamašan talog, koji je sakupljen filtriranjem i osušen u vakuumu.

Prinos: 2.19 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 508.2/510.2

(b) . 3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propiI- lt4, 5, 6., 7<8- heksahidro- hinolin- 4iI)-A7JV- dimetil- 2-( tiazoI- 4- ilmetoksi)- benzenesulfonamid

[0204]Smeša 3-brom-5-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l ,4,5,6,7,8-heksahidrohinolin-4- il)-2-hidroksi-A7r/V-dimetil-benzenesulfonamida (200 mg), kalijum karbonata (109 mg), kalijum jodida (5 mg) i 4-hlormetil-fiazola. HC1 (71 mg) u DMF-u (4.5 ml) je zagrejana na 60 °C, 6 h. Smeša je razblažena vodom i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B).

Prinos: 110 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 605.2/607.2; anal. HPLC: Rt= 19.62 min. (metoda 2)

Primer 42

3- brom- 5-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- hinoIin- 4- il)- 2-( 2, 5-

dimetil- 2//- pirazol- 3- ilmetoksil- iVJV- dimetil- benzenesuifonamid

[0205]Smeša jedinjenja opisanog u primeru 41a (153 mg), kalijum karbonata (125 mg), i 5- hlormetil-l,3-dimetil-l//-pirazola (55 mg) u DMF-u (1.4 ml) je zagrevana na 60 °C, 3 h. Smeša je razblažena IN hlorovodoničnom kiselinom i ekstrakovana etil-acatatom. Organski sloj je osušen (MgS04) profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda B),,zatim prečišćen hromatografijom na alurninijum oksidu upotrebom etil acetata kao ehienta. Prinos: 51 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 616.2/618.2; anal. HPLC: Pm= 18.40 min. (metoda 2)

Primer 43

Agonistna aktivnosti jedinjenja na humani FSH receptor eksprimiran u CHO

ćelijama

[0206] Agonistna aktivnost jedinjenja na humani FSH receptor je testirana na jajnim ćelijama Kineskog Hrčka (CHO) stabilno transfekovana sa humanim FSH receptorom i ko-transfekovana sa cAMP odzivnim elementom (CRE) / promoterom kontrolisanog eksprimiranja reporter gena svitac luciferaze. Vezivanje jedinjenja za Gs-upareni FSH receptor će rezultovati porastom cAMP-a, koji će za uzvrat inicirati porast transaktivaciju konstrukta reporter luciferaze. Aktivnost luciferaze je izmerena upotrebom brojača zračenja. Jedinjenja su testirana u koncentracionom rasponu 0.1 nM do 10 pM.Ovaj test je upbtrebljen da bi se odredio EC50(koncentracija test jedinjenja koja prouzrokuje polu maksimalnu (50 %) stimulaciju luciferaze) i efikasnost jedinjenja u poređenju sa rekombinatom humanog FSH-a. Za ovo, je korišten softver program XL/it (Excel version 2.0, built 30, ID Business Solutions Limited).

[0207] Jedinjenja opisana u prethodnim primerima sva imaju EC50manje od 5-lO^M. Neka jedinjenja, kao što su ovi primeri 2,10,17,19,20,24,30-32,36,37, i 39-42 pokazuju EC50manje od IO"8 M.

Claims (13)

1. Derivat 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina prema Formuli Is gde: R<1>je (l-6C)alkil, (2-6C)alkenil ili (2-6C)alkinil; R2 je halogen, (l-4C)alkoksi, fluorisan (l-4C)alkoksi, (l-4C)alkil, ili fluorisan (l-4C)alkll; ili R2 može biti H kada R3 je R9,R10-aminaulfonil; . R3 je OH, N02) CN, fluorisan (l-4C)alkoksi, (l-4C)alkoksi(2-4C)alkoksi, hidroksi(2-4C)alkoksi, (l-4C)alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksikarbonil, (l-4C)aIkoksikarboniloksi, (3-4C)alkeniloksikarboniIoksi, R7,R8-amm, R<9>,R<10->amin, R9R10-amkkarbonil,R<9>,R<10->aminaulfonil ili feaul(l-4C)alkoksi, gde je fenil prsten opciono suptituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim od hidroksi, amin, halogen, nitro, trifluormethil, cijano, (1 - 4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (l-4C)alkoksi, (di)(l-4C)alkilmina; R4 je R<n->fenil ili R<n->(2-5C)heteroaril, gde fenil ili heteroaril grupa je opciono dalje suptituisana sa jednim ili više supstituenata odabranim od hidroksi, amin, halogen, nitro, triflurmethil, cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkiltio, (l-4C)alkoksi, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinila; R<7>jeH,(l-4C)alkil; R<8>je (l-4C)alkilsulfonil, (l-4C)alkilkaroonil, (2-4C)alkenilkarbonil, (3-6C)rikloalkilkarbonil, (1-4C)alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksikarbonil, (l-4C)a!koksi(l-4C)alkilkarbonil, (3-4C)alkeniloksi(l-4C)alkilkarbonil fenilkarbonil, (2-5C)heteroarilkarbonil, fenil(l-4C)alkilkarbonil, (2-5C)heteroaril(l-4C)alMlkarbonil, gđe fenil prsten ili hcteroaromatični prsten je opciono suptituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim od hidroksi, amin, halogen, nitro, trifluormethil, cijano, (1-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (l-4C)alkoksi, (di)(l-4C)alkilmina; R<9>i R<10>su nezavisno odabrani od H, (l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil i (l-4C)alkoksi(2-4C)alkil; ili R<9>i R<10>mogu biti uključeni u (4-6C)heterocikloalkenil prsten ili (2-6C)heterocikloalkil prsten, opciono suptituisan sa jednim ili više (l-4C)alMl supstituenata; R11 jeH, (l-6C)alkoksikarbonil, RI2,R13-aniin, (l-6C)alkilkarbonil, (l-6C)alkilsulfoml, R<I4->oksi,RI4,R<15->amin, R^.R^-aminkarbonil, R<14>,R<ls->aminaulfonil; R<l2>jeH,(l-4C)alkil; R13 je (l-4C)aMsulfonil, (l-4C)alkilkarbonil, (3-6C)cikloalkilkarbonil, (1-4C)alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksikarbonil, (di)(MC)alkilrnma-(l-4C)alkilkarbonil, (2-6C)heterocikloalkil(l-4C)alkilkarbonil, (4-6X:)heterocu<y>o-alkenil(l-4C)aMlkarbonil ili (1 -4C)alkoksi(l -4C)alkilkarbonil;R14i R<15>su nezavisno odabrani od H, (l-6C)alkil, (3-4Qalkenil, (3-4C)alkinil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil, bidroksi(2-4C)alkil, ainin(2-4C)alkil, (1-4C)alkoksi(2-4C)alkil, (di)( 1 -4C)alkilinina(2-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(2-4C)alkil, (4.6C)heterocikloalkenil(2-4C)alkil, fenil(l-4C)alkil i (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil; Xje0iliR,<6>-N;YjeCH2, C(0)ili S02 ZjeCNiliN02; R<16>je H, (1 -4C)alkil, (1 -4C)alkilkarbonil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Derivat 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina prema zahtevu 1, naznačen time, što R1 je (l-6C)aM.

3. Derivat 4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina prema zahtevima 1 -2, naznačen time, što R<2>je halogen.

4. Derivat 4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina prema zahtevima 1 -3, naznačen time, što R<3>je R<9>,R<10->aminaulfonil.

5. Derivat 4-feoil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksaatdrohinolina prema zahtevu 4, naznačen time, što R<9>iR10su nezavisno (l-6C)alkil.

6. Derivat 4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina prema zahtevima 1-5, naznačen time, što R4 je R<11->fenil ili R<n->(2-5C)heteroaril, gde fenil ili heteroaril grupa je opciono dalje suptituisana jednim (l-4C)alkoksi.

7. Derivat 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina prema zahtevu 6, naznačen time, što R<11>je H ili R<12>,R<13->amin.

8. Derivat 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksaMdrolunolina prema zahtevima 1 -7, naznačen time, što Z je CN.

9. Derivat 4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksamaVohinolina prema zahtevima 1 -8, naznačen time, što X je O.

10. Derivat 4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina prema zahtevima 1-9, naznačen time, što Y je CH2.

11. Derivat 4-fenil-5-<)kso-l ,4,5,6,7,8-heksaWdrohinolina prema zahtevima 1 -10 za upotrebu u terapiji.

12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži derivat 4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksahidrohinolina prema zahtevima 1-10, i farmaceutski pogodne dodatke.

13. Upotreba derivata 4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksaMdrohmolina prema bilo kom od zahteva 1-10, ili njegove fermaceuteki prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenata za lečenje poremećaja plodnosti.